TWI555521B - 人工血管及其製造方法 - Google Patents

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朱學瑤
朱巧文
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國立清華大學
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/04—Hollow or tubular parts of organs, e.g. bladders, tracheae, bronchi or bile ducts
    • A61F2/06—Blood vessels
    • A61F2/062—Apparatus for the production of blood vessels made from natural tissue or with layers of living cells
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B05—SPRAYING OR ATOMISING IN GENERAL; APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
    • B05D—PROCESSES FOR APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
    • B05D1/00—Processes for applying liquids or other fluent materials
    • B05D1/18—Processes for applying liquids or other fluent materials performed by dipping
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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Description

人工血管及其製造方法
本發明提供一種生成人工血管的方法，其特徵在於利用天然高分子材質，製作過程簡單且快速，成本低廉，並可任意調整血管口徑大小。
臨床上，當血管出現損傷，例如血栓、血管狹窄等，在必須進行手術的情況下，大多以自體移植的隱靜脈、合成材料的血管移植替代物來做為血管移植替代物，然而，因上述的血管移植替代物有口徑的限制、穩定性低且容易再次引起血栓及血管再狹窄和嚴重的發炎免疫反應等缺點。
臨床用血管主要分為四大類：
(1)自體移植血管：係為臨床上血管移植替代物的最佳選擇，取自病人體內一段隱靜脈或是來自胸部的動脈做為血管移植替代物。其缺點在於，進行這類手術的病患，由於病人本身先前就存在的糖尿病、高血壓等相關疾病，因此自己血管非健康，存在許多既有問題，例如靜脈曲張、動靜脈剝離等狀況，且所取得的靜脈可能是來自先前血管手術的血管，較不適用。此外，以靜脈替代動脈時，由於血管結構與功能的不同，這類血管移植替代物移植後，短時間內血管再狹窄率相當高，因此所取得的血管並非相當適合。而且，所取得的血管口徑大多皆大於冠狀動脈的口徑(冠狀動脈的口徑通常小於4mm)，於實施接合時會使手術操作的困難度增加。(資料引述自Thomas O.D.et al.,2003)
(2)異體移植、異種移植：取自其他人的血管、臍帶，或由動物(牛、豬、狗...等)體內之血管，經過去除細胞處理及交聯過程後，作為血管移植替代物。其缺點在於，這類血管移植替代物移植後，短時間內會造成嚴重的感染發炎及自體免疫反應，且動脈瘤的情形會更行惡化並有轉移的現象產生。(資料引述自Thomas O.D.et al.,2003)
(3)合成之高分子材料：主要利用非生物分解性(nylon,Teflon,Orlon,Dacron,polyethylene(PE),silicon,poly(tetrafluoroethylene)(e-PTFE)and polyurethane(PU)...etc.)(Greisler H.P.,1991)及生物分解性(poly-L-lactic acid(PLLA),poly(lactic-co-glycolic acid)(PLGA))合成材料製成血管移植替代物(Chu F.L.et al.,1999)。其缺點在於，非分解性的合成材料廣泛應用於大口徑(通常指口徑大於4mm的血管)、高流速的血管區域之血管移植替代物，使用於小口徑(小於4mm)血管區域時，極容易於接合位置產生物質堆積及內膜過度增殖，使血管再次產生狹窄及栓塞(O’Donnell T.F.et al.,1984)。而分解性的合成材料，移植後於降解過程中之產物，會造成周圍組織、局部過酸，有時引起慢性發炎反應。
(4)使用天然高分子材料製得之人工血管：材料包含膠原蛋白、動物性明膠、纖維蛋白膠、幾丁質、透明質酸...等製成血管移植替代物。其缺點在於，天然高分子材料製成的血管移植替代物，除了有體內降解時間快速外，仍有強度等機械性質不足的問題，以致於無法維持架構直至自體細胞修補恢復完全。(資料引述自Weinberg C.B.et al.,1986；Grassl E.D.et al.,2003)。
目前臨床上，因此，提供一具有高穩定性、低成本、無口徑限制和高生物相容性的血管，作為修補受損血管之血管移植替代物，為一刻不容緩的臨床方案。
本發明提供一種人工血管的生成方法，係解決習知天然高分子材料所製得之人工血管，機械性質強度不足的問題，其係包含以下步驟：
(a)將一柱狀基材置於一第一光感性水膠溶液中，係以一光源照射該柱狀基材一第一時間，直至該柱狀基材表面形成一基底層；較佳地，係以紫外光照射該柱狀基材十秒。
(b)將步驟(a)所製備之該柱狀基材置於一甲殼素水膠溶液中，當該基底層外圍形成一膜層時，再置於一氫氧化鈉溶液中，於該基底層表面形成一中間層；(c)將步驟(b)所製備之該柱狀基材置於一第二光感性水膠溶液中，該第二光感性水膠溶液更包含一細胞，係以該光源照射該柱狀基材一第二時間，直至該中間層表面形成一外表層；較佳地，係以紫外光照射該柱狀基材十二秒。
(d)待步驟(c)所製備之該柱狀基材中，該細胞於該外表層形成一管狀結構，以一溫度加熱該柱狀基材，將該基底層溶解成液體，抽離該狀支撐物以及該中間層，取得一人工血管。較佳地，係以37℃加熱該柱狀基材。
在一實施例中，該柱狀基材係選擇低生物毒性之透明熱導材料，本發明不以此為限；較佳地，該柱狀基材為柱狀玻璃管。
在一實施例中，該細胞係選擇血管組織組成之細胞，本發明不以此為限；較佳地，該細胞為內皮細胞。
本發明進一步提供一種由本發明生成方法所形成之人工血管，其包含：一外表層，其係一第二光感性水膠，包含一細胞株，該細胞株為一管狀結構；當該人工血管置入於生物體時，殘留地光感性水膠會進行分解，留下人工血管本體。
本發明所提供之人工血管及其生成方法，相較於習知技術，具有以下三點優點：
(1)過程簡單，且製作時間短，係大幅降低了整個製作過程的時間與成本。
(2)藉由製作過程所提供之柱狀支撐物管徑，來控制人工血管大小，提供醫療行為適合之血管移植替代物。
(3)不僅適用於組織細胞的生成，且本案所提供之光感性水膠得降解於體內，降低發炎反應的發生。
綜上所述，本發明利用不同於習知之血管生成方法，製得一高穩定性、低成本、無口徑限制和高生物相容性的人工血管，作為修補受損血管之血管移植替代物，且其製作過程簡單、快速、成本低、無論何種細胞均可適用。
S100~S130‧‧‧步驟
10‧‧‧柱狀玻璃管
20‧‧‧基底層
30‧‧‧中間層
40‧‧‧外表層
410‧‧‧內皮細胞
第二圖係為本發明一較佳實施例的人工血管製造方法；第二圖係為本發明步驟(c)所製備之該柱狀基材的立體與切面示意圖。
為讓 鈞局貴審查委員及習於此技術人士，對本發明之功效完全了解，茲配合圖示及圖號，係利用本發明一較佳實施例進一步說明。
請參照第一圖所示，該實施例中，係選用內皮細胞410進行人工血管的製備，其方法包含以下步驟：於步驟S100中，將柱狀玻璃管10置於一第一光感性水膠溶液中，係以紫外光照射柱狀玻璃管10十秒，於柱狀玻璃管10置表面形成一基底層20； 於步驟S110中，將步驟S100所製備之柱狀玻璃管10置於一甲殼素溶液中，係形成一膜層包覆於基底層20外圍，進一步將該柱狀玻璃管10置於一氫氧化鈉溶液，由於甲殼素溶液(酸性)會和氫氧化鈉溶液(鹼性)產生中和反應，使原本因為電性相斥的分子鍊得以纏繞而提高甲殼素薄膜強度；在一實施例中，浸泡於2M氫氧化鈉溶液約30秒，於該基底層20表面形成一中間層30；於步驟S120中，將步驟S110所製備之柱狀玻璃管10置於一第二光感性水膠溶液中，該第二光感性水膠溶液更包含內皮細胞410，係以紫外光照射柱狀玻璃管10十二秒，於該中間層30表面形成一外表層40；於步驟S130中，待步驟S120所製備之柱狀玻璃管10中，內皮細胞410於該外表層40形成一管狀結構，以37℃加熱柱狀玻璃管10，將該基底層20之第一光感性水膠溶解成液體，抽離柱狀玻璃管10以及該中間層30，取得一人工血管。
請參照第二圖所示，係為本發明步驟(c)所製備之該柱狀基材的立體與切面示意圖，其特徵由內而外依序是柱狀玻璃管10；以該第一光感性水膠溶液所製備之基底層20；以該甲殼素溶液所製備之中間層30；以及，包含內皮細胞410，以該第二光感性水膠溶液所製備之外表層40。
則前述實施例中，所形成之人工血管，以該外表層40為主要特徵，包含一管狀結構的內皮細胞株；於手術實施時，光感性水膠在人體內中會逐漸降解，留下該內皮細胞株進行原先受損血管的修補。
較佳地，該第一光感性水膠以及該第二光感性水膠係可為膠原蛋白、動物性明膠、纖維蛋白膠、幾丁質或透明質酸所製備，本發明不以此為限。
在前述實施例中，該第一光感性水膠溶液以及第二感性水膠溶液，係以10%一水膠配合1%一光起始劑比例溶於一磷酸鹽 溶液；其中，該水膠係以10g一明膠配合100mL該磷酸鹽溶液比例製備，且加入2-甲基-2-丙烯酸酸酐；該明膠提煉自動物結締組織的膠原質，如：豬皮、牛皮等。
在前述實施例中，該甲殼素溶液係為一1%(W/V)甲殼素溶於一1%(V/V)醋酸溶液；該甲殼素的分子重(molecular weight)為190000-310000。
綜上所述，該實施例透過不同的紫外光曝光時間，控制前述光感性水膠進行交聯反應(crosslink)的強弱，基底層20的光感性水膠曝光時間較短，使其得以黏著柱狀玻璃管10，也能夠藉由溫度的調控，使其在特定溫度時，放置數分鐘就有部分光感性水膠溶解為液體，此時可將柱狀玻璃管10及中間層30抽離，形成中空的人工血管成品，並於內皮細胞410形成結構完整的組織後，將其置入體內，光感性水膠在人體內中會逐漸降解，留下所求之內皮血管組織來修補原先受損的血管。
10‧‧‧柱狀玻璃管
20‧‧‧基底層
30‧‧‧中間層
40‧‧‧外表層
410‧‧‧內皮細胞

Claims (8)

  1. 一種人工血管的生成方法，其係包含以下步驟：(a)將一柱狀基材置於一第一光感性水膠溶液中，係以一光源照射該柱狀基材一第一時間，直至該柱狀基材表面形成一基底層；(b)將步驟(a)所製備之該柱狀基材置於一甲殼素水膠溶液中，當該基底層外圍形成一膜層時，再置於一氫氧化鈉溶液中，於該基底層表面形成一中間層；(c)將步驟(b)所製備之該柱狀基材置於一第二光感性水膠溶液中，該第二光感性水膠溶液更包含一細胞，係以該光源照射該柱狀基材一第二時間，直至該中間層表面形成一外表層；(d)待步驟(c)所製備之該柱狀基材中，該細胞於該外表層形成一管狀結構，以一溫度加熱該柱狀基材，將該基底層溶解成液體，抽離該柱狀基材以及該中間層，取得一人工血管。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之生成方法，該第一光感性水膠溶液以及第二感性水膠溶液，係以10%一水膠配合1%一光起始劑比例溶於一磷酸鹽溶液。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之生成方法，該水膠係以10g一明膠配合100mL該磷酸鹽溶液比例製備，且加入2-甲基-2-丙烯酸酸酐。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之生成方法，該明膠提煉自動物結締組織的膠原質。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之生成方法，當該光源為紫外光時，該第一時間長度為十秒。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之生成方法，該甲殼素水膠溶液係為一1%(W/V)甲殼素溶於一1%(V/V)醋酸溶液。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之生成方法，當該光源為紫外光時，該第二時間長度為十二秒。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之生成方法，其中該柱狀基材係為低生物毒性之透明熱導材料。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5944754A (en) * 1995-11-09 1999-08-31 University Of Massachusetts Tissue re-surfacing with hydrogel-cell compositions
EP1982735A1 (en) * 2000-11-17 2008-10-22 Virginia Commonwealth University Intellectual Property Foundation Electroprocessed collagen

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