TWI535690B - Hepatocellular cancer therapeutic agent precursor and its manufacturing method - Google Patents

Hepatocellular cancer therapeutic agent precursor and its manufacturing method Download PDF

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肝癌治療劑標幟前驅物及其製造方法
本發明係關於一種標幟前驅物及其製造方法，尤指一種使用於肝癌治療，可用以結合放射性同位素之化合物L-Nε-[2-(三苯甲基)硫乙醯基]-Nα-8-十七烯基羰基-6-氮雜-5-氧基-9-(三苯甲基)硫基-1,5-壬二胺(L-Nε-[2-(Triphenylmethyl)thioacetyl]-Nα-8-heptadecenylcarbonyl-6-aza-5-oxo-9-(triphenyl methyl)thio-1,5-nonanediamine)(下稱為HOC-NODA)，以及L-Nε-[2-(三苯甲基)硫乙醯基]-Nα-5,6-二碘十四烷基羰基-6-氮雜-5-氧基-9-(三苯甲基)硫基-1,5-壬二胺(L-Nε-[2-(Triphenylmethyl)thioacetyl]-Nα-5,6-diiodotetradecylcarbonyl-6-aza-5-oxo-9-(triphenylmethyl)thio-1,5-nonanediamine)(下稱為TDI-NODA)。
原發性肝癌(簡稱肝癌)是世界上最常見、最嚴重的十種惡性腫瘤之一，每年發病26萬例，占惡性腫瘤的4%，而且近年來發病率呈上升趨勢，對人類健康造成極大威脅。因此，提高對肝癌的診斷與治療水準具有十分重要的意義。
目前較常採行的肝癌治療方式有以下幾種，包括：(1)手術切除；(2)止管栓塞；(3)局部酒精注射；(4)局部醋酸注射；(5)微波凝固；(6)冷凍療法；(7)化學治療；(8)放射線治療；(9)免疫療法；(10)支持性治療等十種治療方式。根據2010年美國肝病學會肝癌治療指引指出，早期治療的效果最好，透過手術切除和腫瘤消融治療，仍有機會可治癒，5年存活率約有 50%-75%。但到了只能接受栓塞的中期，3年存活率只剩下50%；而晚期的一年存活期只剩50%或更低。
一般人談肝癌色變，主要是肝腫瘤生長快速，使得肝癌患者確診時通常已是中、晚期，治療效果相對早期較差。不過，若能通過標靶藥物應用於晚期肝癌患者，除了可延長存活期，更可降低死亡風險，並相對提昇患者的生活品質。
利比多(Lipiodol)是一種碘化的罌粟子油，肝癌組織對其有顯著的攝取量。它可以選擇性地積聚於患者的肝癌組織。將利比多經由導管進行肝動脈灌注而作為肝癌診斷與治療之比例有增加的趨勢，甚至於微小的腫瘤都可因此而檢查出來。基於利比多可以選擇性地停留在患者的肝癌組織，所以可用來攜帶一些化學治療及放射治療藥物，以達到標靶治療目的。
近年來，標靶治療藥物被廣泛運用於抗癌治療。標靶治療的原理是希望針對癌細胞進展過程中所涉及的突變、增殖或擴散的機轉，阻斷癌細胞生長或修復的必經路徑；或是藉由抑制腫瘤血管新生，剝奪其養分來源來達到抑制癌細胞生長、促進癌細胞死亡、防止癌細胞擴散的目的。此類藥物能針對癌細胞中特有的激酶、分子、或癌細胞表面抗原等進行攻擊，因而比傳統化學治療毒殺的對象更具選擇性，也因此減少了許多抗癌藥物治療所引發的副作用。
放射性同位素錸-188是一種放射貝他(β max=2.12MeV)與加馬(Y=155keV)之核種，半化期為16.9小時。其可由發生器(generator)汲取，容易獲得，而且其放射能量與半衰期均適用於疾病之診斷與治療，是一種具發展潛力之醫用同位素，尤其是在腫瘤的體內放射治療上，預期有極為重要的表現。因此，載有錸-188之利比多，被視為是體內放射治療肝癌的有效治療劑。
因此，若能提出一種治療劑標幟前驅物，使其在利比多中具有高溶解度，以及利用利比多會選擇性地停留在患者的肝癌組織之特性，即得以在肝癌的治療上，提供巨大的助益。
本發明之主要目的，係提供一種肝癌治療劑標幟前驅物，其化學結構上具有配位子，能與放射性同位素之錯合物結合，且其化學結構另具有特定之官能基而可溶於利比多中，或者是進一步直接具有利比多之特性，因此可讓其所結合之放射性同位素停留於肝癌患者的肝癌組織，應用於肝癌之體內放射治療。
本發明之另一目的，係提供一種肝癌治療劑標幟前驅物之製造方法，其透過一連串化學反應製備配位子結構，再形成特定之官能基而製備前述之化合物HOC-NODA或TDI-NODA，兩者皆可協助肝癌之治療，預期應用為新穎肝癌治療劑。
為了達到上述之目的，本發明揭示了一種肝癌治療劑標幟前驅物及其製造方法，此肝癌治療劑標幟前驅物具有化學結構： 其中，官能基R係為8-十七烯基或5,6-二碘基十四烷基。
第1圖：其係為本發明中，肝癌治療劑標幟前驅物之化學結構通式圖； 第2圖：其係為本發明中，肝癌治療劑標幟前驅物HOC-NODA之化學結構式圖；第3圖：其係為本發明中，肝癌治療劑標幟前驅物TDI-NODA之化學結構式圖；第4圖：其係為本發明中，製造肝癌治療劑標幟前驅物之部分化學反應式圖；第5圖：其係為本發明中，製造肝癌治療劑標幟前驅物之部分化學反應式圖；第6圖：其係為本發明中，製造肝癌治療劑標幟前驅物之部分化學反應式圖；第7圖：其係為本發明中，製造肝癌治療劑標幟前驅物之部分化學反應式圖；第8圖：其係為本發明中，製造肝癌治療劑標幟前驅物之部分化學反應式圖；以及第9圖：其係為本發明中，製造肝癌治療劑標幟前驅物之部分化學反應式圖。
為使本發明之特徵及所達成之功效有更進一步之瞭解與認識，謹佐以較佳之實施例及配合詳細之說明，說明如後：
首先，請參考第1圖，其係為本發明之肝癌治療劑標幟前驅物之化學結構通式；其中的R為兩種不同之官能基。若R為8-十七烯基，如第2圖所示，則此肝癌治療劑標幟前驅物係為HOC-NODA。而若R為5,6-二碘基十四烷基，則如第3圖所示，此肝癌治療劑標幟前驅物係為TDI-NODA。上述兩者係基於反應物之不同而形成具有不同官能基之肝癌治療劑標幟前驅物，其中的HOC-NODA於結構上，一方面具有長鏈烷基，可增加其脂溶性，使錯合物易溶於利比多，具有增加滯留在肝癌組織中的效果；而另一方面， HOC-NODA的結構可以鍵結ReO3+，可應用於製備錸標幟的核醫藥物。而TDI-NODA則是已經接上利比多之架構，將增加其滯留在肝癌組織中的效果，所以可直接考量其得以鍵結ReO3+，不需要先將之溶於利比多，與HOC-NODA並不相同。HOC-NODA與TDI-NODA兩者皆可協助疾病之治療，在與前述之錸-188(188Re)或另選用與鎝-99m(99mTc)等放射性同位素結合後，形成肝癌治療劑標幟物，進而應用為針對肝癌之核醫治療劑。
本發明於肝癌治療劑標幟前驅物之製造方法上，可參考第4~9圖所分別揭示之化學反應式，其步驟流程係包含步驟：步驟Sl：請參考第4圖，使用L-Nε-第三丁氧基羰基離胺酸甲酯(L-Nε-tert-butoxycarbonyllysine methyl ester)與三苯甲基乙硫醇酸(triphenylmethyl thio glycolic acid)進行醯胺化反應，生成L-Nε-第三丁氧基羰基-Nα-[2-(三苯甲基)硫乙醯基]離胺酸甲酯(L-Nε-tert-butoxycarbonyl-Nα-[2-(triphenylmethyl)thioacetyl]lysine methyl ester)(下稱為化合物1)；步驟S2：請參考第5圖，水解該化合物1，生成L-Nε-第三丁氧基羰基-Nα-[2-(三苯甲基)硫乙醯基]離胺酸(L-Nε-tert-butoxycarbonyl-Nα-[2-(triphenylmethyl)thioacetyl]lysine)(下稱為化合物2)；步驟S3：請參考第6圖，使用該化合物2與[2-(三苯甲基)硫基]乙胺(2-(triphenylmethyl)thio]ethylamine)進行醯胺化反應，生成L-Nε-第三丁氧基羰基-Nα-[2-(三苯甲基)硫乙醯基]-6-氮雜-5-氧基-9-(三苯甲基)硫基-1,5-壬二胺(L-Nε-tert-butoxycarbonyl-Nα-[2-(triphenylmethyl) thioacetyl]-6-aza-5-oxo-9-(triphenyl methyl)thio-1,5-nonanediamine)(下稱為化合物3)；步驟S4：請參考第7圖，酸解該化合物3，生成L-Nε-[2-(三苯甲基)硫乙醯基]-6-氮雜-5-氧基-9-(三苯甲基)硫基-1,5-壬二胺(L-Nε-[2-(triphenylmethyl)thioacetyl]-6-aza-5-oxo-9-(triphenylmethyl)thio-1,5-nonanediamine)(下稱為化合物4)；以及步驟S5：請參考第8、9圖，使用該化合物4與油酸(o1eic acid)或6,7-二碘十四烷酸(6,7-diiodotetradecanoic acid)進行醯胺化反應，生成HOC-NODA或TDI-NODA。
本發明所製造之HOC-NODA以及TDI-NODA具有硫醇保護結構，此係有鑒於硫醇在中性或鹼性溶液中易於氧化，而待其氧化後，即不能與鎝-99m或錸-188等放射性同位素形成鍵結，故必須予以保護。硫醇之保護方法很多，本發明係利用三苯甲基(triphenylmethyl)來保護HOC-NODA以及TDI-NODA中的兩個硫醇，使HOC-NODA以及TDI-NODA得以在室溫長久儲存而不變質，此種化學性質穩定之特性能提供HOC-NODA以及TDI-NODA方便儲存的效果。三苯甲基之優點在於與硫之鍵能較弱，當有重金屬存在時，硫-三苯甲基(S-CPh3)之鍵結非常容易斷裂，因而形成重金屬與硫之鍵結。故本發明係利用這種特性，使經三苯甲基保護之硫醇在與鎝-99m或錸-188進行錯合反應時能自動脫離，不必事先移除保護基。
進一步而言，本發明所製造之肝癌治療劑標幟前驅物於應用時，會將HOC-NODA與TDI-NODA溶於三氟醋酸中，加入過量之三乙矽烷，使從硫醇上脫離之三苯甲基形成不溶於三氟醋酸之固體，可用過濾法去除或用正己烷清洗，方法簡便。
以下為本發明在實際合成HOC-NODA以及TDI-NODA時所控制的數據以及產物分析結果。
化合物1之合成：取L-Nε-第三丁氧基羰基離胺酸甲酯鹽酸鹽(L-Nε-tert-butoxycarbonyllysine methyl ester hydrochloride)(15.4g,51.7mmol)，三苯甲基乙硫醇酸(17.3g,51.7mmol)，作為反應劑之二(環己亞胺)甲烷(1,3-dicyclohexylcarbodiimide)(16g,77.6mmol)以及N-羥基丁二醯亞胺(N-hydroxysuccinimide)(7.14g,62.0mmol)，以及加入三乙胺(triethylamine)(21.5mL,155.1mmol)共溶於三氯甲烷(250mL)，在50℃加熱隔夜，反應時間為24小時。抽氣過濾除去固體，將濾液減壓蒸乾，加入丙酮(150mL)溶解殘留物，過濾後將濾液減壓蒸乾，使用液相層析法(SiO2,CHCl3：EtOAc=4：1)分離純化，得固體產物為化合物1(23.5g，79%)。
化合物1之分析數據：
IR(KBr)3337(NH),1742及1669(CO)cm-1.1H NMR(CDCl3)7.39-7.17(m,15 H,Ph),6.51(d,J=7.5Hz,1 H,NHCH),4.51(br,1 H,NHCH2),4.30(q,J=6.0Hz,1 H,NCH),3.69(s,3 H,OCH3),3.06(s,2 H,CH2S),3.02(m,2 H,CH2N),1.65(m,2 H,CHCH2),1.50(m,2 H,CH2CH2NH),1.40(s,9 H,C(CH3)3),1.68(m,2 H,CH2CH2CH).13C NMR(CDCl3)172.23,167.88及155.90(CO),143.95,192.51,128.09及127.0(Ph),77.18(C(CH3)3),67.93(CPh3),52.27及52.15(CH3O及CH),40.15(CH2NH),36.06,32.01,29.47及22.29(CH2),28.37(C(CH3)3)。
化合物2之合成：取化合物1(23.54g,40.8mmol)溶於含有10%之氫氧化鉀之甲醇溶液(400mL)中，另也可將作為催化劑之氫氧化鉀換為甲氧化鈉；然後在室溫攪拌30分鐘，置於冰浴冷卻後加入水(140mL)進行水解反應，並滴入濃鹽酸直到溶液pH值為6。使用二氯甲烷萃取(3×100mL)，有機相經無水硫酸鈉乾燥後減壓蒸乾，得固體產物為化合物2(23g,100%)。
化合物2之分析數據：
IR(KBr)3348(NH),1714及1659(CO)cm-1.1H NMR(DMSO-d6)8.24(d,J=7.8Hz,1 H,NHCH),7.43-7.28(m,15 H,Ph),6.80(br,1 H,NHCH2),4.12(m,1 H,CH),2.92(m,4 H,CH2S及CH2NH),1.69-1.20(m,6 H,CH2CH2CH2CH),1.41(s,9 H,C(CH3)3).13C NMR(DMSO-d6)173.28,167.37及155.52(CO),144.08,129.06,128.05及126.76,(Ph),77.29(C(CH3)3),65.91(CPh3),52.10(CH),39.23,35.74,30.58,29.05及22.68(CH2),28.23(CH3)。
化合物3之合成：取化合物2(21.7g,38.6mmol)，[2-(三苯甲基)硫基]乙胺(12.3g,38.6mmol)，作為反應劑之二(環己亞胺)甲烷(12g,57.9mmol)以及N-羥基丁二醯亞胺(5.33g,46.3mmol)，以及加入三乙胺(16mL,115.8mmol)共溶於三氯甲烷(200mL)，在50℃加熱隔夜，反應時間為24小時。抽氣過濾，取其濾液，利用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)清洗有機相。將有機相減壓蒸乾，用丙酮(100mL)溶解殘留物，抽氣過濾，捨棄不溶物質。 再將濾液減壓濃縮後，用液相層析法(SiO2,CHCl3：CH3OH=95；5)分離純化得產物為化合物3(25.7g,77%)。
化合物3之分析數據：
IR(neat)3290(NH),1688及1642(CO)cm-1.1H NMR(CDCl3)7.40-7.16(m,30H,Ph),6.36(d,J=7.8Hz,1 H,NHCH),6.05(br,1 H,NH(CH2)2S),4.55(br,1 H,NH(CH2)4),4.02(q,J=7.2Hz,1 H,CHNH),3.03(m,6 H,CH2CH2S,COCH2S及NHCH2(CH2)3),2.36(t,J=6.6Hz,2 H,CH2CH2S),1.78-1.13(m,6H,(CH2)3CH),1.42(s,9 H,C(CH3)3).13C NMR(CDCl3)170.53,168.20及155.87(CO),144.49,143.87,129.41,128.06,127.87,126.96及126.69(Ph),77.13(C(CH3)3),67.86及66.72(CPh3),52.98(CH),40.06,38.17,36.0,31.68,31.55,29.47及22.50(CH2),28.33(C(CH3)3)。
化合物4之合成：取化合物3(25.7g,29.7mmol)溶於無水四氫呋喃溶液(800mL)，通入氯化氫氣體為反應劑進行酸解，待達到飽和後，在室溫攪拌1小時進行反應。抽氣過濾，取其固體，用***(100mL)清洗，取不溶者。再利用二氯甲烷溶解後，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)清洗有機相。有機相經無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，使用液相層析法(SiO2,CHCl3：CH3OH=70：30)分離純化，得產物為化合物4(16.5g,73%)。
化合物4之分析數據：
IR(neat)3287(NH),1644(CO)cm-1.1H NMR(CDCl3)7.41-7.17(m,30 H,Ph),6.52(d,J=7.8Hz,NHCH),6.45(t,J=5.4Hz,1 H,NHCH2),4.07(q,J=7.5Hz,1 H,CHNH),3.01(m,4 H,CH2CH2S及CH2S),2.63(t,J=6.6Hz,2 H,CH2NH2),2.37(m,2 H,CH2CH2S),1.92(br,2 H,NH2),1.67-1.18(m,6 H,(CH2)3CH).13C NMR(CDCl3)170.71及168.20(CO),144.57,143.94,129.47,128.09,127.92,126.99及126.74(Ph),67.85及66.74(CPh3),53.07(CH),41.44,38.23,36.13,32.46,32.01,31.65及22.49(CH2)。
6,7-二碘十四烷酸之形成：取利比多(12.8g,23.9mmol)溶於含有10%之氫氧化鉀之甲醇溶液(400mL)中，另也可將作為催化劑之氫氧化鉀換為甲氧化鈉；然後在室溫攪拌3小時，濃縮，再加入20mL甲醇及20mL水進行水解反應，置於冰浴，滴入濃鹽酸直到溶液pH值為6。使用二氯甲烷萃取(3×100mL)，有機相經無水硫酸鈉乾燥後減壓蒸乾，得產物為6,7-二碘十四烷酸(12.1g,100%)。
6,7-二碘十四烷酸之分析數據：
IR(neat)2950(OH),1620(CO)cm-1.1H NMR(CD3OD)4.17-4.15(m,H,(CHI)2),2.20(t,2H,CH 2COOH),2.06-1.28(m,10 H,CH2),0.94-0.90(m,3 H,CH3). 13C NMR(CD3OD)179.32(CO),40.36 and 40.29,(CHI)2),35.99(CH2COOH),29.41,29.38,29.31,29.22,29.19,29.12,28.89,25.65,22.27(CH2),13.07(CH3)。
HOC-NODA之合成：取化合物4(1.14g,1.49mmol)，油酸(0.48mL,1.49mmol)，作為反應劑之二(環己亞胺)甲烷(0.46g,2.24mmol)以及N-羥基丁二醯亞胺(0.20g,1.79mmol)，以及加入三乙胺(0.62mL,4.47mmol)共溶於三氯甲烷(100mL)，在50℃加熱隔夜，反應時間為24小時。減壓濃縮，用丙酮(100mL)溶解殘留物，抽氣過濾，捨棄不溶物質。再將濾液減壓濃縮後，用液相層析法(SiO2,CHCl3：CH3OH=95：5)分離純化，得產物為HOC-NODA(1.15g,75%)。
化合物HOC-NODA之分析數據：
IR(neat)3285(NH),1640(CO)cm-1.1H NMR(CDCl3)7.40-7.16(m,30 H,Ph),6.48(d,NHCH),6.27(t,1 H,NHCH2),5.73(q,1 H,CHNH),5.33(q,2H,COCH2),4.08(q,1 H,CHNH),3.15(q,2 H,CH2NH),3.02(m,4 H,CH2CH2S及CH2S),2.36(m,2 H,CH2CH2S),2.11-1.88(m,8 H,COCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2),1.70-1.55(m,6H,CHCH2CH2CH2CH2及CH2CH2CH=CH),1.44(m,2H,CHCH2CH2CH2CH2),1.27-1.06(m,16H,CH2),0.88(m,3 H,CH3).13C NMR(CDCl3)173.31,170.76及168.44(CO),144.60,143.97,129.21,128.15,127.97,127.06及126.79(Ph),67.91及66.79(CPh3),52.91(CH),38.86,38.33,36.78,36.17,33.96,31.90,31.77,31.67, 29.77,29.75,29.52,29.32,29.19,28.90,27.23,27.20,25.81,25.65,24.96,22.68及22.52(CH2),14.13(CH3)。
TDI-NODA之合成：取化合物4(1.08g,1.41mmol)，6,7-二碘十四烷酸(0.72g,1.41mmol)，作為反應劑之二(環己亞胺)甲烷(0.44g,2.12mmol)以及N-羥基丁二醯亞胺(0.20g,1.70mmol)，以及加入三乙胺(0.59mL,4.24mmol)共溶於三氯甲烷(100mL)，在50℃加熱隔夜，反應時間為24小時。減壓濃縮，用丙酮(100mL)溶解殘留物，抽氣過濾，捨棄不溶物質。再將濾液減壓濃縮後，用液相層析法(SiO2,CHCl3：CH3OH=95：5)分離純化，得產物為TDI-NODA(1.39g,79%)。
化合物TDI-NODA之分析數據：
IR(neat)3280(NH),1650(CO)cm-1.1H NMR(CDCl3)7.40-7.19(m,30 H,Ph),6.47(d,NHCH),6.24(t,1 H,NHCH2),5.71(q,1 H,CHNH),4.07(q,1 H,CHNH),3.17(q,2 H,CH 2NH),3.02-2.80(m,4 H,CH 2CH2S及CH2S),2.60-2.52(m,2H,(CHI)2),2.38-2.34(m,2 H,CH2CH 2S),2.11-2.06(m,4 H,COCH 2CH 2CH2CH2),1.95-1.63(m,8H,CHCH 2CH 2CH2CH2CH2CH2及COCH2CH2CH 2CH 2),1.59-1.37(m,6H,CHCH2CH2CH 2CH 2CH 2CH2),1.28-1.09(m,14H,CH2),0.89-0.86(m,3 H,CH3).13C NMR(CDCl3)173.26,170.74及168.43(CO),144.59,143.96,129.51,128.16,127.98,127.07及126.80(Ph),67.92及66.79(CPh3),52.90(CH),49.03,40.83,39.89,39.70,38.63,36.76,36.15,31.91, 31.66,30.97,30.93,29.65,29.28,28.87,28.47,25.77,25.64,24.96,22.59及22.51(CH2),14.13(CH3)。
綜上所述，本發明詳細揭示了一種肝癌治療劑標幟前驅物及其製造方法，其利用提供含長鏈烷基與N2S2配位子之標幟前驅物HOC-NODA，以及含有利比多架構與N2S2配位子之標幟前驅物TDI-NODA以標幟錸-188或鎝99m等放射性同位素，以應用為肝癌之核醫治療領域的用途。其無論是在保存之能力、與放射性同位素結合之能力或是停留於病患肝癌組織之能力都有良好的表現，故總結而言，本發明確實提供了一種充分展現經濟與實用價值之肝癌治療劑標幟前驅物及其製造方法，可預期應用為新穎肝癌治療劑。
惟以上所述者，僅為本發明之較佳實施例而已，並非用來限定本發明實施之範圍，舉凡依本發明申請專利範圍所述之形狀、構造、特徵及精神所為之均等變化與修飾，均應包括於本發明之申請專利範圍內。

Claims (14)

  1. 一種肝癌治療劑標幟前驅物，其化學結構為： 其中，官能基R係為8-十七烯基或5,6-二碘基十四烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之肝癌治療劑標幟前驅物，其係用以結合一放射性同位素而形成肝癌治療劑標幟物，該放射性同位素係為錸-188或鎝-99m。
  3. 一種如請求項1之肝癌治療劑標幟前驅物之製造方法，其係包含步驟：使用L-Nε-第三丁氧基羰基離胺酸甲酯與三苯甲基乙硫醇酸進行醯胺化反應，生成L-Nε-第三丁氧基羰基-Nα-[2-(三苯甲基)硫乙醯基]離胺酸甲酯(下稱為化合物1)；水解該化合物1，生成L-Nε-第三丁氧基羰基-Nα-[2-(三苯甲基)硫乙醯基]離胺酸(下稱為化合物2)；使用該化合物2與[2-(三苯甲基)硫基]乙胺進行醯胺化反應，生成L-Nε-第三丁氧基羰基-Nα-[2-(三苯甲基)硫乙醯基]-6-氮雜-5-氧基-9-(三苯甲基)硫基-1,5-壬二胺(下稱為化合物3)；酸解該化合物3，生成L-Nε-[2-(三苯甲基)硫乙醯基]-6-氮雜-5-氧基-9-(三苯甲基)硫基-1,5-壬二胺(下稱為化合物4)；使用該化合物4與油酸或6，7-二碘十四烷酸進行醯胺化反應，生成L-Nε-[2-(三苯甲基)硫乙醯基]-Nα-8-十七烯基羰基-6-氮雜-5-氧基 -9-(三苯甲基)硫基-1,5-壬二胺(下稱為HOC-NODA)或L-Nε-[2-(三苯甲基)硫乙醯基]-Nα-5,6-二碘十四烷基羰基-6-氮雜-5-氧基-9-(三苯甲基)硫基-1,5-壬二胺(下稱為TDI-NODA)。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之肝癌治療劑標幟前驅物之製造方法，其中該HOC-NODA以及該TDI-NODA係用以結合一放射性同位素而形成肝癌治療劑標幟物，該放射性同位素係為錸-188或鎝-99m。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之肝癌治療劑標幟前驅物之製造方法，其中該HOC-NODA係先溶於利比多(Lipiodol)，再結合該放射性同位素而形成肝癌治療劑標幟物。
  6. 如申請專利範圍第4項所述之肝癌治療劑標幟前驅物之製造方法，其中該TDI-NODA係直接結合該放射性同位素而形成肝癌治療劑標幟物。
  7. 如申請專利範圍第4項所述之肝癌治療劑標幟前驅物之製造方法，其中經結合該放射性同位素而形成之肝癌治療劑標幟物係應用於肝癌之一核醫治療劑。
  8. 如申請專利範圍第3項所述之肝癌治療劑標幟前驅物之製造方法，其中於酸解該化合物3之步驟中，係於含氯化氫之四氫呋喃溶液中進行。
  9. 如申請專利範圍第3項所述之肝癌治療劑標幟前驅物之製造方法，其中所述之醯胺化反應，皆係以二(環己亞胺)甲烷以及N-羥基丁二醯亞胺為反應劑，並在三氯甲烷溶液中進行反應，反應溫度為50℃，反應時間為24小時。
  10. 如申請專利範圍第3項所述之肝癌治療劑標幟前驅物之製造方法，其中於水解該化合物1之步驟中，係以氫氧化鉀或甲氧化鈉為催化劑，並在甲醇溶液中進行反應，反應溫度為室溫，反應時間為30分鐘。
  11. 如申請專利範圍第3項所述之肝癌治療劑標幟前驅物之製造方法，其中於酸解該化合物3之步驟中，係以氯化氫氣體為反應劑，並在無水四氫呋喃溶液中進行反應，反應溫度為室溫，反應時間為1小時。
  12. 如申請專利範圍第3項所述之肝癌治療劑標幟前驅物之製造方法，其中於酸解該化合物3之步驟中，反應溫度為室溫，反應時間為1小時。
  13. 如申請專利範圍第3項所述之肝癌治療劑標幟前驅物之製造方法，其中該6，7-二碘十四烷酸係將利比多經水解反應而形成。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之肝癌治療劑標幟前驅物之製造方法，其中該水解反應係以氫氧化鉀或甲氧化鈉為催化劑，在甲醇溶液中進行反應，反應溫度為室溫，反應時間為3小時。
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