TWI582409B - 用於檢測置於影像感測器上之樣品中顆粒之無透鏡成像系統與方法 - Google Patents
用於檢測置於影像感測器上之樣品中顆粒之無透鏡成像系統與方法 Download PDFInfo
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Description
各種醫療診斷之測試係基於辨識生物顆粒的存在，且經常基於該生物顆粒的濃度，例如不同類型的血球細胞，細菌，和病原體。這類試驗包括與免疫診斷相關的全血球計數和白血球密度評估。在理想情形下，診斷系統能快速且低成本地提供準確結果而不需要高度訓練的技術人員。流式細胞儀是依靠計算不同類型血球之診斷之標準診斷設備。在流式細胞儀中，一樣品流過一檢測區域，通常為每次一個細胞，而細胞的特性則由照明及檢測系統所判斷。基於前述測量的特性，被檢測的細胞被分為不同的類別，以獲得目標細胞類型的濃度。不幸的是，流式細胞儀是昂貴且複雜的儀器。
在一實施例中，一用於檢測置於影像感測器上的樣品中顆粒的無透鏡成像系統，其包括用於容納一樣品的一流體腔室和使該樣品成像的影像感測器，其中該影像感測器具有一光接收表面和設置於該光接收表面下方的複數個光敏像素，且其中該流體腔室之至少一部由該光接收表面所形成。
在一實施例中，一種用於檢測置於一影像感測器上之一樣品並經由利用該影像感測器之無透鏡成像技術之方法，其包括：(i)經由照明該樣品產生置於該影像感測器的光接收表面上的該樣品的一影像，和(ii)檢測影像中待測顆粒。
100‧‧‧無透鏡成像系統
110‧‧‧影像感測器
112‧‧‧光接收表面
114‧‧‧像素陣列
115‧‧‧光敏像素
120‧‧‧流體腔室
130‧‧‧光源
140‧‧‧影像
150‧‧‧感測裝置
160‧‧‧樣品
162‧‧‧顆粒
164‧‧‧顆粒影像
170‧‧‧分析模組
210‧‧‧層
216‧‧‧像素
218‧‧‧像素
220‧‧‧壁
222‧‧‧流體端口
224‧‧‧流體端口
230‧‧‧蓋
2A-2A‧‧‧剖面線
2B-2B‧‧‧剖面線
300‧‧‧無透鏡成像系統
310‧‧‧分析模組
312‧‧‧處理器
320‧‧‧記憶體
330‧‧‧指令
340‧‧‧資料儲存器
350‧‧‧控制模組
360‧‧‧流體系統
362‧‧‧流體廻路元件
364‧‧‧流體泵浦
370‧‧‧電源供應器
380‧‧‧流體介面
385‧‧‧通訊介面
390‧‧‧外殼
400‧‧‧方法
410,420,422,424,430,440‧‧‧步驟
500‧‧‧方法
510,520,530,540‧‧‧步驟
600‧‧‧一個示例性感測裝置
610‧‧‧感測裝置
612‧‧‧光接收表面
614‧‧‧光敏像素陣列
615‧‧‧層
616‧‧‧像素
618‧‧‧像素
640‧‧‧照明
650(1),650(2),650(3)‧‧‧顆粒
660(1),660(2),660(3)‧‧‧陰影
671‧‧‧距離
672‧‧‧高度
701‧‧‧以微米為單位的X
702‧‧‧單位是任意的強度分佈I(x)
710‧‧‧曲線圖
712‧‧‧強度分佈I(x)
714‧‧‧最大強度的點的位置
720‧‧‧曲線圖
722‧‧‧強度分佈I(x)
724‧‧‧最大強度的點的位置
730‧‧‧曲線圖
732‧‧‧強度分佈I(x)
734‧‧‧最大強度的點的位置
801‧‧‧曲線圖
802‧‧‧曲線圖
811‧‧‧菲涅耳數
812‧‧‧相對的模糊
813‧‧‧絕對的模糊【微米】
820‧‧‧曲線
831‧‧‧6微米的曲線
832‧‧‧7微米的曲線
833‧‧‧8微米的曲線
834‧‧‧10微米的曲線
835‧‧‧12微米的曲線
836‧‧‧16微米的曲線
837‧‧‧20微米的曲線
900‧‧‧無透鏡成像系統
910‧‧‧分析模組
920‧‧‧記憶體
930‧‧‧指令
932‧‧‧陰影影像分析
934‧‧‧幾何準則
1000‧‧‧方法
1010,1012,1014,1015‧‧‧步驟
1100‧‧‧方法
1110,1112,1114,1115,1116‧‧‧步驟
1200,1201‧‧‧一個示例性感測裝置
1210‧‧‧影像感測器
1212‧‧‧光接收表面
1214‧‧‧像素陣列
1215‧‧‧層(波長濾波器)
1216‧‧‧像素
1218‧‧‧像素
1219‧‧‧接受角
1230‧‧‧蓋
1231‧‧‧波長濾波器
1240‧‧‧照明
1241‧‧‧螢光激發照明
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1243‧‧‧接受角的線
1250(1),1250(2),1250(3)‧‧‧顆粒
1271‧‧‧距離
1272‧‧‧高度
1300‧‧‧一個示例性無透鏡成像系統
1310‧‧‧分析模組
1320‧‧‧記憶體
1330‧‧‧指令
1332‧‧‧螢光影像分析
1334‧‧‧亮度準則
1336‧‧‧幾何準則
1400‧‧‧方法
1410,1412,1414,1415‧‧‧步驟
1500‧‧‧方法
1510,1512,1514,1515,1516‧‧‧步驟
圖1根據一實施例說明一無透鏡成像系統用於檢測置於一影像感測器上之一樣品中顆粒。
圖2A和2B根據一實施例說明一感測裝置包括用於置於一影像感測器上之樣品中顆粒之無透鏡成像之一影像感測器。
圖3根據一實施例說明一無透鏡成像系統用於檢測置於一影像感測器上之樣品中顆粒，其包括圖2的感測裝置。
圖4根據一實施例說明一用於檢測置於一影像感測器上之樣品中顆粒之無透鏡成像方法。
圖5根據一實施例說明一用於檢測置於在一影像感測器上之樣品中顆粒之無透鏡成像方法，其中該樣品流經用於成像該樣品的影像感測器。
圖6根據一實施例說明一感測裝置用於將置於該影像感測器之樣品中顆粒進行無透鏡陰影成像。
圖7顯示平面波的光入射在直邊的障礙物的繞射效應。
圖8根據實施例說明一陰影影像中由一陰影之繞射所引起的模糊與菲涅耳數(Fresnel number)之間的關係。
圖9根據一實施例說明一無透鏡成像系統用於檢測置於一影像感測器上之樣品中顆粒，其包括圖6的感測裝置。
圖10根據一實施例說明一用於檢測置於一影像感測器上之樣品中顆粒之無透鏡的方法，以使用影像感測器產生陰影影像。
圖11根據一實施例說明一用於在陰影影像中檢測置於一影像感測器上之樣品中顆粒之無透鏡方法。
圖12根據一實施例說明一感測裝置，用於將置於一影像感測器上之樣品中顆粒進行無透鏡螢光成像。
圖13根據一實施例說明一無透鏡成像系統，用於檢測置於一影像感測器上之樣品中顆粒，其包括圖12的。
圖14根據一實施例說明一無透鏡方法，使用一影像感測器將置於該影像感測器上之樣品中顆粒進行無透鏡螢光成像。
圖15根據一實施例說明用於檢測在螢光影像中顆粒的無透鏡方法。
圖1說明一示例性無透鏡成像系統100，用於檢測置於影像感測器150上的樣品160中顆粒162。感測裝置150具有一影像感測器110和直接佈置在該影像感測器110的一光接收表面112上的一流體腔室120，其緊密靠近影像感測器
110的光敏像素115。無透鏡成像系統100可包括光源130以照明流體腔室120及含有顆粒162在其中的樣品160，其至少一部。
由於流體腔室120被直接設置在光接收表面112上，且緊靠著影像感測器110的光敏像素陣列114(由光敏像素115組成)，故沒有必要包括用來使樣品160中顆粒162成像在影像感測器110的光敏像素陣列114上的成像物鏡。因此，無透鏡成像系統100在流體腔室120和光敏像素陣列114之間不包括成像物鏡，而對流體腔室120的樣品160進行“無透鏡成像”。在本發明中，“無透鏡成像”是指不使用成像物鏡的成像，例如在不使用聚焦(折射或繞射)元件下，(例如用來形成影像的透鏡或針孔孔徑)，而使影像被形成在影像感測器110上。無透鏡成像系統100是利用流體腔室120與光敏像素陣列114之間的緊密接近以使用影像感測器110來產生流體腔室120中樣品160的一或多個影像140。樣品160中顆粒162可以在影像140中呈現為顆粒影像164而被看見。為清楚說明，圖1中只標示一個顆粒162，一個顆粒影像164，以及一個光敏像素115。儘管圖1顯示出像素陣列114延伸至影像感測器110之邊緣，像素陣列114可在不偏離本發明的範圍下僅佔據影像感測器110的一部。同樣地，像素陣列114可在不偏離本發明的範圍下從光接收表面112凹進影像感測器110之內。
選擇性地，無透鏡成像系統100包括一分析模組170，其用來分析影像140以得到結果，如待測顆粒的數量和/或濃度。
樣品160可為血液樣品，人的血液樣品，鼻拭(Nasal Swab)樣品，尿液樣品，或其他生物樣品。樣品160中待測顆粒162可以包括一個或多個血球、組織細胞、細菌和病原體。
在一實施例中，影像感測器110是互補金屬氧化物半導體(CMOS)影像感測器。舉例來說，影像感測器110是背面照明(Backside Illuminated)的CMOS影像感測器，其相較於正面照明的CMOS影像感測器更具有較佳的光靈敏度。可替代地，影像感測器110是電荷耦合器件(CCD)影像感測器。光源130可為發射可見光的發光二極體(LED)或多個LED。光源130可包括將光導向流體腔室120的聚焦元件，例如將光聚焦到流體腔室120或提供平行光源到流體腔室120。在另一實例中，光源130包括雷射二極體。光源130可在不偏離本發明的範圍下被整合至感測裝置150上，例如在流體腔室120上。
無透鏡成像系統100提供簡單且相對便宜的檢測顆粒服務，例如
特定類型的血球。由於無透鏡成像系統100進行樣品160的無透鏡成像，故製造無透鏡成像系統100時不需要製造成像物鏡，也不需要進行成像物鏡相對於影像感測器110和/或光源130的校準；這簡化了無透鏡成像系統100的製造，並減少了包含在無透鏡成像系統100的所需材料量，且提高了緊湊性。因此，比起以透鏡為基礎的競爭成像系統，無透鏡成像系統100可以提供更緊湊和具成本效率的解決方案。
在某些實施例中，流體腔室120的成像部分具有一個已知的體積，使得特定類型顆粒的濃度可以從影像140檢測出的顆粒數目而推導出。在一實施例中，無透鏡成像系統100以靜態模式操作，樣品160首先被裝載到流體腔室120中，然後在靜置狀態下再由影像感測器110來成像。在另一個實施例中，無透鏡成像系統是以流動模式操作，其中樣品160在流經流體腔室120時由影像感測器110來成像。後者實施例可使體積超過流體腔室120體積的樣品能被成像。選擇性地，樣品160通過流體腔室120的流動，在成像期間可被截斷以產生一系列的影像140，每一個影像代表樣品160各部分的靜態影像。這樣的無透鏡成像系統100實施例可以包括利用適當的機制將樣品160泵送流經流體腔室120。影像140可為陰影影像或螢光影像。
在完成樣品160的成像之後，樣品160可以由流體腔室120中被清理掉以使感測裝置150準備用於另一樣品160的成像0，使該感測裝置150可重複使用於多個不同樣品160的成像。
圖2A和2B說明感測裝置150(圖1)的進一步的示例性細節。圖2A顯示感測裝置150的截面視圖，其中橫截面是取自感測裝置150的影像感測器110的平面。圖2B說明感測裝置150的截面視圖，其中該截面是取自與影像感測器110的沿圖2A的線2B-2B垂直的平面。
光接收表面112為像素陣列114的表面或如圖2B所示，為設置在像素陣列114上的頂層210。在一實施例中，光接收表面112和像素陣列114之間的距離明顯地小於被感測裝置150探測顆粒162的大小。例如，光接收表面112和像素陣列114之間的距離小於這種顆粒的直徑，或其他相關的物理尺寸(例如長度或寬度)的10%。在另一實施例中，流體腔室120的位置到像素陣列114之間的最短距離遠小於顆粒162的大小。例如，最短距離小於目標顆顆粒的直徑，或其他相關的物理尺寸如長度或寬度的10%。這兩個實施例中的緊密接近情形有助
於將置於流體腔室120中的樣品160使用影像感測器110以進行無透鏡成像(圖1)。
在圖2A和2B的實施例中，光接收表面112，壁220，和蓋230形成流體腔室120。例如，壁220是不透明的，而蓋230之至少一部是透光的。因此，光源130產生的光的至少一部可以穿過蓋230而照射在流體腔室120的樣品160。壁220可以由黏附到光接收表面112和蓋230的柔性層來形成，如雙面膠。可替代地，壁220可以由一個或多個黏合到光接收表面112和蓋230的剛性隔離物來形成。壁220也可被佈置在像素陣列114的一部分上，例如，像素陣列114的像素216上；另一方面，像素218位於流體腔室120下方，以便使在其中的樣品160可以成像。像素216和218是光敏像素115(圖1)的實施例。為清楚說明，在圖2A和2B各圖中只有一個像素218被標記。非位於流體腔室120下方的像素可為暗像素，如像素216。暗像素是不接收光的像素，因此可用於評估電子的噪音，例如與像素的讀出相關聯的資料。為清楚地說明，在圖2B中不是所有的像素216都被標記。
像素陣列114可在不脫離以下範圍內更包含多於在圖2A和2B中表示的像素。同樣地，像素陣列114的較小或較大部分可置於流體腔室120之下，且流體腔室120可在不脫離以下範圍內另具有不同於圖2A表示的形狀。例如，流體腔室120可以為具有大長寬比的光接收表面112中矩形部分。在一個實施例中，像素陣列114的每一個像素218包括微透鏡，其可將光聚焦入射在像素上的光電二極體上。由於前述每一個微透鏡只能作用於個別的像素218，它們不助於像素陣列114的影像的形成。在另一個實施例中，像素陣列114的像素是無透鏡的，其簡化了感測裝置150的製造。同樣地，色彩濾波器，例如能使影像感測器擷取彩色影像之拜爾濾波器(Bayer filter)，其並不一定需要。因此，在某些實施例中，影像感測器110是單色影像感測器。
如圖2A所示，流體腔室120包括兩個流體端口222和224。儘管圖2A顯示流體端口222和224是由感測裝置150邊緣的光接收表面112與蓋230之間的間隙所形成，一個或兩個的流體端口222和224可在不脫離以下範圍內以蓋230中的孔來形成。
在一個實施例中，形成流體腔室120的光接收表面112和壁220(選擇性)和蓋230(選擇性)為耐腐蝕的，使得在流體腔室120的流體不會使與樣
品160接觸的光接收表面112，和其它表面腐蝕損壞。因此形成流體腔室120的光接收表面112，及壁220和蓋230的一部分可以為生物相容(Biocompatible)的，使得在流體腔室120中的樣品不會受到流體腔室120內表面的材料而影響。
圖3說明一個示例性的無透鏡成像系統300，其用於檢測置於影像感測器上之樣品之顆粒，以成像該樣品。無透鏡成像系統300是無透鏡成像系統100(圖1)的實施例。至少無透鏡成像系統300的一部分被整合在圖1的影像感測器110上。無透鏡成像系統300包括感測裝置150(圖1，2A，和2B)，光源130(圖1)，以及控制模組350。控制模組350至少控制感測裝置150一部分的功能，以及選擇性地，光源130的操作。光源130照射流體腔室120，如圖2A和2B所示，其與光接收表面112(圖2B)直接接觸。至少一部分的像素陣列114(圖2A和2B)經由光接收表面112擷取流體腔室120的影像。
無透鏡成像系統300被表示為具有一分析模組310，其用於分析由影像感測器110所捕獲的影像。分析模組310是分析模組170(圖1)的實施例，其包括處理器312和記憶體320。記憶體320包括被編碼在記憶體中非揮發性部分的機器可讀指令330。選擇性地，記憶體320還包括一資料儲存器340，用於存儲由影像感測器110所捕獲的影像和/或從其中提取的資料。
在實施例中，無透鏡成像系統300包括一外殼390。雖然在圖3中未顯示出，無透鏡成像系統300可以被組態為接收感測裝置150的讀出裝置，以使其內的樣品成像。
無透鏡成像系統300包括通訊介面385，其用於與操作者或外部系統諸如外部計算機通訊。通訊介面385接收來自操作者或外部系統的指令，並將這些指令連通到控制模組350和/或分析模組310。通訊介面385也用於將資料(例如流體腔室120的影像和/或從中提取的資料)從分析模組310連通到操作者或外部系統。雖然在圖3中未顯示出，通訊介面385可在不脫離以下範圍內直接從影像感測器110接收影像感測器110所擷取的影像。
另外，無透鏡成像系統300包括一電源供應器370，其提供電力給一個或多個影像感測器110，光源130，分析模組310，和通訊介面385。
在一個實施例中，控制模組350、分析模組310、通訊介面385、電源供應器370和光源130(選擇性)被一體集成在共同的積體電路板上。在另一實施例中，一或多個電源供應器370、控制模組350及分析模組310位於無透鏡
成像系統300的外部，且經由通訊介面385與顆粒辨識系統通訊。
感測裝置150可在不脫離以下範圍內被併入在不同於無透鏡成像系統300的無透鏡成像系統，或為一獨立裝置。
圖4顯示一個示例性方法400，其使用影像感測器對樣品之無透鏡成像技術檢測置於影像感測器上樣品中顆粒。方法400利用置於流體腔室中的樣品進行無透鏡成像，該流體腔室整合於使樣品成像的影像感測器的光接收表面上。例如方法400分別利用圖1和3的無透鏡成像系統100或300以執行。
在步驟410中，樣品被置於影像感測器的光接收表面上。例如，樣品160(圖1)置於流體腔室120(圖1，2A，2B，和3)中影像感測器110(圖1、2A、2B和3)的光接收表面112(圖2A、2B和3)上。
在步驟420中，在步驟410中被放置樣品在其上的影像感測器執行樣品的無透鏡成像，以產生影像。舉例來說，影像感測器110產生在步驟410中被置於光接受表面112上的樣品160的影像。選擇性地，步驟420的執行是由控制模組350(圖3)所控制，例如根據經由通訊介面385(圖3)所接收的指令。可替代地，影像感測器110可自由運作，且在電源打開時以固定間隔擷取影像。在某些實施例中，步驟420被重複一次或多次以產生複數個樣品的影像。
步驟420包括步驟422和424。在步驟422中樣品被照明。例如，光源130(圖1和圖3)照射流體腔室120以照明置於其中的樣品160。在步驟424中，影像感測器利用光敏像素陣列來檢測光。例如，影像感測器110利用像素陣列114(圖1，2A，2B，和3)，來檢測入射到光接收表面112上的光。由於流體腔室120與影像感測器110的光接收表面112彼此直接接觸，故置於流體腔室120中的樣品緊密靠近像素陣列114。這有助於置於流體腔室120中的樣品的無透鏡成像。
在選擇性的步驟430中，檢測步驟420所產生的影像中的待測顆粒，例如分析模組310(圖3)的處理器312(圖3)執行指令330(圖3)以檢測接收自影像感測器110的影像中的待測顆粒。步驟430可以進一步包括處理經檢測之待測顆粒，以產生其他的結果，如一種或多種待測顆粒的濃度或性質。
在選擇性的步驟440中，由步驟420產生的影像和/或從選擇性的步驟430所得出之結果進行輸出。在一個例子中，影像感測器110將影像感測器110所產生的影像輸出到通訊介面385。在另一個例子中，分析模組310將影像感測器110所產生的影像和/或從選擇性的步驟430所得出之結果輸出到通訊介面
385。
圖5顯示一個示例性方法500，其利用流經流體腔室的樣品的無透鏡成像來檢測顆粒，流體腔室被一體集成在使樣品成像的影像感測器的光接收表面上。例如方法500是分別經由圖1和3中的無透鏡成像系統100或300執行。
在步驟510中，樣品流經形成在影像感測器的光接收表面上的流體腔室。例如，樣品160(圖1)使用本領域已知的方法流經流體腔室120。在步驟520中，方法500執行方法400(圖4)的步驟420。步驟510和520被重複執行，以產生樣品的複數個影像。
選擇性地，方法500包括分別執行方法400的步驟430和440的步驟530和540的一個或二個。雖然圖5顯示其執行是在步驟510和520的所有的重複之後，但步驟530和540可以在步驟510和520之重複時進行。例如，一旦在步驟520中生成影像，則立即在步驟530中檢測顆粒。
圖6顯示一個示例性感測裝置600，其執行樣品的無透鏡成像，諸如圖1的樣品160，以產生樣品的陰影影像。感測裝置600是感測裝置150(圖1，2A，和2B)的實施例，其專為樣品的陰影成像。感測裝置600包括影像感測器610和設置在其上的流體腔室120(圖1，2A，和2B)。影像感測器610是影像感測器110(圖1，2A，和2B)的實施例。圖6描繪了感測裝置600的橫截面視圖，如同圖2B的感測裝置150。
影像感測器610包括光接收表面612和光敏像素陣列614。光接收表面612，例如，是像素陣列614的表面，或者如圖6所示，由設置在像素陣列614的層615所提供。光接收表面612，像素陣列614，和層615分別是圖2A和2B的光接收表面112，像素陣1614，和層210的實施例。在例子中，層615可為或包括抗反射塗層。
流體腔室120由光接收表面612與壁220(圖2B)及蓋230(圖2B)所形成，其類似於圖2A和2B所討論的感測裝置150的情況。像素陣列614包括位於流體腔室120下方的像素618，及位於壁220下方的像素616，流體腔室120用來使其中的樣品成像。像素616可能是暗像素(Dark Pixel)，像素618和616分別是圖2B的像素218和216的實施例。為簡便說明，在圖6中並未標記所有的像素618和616。
影像感測器610被組態成用來擷取流體腔室120中的陰影影像。陰
影影像是用照明640來曝光流體腔室120而形成，例如由光源130(圖1)產生。在圖6中所示的示例性場景，照明640至少部分地被在光接收表面612上的顆粒650(1)，650(2)和650(3)所阻擋，而形成相應的陰影660(1)，660(2)和660(3)，因此，在影像感測器610使用像素陣列614所擷取的陰影影像中，顆粒650(1)，650(2)和650(3)分別可以陰影660(1)，660(2)和660(3)來辨識。照明640在不脫離本發明的範圍內，可為實質平行光，如圖6之所示，或者偏移於平行光。在實施例中，感測裝置600被組態成用來接收具有可見光譜波長的照明640，例如在400奈米到600奈米的範圍。
在某些實施例中，感測裝置600被配置用於檢測流體腔室120中顆顆粒的幾何性質，例如大小和/或形狀，其是經由確定與顆粒相關的陰影形狀和大小。利用感測裝置610產生的影像來確定待測顆粒的幾何性質，其準確度受到感測裝置600的幾個屬性所影響，包括(a)像素陣列614的解析度，(b)照明640的波長，(c)從像素陣列614到光接收表面612的距離671，以及在某些情況下，(d)流體腔室120的高度672。這些因素另影響到正確識別和分離兩個或多個緊密接近的顆粒的能力。這種顆粒的正確識別和分離有利於高顆粒濃度時顆粒的鑑別。在下面的描述中，這些因素將於決定單一顆粒的幾何特性的內容中討論。然而，該討論也適用於決定團塊顆粒的幾何性質，以識別團塊顆粒中之個別顆粒。
在實施例中，像素618的大小遠小於流體腔室120中待測顆粒的幾何特性的大小。例如，像素618足夠小以致影像感測器610擷取的影像顯示陰影660(3)遠小於陰影660(1)和660(2)。在這種情況下，影像可以具有用來確定小於顆粒650(1)和650(2)截面積的顆子650(3)截面積所需要的資訊，其中橫截面取自與光接收表面612平行的面。在一種示例性利用的情形中，感測裝置600被用於識別一種或多種類型的人類血球。紅血球一般具有6-8微米的直徑，而白血球的直徑在8至18微米的範圍。因此，紅血球和白血球之間的區別需要次微米的解析度，或至少微米級的解析度。因此，在實施例中，像素618具有一微米等級的大小。
在實施例中，照明640的波長和從像素陣列614到流體腔室120中待測顆粒的距離相符於待測顆粒的大小，以最小化或減少影像感測器610擷取影像的繞射效應。當照明640與流體腔室120中的顆粒相互作用時會發生繞射效
應。像素陣列614上顆粒形成的陰影所呈現的繞射效應的程度取決於菲涅耳數(Fresnel number)F=a2/λd，其中a是顆粒的特徵尺寸，例如顆粒的半徑，λ是照明640的波長，而d是顆粒到像素陣列614的距離。菲涅耳數遠小於遠場繞射的代表性的值，遠場繞射即觀察屏幕離開顆粒的距離遠大於顆粒的大小，並且可以以被稱為夫朗和費繞射(Fraunhofer diffraction)來做近似的說明。接近1且大於1的菲涅耳數相關於近場繞射，其中觀察的距離不再被視為遠大於顆粒的粒徑。近場繞射由菲涅耳繞射來說明。顆粒輪廓的精確成像，或者甚至是近似成像，需要以菲涅耳數大於1的近場來形成。因此，流體腔室120中顆粒輪廓的精確成像，或者甚至是近似成像，需要從像素陣列614到顆粒的距離小於顆粒的特徵尺寸。
圖7顯示入射在直邊緣(Straight Edge)的障礙物上的光的平面波的繞射效應，其中邊緣的一側的區域(其由垂直於入射光的傳播方向上的平面內的邊緣延伸出)是不透明的，而邊緣的另一側的區域是透明的。對於直邊緣，在邊緣後面的觀察屏上所觀察到的光的強度I(x)可表示為
其中C(x)和S(x)是菲涅耳積分(Fresnel integrals)，x是在垂直於邊緣及垂直於入射光的傳播方向上從邊緣到觀察點的距離。邊緣位於x=0處。
曲線710，720和730顯示三個不同的菲涅耳數的I(x)，其中菲涅耳數。(由於直邊是無限的，故沒有特徵尺寸，因此，菲涅耳數並不適用於直邊的例子。)。每條曲線710，720，以及730以微米為單位的x的函數為意定強度單位702，以表示的強度分佈I(x)。x的負值對應於障礙物的遮光部分，而x的正值對應於空間的未遮掩部分。曲線710顯示對於FS=1.58的強度分佈I(x)，其被標記為712。本例子代表，例如，500奈米(nm)的波長的照明640入射在流體腔室120中距離像素陣列114約10微米的直邊緣障礙物上，其最大強度的點的位置離開邊緣約2微米(由箭頭714表示)。曲線720顯示對於FS=0.5的強度分佈I(x)，其被標記為722。在這種情況下，其最大強度的點的位置離開邊緣約0.6微米(由箭頭724表示)。此曲線代表，例如，500奈米(nm)的波長的
照明640入射在流體腔室120中距離像素陣列114約1微米的直邊緣障礙物上。曲線730顯示對於FS=0.158的強度分佈I(x)，其被標記為732。在這種情況下，其最大強度的點的位置離開邊緣約0.2微米(由箭頭734表示)。該曲線代表，例如，500奈米(nm)的波長的照明640入射在流體腔室120中距離像素陣列114約0.1微米的直邊緣障礙物上。一般情況下，最大強度的點離開邊緣的位置的偏移可被認為是繞射造成的模糊的量度。
Jennings等人顯示(天文期刊(The Astronomical Journal)，118：3061-3067，1999)：比較大的圓形障礙物可用直邊近似來處理，其與精確解的偏差可以忽略不計。因此，至少曲線720和730的結果是圓形顆粒所具有的精確的表示，其中術語圓形顆粒是指顆粒為圓形，橢圓形，長圓形，或它們的組合。曲線710與精確解之間可能存在一些不可忽略的偏差，曲線710至少在品質上適用於目前的討論。在1.58的菲涅耳數下，如曲線710之所示，障礙物的陰影影像會顯示相當模糊的輪廓。最大強度的點位移了約2微米，且強度分佈另與長尺度的強度振盪相關聯，其從障礙物的實際位置向外延伸了幾微米。對於半徑在3和10微米之間的待測顆粒(人類血球典型的大小範圍)，曲線710所示的繞射效應是顯著的。另一方面，在曲線730的情況，位移734和相關聯的輪廓模糊可以忽略不計，且允許精確地來確定人類血球的大小。與曲線720相關聯的移724也是足夠地小，足以允許測定人類血球的大小。
圖8顯示感測裝置600的幾個不同的示範性配置的菲涅耳數和最大強度的點離開顆粒實際位置的位移之間的關係。在直邊緣的近似中，對於在像素陣列614上的流體腔室120中的顆粒，其與陰影相關聯的光的最大強度的點離開顆粒邊緣的位移為。因此，位移△X可以表示為顆粒的特徵尺寸和菲涅耳數的函數。相對位移(Relative Shift)被定義為△x/a且可被表示為。因此，相對位移可被表示為只是菲涅耳數的函數。
曲線圖801顯示相對位移△x/a，其被標記為820，其是以相對偏移812對菲涅耳數811繪圖。曲線圖801顯示需要大約75或更大的菲涅耳數，以獲得小於10%的相對位移。曲線圖802顯示幾個不同的粒徑的絕對位移(Absolute Shift)△X，其是以微米為單位的絕對位移813對菲涅耳數811繪圖。跡線831，832，833，834，835，836，和837分別顯示6微米，7微米，8微米，10微米，12微米，16微米，和20微米的粒徑的絕對位移。
如上所述，紅血球和白血球之間的區別可能需要次微米的解析度，或至少是微米級的解析度。同樣地，不同類型白血球之間的區分可能需要近微米或次微米的解析度。因此，在實施例中，感測裝置600被配置成與照明640合作，以產生大於75的菲涅耳數，使得相對偏移小於10%，或是對於10微米粒徑顆粒之位移小於1微米。對於紅血細胞和更小的白血細胞的次微米的分辨率，其為10%或更少量的相對偏移。例如，從光接收面612到像素陣列614的距離671小於0.67微米，使得位於光接收表面612且被500奈米波長的照明640照射的10微米直徑顆粒，與至少75的菲涅耳數相關聯。在另一個實施例中，菲涅耳數，距離671小於0.33微米，使得位於光接收表面612且被500奈米波長的照明640照射的7微米直徑顆粒，與至少75的菲涅耳數相關聯。在又另一個實施例中，距離671小於0.33微米，使得7微米直徑的顆粒，諸如位於光接收表面612且被500奈米波長的照明640照射的紅血球胞，與75的菲涅耳數相關聯。在另一個實施例中，距離671足夠小，使得與照明640和位於光接收表面612的待測顆粒相關聯的菲涅耳數產生小於一個像素618的大小的△X；其中像素的大小被定義為在平行於光接收表面612的平面上的像素618的最大尺寸。
對於分散在離開光接收表面612的整個樣品的顆粒的成像，當流體腔室120的高度672是小的時候，繞射效應可減到最小。因此，在感測裝置600的某些實施例中，高度672是允許置於流體腔室120之待測顆粒的最小高度。例如，對於人類血液樣品的檢驗，高度672是接近或小於20微米。
圖9顯示一個示例性的用於檢測顆粒的無透鏡成像系統900，其利用置於用於捕捉陰影影像的影像感測器上的樣品的無透鏡陰影成像技術。無透鏡成像系統900是一個類似於無透鏡成像系統300(圖3)的無透鏡成像系統100(圖1)的實施例。比較於無透鏡成像系統300，無透鏡成像系統900包括感測裝置600(圖6)，而不是感測裝置150(圖1，2和3)，且包括分析模組910，而不是分析模組310(圖3)。分析模組910包括處理器312(圖3)和記憶體920。記憶體920包括選擇性的資料儲存器340(圖3)和編碼於記憶體920中之非揮發性機器可讀指令930。指令930包括陰影影像分析指令932，其被處理器312執行時，可識別感測裝置600所產生的陰影影像中待測顆粒。指令930還包括幾何準則934，依據感測裝置600所產生的陰影影像中陰影的幾何性質來識別待測顆粒。
圖10顯示一個示例性方法1000，利用影像感測器對樣品進行無透
鏡成像，以產生置於影像感測器上樣品的陰影影像。方法1000是方法400(圖4)的步驟420的一個實施例，且可以經由無透鏡成像系統900(圖9)來執行。
在步驟1010中，影像感測器執行無透鏡成像以產生位於影像感測器的光接收表面上的樣品的陰影影像。步驟1010包括並行的步驟1012和1014。在步驟1012中，樣品被照明。例如，光源130(圖1和9)提供照明640(圖6)，用以照明樣品，如位於感測裝置600(圖6和9)的流體腔室120(圖1和9)中的樣品160(圖1)。在步驟1014中，使用影像感測器的光敏像素陣列來檢測樣品發送的光。例如，像素陣列614(圖6)檢測照明640樣品發送的光。在實施例中，步驟1014包括步驟1015，其執行使陰影影像的繞射效應最小化或減少的菲涅耳數的檢測，如在圖6，7和8中所討論的。
圖11顯示一個示例性方法1100，其用於檢測陰影影像中待測顆粒，例如經由方法1000所產生的陰影影像。方法1100是步驟430(圖4)的實施例。方法1100可以由無透鏡成像系統900(圖9)來執行。
在步驟1110中，檢測陰影影像中待測顆粒。步驟1110包括步驟1112和1114，在步驟1112中，辨識陰影影像中的陰影。例如，處理器312(圖3和9)執行陰影走像分析932，以辨識影像感測器610接收到(圖6和9)的陰影影像中的陰影。為了這個目的，陰影影像分析指令932可以包括本領域中已知的方法，如閾值化方法和斑點調查方法。在步驟1114中，幾何準則被用來辨識與待測顆粒相關聯的陰影。例如，處理器312利用幾何準則934(圖9)來識別與待測顆粒相關聯的陰影。步驟1114可以包括步驟1115和1116中的一個或二個，其分別引用大小準則和形狀準則。例如，處理器312從幾何準則934檢索大小標準和/或形狀標準，以辨識與待測顆粒相關聯的陰影。
圖12顯示一個示例性感測裝置1200，其被組態成用來對置於影像感測器上的樣品進行無透鏡螢光成像。感測裝置1200是感測裝置150(圖1，2A，和2B)的一個實施例，其專為螢光成像。感測裝置1200包括影像感測器1210和設置其上的流體腔室120(圖1，2A，和2B)。影像感測器1210是影像感測器110(圖1，2A和2B)的一個實施例。圖12顯示感測裝置1200的橫截面視圖，如圖2B的感測裝置150。
影像感測器1210包括光接收表面1212，和光敏像素陣列1214。光接收表面1212，例如，是像素陣列1214的表面，或者如圖12之所示，由佈置在
像素陣列1214上的層1215所提供。光接收表面1212、像素陣列1214和層1215分別是圖2B的光接收表面112、像素陣列114和層210的實施例。像素陣列1214，例如，是圖6的像素陣列614。
流體腔室120是由光接收表面1212與壁220(圖2B)和蓋1230(圖2B)所形成，其類似於圖2A和2B所示的感測裝置150的情況。像素陣列1214包括位於流體腔室120下方的像素1218(其用來使其中的樣品成像)及位於壁220下方的像素1216。像素1216可能是暗像素。像素1218和1216分別是圖2B的像素218和216的實施例。為簡便說明，不是所有的像素1218和1216都被標記在圖12中。
蓋1230包括波長濾波器1231，其可以過濾例如由光源130(圖1)產生的照明1240，以形成螢光激發照明1241。波長濾波器1231可在不偏離本發明的範圍內被包括在用於照明感測裝置1200的光源，如光源130中，或位於感測裝置1200與光源之間。層1215是或包括一波長濾波器至少用於透射因螢光激發照明1241而在流體腔室120內產生的螢光發射的部分。波長濾波器1231例如是短通濾波器或帶通濾波器。層1215的波長濾波器例如是長通濾波器或帶通濾波器，在任一種情況下至少部分地阻擋特定波長以下的光線。在實施例中，波長濾波器1231和層1215的波長濾波器在定義為正常的入射光的傳輸範圍內是相互排斥的，使得沒有或只有非常小部分的螢光激發照明1241能夠到達像素陣列1214。在實施例中，波長濾波器1231及層1215的波長濾波器在定義為正常的入射光的傳輸範圍內是相互排斥的，且進一步被分離有限的波長範圍，以交待入射在波長濾波器1231和層1215波長濾波器的一個或兩個上的非正常角度的入射。在實施例中，照明1240基本上為實質平行光。在例子中，照明1240包括位於可見光譜波長範圍內的光，波長濾波器1231阻擋至少大部分的波長大於500奈米的照明1240，而層1215阻擋至少大部分的波長小於500奈米的照明1240。
影像感測器1210被配置用來擷取流體腔室120中的樣品的螢光影像。螢光影像是將流體腔室120曝光於螢光激發照明1241所形成。在圖12中的示例性場景說明中，照明1240激發螢光標記的待測顆粒1250(1)和1250(2)之上和/或其內的螢光團。受螢光標記的顆粒1250(1)和1250(2)響應螢光激發照明而分別發射螢光放射1242(1)和1242(2)。顆粒1250(3)是未被螢光標記的顆粒，因此當以螢光激發照明1241照射時，顆粒1250(3)不發射螢光放射。
至少一部分的螢光放射1242(1)和1242(2)由層1215發送到像素陣列1214。因此，像素陣列1214會檢測到至少一部分的螢光放射1242(1)和1242(2)，藉此像素陣列1214可檢測被螢光標記的顆粒1250(1)和1250(2)。因為顆粒1250未被螢光標記，故顆粒1250未被像素陣列1214檢測到。因此，影像感測器1210產生置於流體腔室120中的樣品中被螢光標記顆粒的螢光影像。
圖12進一步顯示感測裝置1200的子部分1201，其包括被螢光標記的顆粒1250(1)。每一個像素1218具有一個接受角1219。為簡便說明，僅有一個像素1218標示接受角1219。在實施例中，從光接受表面1212到像素陣列1214的接受角1219和距離1271是如此以使僅有靠近被螢光標記顆粒1250(1)的像素1218能夠檢測到來自被螢光標記顆粒1250(1)的螢光放射。這些像素被標記為1218'。對於像素1218'，線1243顯示接受角1219的部分的輪廓，其包括到螢光標記的顆粒1250(1)的視線。其它像素1218不包括在接受角1219之內的到螢光標記的顆粒1250(1)的視線。
在實施例中，接受角1219和距離1271是如此以使只有位置在平行於光接收表面1212的方向上小於一個像素1218的距離的像素1218，才能夠檢測到在光接收表面1212上的螢光標記的顆粒的螢光放射。在此實施例中，影像感測器1210產生在光接收表面1212上的螢光標記顆粒的最小模糊螢光影像。在另一個實施例中，接受角1219和距離1271相互協作使得在樣品的影像感測器1210所捕獲的影像中，重疊的螢光事件的發生率低於期望的閾值，該樣品含有典型濃度的受營光標記的待測顆粒。例如，閾值被如此設定以致螢光標記的人類血球可在符合臨床要求的精度下被計數。在又一個實施例中，接受角1219足夠小以使在樣品的影像感測器1210所捕獲的影像中，沒有重疊的螢光事件，該樣品含有典型濃度且均勻分佈的受螢光標記待測顆粒。
對於樣品的成像，在該樣品中待測顆粒不一定沉澱到光接收表面1212上，當流體腔室120的高度1272是小的時，模糊情形可最小化。因此，在感測裝置1200的某些實施例中，高度1272是可允許待測顆粒沉積在流體腔室120的最小的高度。
在一個實施例中，像素1218的大小遠小於流體腔室120中的受螢光標記待測顆粒的大小，其中，像素1218的大小被定義成在平行於光接收表面1212的面上的像素1218中的最大尺寸。如此可允許確定待測顆粒的準確大小，
並且進一步允許依據螢光的檢測及影像感測器1210產生的螢光影像中螢光事件的大小對受螢光標記待測顆粒進行辨識。例如，受螢光標記待測顆粒可以依據符合特定大小準則的檢測到螢光事件之集合被發現。如形狀的其它幾何準則也可以被利用來辨識受螢光標記待測顆粒。
圖13顯示一個用於檢測顆粒作為示例之一無透鏡成像系統1300，其利用樣品的無透鏡螢光成像，該樣品置於擷取捕獲螢光影像的影像感測器上。無透鏡成像系統1300是無透鏡成像系統100(圖1)類似於無透鏡成像系統300(圖3)的實施例。相比於無透鏡成像系統300，無透鏡成像系統1300包括感測裝置1200(圖12)而不是感測裝置150(圖1，2和3)，且包括分析模組1310而不是分析模組310(圖3)。分析模組1310包括處理器312(圖3)和記憶體1320。記憶體1320包括選擇性的資料存儲器340(圖3)和編碼在記憶體1320的非揮發性機器可讀指令1330。指令1330包括螢光影像分析指令1332，當處理器312執行時，可在感測裝置1200所產生的陰影影像中識別待測顆粒。在實施例中，指令1330還包括亮度準則1334和幾何準則1336中的一個或二個。處理器312取得亮度準則和/或幾何準則1336，並從感測裝置1200所產生的螢光影像的螢光事件分別依據亮度和幾何特性來識別待測顆粒。
圖14顯示一個示例性方法1400，其用於置於影像感測器上的樣品的影像感測器的無透鏡螢光成像。方法1400是方法400的步驟420(圖4)的實施例，且可以經由無透鏡成像系統1300(圖13)來執行。
在步驟1410中，影像感測器執行無透鏡成像來產生位於影像感測器的光接收表面上的樣品的螢光影像。步驟1410包括步驟1412和1414。在步驟1412中，以螢光激發光照明樣品。例如，光源130(圖1和13)產生照明1240(圖12)，其被波長濾波器1231(圖12)過濾，以提供螢光激發照明1241(圖12)到樣品上，如樣品160(圖1)，位於感測裝置1200(圖12和13)的流體腔室120(圖1和13)。樣品160例如是人類血液樣品，其具有以受螢光特別標記的一種或多種類型的血球。在步驟1414中，使用影像感測器的光敏像素陣列檢測透射通過螢光發射濾波器的光。此透射光為或者包含螢光發射(Fluorescence Emission)。例如，像素陣列1214(圖12)檢測層1215的波長濾波器(圖12)發送的部分的螢光發射1242(1)和1242(2)。在實施例中，步驟1414包括步驟1415，步驟1415在能減小或最小化螢光影像模糊情形下於接受角和從樣品到光敏像素陣列的距
離進行檢測，如以圖12所討論的。
在一個實施例中，步驟1412和1414同時被執行。在另一個實施例中，步驟1414在步驟1412之後被執行。此實施例相關於以長壽命螢光團所標記之顆粒之螢光成像，且由於螢光影像被擷取時樣品不暴露於螢光激發光擷取，而可提供較佳的「信號背景的比率」。
圖15顯示一個示例性方法1500，用於檢測在螢光影像中待測顆粒，如在方法1400中產生的螢光影像。方法1500是步驟430(圖4)的實施例。方法1500之執行是經由(例如)無透鏡成像系統1300(圖13)。
在步驟1510中，待測顆粒在螢光影像中被檢測。步驟1510包括步驟1512和選擇性的步驟1514，在步驟1512中，螢光事件在螢光影像中被標識。例如，處理器312(圖3和13)執行螢光影像分析指令1332，以識別來自影像感測器1210(圖12和13)的螢光影像中的螢光事件。為了這個目的，螢光影像分析指令1332可以包括本領域中已知的方法，如閾值化方法和斑點調查方法。在選擇性的步驟1514中，準則被引用來確定與待測顆粒相關的螢光事件。例如，處理器312執行步驟1515和1516中的一個或兩個，以確定與待測顆粒相關的螢光事件。在步驟1515中，亮度準則1515被引用來識別亮度與特定亮度標準一致的螢光事件。例如處理器312利用亮度準則1334(圖13)來識別與待測顆粒相關的螢光事件，和潛在地排除與待測顆粒不相關的螢光事件。在步驟1516中，幾何準則被引用來識別與待測顆粒相關的幾何特性，如大小和/或形狀的螢光事件。例如，處理器312利用幾何準則1336(圖13)，來識別大小和/或形狀與待測顆粒一致的螢光事件，且潛在地排除與待測顆粒不相關的螢光事件。
特點的組合
如上所述之特點及如下所述之申請專利範圍可以以各種方式組合，而不脫離本發明的範圍。例如，應該理解到，本文所描述的無透鏡成像系統、裝置或方法的各方面可以結合或交換本文所描述的其他的無透鏡成像系統，裝置，或方法的特點。下面的例子說明上述實施例的可能的非限制性的組合。明顯地，可以對本發明的系統、裝置和方法做許多其他的變化和修改而不脫離本發明的精神和範圍：
(A1)用於檢測置於影像感測器上的樣品中顆粒的無透鏡成像系統可以包括用於保持樣品的流體腔室和用於使樣品成像的影像感測器，其中
影像感測器具有光接收表面和複數個設置在光接收表面下方的光敏像素，其中流體腔室至少部分由光接收表面形成。
(A2)如(A1)所示的無透鏡成像系統更可以包括光源，用於照明樣品以便在至少部分的多個光敏像素上形成樣品的影像。
(A3)在如(A1)和(A2)所示的無透鏡成像系統中，影像感測器可以是互補金屬氧化物半導體(CMOS)影像感測器。
(A4)在如(A3)所示的無透鏡成像系統中，影像感測器可以是背側照明的CMOS影像感測器。
(A5)在如(A1)至(A5)所示的無透鏡成像系統中，光接收表面至少部分可讓光源發射的光透射，且影像可以是陰影影像，其包括樣品中顆粒遮擋至少一部分的光源所發射的光所形成的陰影。
(A6)在如(A1)至(A5)所示的無透鏡成像系統中，光接收表面和多個光敏像素之間的距離可小於1微米。
(A7)在如(A5)和(A6)所示的無透鏡成像系統中，光接收表面到多個光敏像素之間的距離、待測顆粒的大小和光源發射的光的波長可為如此以使來自光源而被待測顆粒繞射的光的最大強度的位置在平行光接收表面的方向上離開待測顆粒的距離少於一個光敏像素，該待測顆粒在樣品中且位於光接收表面上。
(A8)在如(A5)至(A7)所示的無透鏡成像系統中，待測顆粒可以是人類血球，且光接收表面到多個光敏像素之間的距離、待測顆粒的大小和光源發射的光的波長可為如此以使來自光源而被待測顆粒繞射的光的最大強度的位置在平行光接收表面的方向上離開待測顆粒的距離少於一微米，該待測顆粒在樣品中且位於光接收表面上。
(A9)在如(A5)至(A8)所示的無透鏡成像系統中，光接收表面到多個光敏像素之間的距離、待測顆粒的大小和光源發射的光的波長可以形成大於75的菲涅耳數。
(A10)在如(A5)至(A9)所示的無透鏡成像系統中，光接收表面到多個光敏像素之間的距離、待測顆粒的大小和光源發射的光的波長可為如此以使樣品中待測顆粒可以利用大小選擇準則來辨識。
(A11)如(A1)至(A10)所示的無透鏡成像系統，可以進一
步包括：(i)處理器，和(ii)指令，其包括大小選擇準則和形狀選擇準則中的至少一個，處理器可以使用大小選擇準則和形狀選擇準則中的至少一個來辨識待測顆粒。
(A12)在如(A1)至(A4)所示的無透鏡成像系統中，影像可以是樣品中被螢光標記的顆粒的螢光影像。
(A13)如(A12)所示的無透鏡成像系統，可以進一步包括波長濾波器，用於將螢光激發照明發送到樣品，且至少部分地阻擋不同於螢光激發照明的波長的光。
(A14)在如(A12)和(A13)所示的無透鏡成像系統中，光接收表面可以包括波長濾波器，用於發送螢光發射且至少部分地阻擋螢光激發照明。
(A15)如(A12)至(A14)所示的無透鏡成像系統，可以進一步包括(i)處理器，和(ii)指令，其包括螢光亮度準則，處理器在執行時可使用螢光亮度準則來辨識待測顆粒。
(A16)在如(A1)至(A15)所示的無透鏡成像系統中，流體腔室可位於多個光敏像素的一部分之上，且非位於流體腔室的下方的多個光敏像素的另一部分是暗像素。
(A17)在如(A1)至(A17)所示的無透鏡成像系統中，感興趣的顆粒可以包括人類血球，或是一種或多種類型的人類血球。
(B1)一種檢測置於影像感測器上的樣品中待測顆粒的方法，其透過利用影像感測器以進行無透鏡成像，其可以包括照明置於影像感測器的光接收表面上的樣品來產生樣品的影像。
(B2)如(B1)所示的方法更包括檢測影像中待測顆粒。
(B3)在如(B1)和(B2)所示的方法中，產生影像的步驟還可以包括使用影像感測器的光敏像素來檢測光，其中光從樣品傳播到光敏像素時僅通過平坦表面。
(B4)在如(B1)至(B3)所示的方法中，產生影像的步驟可以包括當樣品流過光接收表面的至少一部分時產生影像。
(B5)在如(B1)至(B4)所示的方法中，產生影像的步驟可以包括照明影像感測器及其上的樣品以形成在影像感測器上的樣品的陰影影
像。
(B6)如(B5)5所示的方法，可以包括引用大小準則和形狀準則中的至少一個來檢測待測顆粒。
(B7)在如(B5)和(B6)所示的方法中，產生影像的步驟可以包括產生樣品的影像，其中樣品被置於光接收表面的垂直方向上離開影像感測器的光敏像素的一定距離，使得與照明的步驟及由任何個別的待測顆粒所繞射有關的光的最大強度的位置，在平行於光接收表面的方向上離開個別的待測顆粒的距離小於一個光敏像素。
(B8)在如(B5)至(B7)所示的方法中，產生影像的步驟可以包括產生樣品的影像，其中樣品被置於光接收表面的垂直方向上離開影像感測器的光敏像素一個距離，使得與照明的步驟及由任何個別的待測顆粒所繞射有關的光的最大強度的位置，在平行於光接收表面的方向上，離開個別的待測顆粒的距離小於兩個微米。
(B9)如(B8)所示的方法，可以包括檢測影像中待測顆粒，其包括人類血球或一種人類血球的類型。
(B10)在如(B1)至(B4)所示的方法中，產生的步驟可以包括：(i)將樣品暴露於螢光激發光，和(ii)至少部分地，將來自樣品的螢光發射傳送到影像感測器的光敏像素上，以形成在影像感測器上樣品的受螢光標記顆粒的螢光影像。
(B11)在如(B10)所示的方法中，曝光步驟可以包括以波長過濾自光源朝向樣品傳播的光，以產生螢光激發光。
(B12)在如(B10)至(B11)所示的方法中，發送螢光發射的步驟可以包括以波長過濾自樣品朝向光敏像素傳播的光，以至少部分地發送螢光發射，且至少部分地阻擋螢光激發光。
(B13)如(B10)至(B12)所示的方法可更包括經由辨識螢光影像中受螢光標記顆粒來檢測待測顆粒。
(B14)在如(B1)至(B13)所示的方法中，待測顆粒可以包括人類血球，或人類血球的一種或多種類型。
對上述的系統和方法可以做出改變而不脫離本發明的範圍。因此應當指出，包含在上述的描述及顯示在附圖中的內容應當被解釋為說明性的而
不是限制性的。下面的申請專利範圍旨在覆蓋本文中所描述的一般的和具體的特徵，以及本發明的方法和裝置的範圍的所有陳述，其中它們只是語言的關係，都可以被認為是屬於其中。
100‧‧‧無透鏡成像系統
110‧‧‧影像感測器
112‧‧‧光接收表面
114‧‧‧像素陣列
115‧‧‧光敏像素
120‧‧‧流體腔室
130‧‧‧光源
140‧‧‧影像
150‧‧‧感測裝置
160‧‧‧樣品
162‧‧‧顆粒
164‧‧‧顆粒影像
170‧‧‧分析模組
Claims (25)
- 一種用於檢測置於影像感測器上的一樣品中顆粒的無透鏡成像系統，包括：一用於容納該樣品的流體腔室以及一用於使該樣品成像的影像感測器，該影像感測器具有一光接收表面以及設置在該光接收表面下方的複數個光敏像素，該流體腔室之至少一部分由該光接收表面所形成，其中該光接收表面與該複數個光敏像素之間的距離是小於1微米；及一光源用以照明在該複數個光敏像素之至少一部分上的該樣品以形成該樣品的一影像，其中該光接收表面至少部分地可被該光源所發射的光透射；該影像是一陰影影像，該影像包含由遮擋該光源所發射的光的至少一部分的該樣品中顆粒所形成的陰影。
- 如申請專利範圍第1項所述之無透鏡成像系統，該影像感測器是一互補金屬氧化物半導體(CMOS)影像感測器。
- 如申請專利範圍第2項所述之無透鏡成像系統，該影像感測器是一背光照明CMOS影像感測器。
- 如申請專利範圍第1項所述之無透鏡成像系統，該光接收表面至該複數個光敏像素的距離、待測顆粒的大小以及該光源所發射的光的波長使由該光源所發射的光經該樣品中且位於該光接收表面上的一待測顆粒繞射後的最大強度位置，在一與該光接收表面平行的方向上與該待測顆粒之距離小於一個光敏像素。
- 如申請專利範圍第1項所述之無透鏡成像系統，其中該待測顆粒是一人類血球；以及該光接收表面至該複數個光敏像素的距離、待測顆粒的大小以及該光源所發射的光的波長使得由該光源所發射的光經該樣品中且位於該光接收表面上的該待測顆粒的繞射後的最大強度的位置，在與該光接收表面平行的方向上 與該待測顆粒相距小於1微米。
- 如申請專利範圍第1項所述之無透鏡成像系統，該光接收表面至該複數個光敏像素的距離、待測顆粒的大小以及該光源所發射的光的波長形成一大於75的菲涅耳數。
- 如申請專利範圍第1項所述之無透鏡成像系統，該光接收表面至該複數個光敏像素的距離、待測顆粒的大小以及該光源所發射的光的波長使得該樣品中的待測顆粒當引用大小選擇準則時是可辨識的。
- 如申請專利範圍第1項所述之無透鏡成像系統，更包括：處理器；以及指令，包含大小選擇準則及形狀選擇準則中的至少一個，藉由該處理器使用該大小準則及該形狀準則中的至少一個來執行辨識待測顆粒。
- 如申請專利範圍第1項所述之無透鏡成像系統，該流體腔室是位於該複數個光敏像素的一部份之上，且非位於該流體腔室下方的該複數個光敏像素的另一部份是暗像素。
- 一種用於檢測置於影像感測器上的一樣品中顆粒的無透鏡成像系統，包括：一用於容納該樣品的流體腔室以及一用於使該樣品形成一螢光影像的影像感測器，該影像感測器具有一光接收表面以及設置在該光接收表面下方的複數個光敏像素，該流體腔室之至少一部分由該光接收表面所形成；及一波長濾波器，用於將螢光激發照明發送到該樣品且至少部分地遮擋波長不同於該螢光激發照明的波長的光，該光接收表面包括一波長濾波器用於發送螢光發射且至少部分地遮擋該螢光激發照明。
- 如申請專利範圍第10項所述之無透鏡成像系統，更包括：一處理器；以及指令，包括一螢光亮度準則，藉由該處理器使用該螢光亮度準則來執行辨識 待測顆粒。
- 如申請專利範圍第10項所述之無透鏡成像系統，更包括一光源用以照明在該複數個光敏像素之至少一部分上的該樣品以形成該樣品的一影像。
- 如申請專利範圍第10項所述之無透鏡成像系統，該影像感測器是一互補金屬氧化物半導體(CMOS)影像感測器。
- 如申請專利範圍第13項所述之無透鏡成像系統，該影像感測器是一背光照明CMOS影像感測器。
- 如申請專利範圍第10項所述之無透鏡成像系統，該流體腔室是位於該複數個光敏像素的一部份之上，且非位於該流體腔室下方的該複數個光敏像素的另一部份是暗像素。
- 一種藉由使用一影像感測器無透鏡成像來檢測置於該影像感測器上的一樣品中待測顆粒的方法，包括：藉由照明置於該影像感測器的一光接收表面上的該樣品來產生該樣品的一影像，包括照明該影像感測器以穿過該樣品在該影像感測器上形成該樣品的一陰影影像，其中該樣品是被置於自該光接收表面的垂直方向上量測距離該影像感測器的該光敏像素一距離，使得與該照明步驟相關且在被該待測顆粒的任一者所繞射後的光的最大強度的位置，在與該光接收表面平行的維度上與該待測顆粒的該一者相距小於一個光敏像素；以及檢測在該影像中該待測顆粒。
- 如申請專利範圍第16項所述之方法，該產生一影像之步驟更包括使用該影像感測器的光敏像素來檢測光，該光從該樣品至該光敏像素的傳播過程中只通過平面表面。
- 如申請專利範圍第16項所述之方法，該產生該影像之步驟包括當該樣品正流經過該光接收表面的至少一部份時產生該影像。
- 如申請專利範圍第16項所述之方法，該檢測該待測顆粒之步驟包括引用大小準則以及形狀準則中的至少一個。
- 如申請專利範圍第16項所述之方法，其中該檢測該待測顆粒之步驟包括辨識該影像中人類血球。
- 一種藉由使用一影像感測器無透鏡成像來檢測置於該影像感測器上的一樣品中待測顆粒的方法，包括：藉由下列步驟，對置於該影像感測器的一光接收表面上的該樣品的受螢光標記顆粒來產生一螢光影像：(a)將該樣品曝露在螢光激發光下，該曝露之步驟包括過濾從光源傳播向該樣品的光波波長以產生該螢光激發光，以及(b)發送來自至少部分的該樣品的螢光發射至該影像感測器的該光敏像素，以在該影像感測器上形成該樣品中受螢光標記顆粒的該螢光影像，該發送螢光發射之步驟包括過濾從該樣品傳播向該影像感測器的該光敏像素的光波波長以至少部分地發送該螢光發射以及至少部分地遮擋該螢光激發光；及檢測在該螢光影像中該待測顆粒。
- 如申請專利範圍第21項所述之方法，該產生一影像之步驟更包括使用該影像感測器的光敏像素來檢測光，該光從該樣品至該光敏像素的傳播過程中只通過平面表面。
- 如申請專利範圍第21項所述之方法，該產生該影像之步驟包括當該樣品正流經過該光接收表面的至少一部份時產生該影像。
- 如申請專利範圍第21項所述之方法，該產生該影像之步驟包括產生該樣品之該影像，其中該樣品是被置於自該光接收表面的垂直方向上量測距離該影像感測器的該光敏像素一距離，使得與 該照明步驟相關且在被待測顆粒的任一者所繞射後的光的最大強度的位置，在與該光接收表面平行的維度上與該待測顆粒的該一者相距小於2微米；以及該檢測該待測顆粒之步驟包括辨識該影像中人類血球。
- 如申請專利範圍第21項所述之方法，該檢測該待測顆粒之步驟包括辨識在該螢光影像中受螢光標記顆粒。
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