TWI541017B - 薏苡子麩皮之萃取物及其應用 - Google Patents
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Description
本發明係關於薏苡子麩皮萃取物及其用途;具體言之,係用以治療皮膚及/或皮下組織疾病。
皮膚為人體中最大的器官與身體和環境間的主要屏障,可在第一線扺禦微生物病原和物理及化學性壓力或剌激。皮膚不僅提供物理與化學性保護,亦為能有效引起被動和主動免疫反應的免疫器官,進而保護人體。
皮膚由外到內,可分成表皮、真皮及皮下組織三層結構,最外層之表皮係負責保護功能;位於其中之真皮層係構成皮膚之最主要部份,其負責支撐表皮及以各種纖維交織成一支撐網,並可使血管、***、神經、皮脂腺、汗腺及毛囊等分佈於其中;皮膚之最裡層則為皮下組織,廣義來說係指脊椎動物真皮之深層,狹義來說則指真皮與其下方骨骼、肌肉之間的脂肪結締組織,其與真皮之間無明顯界限,主要是由脂肪細胞所形成,負責熱阻隔、吸收震動以及提供能量的來源,也是脂肪代謝的主要地方。
皮膚及/或皮下組織會因先天或後天之因素而產生各種疾病,造成患者之不適,且因外觀上之變化使患者產生心理上之負擔,而現今所採用之皮膚及/或皮下組織藥物或為類固醇,或為酸性藥物,如應用不當之副作用大,並非合宜之治療方式。
皮膚及/或皮下組織疾病中,因放射線治療而造成之
損害為一重要類別,放射線治療時常併發放射線皮膚炎、疲倦感、放射線肺炎及淋巴水腫等副作用(McCormick et al.,1989,Int J Radiat Oncol Biol Phys.,17:1299-1302;Lingos et al.,1991,Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.,21:355-360;Taylor et al.,1995,Int J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.,31:753-764;Gorodetsky et al.,1999,Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.,45:893-900;Erickson et al.,2001,J.Natl.Cancer Inst,93:96-111)。以乳癌為例,其中約有50%至60%的乳癌病患需接受手術後放射線治療。這些病患在接受手術切除及全身化學藥物治療後,常合併掉髮、白血球低下、噁心、嘔吐等副作用。可能讓患者因恐懼而逃避或拒絕治療。而醫學界也一直由治療設備、技術的改良,以期減少放射線治療之副作用,其中因放射線引起之皮膚紅斑、色素沉澱,甚至少數患者會產生潰瘍等較嚴重之副作用,醫界也一直努力嘗試使用一些放射線保護劑(如Amifostine)(Yuhas et al.,1980,Cancer Clin.Trials.,3:211-216)。然而這些藥物同時伴隨副作用太強或效果不彰,或是價格昂貴,在實際醫療上仍甚少使用。業界仍須開發達到放射線保護或加強放射線療效、以降低其放射線劑量之藥劑,以造福接受放射線治療的癌症病患。
薏苡(Coix lachryma-jobi L.var.ma-yuen Stapf)子又稱約伯的眼淚(Job's tears),為中藥材(TCM)之一,長久以來做為抗發炎藥,用於治療疣(warts)、皮膚龜裂(chapped skin)、風溼病(rheumatism)及神經痛(neuralgia)(李時珍 著,本草綱目,1596)。最近一份研究報告顯示,去殼薏苡子(dehullcd adlay,DA)可調節大鼠腸道的微生物叢(microbiota)(Chiang,W.;Cheng,C.;Chiang,M.;Chung,K.T.J.Agric.Food Chem.2000,48,829-832),而體外試驗也證實薏苡子具有抗發炎與抗氧化的療效(Lee,M.Y.;Tsai,S.H.;Kuo,Y.H.;Chiang,W.Food Sci.Biotechnol.2008,17,1265-1271;Kuo,C.C.;Shih,M.C.;Kuo,Y.H.;Chiang,W.J.Agric.Food Chem.2001,49,1564-1570)。許多不同來源薏苡子中,所含的多種強效成分皆已定量出(Wu,T.T.;Charles,A.L.;Huang,T.C.Food Chem.2007,104,1509-1515)。薏苡子可分離出數種酚類抗氧化劑,且萃取出的生物活性成分,在處理過程中皆相當穩定(Hsu,H.Y.;Lin,B.F.;Lin,J.Y.;Kuo,C.C.;Chiang,W.J.Agric.Food Chem.2003,51,3763-3769)。採用分析導向進行分離(assay-guided isolation)時,可自薏苡殼(adlay hull,AH)分離出木酚素(Lignan)與酚類化合物(Kuo,C.C.;Shih,M.C.;Kuo,Y.H.;Chiang,W.J.Agric.Food Chem.2001,49,1564-1570)。分離薏苡子的抗發炎成分時,則可分離出黃酮類與數種酚酸化合物(Huang,D.W.;Kuo,Y.H.;Lin,F.Y.;Lin,Y.L.;Chiang,W.J.Agric.Food Chem.2009,57,2259-2266;Huang,D.W;Chung,C.P.;Kuo,Y.H.;Lin,Y.L.;Chiang,W.J.Agric.Food Chem.2009,57,10651-10657;Chen,H.J.;Chung,C.P.;Chiang,W.;Lin,Y.L.Food Chem.2011,126,1741-1748)。研究發現,薏苡種皮
(adlay testa,AT)中的酚醇具有抗過敏活性(Chen,H.J.;Shih,C.K.;Hsu,H.Y.;Chiang,W.J.Agric.Food Chem.2010,58,2596-2601),去殼薏苡子與薏苡子麩皮(adlay bran,AB)具有抗發炎活性,能延緩癌症形成(Shih,C.K.;Chiang,W.;Kuo,M.L.Food Chem.Toxicol.2004,42,1339-1347;Li,S.C.;Chen,C.M.;Lin,S.H.;Chiang,W.;Shih,C.K.J.Sci.Food Agric.2011,91,547-552),而阿魏酸(ferulic acid)經深入研究後發現為抗發炎的活性成分(Chung,C.P.;Hsu,H.Y.;Huang,D.W.;Hsu,H.H.;Lin,J.T.;Shih,C.K.;Chiang,W.J.Agric.Food Chem.2010,58,7616-7623)。
薏苡子之許多用途雖已經報導,但薏苡子之萃取物之不同應用仍待開發。
於本發明中,由薏苡子萃取物而達到治療皮膚及/或皮下組織疾病之效果,特別是提供放射線保護或加強放射線療效、以降低其放射線劑量,可造福接受放射線治療之癌症患者。
本發明係提供一種組合物,其包含薏苡子麩皮(bran)之萃取物,該薏苡子麩皮之萃取物包含薏苡子麩皮之具有1至7碳數之醇萃取物(A)及薏苡子麩皮之二氧化碳超臨界流體萃取物(B),其中該薏苡子麩皮之具有1至7碳數之醇萃取物(A)與該薏苡子麩皮之二氧化碳超臨界流體萃取物(B)之重量比係為自約3:1至約1:4。
本發明亦提供一種前述之薏苡子麩皮之萃取物之用途,其係用以製造治療皮膚及/或皮下組織疾病之藥物。
本發明又提供一種於一個體中治療皮膚及/或皮下組織疾病之方法,其包含給予該個體治療有效量之薏苡子麩皮之萃取物及視需要之醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
本發明又提供一種本發明再提供一種前述之薏苡子麩皮之萃取物之用途,其係用以製造降低介白素(IL)-1α、介白素-1β、介白素-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、介白素-8、***素2(PGE2)及/或C反應蛋白(CRP)之藥物。
本發明再提供一種於一個體中降低介白素-1α、介白素-1β、介白素-6、腫瘤壞死因子-α、介白素-8、***素2及/或C反應蛋白之方法,其包含給予該個體治療有效量之薏苡子麩皮之萃取物及視需要之醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
本發明係提供一種組合物,其包含薏苡子麩皮(bran)之萃取物,該薏苡子麩皮之萃取物包含薏苡子麩皮之具有1至7碳數之醇萃取物(A)及薏苡子麩皮之二氧化碳超臨界流體萃取物(B),其中該薏苡子麩皮之具有1至7碳數之醇萃取物(A)與該薏苡子麩皮之二氧化碳超臨界流體萃取物(B)之重量比係為自約3:1至約1:4。
參考以下對本發明之各態樣、實例、及伴隨相關描述之化學圖式及表格的詳細描述,可更容易地瞭解本發明。在揭示及描述本發明之化合物、組合物及/或方法之前,應
瞭解,除非由申請專利範圍另外特別地指出,否則本發明不受限於特定製備方法、載劑或調配物、或將本發明化合物調配成用於局部、經口或非經腸投予之產物或組合物的特定模式,此係由於熟習相關技術之通常知識者非常清楚此等事情是可以加以變化的。亦應瞭解,本文所用之術語僅用於描述特定態樣之目的而不意欲用於限制性本發明之範疇。
除非另外指出,否則如本發明所用之以下術語應解釋為具有以下含義。
範圍在本文中通常表述為「約」一個特定值及/或至「約」另一個特定值。當表述此類範圍時,一態樣為包括一個特定值及/或至另一個特定值之範圍。類似地,當值藉由使用字「約」表述為近似值時,應瞭解特定值可形成另一態樣。另外應瞭解,每一範圍之各端點皆有顯著性,一端點與另一端點既有相關性,亦彼此獨立。
「視情況」或「視情況地」意謂隨後所述之事件或狀況可能發生或可能不發生,且該描述包括該事件或狀況發生之情況及其未發生之情況。舉例而言,「視情況包含藥劑」意謂該藥劑可能存在或可能不存在。
必須指出,除非上下文另外清楚規定,否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所用之單數形式「一」及「該」包括複數個所指標的物。因此,除非上下文另外需要,否則單數術語應包括複數且複數術語應包括單數。
如本文所用之術語「個體」表示任何動物,較佳為哺乳
動物,且更佳為人類。個體之實例包括人類、非人類靈長類動物、齧齒動物、天竺鼠、兔、綿羊、豬、山羊、母牛、馬、狗及貓。
術語如本文所提供之化合物的「有效量」意謂該化合物之量足以提供對所需功能(諸如基因表現、蛋白質功能或誘導特定類型之反應)之所需調節。如下文所指出,確實的需要量將在個體之間有變化,此視個體之疾病病況、身體狀況、年齡、性別、物種及體重、組合物之特性及配方等而定。給藥方案可經調整以誘導最佳治療反應。舉例而言,可每日投予若干分次劑量,或可依治療情形之緊急程度按比例減少劑量。因此,很難指定確實的「有效量」。然而,本發明領域中具有通常知識者使用常規實驗即可確定適當的有效量。
如本文所用之術語「治療」表示逆轉、減輕或改善此術語所適用之病症或病狀、或該病症或病狀之一或多種症狀,或抑制其進展。
如本文所用之術語「載劑」或「賦形劑」係指自身並不為治療劑,而是用作用於將治療劑傳遞至個體之載劑及/或稀釋劑及/或佐劑或媒劑,或添加至調配物中以改善調配物之處理或儲存性質或允許或有助於組合物之劑量單位形成適於經口投予之劑量單位(諸如膠囊或錠劑)的任何物質。適合之載劑或賦形劑為一般熟習製造醫藥調配物或食品之通常知識者所熟知。載劑或賦形劑可包括(舉例而言但不限於)緩衝劑、稀釋劑、崩解劑、黏合劑、黏著劑、
濕潤劑、聚合物、潤滑劑、滑動劑、為遮蔽或抵消不良味道或氣味而添加之物質、調味劑、染料、芳香劑及為改善組合物之外觀而添加之物質。可接受之載劑或賦形劑包括檸檬酸鹽緩衝劑、磷酸鹽緩衝劑、乙酸鹽緩衝劑、碳酸氫鹽緩衝劑、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸及硫酸之鈉鹽及鈣鹽、碳酸鎂、滑石、明膠、***膠、海藻酸鈉、果膠、糊精、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、澱粉、明膠、纖維素物質(諸如烷酸之纖維素酯及纖維素烷基酯)、低熔點蠟、可可脂、胺基酸、尿素、醇類、抗壞血酸、磷脂、蛋白質(例如血清白蛋白)、乙二胺四乙酸(EDTA)、二甲亞碸(DMSO)、氯化鈉或其他鹽、脂質體、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油或粉末、聚合物(諸如聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇及聚乙二醇)、及其他醫藥學上可接受之物質。載劑不應破壞治療劑之藥理學活性,且在以足以傳遞治療量之藥劑的劑量投予時應無毒性。
根據本發明之組合物係包含薏苡子麩皮之萃取物,根據本發明之薏苡子麩皮較佳係自去殼薏苡子中所得,本文中所言之「去殼薏苡子」乙詞係指不具有殼、種皮(testas)、外皮(coverings)、外殼(shells)或荚(pods)之種子。自薏苡子中去除殼、外皮、外殼或荚之方式係為本發明所屬技術領域中具通常知識者所熟知。一般而言,去殼薏苡子包含麩皮及胚乳(endosperm),自去殼薏苡子取得麩皮之方式為本發明所屬技術領域中具通常知識者所熟知。
本發明所言之薏苡子並無特殊限定,較佳地,該薏苡係
屬於禾本科(Gramineae family)、黍亞科(Panicoideae sub-family)、薏苡屬(Coix species),或薑目(Poales order)、早熟禾科(Poaceae family)、薏苡屬。更佳地,該薏苡為Coix lachryma-jobi、Coix lachryma-jobi L.,Coix lachryma-jobi L.var.ma-yuen Stapf、Coix agrestis Lour.,Coix arundinacea Lam.、Coix exaltata Jacq.或Coix lacryma L.。
根據本發明之薏苡子麩皮之萃取物包含薏苡子麩皮之具有1至7碳數之醇萃取物(A)及薏苡子麩皮之二氧化碳超臨界流體萃取物(B)。
本文中所言之「具有1至7碳數之醇」乙詞係指直鏈或支鏈、具取代或不具取代、單元或多元、飽和或不飽和之醇,較佳係為不具取代、單元及飽和醇。另一方面,該具有1至7碳數之醇較佳為1至4碳數之醇。於本發明之一較佳具體實施例中,該具有1至7碳數之醇係為甲醇、乙醇、正丙醇(n-propanol)、異丙醇(isopropanol)、正丁醇、異丁醇(iso-butanol)、仲丁醇(sec-butanol)、叔丁醇(tert-butanol)、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、2-甲基-2-丁醇、3-甲基-2-丁醇、3-甲基-1-丁醇、2,2-二甲基-1-丙醇、1-己醇、2,4-己二烯-1-醇、2-甲基-环戊醇、環己醇、1-庚醇、2-庚醇或環庚醇;尤佳地,該醇係為甲醇或乙醇;最佳地,該醇為乙醇。該醇可單獨使用或混合多種使用。
本文中所言之具有1至7碳數之醇較佳係為水溶液,其濃度較佳為自約49%至約99.9%之醇溶液;更佳為自約75%至
約99.9%之醇溶液;尤佳為自約90%至約98.0%之醇溶液。
本文中所言之「薏苡子麩皮之具有1至7碳數之醇萃取物(A)」乙詞係指以具有1至7碳數之醇萃取薏苡子麩皮所得之萃取物。以一溶液萃取種子部位之方式為本發明所屬技術領域中具通常知識者所熟知。於本發明之一較佳具體實施例中,該薏苡子麩皮係浸於該醇溶液中以供萃取,更佳地,該薏苡子麩皮係浸於該醇溶液中,並經超音波震盪以供萃取。
該萃取之溫度較佳係為自約10℃至約100℃;更佳係為自約15℃至約50℃;尤佳係為約20℃至約40℃。
於本發明之一較佳具體實施例中,該薏苡子麩皮之具有1至7碳數之醇萃取物(A)係由包含下列步驟之製備方法所製備:(a)提供薏苡子麩皮;(b)將該薏苡子麩皮切成小塊;及(c)以具有1至7碳數之醇萃取步驟(b)之小塊以提供該萃取物。
根據本發明之製備方法,於步驟(b)前該薏苡子麩皮較佳係經乾燥。
於本發明之一較佳具體實施例中,步驟(b)進一步包含將該小塊攪碎為粉末。切塊及/或攪碎之方式為本發明所屬技術領域中具通常知識者所熟知。
該去殼薏苡子及醇溶液之比例(w/v)並無特殊限制,可為約1:1至約1:10;較佳地,約1:3至約1:8;尤佳地;約
1:5。
於本發明之一較佳具體實施例中,該萃取步驟(c)可重複實施,並收集合併該萃取物。
較佳地,該製備方法進一步包含步驟(d)自該萃取物獲得一液體分液,並移除固體。移除固體部份已獲得該液體分液之方法係為本發明所屬技術領域中具通常知識者所熟知。
較佳地,該製備方法進一步包含一濃縮步驟。濃縮之方法係為本發明所屬技術領域中具通常知識者所熟知,例如使用減壓濃縮機進行。
根據本發明之該薏苡子麩皮之二氧化碳超臨界流體萃取物(B)係指以二氧化碳超臨界流體萃取薏苡子麩皮所得之萃取物。超臨界流體係指當超過臨界溫度及臨界壓力以上,氣體與液體的性質會趨近於類似,最後會達成一個均勻相(homogenous)之流體狀態。超臨界流體類似氣體具有可壓縮性,兼具有類似液體之流動性,可用以萃取,亦有商用之超臨界流體萃取設備可供使用,例如NATEX、SEPAREX、UHDE及台超科皆提供有商用之超臨界流體萃取設備,其型號規格一般都以萃取槽能處理的容量表示,自500 g至2000 kg可供選擇,可依所需選取合宜之超臨界流體萃取設備。
於本發明之一具體實施例中,該薏苡子麩皮之二氧化碳超臨界流體萃取物(B)之萃取壓力為自約150 bar至約500 bar;較佳係自約200 bar至約400 bar;更佳係為自約350
bar至約380 bar。
於本發明之一具體實施例中,該薏苡子麩皮之二氧化碳超臨界流體萃取物(B)之萃取溫度為自約30℃至約80℃;較佳係自約40℃至約70℃;更佳係為自約50℃至約60℃。
於本發明之一具體實施例中,該薏苡子麩皮之二氧化碳超臨界流體萃取物(B)之二氧化碳流量為自約20 kg/h至約50 kg/h;較佳係為自約30 kg/h至約45 kg/h;尤佳為自約38 kg/h至約40 kg/h。
於本發明之一具體實施例中,該薏苡子麩皮之二氧化碳超臨界流體萃取物(B)之萃取時間為自約40分鐘至約100分鐘;較佳係為自約50分鐘至約80分鐘。
於本發明之一具體實施例中,該薏苡子麩皮之二氧化碳超臨界流體萃取物(B)係於共溶劑之存在下進行萃取,該共溶劑例如約1%至約10%之95%乙醇。
較佳地,該超臨界流體萃取方法進一步包含一濃縮步驟。濃縮之方法係為本發明所屬技術領域中具通常知識者所熟知,例如使用減壓濃縮機進行。
根據本發明之該薏苡子麩皮之具有1至7碳數之醇萃取物(A)與該薏苡子麩皮之二氧化碳超臨界流體萃取物(B)之重量比係為自約3:1至約1:4,於此比例範圍內,針對皮膚及/或皮下組織疾病之治療效果十分顯著;較佳地,該比例為自約3:2至約1:2;尤佳地,該比例係為約3:2、約3:1、約1:2或約1:4。
於本發明之一較佳具體實施例中,該薏苡子麩皮之萃取
物係進行高效液體層析(high performance liquid chromatography,HPLC)分析。樣品以丙酮為溶劑,配製成1 g/mL的濃度,並經由0.45 μm濾膜過濾。取20 μL過濾後的樣品液注入Hitachi® analysis HPLC分析,分析管柱為RP-18,偵測器photo-diode array detector。該管柱為反相C18管柱(250×4.6 mm i.d.;YMC Co.,INC)。管柱溫度為40℃。該層析係於280 nm監控。該流動相使用A溶液:5%醋酸於水中;B溶液:0.5%醋酸於水中/100%乙腈(1:1,v/v)。沖提梯度程式示於表1。
該薏苡子麩皮之具有1至7碳數之醇萃取物(A)之圖譜係示於圖1;該薏苡子麩皮之二氧化碳超臨界流體萃取物(B)之圖譜係示於圖2;該薏苡子麩皮之具有1至7碳數之醇萃取物(A)與該薏苡子麩皮之二氧化碳超臨界流體萃取物(B)之重量比係為1:4之之圖譜係示於圖3,該圖譜於下列滯留時間至少包含峰:約12.5分鐘至約13.5分鐘、約14分鐘至約15.5分鐘、約15.5分鐘至約16.5分鐘、約21分鐘至約22.5分鐘、約32分鐘至約35分鐘。
根據本發明之組合物較佳為醫藥組合物、食品組合物或化妝品組合物。
本發明之醫藥組合物可藉由本發明領域中已知之任何方法局部或全身投予,包括但不限於藉由肌肉內、皮內、靜脈內、皮下、腹膜內、鼻內、經口、黏膜或外部途徑投予。適當的投藥途徑、調配方法及投藥時程可由本發明領域中具有通常知識者來決定。在本發明中,醫藥組合物可根據相應投藥途徑以多種方式調配,諸如液體溶液、懸浮液、乳液、糖漿、錠劑、丸劑、膠囊、持續釋放調配物、散劑、顆粒、安瓿、注射液、輸注液、套組、軟膏、洗劑、擦劑、乳膏或其組合。在必要時,其可經滅菌或與任何醫藥學上可接受之載劑或賦形劑混合,其中有許多醫藥學上可接受之載劑或賦形劑已為一般技術者所知,例如參見[實施方式]第10段。
本發明所言之外部途徑亦可稱為局部投藥,包含但不限於以吹氣或吸入投藥。局部投藥之各類製劑實例包含軟膏、乳液、乳霜、凝膠、發泡體,以經皮貼片輸送之製劑,吸入或吹氣用之粉末、噴霧劑、氣溶膠、膠囊或藥匣,或滴劑(例如眼睛用或鼻子用滴劑),供霧化用溶液/懸浮液、栓劑、***藥栓、駐留灌腸劑及咀嚼劑或可吸入之錠劑或藥片或脂質或為膠囊製劑。
軟膏、乳霜及凝膠可例如配合水性或油性基質,且添加適用增稠劑及/或膠凝劑及/或溶劑調配。該基質因此可包含例如水及/或油,如液態鏈烷或植物油,如花生油或蓖
麻油,或溶劑如聚乙二醇。可依據基質性質使用之增稠劑及膠凝劑包含軟質鏈烷、硬脂酸鋁、鯨醯硬脂基醇、聚乙二醇、毛脂肪、蜜蠟、羧基聚亞甲基及纖維素衍生物,及/或單硬脂酸甘油酯,及/或非離子性乳化劑。
乳液可配合水性或油性基質調配,且通常亦含有一或多種乳化劑、安定劑、分散劑、懸浮劑或增稠劑。
外塗用粉末可配合任何適用之粉末狀基質形成,例如滑石、乳糖或澱粉。滴劑可配合水性或非水性基質調配,且亦包括一或多種分散劑、溶解劑、懸浮劑或保存劑。
噴霧組合物可例如調配成水溶液或懸浮液,或調配成自預加壓袋輸送之氣溶膠,如劑量吸入器,且配合使用適用之液化推進劑。適用於吸入用之氣溶膠組合物可為懸浮液或溶液,該氣溶膠組合物可視情況含有額外之技藝中習知之調配佐藥,如介面活性劑例如油酸或卵磷脂及共溶劑例如乙醇。
局部用製劑可藉由每天對欲作用之區域施用一或多次投藥;且在皮膚區域上較佳使用覆蓋貼片。可藉由黏著劑儲存系統持續或延長輸送。
根據本發明之化妝品組合物可為水相調配物,其本質上包括水;其亦可包含水及與水互溶溶劑之混合物(在25℃為大於50重量%之水互溶力),例如含1至5個碳原子之低碳單醇,如乙醇或異丙醇,含2至8個碳原子之二醇,如丙二醇、乙二醇、1,3-丁二醇、或二丙二醇,C3-C4酮與C2-C4醛,及甘油。該水相調配物較佳為水性凝膠或水凝膠調配
物之形式。水凝膠調配物包含增稠劑以將液態溶液增稠。增稠劑之實例包括但不限於碳合物、纖維素為主材料、膠、海藻素、瓜爾膠、果膠、鹿角菜苷、明膠、礦物性或經改質礦物性增稠劑、聚乙二醇與多醇、聚丙烯醯胺、及其他之聚合增稠劑。較佳為使用對組合物賦與安定性及最適流動特性之增稠劑。
根據本發明之化妝品組合物可為乳液或乳霜調配物之形式。其可含乳化界面活性劑,這些界面活性劑可選自陰離子及非離子界面活性劑。對於界面活性劑之性質及功能(乳化),可參考文件"Encyclopedia of Chemical Technology,Kirk-Othmer",第22卷,第333-432頁,第3版,1979,Wiley,對於陰離子及非離子界面活性劑,特別是該參考資料之第347-377頁。
較佳地,用於本發明組合物之界面活性劑係選自:非離子界面活性劑:脂肪酸,脂肪醇,聚乙氧化或聚乙二醇化脂肪醇,如聚乙氧化硬脂醇或鯨蠟基硬脂醇,蔗糖之脂肪酸酯,烷基葡萄糖酯,特別是C1-C6烷基葡萄糖之聚氧伸乙基化脂肪酸酯,及其混合物;陰離子界面活性劑:經胺、氨水或鹼鹽中和之C16-C30脂肪酸,及其混合物。較佳為使用可得到水包油或水包蠟乳液之界面活性劑。
根據本發明之化妝品組合物可進一步包含有效量之生理上可接受抗氧化劑,其選自由丁基化對甲酚、丁基化氫醌一甲醚與生育酚組成之群組。
本發明之組合物可進一步包含天然或改質胺基酸、天然
或改質固醇化合物、天然或改質膠蛋白、絲蛋白或大豆蛋白。
本發明之組合物較佳為調配成局部應用於角蛋白材料,如皮膚、毛髮、睫毛、或指甲。其可為正常用於此型應用之任何表現形式,特別是水性或油性溶液、水包油或油包水乳液、聚矽氧乳液、微乳液或奈米乳液、水性或油性凝膠或液體、漿狀或固態水合產物之形式。
本發明通常可為流體且可具有白色或有色乳霜、軟膏、乳汁、洗劑、漿液、漿料、慕斯、或凝膠之外觀。其可視需要以氣溶膠、貼片或粉末之形式局部地應用於皮膚上。其亦可為固態形式,例如棒形式。其可作為皮膚用保養產品及/或化妝產品使用。或者,其可調配成洗髮精或潤絲精。
在已知方式中,本發明之組合物亦可含化妝品常用之添加劑及佐劑,如親水性或親脂性膠化劑、防腐劑、抗氧化劑、溶劑、香料、填料、顏料、臭味吸收劑、與染料。
根據本發明之食品組合物中,該薏苡子麩皮之萃取物可在食品製造過程中,添加於習用之食品組合物中(亦即可食用之食品或飲品或其前驅物)。幾乎所有之食品組合物皆可添加根據本發明之該薏苡子麩皮之萃取物。可添加根據本發明之該薏苡子麩皮之萃取物之食品組合物包含,但不限於糖果、烘焙食品、冰淇淋、乳製品、甜品及風味小點、小吃、肉類替代產品、快餐食品、湯類、麵食、麵條、罐頭食品、冷凍食品、乾製食品、冷藏食品、油脂、
嬰兒食品、軟食物、或麵包塗醬或其混合物。
本發明亦提供一種前述之薏苡子麩皮之萃取物之用途,其係用以製造治療皮膚及/或皮下組織疾病之藥物。
本發明又提供一種於一個體中治療皮膚及/或皮下組織疾病之方法,其包含給予該個體治療有效量之薏苡子麩皮之萃取物及視需要之醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
本發明所言之「皮膚及/或皮下組織疾病」係指發生於皮膚及/或皮下組織之病變,於本發明之一較佳具體實施例中,其係選自由發炎、毛囊損傷、皮膚萎縮(skin atrophy)、瘀傷(Bruising)、燒傷(Burn)、***炎(Cheilitis)、乾性肌膚(Dry skin)、面紅(Flushing)、脫髪(alopecia)、色素沈著症(Hyperpigmentation)、色素過少症(Hypopigmentation)、浸潤(Induration)、纖維化(Fibrosis)、注射部位反應(Injection site reaction)、化學藥物外漏(extravasation change)、指甲改變(Nail change)、光敏感(Photosensitivity)、搔癢(Pruritus/Itching)、脫皮脫屑(Rash/Desquamation)、痤瘡(Acne/Acneiform)、放射線皮膚炎(Dermatitis associated with radiation)、多發性紅斑(Erythema multiforme)、手/足皮膚反應(Hand-foot skin reaction)、皮膚受損(Skin breakdown)、褥瘡(Decubitus ulcer)、紋(Striae)、毛細血管擴張症(Telangiectasia)、潰瘍(Ulceration)、蕁麻疹(Urticaria)所組成之群。
於本發明之一更佳具體實施例中,該皮膚及/或皮下組織疾病係為因放射線照射所引起之皮膚及/或皮下組織疾
病。該放射線照射較佳係為腫瘤放射線治療之放射線照射,該腫瘤較佳係為乳癌或肺癌。
本發明又提供一種前述之薏苡子麩皮之萃取物之用途,其係用以製造降低介白素-1α、介白素-1β、介白素-6、腫瘤壞死因子-α、介白素-8、***素2及/或C反應蛋白之藥物。
本發明再提供一種於一個體中降低介白素-1α、介白素-1β、介白素-6、腫瘤壞死因子-α、介白素-8、***素2及/或C反應蛋白之方法,其包含給予該個體治療有效量之薏苡子麩皮之萃取物及視需要之醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
以下之非限制性之實例有助於本發明所屬技術領域中具通常知識者實施本發明。該等實例不應視為過度地限制本發明。本發明所屬技術領域中具有通常知識者可在不背離本發明之精神或範疇的情況下對本文所討論之實施例進行修改及變化,而仍屬於本發明之範圍。
藥品及試劑:薏苡子購自台灣台中縣農民,於2009年種植,為台中選育4號(Taichung Shuenyu no.4,TCS4)薏苡(C.lachrymajobi L.)。
薏苡子麩皮之具有1至7碳數之醇萃取物(A):以研磨機去除薏苡子的殼與種皮,再薏苡麩皮,研磨成粉,25℃下浸泡於3倍量的95%乙醇(w/v)中,於超音波震盪下萃取24
小時。混合三次萃取液後,於50℃下減壓濃縮而得薏苡子麩皮之乙醇萃取液。
薏苡子麩皮之二氧化碳超臨界流體萃取物(B):以研磨機去除薏苡子的殼與種皮,再薏苡麩皮,研磨成粉,將薏苡子麩皮裝入不鏽鋼萃取內槽,隨後將內槽放入超臨界萃取設備萃取槽中。萃取條件如下:萃取壓力:360 bar;萃取溫度:55℃;二氧化碳流量:38至40 kg/h;共溶劑:2%之95%乙醇;萃取時間:60分鐘。收取萃出物,再以減壓濃縮機進行濃縮。
萃取物重量比例:薏苡子麩皮萃取物餵食劑量的選定以100 mg/Kg,100 μL/天之餵食劑量進行,管餵體積為100 μL/小鼠。實驗所用之薏苡子麩皮萃取物全部以超音波震盪方式懸浮於0.5% CMC(carboxymethyl cellulose)並以管餵方式進行,並於第35天犧牲小鼠。薏苡子麩皮之具有1至7碳數之醇萃取物(A)以0、100、200、300及400 mg/kg及薏苡子麩皮之二氧化碳超臨界流體萃取物(B)以0、100、200、300、400 mg/kg,彼此搭配共25種不同餵食劑量組合,管餵體積為100 μL/小鼠/天。
萃取物對動物腫瘤放射線治療引發皮膚發炎反應副作用之活性與機制探討:以管餵方式餵食動物薏苡子膠囊(試驗組,萃取物A:萃取物B為1:4),測試不同劑量對減輕放射線治療引發皮膚發炎反應副作用之效用。動物模式為將小鼠乳癌細胞(4T1,1x106細胞/小鼠)植入BALB/c小鼠腿部,腫瘤直徑約4mm時開始管餵不同劑量試驗樣品,兩天
後開始給予放射線治療(每天照射5Gy共五天)並持續每天管餵前述之薏苡子麩皮萃取物直至實驗結束。實驗過程中每隔5天量測腫瘤大小、體重及採血。並以現行臨床放射線治療皮膚損傷藥物Sulfasil為對照組。小鼠犧牲後針對腫瘤放射治療部位組織進行組織病理切片進行表皮及毛囊組織切片病理學檢測、運用TUNEL assay配合病理學判斷表皮組織中表皮細胞及纖維母細胞的損傷情況,並利用免疫染色偵測NF-kB、COX-2、IL-1β、TNF-α等發炎反應相關分子的表現,其切片結果示於圖4。
體重變化之結果如圖5所示,給予腫瘤動物放射線治療的同時給予試驗樣品,其體重變化在各組之間均無顯著差異;而由圖6得知,給予腫瘤動物放射線治療的同時給予試驗樣品,其腫瘤體積相較於空白組均顯著下降,在給予放射線治療的各組之間不存在顯著差異。
另一方面,200與400 mg/kg之薏苡子膠囊(試驗組,萃取物A:萃取物B為1:4)均顯著降低放射線治療引發之皮膚發炎反應,且可同時抑制放射線治療引發之血清IL-1α(圖7)、IL-1β(圖8)、IL-6(圖9)、TNF-α(圖10)、IL-8(圖11)、PGE2(圖12)與CRP(圖13)之上升;100 mg/kg薏苡子膠囊則僅對當中某些指標具有顯著抑制之效果。由以上結果可知,200與400 mg/kg薏苡子膠囊具有顯著抑制皮毛組織損傷與動物體內發炎因子指標之功效。
減輕放射線治療引發皮膚及/或皮下疾病:進行步驟如前安全性評估所述,惟研究過程中每隔7天評估腫瘤放射
線治療引發之活體表皮反應毒性分級,其中活體表皮反應毒性分級方法以臨床治療為最常使用於毒性評估的CTCAE系統(Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0),分別以臨床生理學肉眼觀察及顯微鏡病理組織切片檢查進行,以皮膚反應評分表進行量化評估。並於治療部位做病理組織切片。其結果示於圖14。
量化皮膚反應以CompuSyn(for Drug Combinations and for General Dose-Effect Analysis)軟體程式計算出實驗材料減輕放射線治療引發皮膚反應及毛皮組織損傷的加乘作用條件組合,其結果示於表2:
組合係數(combination index,CI),根據定義CI值<1為加成效應,CI值=1為獨立效應,CI值>1為拮抗效應,表2中為實驗中篩選所得四個最佳之組合(CI<0.8),可顯著抑制皮毛組織發炎效果,其中萃取物A:萃取物B之範圍為3:1至1:4。
由表2及圖14之結果可知,本實例中動物腫瘤放射線模式中,動物所產生之發炎、毛囊損傷、脫髪、放射線皮膚炎及/或手/足皮膚反應可獲得改善,因此根據本發明之薏
苡子麩皮之萃取物可用以治療皮膚及/或皮下組織疾病,特別是發炎、毛囊損傷、脫髪、放射線皮膚炎及/或手/足皮膚反應。
每日早晚餐後各服用薏苡子膠囊(試驗組,萃取物A:萃取物B為1:4)或橄欖油膠囊(控制組)兩粒(500 mg/粒),一天四粒。
本臨床試驗採前瞻性、隨機分組及雙盲方式分為試驗組及控制組設計,並分成兩階段進行:第一階段先測試薏苡膠囊在一般人的反應,每日早晚餐後各服用兩粒(500 mg/粒),一天四粒,連續使用四週。試驗前接受血液檢測:包括一般血液、肝功能(包括GOT、GPT)、腎功能(包括BUN、CRTN)、一般功能(包括膽固醇、HDL、LDL、TG、AC-sugar)等。連續使用四週後,再接受一次相同抽血檢驗,確定無重大副作用後,開始進行第二階段試驗:測試薏苡膠囊對於乳癌病患接受放射線治療時,是否能有效減少放射線引起之皮膚反應,進而改善生活品質;並由血液檢測,瞭解乳癌病患接受放射線治療前後免疫功能的變化,是否薏苡膠囊能有效改善免疫功能,並與臨床皮膚反應及生理學變化作統計分析。
第二階段試驗中合乎受試者條件的乳癌患者隨機分為兩組:一組為試驗組,另一組為控制組。試驗組於接受放射線治療期間,每日早晚餐後各服用兩粒薏苡膠囊(500 mg/粒),一天四粒,連續使用5至7週;控制組則給予外表包
裝一樣之替代物(安慰劑,其內容物為橄欖油),服用方式一樣。兩組治療前後皆會接受血液檢測,生活品質問卷調查、皮膚生理學檢查。
病患數目:
第一階段:10名一般人
第二階段:試驗組及控制組各80名乳癌患者。
兩階段共170名受試者。
評估方法:
第一階段測試安全性:受試者抽血檢測一般血液、肝、腎功能、一般功能,以測試服用薏苡膠囊是否有嚴重異常反應。第二階段:乳癌病患在經過解釋,同意接受此項試驗並簽署受試者同意書後,隨機分配為試驗組或控制組,皆會接受血液檢測:包括一般血液、肝功能(包括GOT、GPT)、腎功能(包括BUN、CRTN)、細胞激素(包括IL-1,IL-6,IL-8)、一般功能(包括膽固醇、HDL、LDL、TG、AC-sugar)等,生活品質及疲倦問卷調查,皮膚生理學檢查(項目包括:酸鹼值、皮膚表面水分及油脂、保溼功能性、顏色、溫度、彈性及皮膚血流超音波等)。開始接受放射線治療後,每週記錄病患療程中皮膚反應及理學檢查,包括胸壁治療範圍內皮膚反應及顏色變化。接受放射線治療結束後,再接受一次與治療前相同抽血檢驗及生活品質問卷調查、皮膚生理學檢查。
放射線治療:
每位乳癌病患會接受5至7週之放射線治療,受試者每日
須服用薏苡膠囊或替代物。放射線治療會經由電腦斷層定位,訂出治療範圍及體積,並由電腦治療運算系統,得知劑量分佈情形及劑量均勻度,每週病患會回診記錄皮膚反應及其他副作用。
結果:
於服用試驗產品前後進行抽血,連續使用四週,有1人覺得腹脹,未有任何不良事件或重大副作用後,開始進行第二階段試驗,受試者篩選數67人,收案數51人,受試者中16名沒有意願參與本計畫的原因如:皮膚容易過敏、化學治療導致下肢水腫不適、工作忙碌時間無法配合、沒有意願、已服用太多藥物不克參與,進行簽署同意書、抽血、皮膚生理檢查、患部照相記錄、問卷填寫及給予試驗產品等。
第二階段有2人覺得腹脹,1人拉肚子;其中1人因腹脹等副作用中止、1人退出,治療計畫每人約為5-7週,計畫預計收案160人。為了提高受試者參與本計畫的意願,以提高樣本數,並增加資料蒐集的可信度,已將試驗組與控制組的比例由1:1調整為2:1。其數據可分析的個案共有27例,其分析結果如表3至表6所示。
表3為第一階段一般人接受薏苡膠囊服用前後抽血之平均值比較,試驗組及控制組並沒有服用前後之差異,可說明薏苡膠囊並不會影響肝腎功能。
表4為乳癌病患接受治療之皮膚反應RTOG/EORTC指標分級,初步的分析結果可看出皮膚反應Grade>1,試驗組有3/14(21.4%),控制組為6/13(46.2%)。
0級:無反應
1級:出現濾泡、淡紅斑、脫毛、減少出汗及乾性脫皮
2級:出現中度的紅斑及片狀浸潤的脫皮及水腫,大多數患者在皮膚皺摺處更為明顯
3級:出現浸潤脫皮及外傷與磨損及流血
4級:出現壞死、潰瘍及自發性流血等症狀
5級:死亡
本實例之結果顯示,乳癌病患之乾性肌膚、浸潤、脫皮、脫屑、痤瘡、多發性紅斑、皮膚受損及/或潰瘍可獲得改善,因此根據本發明之薏苡子麩皮之萃取物可用以治療皮膚及/或皮下組織疾病,特別是乾性肌膚、浸潤、脫皮、脫屑、痤瘡、多發性紅斑、皮膚受損及/或潰瘍。
上述實施例僅為說明本發明之原理及其功效,而非限制本發明。習於此技術之人士對上述實施例所做之修改及變化仍不違背本發明之精神。本發明之權利範圍應如後述之申請專利範圍所列。
圖1顯示根據本發明之薏苡子麩皮之具有1至7碳數之醇萃取物(A)之HPLC圖譜。
圖2顯示根據本發明之薏苡子麩皮之二氧化碳超臨界流體萃取物(B)之HPLC圖譜。
圖3顯示根據本發明之薏苡子麩皮之具有1至7碳數之醇萃取物(A)及薏苡子麩皮之二氧化碳超臨界流體萃取物(B)重量比為1:4之HPLC圖譜。
圖4顯示不同餵食劑量薏苡子膠囊或臨床放射線治療皮膚損傷藥物Sulfasil,對放射線治療引發小鼠腿部毛皮組織損傷效應的組織病理切片圖。RT表示放射線治療;sham表示未進行放射線治療;vehicle表示不含薏苡子萃取物之載劑。
圖5顯示腫瘤動物給予放射線治療同時管餵不同濃度薏苡子膠囊或臨床放射線治療皮膚損傷藥物Sulfasil,體重變
化結果圖。RT表示放射線治療;sham表示未進行放射線治療;vehicle表示不含薏苡子萃取物之載劑。
圖6顯示腫瘤動物給予放射線治療同時管餵不同濃度薏苡子膠囊或臨床放射線治療皮膚損傷藥物Sulfasil,腫瘤體積變化結果圖。RT表示放射線治療;sham表示未進行放射線治療;vehicle表示不含薏苡子萃取物之載劑。
圖7顯示腫瘤動物給予放射線治療同時管餵不同濃度薏苡子膠囊或臨床放射線治療皮膚損傷藥物Sulfasil,血清中IL-1α濃度變化結果圖。RT表示放射線治療;sham表示未進行放射線治療;vehicle表示不含薏苡子萃取物之載劑。
圖8顯示腫瘤動物給予放射線治療同時管餵不同濃度薏苡子膠囊或臨床放射線治療皮膚損傷藥物Sulfasil,血清中IL-1β濃度變化結果圖。RT表示放射線治療;sham表示未進行放射線治療;vehicle表示不含薏苡子萃取物之載劑。
圖9顯示腫瘤動物給予放射線治療同時管餵不同濃度薏苡子膠囊或臨床放射線治療皮膚損傷藥物Sulfasil,血清中IL-6濃度變化結果圖。RT表示放射線治療;sham表示未進行放射線治療;vehicle表示不含薏苡子萃取物之載劑。
圖10顯示腫瘤動物給予放射線治療同時管餵不同濃度薏苡子膠囊或臨床放射線治療皮膚損傷藥物Sulfasil,血清中TNF-α濃度變化結果圖。RT表示放射線治療;sham表示未進行放射線治療;vehicle表示不含薏苡子萃取物之載劑。
圖11顯示腫瘤動物給予放射線治療同時管餵不同濃度薏苡子膠囊或臨床放射線治療皮膚損傷藥物Sulfasil,血清中
IL-8濃度變化結果圖。RT表示放射線治療;sham表示未進行放射線治療;vehicle表示不含薏苡子萃取物之載劑。
圖12顯示腫瘤動物給予放射線治療同時管餵不同濃度薏苡子膠囊或臨床放射線治療皮膚損傷藥物Sulfasil,血清中PGE2濃度變化結果圖。RT表示放射線治療;sham表示未進行放射線治療;vehicle表示不含薏苡子萃取物之載劑。
圖13顯示腫瘤動物給予放射線治療同時管餵不同濃度薏苡子膠囊或臨床放射線治療皮膚損傷藥物Sulfasil,血清中CRP濃度變化結果圖。RT表示放射線治療;sham表示未進行放射線治療;vehicle表示不含薏苡子萃取物之載劑。
圖14顯示25種不同餵食劑量/組合對放射線治療引發小鼠腿部毛皮組織損傷效應的組織病理切片圖。橫軸與縱軸分別顯示具有1至7碳數之醇萃取物(A)及薏苡子麩皮之二氧化碳超臨界流體萃取物(B)餵食劑量/組合(mg/kg)。每張圖分別顯示小鼠腫瘤放射線治療過程管餵不同劑量組合的小鼠的皮毛組織的組織病理切片。
Claims (7)
- 一種組合物之用途,其係用以製造治療皮膚及/或皮下組織疾病之藥物,該組合物包含薏苡子麩皮(bran)之萃取物,該薏苡子麩皮之萃取物包含薏苡子麩皮之具有1至7碳數之醇萃取物(A)及薏苡子麩皮之二氧化碳超臨界流體萃取物(B),其中該薏苡子麩皮之具有1至7碳數之醇萃取物(A)與該薏苡子麩皮之二氧化碳超臨界流體萃取物(B)之重量比係為自3:1至1:4;且該薏苡子麩皮之具有1至7碳數之醇萃取物(A)係將薏苡子麩皮經具有1至7碳數之醇萃取而得;其中該薏苡子麩皮及具有1至7碳數之醇之比例(w/v)為約1:1至約1:10,萃取溫度為約10℃至約100℃;該薏苡子麩皮之二氧化碳超臨界流體萃取物(B)係將薏苡子麩皮經二氧化碳超臨界流體萃取而得;其中該薏苡子麩皮之二氧化碳超臨界流體萃取物(B)係於壓力為自約150bar至約500bar及溫度自約30℃至約80℃進行萃取,二氧化碳流量為約20kg/h至約50kg/h;該皮膚及/或皮下組織疾病係選自由毛囊損傷、脫髪、手/足皮膚反應、乾性肌膚、浸潤、脫皮、脫屑、痤瘡、多發性紅斑、皮膚受損及潰瘍所組成之群。
- 根據請求項1之用途,其中該薏苡係為Coix lcryma-jobi L.。
- 根據請求項1之用途,其中該具有1至7碳數之醇為乙醇。
- 根據請求項1之用途,其中該具有1至7碳數之醇為濃度自約49%至約99.9%之醇溶液。
- 根據請求項1之用途,其中該薏苡子麩皮之具有1至7碳數之醇萃取物(A)及薏苡子麩皮之二氧化碳超臨界流體萃取物(B)之重量比係為自3:2至1:2。
- 根據請求項1之用途,其中該皮膚及/或皮下組織疾病係為因放射線照射所引起之皮膚及/或皮下組織疾病。
- 根據請求項6之用途,其中該放射線照射係為腫瘤放射線治療之放射線照射。
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