TWI535700B - 製備八氫環戊［ｃ］吡咯之方法 - Google Patents

製備八氫環戊［ｃ］吡咯之方法 Download PDF

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Description

製備八氫環戊[c]吡咯之方法
本發明揭示一種藉由氫化1,2-二氰基環-1-戊烯來製備亦稱為3-氮雜雙環[3.3.0]辛烷之八氫環戊[c]吡咯的方法。
八氫環戊[c]吡咯為一種用於製備諸如抗糖尿病藥及抗病毒劑之各種生物活性化合物之重要中間物。
JP 05-070429 A揭示式(I)化合物用作製備抗糖尿病藥磺醯脲格列齊特(gliclazide)，即式(I-gli)化合物之中間物的用途。
此外，3-氮雜雙環[3.3.0]辛烷之經保護衍生物已用作製備諸如特拉匹韋(telaprevir)之抗病毒劑之中間物。
用於製備式(I)化合物之各種方法已在文獻中有所報導。其中大多數係基於己二酸二乙酯或己二酸二甲酯之狄克曼環化(Dieckmann cyclization)，隨後形成氰醇且還原中間物環狀醯胺或醯亞胺，如例如WO 2009/140279 A2中所揭示。醯胺或醯亞胺之還原需要昂貴之還原試劑(諸如LiAlH4或甲硼烷)，會產生大量無機鹽作為廢物。或者，可藉由對2-氰基-1- 環戊烯甲酸酯進行高壓高溫兩步氫化而以低產率達成還原，其中首先用阮尼(Raney)催化劑進行氫化且其次用亞鉻酸銅催化劑進行氫化，如例如JP 05-070429 A中所揭示。
DE 1695677 B揭示3-氮雜-雙環烷烴可藉由將環丙烷、環丁烷或環戊烷之相應1,2-二羧酸轉化成其醯亞胺且隨後用氫化鋰鋁還原此等醯亞胺而以兩個步驟來製備。
US 3 192 262 B揭示順-1,2-二氰基環丁烷可藉由氫化而轉化成3-氮雜(3.2.0)雙環庚烷。
先前技術皆未揭示一種以不飽和二氰基環烷烴為起始物之方法，其中在一個步驟中同時實現不飽和C-C鍵之還原與兩個氰基殘基之環化。
1,2-二氰基環戊烷並不可獲知於文獻中且將需要自如以下定義之式(II)化合物合成，從而再次導致兩步合成。
需要一種自廉價之起始物質製備式(I)化合物的方法，該方法不使用昂貴之氫化物或甲硼烷作為還原試劑，或不使用以亞鉻酸銅進行之高溫氫化，或不使用兩步方法(諸如使用兩種不同催化劑進行兩步氫化或諸如以1,2-二氰基環戊烷為起始物進行合成)。
在本文中，除非另外陳述，否則以下縮寫意謂DABCO 二氮雜雙環[2.2.2]辛烷，己烷 異構己烷之混合物，THF 四氫呋喃，quant. 定量。
本發明之主題為一種製備式(I)化合物之方法； 該方法包括反應(A)，其中使式(II)化合物與試劑(A-rea)在催化劑(A-cat)存在下反應， 試劑(A-rea)為氫氣；催化劑(A-cat)為慣用於不飽和有機化合物之氫化反應中之催化劑。
式(II)化合物為1,2-二氰基環-1-戊烯。
反應(A)為還原反應。反應機制未知。可將在開始時饋入反應器中之式(II)不飽和化合物在反應(A)期間藉由異構化轉化成式(II-c)或(II-d)之其他不飽和化合物中之一者，或還原成式(II-a)之飽和化合物，之後在反應(A)期間進行環化。或首先進行環化且接著還原雙鍵。或在環化之一個中間步驟期間或在環化之兩個中間步驟之間還原C-C雙鍵。
較佳，試劑(A-rea)之莫耳量為6000當量至6當量，更尤其為600當量至6當量，甚至更尤其為100當量至6當量，其中當量係以式(II)化合物之莫耳量計。
反應(A)可在諸如大氣壓至600巴(bar)之壓力下進行。
反應(A)中使用之試劑(A-rea)之量相對於式(II)化合物而言為莫耳過量的且可藉由施加試劑(A-rea)且視情况用試劑(A-rea)維持壓力來加以調整，該壓力較佳為600巴至10巴，更佳為300巴至20巴，甚至更佳為200巴至50巴。
較佳，反應(A)在300℃至10℃，更佳200℃至50℃，甚至更佳150℃至80℃，尤其145℃至80℃之溫度(A-temp)下進行。
較佳，反應(A)之反應時間為10分鐘至72小時，更佳為60分鐘至48小時，甚至更佳為5小時至36小時。
較佳，催化劑(A-cat)係選自由以下組成之群組：金屬催化劑(A-metcat)、載體(A-sup)負載型金屬催化劑(A-metcat)及其混合物；金屬催化劑(A-metcat)為慣用於有機還原反應中之物質且較佳為源自以下之物質：Pd(0)、Pd(I)、Pd(II)、Ni(0)、Ni(I)、Ni(II)、Pt(0)、Pt(I)、Pt(II)、Pt(IV)、Co(0)、Co(II)、Ru(0)、Ir(0)、Rh(0)、Rh(I)、Rh(III)、Cr(III)、Cu(0)、Cu(I)或Cu(II)； 載體(A-sup)為慣用於負載用於有機還原反應中之金屬催化劑之載體。
較佳，金屬催化劑(A-metcat)係選自源自於以下之物質：Pd(0)、Ni(0)、Pt(0)、Pt(IV)、Co(0)、Co(II)、Ru(0)、Ir(0)、Rh(0)、Rh(I)、Cr(III)、Cu(I)或Cu(II)或其混合物；更佳，金屬催化劑(A-metcat)係選自源自於以下之物質：Pd(0)、Ni(0)、Pt(0)、Pt(IV)、Ru(0)、Rh(0)或Co(0)或其混合物；甚至更佳，金屬催化劑(A-metcat)係選自源自於以下之物質：Pd(0)、Pt(0)、Pt(IV)、Ru(0)或Rh(0)或其混合物。
較佳，載體(A-sup)為慣用於負載用於不均相催化有機反應中之金屬催化劑之載體。
更佳，載體(A-sup)為慣用於負載用於不均相催化有機反應中之金屬催化劑之碳或無機物質。
甚至更佳，載體(A-sup)係選自由以下組成之群組：碳；氧化鋁；金屬之氧化物、硫酸鹽及碳酸鹽，該等金屬係選自由鹼土金屬、Al、Si、Ce、Zr、La、Ti及Zn組成之群組；該等金屬之混合金屬氧化物；該等金屬之混合金屬碳酸鹽；該等金屬之混合金屬氧化物碳酸鹽；及其混合物。
尤其，載體(A-sup)係選自由以下組成之群組：碳；氧化鋁；鹼土金屬氧化物；鹼土金屬碳酸鹽；二氧化矽；沸石；Ce、Zr、La、Ti及Zn之氧化物、混合金屬氧化物及混合金屬碳酸鹽；及其混合物。
更尤其，載體(A-sup)為碳或氧化鋁。
作為載體之碳包含任何類型之碳，作為載體之碳較佳係選自 由炭及石墨組成之群組。
較佳，若金屬催化劑(A-metcat)源自於Pd(0)、Pd(I)或Pd(II)，則催化劑(A-cat)係選自由以下組成之群組：Pd、PdO、PdCl2、Pd(OAc)2、負載於碳、Al2O3或BaSO4上之Pd及其混合物；更佳選自由以下組成之群組：Pd、PdO、負載於碳、Al2O3或BaSO4上之Pd及其混合物；甚至更佳選自由以下組成之群組：Pd、PdO、負載於碳上之Pd及其混合物；尤其選自由Pd及負載於碳上之Pd組成之群組。
較佳，若金屬催化劑(A-metcat)源自於Ru(0)，則催化劑(A-cat)為載體(A-sup)負載型Ru，且載體(A-sup)較佳為碳或氧化鋁。
較佳，若金屬催化劑(A-metcat)源自於Ni(0)、Ni(I)或Ni(II)，則催化劑(A-cat)為阮尼鎳或載體(A-sup)負載型鎳，且載體(A-sup)較佳為SiO2。
較佳，若金屬催化劑(A-metcat)源自於Cu(0)、Cu(I)或Cu(II)，則催化劑(A-cat)係選自由Cu、CuCl、亞鉻酸銅及CuCl2組成之群組。
較佳，若金屬催化劑(A-metcat)源自於Co(0)或Co(II)，則催化劑(A-cat)係選自由阮尼鈷、Co(OH)2及CoO組成之群組。
較佳，若金屬催化劑(A-metcat)源自於Ir(0)，則催化劑(A-cat)係選自由Ir、負載於碳上之Ir、負載於Al2O3上之Ir及負載於碳酸鈣上之Ir組成之群組。
較佳，若金屬催化劑(A-metcat)源自於Rh(0)、Rh(I)或Rh(III)，則催化劑(A-cat)係選自由Rh、負載於碳上之Rh、負載於氧化鋁上之Rh、負載於Al2O3上之Rh、Rh2O3及RhCl(PPh3)3組成之群組。
較佳，若金屬催化劑(A-metcat)源自於Pt(0)、Pt(II)或Pt(IV)，則催化劑(A-cat)係選自由Pt、負載於碳上之Pt、負載於Al2O3上之Pt、負載於碳酸鈣上之Pt、負載於硫酸鋇上之Pt、負載於二氧化矽上之Pt、PtO2及PtCl2組成之群組。
較佳，若金屬催化劑(A-metcat)源自於Cr(III)，則催化劑(A-cat)為亞鉻酸銅。
較佳，催化劑(A-cat)係選自由以下組成之群組：亞鉻酸銅、阮尼鎳、阮尼鈷、負載於碳上之鉑、負載於碳上之鈀、負載於碳上之釕、負載於氧化鋁上之銠及負載於碳上之銠；更佳，催化劑(A-cat)係選自由以下組成之群組：阮尼鎳、阮尼鈷、負載於碳上之鉑、負載於碳上之鈀、負載於碳上之釕、負載於氧化鋁上之銠及負載於碳上之銠；甚至更佳，催化劑(A-cat)係選自由以下組成之群組：負載於碳上之鉑、負載於碳上之釕、負載於氧化鋁上之銠及負載於碳上之銠；甚至更佳，催化劑(A-cat)為負載於碳上之鉑、負載於氧化鋁上之銠或負載於碳上之銠。
當催化劑(A-cat)為負載於碳上之鉑、負載於碳上之釕或負載於碳上之銠時，則作為載體之碳較佳為炭。
較佳，金屬催化劑(A-metcat)之莫耳量為0.001%至1000%， 更佳為0.001%至100%，甚至更佳為0.5%至30%，其中%係以式(II)化合物之莫耳量計。
較佳，當催化劑(A-cat)包含載體或(A-sup)時，載體(A-sup)之量為20%至99.99%，更佳為40%至99.9%，甚至更佳為70%至99.5%，其中%為重量%且係以催化劑(A-cat)之總重量計。
在一個具體實例中，反應(A)在輔助物質(A-aux)存在下完成或進行，輔助物質(A-aux)係選自由以下組成之群組：N(R1)(R2)R3、二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、[N(R4)(R5)(R6)R7+][X-]、氟化鈉、氟化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、乙酸、甲酸及氯化氫；R1、R2及R3相同或不同且獨立地選自由H及C1-4烷基組成之群組；R4、R5、R6及R7相同或不同且獨立地選自由H及C1-4烷基組成之群組；X-係選自由氟離子、氯離子、氫氧根及碳酸根組成之群組。
較佳，R1、R2及R3為相同的且選自由H及C1-4烷基組成之群組；更佳為相同的且選自由H、甲基、乙基及丁基組成之群組；甚至更佳為相同的且為甲基或乙基。
較佳，R4、R5、R6及R7為相同的且選自由H及C1-4烷基組成之群組；更佳為相同的且選自由H、甲基、乙基及丁基組成之群組；甚至更佳為相同的且為丁基。
較佳，X-為氟離子。
特定言之，輔助物質(A-aux)係選自由以下組成之群組：氨、三甲胺、三乙胺、二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、氟化四丁銨、氟化鈉、氟化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、乙酸、甲酸及氯化氫。
較佳，輔助物質(A-aux)之莫耳量為1000%至1%，更佳為500%至10%，甚至更佳為300%至50%，其中%係以式(II)化合物之莫耳量計。
反應(A)可在氣相中進行。反應(A)可用氣態式(II)化合物進行。
在一個具體實例中，反應(A)在無溶劑的情况下完成或進行。
在另一具體實例中，反應(A)在溶劑(A-sol)中完成或進行。
較佳，溶劑(A-sol)係選自由以下組成之群組：水、乙酸、丙酸、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、二、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丁醇、戊醇、乙二醇、甘油及其混合物；更佳選自由以下組成之群組：乙酸、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、甲醇、乙醇、1-丙醇及其混合物；甚至更佳，溶劑(A-sol)為四氫呋喃。
較佳，溶劑(A-sol)之量為式(II)化合物之重量的0.5至200倍，更佳2至100倍，甚至更佳5至60倍。
較佳，反應(A)在低水含量下或甚至在不存在水下進行。 不存在水意謂不使用水作為溶劑且溶劑(A-sol)較佳以脫水形式使用；溶劑(A-sol)中之殘餘水較佳不超過1%(w/w)，更佳不超過0.1%(w/w)，甚至更佳不超過0.05%(w/w)，尤其不超過0.01%(w/w)。
式(II)化合物為已知化合物且可藉由已知方法製備。
使己二腈環化成1-氰基-2-胺基-1-環戊烯以及將此產物水解成2-氰基環戊酮已例如報導於Thompson,J.Am.Chem.Soc.,1958,80,5483-5487中。將2-氰基環戊酮轉化成1,2-二氰基環-1-戊烯(亦即式(II)化合物)亦已例如報導於Cariou等人，Compt.Rend.Acad.Sci.Paris Serie C,1974,278,1457-1460中。如WO 95/06631 A1中所揭示，式(II)化合物亦可自環戊酮製備。
反應(A)可在惰性氛圍下進行。惰性氛圍可由選自由氮氣、氦氣、氖氣、氬氣、二氧化碳及其混合物所組成群組之氣體(A-氣體)構成。
方法可分批或連續進行。在連續方式之情况下，亦即反應(A)在用於連續反應之反應器(在下文中稱為連續反應器)中以連續方式進行。較佳，將式(II)化合物於溶劑(A-sol)中之熔融物或混合物(較佳為溶液)及試劑(A-rea)連續添加至諸如管式反應器或微型反應器之連續反應器中；式(II)化合物及試劑(A-rea)可以混合物形式添加或單獨添加。連續反應器較佳預裝有催化劑(A-cat)，經加熱(較佳預加熱)至所需溫度(A-temp)，且在連續反應器之另一端移出產物。較佳，將連續反應器中進行反應(A)且安置可能之催化劑(A-cat)之整個區域加熱至所需溫度(A-temp)。式(II)化合物與試劑(A-rea)之接觸時間將視式(II)化合物 及試劑(A-rea)之濃度、式(II)化合物及試劑(A-rea)向連續反應器中之添加速率、式(II)化合物及試劑(A-rea)之流速(A-流速)而定且視情况視視情况選用之氣體(A-氣體)之流速而定。
在連續反應(A)之情况下，製程參數可以某種方式加以調節以達到較高的式(II)化合物向式(I)化合物之轉化率，而副產物之量保持較低。
在另一具體實例中，連續反應(A)可以某種方式進行而僅達到較低的式(II)化合物向式(I)化合物之轉化率(較佳等於或低於40%)，其中以%計之轉化率為以式(II)化合物之重量計式(I)化合物的重量%。
視情况在連續反應(A)之情况下，可將包含式(I)化合物及式(II)化合物及試劑(A-rea)之粗產物混合物再次饋入連續反應器中且再次經受反應(A)之條件。該種技術將適於連續環管反應器配置。
連續方法或連續反應(A)具有以下優勢：可使產物(亦即式(I)化合物)在高溫(A-temp)下及視情况在溶劑(A-sol)中之滯留時間减至最短，藉此可避免副反應或至少使副反應减至最少。
式(II)化合物可尤其以氣體、熔融物或與溶劑(A-sol)之混合物或於溶劑(A-sol)中之溶液形式添加至反應器中。
若獲得式(I)化合物與式(II)化合物之混合物，則可藉由諸如過濾、蒸餾或結晶之習知分離技術分離式(I)化合物。
可使用為熟習該項技術者熟知之習知技術分離、純化及分析式(I)化合物。舉例而言，在分批反應之情况下，可過濾反應混合物以移除催化劑，且接著蒸餾。舉例而言，在連續反應之情况下，可冷却離開反 應器之氣體，且可在凍阱中收集反應產物。或者，可將離開反應器之氣體輸送至冷惰性溶劑中，該溶劑為諸如溶劑(A-sol)或二氯甲烷，較佳為二氯甲烷、乙腈或甲苯。可蒸餾所得溶液或混合物。
可較佳藉由視情况在减壓下蒸餾或藉由結晶來純化式(I)化合物。
亦可用水，視情况用包含鹼之水(亦即具有鹼性pH值之水)處理來自反應(A)之冷凝粗產物以水解未反應之式(II)化合物，且可藉由相分離及蒸餾來分離式(I)化合物。
亦可藉由以下方式純化式(I)化合物：將其溶解於酸水溶液中，隨後用不可與水混溶之有機溶劑(諸如甲苯、二氯甲烷或乙酸酯)萃取殘餘式(II)化合物及其他非鹼性副產物，隨後鹼化酸性水相且萃取或蒸餾式(I)化合物。
可藉由以下方式進一步純化式(I)化合物：將其轉化成鹽(例如鹽酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽或甲酸鹽)，使該鹽自較佳選自由水、甲醇、乙醇、異丙醇及其混合物所組成群組之適合溶劑中再結晶，隨後藉由用鹼處理來自該鹽釋放未質子化之式(I)化合物。
本發明之方法可連續進行，這會使得產物品質比分批方法更恆定。連續方法亦較適宜用於大規模生產化合物，因為需要較少操作及較少操作人員，因為不會出現危險的起始物質累積，且因為製程較易於控制。或者，本發明之方法可分批進行。
本發明之方法使用廉價之起始物質，不需要使用昂貴之氫化物或甲硼烷作為還原試劑，可在相對較低溫度下進行且不需要使用亞鉻酸 銅。此外，本發明之方法所需的製程步驟少於先前揭示之方法，從而使式(I)化合物及其鹽之生產成本較低。
實施例 GC方法
管柱：ZS-G000111，HP-5 ms，30 m×0.25 mm×0.25 μm
初始溫度：60℃
初始時間：1.0分鐘
勻變次數：1
速率：20 K/min
最終溫度：280℃
GC-MS方法
對於GC-MS之GC部分，使用與單獨GC之參數相同之上列參數。
實施例A-製備式(II)化合物
用冰浴槽將2-氰基環戊酮(20.0 g，183 mmol，如Fleming等人，J.Org.Chem.2007,72,1431-1436中之輔助資訊中所述製備)、水(24.7 ml)及氰化鈉(14.8 g，302 mmol)之混合物冷却至5℃至10℃之溫度。在攪拌下在0.5小時內逐滴添加硫酸(29.3 ml，550 mmol)與水(24.7 ml)之混合物，該混合物之溫度為10℃。接著移除冰浴槽，且在室溫下攪拌混合物2.5小時。添加水(50 ml)，且用乙酸乙酯(3×100 ml)萃取混合物。用硫酸鎂使合併之萃取物脫水，且添加吡啶(51 ml，631 mmol)。用冰浴槽將溶液冷却至5℃至10℃之溫度，且逐滴添加乙醯氯(40.0 ml，561 mmol)。 在0℃下攪拌所得混合物2小時，且接著在室溫下攪拌隔夜。在過濾並在减壓下濃縮之後，將甲苯(100 ml)及乙基二異丙胺(94 ml，553 mmol)添加至殘餘物中，且在100℃下攪拌混合物6小時，並在室溫下攪拌隔夜。將混合物傾注入濃鹽酸水溶液(68 ml)與水(70 ml)之混合物中，分離各相，用乙酸乙酯(3×150 ml)萃取水相，用鹽水洗滌合併之萃取物，用硫酸鎂脫水，且在减壓下濃縮，得到22.5 g暗色油狀物。蒸餾(2毫巴)，得到8.6 g(40%)式(II)化合物(沸點：66℃-71℃)。
式(II)化合物：1H NMR(CDCl3,400 MHz)：δ 2.17(五重峰，J=7 Hz,2H),2.83(t,J=7 Hz,4H)。
實施例B-製備式(II-a)化合物
將異丙醇(1.0 ml)、根據實施例A製備之式(II)化合物(0.10 g，0.85 mmol)及鈀/炭(5%，含有57%之水；0.10 g，0.02 mmol)之混合物置放在氫氣下，且在80℃下劇烈攪拌21小時。過濾混合物，且在减壓下濃縮濾液，得到0.10 g式(II-a)化合物。
式(II-a)化合物：1H NMR(CDCl3,400 MHz)：δ 1.82(m,1H),2.05(m,1H),2.17(m,4H),3.14(m,2H)。藉由GC-MS進行之分析指示式(II-a)化合物之純度為73%。
式(II-a)化合物可用作根據實施例1製備式(I)化合物之基質，其中使用式(II-a)化合物替代式(II)化合物。
實施例1
將根據實施例A製備之式(II)化合物(496 mg，4.20 mmol)、THF(110 ml)及Pt/炭(0.88 g，0.45 mmol，佔催化劑總重量10重量%之Pt) 之混合物置放在高壓釜中且在140℃下在氫氣(55巴)下攪拌16小時。過濾混合物且在减壓下濃縮，得到410 mg油狀物。藉由GC-MS進行之分析指示已形成43%之式(I)化合物。
實施例2
將根據實施例A製備之式(II)化合物(2.04 g，17.3 mmol)、THF(110 ml)及Pt/炭(1.66 g，0.85 mmol，10重量% Pt)之混合物置放在高壓釜中且在88℃下在氫氣(55巴)下攪拌16小時且接著在100℃下攪拌17小時。過濾混合物且在大氣壓下濃縮，且蒸餾殘餘油狀物，得到2.6 g THF與式(I)化合物之混合物。藉由GC-MS進行之分析指示式(I)化合物之純度為67%。
實施例3
將根據實施例A製備之式(II)化合物(497 mg，4.21 mmol)、THF(109 ml)及Rh/炭(0.87 g，0.42 mmol，5重量% Rh)之混合物置放在高壓釜中且在130℃下在氫氣(55巴)下攪拌11小時。過濾混合物且在大氣壓下濃縮，且藉由GC及GC-MS分析殘餘油狀物。藉由GC進行之分析指示式(I)化合物之純度為73%。藉由萃取及蒸餾純化樣品。
1H NMR(CDCl3,500 MHz)δ 1.23至1.33(m,2H),1.45至1.65(m,2H),1.68至1.77(m,2H),2.47至2.55(m,4H),2.99(m,2H)。
13C NMR(CDCl3,125 MHz)δ 26.42,32.90,44.45,54.85。
實施例4
將根據實施例A製備之式(II)化合物(494 mg，4.18 mmol)、THF(110 ml)及Ru/炭(0.89 g，0.44 mmol，5重量% Ru)之混合物置放在 高壓釜中且在130℃下在氫氣(55巴)下攪拌24小時。過濾混合物且在大氣壓下濃縮，且藉由GC及GC-MS分析殘餘油狀物。藉由GC進行之分析指示式(I)化合物之純度為63%。
實施例5
將根據實施例A製備之式(II)化合物(3.86 g，32.7 mmol)、THF(89 ml)及Rh/氧化鋁(1.35 g，0.66 mmol，5重量% Rh)之混合物置放在高壓釜中且在120℃下在氫氣(80巴)下攪拌22小時。過濾混合物且在250毫巴下濃縮，且在16毫巴下蒸餾殘餘油狀物(5.44 g)。藉由GC-MS分析在160℃下蒸餾之餾份(1.64 g)，GC-MS指示式(I)化合物之純度為40%。
實施例6
將根據實施例A製備之式(II)化合物(1.10 g，9.31 mmol)、THF(90 ml)及Rh/氧化鋁(0.39 g，0.19 mmol，5重量% Rh)之混合物置放在高壓釜中且在120℃下在氫氣(80巴)下攪拌22小時。過濾混合物且在250毫巴下濃縮，且在16毫巴下蒸餾殘餘油狀物(1.96 g)。藉由GC-MS分析在160℃下蒸餾之餾份(0.63 g)，GC-MS指示式(I)化合物之純度為58%。此對應於式(I)化合物之產率為35%。

Claims (6)

  1. 一種製備式(I)化合物之方法； 該方法包括反應(A)，其中使式(II)化合物與試劑(A-rea)在催化劑(A-cat)存在下反應， 其中該試劑(A-rea)為氫氣；且該催化劑(A-cat)為慣用於不飽和有機化合物之氫化反應中之催化劑。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該催化劑(A-cat)係選自由以下組成之群組：金屬催化劑(A-metcat)、載體(A-sup)負載型金屬催化劑(A-metcat)及其混合物；其中該金屬催化劑(A-metcat)為慣用於有機還原反應中之物質且源自於Pd(0)、Pd(I)、Pd(II)、Ni(0)、Ni(I)、Ni(II)、Pt(0)、Pt(I)、Pt(II)、Pt(IV)、Co(0)、Co(II)、Ru(0)、Ir(0)、Rh(0)、Rh(I)、Rh(III)、Cr(III)、Cu(0)、Cu(I)或Cu(II)；且該載體(A-sup)為慣用於負載用於有機還原反應中之金屬催化劑之載體。
  3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該催化劑(A-cat)係選自由以下組成之群組：阮尼(Raney)鎳、阮尼鈷、負載於碳上之鉑、負載於碳 上之鈀、負載於碳上之釕、負載於氧化鋁上之銠及負載於碳上之銠。
  4. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該反應(A)係在輔助物質(A-aux)存在下進行，其中該輔助物質(A-aux)係選自由以下組成之群組：N(R1)(R2)R3、二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、[N(R4)(R5)(R6)R7+][X-]、氟化鈉、氟化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、乙酸、甲酸及氯化氫；其中R1、R2及R3相同或不同且獨立地選自由H及C1-4烷基組成之群組；R4、R5、R6及R7相同或不同且獨立地選自由H及C1-4烷基組成之群組；且X-係選自由氟離子、氯離子、氫氧根及碳酸根組成之群組。
  5. 如申請專利範圍第4項之方法，其中該輔助物質(A-aux)係選自由以下組成之群組：氨、三甲胺、三乙胺、二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、氟化四丁銨、氟化鈉、氟化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、乙酸、甲酸及氯化氫。
  6. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該反應(A)係在溶劑(A-sol)中進行，其中該溶劑(A-sol)係選自由以下組成之群組：水、乙酸、丙酸、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、二、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丁醇、戊醇、乙二醇、甘油及其混合物。
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