TWI498273B - 微型篩網裝置及其製造方法 - Google Patents
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Description
本發明係關於一種微型篩網裝置及其製造方法，特別是關於一種可分離不同尺寸之標的細胞、生物製劑粒子、有機微粒子或無機微粒子之微型篩網裝置及其製造方法。
按，目前細胞分離技術大致可分為主動分離技術及被動分離技術，其中主動分離細胞技術係指利用不同物理機制(介電泳、光學鑷子、磁性力)來操控細胞進而達到過濾或分離之目的；另外，大部分的被動細胞分離技術則是以篩網元件進行細胞分離，主要是仰賴篩網孔洞大小來阻止血液樣品中的循環細胞通過。
舉例來說，中華民國公告第I308131號發明專利揭示一種具三維結構之生物微粒抓取器及其製造方法，其中該抓取器是指一種利用介電泳電極所產生之介電泳力(DEP Force)來捕捉生物微粒於預期之穴井內的抓取器，其特點是將三維結構之概念應用於介電泳生物晶片，此介電泳晶片主要目的在抓取與固定生物微粒，例如細胞、功能性乳膠粒子、奈米顆粒或基因片段等。
如前述第I308131號發明專利所示，其具三維結構之生物微粒抓取器係包含有：上層體、微流管體及下層體，於上層體設有上電極及入口、出口，下層體亦設有下電極，前述入口即是提供流體進入抓取器而在微流管道內流通，並由出口流出抓取器。前述下層體另設有矩陣式穴井。前案發明最主要特徵即是上、下層體之電極的電場方向與微流管道內之流體的流場方向相垂直而形成縱向不均勻電極，因而達到迅速捕捉浮流於微流管道中的生物微粒至下層體所設之穴井內的目的。
然而，由於該具三維結構之生物微粒抓取器是一種利用介電泳電極所產生之介電泳力來捕捉生物微粒於預期之穴井內的抓取器，因此在實際使用上，該抓取器必須在導電度較低的緩衝液(570 μS/cm)條件下，才有利於捕捉或分離生物微粒。舉例來說，生物體內血液的導電度約為0.1~2 S/cm，並不符合該抓取器所需之低導電度緩衝液的條件，因此在使用該抓取器之前，必須先以密度梯度離心(density gradient separation)的方式分離血液中的細胞，經過離心後，將收集到的細胞加入導電度較低的緩衝液中，才得以使用該抓取器捕捉與固定標的細胞。
如前述以介電泳力主動捕捉與固定血液樣本中的標的細胞外，亦可藉由將磁性粒子固定於細胞表面或是讓細胞吞噬磁性粒子後產生磁性作用，作為另一主動分離標的細胞方式。然而，依學理上所知，大部分的腫瘤細胞和體內的健康細胞之生物特徵幾乎相同，因此必須先對特定細胞表面抗原研發出具高度專一性的抗體，讓磁性分子與專一性抗體先行結合後，再利用該專一性抗體高度辨識特定細胞表面抗原之特性，才得以將磁性粒子固定於特定腫瘤細胞表面，作為篩選標的；再者，若是以誘導特定細胞主動吞噬磁性粒子成為篩選標的之方式，則必須先在磁性粒子表面修飾以特定的結構分子，才能趨使該特定細胞對修飾後之磁性粒子進行吞噬作用。然而，不管是對磁性粒子表面進行誘發吞噬之修飾或是讓磁性分子與專一性抗體產生結合，都會因為必須在篩選不同標的細胞過程中加入特殊的磁性分子，而增加檢測上的成本。
除此之外，較為簡易與便利的生物微粒分離方法，則是使用篩網元件對生物微粒進行被動式的分離，也就是藉由該篩網元件上所定義的微形孔洞大小來篩選樣本液中不同直徑大小之生物微粒，因此該樣本液於被動篩選前，並不需要再作前處理步驟，相對上就可以減少篩選或分離標的生物微粒的時間成本，而對於降低篩網的製作成本上，則是可以透過大量生產該篩網的方式實現。因此，目前以微機電製程方式製備之二維或三維篩網已普遍應用於分離細胞，其係利用篩網的孔洞來捕捉血液中的白血球，而血液中的紅血球、血小板及血漿等則可穿過篩網孔洞，以此達成篩選與分離白血球的目的。然而，事實上，以氮化矽或聚對二甲苯(Parylene C)等材料利用微機電製程所製備的篩網，在形成三維篩網結構的製程中，其上層篩網及下層篩網之間必需填補犧牲層，當上篩網孔洞形成後再將犧牲層蝕刻，所以在製程考慮上必須顧及上篩網、下篩網及犧牲層三種材料的蝕刻選擇比。另外，加上在製程中也必須考慮三維篩網其三種材料於鍍膜及熱處理過程後的產生的殘存應力問題以及相關參數的控制，更是突顯出該三維篩網在整體製程上的困難。
習知採用微機電製程方式製備的篩網，不僅是微機電製備過程繁複困難，對於製品良率上的穩定度仍有落差，而無法達到產業上以量產來降低成本的期望。故，有必要提供一種微型篩網裝置及製造方法，以解決習用技術所存在的問題。
本發明之主要目的在於提供一種微型篩網裝置，其係以同一材質(如矽基板等)製作一第一篩網與一第二篩網，並在該第一及第二篩網之間結合一間隔片，該間隔片可為相同或不同材質(如光阻材料等)，上述製程中不需使用鍍膜製程，故能減少習知三維篩網於製程中產生的殘留應力及應力匹配問題，進而提升該微型篩網裝置結構上的穩定性。
本發明之次要目的在於提供一種微型篩網裝置製造方法，其中由於第一篩網與第二篩網之間並沒有使用犧牲層材料，且該第一篩網與第二篩網可分別進行蝕刻製作篩孔，因此可方便控制篩網之孔洞大小的製作精度，若要製作用以篩選不同微粒之另一規格的微型篩網裝置時，也僅需更改第一篩網之第一篩孔尺寸，故相對能增加設計彈性、簡化製程，並提高微型篩網裝置的製作效率。
為達上述之目的，本發明提供一種微型篩網裝置，其包含：至少一篩網單元，各篩網單元具有：一第一篩網，開設有至少一第一篩孔；一間隔片，堆疊結合在該第一篩網之一側，並開設有一間隔孔；及一第二篩網，堆疊結合在該間隔片之另一側，且該第二篩網開設有數個第二篩孔，其中該第二篩孔之孔徑小於該第一篩孔之孔徑，且該第一及第二篩網選自同一材質之板材。
在本發明之一實施例中，該微型篩網裝置包含數個篩網單元，所有該篩網單元之第一篩網、間隔片及第二篩網係分別相連成同一板體。
在本發明之一實施例中，該第一篩孔與該第二篩孔於該第一及第二篩網之一垂直方向上形成錯位排列。
在本發明之一實施例中，該第一及第二篩網之材料同時選自矽、碳化矽或玻璃；該間隔片之材料選自矽、碳化矽、玻璃、光阻材料、聚亞醯胺膜或環烯共聚物。
在本發明之一實施例中，該間隔片係與該第一及第二篩網選自同一材質之板材。藉此，可使該篩網裝置於組裝時具備相同熱膨脹係數，有利於組裝後維持平整，以提升製造良率。
在本發明之一實施例中，該微型篩網裝置另搭配使用一載具及一抽注裝置，以使一樣本液依序通過該第一篩孔、間隔孔及第二篩孔。
再者，本發明提供一種微型篩網裝置之製造方法，其包含步驟：同時或先後製作一第一篩網與一第二篩網，其中該第一篩網開設有至少一第一篩孔，及該第二篩網開設有數個第二篩孔，該第二篩孔之孔徑小於該第一篩孔之孔徑，且該第一及第二篩網選自同一材質之板材；於該第二篩網上旋塗一光阻材料，並經由曝光及顯影技術在該光阻材料上定義形成一間隔孔，以作為一間隔片；以及將該第一篩網堆疊結合於該間隔片上，以組裝成一微型篩網裝置。
另外，本發明提供另一種微型篩網裝置之製造方法，其包含步驟：同時或先後製作一第一篩網、一間隔片與一第二篩網，其中該第一篩網開設有至少一第一篩孔，該間隔片開設有一間隔孔，及該第二篩網開設有數個第二篩孔，該第二篩孔之孔徑小於該第一篩孔之孔徑，且該第一及第二篩網選自同一材質之板材；以及由上而下依序堆疊結合該第一篩網、該間隔片與該第二篩網，以組裝成一微型篩網裝置。
在本發明之一實施例中，該第一篩孔與該第二篩孔於該第一及第二篩網之一垂直方向上形成錯位排列。
根據本發明之設計概念，當欲篩選之標的生物微粒改變時，依此僅需重新設定該第一篩網之第一篩孔的孔徑參數，即可於加熱組裝後成為一具相應規格之微型篩網裝置，其確實簡化習知篩網裝置的重製程序與費用，且更符合產業所需之製品重新設計彈性，有利於增加產品多樣性以符合市場需求。
為了讓本發明之上述及其他目的、特徵、優點能更明顯易懂，下文將特舉本發明較佳實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如下。再者，本發明所提到的方向用語，例如「上」、「下」、「前」、「後」、「左」、「右」、「內」、「外」或「側面」等，僅是參考附加圖式的方向。因此，使用的方向用語是用以說明及理解本發明，而非用以限制本發明。
請參照第1及2圖所示，本發明第一實施例之微型篩網裝置主要包含至少一篩網單元1，各篩網單元1具有：一第一篩網11、一間隔片12及一第二篩網13。該第一篩網11開設有至少一第一篩孔111。該間隔片12堆疊結合在該第一篩網11之一側，並開設有一間隔孔121。該第二篩網13堆疊結合在該間隔片12之另一側，且該第二篩網開設有數個第二篩孔131，其中該第二篩孔131之孔徑小於該第一篩孔111之孔徑，該第一及第二篩孔111、131之孔徑皆小於該間隔孔121之孔徑。
再者，該第一及第二篩網11、13係選自同一材質之板材。例如，該第一及第二篩網11、13之材料可同時選自矽、碳化矽或玻璃；同時，該間隔片12之材料可選自矽、碳化矽、玻璃、光阻材料(例如SU-8)、聚亞醯胺膜或環烯共聚物。特別是，該間隔片12係與該第一及第二篩網11、13選自同一材質之板材。特別是，該間隔片12係與該第一及第二篩網11、13選自同一材質之板材。藉此，可使該微型篩網裝置之第一篩網11、間隔片12及第二篩網13於組裝時具備相同熱膨脹係數，有利於組裝後維持平整，以提升製造良率。
請參照第3及4圖所示，本發明第一實施例之微型篩網裝置2例如可包含數個篩網單元1，例如包含4個呈矩陣狀排列之該篩網單元，但其數量並不限於此，例如亦可為2個、3個、5個或以上。再者，在同一微型篩網裝置2中，所有該篩網單元之第一篩網21係相連成同一板體，所有該篩網單元之間隔片22係相連成同一板體；以及所有該篩網單元之第二篩網23係相連成同一板體。另外，該第一篩孔211與該第二篩孔231於該第一及第二篩網21、23之一垂直方向上形成錯位排列，亦即每一該第一篩孔211在垂直方向上皆完全不對位於該第二篩孔231，或是僅一部份對位於該第二篩孔231。
在本實施例中，本發明提供一種微型篩網裝置2之製造方法，其包含步驟：同時(或先後)製作一第一篩網21與一第二篩網23，其中該第一篩網21開設有至少一第一篩孔211，及該第二篩網23開設有數個第二篩孔231，該第二篩孔231之孔徑小於該第一篩孔211之孔徑，且該第一及第二篩網21、23選自同一材質之板材(例如矽基材)；於該第二篩網23上旋塗一光阻材料(例如SU-8)，並經由曝光及顯影技術在該光阻材料上定義形成一間隔孔221，以作為一間隔片22；以及將該第一篩網21堆疊結合於該間隔片22上，以組裝成一微型篩網裝置2。
或者，在另一實施方式中，本發明之微型篩網裝置2之製造方法亦可包含下述步驟：同時(或先後)製作一第一篩網21、一間隔片22與一第二篩網23，其中該第一篩網21開設有至少一第一篩孔211，該間隔片22開設有一間隔孔221，及該第二篩網23開設有數個第二篩孔231，該第二篩孔231之孔徑小於該第一篩孔211之孔徑，且該第一及第二篩網21、23與該間隔片22皆選自同一材質之板材(例如矽基材)；以及由上而下依序堆疊結合該第一篩網21、該間隔片22與該第二篩網23，以組裝成一微型篩網裝置2。
請參照第5圖所示，其揭示本發明第一實施例之微型篩網裝置2(如第3圖所示)另搭配使用一載具4及一抽注裝置5，其中該微型篩網裝置2被固定於該載具4上，以將該載具4之一內部空腔上、下隔開成一第一槽體41與第二槽體42。
接著，再參照第6、7、8及9圖所示，當一樣本液6(例如血液)被載入(loading)到該第一槽體41後，該樣本液6會依序通過該第一篩孔211、間隔孔221及第二篩孔231，進行一第一微粒7(例如白血球)及一第二微粒8(例如紅血球)之篩選或分離。該抽注裝置5係設置在該第二槽體42側，以提供抽吸作用力。若以該抽注裝置5進行抽取時，則該樣本液6便會加速的由該第一槽體41流向該第二槽體42內。在另一實施方式中，本發明也可設置在該第一槽體41側，以提供加壓作用力，如此同樣可加速該樣本液6由該第一槽體41流向該第二槽體42內。
值得注意的是，本發明特別設計使得該第一篩孔211及第二篩孔231的尺寸皆小於該第一微粒7之尺寸以及皆大於該第二微粒8之尺寸，同時該第二篩孔131之孔徑小於該第一篩孔111之孔徑。因此，在流動篩選過程中，該樣本液6中之該第二微粒8於抽吸作用下依序通過該第一篩孔211、間隔孔221及第二篩孔231形成之通道；該樣本液6通過該第二篩孔231後之濾出液9則流入該第二槽體42或該抽注裝置5內；以及該第一微粒7最後則會一部份陷入並卡在該第一篩孔211中。藉此，本發明可完成篩選或分離該第一微粒7及第二微粒8之目的。
請參照第10圖所示，本發明第一實施例之微型篩網裝置另可進一步使用一自動式抽注裝置10，該自動式抽注裝置10包括有一抽注器11及一軟管12，其中該抽注器11架設於該自動式抽注裝置10上，其前端則以該軟管12連接至裝設有該微量篩網裝置2之載具4上，並於所設定之單位時間內達到篩選或分離該第一微粒7之目的。該抽注器11實質相同於上述抽注裝置5，同樣設置在該第二槽體42側，用以提供抽吸作用力；或者亦可設置在該第一槽體41側，用以提供加壓作用力。
另一方面，請參照第11及12圖所示，本發明第二實施例之微型篩網裝置3係相似於本發明第一實施例之微型篩網裝置2，但該第二實施例之微型篩網裝置3係包含有：一第一篩網31、一第一間隔片32、一第二篩網33、一第二間隔片34及一第三篩網35。該第一篩網31開設有數個第一篩孔311。該第一間隔片32堆疊結合在該第一篩網31之一側，並開設有數個第一間隔孔321。該第二篩網33堆疊結合在該第一間隔片32之另一側，且該第二篩網開設有數個第二篩孔331。該第二間隔片34堆疊結合在該第二篩網33之一側，並開設有數個第二間隔孔341。該第三篩網35堆疊結合在該第二間隔片34之另一側，且該第三篩網開設有數個第三篩孔351，其中該第三篩孔351之孔徑小於該第二篩孔331之孔徑小於該第一篩孔311之孔徑，且該第一篩孔311與該第二篩孔331、第三篩孔351於該第一、第二及第三篩網之一垂直方向上形成錯位排列。
值得注意的是，本發明特別設計使得該第一篩孔211的尺寸小於該第一微粒7之尺寸但大於該第二微粒8之尺寸，因此在流動篩選過程中，該樣本液6將攜帶該第二微粒8通過該第一篩孔211、間隔孔221及第二篩孔231形成之通道；該樣本液6通過該第二篩孔231後之濾出液9則流入該第二槽體42或該抽注裝置5內；以及該第一微粒7最後則會一部份陷入並卡在該第一篩孔211中。藉此，本發明可完成篩選或分離該第一微粒7及第二微粒8之目的。
如上所述，本發明係以同一材質(如矽基板等)製作第一篩網21與第二篩網23，並在該第一及第二篩網21、23之間結合該間隔片22，該間隔片23較佳為相同材質(如光阻材料等)，但並不限於此。上述製程中不需使用鍍膜製程及熱處理，故能減少習知三維篩網於製程中產生的殘留應力及應力匹配問題，進而提升該微型篩網裝置2結構上的穩定性。再者，由於該第一篩網21與第二篩網23之間並沒有使用犧牲層材料，且該第一篩網21與第二篩網23可分別進行蝕刻製作篩孔，因此可方便控制篩網之孔洞大小的製作精度，若要製作用以篩選不同微粒之另一規格的微型篩網裝置2時，也僅需更改第一篩網21之第一篩孔211尺寸，故相對能增加設計彈性、簡化製程，並提高微型篩網裝置2的製作效率
雖然本發明已以較佳實施例揭露，然其並非用以限制本發明，任何熟習此項技藝之人士，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作各種更動與修飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
1‧‧‧篩網單元
11‧‧‧第一篩網
12‧‧‧間隔片
13‧‧‧第二篩網
2‧‧‧微形篩網裝置
21‧‧‧第一篩網
211‧‧‧第一篩孔
22‧‧‧間隔片
221‧‧‧間隔孔
23‧‧‧第二篩網
231‧‧‧第二篩孔
3‧‧‧微形篩網裝置
31‧‧‧第一篩網
311‧‧‧第一篩孔
32‧‧‧第一間隔片
321‧‧‧第一間隔孔
33‧‧‧第二篩網
331‧‧‧第二篩孔
34‧‧‧第二間隔片
341‧‧‧第二間隔孔
35‧‧‧第三篩網
351‧‧‧第三篩孔
4‧‧‧載具
41‧‧‧第一槽體
42‧‧‧第二槽體
5‧‧‧抽注裝置
6‧‧‧樣本液
7‧‧‧第一微粒
8‧‧‧第二微粒
9‧‧‧濾出液
10‧‧‧自動式抽注裝置
11‧‧‧抽注器
12‧‧‧軟管
第1圖：本發明第一實施例之微型篩網裝置之其中一篩網單元之組合立體圖。
第2圖：本發明第一實施例之微型篩網裝置之其中一篩網單元之分解立體圖。
第3圖：本發明第一實施例之微型篩網裝置之組合立體圖。
第4圖：本發明第一實施例之微型篩網裝置之分解立體圖。
第5圖：本發明第一實施例之微型篩網裝置之整體示意圖。
第6圖：本發明第一實施例之微型篩網裝置之篩網單元在篩選前之操作示意圖。
第7圖：本發明第一實施例之微型篩網裝置之篩網單元在篩選後之操作示意圖。
第8圖：本發明第6圖之篩網單元之立體剖視圖。
第9圖：本發明第7圖之篩網單元之立體剖視圖。
第10圖：本發明第一實施例之微型篩網裝置之應用示意圖。
第11圖：本發明第二實施例之微型篩網裝置之組合立體圖。
第12圖：本發明第二實施例之微型篩網裝置之分解立體圖。
21．．．第一篩網
211．．．第一篩孔
22．．．間隔片
221．．．間隔孔
23．．．第二篩網
231．．．第二篩孔
Claims (8)
- 一種微型篩網裝置，其包含：至少一篩網單元，各篩網單元具有：一第一篩網，開設有至少一第一篩孔；一間隔片，堆疊結合在該第一篩網之一側，並開設有一間隔孔；及一第二篩網，堆疊結合在該間隔片之另一側，且該第二篩網開設有數個第二篩孔，其中該第二篩孔之孔徑小於該第一篩孔之孔徑，且該第一及第二篩網選自同一材質之板材，其中該第一篩孔與該第二篩孔於該第一及第二篩網之一垂直方向上形成錯位排列。
- 如申請專利範圍第1項所述之微型篩網裝置，其中該微型篩網裝置包含數個篩網單元，所有該篩網單元之第一篩網、間隔片及第二篩網係分別相連成同一板體。
- 如申請專利範圍第1項所述之微型篩網裝置，其中該第一及第二篩網之材料同時選自矽、碳化矽或玻璃。
- 如申請專利範圍第1項所述之微型篩網裝置，其中該間隔片之材料選自矽、碳化矽、玻璃、光阻材料、聚亞醯胺膜或環烯共聚物。
- 如申請專利範圍第1項所述之微型篩網裝置，其中該間隔片係與該第一及第二篩網選自同一材質之板材。
- 如申請專利範圍第1項所述之微型篩網裝置，其中該微型篩網裝置另搭配使用一載具及一抽注裝置，以使一樣本液依序通過該第一篩孔、間隔孔及第二篩孔。
- 一種微型篩網裝置之製造方法，其包含步驟：同時或先後製作一第一篩網與一第二篩網，其中該第一篩網開設有至少一第一篩孔，及該第二篩網開設有數個第二篩孔，該第二篩孔之孔徑小於該第一篩孔之孔徑，且該第一及第二篩網選自同一材質之板材；於該第二篩網上旋塗一光阻材料，並經由曝光及顯影技術在該光阻材料上定義形成一間隔孔，以作為一間隔片；以及將該第一篩網堆疊結合於該間隔片上，以組裝成一微型篩網裝置，其中該第一篩孔與該第二篩孔於該第一及第二篩網之一垂直方向上形成錯位排列。
- 一種微型篩網裝置之製造方法，其包含步驟：同時或先後製作一第一篩網、一間隔片與一第二篩網，其中該第一篩網開設有至少一第一篩孔，該間隔片開設有一間隔孔，及該第二篩網開設有數個第二篩孔，該第二篩孔之孔徑小於該第一篩孔之孔徑，且該第一及第二篩網選自同一材質之板材；以及由上而下依序堆疊結合該第一篩網、該間隔片與該第二篩網，以組裝成一微型篩網裝置，其中該第一篩孔與該第二篩孔於該第一及第二篩網之一垂直方向上形成錯位排列。
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