TWI484955B - 治療包括人類之哺乳動物中第2型糖尿病的醫藥組成物 - Google Patents

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TWI484955B TW099138070A TW99138070A TWI484955B TW I484955 B TWI484955 B TW I484955B TW 099138070 A TW099138070 A TW 099138070A TW 99138070 A TW99138070 A TW 99138070A TW I484955 B TWI484955 B TW I484955B
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Shuqin Ma
Yafei Zhu
Leiming Li
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治療包括人類之哺乳動物中第2型糖尿病的醫藥組成物
本發明涉及治療包括人類之哺乳動物中第2型糖尿病的醫藥組成物,特別是含有(3aS,5s,6aR)-5-(2-((2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷-1-基)-2-氧乙胺基)-N,N,5-三甲基-六氫環戊[C]吡咯-2(1H)-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽和二甲雙胍或其藥學上可接受的鹽(如鹽酸鹽)的固定劑量組合的醫藥組成物,製備該醫藥組成物的方法和所述醫藥組成物治療包括人類之哺乳動物中第2型糖尿病的用途。
第2型糖尿病是由涉及胰島素抵抗和消弱胰島素分泌的雙重內分泌缺陷的複雜病理生理學導致的慢性和漸進性疾病。第2型糖尿病的治療一般從飲食和鍛練開始,隨後進行口服抗糖尿病藥物單一療法。對於許多患者,這一方案並不能在長期治療期間充分控制血糖,這就導致在診斷之後的數年內需要進行聯合療法。然而兩種或者更多種口服抗糖尿病藥物的共-處方對於使用的許多患者而言會導致複雜和困難的治療方案。
將兩種或者更多種抗糖尿病試劑合併成單個製劑提供了不會增加患者每日治療制度複雜性的遞送聯合療法的可能方式。該製劑在其他疾病症候中已經廣泛接受,比如高血壓(HYZAARTM 是洛沙坦鉀和雙氫***的組合)和膽固醇降低(VYTORINTM 為辛伐他汀和依澤替米貝的組合)中。有效和充分耐受的治療的選擇是組合片劑設計中的關鍵步驟。此外,組分之間具有相互的作用機制和相容的藥物動力學分步是必不可少的。含有兩種口服抗糖尿病試劑的市售聯合片劑的實例包括GlucovanceTM (二甲雙胍和優降糖)、AvandamentTM (二甲雙胍和羅格列酮)和MetaglipTM (二甲雙胍和格列甲嗪)。
二甲雙胍表示被證實降低微血管和大血管糖尿病併發症的總體負擔和延長第2型糖尿病患者壽命的唯一口服抗糖尿病試劑。此外,二甲雙胍治療通常與超重患者的體重降低和血脂異常性患者的脂肪輪廓的改進有關。
二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑表示一類開發用於治療或者改進患有第2型糖尿病患者中的血糖生成控制的新試劑。在當前臨床試驗中用於治療人類第2型糖尿病的藥物有MK-0431、維達列汀(LAF-237)、saxagliptin(BMS-47718)、P93/01(Prosidon)、SYR322(Takeda)、GSK823093、Roche0730699、TS021(Taisho)、E3024(Eisai)和PHX-1149(Phenomix)。比如,已經發現,將維達列汀口服給藥至人類第2型糖尿病患者可以降低與顯著降低的HbAIC水準相關的空腹葡糖和飯後葡糖偏差。關於應用DDP-IV治療第2型糖尿病的綜述可以參見以下公開物:(1)H.-U.Demuth等人,“Type 2diabetes-Theraphy with dipeptidyl peptidase IV inhibitors”,Biochim. Biophvs. Acta. 1751:33-44(2005)和(2)K. Augustyns等人,“Inhibitors of proline-specific dipeptidyl peptidases:DPP4 inhibitors as a novel approach for the treatment of Type 2 diabetes”,Expert Opin.Ther.Patants,15:1387-1407(2005)。
目前一些DPP-IV抑制劑已被公開(US5462928、US5543396、WO9515309、WO2003004498、WO2003082817、WO2004032836、WO2004085661),其中Novartis公司生成的DPP-IV抑制劑LAF-237顯示了良好的DPP-IV抑制活性及選擇性,並已於2007年上市。
具有以下結構式的(3aS,5s,6aR)-5-(2-((2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷-1-基)-2-氧乙胺基)-N,N,5-三甲基-六氫環戊[C]吡咯-2(1H)-甲醯胺是化合物A。
化合物A或其鹽對DPP-IV活性抑制時間比LAF-237長,抑制強度比LAF-237大。經實驗研究,本發明人驚奇地發現:化合物A或其鹽和二甲雙胍或其鹽複方藥效顯著地高於單獨用藥,尤其是當化合物A或其鹽和二甲雙胍或其鹽的調配比為1:5至1:20時效果更好。因此,化合物A或者其鹽與二甲雙胍或者其鹽(如鹽酸鹽)組成的組合物在臨床上具有重大意義。
本發明提供了化合物A或其藥學上可接受的鹽和二甲雙胍或其藥學上可接受的鹽的固定劑量組合的醫藥組成物。本發明的醫藥組成物的兩種活性藥物成分是立即釋放或緩慢釋放。本發明的醫藥組成物可以是片劑形式,並且特別是塗膜片劑,也可以是其他口服劑型例如膠囊劑等。
本發明的一方面涉及用於醫學給藥化合物A或者其藥學上可接受的鹽和二甲雙胍或者其藥學上可接受的鹽的固定劑量組合的劑型。所述劑型可以為粉劑或者固體形式,並且包括片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服溶液劑、緩釋劑、滴丸劑、沖劑、顆粒劑、緩釋微丸或其他口服劑型等等。具體的固體劑型涉及含有化合物A或者其藥學上可接受的鹽和二甲雙胍或其藥學上可接受的鹽的固定劑量組合的片劑。
本發明還提供了經由乾法粒化法和濕法粒化法製備化合物A或其鹽和二甲雙胍或其鹽的固定劑量組合的醫藥組成物的方法。
本發明的另一方面提供了本發明醫藥組成物在治療哺乳動物包括人第2型糖尿病的用途,該用途包括給予需要所述治療的主體治療有效量的本發明醫藥組成物。
在本發明的具體實施方案中,醫藥組成物包含(1)化合物A或者其藥學上可接受的鹽,為第一種活性藥物成分;(2)二甲雙胍或者其鹽如鹽酸鹽,為第二種活性藥物成分;和(3)潤滑劑或者助流劑。在本發明該方面的具體實施方案中,醫藥組成物還可以含有一種或者多種賦形劑,該賦形劑選自一種或者多種黏合劑(結合劑);一種或者多種稀釋劑;一種或者多種表面活性劑或者潤濕劑;一種或者多種崩解劑;和一種或者多種抗氧化劑。
化合物A或二甲雙胍藥學上可接受的鹽包括但不限於,對甲苯磺酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、枸櫞酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、萘磺酸鹽、乳酸鹽和蘋果酸鹽。
合併入本發明醫藥組成物中的化合物A或者其鹽的每人每日用劑量為25毫克至300毫克。較佳化合物A或者其鹽的每人每日用劑量為50毫克至200毫克。個別的每人每日用劑量為25、50、75、100、150、200、250和300毫克化合物A或者其鹽。
合併入本發明固定劑量組合中的二甲雙胍或其鹽的每人每日用劑量為250毫克至3000毫克,個別的每人每日用劑量為250、500、750、1000、1500、2000、2500和3000毫克。二甲雙胍或其鹽的這些日用劑量表示在中國和/或美國批准用於市售治療人類第2型糖尿病的日用劑量。
在本發明的固定劑量組合中,化合物A或者其鹽和二甲雙胍或者其鹽的人日用劑量的具體實施方案如下:
化合物A或其鹽(mg)25,50,75,100,150,200,250,300
二甲雙胍或其鹽(mg)250,500,750,1000,1500,2000,2500,3000
可以是化合物A或其鹽任何治療有效量與二甲雙胍或其鹽的任何治療有效量的組合物,例如:50+250,50+500,50+750,100+250,100+500,100+750等等。
本發明的醫藥組成物中的兩種活性藥物成分可以有四種釋放形式:
本發明的醫藥組成物經由濕法粒化法和乾法粒化法進行製備。
在一種實施方案中,醫藥組成物經由濕法粒化法進行製備。在一種該實施方案中,醫藥組成物經由濕法粒化法進行製備。在進行濕法粒化中,可以應用高剪切粒化或者流化床粒化。在一種實施方案中,使用流化床粒化具有使得片劑具有更高徑向強度的優點。
可以將經由乾法粒化法和濕法粒化法獲得的醫藥組成物壓縮成片劑、封裝或者計量入小袋中。
醫藥組成物含有一種或者多種潤滑劑或者助流劑。潤滑劑的實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、氫化蓖麻油或其混合物。較佳的潤滑劑是硬脂酸鎂或者硬脂富馬酸鈉或者其混合物。助流劑的實例包括膠體二氧化矽、磷酸鈣、矽酸鎂和滑石。
本發明的醫藥組成物視需要含有一種或者多種黏合劑。黏合劑的實施方案包括羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HMPC)、羥乙基纖維素、澱粉1500、聚乙烯吡咯烷酮(聚烯吡酮)和共聚烯吡酮。較佳的黏合劑是聚乙烯吡咯烷酮。
本發明的醫藥組成物還可以視需要含有一種或者多種稀釋劑。稀釋劑的實例包括甘露醇、山梨醇、磷酸二氫鈣二水合物、微晶纖維素和粉化纖維素。較佳的稀釋劑是微晶纖維素。微晶纖維素可以得自於數個供應商,包括FMC Corporation製造的Avicel PH 101、Avicel PH 102、Avicel PH 103、Avicel PH 105和Avicel PH 200。
本發明的醫藥組成物還可以視需要含有崩解劑。崩解劑可以是數種改性澱粉、改性纖維素聚合物或者聚羧酸中的一種,比如交聯羥甲基纖維素鈉、澱粉乙醇酸鈉、波拉克林鉀和羥甲基纖維素鈣(CMC Calcium)。在一種實施方案中,崩解劑是交聯羥甲纖維素鈉。交聯羥甲纖維素鈉NF類型A在市場上以商品名“Ac-di-sol”獲得。
本發明的醫藥組成物還可以視需要含有一種或者多種表面活性劑或者潤濕劑表面活性劑可以為陰離子、陽離子或者中性表面活性劑。陰離子表面活性劑包括月桂基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、油烯基硫酸鈉和與硬脂酸脂和滑石混合的月桂酸鈉。陽離子表面活性劑包括苯紮氯銨和烷基三甲基溴化銨。中性表面活性劑包括甘油單油酸脂、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸脂、聚乙烯醇和脫水山梨醇脂。潤濕劑的實施方案包括泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯硬脂酸脂。
可以視需要將抗氧化劑加入到製劑中,從而給予其化學穩定性。抗氧化劑選自α-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、生育酚富集天然來源的提取物,L-抗壞血酸和它的鈉或者鈣鹽、抗壞血醯棕櫚酸酯、棓酸丙酯、棓酸辛酯、棓酸十二烷基酯、丁基化羥基甲苯(BHT)和丁基化羥基苯甲醚(BHA)。在一種具體實施方案中,抗氧化劑為BHT或者BHA。
本發明醫藥組成物的較佳劑型是經由壓縮方法製備的片劑。該片劑可以用比如羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的混合物進行塗膜,該混合物中含有二氧化鈦和/或其他著色劑,比如氧化鐵、染料和色澱;聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)的混合物,含有二氧化鈦和/或其他著色劑,比如氧化鐵、染料和色澱;或者任何其他適宜的即時釋放塗覆劑。包衣對最終的片劑提供味道掩蔽和另外的穩定性。市售的塗膜為Colorcon提供的為配製粉末混合物的
最後,如果需要,可以加入甜味劑和/或增香劑。
本發明的二甲雙胍或者其鹽如鹽酸鹽既可以是立即釋放也可以是緩慢釋放,化合物A或其鹽可以是立即釋放,也可以是緩慢釋放。
本發明的藥物片劑組合物還可以含有一種或者多種另外的選自多種藥物製劑領域已知的賦形劑中的製劑成分。根據對藥物組合的期望的性能,基於它們在製備片劑組合物中的已知用途,可以單獨或者聯合選擇任意種成分。所述成分包括但不限於稀釋劑、壓縮助劑、助流劑、崩解劑、潤滑劑、香料、增香劑、甜味劑和防腐劑。
在此使用的術語“片劑”意圖包括所有形狀和大小的壓縮藥物劑量製劑,無論塗覆與否。可以用於塗覆的物質包括羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素、二氧化鈦、滑石、甜味劑、著色劑和增香劑。
在一種實施方案中,本發明的醫藥組成物經由濕法粒化(高剪切和/或流化床)進行製備。粒化是其中將黏合劑加入到粒化溶液中或者加入到粒化筒中以形成顆粒的方法。在濕法粒化方法中涉及的步驟包括以下:
(1)將活性藥物成分二甲雙胍或者其鹽如鹽酸鹽和化合物A或者其鹽加入到粒化筒中;
(2)將視需要的崩解劑加入到步驟1中;
(3)對於高剪切粒化,將黏合劑(比如聚乙烯吡咯烷酮或者羥丙基纖維素)乾燥加入到粒化筒中和進行短期幹法混和,隨後加入水,存在或者不存在表面活性劑(比如月桂基硫酸鈉)。對於流化床粒化,將兩種活性藥物成分加入到粒化器筒中,和通過流體化將粒化溶液加入其中,該粒化溶液由黏合劑的水溶液組成,含有或者不含有表面活性劑;
(4)通過高剪切粒化製備的顆粒在烘箱中進行托架乾燥或者在流化床乾燥器中進行乾燥。對於通過流化床粒化製備的顆粒,顆粒在流化床乾燥器中進行乾燥;
(5)在適宜的研磨機中調整乾燥顆粒的尺寸;
(6)在適宜的混合器中,使視需要的稀釋劑(比如微晶纖維素和磷酸二氫鈣二水合物)與乾燥的顆粒混合;
(7)將潤滑劑或者助流劑(比如硬脂酸鎂和硬脂富馬酸鈉)加入到在適宜的混合器中的步驟6的混合物中;
(8)可以將步驟7的潤滑顆粒混合物填裝入小瓶、小袋或者膠囊中或者壓縮成期望的片劑形狀;和
(9)如果需要,所得的片劑可以進行薄膜塗覆。
在乾法處理(直接壓製或者乾法粒化)方法中涉及的步驟包括:
(1)將活性藥物成分二甲雙胍或其鹽和化合物A或其鹽加入到適宜的混合器中;
(2)將視需要的崩解劑加入到步驟1中;
(3)將視需要的結合劑和/或稀釋劑加入到步驟2中;
(4)將潤滑劑或者助流劑加入到步驟3中;
(5)可以將步驟4的混合物填裝入小瓶、小袋或者膠囊中或者壓縮成期望的片劑形狀,或者經由滾軸壓縮機進行處理;
(6)如果經由滾軸壓縮機進行處理,如果需要,可以在適宜的研磨機中調整顆粒的尺寸;
(7)在適宜的混合器中,可以將視需要的稀釋劑加入到所得顆粒中,從而改良壓縮性能;
(8)將視需要的潤滑劑或者助流劑加入到步驟7的混合物中;
(9)可以將步驟8的潤滑顆粒混合物填裝入小瓶、小袋或者膠囊中或者壓縮成期望的片劑形狀;和
(10)如果需要,步驟5或者步驟9所得的片劑可以進行薄膜塗覆。
本發明還提供了經由口服給藥需要該治療的主體治療有效量的一種本發明固定劑量組合醫藥組成物治療包括人類之哺乳動物中第2型糖尿病的方法。在一種實施方案中,需要該治療的主體是人類。在另一實施方案中,醫藥組成物為片劑的形式,也可以是膠囊劑形式。
含有固定劑量組合的醫藥組成物可以每日一次(QD)、每日兩次(BID)或者每日三次(TID)給藥。
本發明化合物A的合成方法
(3aS,5s,6aR)-5-(2-((2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷-1-基)-2-氧乙胺基)-N,N,5-三甲基-六氫環戊[C]吡咯-2(1H)-甲醯胺(化合物A)的合成方法按照PCT/CN2008/071014實施例18所述的方法製備,因此將該公開內容作為參考文獻。
以下實施例進一步描述和說明了在本發明範圍內的實施方案。實施例和試驗例僅僅是為了例證說明的目的給出,並不意圖將其視為對本發明的限制,其可能存在多種不悖離本發明精神和範圍的變體。
實施例1:50毫克化合物A和500毫克二甲雙胍鹽酸鹽的固定劑量組合/每片劑-濕式粒化
*在處理期間除去。
製造方法:
將化合物A和二甲雙胍鹽酸鹽輸入到高剪切成粒器或者流化床成粒器中。在高剪切粒化的情形中,除了聚乙烯吡咯烷酮黏合劑之外,在3至5分鐘時間內將含有月桂基硫酸鈉的純淨水加入到APIs(活性藥物成分)中。濕的物質或者在40℃托架乾燥或者在流化床乾燥器中在45至60℃的入口溫度乾燥3至6分鐘。在流化床粒化的情形中,在30至60分鐘時間內將含有聚乙烯吡咯烷酮和月桂基硫酸鈉的淨化水加入到APIs中。濕的物質在流化床乾燥器中在45至60℃的入口溫度下進行乾燥。然後,利用共研磨機對乾燥的材料進行研磨,從而獲得精細顆粒。在研磨之後,將微晶纖維素加入到顆粒中和在雙殼混合器中將其混合200轉。然後,將潤滑劑(硬脂富馬酸鈉)加入其中並且另外混合100轉。潤滑的混合物利用旋轉壓片機進行壓縮,從而提供675mg無塗膜片劑。所得片劑視需要用Ⅱ懸浮液(聚乙烯醇、聚乙二醇、二氧化鈦和滑石,有或者沒有著色劑)塗覆至重量增加大約2.5%,從而提供692mg塗膜片劑。
特別說明:處方中化合物A 50mg,也可以是化合物A的藥學上可接受的鹽。二甲雙胍鹽酸鹽也可以是二甲雙胍或者其他藥學上可接受的鹽。
類似的,通過調節處方中化合物A或其鹽,二甲雙胍或其鹽的用量,來製備含有不同比例的兩種活性成分的處方,例如化合物A或其鹽與二甲雙胍或其鹽的比例為1:1、1:5、1:7.5、1:10、1:15、1:20、1:30、1:40、1:50、1:60等等。
試驗例1:化合物A、LAF-237的體外活性及選擇性研究
方法:
解凍DPP-IV-Glo.使用前緩衝並平衡到室溫,使用前緩衝凍存的螢光素檢測試劑,懸浮DPP-IV-Glo.在基質中加入超純水輕微混合均勻後,製成1 mM的基質,將螢光素檢測試劑放入茶色瓶中,加入DPP-IV-Glo.。螢光素檢測試劑應在1分鐘內溶解,用DMSO溶解受試化合物至最終操作濃度的50倍,每個試管中加入50倍濃度的受試化合物2μL,在陰性對照組和空白對照組中加入2μLDMSO,在每個試管中加入46μL Tris緩衝液,在空白對照組中加入48μL Tris緩衝液,在陰性對照組和測試樣的每個試管中加入2μLDPP-IV酶,振動混合並離心試管。將試管中物質全部轉移到96-孔盤,混合基質和DPP-IV-Glo.比例為1:49。振動混合至充分混合。使用前在室溫靜置30至60分鐘,在每個96-孔盤的孔中加入50 μL DPP-IV-Glo.和基質的混合液,用封膜封住盤,用平板振盪器在300至500 rpm/30 s下慢慢混合96孔中物質。在室溫培養30分鐘到3小時,在NOVOstar多功能酶標儀檢測化學發光計數值。
結果:化合物A對DPP-IV的抑制活性優於對照藥物LAF-237,選擇性也大於LAF-237。
試驗例2:不同比例醫藥組成物對正常ICR小鼠的口服糖耐受研究
雄性ICR小鼠於禁食6小時後口服雙重蒸餾水、不同調配比(化合物A對甲苯磺酸鹽:二甲雙胍鹽酸鹽=1:1,1:5,1:1.75,1:10,1:15,1:20,1:30,1:40,1:50,1:60)相同劑量(100mg/kg)的醫藥組成物,各組於給藥30分鐘時口服葡萄糖2.5g/kg,做口服糖耐受試驗。於給糖後0、30、60、120分鐘時取血,測定血清葡萄糖水平。
血清葡萄糖測定方法;
採用葡萄糖試劑盒測定血清中的葡萄糖含量,取250μl酶工作液,加入5μl血清,同時設立空白管(加入5μl雙重蒸餾水)及標準管(加入5μl葡萄糖標液),混勻,37℃水浴20分鐘,以空白管調零,OD505nm處比色測定。
血清葡萄糖含量BG(nmol/l)=OD樣品管 /OD標準管 ×5.55
資料處理和統計分析;
1、採用均值±SD及Student-t test對資料進行統計學分析
2、計算給糖後30分鐘時血糖下降百分率以及曲線下面積AUC
* ,P<0.05;與空白對照組相比;
** ,P<0.01;與空白對照組相比;
*** ,P<0.001;與空白對照組相比;
試驗例3:化合物A對甲苯磺酸鹽、LAF-237分別與二甲雙胍鹽酸鹽的聯合服用在遺傳性肥胖且患糖尿病的Wistar肥鼠中的效應
將14至19週齡的雄性Wistar肥鼠分成5組,每組5至6隻動物,分別服用化合物A對甲苯磺酸鹽、LAF-237(各10mg/kg體重/天,口服)和二甲雙胍鹽酸鹽(100mg/kg體重/天;以5ppm的比率混在市售飼料中服用)14天。從尾靜脈取血,使用一種商品試劑盒(NC-ROPET,Nippon Chemiphar CO.)以酶法分別測定血漿葡萄糖和血紅蛋白A1.結果表示為每組(n=5-6)的平均值±標準偏差並以Dunnett’s檢驗分析,在表3中給出。使用1%的顯著性水準。
表3中化合物A對甲苯磺酸鹽與二甲雙胍鹽酸鹽聯合服用很明顯地降低了血液葡萄糖和血紅蛋白的濃度,其強度大於化合物A對甲苯磺酸鹽、二甲雙胍鹽酸鹽、LAF-237的單獨給藥,特別是其強度大於LAF-237與二甲雙胍鹽酸鹽聯合用藥。

Claims (9)

  1. 一種治療包括人類之哺乳動物中第2型糖尿病的醫藥組成物,該醫藥組成物含有治療有效量的(3aS,5s,6aR)-5-(2-((2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷-1-基)-2-氧乙胺基)-N,N,5-三甲基-六氫環戊[C]吡咯-2(1H)-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽與二甲雙胍或其藥學上可接受的鹽,其中(3aS,5s,6aR)-5-(2-((2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷-1-基)-2-氧乙胺基)-N,N,5-三甲基-六氫環戊[C]吡咯-2(1H)-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽與二甲雙胍或其藥學上可接受的鹽的重量比為1:5至1:20。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物,其中該(3aS,5s,6aR)-5-(2-((2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷-1-基)-2-氧乙胺基)-N,N,5-三甲基-六氫環戊[C]吡咯-2(1H)-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽的每人每日用劑量為25至300mg,二甲雙胍或其藥學上可接受的鹽的每人每日用量為250至3000mg。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述的醫藥組成物,其中該醫藥組成物為片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服溶液劑、緩釋劑、滴丸劑、沖劑、顆粒劑、緩釋微丸或其他口服劑型。
  4. 如申請專利範圍第1或2項所述的醫藥組成物,其中該(3aS,5s,6aR)-5-(2-((2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷-1-基)-2-氧乙胺基)-N,N,5-三甲基-六氫環戊[C]吡 咯-2(1H)-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽是立即釋放或緩慢釋放。
  5. 如申請專利範圍第1或2項所述的醫藥組成物,其中該二甲雙胍或其藥學上可接受的鹽是立即釋放或緩慢釋放。
  6. 如申請專利範圍第1或2項所述的醫藥組成物,其中該所述醫藥組成物以一日一次、一日兩次或一日三次給藥。
  7. 如申請專利範圍第1或2項所述的醫藥組成物,其中該藥學上可接受的鹽選自對甲苯磺酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、枸櫞酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、萘磺酸鹽、乳酸鹽或蘋果酸鹽。
  8. 一種製備申請專利範圍第1至7項中任一項所述的醫藥組成物的方法,其中該方法為濕法粒化法和乾法粒化法。
  9. 一種申請專利範圍第1至8項中任一項所述的醫藥組成物在製備治療包括人類之哺乳動物的糖尿病的藥物的用途。
TW099138070A 2010-11-05 2010-11-05 治療包括人類之哺乳動物中第2型糖尿病的醫藥組成物 TWI484955B (zh)

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CN101045039A (zh) * 2001-09-28 2007-10-03 太阳医药工业有限公司 糖尿病治疗剂型
CN101230059A (zh) * 2007-01-23 2008-07-30 上海恒瑞医药有限公司 双环氮杂烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途

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Non-Patent Citations (1)

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Title
Erika L Kleppinger et al : "The role of vildagliptin in the management of type 2 diabetes mellitus", Annals of Pharmacotherapy, 2007, vol. 41, no. 5, pages 824-832 *

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