TWI554290B - 用於腸溶硬膠囊的組成物、使用該組成物製備的腸溶硬膠囊 - Google Patents

Description

用於腸溶硬膠囊的組成物、使用該組成物製備的腸溶硬膠囊

本發明是有關於一種用於腸溶硬膠囊的組成物及使用此組成物製備的腸溶硬膠囊，且特別是有關於一種包括水溶性二價鹼及鹼性試劑之用於腸溶硬膠囊的組成物及使用此組成物製備的腸溶硬膠囊。

通常使用明膠、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose，HPMC)或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(hydroxypropyl methylcellulose phthalate，HPMCP)當作基礎材料，來製備用於藥物製品以及保健食物製品的膠囊。

明膠膠囊具有高的工業生產率及高的價格競爭力。然而，若明膠膠囊包含10重量%(wt%)或更少的水份時，明膠膠囊可能失去塑性且可能在衝擊阻抗方面呈現急劇惡化的情形。此外，對狂牛症的憂慮限制了明膠膠囊的使用。因此，人們注意到不具明膠成份之以植物為基礎的HPMC膠囊及腸溶性的HPMCP膠囊。

然而，傳統HPMCP膠囊的透明度低且在低含水(例如10重量%或10重量%以下的水份)時具有脆性。此外，因為傳統的HPMCP包括過量的中和劑(諸如鹼性試劑)，所以當傳統的HPMCP儲存於嚴峻的高溫條件下時，可能緩慢地失去內部的水份而硬化。再者，中和劑可能漸漸地與硬化的膠囊分離，此情形亦稱為鹽分離(separation of salt)。當HPMCP膠囊儲存於密封包裝時，在12個月或更長的時間下並不會發生鹽分離。然而，當以普通包裝或不包裝的方法儲存HPMCP膠囊時，大約12個月內會發生鹽分離。

本發明提供一種用於腸溶硬膠囊的組成物，其包括水溶性二價鹼及鹼性試劑。

本發明亦提供一種使用前述組成物製備的腸溶硬膠囊。

根據本發明的概念，提供一種用於腸溶硬膠囊的組成物，此組成物包括：50重量份至90重量份的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)；10重量份至50重量份的羥丙基甲基纖維素(HPMC)；0.1至2.5重量份的水溶性二價鹼；以及3.5重量份至7.5重量份的鹼性試劑。其中HPMCP、HPMC、水溶性二價鹼及鹼性試劑的量是以HPMCP及HPMC的總重量為100重量份作為基礎。

HPMCP可包括20重量%至24重量%的甲氧基、6重量%至10重量%的羥丙氧基(hydroxypropoxy group)及21重量%至26重量%的鄰苯二甲醯基(phthalyl group)，且HPMCP可具有48厘斯(cSt)至66厘斯的動力黏度。

水溶性二價鹼可為氫氧化鈣。

鹼性試劑可為氨(ammonia)、氫氧化鈉、氫氧化鉀或 其組合物。

組成物可更包括1重量份至15重量份的塑化劑，其量以HPMCP及HPMC的總重量為100重量份作為基礎。

塑化劑可包括氫化玉米糖漿(hydrogenated corn syrup)、檸檬酸三乙脂(triethyl citrate，TEC)、三乙酸甘油酯(triacetin，TA)、聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)、丙二醇(propylene glycol，PG)或其組合物。

組成物可更包括0.05重量份至0.5重量份的乳化劑，其量以HPMCP及HPMC的總重量為100重量份作為基礎。

乳化劑可更包括選自由月桂基硫酸鈉(sodium lauryl sulfate，SLS)、糖脂(sugar ester，SE)及其組合物所組成的族群中之一者。

組成物更可包括水，其中水的量(Ww)和HPMCP及HPMC的總量(Wm)之比例(Ww/Wm)可介於75重量份至85重量份/15重量份至25重量份的範圍之間。

根據本發明的另一概念，提供一種使用前述組成物製備的腸溶硬膠囊。

根據本發明之一或多個實施例，提供一種用於腸溶硬膠囊的組成物，此組成物包括水溶性二價鹼及鹼性試劑。

根據本發明之一或多個實施例，使用前述組成物製備的腸溶硬膠囊可具有高的機械強度(諸如衝擊抗性)及透明度。且此腸溶硬膠囊可於儲存期間延遲鹽分離的發生。

以下將詳細敘述本發明的示範性實施例。

根據本發明的一實施例，用於腸溶硬膠囊的組成物可包括：50重量份至90重量份(例如60重量份至80重量份)的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)；10重量份至50重量份(例如20重量份至40重量份)的羥丙基甲基纖維素(HPMC)；0.1至2.5重量份(例如1.0重量份至1.5重量份)的水溶性二價鹼；以及3.5重量份至7.5重量份(例如4.5重量份至5.5重量份)的鹼性試劑。其中HPMCP、HPMC、水溶性二價鹼及鹼性試劑的量是以HPMCP及HPMC的總重量為100重量份作為基礎。

HPMCP在胃液的pH值(約為1.2的pH值)下可維持2至4個小時或者更長的時間而不被分解，但在小腸液的pH值(約為6.8的pH值)下可於10分鐘內快速地分解。HPMCP可包括例如20重量%至24重量%的甲氧基、6重量%至10重量%的羥丙氧基及21重量%至26重量%的鄰苯二甲醯基，且HPMCP可具有48厘斯至66厘斯的動力黏度。甲氧基、羥丙氧基及鄰苯二甲醯基之重量百分比的量是以全部HPMCP的重量作為基礎。在說明書中，詞彙「動力黏度」(kinetic viscosity)及「黏度」(viscosity)表示使用Anton Paar MCR 301(加熱速率：2℃/min)；主軸號：CC 27 8009；RPM(剪切速率)：1/S；可由Anton Paar購得)所量測的黏度。特別地說，詞彙「HPMCP的動力黏度」表示以上述方法量測20重量%之HPMCP的水溶液 而得到的黏度。可使用包含具前述物理特徵的HPMCP之用於腸溶硬膠囊的組成物製備腸溶硬膠囊。據此，腸溶硬膠囊可具有好的膜強度、好的透明度及好的彈性。此外，當使用包括HPMCP之組成物製備腸溶硬膠囊時，可使用較少量的鹼性試劑。此種方法可延遲鹽分離，所述鹽分離是指，在腸溶硬膠囊的儲存期間，鹼性組份(例如Na⁺、K⁺及Ca²⁺)由膠囊膜中分離出來。然而本發明的實施例並不受限於此。舉例而言，HPMCP可具有不同於上列者的物理性質。當HPMCP的量介於50重量份至90重量份的範圍內時(以HPMCP及HPMC的總重量為100重量份作為基礎)，水溶液組成物可具有適於形成適當厚度之膠囊的黏度，且由前述水溶液組成物形成之膠囊具有好的腸溶特徵。

HPMC可改善脆弱的腸溶膠囊膜的彈性及腸溶膠囊成形性。且可使用HPMC以調整組成物的凝膠化起始溫度至可適用於商業製造的溫度範圍(例如20℃至70℃)。HPMC可包括4重量%至12重量%(例如4重量%至7.5重量%)的羥丙氧基及19重量%至30重量%(例如27重量%至30重量%)的甲氧基。羥丙氧基及甲氧基之重量百分比的量分別是以HPMC的總重量作為基礎。2重量%之HPMC水溶液的黏度可為3厘泊(cps，centipoise)至50厘泊(例如3厘泊至15厘泊)。當HPMC的量介於上述範圍內(即10重量份至50重量份)時，膠囊成形性良好且所製備的膠囊可具有好的彈性及好的腸溶特徵。

水溶性二價鹼更可延遲鹽分離。此外，藉由使用水溶性二價鹼、可使用較少量的鹼性試劑及塑化劑(其將於以下敘述之)。水溶性二價鹼可包括氫氧化鈣。當水溶性二價鹼的量介於0.1重量份至2.5重量份(以HPMCP及HPMC的總重量為100重量份作為基礎)的範圍內時，水溶性二價鹼可展現相同於鹼性試劑的性質，其改善所製備之腸硬膠囊的透明度(使得腸溶硬膠囊具有良好的外觀)且有效地延遲鹽分離的發生。

鹼性試劑是水溶性二價鹼以外的一種鹼性試劑，且其可溶解HPMCP。鹼性試劑可為例如氨、氫氧化鈉、氫氧化鉀或其組合物的鹼性材料。鹼性試劑可影響凝膠化起始溫度。本文所使用之詞彙「凝膠化起始溫度」表示在黏度量測期間，熱能開始增加時，組成物的黏度隨溫度增加而下降時的溫度。當鹼性試劑的量介於3.5重量份至7.5重量份(以HPMCP及HPMC的總重量為100重量份作為基礎)的範圍內時，HPMCP可輕易地被溶解，且包含鹼性試劑的組成物可具有適當的pH值。此外，所得到的膠囊可具有好的腸溶特徵，且可延遲儲存期間膠囊膜的鹽分離。

用於腸溶硬膠囊的組成物更可包括1重量份至15重量份(例如5重量份至10重量份)的塑化劑，其量以HPMCP及HPMC的總重量為100重量份作為基礎。可使用塑化劑以改善使用前述組成物製備之腸溶硬膠囊膜的強度。塑化劑的實例包括氫化玉米糖漿、檸檬酸三乙脂(TEC)、三乙酸甘油酯(TA)、聚乙二醇(PEG)、丙二醇(PG)或其組 合物。當塑化劑的量介於1重量份至15重量份(以HPMCP及HPMC的總重量為100重量份作為基礎)的範圍內時，使用前述組成物製備所得之膠囊可具有適當的塑性且具有好的透明度及強度。

用於腸溶硬膠囊的組成物可更包括0.05重量份至0.5重量分(例如0.1重量份至0.2重量份)的乳化劑，其是以HPMCP及HPMC的總重量為100重量份作為基礎。乳化劑可改善膠囊成形性。乳化劑的實例包括月桂基硫酸鈉(SLS)、糖脂(SE)及其組合物。特別地說，SLS可大幅改善膠囊成形性。當乳化劑的量介於0.05重量份至0.5重量份(以HPMCP及HPMC的總重量為100重量份作為基礎)的範圍內時，組成物可具有好的膠囊成形性。且當所得膠囊用於胃腸道疾病配劑時，其亦可具有好的品質及好的安全性。

用於腸溶硬膠囊的組成物可更包括水。在此案例中，HPMCP、HPMC、水溶性二價鹼、鹼性試劑、塑化劑及乳化劑其中至少一者溶解於組成物的水中。水的量(Ww)和HPMCP及HPMC的總量(Wm)之比例(Ww/Wm)可介於75重量份至85重量份/15重量份至25重量份的範圍內。

根據本發明的另一實施例，提供一種使用上述組成物製備的腸溶硬膠囊。

以下將根據本發明實施例詳細地敘述使用上述組成物製備腸溶硬膠囊的方法。根據本發明之本實施例的方法 可包括以下步驟：

第一步驟為在室溫下(例如20℃至30℃)藉由添加HPMCP、HPMC、水溶性二價鹼及鹼性試劑於水中以製備用於腸溶硬膠囊的組成物。本文所使用之詞彙「組成物」表示如下所述的組成物：其中，HPMCP、HPMC、水溶性二價鹼及鹼性試劑之中至少一者至少部分溶解於水中或至少部分凝膠化。在此態樣中，室溫下之組成物的黏度可介於1,000厘泊至3,000厘泊的範圍內。在室溫下，上述製備的組成物可具有4.5至6.5的pH值及1,000厘泊至3,000厘泊的黏度(例如在1,500厘泊至2,500厘泊)。組成物的凝膠化起始溫度可視HPMCP、HPMC、水溶性二價鹼及鹼性試劑的混合比例而變動。舉例而言，組成物的凝膠化起始溫度可為40℃至60℃。在此案例中，組成物可更包括二氧化鈦及/或其他著色劑(諸如礦物質顏料、天然顏料及焦油顏料)之至少一者。

第二步驟為加熱前述組成物至第一溫度(即凝膠化溫度)。第一溫度高於前述組成物的凝膠化起始溫度。第一溫度可比組成物的凝膠化起始溫度高1℃至25℃，例如高15℃至25℃。

第三步驟為冷卻經加熱的組成物至第二溫度(即浸泡(immersible)溫度)。第二溫度低於組成物的凝膠化起始溫度。第二溫度可比組成物的凝膠化起始溫度低15℃至40℃(例如15℃至35℃)。

第四步驟為將經加熱至高於凝膠化起始溫度之第三 溫度的模棒(mold pin)浸泡於組成物中。第三溫度可組成物的凝膠化起始溫度高10℃至40℃。

第五步驟為從組成物中將模棒取出以獲得塗覆在模棒上的膜。

第六步驟為在第一期間內維持前述膜於第四溫度以將膜固定於模棒上。第四溫度相等於或大於凝膠化起始溫度。第四溫度可介於60℃至80℃的範圍內，且第一期間可介於1分鐘至15分鐘的範圍內(例如8分鐘)。

第七步驟為在第二期間內以第五溫度乾燥經固定的膜以獲得膠囊殼。第五溫度可介於20℃至40℃的範圍內，而第二期間可介於30分鐘至60分鐘的範圍內。

現在參照以下實例更詳細地說明本發明之一或多個實施例。這些實施例僅提供於說明之目的，且本發明之範疇並不傾向受限於此。

實例

實例1到實例9及對照例1至對照例3

(製備組成物)

如表1所示，以適當的比例混合HPMCP、HPMC、水溶性二價鹼、鹼性試劑、塑化劑、乳化劑及水，以製備用於腸溶硬膠囊的組成物。維持組成物於20℃的溫度下。

(製備腸溶膠囊)

根據以下表2中的方式及條件使用上述所製備之各組成物來製備腸溶膠囊。

首先，加熱各組成物至其凝膠溫度。接著，冷卻組成物至低於組成物凝膠化起始溫度的溫度(浸泡溫度)。接著，預先加熱模棒(可自TECHNOPHAR公司購買，棒型號：#0)至一溫度(模棒溫度)。前述溫度高於所相應之組成物的凝膠化起始溫度。將模棒浸入組成物中，使得組成物塗覆於模棒上。在塗覆製程之後，塗覆於模棒上的組成物至少部分地凝膠化。繼之，將塗覆了組成物的模棒維持於70℃，5分鐘。並接著於30℃將上述模棒乾燥45分鐘。

評估實例1

如以下敘述之，評估根據實例1至實例9及對照例1至對照例3製備之膠囊的效能。其結果如以下表3所示之。

<衝擊測試>

由10公分的高度將70克重的砝碼以自由落體的方式落下衝擊各實例中的20個膠囊。接著，計算20個經測試的膠囊中所破掉的膠囊數。經測試的膠囊含有8±0.5重量%的水分。

<鹽分離測試>

從各實例中各取五個膠囊裝入塑膠瓶中。塞住塑膠瓶並將其維持於20℃至30℃的溫度下和20%至75%的相對濕度中。接著，於12個月內，每個月觀察膠囊的外觀一次。紀錄開始測試的月份至鹽開始由膠囊分離出來的月份。

<透明度>

將各個經乾燥的膠囊放在螢光燈下，以目視檢查的方法將膠囊的濁度分為下列三種級別：

◎：清楚

○：輕微地不清楚(若膠囊表面呈現輕微地粗糙或發現未溶解的雜質)

△：朦朧

評估實例2

根據韓國藥典IX(Korean Pharmacopoeia IX)進行分解測試(disintegration test)。將根據實例1至實例9及對照例1至對照例3製備的膠囊浸泡於pH值為6.8(相似小 腸液的pH值)的測試溶液中以量測分解時間。其結果如表3中所示。

請參照表3，相較於對照例1及對照例2的膠囊而言，實例1至實例9的膠囊展現相似的鹽分離延遲效應，但卻具有較高的透明度及較高的衝擊強度。相較於實例3的膠囊而言，實施例1至實例9的膠囊展現較高的鹽分離延遲效應並具有相似或更高的衝擊強度和透明度。在胃液的條件下，實例1至實例9及對照例1至對照例3的膠囊至少在2個小時內不會分解。但在小腸液的條件下，此些膠囊將於5分鐘內分解。此情形說明實例1至實例9及對照例1至對照例3的膠囊全部具有腸溶特徵。

承上所述，相對於傳統的膠囊而言，根據本發明之一或多個實施例所製備的腸溶硬膠囊，具有相似或更高的透明度及衝擊強度，並且具有相似或更高的鹽分離延遲效應。

雖然已參照本發明之示範性實施例而特別地說明並敘述本發明。對本技術具通常技能者應理解的是，可在不違背以下申請專利範圍所定義之本發明範疇的情形下，完成本發明之形式上及細節上的多種改變。

Claims (10)

1. 一種用於腸溶硬膠囊的組成物，該組成物包括：50重量份至90重量份的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)；10重量份至50重量份的羥丙基甲基纖維素(HPMC)；0.1重量份至2.5重量份的水溶性二價鹼；以及3.5重量份至7.5重量份的鹼性試劑；其中，該HPMCP、該HPMC、該水溶性二價鹼及該鹼性試劑的量是以該HPMCP及該HPMC的總重量為100重量份作為基礎。
2. 如申請專利範圍第1項所述之用於腸溶硬膠囊的組成物，其中該HPMCP包括20重量%至24重量%的甲氧基、6重量%至10重量%的羥丙氧基及21重量%至26重量%的鄰苯二甲醯基，且該HPMCP具有48厘斯(cSt)至66厘斯的動力黏度。
3. 如申請專利範圍第1項所述之用於腸溶硬膠囊的組成物，其中該水溶性二價鹼包括氫氧化鈣。
4. 如申請專利範圍第1項所述之用於腸溶硬膠囊的組成物，其中該鹼性試劑包括選自由氨、氫氧化鈉及氫氧化鉀所組成之族群中的至少一者。
5. 如申請專利範圍第1項所述之用於腸溶硬膠囊的組成物，更包括1重量份至15重量份的塑化劑，其量以該HPMCP及該HPMC的總重量為100重量份作為基礎。
6. 如申請專利範圍第5項所述之用於腸溶硬膠囊的 組成物，其中該塑化劑包括選自由氫化玉米糖漿、檸檬酸三乙脂(TEC)、三乙酸甘油酯(TA)、聚乙二醇(PEG)及丙二醇(PG)所組成之族群中的至少一者。
7. 如申請專利範圍第1項所述之用於腸溶硬膠囊的組成物，更包括0.05重量份至0.5重量份的乳化劑，其量以該HPMCP及該HPMC的總重量為100重量份作為基礎。
8. 如申請專利範圍第7項所述之用於腸溶硬膠囊的組成物，其中該乳化劑包括選自由月桂基硫酸鈉(SLS)及糖脂(SE)所組成之族群中的至少一者。
9. 如申請專利範圍第1項所述之用於腸溶硬膠囊的組成物，更包括水，其中該水的量(Ww)和該HPMCP及該HPMC的總量(Wm)之比例(Ww/Wm)可介於75重量份至85重量份/15重量份至25重量份的範圍內。
10. 一種腸溶硬膠囊，其使用如申請專利範圍第1項所述之用於腸溶硬膠囊的組成物製備。