TWI483725B - 作為選擇性雄激素受體調節劑之新穎雜環衍生物 - Google Patents

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Description

作為選擇性雄激素受體調節劑之新穎雜環衍生物 相關申請案之交互參考
本申請案係主張在2004年11月16日提出的美國臨時專利申請案60/628,337號之利益,其整份內容併於本文供參考。
本發明係關於新穎的雜環衍生物,含彼之醫藥組成物及其用於治療經由雄激素受體調節的病症及情形之用途,以及其製備方法,本發明化合物是選擇性雄激素受體調節劑(SARMs)。
雄激素是動物的同化類固醇激素,控制肌肉及骨質、成熟化生殖系統、發展第二性徵及在男性中維持生育力。在女性中,睪酮在大部分標的組織中轉化成***,但是雄激素本身參與正常女性生理,例如在大腦,。在血清中發現的主要雄激素是睪酮,且此是組織例如睪丸及垂體之有效化合物。在***及皮膚中,睪酮經由5 α－還原酶之作用而轉化成二氫睪酮(DHT),DHT是比睪酮更有效的雄激素,因為其可以更強烈地結合至雄激素受體。
類似於全部的類固醇激素,雄激素結合至標的組織細胞內的特定受體,在此情形是雄激素受體。此係核受體轉錄因子家族之一員,雄激素結合至受體將其活化並造成其結合至緊臨標的基因之DNA結合部位,由此其與協同活化體蛋白質及基本轉錄因子相互作用而調節基因之表現。據此,經由其受體,雄激素造成細胞之基因表現。這些變化,最終會影響代謝產品、細胞之***及增生,並可見於標的組織之生理機能。
雖然雄激素受體調節劑之功能經臨床使用有一段時間,包括類固醇系(Basaria,S.,Wahlstrom,J.T.,Dobs,A.S.,J.Clin Endocrinol Metab (2001),86,pp 5108－5117；Shahidi,N.T.,Clin Therapeutics ,(2001),23,pp 1355－1390)及非類固醇系(Newling,D.W.,Br.J.Urol .,1996,77(6),pp 776－784)化合物與其藥理參數有重大的關連性,包括男性***肥大症、***觸痛及肝細胞毒。此外,在使用香豆素接受抗凝血醫療的病人中發現藥劑－藥劑相互作用。最後,具有苯胺敏性之病人可經由非類固醇系抗雄激素劑之代謝物而妥協。
雄激素受體之非類固醇系刺激劑及拮抗劑可用於治療多種障礙及疾病,更確定地說,雄激素受體之刺激劑可用於治療***癌、良性***增生、女性之多毛症、禿髮、神經性厭食、乳癌及痤瘡,雄激素受體之拮抗劑可用於男性避孕藥、男性表徵增強劑、以及治療癌症、AIDS、惡質病及其他障礙。
雖然如此,存在對雄激素受體之小分子、非類固醇系拮抗劑之需求,我們現在揭示作為雄激素受體調節劑之新穎系列的三取代吡唑衍生物。
 發明概述
本發明係關於式(I)之化合物
其中W是選自包括O、S及NRF ；RF 是選自包括氫、羥基、氰基、C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷氧基及－SO2 －C1 － 4 烷基；R1 是選自包括C1 － 4 烷基及鹵基化的C1 － 4 烷基；R2 是選自包括氫、C1 － 4 烷基、鹵基化的C1 － 4 烷基、－C(O)O－C1 － 4 烷基、－C(O)－C1 － 4 烷基及－C(O)－(鹵基化的C1 － 4 烷基)；a是從0至1之整數；是選自包括苯基、吡啶基、吡基、嘧啶基及嗒基；R3 是不存在或選自包括氫、鹵基、C1 － 4 烷基、鹵基化的C1 － 4 烷基、氰基、硝基、胺基、C1 － 4 烷基胺基、二(C1 － 4 烷基)胺基、－O－C1 － 4 烷基、－S(O)0 － 2 －C1 － 4 烷基、－NRA －C(O)－C1 － 4 烷基、苄基、－O－苯基、－C(O)－苯基及－S(O)0 － 2 －苯基；其中RA 是選自氫或C1 － 4 烷基；R4 是不存在或選自包括氫、鹵基、C1 － 4 烷基、鹵基化的C1 － 4 烷基、氰基、硝基、胺基、C1 － 4 烷基胺基、二(C1 － 4 烷基)胺基、－O－C1 － 4 烷基、－S(O)0 － 2 －C1 － 4 烷基、－NRB －C(O)－C1 － 4 烷基、苄基、－O－苯基、－C(O)－苯基及－S(O)0 － 2 －苯基；其中RB 是選自氫或C1 － 4 烷基；條件是當是苯基,則至少一個R3 或R4 不是氫；R6 及R7 各獨立地是不存在或選自包括氫、鹵基、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C1 － 4 烷氧基、氰基、－C(O)O－C1 － 4 烷基及－S(O)0 － 2 －C1 － 4 烷基；另一個條件是當氮原子是存在於之3位置時,R3 是不存在；再另一個條件是當氮原子是存在於之4位置時,R4 是不存在；再另一個條件是當氮原子是存在於之6位置時,R6 是不存在；再另一個條件是當氮原子是存在於之2位置時,R7 是不存在；是選自包括,,,,,,,,,,及.其中R5 ’ 是選自包括鹵基及C1 － 4 烷基；且其中R1 0 及R1 1 各獨立地是選自包括氫、C1 － 4 烷基、苄基或－C(O)－CF3 ；R5 是選自包括氫、羧基、烷基、鹵基化的C1 － 4 烷基、羥基取代之C1 － 4 烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基－烷基－、雜環烷基、雜環烷基－烷基－、－C(O)－烷基、－C(O)－(鹵基化的C1 － 4 烷基)、－C(O)O－C1 － 4 烷基、－C(O)O－芳基、－C1 － 4 烷基－S(O)0 － 2 －C1 － 4 烷基、第三丁基－二甲基－矽烷基及三甲基矽烷基；其中芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基,不論是單獨或作為取代基之一部份,是視需要經一或多個獨立地選自包括鹵基、羥基、C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷氧基、鹵基化的C1 － 4 烷基、鹵基化的C1 － 4 烷氧基、氰基、硝基、胺基、C1 － 4 烷基胺基、二(C1 － 4 烷基)胺基、－NRC －C(O)－C1 － 4 烷基、－NRC －C(O)－(鹵基化的C1 － 4 烷基)、－C(O)O－C1 － 4 烷基、－S(O)0 － 2 －C1 － 4 烷基、－SO2 －NRC RD 、三甲基矽烷基及第三丁基－二甲基－矽烷氧基之取代基取代；其中RC 及RD 各獨立地是選自氫或C1 － 4 烷基；及其藥學上可接受的鹽。
本發明還關於式(II)化合物
其中Z是選自包括ORE 、SRE 及N(RF )2 ；其中RE 是選自包括氫及C1 － 4 烷基；其中各RF 是獨立地選自包括氫、羥基、氰基、C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷氧基及－SO2 －C1 － 4 烷基；條件是當一個RF 基是羥基或氰基,則另一個RF 基是氫；或者是,兩個RF 基與和其鍵結之氮原子一起形成5至6員飽和雜環結構；R1 是選自包括C1 － 4 烷基及鹵基化的C1 － 4 烷基；a是從0至1之整數；是選自包括苯基、吡啶基、吡基、嘧啶基及嗒基；R3 是不存在或選自包括氫、鹵基、C1 － 4 烷基、鹵基化的C1 － 4 烷基、氰基、硝基、胺基、C1 － 4 烷基胺基、二(C1 － 4 烷基)胺基、－O－C1 － 4 烷基、－S(O)0 － 2 －C1 － 4 烷基、－NRA －C(O)－C1 － 4 烷基、苄基、－O－苯基、－C(O)－苯基及－S(O)0 － 2 －苯基；其中RA 是選自氫或C1 － 4 烷基；R4 是不存在或選自包括氫、鹵基、C1 － 4 烷基、鹵基化的C1 － 4 烷基、氰基、硝基、胺基、C1 － 4 烷基胺基、二(C1 － 4 烷基)胺基、－O－C1 － 4 烷基、－S(O)0 － 2 －C1 － 4 烷基、－NRB －C(O)－C1 － 4 烷基、苄基、－O－苯基、－C(O)－苯基及－S(O)0 － 2 －苯基；其中RB 是選自氫或C1 － 4 烷基；條件是當是苯基,則至少一個R3 或R4 不是氫；R6 及R7 各獨立地是不存在或選自包括氫、鹵基、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C1 － 4 烷氧基、氰基、－C(O)O－C1 － 4 烷基及－S(O)0 － 2 －C1 － 4 烷基；另一個條件是當氮原子是存在於之3位置時,R3 是不存在；再另一個條件是當氮原子是存在於之4位置時,R4 是不存在；再另一個條件是當氮原子是存在於之6位置時,R6 是不存在；再另一個條件是當氮原子是存在於之2位置時,R7 是不存在；是選自包括,,,,,,,,,,及.其中R5 ’ 是選自包括鹵基及C1 － 4 烷基；且其中R1 0 及R1 1 各獨立地是選自包括氫、C1 － 4 烷基、苄基或－C(O)－CF3 ；R5 是選自包括氫、羧基、烷基、鹵基化的C1 － 4 烷基、羥基取代之C1 － 4 烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基－烷基－、雜環烷基、雜環烷基－烷基－、－C(O)－烷基、－C(O)－(鹵基化的C1 － 4 烷基)、－C(O)O－C1 － 4 烷基、－C(O)O－芳基、－C1 － 4 烷基－S(O)0 － 2 －C1 － 4 烷基、第三丁基－二甲基－矽烷基及三甲基矽烷基；其中芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基,不論是單獨或作為取代基之一部份,是視需要經一或多個獨立地選自包括鹵基、羥基、C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷氧基、鹵基化的C1 － 4 烷基、鹵基化的C1 － 4 烷氧基、氰基、硝基、胺基、C1 － 4 烷基胺基、二(C1 － 4 烷基)胺基、－NRC －C(O)－C1 － 4 烷基、－NRC －C(O)－(鹵基化的C1 － 4 烷基)、－C(O)O－C1 － 4 烷基、－S(O)0 － 2 －C1 － 4 烷基、－SO2 －NRC RD 、三甲基矽烷基及第三丁基－二甲基－矽烷氰基之取代基取代；其中RC 及RD 各獨立地是選自氫或C1 － 4 烷基；及其藥學上可接受的鹽。
本發明還關於包括下列之互變異構物
RF 是選自包括氫、羥基、氰基、C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷氧基及－SO2 －C1 － 4 烷基；R1 是選自包括C1 － 4 烷基及鹵基化的C1 － 4 烷基；a是從0至1之整數；是選自包括苯基、吡啶基、吡基、嘧啶基及嗒基；R3 是不存在或選自包括氫、鹵基、C1 － 4 烷基、鹵基化的C1 － 4 烷基、氰基、硝基、胺基、C1 － 4 烷基胺基、二(C1 － 4 烷基)胺基、－O－C1 － 4 烷基、－S(O)0 － 2 －C1 － 4 烷基、－NRA －C(O)－C1 － 4 烷基、苄基、－O－苯基、－C(O)－苯基及－S(O)0 － 2 －苯基；其中RA 是選自氫或C1 － 4 烷基；R4 是不存在或選自包括氫、鹵基、C1 － 4 烷基、鹵基化的C1 － 4 烷基、氰基、硝基、胺基、C1 － 4 烷基胺基、二(C1 － 4 烷基)胺基、－O－C1 － 4 烷基、－S(O)0 － 2 －C1 － 4 烷基、－NRB －C(O)－C1 － 4 烷基、苄基、－O－苯基、－C(O)－苯基及－S(O)0 － 2 －苯基；其中RB 是選自氫或C1 － 4 烷基；條件是當是苯基,則至少一個R3 或R4 不是氫；R6 及R7 各獨立地是不存在或選自包括氫、鹵基、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C1 － 4 烷氧基、氰基、－C(O)O－C1 － 4 烷基及－S(O)0 － 2 －C1 － 4 烷基；另一個條件是當氮原子是存在於之3位置時,R3 是不存在；再另一個條件是當氮原子是存在於之4位置時,R4 是不存在；再另一個條件是當氮原子是存在於之6位置時,R6 是不存在；再另一個條件是當氮原子是存在於之2位置時,R7 是不存在；是選自包括,,,,,,,,,,及；其中R5 ’ 是選自包括鹵基及C1 － 4 烷基；且其中R1 0 及R1 1 各獨立地是選自包括氫、C1 － 4 烷基、苄基或－C(O)－CF3 ；R5 是選自包括氫、羧基、烷基、鹵基化的C1 － 4 烷基、羥基取代之C1 － 4 烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基－烷基－、雜環烷基、雜環烷基－烷基－、－C(O)－烷基、－C(O)－(鹵基化的C1 － 4 烷基)、－C(O)O－C1 － 4 烷基、－C(O)O－芳基、－C1 － 4 烷基－S(O)0 － 2 －C1 － 4 烷基、第三丁基－二甲基－矽烷基及三甲基矽烷基；其中芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基,不論是單獨或作為取代基之一部份,是視需要經一或多個獨立地選自包括鹵基、羥基、C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷氧基、鹵基化的C1 － 4 烷基、鹵基化的C1 － 4 烷氧基、氰基、硝基、胺基、C1 － 4 烷基胺基、二(C1 － 4 烷基)胺基、－NRC －C(O)－C1 － 4 烷基、－NRC －C(O)－(鹵基化的C1 － 4 烷基)、－C(O)O－C1 － 4 烷基、－S(O)0 － 2 －C1 － 4 烷基、－SO2 －NRC RD 、三甲基矽烷基及第三丁基－二甲基－矽烷氧基之取代基取代；其中RC 及RD 各獨立地是選自氫或C1 － 4 烷基；及其藥學上可接受的鹽。
本發明之一個解說實例是一種醫藥組成物,其含藥學上可接受的載劑及本文揭示之任何化合物。本發明之一個解說實例是經由混合本文揭示之任何化合物及藥學上可接受的載劑製成之醫藥組成物。本發明之一個解說實例是一種製造醫藥組成物之方法,其包括混合本文揭示之任何化合物及藥學上可接受的載劑。
本發明之一個實例是治療經由雄激素受體調節的疾病及情形之方法,其包括將有效醫療量本文揭示之任何化合物或醫藥組成物用藥至受治療者。
本發明之一個實例是治療選自包括***癌、良性***增生、多毛症或男性避孕藥之經由雄激素受體調節的疾病之方法,其包括將有效醫療量本文揭示之任何化合物或醫藥組成物用藥至受治療者。
本發明之另一個實例是本文揭示之任何化合物製備藥劑在對其有需要之受治療者中用於治療下列疾病之用途：(a)***癌、(b)良性***增生、(c)多毛症、(d)禿髮、(e)神經性厭食、(f)乳癌、(g)痤瘡、(h)AIDS、(i)惡質病、(j)男性避孕藥或(k)男性表徵增強劑。
發明之詳細說明
本發明是針對式(I)化合物及式(II)化合物
其中R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、W、Z、a、及是如同本文之定義,作為選擇性雄激素受體調節劑用於治療***癌、良性***增生(BPH)、多毛症、禿髮、神經性厭食、乳癌、痤瘡、AIDS、惡質病、男性避孕藥及/或男性表徵增強劑。
本發明還關於含式(It)化合物及式(IIt)化合物之互變異構物
其中R1 、R3 、R4 、R6 、R7 、RF 、a及是如同本文之定義,作為選擇性雄激素受體調節劑用於治療***癌、良性***增生(BPH)、多毛症、禿髮、神經性厭食、乳癌、痤瘡、AIDS、惡質病、男性避孕藥及/或男性表徵增強劑。
從事此藝者將可了解部份變數(例如R1 、R2 、R3 、a等)出現在式(I)化合物及式(II)化合物。從事此藝者還可了解其中一個特定的取代基是選擇用於式(I)化合物之特定變數時,該選擇不是要限制該變數用於式(II)化合物之範圍。同樣地,一個特定的取代基是選擇用於式(II)化合物之特定變數時,不是要限制該變數用於式(I)化合物之範圍。
從事此藝者將可了解當式(I)化合物中的R2 是氫且W是NRF 且式(II)化合物中的Z是NHRF ,則對應的式(I)化合物及對應的式(II)化合物是互變異構物。從事此藝者還可了解在溶液中,決定於溶劑之本質,互變異構物可存在為不同比例之混合物。當以固體分離時,只有其中一種互變異構物被分離,雖然本發明申請案之化合物沒有測定分離的是哪一種互變異構物。
在一個具體實施例中,本發明是關於式(I)化合物 其中R1 是選自包括C1 － 4 烷基及鹵基化的C1 － 4 烷基；R2 是選自包括氫、C1 － 4 烷基及－C(O)O－C1 － 4 烷基；a是從0至1之整數；是選自包括苯基、吡啶基、吡基、嘧啶基及嗒基；R3 是不存在或選自包括氫、鹵基、C1 － 4 烷基、鹵基化的C1 － 4 烷基、氰基、硝基、胺基、C1 － 4 烷基胺基、二(C1 － 4 烷基)胺基、－O－C1 － 4 烷基、－S(O)0 － 2 －C1 － 4 烷基、－NRA －C(O)－C1 － 4 烷基、苄基、－O－苯基、－C(O)－苯基及－S(O)0 － 2 －苯基；其中RA 是選自氫或C1 － 4 烷基；R4 是不存在或選自包括氫、鹵基、C1 － 4 烷基、鹵基化的C1 － 4 烷基、氰基、硝基、胺基、C1 － 4 烷基胺基、二(C1 － 4 烷基)胺基、－O－C1 － 4 烷基、－S(O)0 － 2 －C1 － 4 烷基、－NRB －C(O)－C1 － 4 烷基、苄基、－O－苯基、－C(O)－苯基及－S(O)0 － 2 －苯基；其中RB 是選自氫或C1 － 4 烷基；條件是當是苯基,則至少一個R3 或R4 不是氫；另一個條件是當氮原子是存在於；之3位置時,R3 是不存在；再另一個條件是當氮原子是存在於之4位置時,R4 是不存在；是選自包括,,,,,,,,及；；其中R1 0 及R1 1 各獨立地是選自包括氫、C1 － 4 烷基或苄基；R5 是選自包括氫、羧基、烷基、鹵基化的C1 － 4 烷基、羥基取代之C1 － 4 烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基－烷基－、雜環烷基、雜環烷基－烷基－、－C(O)－烷基、－C(O)－(鹵基化的C1 － 4 烷基)、－C(O)O－C1 － 4 烷基、－C(O)O－芳基、－C1 － 4 烷基－S(O)0 － 2 －C1 － 4 烷基、第三丁基－二甲基－矽烷基及三甲基矽烷基；其中芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基,不論是單獨或作為取代基之一部份,是視需要經一或多個獨立地選自包括鹵基、羥基、C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷氧基、鹵基化的C1 － 4 烷基、鹵基化的C1 － 4 烷氧基、氰基、硝基、胺基、C1 － 4 烷基胺基、二(C1 － 4 烷基)胺基、－NRC －C(O)－C1 － 4 烷基、－NRC －C(O)－(鹵基化的C1 － 4 烷基)、－C(O)O－C1 － 4 烷基、－S(O)0 － 2 －C1 － 4 烷基、－SO2 －NRC RD 、三甲基矽烷基及第三丁基－二甲基－矽烷氧基之取代基取代；其中RC 及RD 各獨立地是選自氫或C1 － 4 烷基；及其藥學上可接受的鹽。
在本發明之一個具體實施例中,W是選自包括O、S及NRF ；其中RF 是選自包括氫、羥基、C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷氧基、氰基及－SO2 －C1 － 4 烷基。在本發明之另一個具體實施例中,W是選自包括O、S及NRF ；其中RF 是選自包括氫、羥基、C1 － 4 烷基、C1 － 2 烷氧基、氰基及－SO2 －C1 － 2 烷基。在本發明之另一個具體實施例中,W是選自包括O、S及NRF ；其中RF 是選自包括氫、羥基、甲基、乙基、甲氧基、氰基及－SO2 －甲基。在本發明之另一個具體實施例中,W是選自包括O、S及NRF ；其中RF 是選自包括氫、甲基、乙基、甲氧基、氰基及－SO2 －甲基。
在本發明之一個具體實施例中,W是選自包括O、NH、N(OH)、N(乙基)及N(甲氧基)。在本發明之另一個具體實施例中,W是選自包括O及N(乙基)。
在本發明之一個具體實施例中,W是選自包括O及S,較宜W是O。在本發明之另一個具體實施例中,W是選自包括O及NRF 。在本發明之另一個具體實施例中,W是NRF ,較宜W是NRF 且RF 是選自包括氫、羥基、氰基、C1 － 4 烷基及－SO2 －C1 － 4 烷基,更宜W是NRF 且RF 是選自包括氫、羥基、氰基、甲基、乙基及－SO2 －甲基。
在本發明之一個具體實施例中,Z是選自包括－O－甲基、－O－乙基、－S－乙基、－NH2 、－NH(OH)、－NH－乙基、－N(乙基)2 及－NH(OCH3 )。
在本發明之一個具體實施例中,RE 是選自包括氫及C1 － 4 烷基。在本發明之另一個具體實施例中,RE 是選自包括C1 － 4 烷基。在本發明之另一個具體實施例中，RE 是選自包括甲基及乙基。
在本發明之一個具體實施例中，各RF 是獨立地選自包括氫、羥基、氰基、C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷氧基及－SO2 －C1 － 4 烷基。在本發明之另一個具體實施例中，各RF 是獨立地選自包括氫、羥基、氰基、C1 － 4 烷基、C1 － 2 烷氧基及－SO2 －C1 － 2 烷基。在本發明之另一個具體實施例中,RF 是獨立地選自包括氫、羥基、氰基、甲基、乙基、甲氧基及－SO2 －甲基。
在本發明之一個具體實施例中,兩個RF 基是與和其鍵結之氮原子一起形成5至6員飽和雜環結構。在本發明之另一個具體實施例中,兩個RF 基是與和其鍵結之氮原子一起形成1－吡咯啶基或1－六氫吡啶基。在本發明之另一個具體實施例中,兩個RF 基是與和其鍵結之氮原子一起形成1－吡咯啶基。
在本發明之一個具體實施例中,R1 是選自包括C1 － 4 烷基及鹵基化的C1 － 4 烷基。在本發明之另一個具體實施例中,R1 是選自包括C1 － 4 烷基及鹵基化的C1 － 2 烷基。在本發明之另一個具體實施例中,R1 是選自包括甲基、(S)－甲基、(R)－甲基、乙基、正丙基及三氟甲基。在本發明之另一個具體實施例中,R1 是選自包括甲基、(R)－甲基、(S)－甲基、乙基及三氟甲基。
在本發明之一個具體實施例中,R1 是選自包括C1 － 2 烷基及鹵基化的C1 － 2 烷基。在本發明之另一個具體實施例中,R1 是選自包括C1 － 2 烷基。在本發明之另一個具體實施例中,R1 是選自包括甲基、(R)－甲基及(S)－甲基。在本發明之另一個具體實施例中,R1 是選自包括甲基及(S)－甲基。
在本發明之一個具體實施例中,R1 是選自包括C1 － 2 烷基及鹵基化的C1 － 2 烷基。在本發明之另一個具體實施例中,R1 是選自包括C1 － 4 烷基。在本發明之另一個具體實施例中,R1 是選自包括甲基、乙基及正丙基,較宜R1 是選自包括甲基、乙基及正丙基,更宜R1 是選自包括甲基、(R)－甲基、(S)－甲基及乙基,再更宜R1 是甲基。
在本發明之一個具體實施例中,R2 是選自包括氫及C1 － 4 烷基。在本發明之另一個具體實施例中,R2 是選自包括氫及甲基,較宜R2 是氫。
在本發明之一個具體實施例中,R2 是選自包括氫、C1 － 4 烷基、鹵基化的C1 － 4 烷基及－C(O)－(鹵基化的C1 － 4 烷基)。在本發明之另一個具體實施例中,R2 是選自包括氫、C1 － 4 烷基、鹵基化的C1 － 2 烷基及－C(O)－(鹵基化的C1 － 2 烷基)。在本發明之另一個具體實施例中,R2 是選自包括氫、甲基、三氟乙基及－C(O)－CF3 。
在本發明之一個具體實施例中,a是1。在本發明之另一個具體實施例中,a是0。
在本發明之一個具體實施例中,是選自包括苯基及吡啶基。在本發明之另一個具體實施例中,是選自包括苯基、3－吡啶基及4－吡啶基,較宜是苯基。在本發明之另一個具體實施例中,是吡啶基。在本發明之再另一個具體實施例中,是選自包括3－吡啶基及4－吡啶基。
在本發明之一個具體實施例中,R3 是不存在或選自包括氫、鹵基、鹵基化的C1 － 4 烷基、氰基、硝基、苄基、－O－苯基、－C(O)－苯基、－S(O)0 － 2 －C1 － 4 烷基及－S(O)0 － 2 －苯基。在本發明之另一個具體實施例中,R3 是不存在或選自包括氫、鹵基、鹵基化的C1 － 4 烷基及氰基,較宜R3 是不存在或選自包括氫、氯、三氟甲基及氰基。
在本發明之一個具體實施例中,R3 是選自包括氫、鹵基、鹵基化的C1 － 4 烷基及氰基。在本發明之另一個具體實施例中,R3 是選自包括氫、氯、三氟甲基及氰基,較宜R3 是選自包括氫及三氟甲基,更宜R3 是三氟甲基。
在本發明之一個具體實施例中,R3 是不存在或是氫。
在本發明之一個具體實施例中,R3 是不存在或選自包括氫、鹵基及鹵基化的C1 － 2 烷基。在本發明之另一個具體實施例中,R3 是鹵基化的C1 － 2 烷基。在本發明之另一個具體實施例中,R3 是三氟甲基。
在本發明之一個具體實施例中,R4 是選自包括氫、鹵基、鹵基化的C1 － 4 烷基、氰基、硝基、苄基、－O－苯基、－C(O)－苯基、－S(O)0 － 2 －C1 － 4 烷基及－S(O)0 － 2 －苯基。在本發明之另一個具體實施例中,R4 是不存在或選自包括鹵基、氰基、硝基、苄基、－O－苯基、－C(O)－苯基、－S(O)0 － 2 －C1 － 4 烷基及－S(O)0 － 2 －苯基,較宜R4 是不存在或選自包括氯、溴、氰基、硝基、苄基、－O－苯基、－S－苯基、－C(O)－苯基、－SO2 －甲基及－SO2 －苯基。
在本發明之一個具體實施例中,R4 是選自包括氯、溴、氰基、硝基、苄基、－O－苯基、－S－苯基、－C(O)－苯基、－SO2 －甲基及－SO2 －苯基。在本發明之另一個具體實施例中,R4 是選自包括鹵基、氰基、硝基、苄基、－O－苯基、－C(O)－苯基、－S(O)0 － 2 －C1 － 4 烷基及－S(O)0 － 2 －苯基,較宜R4 是選自包括溴、氰基、硝基及－SO2 －苯基,更宜R4 是選自包括氯、氰基及硝基。
在本發明之一個具體實施例中,R4 是不存在或選自包括氰基及鹵基。在本發明之另一個具體實施例中,R4 是不存在或選自包括氰基及氯。
在本發明之一個具體實施例中,R4 是不存在或選自包括氫、鹵基、鹵基化的C1 － 2 烷基及氰基。在本發明之另一個具體實施例中,R4 是氰基。
在本發明之一個具體實施例中,R6 及R7 各獨立地是不存在或選自包括氫、鹵基、C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷氧基、氰基、－C(O)O－C1 － 4 烷基及－S(O)0 － 2 －C1 － 4 烷基。在本發明之另一個具體實施例中，R6 及R7 各獨立地是不存在或選自包括氫、鹵基、C1 － 2 烷基、C1 － 2 烷氧基、氰基、－C(O)O－C1 － 2 烷基、－S－C1 － 4 烷基及－SO2 －C1 － 4 烷基。在本發明之另一個具體實施例中,R6 及R7 各獨立地是不存在或選自包括氫、鹵基、C1 － 4 烷基及鹵基化的C1 － 2 烷基。
在本發明之一個具體實施例中,R6 是選自包括氫、氯、碘、乙基、甲氧基、氰基、－C(O)O－甲基、－S－乙基、－S－第三丁基及－SO2 －乙基。在本發明之另一個具體實施例中,R6 是選自包括氫、碘、氯及－S－乙基。在本發明之另一個具體實施例中,R6 是選自包括氫、氯、乙基及－SO2 －乙基。在本發明之另一個具體實施例中,R6 是氫。
在本發明之一個具體實施例中,R7 是選自包括氫、氯及乙基。在本發明之另一個具體實施例中,R7 是選自包括氫及乙基。在本發明之另一個具體實施例中,R7 是氫。
在本發明之一個具體實施例中,是選自包括
在本發明之另一個具體實施例中,是選自包括
在本發明之另一個具體實施例中,是選自包括
在本發明之另一個具體實施例中,是選自包括
在本發明之另一個具體實施例中,是選自包括及。在本發明之另一個具體實施例中，是.。
在本發明之另一個具體實施例中,是選自包括,,,,,及。在本發明之另一個具體實施例中,是選自包括及。較宜是。
在本發明之一個具體實施例中,是選自包括 在本發明之另一個具體實施例中,是選自包括 在本發明之另一個具體實施例中,是選自包括,及,。在本發明之另一個具體實施例中,是選自包括,及在本發明之一個具體實施例中,R5 ’ 是選自包括鹵基及C1 － 2 烷基。在本發明之另一個具體實施例中,R5 ’ 是選自包括鹵基及C1 － 4 烷基。在本發明之另一個具體實施例中,R5 ’ 是選自包括鹵基及C1 － 2 烷基。在本發明之另一個具體實施例中,R5 ’ 是選自包括氯、溴、碘、甲基及乙基,較宜R5 ’ 是氯或甲基,更宜R5 ’ 是氯。
在本發明之一個具體實施例中,R1 0 及R1 1 各獨立地選自包括氫、甲基及苄基,較宜R1 0 及R1 1 各獨立地選自包括氫及甲基。
在本發明之一個具體實施例中,R1 0 是選自氫、C1 － 4 烷基、苄基或－C(O)－CF3 。在本發明之另一個具體實施例中,R1 0 是選自氫、C1 － 4 烷基、苄基及－C(O)－CF3 。在本發明之另一個具體實施例中,R1 0 是選自氫、C1 － 2 烷基及苄基。在本發明之另一個具體實施例中,R1 0 是選自氫、甲基及苄基。在本發明之另一個具體實施例中,R1 0 是選自氫及C1 － 4 烷基。在本發明之另一個具體實施例中,R1 0 是選自氫、甲基及乙基。在本發明之另一個具體實施例中,R1 0 是選自氫及乙基。在本發明之另一個具體實施例中,R1 0 是選自氫及甲基,較宜R1 0 是氫。
在本發明之一個具體實施例中,R5 是選自包括氫、羧基、烷基、鹵基化的C1 － 4 烷基、羥基取代之C1 － 4 烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環烷基、－C(O)－C1 － 4 烷基、－C(O)－(鹵基化的C1 － 4 烷基)、－C(O)O－C1 － 4 烷基、－C(O)O－芳基、－C1 － 4 烷基－S(O)0 － 2 －C1 － 4 烷基、第三丁基－二甲基－矽烷基及三甲基矽烷基；其中芳基、雜芳基或雜環烷基,不論是單獨或作為取代基之一部份,是視需要經一或多個獨立地選自包括鹵基、羥基、C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷氧基、鹵基化的C1 － 4 烷基、氰基、硝基、－NRC －C(O)－C1 － 4 烷基、－NRC －C(O)－(鹵基化的C1 － 4 烷基)、－C(O)O－C1 － 4 烷基、三甲基矽烷基及第三丁基－二甲基－矽烷氧基之取代基取代；其中RC 及RD 各獨立地是選自氫或C1 － 4 烷基。
在本發明之另一個具體實施例中,R5 是選自包括氫、羧基、C1 － 4 烷基、鹵基化的C1 － 4 烷基、－C1 － 4 烷基－OH、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環烷基、－C1 － 4 烷基－S－C1 － 4 烷基、－C(O)O－C1 － 4 烷基、－C(O)－(鹵基化的C1 － 4 烷基)及三甲基矽烷基；其中芳基,不論是單獨或作為取代基之一部份,是視需要經一或多個獨立地選自羥基、鹵基、C1 － 4 烷基、－O－C1 － 4 烷基、－C(O)O－C1 － 4 烷基、－NH－C(O)－C1 － 4 烷基、－NH－C(O)－(鹵基化的C1 － 4 烷基)或第三丁基－二甲基－矽烷氧基之取代基取代。
在本發明之另一個具體實施例中,R5 是選自包括氫、羧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、第三丁基、三氟甲基、2,2,2－三氟乙基、1,1,2,2,2－五氟－乙基、羥基－甲基－、2－羥基－苯基、4－氟苯基、3,4－二氟苯基、2,3,4,5,6－五氟苯基、4－乙基苯基、4－甲氧基－苯基、2－羥基－3－氟－苯基、2－氟－3－羥基－苯基、3－甲基－4－氟－苯基、環戊基、環己基、4－甲氧基－羧基－苯基、3－甲基－羰基－胺基－苯基、4－甲基－羰基－胺基－苯基、4－(三氟甲基－羰基－胺基)－苯基、2－(第三丁基－二甲基－矽烷氧基)－3－氟－苯基、第三丁基－二甲基－矽烷氧基－苯基、4－甲基－羰基－胺基－苄基、4－甲基－羰基－胺基－苯基、2－呋喃基、2－噻嗯基、3－吡啶基、2－四氫呋喃基、甲基－硫－乙基－、乙基－硫－乙基－、乙氧基－羰基－、第三丁氧基－羰基－、三氟甲基－羰基－及三甲基矽烷基。
較宜R5 是選自包括氫、羧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、第三丁基、三氟甲基、2,2,2－三氟乙基、1,1,2,2,2－五氟－乙基、羥基－甲基－、2－羥基－苯基、4－氟苯基、3,4－二氟苯基、2,3,4,5,6－五氟苯基、4－乙基苯基、4－甲氧基－苯基、2－羥基－3－氟－苯基、2－氟－3－羥基－苯基、3－甲基－4－氟－苯基、環戊基、環己基、4－甲氧基－羰基－苯基、3－甲基－羰基－胺基－苯基、4－甲基－羰基－胺基－苯基、4－(三氟甲基－羰基－胺基)－苯基、2－(第三丁基－二甲基－矽烷氧基)－3－氟－苯基、第三丁基－二甲基－矽烷氧基－苯基、4－甲基－羰基－胺基－苄基、2－呋喃基、2－噻嗯基、3－吡啶基、2－四氫呋喃基、甲基－硫－乙基－、乙基－硫－乙基－、乙氧基－羰基－、第三丁氧基－羰基－、三氟甲基－羰基－及三甲基矽烷基。
在本發明之一個具體實施例中，R5 是選自包括鹵基化的C1 － 2 烷基。在本發明之另一個具體實施例中，R5 是三氟甲基。在本發明之另一個具體實施例中，R5 是選自包括鹵基化的C1 － 4 烷基及芳基，其中芳基是視需要經一至兩個鹵基取代，較宜R5 是選自包括三氟甲基及4－氟苯基。
在本發明之一個具體實施例中，R5 是選自包括甲基、三氟甲基、1,1,2,2,2－五氟－乙基、－C(O)O－乙基、4－甲基－羰基－胺基－苯基、4－三氟甲基－羰基－胺基－苯基及4－甲基－羰基－胺基－苄基。在本發明之另一個具體實施例中,R5 是選自包括氫、正丙基、異丙基、三氟甲基、4－氟苯基、3,4－二氟苯基、2,3,4,5,6－五氟苯基、4－甲氧基苯基、4－乙基苯基、環己基、2－呋喃基及2－噻嗯基。
在本發明之一個具體實施例中,式(I)化合物是選自包括3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺；3－乙基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺；5－(4－乙醯基胺基－苯基)－3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺；5－(4－乙醯基胺基－苯基)－3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－硝基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺；3－甲基－5－[4－(2,2,2－三氟－乙醯基胺基)－苯基]－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－硝基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺；及其藥學上可接受的鹽類。
在本發明之一個具體實施例中,式(I)化合物或式(II)化合物中的R1 基是(R)－立體組態。在本發明之另一個具體實施例中,式(I)化合物或式(II)化合物中的R1 基是(S)－立體組態。
本發明之另一個具體實施例是選自下面表1－4列出的代表性化合物之任何單一化合物或化合物之副群組。
本發明之其他具體實施例包括彼等其中選自本文定義的一或多個變數(例如R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、W、Z、a、及)之取代基是獨立地選自本文定義的完整名單之任何個別取代基或任何取代基副群組。
本發明之代表性化合物是列在下文表1－9,除非另外說明,其中立體中心是存在於表列的化合物,化合物是製備成立體組態之混合物。當存在立體中心時,使用(S)及(R)表示該中心之實際立體組態經測定。
表4：代表性的式(I)化合物
表7：代表性的式(I)化合物
下文表9所列的是代表性的式(II)化合物,為了方便,表9只具體列出下列化合物之一個互變異構物形式。
從事此藝者將了解在詳述之取代基時,”．”符號是用於表示環與分子其他部份之連接點。
從事此藝者將還了解在繪製式(I)化合物及式(II)化合物之取代基時,環結構中的”C”是用於表示一個碳原子,據此當不是苯基時,環是經由碳原子連接至式(I)化合物之－(CH2 )a －部份。從事此藝者將還了解取代基還指出環上原子之編號。更確定地說,”C”碳原子之編號是1,並以順時鐘方向編號其他原子,據此例如不是苯基,例如吡啶基,如下列代表性的式(I)化合物 取代基是3－吡啶基,在4－位置經氰基取代。
在本文使用時,除非另外說明,”鹵基”係指氯、溴、氟及碘。
在本文使用時,除非另外說明,縮寫”Ca － b ”其中a及b是整數,是用於表示取代基中的碳原子數,例如C1 － 4 烷基係指含一(1)至四(4)個碳原子之烷基鏈,同樣地,C2 － 4 烯基係指含二(2)至四(4)個碳原子之烯基鏈。
在本文使用時,名詞”烷基”不論是單獨使用或作為取代基之一部份時,係包括直鏈及支鏈,例如,烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基等。
在本文使用時,除非另外說明,名詞”鹵基化的C1 － 4 烷基”係指含一至四個碳原子之任何直鏈或支鏈烷基鏈其中該烷基鏈經一或多個,較宜是一至五個,更宜是一至三個鹵素原子取代,且其中該鹵素原子是獨立地選自氯、溴、氟或碘,較宜是是氯或氟,更宜是氟,合適的實例包括但不限於2,2,2－三氟乙基、1,1,2,2,2－五氟乙基等,較佳的鹵基化的C1 － 4 烷基是三氟甲基或1－(2,2,2－三氟乙基),更宜是三氟甲基。
在本文使用時,除非另外說明,名詞”烯基”係包括含至少一個不飽的雙鍵之直鏈及支鏈,合適的實例包括但不限於乙烯基、1－丙烯基等,較佳的烯基含一個不飽的雙鍵。
在本文使用時,除非另外說明,”烷氧基”係指上述直鏈或支鏈烷基之氧醚基,例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正己氧基等。
在本文使用時,除非另外說明,”芳基”係指未經取代之碳環芳族基例如苯基、萘基等。
在本文使用時,除非另外說明,名詞”環烷基”係指任何安定的3－8員單環飽和環系統,例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
在本文使用時,除非另外說明,名詞”雜芳基”係指含至少一個選自包括O、N及S的雜原子之五或六員單環芳族環結構,視需要含一至三個獨立選自包括O、N及S的其他雜原子；或含至少一個選自包括O、N及S的雜原子之九或十員二環芳族環結構,視需要含一至四個獨立選自包括O、N及S的其他雜原子。雜芳基可在任何雜原子或碳原子連接,只要結果是一個安定的結構。
合適的雜芳基實例包括但不限於吡咯基、呋喃基、噻嗯基、唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、***基、噻二唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、吡喃基、呋咱基、吲哚基、吲哚基、異吲哚啉基、吲唑基、苯並呋喃基、苯並噻嗯基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、嘌呤基、喹啉基、喹啉基、異喹啉基、異噻唑基、啈啉基、酞基、喹唑啉基、喹啉基、萘啶基、喋啶基等。
在本文使用時,名詞”雜環烷基”係指含至少一個選自包括O、N及S的雜原子之五至七員單環飽和或部份不飽和的環結構，視需要含一至三個獨立選自包括O、N及S的其他雜原子；或含至少一個選自包括O、N及S的雜原子之九至十員飽和、部份不飽和或部份芳族二環系統,視需要含一至四個獨立選自包括O、N及S的其他雜原子。雜環烷基可在任何雜原子或碳原子連接,只要結果是一個安定的結構。
合適的雜環烷基實例包括但不限於吡咯啉基、吡咯啶基、二茂烷基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、六氫吡啶基、二烷基、嗎福啉基、二噻烷基、硫嗎福啉基、六氫吡基、三噻烷基、吲哚啉基、烯基、3,4－亞甲二氧基苯基、2,3－二氫苯並呋喃基等。
在本文使用時,除非另外說明,名詞”5或6員飽和雜環結構”係指含5至6個獨立地選自C、N、O及S的環原子之任何安定環結構,其中該環結構不含任何不飽和的鍵,較佳的5或6員飽和雜環結構含一至兩個選自包括N、O及S之環原子(其中其他環原子是C),更宜該5或6員飽和雜環結構含一個氮環原子且視需要含另一個選自包括O、N及S之環原子(其中其他環原子是C),合適的實例包括但不限於吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、吡唑啶基等,較宜是吡咯啶基。
在本文使用時,符號”＊ ”係指存在一個對掌中心。
當一個特定的基是”經取代”(例如Phe、芳基、雜烷基、雜芳基),此基可有一或多個取代基,較宜從一至五個取代基,更宜從一至三個取代基,最宜從一至兩個取代基,獨立地選自取代基之名單。
關於取代基,名詞”獨立地”係指當可能有一個以上的取代基時,這些取代基彼此可以相同或不同。
為了提供更確定的說明,本文提供的部份定量描述不合用於名詞”約”,當然不論名詞”約”是否明確地使用,本文提供的量係指實際提供的值,且其也指根據此項技藝之一般技藝所合理推斷的此提供值之大約值,包括此提供值因為實驗及/或測量情形之約略值。
在本文使用時,除非另外說明,名詞”非質子溶劑”係指不會產生質子之任何溶劑,合適的實例包括但不限於DMF、二烷、THF、乙腈、吡啶、二氯乙烷、二氯甲烷、MTBE、甲苯等。
在本文使用時,除非另外說明,名詞”釋離基”係指在取代或替代反應中離開的帶電或不帶電的原子或基,合適的實例包括但不限於Br、Cl、I、甲磺醯基、甲苯磺醯基等。
在本文使用時,除非另外說明,名詞”氮保護基”係指可連接至氮原子並保護該氮原子防止參與反應且反應後可以很容易去除之基,合適的氮保護基包括但不限於胺基甲酸酯基－式－C(O)－R之基,其中R是例如甲基、乙基、第三丁基、苄基、苯乙基、CH2 ＝CH－CH2 －等；醯胺基－式－C(O)－R‘之基,其中R’是例如甲基、苯基、三氟甲基等；N－磺醯基衍生物－式－SO2 －R”之基,其中R”是例如甲苯磺醯基、苯基、三氟甲基、2,2,5,7,8－五甲基－6－基－、2,3,6－三甲基－4－甲氧基苯等。其他合適的氮保護基可見於教科書例如T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis ,John Wiley & Sons,1991。
在本文使用的標準命名中,先說明指定側鏈之末端部份,隨後是朝向連接點之相鄰官能基,據此,例如”苯基C1 －C6 烷基胺基羰基C1 －C6 烷基”取代基係指下式之基
下列是在說明書中使用的縮寫,特別是在圖示及實例：Ac＝乙醯基(也就是－C(O)CH3 )AcOH＝乙酸CDI＝N,N’－羰基二咪唑CSA＝樟腦磺酸DCC＝N,N’－二環己基－碳化二醯亞胺DCM＝二氯甲烷DIPEA或DIEA＝二異丙基乙基胺DMA＝N,N－二甲基乙醯胺DMF＝N,N－二甲基甲醯胺DMSO＝二甲亞碸EDC＝1,2－二氯乙烷Et＝乙基Et3 N＝三乙胺Et2 O＝***EtOAc＝醋酸乙酯LiHMDS＝六甲基二矽雜醯胺鋰Me＝甲基MeOH＝甲醇NCS＝N－氯代琥珀醯亞胺NMP＝1－甲基－2－吡咯酮OXONE＝單過硫酸鉀三鹽Pd－C或Pd/C＝在碳上的鈀觸媒PdCl2 (PPh3 )2 ＝雙(三苯基膦)氯化鈀PTSA或pTSA＝對甲苯磺酸PyBroP＝溴三(吡咯啶基)鏻六氟磷酸鹽TBAF＝四(正丁基)氟化銨TEA＝三乙胺Tf＝三氟甲基磺酸鹽TFA＝三氟醋酸TFAA＝三氟乙酸酐THF＝四氫呋喃TMS＝三甲矽烷基TMSCHN2 ＝三甲矽烷基重氮甲烷Ts＝甲苯磺醯基(－SO2 －(對－甲苯))
名詞”受治療者”在本文使用時,係指動物,較宜是哺乳動物,最宜是人類,其係作為處理、觀察或實驗之對象。
名詞”有效醫療量”在本文使用時,係指活性化合物或藥劑之量,其可以在組織系統、動物或人類中顯現研究員、獸醫、醫生或其他臨床者尋求的生物或醫學回應,其包括減輕被治療的疾病或情形之症狀。
在本文使用時,名詞”組成物”係指含特定量的特定成份之產品以及直接或間接從特定量的特定成份組合產生的任何產品。
當根據本發明之化合物含至少一個對掌中心時,其可據此存在為對掌異構物,當化合物含二或多個對掌中心時,其可另外存在為非對掌異構物,當然全部這些異構物及其混合物都包括在本發明之範圍內。其中化合物是存在為對掌異構物時,該對掌異構物較宜是存在為大於或等於約80%之對掌異構性過量,更宜是存在為大於或等於約90%之對掌異構性過量,再更宜是存在為大於或等於約95%之對掌異構性過量,又再更宜是存在為大於或等於約98%之對掌異構性過量,最宜是存在為大於或等於約99%之對掌異構性過量。同樣地,其中化合物是存在為非對掌異構物時,該非對掌異構物較宜是存在為大於或等於約80%之非對掌異構性過量,更宜是存在為大於或等於約90%之非對掌異構性過量,再更宜是存在為大於或等於約95%之非對掌異構性過量,又再更宜是存在為大於或等於約98%之非對掌異構性過量,最宜是存在為大於或等於約99%之非對掌異構性過量。
另外,化合物之部份結晶形式可存在為多晶形物且也包括在本發明之範圍內。此外,部份化合物可與水或常用的有機溶劑形成溶劑化物(例如水合物),且此溶劑化物也包括在本發明之範圍內。
本發明在其範圍內包括本發明化合物之前驅藥,通常,此前驅藥是化合物之官能基衍生物,其在活體內很容易轉化成所要的化合物。據此,在本發明之治療方法中,名詞”用藥”包括用具體揭示之化合物或用不是具體揭示之化合物但是其在用藥至病人後在活體內轉化成指定的化合物治療揭示之各種疾病。選擇及製備合適的前驅藥衍生物之傳統方法是揭示在例如”Design of Prodrugs”,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985。
在藥學中使用時,本發明化合物之鹽類係指無毒的”藥學上可接受的鹽類”,但是其他鹽類可用於製備根據本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽類。本發明化合物之合適的藥學上可接受的鹽類包括酸加成鹽,其形成可經由混合化合物之溶液與藥學上可接受的酸之溶液,例如氫氯酸、硫酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸,而且,當本發明化合物帶有酸性部份時,其合適的藥學上可接受的鹽類包括鹼金屬鹽例如鉀鹽；鹼土金屬鹽例如鈣或鎂鹽；及與合適的有機配體形成之鹽類,例如四級銨鹽。據此,代表性藥學上可接受的鹽類包括下列：醋酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳氫酸鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣、camsylate、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二氫氯化物、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、estolate、esylate、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、穀胺酸鹽、乙醇醯阿散酸鹽、己基間苯二酚酸鹽、海巴胺、溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘酸鹽、碘化物、異硫逐酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、napsylate、硝酸鹽、N－甲基還原葡糖胺銨鹽、油酸鹽、巴莫酸鹽(雙羥萘酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、鹼式醋酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、teoclate、甲苯磺酸鹽、triethiodide及戊酸鹽。
可用於製備藥學上可接受的鹽類之代表性酸及鹼包括下列：酸包括醋酸、2,2－二氯醋酸、醯基化的胺基酸、己二酸、藻朊酸、抗壞血酸、L－門冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4－乙醯基苯甲酸、(＋)－樟腦酸、樟腦磺酸、(＋)－(1S)－樟腦－10－磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己胺基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷－1,2－二磺酸、乙烷磺酸、2－羥基－乙烷磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D－葡糖酸、D－glucoronic acid、L－穀胺酸、α－酮基－戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、氫氯酸、(＋)－L－乳酸、(±)－DL－扁桃酸、甲磺酸、萘－2－磺酸、萘－1,5－二磺酸、1－羥基－2－萘酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、巴莫酸、磷酸、L－焦穀胺酸、水楊酸、4－胺基－水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹寧酸、(＋)－酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸及十一碳烯酸,且鹼包括氨、L－精胺酸、苄胺、乙二苄胺、氫氧化鈣、膽鹼、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2－(二乙胺基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N－甲基－還原葡糖胺、海巴胺、1H－咪唑、L－賴胺酸、氫氧化鎂、4－(2－羥乙基)－嗎福啉、六氫吡、氫氧化鉀、1－(2－羥乙基)－吡咯啶、二級胺、氫氧化鈉、三乙醇胺、胺基丁三醇及氫氧化鋅。
其中是選自或之式(I)化合物可根據圖示1說明之方法製備。
據此,將已知化合物或經由已知方法製備的化合物之適當取代的式(X)化合物與已知化合物或經由已知方法製備的化合物之適當取代的式(XI)化合物,其中Q1 是合適的釋離基例如羥基、鹵基等,根據已知方法(例如當Q是鹵基,在例如THF、二氯甲烷等有機溶劑中；當Q是羥基,在氯化氰、草醯氯等存在下,在例如DMA、DMF等有機溶劑中)反應,得到對應的式(XII)化合物。
式(XII)化合物與已知化合物或經由已知方法製備的化合物之適當取代且保護的腙之式(XIII)化合物,其中R0 是例如甲苯基等,(其中－SO2 －R0 是一個釋離基),在例如NaH、第三丁醇鉀等鹼存在下,在例如THF、二烷等有機溶劑中,在從約室溫至約迴流溫度之溫度範圍內,較宜在從約80至約100℃之溫度範圍內反應,得到對應的式(Ib)化合物。
根據已知方法,經由將式(Ib)化合物用弱酸例如醋酸、TFA、稀HCl等處理，或經由使式(Ib)化合物通過矽膠,可將式(Ib)化合物進一步視需要轉化成對應的式(Ia)化合物。
根據已知方法,可將式(Ia)化合物進一步視需要與經適當取代之烷基化劑反應,得到對應的式(Ic)化合物。
從事此藝者將了解其中是且其中R5 ’ 是C1 － 4 烷基之式(I)化合物可根據圖示1說明之方法經由選擇並用經適當取代之式(XXXX)化合物 取代上述式(XIII)化合物而類似地製備。
其中是且R5 ’ 是鹵基之式(I)化合物可從其中是之對應的式(I)化合物根據已知方法經由與適當來源的鹵素(例如其中鹵素是氯經由與PCl5 或POCl3 反應)反應而製備。
其中是之式(I)化合物可根據上述圖示1說明之方法經由選擇並用經適當取代之式(XXXXI)化合物 取代式(XIII)化合物而類似地製備。
其中是之式(I)化合物可根據上述圖示1說明之方法經由選擇並用經適當取代之式(XXXXII)化合物 取代式(XIII)化合物而類似地製備。
其中R1 0 不是氫之式(Ic)化合物可另外根據圖示2說明之方法製備。
據此,經適當取代的式(XII)化合物與已知化合物或經由已知方法製備的化合物之經適當取代的肼之式(XIV)化合物,其中X是Cl或Br,在有機胺鹼例如TEA、DIPEA、吡啶等存在下,在例如THF、二烷等有機溶劑中,在從約0至約50℃之溫度範圍內,較宜在約室溫反應,得到對應的式(Ic)化合物。
其中是之式(I)化合物可根據圖示3說明之方法製備。
據此,經適當取代的式(XII)化合物與已知化合物或經由已知方法製備的化合物之經適當取代的肼之式(XV)化合物,其中X是Cl或Br,在有機胺鹼例如TEA、DIPEA、吡啶等存在下,在例如THF、二烷等有機溶劑中,在從約0至約50℃之溫度範圍內,較宜在約室溫反應,得到對應的式(Id)化合物。
其中是之式(I)化合物可根據圖示4說明之方法製備。
據此,經適當取代的式(XII)化合物與已知化合物或經由已知方法製備的化合物之經適當取代的肼之式(XVI)化合物,在例如甲苯、二甲苯、氯苯等有機溶劑中,在約室溫至約120℃之溫度範圍內反應,得到對應的式(Ie)化合物。
其中是之式(I)化合物可根據圖示5說明之方法製備。
據此,經適當取代的式(XII)化合物與適當的還原劑例如mCPBA、過氧化氫等,根據已知方法在約0℃至約室溫之溫度範圍內反應,得到對應的式(XVII)化合物。
式(XVII)化合物與已知化合物或經由已知方法製備的化合物之經適當取代的胺,在例如DMF、DMSO等有機溶劑中,在約0至約50℃之溫度範圍內,較宜在約室溫反應,得到對應的式(XIX)化合物。
式(XIX)化合物與已知化合物或經由已知方法製備的化合物之經適當取代的式(XX)化合物,在例如PTSA、CSA等酸存在下,在例如甲苯等有機溶劑中或在例如甲醇、乙醇等醇中,在約0至約50℃之溫度範圍內,較宜在約室溫反應,得到對應的式(If)化合物。
其中是之式(I)化合物可根據圖示6說明之方法製備。
據此,經適當取代的式(XVII)化合物與已知化合物或經由已知方法製備的化合物之經適當取代的式(XXI)化合物,在例如BF3 ．醚化物、AlCl3 等路易士酸存在下,在例如二氯甲烷、氯仿等有機溶劑中反應,得到對應的式(Ig)化合物。
或者是,其中R1 0 是氫的式(XIX)化合物之經適當取代的式(XIXa)化合物與已知化合物或經由已知方法製備的化合物之其中Q是例如羥基、鹵基等釋離基的經適當取代的式(XXII)化合物,根據已知方法,在從約50至約120℃之升溫範圍內,較宜在從約80至約120℃之升溫範圍內反應,得到對應的式(Ig)化合物。
其中是之式(I)化合物可根據圖示7說明之方法製備。
據此,其中Q2 是例如OH、鹵基、烷氧基、烷基－羰基－氧基－等釋離基的經適當取代的式(XXIII)化合物與已知化合物或經由已知方法製備的化合物之經適當取代的醛之式(XX)化合物,在例如PTSA、CSA等酸存在下,在例如甲苯、苯等有機溶劑中,在從約室溫至約50℃之溫度範圍內反應,得到對應的式(XXIV)化合物。
其中Q2 是烷氧基等之式(XXIV)化合物,式(XXIV)化合物與已知化合物或經由已知方法製備的化合物之經適當取代的式(X)化合物,在例如(CH3 )3 Al、異丙基－MgCl等金屬試劑存在下,在例如甲苯、THF等有機溶劑中,在從約0℃至約室溫之溫度範圍內反應,得到對應的式(Ih)化合物。
或者是,其中Q2 是羥基之式(XXIV)化合物,式(XXIV)化合物與已知化合物或經由已知方法製備的化合物之經適當取代的式(X)化合物,在例如DCC、EDC、PyBroP等偶合劑存在下,在例如TEA、DIPEA、吡啶等有機胺存在下,在例如DCM、THF等有機溶劑中,在從約室溫至約50℃之溫度範圍內反應,得到對應的式(Ih)化合物。
其中是之式(I)化合物可根據圖示8說明之方法製備。
據此,其中Q3 是例如羥基、鹵基、烷氧基等釋離基的經適當取代的式(XXV)化合物與1,1’－羰基－二咪唑(CDI),在例如TEA、DIPEA、吡啶等有機胺存在下反應,得到對應的式(XXVI)化合物。
其中Q3 是烷氧基等之式(XXVI)化合物,式(XXVI)化合物與已知化合物或經由已知方法製備的化合物之經適當取代的式(X)化合物,在例如(CH3 )3 Al、異丙基－MgCl等金屬試劑存在下,在例如甲苯、THF等有機溶劑中,在從約0℃至約室溫之溫度範圍內反應,得到對應的式(Ij)化合物。
或者是,其中Q3 是羥基之式(XXVI)化合物,式(XXVI)化合物與已知化合物或經由已知方法製備的化合物之經適當取代的式(X)化合物,在例如DCC、EDC、PyBroP等偶合劑存在下,在例如TEA、DIPEA、吡啶等有機胺存在下,在例如DCM、THF等有機溶劑中,在從約室溫至約50℃之溫度範圍內反應,得到對應的式(Ij)化合物。
其中是之式(I)化合物可根據圖示9說明之方法製備。
據此,已知化合物或經由已知方法製備的化合物之其中Q4 是例如OH、鹵基、烷氧基、烷基－羰基－氧基－等釋離基的經適當取代的式(XXVII)化合物與已知化合物或經由已知方法製備的化合物之其中Q5 是例如OH、鹵基、烷氧基、烷基－羰基－氧基－等釋離基的經適當取代的式(XXVIII)化合物,在例如DCC、EDC、PyBroP等偶合劑存在下,在例如PTSA、CSA等酸存在下,在例如THF、甲苯、苯等有機溶劑中,在從約50至約80℃之溫度範圍內反應,得到對應的式(XXIX)化合物。
其中Q4 是烷氧基等之式(XXIX)化合物,式(XXIX)化合物與已知化合物或經由已知方法製備的化合物之經適當取代的式(X)化合物,在例如(CH3 )3 Al、異丙基－MgCl等金屬試劑存在下,在例如甲苯、THF等有機溶劑中,在從約0℃至約室溫之溫度範圍內反應,得到對應的式(Ik)化合物。
或者是,其中Q4 是羥基之式(XXIX)化合物,式(XXIX)化合物與已知化合物或經由已知方法製備的化合物之經適當取代的式(X)化合物,在例如DCC、EDC、PyBroP等偶合劑存在下,在例如TEA、DIPEA、吡啶等有機胺存在下,在例如DCM、THF等有機溶劑中,在從約室溫至約50℃之溫度範圍內反應,得到對應的式(Ik)化合物。
其中是之式(I)化合物可根據圖示10說明之方法製備。
據此,其中Q5 是氫的式(Ic)化合物之經適當取代的式(Im)化合物與例如NaBH4 、NaCNBH3 等之還原劑,在例如AcOH、CF3 CO2 H、甲醇等有機溶劑中,在從約0℃至約室溫之溫度範圍內反應,得到對應的式(In)化合物。
式(In)化合物與其中Q6 是例如鹵基、烷基－羰基－氧基－等釋離基的經適當取代的式(XXX)化合物,在例如TEA、DIPEA、吡啶等有機胺存在下,在例如DCM、THF、DMF等有機溶劑中,在從約0℃至室溫之溫度範圍內反應,得到對應的式(Ip)化合物。
其中W是S之式(I)化合物可根據圖示11說明之方法製備。
據此,經適當取代的式(Ix)化合物與例如Lawesson’s試劑、P2 S5 等之硫來源,在例如甲苯、二甲苯、p－oxlane等有機溶劑中,在從約110℃至約150℃之溫度範圍內反應,得到對應的式(Iy)化合物。
其中Q是－ORE 之式(I)化合物可根據圖示12說明之方法製備。
據此,其中R2 是氫的經適當取代的式(Ix)化合物與其中Lv 是例如Cl、Br、甲苯磺醯基、三氟甲基磺醯基、甲磺醯基等的釋離基之經適當取代的親核物之式(XXXI)化合物(例如其中RE 是乙基,式(XXIX)化合物可以是BF4醚化物),在例如TEA、DIPEA、吡啶等有機胺存在下,在例如DCM、THF、***等有機溶劑中,在從約－40℃至約室溫之溫度範圍內反應,得到對應的式(IIa)及(Iz)化合物。
其中Q是－SRE 或－N(RF )2 之式(I)化合物可根據圖示13說明之方法製備。
據此，經適當取代的式(Iy)化合物與已知化合物或經由已知方法製備的化合物之其中Lv 是例如Cl、Br、甲苯磺醯基、三氟甲基磺醯基、甲磺醯基等的釋離基之經適當取代的式(XXXI)化合物,在例如TEA、DIPEA、吡啶等有機胺存在下,在例如丙酮、THF、DMF等有機溶劑中,在從約0℃至約80℃之溫度範圍內反應,得到對應的式(IIb)化合物。
式(IIb)化合物與經適當取代的含氮親核物之式(XXXII)化合物(例如NH3 、NH(C1 － 4 烷基)、N(C1 － 4 烷基)2 、NH(OC1 － 4 烷基)、NH2 (OH)、NH(CN)、NH(SO2 －C1 － 4 烷基)、吡咯啶等),在例如K2 CO3 、NaH、Na2 CO3 等無機鹼存在下,在例如THF、DMF、二烷等有機溶劑中,在從約室溫至約100℃之溫度範圍內反應,得到對應的式(IIc)化合物。
從事此藝者將了解當式(Iic)化合物中至少一個RF 是氫,則其中W是NHRF 之對應的式(I)化合物是其互變異構物。
從事此藝者將了解其中不是苯基之式(I)化合物,可以根據上述圖示1－9說明之方法,經由選擇並用經適當取代之化合物替代起始物質及試劑而類似地製備。
從事此藝者將了解本發明之其中一個反應步驟可以在多種溶劑或溶劑系統中進行,該反應步驟也可以在合適的溶劑或溶劑系統之混合物中進行。
當用於製備根據本發明化合物之方法得到立體異構物之混合物時,這些異構物可以經由傳統技術分離,例如製備級層析法。化合物可製備成外消旋形式,或個別的對掌異構物可經由立體特異性合成或經由解離製備,例如經由標準技術可將化合物解離成其成份對掌異構物,例如與光學活性酸例如(－)－二對甲苯磺醯基－D－酒石酸及/或(＋)－二對甲苯磺醯基－L－酒石酸經由鹽形成而形成非對掌異構物對,隨後經由分步結晶並再生自由態鹼。解離化合物也可經由形成非對掌異構性酯類或醯胺類,隨後經由層析分離及去除對掌性輔劑,或者是,使用對掌性HPLC管柱分離化合物。
在用於製備本發明化合物的任何方法中,可能需要及/或想要保護相關分子上的敏性或反應性基,此可經由傳統保護基之方式達成,例如揭示在Protective Groups in Organic Chemistry ,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973及T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Svnthesis ,John Wiley & Sons,1991,保護基可以在方便的後續步驟中使用此項技藝已知的方法去除。
本發明還包括含一或多種式(I)及/或(II)化合物及藥學上可接受的載劑之醫藥組成物,本文揭示的含一或多種本發明化合物作為活性成份之醫藥組成物可根據傳統藥物混合技術將化合物或化合物群與藥物載劑密切混合而製備。決定於所要的用藥途徑(例如口服、不經腸道),該載劑可有多種形式,據此,對於液體口服製劑例如懸浮液、酏劑及溶液,合適的載劑及添加劑包括水、二醇類、油、醇、調味劑、防腐劑、安定劑、染色劑等；對於固體口服製劑例如粉劑、膠囊劑及片劑,合適的載劑及添加劑包括澱粉、糖、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、黏著劑、分解劑等。固體口服製劑也可用物質例如糖包覆或腸衣包覆以便調節主要吸收部位。對於不經腸道用藥,載劑通常包括無菌的水且可添加其他成份以便增加溶解度或防腐性,利用水性載劑及適當的添加劑,也可製備注射的懸浮液或溶液。
為了製備本發明之醫藥組成物,根據傳統藥物混合技術將作為活性成份之一或多種本發明化合物與藥物載劑密切混合,決定於所要的用藥例如口服或不經腸道例如肌肉內的製劑之形式,該載劑可有多種形式。
在製備口服給藥形式之組成物時,可以使用常用的醫藥介質,據此,對於液體口服製劑,例如懸浮液、酏劑及溶液,合適的載劑及添加劑包括水、二醇類、油、醇、調味劑、防腐劑、安定劑、染色劑等；對於固體口服製劑例如粉劑、膠囊劑、囊片、膠囊錠及片劑,合適的載劑及添加劑包括澱粉、糖、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、黏著劑、分解劑等。因為用藥容易,片劑及膠囊劑代表最有利的口服給藥單元形式,在此情形下明顯是使用固體醫藥載劑。如果需要時,可經由標準技術將片劑用糖包覆或用腸衣包覆。對於不經腸道,載劑通常含無菌的水,但是也可含其他成份例如用於幫助溶解或增進防腐之目的。也可製備注射用的懸浮液,在此情形下可以使用適當的液體載劑、懸浮劑等。本文之醫藥組成物每個給藥單元例如片劑、膠囊劑、粉劑,注射液、茶匙劑等,含需要輸送上述有效劑量之活性成份,本文之醫藥組成物每個給藥單元例如片劑、膠囊劑、粉劑,注射液、栓劑、茶匙劑等,含從約50－100毫克且可以在從約0.5－5.0毫克/公斤/天之劑量下給予,較宜從約1.0－3.0毫克/公斤/天。但是決定於病人的需求、被治療的情形之嚴重性及使用的化合物,可以改變劑量,可以使用每日用藥或定期後給藥。
這些組成物較宜是單元給藥形式之片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑,粒劑、無菌不經腸道之溶液或懸浮液、計量的氣溶膠或液體噴劑、滴劑、瓿劑、自動注射裝置或栓劑,供口服不經腸道、鼻內、舌下或直腸用藥,或經由吸入或吹入用藥。或者是,組成物可以存在為合適供每週一次或每月一次用藥之形式,例如活性化合物之不溶性鹽例如癸酸鹽,可以調適而得到供肌肉內注射之儲積製劑。對於製備固體組成物例如片劑,將主要活性成份與醫藥載劑例如傳統的片劑製造成份例如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或膠質及其他醫藥稀釋劑例如水混合,形成含本發明化合物或其藥學上可接受的鹽之均勻混合物之固體預調製組成物。當提到這些預調製組成物是均勻時,其係指活性成份是平均分散在組成物內,所以組成物可以容易地再分成相同有效劑量形式例如片劑、丸劑及膠囊劑。然後將此固體預調製組成物再分成上述含從0.1至約500毫克本發明活性成份之單元劑量形式。新穎組成物之片劑或丸劑可以包覆或混合而提供延長作用的優點之給藥形式,例如,片劑或丸劑可以含內部劑量及外部劑量成份,後者是以封套形式包住前者,兩種成份用腸溶性層分離,其作用是在胃中抗分解並容許內部層份完整通過進入十二指腸或延遲釋放,多種物質可作為此腸溶性層或包衣使用,此物質包括多種多元酸,例如蟲膠、鯨蠟醇及醋酸纖維素。
液體形式其中可以摻混本發明之新穎組成物供口服或經由注射用藥者包括水溶液、適當調味的漿劑、水性或油性懸浮液、及用食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油調味的乳液、以及馳劑及類似的醫藥媒劑。用於水性懸浮液之合適分散或懸浮劑包括合成及天然膠質、西黃蓍膠、***膠、藻朊酸鹽、葡萄聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯基－吡咯酮或明膠。
經由本發明揭示的雄激素受體調節而治療疾病或情形之方法也可以使用含任何本文定義的化合物及藥學上可接受的載劑之醫藥組成物進行,該醫藥組成物可含約0.01毫克至500毫克,較宜是約50至100毫克之化合物,且可以組成合適於選擇的用藥模式之任何形式,載劑包括需要且惰性的醫藥賦形劑,包括但不限於黏著劑、懸浮劑、潤滑劑、調味劑、甜化劑、防腐劑、染料及塗料。合適口服用藥之組成物包括固體形式,例如丸劑、片劑、囊片、膠囊劑(各包括立即釋放、定時釋放及持續釋放的調製物)、粒劑及粉劑,及液體形式例如溶液、漿劑、酏劑、乳液及懸浮液,供不經腸道用藥之形式包括無菌的溶液、乳液及懸浮液。
本發明化合物適宜在單次每日劑量下用藥,或將每日總劑量分成每天二、三或四次劑量用藥,而且,本發明化合物可以經由使用合適的鼻內媒劑在鼻內形式下用藥,或經由從事此藝者熟知的透皮皮膚貼劑用藥,為了在透皮輸送系統之形式用藥,劑量用藥在整個給藥攝生法中當然是連續而不是間歇。
例如,在片劑或膠囊劑形式之口服用藥,活性藥劑成份可以與口服、無毒的藥學上可接受之惰性載劑例如乙醇、甘油、水等混合,而且,當想要或需要時,在混合物中也可摻混合適的黏著劑、潤滑劑、分解劑及染色劑。合適的黏著劑包括但不限於澱粉、明膠、天然糖類例如葡萄糖或β－乳糖、玉米甜化劑、天然及合成的膠體例如***膠、西黃蓍膠或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉等。分解劑包括但不限於澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。
液體形式是在適當調味的懸浮或分散劑例如合成及天然的膠體例如西黃者膠、***膠、甲基纖維素等。對於不經腸道用藥,較宜是無菌的懸浮液及溶液。當需要靜脈內用藥時,是使用通常含適當防腐劑之等滲性製劑。
本發明化合物也可以在脂質體輸送系統之形式用藥,例如小單室媒劑、大單室媒劑、及多單室媒劑,脂質體可以從多種磷脂體形成,例如膽固醇、硬脂醯基胺或磷脂醯膽鹼。
本發明化合物也可以經由使用偶合化合物分子之單克隆抗體作為個別的載體而輸送,本發明化合物也可以與作為標的藥劑載劑之溶解性聚合物偶合,此種聚合物包括聚乙烯基吡咯酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺酚、聚羥基－乙基天冬醯胺酚或經棕櫚醯基取代之聚乙基烯氧化物聚賴胺酸。而且,本發明化合物可以偶合至用於達成重性釋放藥劑之生物分解性聚合物,例如聚乳酸、聚己內酯、聚羥基丁醯酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之交聯或兩性嵌段共聚物。
當需要治療經由雄激素受體調節的疾病或情形時,本發明化合物可以在任何上述組成物並根據此項技藝建立的給藥攝生法用藥。
該產品之每日劑量可以在每個成人每天從0.01至1000毫克之大範圍內變化,對於口服用藥,組成物較宜以含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250及500毫克活性成份之片劑形式提供,用於依據被治療的病人之症狀調整劑量。有效量之藥劑通常是在每天從約0.01毫克/公斤至約300毫克/公斤體重之劑量範圍提供,較佳的範圍是每天從約0.5至約5.0毫克/公斤體重,最宜從每天從約1.0至約3.0毫克/公斤體重,此化合物可在每天1至4次之攝生法下用藥。
從事此藝者可以輕易地決定用藥之最適化劑量,且將根據使用的特定化合物、用藥模式、製劑強度及疾病情形之進展而改變,此外,與被治療的病人相關的因子,包括病人年齡、體重、飲食及用藥時間,將導致需要調整劑量。
陳述下列實例以幫助了解本發明,且不是也不能在任何方式下構成後述在申請專利範圍中陳述的本發明之限制。
在下列實例中,部份合成產物可能是以分離成殘留物列出,一般從事此藝者當然知道名詞”殘留物”不限制分離產物之物理狀態,且可以包括例如固體、油、泡沫、膠、漿等。
從事此藝者將了解在下列說明其中Z是NHRF 的式(II)化合物及其對應的互變異構物(其中W是NRF 的式(II)化合物)之實例中,沒有測定分離產物中互變異構物之形式及其比例。
 實例1
2－甲基－N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺
將在DMA(10毫升)中的甲基丙烯酸(510毫克,6毫莫耳)在0℃用亞硫醯氯(714毫克,6毫莫耳)處理,將混合物攪拌30分鐘,然後加入4－氰基－3－三氟甲基－苯胺(1.0克,6.0毫莫耳),將所得的懸浮液攪拌過夜後用NaHCO3 淬火,將反應混合物用乙酸乙酯萃取,用鹽水清洗並用Na2 SO4 乾燥,將所得的濃縮粗產物在管柱上純化(乙酸乙酯；己烷,1：2)而得到黃色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.10(s,1H),7.95(dd,J＝1.5 Hz,0.5 Hz,1H),7.90(br,1H),7.75(d,J＝1.5 Hz),5.85(s,1H),5.60(s,1H),2.10(s,3H)。
MS(m/z)：M＋Na(277)。
實例2
2－甲基－N－(4－硝基－3－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺
根據實例1說明之方法,從4－硝基－3－三氟甲基－苯胺(2.06克,10.0毫莫耳)開始,製備黃色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.00(m,3H),7.95(s,1H),5.88(s,1H),5.60(s,1H),2.10(s,3H)。
MS(m/z)：M＋Na(297)。
實例3
2－甲基－N－(4－氯－3－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺
根據實例1說明之方法,從4－氯－3－三氟甲基－苯胺開始,製備黃色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 7.90(s,1H),7.70(dd,J＝1.5 Hz,0.5 Hz,1H),7.40(d,J＝1.5 Hz),5.80(s,1H),5.50(s,1H),2.00(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋(263)。
實例4
2－甲基－N－(4－溴－3－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺
根據實例1說明之方法,從4－溴－3－三氟甲基－苯胺開始,製備黃色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 7.90(s,1H),7.85(s,br,1H),7.69(d,J＝7.5 Hz,1H),7.61(d,J＝1.5 Hz,1H),5.85(s,1H),5.55(s,1H),2.08(s,3H)。
實例5
2－甲基－N－(3,4－二氯－苯基)－丙烯醯胺
根據實例1說明之方法,從3,4－二氯－苯胺開始,製備黃色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 7.85(s,1H),7.50(s,br,1H),7.36(s,2H),5.78(s,1H),5.51(s,1H),2.08(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋(230)。
實例6
2－甲基－N－(3,4－二氰基－苯基)－丙烯醯胺
根據實例1說明之方法,從3,4－二氰基－苯胺開始,製備黃色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.25(s,1H),8.05(s,br,1H),7.95(d,J＝7.5 Hz,1H),7.74(d,J＝7.5 Hz,1H),5.88(s,1H),5.65(s,1H),2.11(s,3H)。
MS(m/z)：MNa＋(234)。
實例7
N－(4－苯甲醯基－苯基)－2－甲基－丙烯醯胺
根據實例1說明之方法,從(4－胺基－苯基)－苯基－甲酮開始,製備黃色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 7.98(s,br,1H),7.88~7.72(m,6H),7.60(t,J＝8.5 Hz,1H),7.52(t,J＝7.8 Hz,2H),5.88(s,1H),5.55(s,1H)。
MS(m/z)：MH＋(266),MNa＋(288)。
實例8
N－(4－苯甲醯基－苄基)－2－甲基－丙烯醯胺
根據實例1說明之方法,從(4－胺基甲基－苯基)－苯基－甲酮開始,製備黃色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 7.38~7.22(m,4H),7.10(t,J＝7.5 Hz,1H),7.00(m,4H),6.15(s,br,1H),5.71(s,1H),5.35(s,1H),4.52(d,J＝4.5 Hz,2H),2.11(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋(280),MNa＋(302)。
實例9
2－甲基－N－(4－苯氧基－苯基)－丙烯醯胺
根據實例1說明之方法,從4－苯氧基－苯基胺開始,製備黃色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 7.70(s,1H),7.50(m,2H),7.30(m,2H),7.00(m,5H),5.80(s,1H),4.90(s,1H),2.00(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋(254),MNa＋(276)。
實例10
2－甲基－N－(4－氰基－苯基)－丙烯醯胺
根據實例1說明之方法,從4－氰基－苯胺開始,製備黃色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 7.70(m,5H),5.80(s,1H),5.05(s,1H),2.00(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋(187),MNa＋(209)。
實例11
2－甲基－N－(4－苯基硫烷基－苯基)－丙烯醯胺
根據實例1說明之方法,從4－苯基硫烷基－苯基胺開始,製備黃色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 7.60(s,1H),7.55(d,J＝9.0 Hz,2H),7.35(d,J＝9.0 Hz,2H),7.20(m,5H),5.80(s,1H),5.00(s,1H),2.00(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋(270),MNa＋(292)。
實例12
N－(4－苄基－苯基)－2－甲基－丙烯醯胺
根據實例1說明之方法,從4－苄基－苯基胺開始,製備黃色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.00(d,J＝9.0 Hz,1H),7.15~7.35(m,9H),5.35(s,1H),5.25(s,1H),1.75(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋(252),MNa＋(274)。
實例13
N－(4－甲磺醯基－苄基)－2－甲基－丙烯醯胺
根據實例1說明之方法,從4－甲磺醯基－苄基胺開始,製備黃色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 7.75(d,J＝8.5 Hz,2H),7.42(d,J＝8.5 Hz,2H),6.92(s,1H),5.78(s,1H),5.38(s,1H),4.55(d,J＝6.5 Hz,2H),3.02(s,3H),2.05(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋(254),MNa＋(276)。
實例14
N－(4－氯－苄基)－2－甲基－丙烯醯胺
根據實例1說明之方法,從4－氯－苄基胺開始,製備黃色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 7.20(m,4H),6.15(s,1H),5.75(s,1H),4.85(s,1H),4.50(d,J＝5.0 Hz,2H),2.00(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋(210)。
實例15
N－(4－苯氧基－苄基)－2－甲基－丙烯醯胺
根據實例1說明之方法,從4－苯氧基－苄基胺開始,製備黃色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 7.18~6.94(m,4H),6.85(t,J＝6.5 Hz,1H),6.77(m,4H),5.56(s,br,1H),5.65(s,1H),5,30(s,1H),4.38(d,J＝5.5 Hz,2H),2.06(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋(268),MNa＋(290)。
實例16
N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－2－乙基－丙烯醯胺
根據實例1說明之方法,從4－氰基－3－三氟甲基－苯胺及2－乙基－丙烯酸開始,製備黃色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.70(s,1H),8.18(s,1H),8.06(d,J＝12.0 Hz,1H),7.78(d,J＝12.0 Hz,1H),5.75(s,1H),5.05(s,1H),2.40(q,J＝9.0 Hz,2H),1.11(t,J＝9.0 Hz,3H)。
MS(m/z)：MH＋(270),MNa＋(292)。
實例17
N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－2－丙基－丙烯醯胺
根據實例1說明之方法,從4－氰基－3－三氟甲基－苯胺及2－丙基－丙烯酸開始,製備黃色固體之標題化合物。
MS(m/z)：MH＋(284),MNa＋(306)。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.20(s,1H),8.12(s,1H),8.00(d,J＝12.0 Hz,1H),7.78(d,J＝12.0 Hz,1H),5.70(s,1H),5.00(s,1H),2.40(t,J＝9.0 Hz,2H),1.50(m,2H),0.95(t,J＝9.0 Hz,3H)。
實例18
N－苄基－N”－(4－氟－苄叉)－肼
將在苯(40毫升)中的4－氟苯甲醛(1.24克,10.0毫莫耳)與苄基肼鹽酸鹽(1.95克,10.0毫莫耳)混合,將反應在室溫攪拌12小時,然後經由真空蒸發將溶劑去除,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 7.60(m,2H),7.30(m,5H),7.05(m,2H),4.45(s,1H)。
MS(m/z)：MH＋(227)。
實例19
N－[4－(甲基－肼叉甲基)－苯基]－乙醯胺
根據實例18說明之方法,從N－(4－甲醯基－苯基)－乙醯胺及甲基肼開始,製備白色固體之標題化合物。
實例20
4－氟－苯甲醛肟
根據實例18說明之方法,從N－(4－甲醯基－苯基)－乙醯胺及N－羥基胺開始,製備白色固體之標題化合物。
MS(m/z)：MH＋(140)。
實例21
4－氟－N－(苯基甲基)－苯甲肼醯氯
將NCS(1.33克,10.0毫莫耳)與二甲基硫(620毫克,10.0毫莫耳)在CH2 Cl2 (20毫升)中在0℃混合30分鐘,然後將混合物冷卻至－78℃並將實例18製備之N－苄基－N”－(4－氟－苄叉)－肼(2.62克,10.0毫莫耳)加入混合物,將混合物在－78℃維持1小時,然後緩慢溫熱至室溫經2小時,將反應混合物經由NaHCO3 淬火,然後用乙酸乙酯萃取,將有機層合併,用鹽水清洗,經由Na2 SO4 乾燥並濃縮後得到粗產物,將粗產物在管柱上純化(100% CH2 Cl2 ,Rf＝0.5),得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )：δ 7.80(m,2H),7.30(m,5H),7.05(m,2H),6.10(br,1H)。
MS(m/z)：MH＋(260)。
實例22
4－乙醯胺基－N－(甲基)－苯甲肼醯氯
根據實例21說明之方法,從N－[4－(甲基－肼叉甲基)－苯基]－乙醯胺開始,製備白色固體之標題化合物。
MS(m/z)：MH＋(226)。
實例23
2－苄基－5－(4－氟－苯基)－3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
在室溫下將N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－2－甲基－丙烯醯胺(500毫克,2.0毫莫耳)與4－氟－N－(苯基甲基)－苯甲肼醯氯(520毫克,2.0毫莫耳)於CH2 Cl2 中混合,然後將三乙胺(300毫克,3.0毫莫耳)加入反應混合物,將反應迴流過夜,然後用NaHCO3 淬火,並用乙酸乙酯萃取,將有機層合併,用鹽水清洗,經由Na2 SO4 乾燥並濃縮後得到粗產物,將粗產物在管柱上純化(己烷：乙酸乙酯,5：1,Rf＝0.5),得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )：δ 9.25(s,1H),7.80(s,1H),7.70(s,2H),7.60(m,2H),7.45(m,2H),7.05(m,5H),4.30(dd,J＝11.1 Hz,1.0 Hz,2H),3.30(dd,J＝3.6 Hz,1.2 Hz,2H),1.65(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋(481)。
實例24
5－(4－氟－苯基)－3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
將在乙醇中的2－苄基－5－(4－氟－苯基)－3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺(150毫克,0.33毫莫耳)用Pd/C(100毫克,10%)在H2 氣球下處理2天,經由真空過濾將Pd/C去除並經由真空旋轉蒸發將溶劑去除後得到粗產物,經由矽膠(己烷：乙酸乙酯,2：1,Rf＝0.4)純化粗產物,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )：δ 9.75(s,1H),8.10(s,1H),7.85(dd,J＝4.5 Hz,0.2 Hz,2H),7.65(m,2H),7.05(m,2H),5.70(br,1H),3.30(dd,J＝3.6 Hz,1.2 Hz,2H),1.65(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋(390)。
實例25
5－(4－乙醯基胺基－苯基)－2,3－二甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例23之方法,從2－甲基－N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺及4－乙醯胺基－N－(甲基)－苯甲肼醯氯開始,製備白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )：δ 9.62(s,1H),8.18(s,1H),8.02(d,J＝7.5 Hz,1H),7.98(d,J＝7.5 Hz,1H),7.80(s,1H),7.50(m,4H),3.38(abq,J＝12.5 Hz,2H),2.98(s,3H),2.20(s,3H),1.50(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋(444),MH－(442)。
實例26
5－(4－乙醯基胺基－苯基)－2,3－二甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－硝基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例23之方法,從2－甲基－N－(4－硝基－3－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺及4－乙醯胺基－N－(甲基)－苯甲肼醯氯開始,製備白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )：δ 9.52(s,1H),8.15(s,1H),8.06(d,J＝7.5 Hz,1H),7.95(d,J＝7.5 Hz,1H),7.61(s,1H),7.55(m,4H),3.38(abq,J＝12.5 Hz,2H),2.98(s,3H),2.18(s,3H),1.48(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋(464),MNa＋(486)。
實例27
3－(4－氟－苯基)－5－甲基－4,5－二氫－異 唑－5－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
將4－氟苄醯胺肟(1.39克,10毫莫耳)與三乙胺(200毫克,2.0毫莫耳)及NaOCl(4%,15毫升,1.48克,10毫莫耳)在CH2 Cl2 (25毫升)中混合,在混合物中加入N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－2－甲基－丙烯醯胺(508毫克,2.0毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌3小時,將反應混合物經由NaHCO3 淬火,然後用乙酸乙酯萃取,將有機層合併,用鹽水清洗,經由Na2 SO4 乾燥並濃縮後得到粗產物,將粗產物在管柱上純化(己烷：乙酸乙酯,2：1,Rf＝0.45),得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )：δ 9.15(s,1H),8.15(s,1H),7.85(dd,J＝4.5 Hz,0.2 Hz,2H),7.60(m,2H),7.05(m.2H),3.75(dd,J＝17.4 Hz,2.0 Hz,2H),1.75(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋(392)。
實例28
1－R－對－甲苯磺醯基腙(一般方法)
在室溫下將對－甲苯磺醯(10.0毫莫耳)與適當選擇的式R－CHO化合物(10.0毫莫耳)在甲醇(40毫升)中混合4小時,然後將混合物濃縮後得到白色固體之標題化合物(除非另外說明)。
實例29
5－(4－氟－苯基)－3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧醯(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺及5－(4－氟－苯基)－3－甲基－4,5－二氫－3H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
將根據實例29製備之2－[(1E)－(4－氟苯基)甲叉]甲苯磺醯腙(600毫克,2.1毫莫耳)於THF(20毫升)中在0℃用NaH(60%,120毫克,3毫莫耳)處理20分鐘,隨後加入N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－2－甲基－丙烯醯胺(500毫克,2.0毫莫耳),然後將反應混合物在55℃加熱過夜,經由NaHCO3 淬火,然後用乙酸乙酯萃取,將有機層合併,用鹽水清洗,經由Na2 SO4 乾燥並濃縮後得到粗產物之混合物,將粗產物在管柱上純化,得到白色固體分離產物之標題化合物。
5－(4－氟－苯基)－3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺(己烷：乙酸乙酯,2：1,Rf＝0.45,475毫克,61%)5－(4－氟－苯基)－3－甲基－4,5－二氫－3H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺(己烷：乙酸乙酯,2：1,Rf＝0.6,100毫克,13%)MS(m/z)：MH＋(391)。
1 H NMR(CDCl3 )：δ 8.50(s,1H),8.10(s,1H),7.90(dd,J＝1.5 Hz,0.2 Hz,1H),7.75(d,J＝1.5 Hz,1H),7.20(m,2H),7.10(m,2H),5.60(t,J＝0.9 Hz,1H),3.00(dd,J＝1.0 Hz,0.8 Hz,1H),1.87(s,3H),1.55(t,J＝1.1 Hz,0.6 Hz,1H)。
實例30
5－(4－氟－苯基)－3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧醯(4－硝基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例29之方法,從2－甲基－N－(4－硝基－3－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺及2－[(1E)－(4－氟苯基)甲叉]甲苯磺醯腙開始,製備黃色固體之標題化合物。
1 H NMR(MeOH)：δ 6.45(d,J＝0.9 Hz,1H),6.20(m,1H),6.00(s,1H),5.55(m,4H),2.00(dd,J＝5.5 Hz,1.8 Hz,2H),1.70(s,3H)。
MS(m/z)：MNa＋(410)。
實例31
3－甲基－5－三甲矽烷基－4,5－二氫－3H－吡唑－3－羧醯(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺及3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
將在THF(5毫升)中的N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－2－甲基－丙烯醯胺(180毫克,0.71毫莫耳)在－10℃用TMSCHN2 (2.0M於己烷中,3.54毫莫耳,1.8毫升)處理,然後使反應混合物緩慢溫熱至室溫並攪拌過夜,將溶劑去除並將殘留物經由管柱層析法(矽膠,1：1己烷：EtOAc)純化,得到白色固體之標題化合物(1：1非對掌異構物)。
3－甲基－5－三甲矽烷基－4,5－二氫－3H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺1 H NMR(CDCl3 )：δ 8.58(br,s,1H)非對掌異構物1,8.35(br,s,1H)非對掌異構物2,7.90(m,1H),7.70(m,1H),7.58(m,1H),4.35(dd,J＝10.5,5.0 Hz,1H)非對掌異構物1,4.30(dd,J＝11.0,6.0 Hz,1H)非對掌異構物2,2.30(m,1H)非對掌異構物1,2.05(m,1H)非對掌異構物2,1.66(m,1H)非對掌異構物1,1.48(s,3H)非對掌異構物1,1.42(s,3H)非對掌異構物2,1.29(m,1H)非對掌異構物2,0.10(s,9H)非對掌異構物1,0.01(s,9H)非對掌異構物2。
MS(m/z)：298[M－TMS＋H]＋ ,319[M－TMS＋N1]＋ 。
3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺1 H NMR(CDCl3 )：δ 9.62(s,1H),8.10(s,1H),7.95(d,J＝6.5 Hz,1H),7.77(d,J＝6.5 Hz,1H),6.88(s,1H),5.52(s,1H),3.05(abq,J＝12.5 Hz,2H),1.56(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋(297)。
實例32
3－甲基－3,4－二氫－3H－吡唑－3－羧酸(4－硝基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺及3－甲基－5－三甲矽烷基－4,5－二氫－3H－吡唑－3－羧酸(4－硝基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例31之方法,從2－甲基－N－(4－硝基－3－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺及TMSCHN2 開始,製備兩者都是白色固體之標題化合物。
3－甲基－3,4－二氫－3H－吡唑－3－羧酸(4－硝基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺：1 H NMR(CDCl3 )δ 9.62(br,s,1H),8.10(s,1H),7.98(m,2H),6.88(s,1H),5.50(s,1H),3.10(Abq,J＝12.5 Hz,2H),1.52(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ ,317,MH－ ,315。
3－甲基－5－三甲矽烷基－4,5－二氫－3H－吡唑－3－羧酸(4－硝基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺：1 H NMR(CDCl3 )δ 8.78(br,s,1H),8.05(s,1H),7.88(d,J＝7.0 Hz,1H),7.74(d,J＝7.0 Hz,1H),4.48(dd,J＝11.0,4.5 Hz,1H),2.10(dd,J＝13.0,11.0 Hz,1H),1.78(dd,J＝13.0,4.5 Hz,1H),1.55(s,3H)。
實例33
N－[4－氰基－3－(三氟甲基)苯基]－3－[2－[[(1,1－二甲基乙基)二甲基矽烷基]氧基]苯基]－4,5－二氫－5－甲基－1H－吡唑－5－甲醯胺
根據實例29之方法,使4－甲基－2－[(1Z)－[2－[[(1,1－二甲基乙基)二甲基矽烷基]氧基]苯基]甲叉]苯磺醯腙反應,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.25(s,1H),8.16(s,1H),7.95(d,J＝0.6 Hz,1H),7.65(d,J＝0.6 Hz,1H),7.10(m,1H),6.80(m,3H),5.80(m,1H),2.30(m,1H),1.80(m,1H),1.51(s,3H),0.89(s,9H),0.21(s,6H)。
MS(m/z)：M＋ (503)。
實例34
N－[4－氰基－3－(三氟甲基)苯基]－4,5－二氫－3－(2－羥基苯基)－5－甲基－1H－吡唑－5－甲醯胺及5－(2－羥基－苯基)－3－甲基－4,5－二氫－3H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
將在THF(20毫升)中的實例33製備之N－[4－氰基－3－(三氟甲基)苯基]－3－[2－[[(1,1－二甲基乙基)二甲基矽烷基]氧基]苯基]－4,5－二氫－5－甲基－1H－吡唑－5－甲醯胺(80毫克,1.6毫莫耳)在0℃用TBAF(1M,3.2毫升,3.2毫莫耳)處理,將反應混合物在室溫攪拌2小時,然後用H2 O淬火,用乙酸乙酯萃取,經由Na2 SO4 乾燥並濃縮後得到粗產物,將粗產物經由矽膠純化(己烷：乙酸乙酯,2：1,Rf＝0.35),得到白色固體之標題化合物。
N－[4－氰基－3－(三氟甲基)苯基]－4,5－二氫－3－(2－羥基苯基)－5－甲基－1H－吡唑－5－甲醯胺：1 H NMR(CDCl3 )δ 10.78(br,1H),9.75(s,1H),8.16(s,1H),7.95(d,J＝0.6 Hz,1H),7.70(d,J＝0.6 Hz,1H),7.25(m,1H),7.08(d,J＝0.6 Hz,1H),6.85(m,1H),5.95(s,1H),3.40(dd,J＝5.1 Hz,2.1 Hz,1H),1.65(s,3H)。
MS(m/z)：MNa＋ (401)。
5－(2－羥基－苯基)－3－甲基－4,5－二氫－3H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺：1 H NMR(CDCl3 )δ 9.80(s,1H),8.25(s,1H),7.90(d,J＝7.6 Hz,1H),7.70(d,J＝7.6 Hz,1H),7.65(s,1H),7.55(d,J＝6.6 Hz,2H),6.92(d,J＝6.6 Hz,2H),5.70(br,1H),3.15(abq,J＝12.5 Hz,1H),1.55(s,3H)。
MS(m/z)：MNa＋ (401)。
實例35
N－[4－氰基－3－(三氟甲基)苯基]－3－[2－[[(1,1－二甲基乙基)二甲基矽烷基]氧基]－3－氟苯基]－4,5－二氫－5－甲基－1H－吡唑－5－甲醯胺
根據實例29之方法,使4－甲基－2－[(1Z)－[2－[[(1,1－二甲基乙基)二甲基矽烷基]氧基]－3－氟苯基]甲叉]苯磺醯腙反應,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.60(s,1H),8.00(s,1H),7.78(d,J＝0.6 Hz,1H),7.65(d,J＝0.6 Hz,1H),7.10(m,1H),6.95(m,3H),6.75(m,1H),5.50(br,1H),3.25(dd,J＝5.1 Hz,1.2 Hz,2H),1.55(s,3H),0.78(s,9H),0.21(d,J＝4.8 Hz,6H)。
MS(m/z)：MNa＋ (544),M－ (520)。
實例36
N－[4－氰基－3－(三氟甲基)苯基]－3－(3－氟－2－羥基苯基)－4,5－二氫－5－甲基－1H－吡唑－5－甲醯胺
根據實例34之方法,使根據實例35製備之N－[4－氰基－3－(三氟甲基)苯基]－3－[2－[[(1,1－二甲基乙基)二甲基矽烷基]氧基]－3－氟苯基]－4,5－二氫－5－甲基－1H－吡唑－5－甲醯胺反應,得到白色固體之標題化合物。
MS(m/z)：M＋ (407)。
1 H NMR(CDCl3 )δ 10.84(s,1H),9.63(s,1H),8.14(s,1H),7.97(d,J＝0.6 Hz,1H),7.79(d,J＝0.6 Hz,1H),7.11(m,1H),6.92(m,1H),6.82(m,1H),5.87(s,1H),3.45(dd,J＝3.6 Hz,1.2 Hz,2H),1.69(s,3H)。
實例37
3－甲基－5－噻吩－2－基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例29之方法,使4－甲基－2－[(1E)－2－噻嗯基甲叉]苯磺醯腙反應,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.75(s,1H),8.13(s,1H),7.92(dd,J＝1.1 Hz,0.2 Hz,1H),7.78(d,J＝0.8 Hz,1H),7.37(m,1H),7.11(m,1H),7.04(m,1H),5.55(br,1H),3.35(dd,J＝5.4 Hz,1.7 Hz,2H),1.65(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ (379)。
實例38
5－呋喃－2－基－3－甲基－4,5－二氫－3H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例29之方法,使4－甲基－2－[(1E)－2－呋喃基甲叉]苯磺醯腙反應,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.75(s,1H),8.13(s,1H),7.92(dd,J＝1.1 Hz,0.2 Hz,1H),7.78(d,J＝0.8 Hz,1H),6.65－6.50(m,3H),3.31(dd,J＝5.4 Hz,1.7 Hz,2H),1.65(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ (363)。
實例39
3－甲基－5－(四氫－呋喃－2－基)－4,5－二氫－3H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例29之方法,使4－甲基－2－[(1E)－(四氫－2－呋喃基)甲叉]苯磺醯腙反應,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.09(s,1H),8.16(m,1H),7.95(m,1H),7.81(d,J＝0.6 Hz,1H),4.49(dd,J＝1.0 Hz,0.5 Hz,1H),4.00－3.60(m,3H),2.50－1.60(m,6H),1.56(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ (366)。
實例40
3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例29之方法,使4－甲基－2－[(1E)－2,2,2－三氟乙叉]苯磺醯腙反應,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.30(s,1H),8.11(s,1H),7.98(dd,J＝1.1 Hz,0.2 Hz,1H),7.80(d,J＝0.8 Hz,1H),6.18(br,1H),3.15(dd,J＝6.0 Hz,1.8 Hz,2H),1.62(s,3H)。
MS(m/z)：MNa＋ (387)。
實例41
5－環己基－3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺及5－環己基－3－甲基－4,5－二氫－3H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例29之方法,使4－甲基－2－[(1E)－環己基甲叉]苯磺醯腙反應,得到白色固體之兩種標題化合物。
5－環己基－3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺：(己烷：乙酸乙酯,2：1,Rf＝0.2,210毫克,19%)1 H NMR(CDCl3 )δ 9.82(s,1H),8.10(s,1H),7.95(dd,J＝1.0 Hz,0.2 Hz,1H),7.78(d,J＝0.8 Hz,1H),2.98(dd,J＝5.1 Hz,1.7 Hz,2H),1.77(m,6H),1.50(s,3H),1.27(m,4H)。
MS(m/z)：MH＋ (379)。
5－環己基－3－甲基－4,5－二氫－3H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺：(己烷：乙酸乙酯,2：1,Rf＝0.8,160毫克,16%)1 H NMR(CDCl3 )δ 9.20(s,1H),8.20(s,1H),8.05(dd,J＝1.0 Hz,0.2 Hz,1H),7.85(d,J＝0.9 Hz,1H),4.36(dd,J＝1.5 Hz,0.8 Hz,2H),2.15(d,J＝1.0 Hz,1H),1.70(m,6H),1.55(s,3H),1.20(m,4H)。
MS(m/z)：MNa＋ (401)。
實例42
5－(4－乙基－苯基)－3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例29之方法,使4－甲基－2－[(1E)－(4－乙基苯基)甲叉]苯磺醯腙反應,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.80(s,1H),8.16(m,1H),7.90(d,J＝0.6 Hz,1H),7.78(d,J＝0.6 Hz,1H),7.50(d,J＝0.8 Hz,2H),7.15(d,J＝0.8 Hz,2H),5.83(br,1H),3.32(dd,J＝3.9 Hz,1.3 Hz,2H),2.65(q,J＝0.6 Hz,2H),1.62(s,3H),1.20(t,J＝0.4 Hz,3H)。
MS(m/z)：MH＋ (401)。
實例43
5－(4－氟－3－甲基－苯基)－3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例29之方法,使4－甲基－2－[(1E)－(4－氟－3－甲基苯基)甲叉]苯磺醯腙反應,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.75(s,1H),8.16(s,1H),7.95(d,J＝0.6 Hz,1H),7.78(d,J＝0.6 Hz,1H),7.50－7.40(m,2H),7.05(m,2H),4.60(br,1H),3.30(dd,J＝3.9 Hz,1.3 Hz,1H),2.30(s,3H),1.65(s,3H)。
MS(m/z)：MNa＋ (427)。
實例44
5－異丙基－3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺及5－異丙基－3－甲基－4,5－二氫－3H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例29之方法,使4－甲基－2－[(1E)－2－甲基丙叉]苯磺醯腙反應,得到白色固體之兩種標題化合物。
5－異丙基－3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺：(己烷：乙酸乙酯,2：1,Rf＝0.2,350毫克,35%)1 H NMR(CDCl3 )δ 9.85(s,1H),8.10(s,1H),7.95(dd,J＝1.0 Hz,0.2 Hz,1H),7.78(d,J＝0.8 Hz,1H),5.35(br,1H),2.98(dd,J＝5.4 Hz,1.8 Hz,2H),1.55(s,3H),1.16(s,3H),1.17(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ (339)。
5－異丙基－3－甲基－4,5－二氫－3H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺：(己烷：乙酸乙酯,2：1,Rf＝0.8,560毫克,55%)1 H NMR(CDCl3 )δ 9.18(s,1H),8.20(s,1H),8.05(dd,J＝1.0 Hz,0.2 Hz,1H),7.85(d,J＝0.9 Hz,1H),4.36(dd,J＝1.2 Hz,0.6 Hz,1H),2.16(q,J＝0.7 Hz,1H),1.80(m,2H),1.55(s,3H),1.22(d,J＝0.7 Hz,3H),1.00(d,J＝0.7 Hz,3H)。
MS(m/z)：M＋ (338)。
實例45
5－(4－甲氧基－苯基)－3－甲基－4,5－二氫－3H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例29之方法,使4－甲基－2－[(1E)－(4－甲氧基苯基)甲叉]苯磺醯腙反應,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.85(s,1H),8.16(s,1H),7.95(d,J＝0.6 Hz,1H),7.76(d,J＝0.6 Hz,1H),7.58(d,J＝0.6 Hz,2H),6.90(d,J＝0.6 Hz,2H),5.68(br,1H),3.82(s,3H),3.30(dd,J＝3.9 Hz,1.3 Hz,1H),1.65(s,3H)。
MS(m/z)：M＋ (403)。
實例46
3－甲基－5－五氟苯基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例29之方法,使4－甲基－2－[(1E)－(五氟苯基)甲叉]苯磺醯腙反應,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.53(s,1H),8.16(s,1H),8.00(d,J＝0.6 Hz,1H),7.79(d,J＝0.6 Hz,1H),6.27(s,1H),3.40(dd,J＝6.0 Hz,1.8 Hz,1H),1.67(s,3H)。
MS(m/z)：M＋ (463)。
實例47
3,5－二甲基－4,5－二氫－3H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺及3,5－二甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
將在***中的重氮乙烷(~0.5 M,20毫升)(其可根據已知方法製備)在室溫下添加至在THF(2毫升)中的2－甲基－N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺(250毫克,1毫莫耳),將溶液在室溫攪拌72小時,將溶劑去除並將殘留物經由管柱層析法純化,得到白色固體之兩種標題化合物。
3,5－二甲基－4,5－二氫－3H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺：1 H NMR(CDCl3 )δ 9.06(s,1H),8.16(s,1H),7.99(d,J＝0.6 Hz,1H),7.82(d,J＝0.6 Hz,1H),4.58(m,1H),2.06(dd,J＝1.3 Hz,0.5 Hz,2H),1.59(m,1H),1.56(s,3H)。
Ms(m/z)：MNa＋ (333)。
3,5－二甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺：1 H NMR(CDCl3 )δ 9.85(s,br,1H),8.05(s,1H),7.95(d,J＝7.5 Hz,1H),7.75(d,J＝7.5 Hz,1H),2.95(abq,J＝12.5 Hz,2H),1.98(s,3H),1.55(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ (311),MH－ (309)。
實例48
5－乙基－3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺及5－乙基－3－甲基－4,5－二氫－3H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例29之方法,使4－甲基－2－[(1E)－丙叉]苯磺醯腙反應,得到白色固體之兩種標題化合物。
5－乙基－3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺：(己烷：乙酸乙酯,2：1,Rf＝0.30)1 H NMR(CDCl3 )δ 9.09(s,1H),8.18(s,1H),8.00(d,J＝0.6 Hz,1H),7.98(d,J＝0.6 Hz,1H),4.48(m,1H),2.10(m,2H),2.00(m,1H),1.65(m,1H),1.56(s,3H),1.01(t,J＝0.7 Hz,3H)。
MS(m/z)：MNa＋ (347)。
5－乙基－3－甲基－4,5－二氫－3H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺：(己烷：乙酸乙酯,2：1,Rf＝0.10)1 H NMR(CDCl3 )δ 9.89(s,1H),8.14(s,1H),7.95(d,J＝0.6 Hz,1H),7.80(d,J＝0.6 Hz,1H),5.33(m,1H),2.95(dd,J＝6.0 Hz,1.4 Hz,2H),2.35(q,J＝0.6 Hz,2H),1.58(s,3H),1.18(t,J＝0.6 Hz,3H)。
MS(m/z)：MNa＋ (347)。
實例49
5－異丁基－3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺及5－異丁基－3－甲基－4,5－二氫－3H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例29之方法,使4－甲基－2－[(1E)－3－甲基丁叉]苯磺醯腙反應,得到白色固體之兩種標題化合物。
5－異丁基－3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺：(己烷：乙酸乙酯,2：1,Rf＝0.80)1 H NMR(CDCl3 )δ 9.10(s,1H),8.17(s,1H),8.00(d,J＝0.6 Hz,1H),7.82(d,J＝0.6 Hz,1H),4.55(q,J＝0.5 Hz,1H),2.00(m,3H),1.60(m,1H),1.57(s,3H),1.39(m,1H),1.04(t,J＝0.5 Hz,3H)。
MS(m/z)：MNa＋ (375)。
5－異丁基－3－甲基－4,5－二氫－3H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺：(己烷：乙酸乙酯,2：1,Rf＝0.20)1 H NMR(CDCl3 )δ 9.86(s,1H),8.12(s,1H),7.93(d,J＝0.6 Hz,1H),7.77(d,J＝0.6 Hz,1H),5.39(br,1H),2.90(dd,J＝5.4 Hz,1.3 Hz,2H),2.19(d,J＝0.5 Hz,2H),1.91(m,1H),1.57(s,3H),0.93(m,6H)。
MS(m/z)：M＋ (353)。
實例50
5－異丁基－3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺及5－異丁基－3－甲基－4,5－二氫－3H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例29之方法,使4－甲基－2－[(1E)－3－甲基丁叉]苯磺醯腙反應,得到白色固體之兩種標題化合物。
5－異丁基－3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺：(己烷：乙酸乙酯,2：1,Rf＝0.80)1 H NMR(CDCl3 )δ 9.10(s,1H),8.17(s,1H),8.00(d,J＝0.6 Hz,1H),7.82(d,J＝0.6 Hz,1H),4.55(q,J＝0.5 Hz,1H),2.00(m,3H),1.60(m,1H),1.57(s,3H),1.39(m,1H),1.04(t,J＝0.5 Hz,3H)。
MS(m/z)：MNa＋ (375)。
5－異丁基－3－甲基－4,5－二氫－3H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺：(己烷：乙酸乙酯,2：1,Rf＝0.20)1 H NMR(CDCl3 )δ 9.86(s,1H),8.12(s,1H),7.93(d,J＝0.6 Hz,1H),7.77(d,J＝0.6 Hz,1H),5.39(br,1H),2.90(dd,J＝5.4 Hz,1.3 Hz,2H),2.19(d,J＝0.5 Hz,2H),1.91(m,1H),1.57(s,3H),0.93(m,6H)。
MS(m/z)：M＋ (353)。
實例51
3－甲基－5－丙基－34－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺及3－甲基－5－丙基－4,5－二氫－3H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例29之方法,使4－甲基－2－[(1E)－丁叉]苯磺醯腙反應,得到白色固體之兩種標題化合物。
3－甲基－5－丙基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺：(己烷：乙酸乙酯,2：1,Rf＝0.70)1 H NMR(CDCl3 )δ 9.11(s,1H),8.11(s,1H),7.93(d,J＝0.6 Hz,1H),7.70(d,J＝0.6 Hz,1H),4.42(q,J＝0.5 Hz,1H),2.00(m,3H),1.60(m,1H),1.49(s,3H),1.00(t,J＝0.5 Hz,3H)。
MS(m/z)：M＋ (338)。
3－甲基－5－丙基－4,5－二氫－3H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺：(己烷：乙酸乙酯,2：1,Rf＝0.15)1 H NMR(CDCl3 )δ 9.88(s,1H),8.13(s,1H),7.95(d,J＝0.6 Hz,1H),7.79(d,J＝0.6 Hz,1H),5.39(s,1H),2.90(dd,J＝5.8 Hz,1.2 Hz,2H),2.29(t,J＝0.6 Hz,2H),1.57(m,2H),1.56(s,3H),0.95(t,J＝0.5 Hz,3H)。
MS(m/z)：M＋ (338)。
實例52
5－(4－乙醯基胺基－苯基)－3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例29之方法,使4－甲基－2－[(1E)－4－(乙醯胺基苯基)甲叉]苯磺醯腙與2－甲基－N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺反應,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.70(s,1H),8.11(s,1H),7.93－7.79(m,2H),7.55(s,4H),5.65(s,1H),3.82(dd,J＝4.8,2.4 Hz,2H),2.20(s,3H),2.00(s,3H)。
MS(m/z)：M＋ (430)。
實例53
5－(4－乙醯基胺基－苯基)－3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例29之方法,使4－甲基－2－[(1E)－4－(乙醯胺基苯基)甲叉]苯磺醯腙與2－甲基－N－(4－硝基－3－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺反應,得到黃色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.30(s,1H),8.15－8.01(m,2H),7.58(m,4H),3.82(dd,J＝7.5,2.4 Hz,2H),2.05(s,3H),2.00(s,3H)。
MS(m/z)：M＋ (450),M－ (448)。
實例54
3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－苯基)－醯胺
根據實例29之方法,使4－甲基－2－[(1E)－2,2,2－三氟乙叉]苯磺醯腙與2－甲基－N－(4－氰基－苯基)－丙烯醯胺反應,得到黃色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.05(s,1H),7.70－7.60(m,4H),5.95(s,1H),3.15(dd,J＝6.0,2.4 Hz,2H),1.60(s,3H)。
MS(m/z)：M－ (295)。
實例55
3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氯－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例29之方法,使4－甲基－2－[(1E)－2,2,2－三氟乙叉]苯磺醯腙與2－甲基－N－(4－氰基－3－氯－苯基)－丙烯醯胺反應,得到黃色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.95(s,1H),7.95(s,1H),7.75(m,1H),7.50(m,1H),6.00(s,1H),3.15(dd,J＝6.0,2.4 Hz,2H),1.60(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ (374)。
實例56
3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(3,4－二氯－苯基)－醯胺
根據實例29之方法,使4－甲基－2－[(1E)－2,2,2－三氟乙叉]苯磺醯腙與2－甲基－N－(3,4－二氯苯基)－丙烯醯胺反應,得到黃色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.85(s,1H),7.85(s,1H),7.40(m,2H),5.85(s,1H),3.15(dd,J＝6.0,2.4 Hz,2H),1.60(s,3H)。MS(m/z)：MH＋ (341)。
實例57
3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－苄基－苯基)－醯胺
根據實例29之方法,使4－甲基－2－[(1E)－2,2,2－三氟乙叉]苯磺醯腙與N－(4－苄基－苯基)－2－甲基－丙烯醯胺反應,得到黃色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.60(s,1H),8.00(m,1H),7.30－7.10(m,8H),5.40(s,1H),4.00(s,2H),2.70(s,2H),1.38(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ (362)。
實例58
3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－苯甲醯基－苯基)－醯胺
根據實例29之方法,使4－甲基－2－[(1E)－2,2,2－三氟乙叉]苯磺醯腙與N－(4－苯甲醯基－苯基)－2－甲基－丙烯醯胺反應,得到黃色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.00(s,1H),7.85(m,2H),7.75(m,2H),7.58(m,5H),5.90(s,1H),3.15(dd,J＝6.5,2.1 Hz,2H),1.60(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ (376)。
實例59
3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－苯氧基－苯基)－醯胺
根據實例29之方法,製備白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.75(s,1H),7.55(m,2H),7.30(m,2H),7.10(m,5H),5.75(s,1H),3.15(dd,J＝6.4,2.1 Hz,2H),1.55(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ (364)。
實例60
3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例29之方法,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.37(s,1H),8.11(s,1H),7.95－7.80(m,2H),6.10(s,1H),3.22(dd,J＝6.0,2.7 Hz,2H),2.05(m,2H),1.00(t,J＝1.5 Hz,3H)。
MS(m/z)：MH＋ (379)。
實例61
3－丙基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例29之方法,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.30(s,1H),8.15(s,1H),7.95(m,1H),7.80(m,1H),6.25(s,1H),3.15(dd,J＝6.0,2.7 Hz,2H),2.00(m,2H),1.30(m,2H),1.65(t,J＝1.0 Hz,3H)。
MS(m/z)：MH＋ (393)。
實例62
3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸4－甲磺醯基－苄基醯胺
根據實例29之方法,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 7.90(m,2H),7.45(m,2H),6.75(s,1H),4.50(m,2H),3.05(s,3H),3.00(dd,J＝6.0,2.7 Hz,2H),1.55(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ (364)。
實例63
3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－苯基硫烷基－苯基)－醯胺
根據實例29之方法,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.75(s,1H),7.55(m,2H),7.35(m,2H),7.23(m,5H),5.70(s,1H),3.00(dd,J＝8.4,2.4 Hz,2H),1.60(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ (380)。
實例64
3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－苯磺醯基－苯基)－醯胺
在室溫下將在EtOAc(2毫升)中的3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－苯基硫烷基－苯基)－醯胺(100毫克,0.264毫莫耳)用在水(10毫升)中的Oxone(1.0克)處理,加入飽和的NaHCO3 調整pH 7~8,將反應混合物攪拌2小時,然後將混合物分配在乙酸乙酯及水中,將有機層合併並經由Na2 SO4 乾燥，濃縮並使用乙酸乙酯作為流洗液經由矽膠管柱純化後得到標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.50(s,1H),7.55(m,4H),7.45(m,5H),2.90(dd,J=6.4,2.1Hz,2H),1.80(s,3H)。
MS(m/z)：MNa+ (432)。
實例65
3-甲基-5-三氟甲基-3,4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸4-氯-苄基醯胺
化合物#29
根據實例29之方法，得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 7.35(m,4H),5.70(s,1H),4.50(m,2H),3.00(dd,J=6.0,2.1Hz,2H),1.50(s,3H)。
MS(m/z)：MH+ (319)。
實例66
5-(3,4-二氟-苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-醯胺及5-(3,4-二氟-苯基)-3-甲基-4,5-二氫-3H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-醯胺
化合物#2及化合物#53
根據實例29之方法,得到白色固體之標題化合物。
5－(3,4－二氟－苯基)－3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺MS(m/z)：M＋1(409)。
5－(3,4－二氟－苯基)－3－甲基－4,5－二氫－3H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺MS(m/z)：M＋1(409)。
實例67
3－甲基－5－(2,2,2－三氟－乙基)－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例29之方法,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.60(s,1H),8.15(s,1H),7.95(m,1H),7.80(m,1H),5.65(s,1H),3.20(m,2H),3.05(dd,J＝6.0,2.4 Hz,2H),1.55(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ (379)。
實例68
5－環戊基－3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例29之方法,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.85(s,1H),8.10(s,1H),7.95(m,1H),7.80(m,1H),5.20(s,1H),2.80(dd,J＝7.8,2.4 Hz,2H),1.60(m,1H),1.55(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ (365)。
實例69
5－(2－氟－3－羥基－苯基)－3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例29之方法,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.00(s,1H),7.95(m,2H),7.82(s,1H),7.60(m,2H),7.35(m,2H),7.15(m,2H),3.60(dd,J＝25.0 Hz,12.0 Hz,2H),1.35(s,3H)。
MS(m/z)：M＋1(400)。
實例70
3－甲基－5－吡啶－3－基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例29之方法,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.70(s,1H),8.80(s,1H),8.60(m,1H),8.10(s,1H),8.00(m,2H),7.80(m,1H),7.35(m,1H),6.00(s,1H),3.35(dd,J＝5.7,2.4 Hz,2H),1.65(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ (374)。
實例71
5－(4－氟－苯基)－3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氯－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例29之方法,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 7.80(s,1H),7.45(d,J＝9.0 Hz,1H),6.80(d,J＝9.0 Hz,1H),3.60(dd,J＝30.0 Hz,18.0 Hz,2H),1.50(s,3H),1.20(s,3H)。
MS(m/z)：M＋1(288)。
實例72
5－(4－乙醯基胺基－苯基)－3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氯－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例29之方法,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.50(s,1H),8.00(s,1H),7.90(s,1H),7.75(m,1H),7.50(s,4H),7.45(m,1H),5.70(s,1H),3.25(dd,J＝5.4,2.7 Hz,2H),2.15(s,3H),1.60(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ (439)。
實例73
3－甲基－5－[4－(2,2,2－三氟－乙醯基胺基)－苯基]－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氯－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例29之方法,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.50(s,1H),8.80(s,1H),8.00(s,1H),7.75(m,1H),7.65(s,4H),7.45(m,1H),5.80(s,1H),3.20(dd,J＝5.4,2.4 Hz,2H),1.60(s,3H),MS(m/z)：MH＋ (492)。
實例74
5－(4－乙醯基胺基－苄基)－3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例29之方法,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.80(s,1H),8.10(s,1H),8.00(s,1H),7.95(m,1H),7.75(s,1H),7.55(s,4H),5.75(s,1H),3.30(dd,J＝5.4,2.4 Hz,2H),2.20(s,2H),1.60(s,3H),MS(m/z)：MNa＋ (468)。
實例75
乙酸4－[5－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基胺基甲醯基)－5－甲基－4,5－二氫－1H－吡唑－3－基]－苯酯
根據實例29之方法,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.80(s,1H),8.10(s,1H),7.95(m,1H),7.80(m,1H),7.55(d,J＝1.0 Hz,2H),6.85(d,J＝1.0 Hz,2H),5.60(s,1H),3.30(dd,J＝5.4,2.4 Hz,2H),2.0(s,3H),1.60(s,3H),MS(m/z)：MH＋ (431)。
實例76
5－(3－乙醯基胺基－苯基)－3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例29之方法,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.75(s,1H),8.15(s,1H),8.00－7.75(m,4H),7.40(m,1H),7.25(s,1H),5.80(s,1H),3.25(dd,J＝5.4,2.4 Hz,2H),2.20(s,2H),1.60(s,3H),MS(m/z)：MH＋ (431)。
實例77
3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－硝基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例29之方法,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.30(s,1H),8.10(s,1H),8.00(m,2H),6.10(s,1H),3.15(dd,J＝6.0,2.4 Hz,2H),1.66(s,3H),MS(m/z)：MH＋ (385)。
實例78
5－第三丁基－3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例29之方法，得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.78(br,s,1H),8.12(s,1H),7.92(d,J＝7.5 Hz,1H),7.78(d,J＝7.5 Hz,1H),5.25(br,s,1H),2.95(abq,J＝12.5 Hz,2H),1.58(s,3H),1.15(s,9H)。
MS(m/z)：MH＋ (353),MH－ (351)。
實例79
5－第三丁基－3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－硝基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例29之方法,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.01(d,J＝7.0 Hz,1H),7.62(s,1H),7.05(d,J＝7.0 Hz,1H),6.10(s,1H),5.48(s,1H),3.25(abq,J＝12.5 Hz,2H),1.52(s,3H),1.25(s,9H)。
MS(m/z)：MH＋ (373),MH－ (371)。
實例80
5－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基胺基甲醯基)－5－甲基－4,5－二氫－1H－吡唑－3－羧酸乙酯
根據實例31之方法,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.18(s,br,1H),8.11(s,1H),7.98(d,J＝7.2 Hz,1H),7.81(d,J＝7.2 Hz,1H),6.25(s,1H),4.32(q,J＝8.5 Hz,2H),3.25(abq,J＝12.5 Hz,2H),1.62(s,3H),1.45(t,J＝8.5 Hz,3H)。
MS(m/z)：MH＋ (369),MH－ (367)。
實例81
5－(4－硝基－3－三氟甲基－苯基胺基甲醯基)－5－甲基－4,5－二氫－1H－吡唑－3－羧酸乙酯
根據實例31之方法,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.22(s,br,1H),8.11(s,1H),8.02(d,J＝6.5 Hz,1H),8.00(d,J＝6.5 Hz,1H),6.38(s,1H),4.32(q,J＝8.5 Hz,2H),3.25(abq,J＝12.5 Hz,2H),1.61(s,3H),1.48(t,J＝8.5 Hz,3H)。
MS(m/z)：MH＋ (389),MNa＋ (411)。
實例82
5－(4－溴－3－三氟甲基－苯基胺基甲醯基)－5－甲基－4,5－二氫－1H－吡唑－3－羧酸乙酯
根據實例31之方法,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.95(s,br,1H),7.98(s,1H),7.65(m,2H),6.35(s,br,1H),4.33(q,J＝7.8 Hz,2H),3.15(abq,J＝10.5 Hz,2H),1.58(s,3H),1.48(t,J＝7.8 Hz,2H)。
MS(m/z)：MH＋ (423)。
實例83
3－甲基－5－[4－(2,2,2－三氟－乙醯基胺基)－苯基1－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－硝基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例29之方法，得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.95(s,1H),7.62(s,1H),7.50(d,J＝7.8 Hz,2H),7.35(d,J＝7.0 Hz,1H),7.20(d,J＝7.5 Hz,2H),7.18(d,J＝7.0 Hz,1H),4.95(s,1H),2.80(abq,J＝15.6 Hz,2H),1.62(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ (504),MH－ (502)。
實例84
5－(4－乙醯基胺基－苯基)－3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(3,4－二氰基－苯基)－醯胺
根據實例29之方法,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.79(s,br,1H),8.25(s,1H),7.88(d,J＝6.8 Hz,1H),7.72(d,J＝6.8 Hz,1H),7.55(s,4H),5.68(s,1H),3.35(abq,J＝12.5 Hz,2H),2.28(s,3H),1.68(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ (387)。
實例85
3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(3,4－二氯－苯基)－醯胺
根據實例31之方法,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.20(s,1H),7.88(s,1H),7.45(s,2H),6.82(s,1H),3.05(abq,J＝12.5 Hz,2H),1.58(s,3H),MS(m/z)：MH＋ (273)。
實例86
5－乙基硫烷基甲基－3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例29之方法,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.15(s,br,1H),7.95(s,1H),7.75(m,2H),7.55(s,1H),4.35(abq,J＝10.5 Hz,2H),3.85(abq,J＝12.5 Hz,2H),2.65(m,J＝8.5 Hz,2H),1.42(s,3H),1.32(t,J＝8.5 Hz,3H)。
MS(Cl)m/z MH＋ (371)。
實例87
5－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基胺基甲醯基)－5－甲基－4,5－二氫－1H－吡唑－3－羧酸第三丁酯
根據實例31之方法,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.32(s,br,1H),8.12(s,1H),7.95(d,J＝7.5 Hz,1H),7.75(d,J＝7.5 Hz,1H),6.45(s,1H),3.15(abq,J＝10.5 Hz,2H),1.61(s,3H),MS(m/z)：MH＋ (397)。
實例88
5－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基胺基甲醯基)－5－甲基－4,5－二氫－1H－吡唑－3－羧酸
在室溫下將5－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基胺基甲醯基)－5－甲基－4,5－二氫－1H－吡唑－3－羧酸第三丁酯(450毫克,1.135毫莫耳)在三氟醋酸(2毫升)及DCM(2毫升)中攪拌6小時,將反應混合物用水及鹽水清洗,將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥,過濾並濃縮後得到無色油之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 12.5(s,br,1H),9.11(s,1H),8.09(s,1H),7.98(d,J＝7.5 Hz,1H),7.81(d,J＝7.5 Hz,1H),3.25(abq,J＝12.5 Hz,2H),1.61(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ (341)。
實例89
5－羥基甲基－3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
在－78℃將在THF(2毫升)中的5－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基胺基甲醯基)－5－甲基－4,5－二氫－1H－吡唑－3－羧酸(150毫克,0.441毫莫耳)逐滴用硼烷－THF複合物(882微升,0.882毫莫耳)處理10分鐘,將所得的溶液再攪拌10分鐘,然後用MeOH淬火,將溶劑去除並將殘留物分配在水及DCM中,將水層用DCM(3x)萃取,將合併的有機層用鹽水清洗,經由無水Na2 SO4 乾燥,過濾並在真空濃縮,將粗產物使用2：1己烷：乙酸乙酯作為流洗液經由矽膠純化,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.65(s,1H),8.25(s,1H),7.95(d,J＝7.8 Hz,1H),7.75(d,J＝7.8 Hz,1H),5.50(s,1H),4.25(abq,J＝10.5 Hz,2H),2.95(abq,J＝12.5 Hz,2H),1.48(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ (327)。
實例90
3－甲基－5－五氟乙基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例31之方法,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(MeOD)δ 8.21(s,1H),8.10(d,J＝6.5 Hz,1H),7.88(d,J＝6.5 Hz,1H),3.30(abq,J＝12.5 Hz,2H),1.68(s,3H)。
實例91
3－甲基－5－五氟乙基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－硝基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例31之方法,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(MeOD)δ 9.21(s,br,1H),8.12(s,1H),8.02(s,2H),6.05(s,br,1H),3.18(abq,J＝13.5 Hz,2H),1.62(s,3H)。
實例92
3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－苯甲醯基－苯基)－醯胺及3－甲基－5－三甲矽烷基－吡唑啶－3－羧酸(4－苯甲醯基－苯基)－醯胺
根據實例31之方法,得到白色固體之標題化合物。
3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－苯甲醯基－苯基)－醯胺：1 H NMR(CDCl3 )δ 9.42(s,br,1H),7.85(d,J＝8.5 Hz,2H),7.76(d,J＝7.8 Hz,2H),7.70(d,J＝8.5 Hz,2H),7.65(t,J＝7.8 Hz,1H),7.60(t,J＝8.5 Hz,2H),6.82(s,1H),5.45(s,1H),3.01(abq,J＝13.5 Hz,2H),1.55(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ (308),MNa＋ (330)。
3－甲基－5－三甲矽烷基－吡唑啶－3－羧酸(4－苯甲醯基－苯基)－醯胺：1 H NMR(CDCl3 )δ(1：1異構物)8.45(s,1H異構物1),8.25(s,1H,異構物2),7.30~7.75(m,9H,兩種異構物),4.40(m,1H,異構物1),4.32(m,1H,異構物2),2.48(m,1H,異構物1),2.10(m,1H,異構物2),1.72(m,1H,異構物1),1.32(m,1H,異構物2),1.55(s,3H,異構物1),1.50(s,3H,異構物2),0.15(s,9H,異構物1),0.10(s,9H,異構物2)。
實例93
3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－苯基)－醯胺及3－甲基－5－三甲矽烷基－4,5－二氫－3H－吡唑啶－3－羧酸(4－氰基－苯基)－醯胺
根據實例31之方法,得到白色固體之標題化合物。
3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－苯基)－醯胺：1 H NMR(CDCl3 )δ 9.45(s,br,1H),7.75(d,J＝7.8 Hz,2H),7.62(d,J＝7.8 Hz,2H),6.85(s,1H),5.45(s,br,1H),3.01(abq,J＝12.5 Hz,2H),1.55(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ (229),MNa＋ (251),MH－ (227)。
3－甲基－5－三甲矽烷基－4,5－二氫－3H－吡唑啶－3－羧酸(4－氰基－苯基)－醯胺：1 H NMR(CDCl3 )δ(2：1異構物)9.35(s,1H異構物1),8.51(s,1H,異構物2),7.51~7.70(m,4H,兩種異構物),4.45(m,1H,異構物1),4.40(m,1H,異構物2),2.08(m,1H,兩種異構物),1.72(m,1H,兩種異構物),1.58(s,3H,異構物1),1.45(s,3H,異構物2),0.15(s,9H,異構物1),0.05(s,9H,異構物2)。
實例94
3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸3－苯氧基－苄基醯胺及3－甲基－5－三甲矽烷基－4,5－二氫－3H－吡唑啶－3－苯氧基－苄基醯胺
根據實例31之方法,得到白色固體之標題化合物。
3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸3－苯氧基－苄基醯胺：1 H NMR(CDCl3 )δ 7.55(s,br,1H),7.32(m,2H),7.25(m,2H),7.12(t,J＝7.8 Hz,1H),6.98(m,4H),6.72(s,1H),5.25(s,br,1H),4.40(d,J＝5.2 Hz,2H),2.88(abq,J＝12.5 Hz,2H),1.48(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ (310),MNa＋ (332),MH－ (308)。
3－甲基－5－三甲矽烷基－4,5－二氫－3H－吡唑啶－3－苯氧基－苄基醯胺：1 H NMR(CDCl3 )δ(1：1異構物)6.85~7.36(m,9H,兩種異構物),6.75(s,1H,異構物1),6.51(s,1H,異構物2),4.51(m,2H,兩種異構物),4.40(m,1H,異構物1),4.35(m,1H,異構物2),2.32(m,1H,異構物1),2.00(m,1H,異構物2),1.65(m,1H,異構物1),1.58(s,3H,異構物1),1.50(s,3H,異構物2),1.32(m,1H,異構物2),0.15(s,9H,異構物1),0.05(s,9H,異構物2)。
實例95
3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸3－甲磺醯基－苄基醯胺及3－甲基－5－三甲矽烷基－4,5－二氫－3H－吡唑啶－3－甲磺醯基－苄基醯胺
根據實例31之方法,得到白色固體之標題化合物。
3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸3－甲磺醯基－苄基醯胺：1 H NMR(CDCl3 )δ 7.90(d,J＝7.5 Hz,2H),7.72(br,s,1H),7.42(d,J＝7.5 Hz,2H),6.78(s,1H),5.28(s,1H),4.50(d,J＝4.8 Hz,2H),3.15(s,3H),2.98(abq,J＝12.5 Hz,2H),1.48(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ (296),MNa＋ (318),MH－ (294)。
3－甲基－5－三甲矽烷基－4,5－二氫－3H－吡唑啶－3－甲磺醯基－苄基醯胺：1 H NMR(CDCl3 )δ(1：1異構物)7.82(m,2H,兩種異構物),7.40(m,2H,兩種異構物),7.15(s,1H,異構物1),6.90(s,1H,異構物2),4.51(m,2H,兩種異構物),4.40(m,1H,異構物1),4.32(m,1H,異構物2),2.32(m,1H,異構物1),1.92(m,1H,異構物2),1.62(m,1H,異構物1),1.58(s,3H,異構物1),1.50(s,3H,異構物2),1.28(m,1H,異構物2),0.15(s,9H,異構物1),0.05(s,9H,異構物2)。
實例96
(R)－3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺及(S)－3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
將3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺之外消旋性混合物(500毫克)填入ChiralPak AD對掌性HPLC管柱(50毫米內徑x500毫米長)並用在庚烷中的10%乙醇在70毫升/分鐘流速下流洗,分別收集兩個波峰並在減壓下去除溶劑,得到：(R)－3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺在第二個波峰：MS(Cl)m/z 365(MH＋ )。及(S)－3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺在第一個波峰：MS(Cl)m/z 365(MH＋ )。
實例97
(R)－3－乙基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺及(S)－3－乙基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
將3－乙基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺之外消旋性混合物(500毫克)填入ChiralP ak AD對掌性HPLC管柱(50毫米內徑x500毫米長)並用在庚烷中的10%乙醇在70毫升/分鐘流速下流洗,分別收集兩個波峰並在減壓下去除溶劑,得到：(R)－3－乙基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺在第二個波峰：MS(Cl)m/z 379(MH＋ )。及(S)－3－乙基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺在第一個波峰：MS(Cl)m/z 379(MH＋ )。
實例98
3－甲基－吡唑啶－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
將在冰醋酸(5毫升)中的3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺(1.5克,5.1毫莫耳)在室溫下用NaCNBH3 粉末(750毫克,12.7毫莫耳)處理,將反應混合物攪拌1小時,然後將反應混合物用飽和的NaHCO3 中和並用醋酸乙酯(3x)萃取,將合併的有機層用水及鹽水清洗,經由Na2 SO4 乾燥,過濾並濃縮後得到無色油之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.89(s,br,1H),8.11(s,1H),8.02(d,J＝7.5 Hz,1H),7.77(d,J＝7.5 Hz,1H),3.28(t,J＝8.5 Hz,2H),2.65(m,2H),1.61(s,3H)。
MS(Cl)m/z MH＋ (299),MH－ (297)。
實例99
3－甲基－1－(2,2,2－三氟－乙醯基)－吡唑啶－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
將在DCM(2毫升)中的3－甲基－吡唑啶－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺(350毫克,0.84毫莫耳)在0℃下用Et3 N(118微升,0.84毫莫耳)及TFAA(117微升,0.84毫莫耳)處理,將反應混合物攪拌30分鐘,然後分配在飽和的NaHCO3 及DCM,將有機層用水及鹽水清洗,經由Na2 SO4 乾燥,過濾並濃縮後得到無色油之標題化合物,然後用己烷：乙酸乙酯1：1作為流洗液經由矽膠管柱將其純化,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.22(s,br,1H),8.08(s,1H),7.82(s,2H),3.72(m,2H),3.10(m,1H),2.05(m,1H),1.65(s,3H)。
MS(Cl)m/z MNa＋ (417),MH－ (393)。
實例100
1－(4－乙醯基胺基－苄基)－3－甲基－吡唑啶－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
將在MeOH(5毫升)中的3－甲基－吡唑啶－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺(410毫克,1.38毫莫耳)及(225毫克,1.38毫莫耳)在室溫下用NaCNBH3 (216毫克,3.44毫莫耳)處理,將反應混合物在室溫攪拌過夜,將溶劑去除並將殘留物分配在乙酸乙酯及水中,將水層用醋酸乙酯(3x)萃取,將合併的有機層用水及鹽水清洗,經由Na2 SO4 乾燥,過濾並濃縮後得到無色油之標題化合物,然後使用己烷：乙酸乙酯1：1作為流洗液經由矽膠管柱純化,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.05(s,1H),7.85(d,J＝6.5 Hz,1H),7.62(d,J＝6.5 Hz,1H),7.52(d,J＝7.0 Hz,2H),7.25(d,J＝7.0 Hz,2H),3.75(abq,J＝12.5 Hz,2H),3.18(m,1H),2.65(m,3H),2.15(s,3H),1.48(s,3H)。
MS(m/z)：MNa＋ (468)。
實例101
2－甲基－N－吡啶－4－基－丙烯醯胺
將LiHMDS(1.0 N在THF中,23.6毫莫耳,24毫升)逐滴添加至在THF(10毫升)中在0℃之吡啶(11.8毫莫耳,1.11克),經10分鐘後,將2－甲基－丙烯醯氯(11.8毫莫耳,1.43毫升)添加至在0℃之反應中,然後使反應緩慢溫熱至室溫,將溶劑去除並將殘留物分配在Et2 O及水中,將Et2 O層用鹽水清洗,經由Na2 SO4 乾燥,過濾並濃縮後得到棕色油,然後將粗物質(棕色油)經由管柱層析法(矽膠,EtOAc作為流洗液)純化,得到紅色油之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.45(br,s,1H),8.22(d,J＝7.5 Hz,2H),7.45(d,J＝7.5 Hz,2H),5.86(s,1H),5.26(s,1H),1.89(s,3H)。
實例102
N－(6－氯－吡啶－3－基)－2－甲基－丙烯醯胺
根據實例1說明之步驟,得到灰色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.45(s,1H),8.20(d,J＝7.5 Hz,1H),7.61(s,br,1H),7.34(d,J＝7.5 Hz,1H),5.88(s,1H),5.5(s,1H),2.05(s,3H)。
實例103
N－(6－氰基－吡啶－3－基)－2－甲基－丙烯醯胺
根據實例1說明之步驟,得到灰色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.65(s,1H),8.48(d,J＝8.5 Hz,1H),7.88(s,br,1H),7.70(d,J＝8.5 Hz,1H),5.88(s,1H),5.62(s,1H),2.12(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ (188)。
實例104
5－(4－氟－苯基)－3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸－吡啶－4－基醯胺
根據實例29說明之步驟,得到灰白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.45(br,s,1H),8.35(d,J＝7.5 Hz,2H),7.38(d,J＝7.5 Hz,2H),7.15(d,J＝6.5 Hz,2H),7.04(d,J＝6.5 Hz,2H),3.36~3.22(Abq,J＝12.5 Hz,2H),1.62(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ (299)。
實例105
3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸－(6－氯－吡啶－3－基)－醯胺
根據實例31說明之步驟,得到純的形式白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.05(s,br,1H),8.25(s,1H),7.95(d,J＝7.5 Hz,1H),7.10(d,J＝7.5 Hz,1H),7.05(s,1H),5.55(s,br,1H),2.72(abq,J＝12.5 Hz,2H),1.25(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ (239)。
實例106
3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸－(6－氯－吡啶－3－基)－醯胺
根據實例29說明之步驟,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.90(s,1H),8.55(m,1H),8.15(m,1H),7.30(m,1H),6.10(s,1H),3.15(dd,J＝6.0,2.7 Hz,2H),1.60(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ (307)。
實例107
3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸－(6－氰基－吡啶－3－基)－醯胺
根據實例29說明之步驟,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.21(s,br,1H),8.75(s,1H),8.38(d,J＝7.5 Hz,1H),7.70(d,J＝7.5 Hz,1H),6.05(s,1H),3.20(abq,J＝11.5 Hz,2H),1.62(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ (320)。
實例108
3－(4－乙醯基胺基－苯基)－2,5－二甲基－異 唑啶－5－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
將在二甲苯(5毫升)中的2－甲基－N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺(193毫克,0.76毫莫耳)用N－甲基－{4－(氧基亞胺基甲基)苯基}乙醯胺(250毫克,0.76毫莫耳)(其可經由已知方法製備)處理,然後將反應混合物加熱至50℃並攪拌6小時,將溶劑去除並將殘留物使用1：1己烷：乙酸乙酯作為流洗液經由矽膠管柱純化,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.42(s,1H),8.12(s,1H),7.98(d,J＝7.3 Hz,1H),7.81(d,J＝7.3 Hz,1H),7.55(s,1H),7.49(d,J＝8.0 Hz,2H),7.22(d,J＝8.0 Hz,2H),3.62(t,J＝6.4 Hz,1H),2.75(m,1H),2.68(s,3H),2.61(m,1H),2.18(s,3H),1.62(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ (447),MNa＋ (468),MH－ (445)。
實例109
3－(4－乙醯基胺基－苯基)－2,5－二甲基－異 唑啶－5－羧酸(4－硝基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例108說明之步驟,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.45(s,br,1H),8.12(s,1H),8.01(m,2H),7.45(d,J＝7.8 Hz,2H),7.38(s,1H),7.18(d,J＝7.8 Hz,2H),3.61(t,J＝6.5 Hz,1H),2.81(m,1H),2.68(s,3H),2.61(m,1H),2.18(s,3H),1.62(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ (467),MNa＋ (489)。
實例110
2－甲基－環氧乙烷－2－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
將在CH2 Cl2 (15毫升)中的2－甲基－N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺(1.35克,5.0毫莫耳)在0℃用TFA(3.0毫升)處理,然後在反應混合物中逐滴加入H2 O2 (30%,1.0毫升,10.0毫莫耳),將反應混合物攪拌過夜並經由NaHCO3 淬火,然後經由乙酸乙酯萃取,將有機層合併並經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並使用己烷：乙酸乙酯4：1作為流洗液經由矽膠管柱純化,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.40(br,1H),8.10－7.80(m,3H),5.85(s,1H),5.60(s,1H),2.00(s,3H)。
MS(m/z)：MNa＋ (293)。
實例111
3－胺基－N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－2－羥基－2－甲基－丙醯胺
將2－甲基－環氧乙烷－2－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺(1.0克,3.48毫莫耳)在室溫下溶解在7N NH3 /MeOH溶液(10毫升),將反應混合物攪拌過夜並將溶劑去除後得到淡黃色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.58(s,br,1H),8.15(s,1H),7.95(d,J＝7.8 Hz,1H),7.72(d,J＝7.8 Hz,1H),3.42(d,J＝9.8 Hz,1H),2.65(d,J＝9.8 Hz,1H),1.48(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ (288)。
實例112
2,5－二甲基－4,5－二氫－ 唑－5－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
將BF3 ．醚化物(1.0毫莫耳)添加至2－甲基－環氧乙烷－2－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺(135毫克,0.5毫莫耳)在乙腈(2毫升)之0℃混合物中,將反應混合物在0℃攪拌1小時後用NaHCO3 淬火,將有機層用乙酸乙酯萃取,用鹽水清洗並濃縮後得到粗產物,將粗產物在矽膠上用乙酸乙酯純化後得到固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.50(s,1H),8.10(s,1H),8.00(d,J＝9.0 Hz,1H),7.80(d,J＝9.0 Hz,1H),4.00(dd,J＝10.5 Hz,15 Hz,2H),2.10(s,3H),1.70(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ (312),MNa＋ (334)。
實例113
2－(4－乙醯基胺基－苯基)－5－甲基－ 唑啶－5－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
將在MeOH(5毫升)中的2－甲基－環氧乙烷－2－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺(100毫克,0.35毫莫耳)及乙酸4－甲醯基－苯酯(57毫克,0.35毫莫耳)在室溫下攪拌2小時,然後加入觸媒量之pTSA(~10毫克)並將反應混合物攪拌過夜,將溶劑去除並將殘留物使用己烷：乙酸乙酯2：1作為流洗液經由矽膠管柱純化,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.60(s,br,1H),8.31(s,br,1H),8.08(s,1H),7.92(d,J＝6.8 Hz,1H),7.70(d,J＝7.5 Hz,2H),7.58(d,J＝7.5 Hz,2H),4.42(br,s,1H),4.02(abq,J＝12.5 Hz,2H),2.18(s,3H),1.55(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ (433)。
實例114
2,5－二甲基－4,5－二氫－ 唑－5－羧酸(3,4－二氯－苯基)－醯胺
根據實例112說明之步驟,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 7.80(s,1H),7.45(d,J＝9.0 Hz,1H),6.80(d,J＝9.0 Hz,1H),3.60(dd,J＝30.0 Hz,18.0 Hz,2H),1.50(s,3H),1.20(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ (332),MNa＋ (354)。
實例115
2,5－二甲基－4,5－二氫－ 唑－5－羧酸(4－氰基－苯基)－醯胺
根據實例112說明之步驟,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.15(s,1H),7.80(dd,J＝52.0 Hz,9.0 Hz,4H),3.50(dd,J＝60.0 Hz,21.0 Hz,2H),1.90(s,3H),1.40(s,3H)。
MS(m/z)：M＋H2 O(262)。
實例116
4－乙醯胺基－N－(乙基)－苯甲肼醯氯
根據實例21說明之步驟,從N－[4－(乙基－肼基甲基)－苯基]－乙醯胺開始,製備白色固體之標題化合物。
MS(m/z)：MH＋ (240)。
實例117
5－(4－乙醯基胺基－苯基)－2－乙基－3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例23說明之步驟,從4－乙醯胺基－N－(乙基)－苯甲肼醯氯開始,製備灰色固體之標題化合物。
MS(m/z)：MH＋ (458)。
實例118
2－乙基－3,5－二甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
將3,5－二甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺(1毫莫耳)與重氮乙烷/***溶液(10毫莫耳)在二烷中反應約5天,經由溶劑蒸發及管柱層析法分離將反應混合物處理,冰提化合物分離為少量產物之白色固體。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.68(s,1H),8.07(s,1H),7.85(d,J＝8.0 Hz,1H),7.75(d,J＝8.0 Hz,1H),3.15(m,1H),3.05(abq,J＝10.0 Hz,1H),2.80(m,1H),2.71(abq,J＝10.0 Hz,1H),1.98(s,3H),1.40(s,3H),1.35(t,J＝9.5 Hz,3H)。
MS(m/z)：MH＋ (339)。
實例119
N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－2－三氟甲基－丙烯醯胺
將2－三氟甲基－丙烯酸(36.0毫莫耳)在亞硫醯氯(2.86毫升)中迴流30分鐘,在真空將過量的亞硫醯氯去除後得到殘留物,將在***(50毫升)中的4－胺基－2－三氟乙基－苄膹(36.0毫莫耳)逐滴添加至在－4O℃之殘留物中,使反應混合物緩慢溫熱至室溫,然後將反應混合物分配在***及水中,將***層用飽和的碳酸氫鈉、鹽水清洗,經由無水Na2 SO4 乾燥,過濾並濃縮後得到棕色油,然後將粗物質(棕色油)經由管柱層析法(矽膠,使用乙酸乙酯作為流洗液)純化,得到黃色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.25(br,s,1H),7.60(d,J＝8.0 Hz,1H),6.95(s,1H),6.75(d,J＝8.0 Hz,1H),6.25(s,1H),5.98(s,1H)。
實例120
3,5－雙－二甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例29說明之步驟,從N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－2－三氟甲基－丙烯醯胺及4－甲基－2－[(1E)－2,2,2－三氟乙叉]苯磺醯腙開始,製備黃色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.18(s,1H),8.11(s,1H),8.05(d,J＝8.0 Hz,1H),7.82(d,J＝8.0 Hz,1H),7.05(s,1H),3.62(abq,J＝9.0 Hz,1H),3.08(abq,J＝9.0 Hz,1H)。
MS(m/z)：MH＋ 419。
實例121
5－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基胺基甲醯基)－5－三氟甲基－4,5－二氫－1H－吡唑－3－羧酸乙酯
根據實例29說明之步驟,從N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－2－三氟甲基－丙烯醯胺及重氮乙酸乙酯開始,製備黃色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.28(s,1H),8.10(s,1H),8.08(d,J＝8.0 Hz,1H),7.82(d,J＝7.8 Hz,1H),7.70(s,1H),4.32(q,J＝6.8 Hz,2H),3.72(abq,J＝8.5 Hz,1H),3.60(abq,J＝8.5 Hz,1H),1.35(t,J＝8.5 Hz,3H)。
MS(m/z)：MH＋ 423。
實例122
5－甲基－3－三氟甲基－4,5－二氫－3H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺 及5－甲基－3－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例47說明之步驟,從N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－2－三氟甲基－丙烯醯胺開始,製備灰色固體之標題化合物。
5－甲基－3－三氟甲基－4,5－二氫－3H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺：1 H NMR(CDCl3 )δ非對掌異構物1,9.01(s,1H),8.15(s,1H),8.01(d,J＝7.5 Hz,1H),7.80(d,J＝7.5 Hz,1H),4.85(m,1H),3.15(m,1H),2.40(m,1H),1.55(d,J＝9.5 Hz,3H)；非對掌異構物2,8.55(s,1H),8.05(s,1H),7.90(d,J＝8.0 Hz,1H),7.65(d,J＝8.0 Hz,1H),4.70(m,1H),2.75(m,1H),1.80(m,1H),1.65(d,J＝10.0 Hz,3H)。
5－甲基－3－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺：1 H NMR(CDCl3 )δ 9.75(br,s,1H),8.15(s,1H),7.98(d,J＝6.5 Hz,1H),7.80(d,J＝7.5 Hz,1H),6.25(s,1H),3.45(abq,J＝8.5 Hz,1H),3.25(abq,J＝8.5 Hz,1H),2.12(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ 365。
實例123
N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－2,2,2－三氟－N－(2－甲基－丙烯醯基)－乙醯胺
將在DCM(15毫升)中的N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－2－三氟甲基－丙烯醯胺(4.4毫莫耳)在0℃依序用吡啶(6毫升)及三氟醋酸酐(4.4毫莫耳)處理,使反應混合物緩慢溫熱至室溫,將反應混合物分配在DCM及水中,將DCM層用飽和的碳酸氫鈉、鹽水清洗,經由無水Na2 SO4 乾燥,過濾並濃縮後得到黃色油,將粗物質(黃色油)經由管柱層析法(矽膠,使用乙酸乙酯作為流洗液)純化,得到黃色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.15(s,1H),8,05(d,J＝8.5 Hz,1H),7.85(d,J＝8.5 Hz,1H),6.25(s,1H),5.81(s,1H),5.65(s,1H),2.05(s,3H),MS(m/z)：MH＋ 351。
實例124
3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－(2,2,2－三氟－乙醯基)－醯胺
根據實例29說明之步驟,從N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－2,2,2－三氟－N－(2－甲基－丙烯醯基)－乙醯胺及4－甲基－2－[(1E)－2,2,2－三氟乙叉]苯磺醯腙開始,製備黃色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.10(s,1H),7.95(d,J＝7.5 Hz,1H),7.60(d,J＝7.5 Hz,1H),3.75(d,J＝10.5 Hz,1H),3.21(d,J＝10.5 Hz,1H),1.85(s,3H)。
MS(m/z)：MNa＋ 483。
實例125
3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－溴－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例29說明之步驟,從N－(4－溴－3－三氟甲基－苯基)－2－甲基－丙烯醯胺及4－甲基－2－[(1E)－2,2,2－三氟乙叉]苯磺醯腙開始,製備黃色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.95(s,1H),7.96(s,1H),7.65(s,2H),5.86(s,1H),3.28(abq,J＝9.8 Hz,1H),3.10(abq,J＝9.8 Hz,1H),1.60(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ 419。
實例126
2－乙基－3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺 及N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－3－甲基－5－三氟甲基－4,5－二氫－3H－吡唑－3－甲醯胺酸乙酯
將3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺(400毫克,1.1毫莫耳)及Na2 HPO4 (1.0克,7毫莫耳)在CH2 Cl2 (10毫升)中在0℃用BF4 O(CH2 CH3 )3 (1M於CH2 Cl2 中,5.0毫升)處理,使反應混合物溫熱至室溫,攪拌過夜後用NaHCO3 淬火,加入CH2 Cl2 萃取產物並將有機層用鹽水清洗並經由Na2 SO4 乾燥,在矽膠上純化(CH2 Cl2 ：乙酸乙酯10：1)後,得到白色固體之標題化合物。
2－乙基－3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺：1 H NMR(CDCl3 )δ 9.10(br,1H),8.10(s,1H),7.95(m,1H),7.80(m,1H),3.40－3.00(m,4H),1.50(s,3H),1.35(m,3H)。
MS(m/z)：MH＋ 393。
N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－3－甲基－5－三氟甲基－4,5－二氫－3H－吡唑－3－甲醯胺酸乙酯：1 H NMR(CDCl3 )δ 7.85(m,1H),7.65(s,1H),7.50(s,1H),5.30(m,1H),4.40(m,1H),3.90(m,1H),2.95(m,1H),2.40(m,1H),1.55(m,3H),1.50(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ 393。
實例127
2－乙基－3(R)－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺 及N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－3(R)－甲基－5－三氟甲基－4,5－二氫－3H－吡唑－3－甲醯胺酸乙酯
根據實例126說明之步驟,從3(R)－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺開始,製備灰色固體之標題化合物。
標題化合物之NMR及MS數據與實例126之說明相同。
實例128
2－乙基－3(S)－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺 及N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－3(S)－甲基－5－三氟甲基－4,5－二氫－3H－吡唑－3－甲醯胺酸乙酯
根據實例126說明之步驟,從3(S)－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺開始,製備灰色固體之標題化合物。
標題化合物之NMR及MS數據與實例126之說明相同。
實例129
2,3－二甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺 及N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－2,3－二甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－甲醯胺酸甲酯
將3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺(2.5毫莫耳)在DCM(25毫升)中在0℃用二乙基丙基胺(10毫莫耳)及三氟甲基磺酸甲酯(2.5毫莫耳)處理,使反應混合物逐漸溫熱至室溫並攪拌過夜,將反應混合物分配在DCM及水中,將DCM層用飽和的碳酸氫鈉、鹽水清洗並經由無水Na2 SO4 乾燥,過濾並濃縮後得到黃色油,然後將其經由管柱層析法(矽膠,使用乙酸乙酯作為流洗液)後,得到灰色固體之標題化合物。
2,3－二甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺：1 H NMR(CDCl3 )δ 9.02(s,1H),8.11(s,1H),7.98(d,J＝7.5 Hz,1H),7.82(d,J＝7.5 Hz,1H),3.32(abq,J＝9.5 Hz,1H),3.02(abq,J＝9.5 Hz,1H)。
MS(m/z)：MH＋ 379。
N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－2,3－二甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－甲醯胺酸甲酯：1 H NMR(CDCl3 )δ 8.21(s,1H),8.05(d,J＝8.0 Hz,1H),7.90(d,J＝8.0 Hz,1H),4.36(s,3H),3.52(s,3H),3.36(d,J＝12.5 Hz,1H),3.10(d,J＝12.5 Hz,1H),1.52(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ 393。
實例130
5－氯－3－甲基－5－三氟甲基－4,5－二氫－3H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
將3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺(1.1毫莫耳)在甲苯(5毫升)中在100℃用PCl5 (1.2毫莫耳)處理2小時,將溶劑去除並使用己烷及乙酸乙酯作為流洗液經由管柱層析法純化,得到白色固體之標題化合物(3：2非對掌異構物)。
主要非對掌異構物：1 H NMR(CDCl3 )δ 8.32(s,1H),8.10(s,1H),7.95(d,J＝7.5 Hz,1H),7.85(d,J＝7.5 Hz,1H),3.05(abq,J＝9.8 Hz,1H),2.25(abq,J＝9.8 Hz,1H),1.90(s,3H)。
少量非對掌異構物：1 H NMR(CDCl3 )δ 8.62(s,1H),8.11(s,1H),7.96(d,J＝7.5 Hz,1H),7.87(d,J＝7.5 Hz,1H),2.90(abq,J＝9.8 Hz,1H),2.32(abq,J＝9.8 Hz,1H),1.88(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ 399。
實例131
N－(4－氰基－2－碘－5－三氟甲基－苯基)－2－甲基－丙烯醯胺
根據實例1說明之步驟,從4－胺基－5－碘－2－三氟甲基－苄腈(已知化合物)開始,製備灰色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.00(s,1H),8.30(br,1H),8.20(s,1H),6.00(s,1H),5.65(s,1H),2.15(s,3H)。
MS(m/z)：MH－ 379。
實例132
3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－2－碘－5－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例29說明之步驟,從N－(4－氰基－2－碘－5－三氟甲基－苯基)－2－甲基－丙烯醯胺開始,製備灰色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.80(s,1H),9.10(s,1H),8.20(s,1H),6.00(s,1H),3.25及3.10(abq,J＝14.5 Hz,2H),1.65(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ 491。
實例133
N－(4－氰基－2－乙基－3－三氟甲基－苯基)－2－甲基－丙烯醯胺
根據實例1說明之步驟,從4－胺基－2－乙基－2－三氟甲基－苄腈(已知化合物)開始,製備灰色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.60(d,J＝8.5 Hz,1H),7.80(s,1H),7.72(d,J＝8.5 Hz,1H),5.88(s,1H),5.63(s,1H),2.85(q,J＝9.0 Hz,2H),2.12(s,3H),1,40(t,J＝9.0 Hz,3H)。
MS(m/z)：MH＋ 283。
實例134
3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－2－乙基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例29說明之步驟,從N－(4－氰基－2－乙基－3－三氟甲基－苯基)－2－甲基－丙烯醯胺開始,製備灰色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.50(s,1H),8.60(d,J＝1.8 Hz,1H),7.70(d,J＝1.8 Hz,1H),5.90(s,1H),3.30及3.05(abq,J＝12.0 Hz,2H),2.80(m,2H),1.65(s,3H),1.20(m,3H)。
MS(m/z)：MH＋ 393。
實例135
4－胺基－5－乙基－2－三氟甲基－苄腈
將4－胺基－5－碘－2－三氟甲基－苄腈(936毫克,3.0毫莫耳)、CuI(I)(57毫克,0.3毫莫耳)、PdCl2 (PPh3 )2 (105.3毫克,0.15毫莫耳)、三乙胺(1.01克,10毫莫耳)及乙炔基－三甲基－矽烷(450毫克,4.5毫莫耳)在THF(30毫升)中混合,將反應混合物在室溫攪拌過夜,將四丁基氟化銨(1.0 M於THF中,3.0毫升,3.0毫莫耳)加入反應混合物,然後將其在室溫攪拌20分鐘,經由加入H2 O將反應混合物淬火並用乙酸乙酯萃取,將有機層合併並用鹽水清洗,經由Na2 SO4 乾燥並濃縮後得到粗產物4－胺基－5－乙炔基－2－三氟甲基－苄腈。
將粗產物與Pd/C(0.3克)在甲醇(50毫升)中與H2(40 psi)混合,在室溫下將反應在Parr搖動器中搖動過夜,在矽膠上分離(100% CH2 Cl2 ),得到無色液體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 7.50(s,1H),7.00(s,1H),4.50(br,2H),2.50(m,2H),1.30(m,3H)。
MS(m/z)：MH＋ 214。
實例136
N－(4－氰基－2－乙基－5－三氟甲基－苯基)－2－甲基－丙烯醯胺
根據實例1說明之步驟,從4－胺基－6－乙基－2－三氟甲基－苄膹(已知化合物)開始,製備灰色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.80(s,1H),7.70(br,1H),7.65(s,1H),5.90(s,1H),5.60(s,1H),3.70(m,2H),2.10(s,3H),1.30(m,3H)。
MS(m/z)：MH－ 283。
實例137
3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－2－乙基－5－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例29說明之步驟,從N－(4－氰基－6－乙基－3－三氟甲基－苯基)－2－甲基－丙烯醯胺開始,製備灰色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.30(s,1H),8.80(s,1H),7.55(s,1H),5.90(s,1H),3.25及3.10(abq,J＝14.0 Hz,2H),2.70(m,2H),1.65(s,3H),1.30(m,3H)。
MS(m/z)：MH＋ 393。
實例138
4－胺基－6－三氟甲基－異酞腈
將4－胺基－5－碘－2－三氟甲基－苄腈(1.5毫莫耳)、CuCN(1.7毫莫耳)在NMP(10毫升)中在150℃加熱4小時,將反應混合物通過Celite層,然後將反應混合物分配在乙酸乙酯及水中,將有機層用水及鹽水清洗,經由無水Na2 SO4 乾燥,過濾並濃縮後得到棕色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 7.82(s,1H),7.15(s,1H),5.45(br,s,2H)。
MS(m/z)：MH＋ 212。
實例139
N－(2,4－二氰基－5－三氟甲基－苯基)－2－甲基－丙烯醯胺
根據實例1說明之步驟,從4－胺基－6－三氟甲基－異酞膹開始,製備灰色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.15(s,1H),8.45(br,s,1H),8.08(s,1H),6.05(s,1H),5.75(s,1H),2.12(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ 280。
實例137
3－甲基－5－三氟甲基－34－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(2,4－二氰基－5－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例29說明之步驟,從N－(2,4－二氰基－5－三氟甲基－苯基)－2－甲基－丙烯醯胺開始,製備灰色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 10.10(s,1H),9.10(s,1H),8.10(s,1H),6.45(s,1H),3.30及3.10(abq,J＝14.0 Hz,2H),1.65(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ 390。
實例141
4－胺基－5－乙基硫烷基－2－三氟甲基－苄腈
將4－胺基－5－碘－2－三氟甲基－苄腈(6.24克,20.0毫莫耳)、CuI(I)(380毫克,2.0毫莫耳)、K2 CO3 (6.52克,40.0毫莫耳)及乙硫醇(1.25克,20.0毫莫耳)在乙醇(50毫升)中混合,將反應混合物迴流過夜後在真空將溶劑去除,在矽膠(100% DCM)分離後,得到無色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 7.70(s,1H),7.00(s,1H),5.10(br,2H),2.85(m,2H),1.25(m,3H)。
MS(m/z)：MH2 O＋ 264。
實例142
N－(4－氰基－2－乙基硫烷基－5－三氟甲基－苯基)－2－甲基－丙烯醯胺
根據實例1說明之步驟,從4－胺基－5－乙基硫烷基－2－三氟甲基－苄腈開始,製備灰色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.10(br,s,1H),9.05(s,1H),7.88(s,1H),5.98(s,1H),5.60(s,1H),2.95(q,J＝9.5 HZ,2H),2.12(s,3H),1.32(t,J＝9.5 Hz,3H)。
MS(m/z)：MH＋ 315。
實例143
3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－2－乙基硫烷基－5－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例29說明之步驟,從N－(4－氰基－2－乙基硫烷基－5－三氟甲基－苯基)－2－甲基－丙烯醯胺開始,製備灰色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.30(br,1H),7.35(m,1H),7.10(s,1H),6.80(m,1H),5.10(br,1H),3.25及3.10(abq,J＝11.0 Hz,2H),1.60(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ 365。
實例144
3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－2－乙磺醯基－5－三氟甲基－苯基)－醯胺
將3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－2－乙基硫烷基－5－三氟甲基－苯基)－醯胺(150毫克,0.35毫莫耳)在乙酸乙酯中用Oxone(2.0克,pH＝7－8,用飽和的NaHCO3 及四丁基硫酸氫銨調整)(30毫克)處理,將反應混合物在室溫攪拌過夜後用飽和的NaHCO3 淬火,將粗產物用乙酸乙酯萃取兩次,用鹽水清洗並用Na2 SO4 乾燥,在矽膠上純化(CH2 Cl2 ：EtOAc 3：1)後,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.20(s,1H),8.30(s,1H),6.05(s,1H),3.25及3.10(abq,J＝12.0 Hz,2H),3.15(m,2H),1.65(s,3H),1.30(m,3H),MS(m/z)：MH＋ 457。
實例145
4－胺基－5－第三丁基硫烷基－2－三氟甲基－苄腈
根據實例141說明之步驟,從第三丁硫醇開始,製備棕色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 7.75(s,1H),7.00(s,1H),5.45(br,2H),1.30(s,9H)。
MS(m/z)：MH2 O＋ 292。
實例146
N－(2－第三丁基硫烷基－4－氰基－5－三氟甲基－苯基)－2－甲基－丙烯醯胺
根據實例1說明之步驟,從4－胺基－5－第三丁基硫烷基－2－三氟甲基－苄腈開始,製備灰色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.65(s,1H),9.15(s,1H),7.95(s,1H),6.00(s,1H),5.65(s,1H),2.10(s,3H),1.35(s,9H)。
MS(m/z)：MH－ 341。
實例147
3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(2－第三丁基硫烷基－4－氰基－5－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例29說明之步驟,從N－(2－第三丁基硫烷基－4－氰基－5－三氟甲基－苯基)－2－甲基－丙烯醯胺開始,製備灰色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 10.75(s,1H),9.10(s,1H),7.95(s,1H),6.00(s,1H),3.20及3.05(abq,J＝11.0 Hz,2H),1.65(s,3H),1.30(s,9H)。
MS(m/z)：MH－ 452。
實例148
4－胺基－5－甲氧基－2－三氟甲基－苄腈
將4－胺基－5－碘－2－三氟甲基－苄腈(312毫克,1.0毫莫耳)、CuI(I)(20毫克,0.1毫莫耳)、Cs2 CO3 (652毫克,2.0毫莫耳)及1,10－菲繞啉(36毫克,0.2毫莫耳)在甲醇(20毫升)中混合,將反應混合物迴流過夜後在真空將溶劑去除,在矽膠(100% DCM)分離後,得到無色液體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 7.05(s,1H),6.90(s,1H),4.50(br,2H),3.90(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ 216。
實例149
N－(4－氰基－2－甲氧基－5－三氟甲基－苯基)－2－甲基－丙烯醯胺
根據實例1說明之步驟,從4－胺基－5－甲氧基－2－三氟甲基－苄腈開始,製備灰色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.00(s,1H),8,40(s,1H),7.26(s,1H),5.90(s,1H),5.60(s,1H),4.00(s,3H),2.10(s,3H)。
實例150
3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－2－甲氧基－5－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例29說明之步驟,從N－(4－氰基－2－甲氧基－5－三氟甲基－苯基)－2－甲基－丙烯醯胺開始,製備灰色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.65(br,1H),8.90(s,1H),7.25(s,1H),5.90(s,1H),4.00(s,3H),3.25及3.05(abq,J＝10.0 Hz,2H),1.60(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ 395。
實例151
4－胺基－5－氯－2－三氟甲基－苄腈 及4－胺基－3,5－二氯－2－三氟甲基－苄腈
將4－胺基－2－三氟甲基－苄腈(10.5毫莫耳)、NCS(15.5毫莫耳)在MeOH(50毫升)中在0℃攪拌2小時,將將溶劑去除並將殘留物分配在乙酸乙酯及水中,將有機層用硫代硫酸鈉、水及鹽水清洗,然後經由無水Na2 SO4 乾燥,過濾並濃縮後得到粗物質,然後使用己烷及乙酸乙酯經由管柱層析法將其純化,得到棕色固體之標題化合物。
4－胺基－5－氯－2－三氟甲基－苄腈：1 H NMR(CDCl3 )δ 7.65(s,1H),7.02(s,1H),4.90(br,s,2H)。
MS(m/z)：MH＋ 221。
4－胺基－3,5－二氯－2－三氟甲基－苄腈：1 H NMR(CDCl3 )δ 7.61(s,1H),5.32(br,s,2H)。
MS(m/z)：MH＋ 256。
實例152
N－(2－氯－4－氰基－5－三氟甲基－苯基)－2－甲基－丙烯醯胺
根據實例1說明之步驟,從4－胺基－5－氯－2－三氟甲基－苄腈開始,製備灰色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 7.95(s,1H),7.52(s,1H),5.80(br,s,1H),5.65(s,1H),5.60(s,1H)。
實例153
3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(2－氯－4－氰基－5－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例29說明之步驟,從N－(2－氯－4－氰基－5－三氟甲基－苯基)－2－甲基－丙烯醯胺開始,製備灰色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.88(br,s,1H),9.05(s,1H),7.90(s,1H),3.31(abq,J＝10.5 Hz,1H),3.15(abq,J＝11.0 Hz,1H),1.68(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ 399。
實例154
N－(2,6－二氯－4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－2－甲基－丙烯醯胺
根據實例1說明之步驟,從4－胺基－3,5－二氯－2－三氟甲基－苄腈開始,製備灰色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 7.88(s,1H),7.50(s,1H),6.02(s,1H),5.68(s,1H),2.11(s,1H)。
MS(m/z)：MH＋ 324。
實例155
3－甲基－5－三氟甲基－4,5－二氫－3H－吡唑－3－羧酸(2,6－二氯－4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺 及3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(2,6－二氯－4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺 及3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－3H－吡唑－3－羧酸(2,6－二氯－4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－(2,2,2－三氟－乙基)－醯胺
根據實例29說明之步驟,從N－(2,6－二氯－4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－2－甲基－丙烯醯胺開始,製備灰色固體之標題化合物。
3－甲基－5－三氟甲基－4,5－二氫－3H－吡唑－3－羧酸(2,6－二氯－4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺：1 H NMR(CDCl3 )δ 8.82(s,1H),7.71(s,1H),3.70(m,1H),3.60(m,1H),2.85(m,1H),1.35(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ 434。
3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(2,6－二氯－4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺：1 H NMR(CDCl3 )δ 9.08(s,1H),7.50(s,1H),5.72(s,1H),3.25(abq,J＝10.5 Hz,1H),2.85(abq,J＝10.5 Hz,1H),1.58(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ 434。
3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－3H－吡唑－3－羧酸(2,6－二氯－4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－(2,2,2－三氟－乙基)－醯胺：1 H NMR(CDCl3 )δ 7.88(s,1H),5.62(m,1H),3.75(m,2H),3.58(abq,J＝12.5 Hz,1H),2.92(abq,J＝12.5 Hz,1H),1.68(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ 516。
實例156
3－甲基－2－(2,2,2－三氟－乙醯基)－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
將3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺(1.5毫莫耳)在DCM(~20毫升)中在0℃先後與逐滴加入的吡啶(2.0毫莫耳)及三氟醋酸酐(1.5毫莫耳)反應,然後將反應混合物攪拌2小時,將溶劑去除並使殘留物分配在DCM及水中,將有機層用飽和的碳酸氫鈉、水及鹽水清洗,經由無水Na2 SO4 乾燥,過濾並濃縮後得到粗物質,然後使用己烷及乙酸乙酯經由管柱層析法將其純化,得到灰色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.72(s,1H),8.08(s,1H),7.88(d,J＝8,5 Hz,1H),7,80(d,J＝8.5 Hz,1H),4.35(abq,J＝12.5 Hz,1H),3.10(abq,J＝12.5 Hz,1H),2.01(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ 461。
實例157
2－乙基－3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－甲基－醯胺
將2－乙基－3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺(1.1毫莫耳)在DMF(10毫升)中在0℃用NaH(60%,1.2毫莫耳)及CH3 I(1.1毫莫耳)處理,將反應混合物攪拌1小時後溫熱至室溫,然後將反應混合物分配在***及水中,將有機層用飽和的碳酸氫鈉、水及鹽水清洗,經由無水Na2 SO4 乾燥,過濾並濃縮後得到粗物質,然後使用己烷及乙酸乙酯經由管柱層析法將其純化,得到灰色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 7.80(m,1H),7.60(s,1H),7.45(m,1H),3.40(s,3H),3.35及2.90(abq,J＝14.0 Hz,2H),3.20(m,1H),3.00(m,1H),1.50(s,3H),1.15(t,J＝3.0 Hz,3H)。
MS(m/z)：MH＋ 390。
實例158
3,5－二甲基－4－5－二氫－異 唑－5－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例27說明之步驟,從乙醛肟開始,製備灰色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.65(s,1H),7.95(s,1H),7.40(m,2H),3.40及2.95(abq,J＝14.0 Hz,2H),2.00(s,3H),1.70(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ 390。
實例159
3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
將3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺(15毫莫耳)及Lawesson氏試劑(15毫莫耳)在甲苯(100毫升)中迴流6小時直到溶液變澄清,然後使反應混合物冷卻並觀察到部份沈澱物,經由過濾將固體去除並將過濾液濃縮後得到綠色油之粗產物,使用DCM及乙酸乙酯作為流洗液經由矽膠管柱層析法將綠色油純化,得到綠色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 11.05(s,1H),8.45(s,1H),8.30(d,J＝8.5 Hz,1H),7.82(d,J＝8.5 Hz,1H),5.95(br,s,1H),3.40(abq,J＝9.5 Hz,1H),3.21(abq,J＝9.5 Hz,1H),1.85(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ 381。
實例160
N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－甲醯胺硫代酸乙酯
將3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－甲硫代酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺(10毫莫耳)、K2 CO3 (15毫莫耳)在丙酮中在室溫用CH3 CH2 I(10毫莫耳)處理,將反應混合物溫和加熱並在50℃攪拌1小時,將固體過濾並將過濾液濃縮後得到棕色油之粗產物,使用已烷及乙酸乙酯作為流洗液經由矽膠管柱層析法將綠色油純化,得到無色油之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 7.80(d,J＝7.8 Hz,1H),7.28(s,1H),7.15(d,J＝7.9 Hz,1H),6.50(s,1H),3.51(abq,J＝12.5 Hz,1H),2.88(abq,J＝12.5 Hz,1H),2.35(q,J＝8.5 Hz,2H),1.08(t,J＝8.5 Hz,3H)。
MS(m/z)：MH＋ 409。
實例161
N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－N’－乙基－3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－甲脒或其互變異構物N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－N’－乙基－3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－甲脒化合物#205或其互變異構物
將N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－甲醯胺硫代酸乙酯(2毫莫耳)在二烷(15毫升)中在70℃用乙胺/THF溶液(~3毫升)及K2 CO3 (2毫莫耳)處理,然後將反應混合物攪拌4小時,經由過濾將固體去除,將過濾液濃縮後得到粗產物,然後使用己烷及乙酸乙酯作為流洗液經由矽膠管柱層析法將其純化,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 7.62(d,J＝7.5 Hz,1H),7.10(s,1H),6.95(d,J＝7.5 Hz,1H),6.15(s,1H),5.78(s,1H),3.20(abq,J＝9.5 Hz,1H),2.95(abq,J＝9.5 Hz,1H),2.85(q,J＝8.0 Hz,2H),1.48(s,3H),1.30(t,J＝8.0 Hz,3H)。
MS(m/z)：MH＋ 392。
實例162
N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－N’－羥基－3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－甲脒或其互變異構物N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－N’－羥基－3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－甲脒化合物#206或其互變異構物
將N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－甲醯胺硫代酸乙酯(1毫莫耳)在DMF(5毫升)中在室溫用N－羥基胺鹽酸鹽(1毫莫耳)及K2 CO3 (2毫莫耳)處理,然後將反應混合物攪拌4小時,經由過濾將固體去除,將過濾液分配在乙酸乙酯及水中,將有機層經由無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮後得到粗產物,然後使用己烷及乙酸乙酯作為流洗液經由矽膠管柱層析法將其純化,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.20(s,1H),7.62(d,J＝7.5 Hz,1H),7.05(s,1H),6.85(d,J＝7.5 Hz,1H),5.92(s,1H),3.25(abq,J＝8.8 Hz,1H),2.82(abq,J＝8.8 Hz,1H),1.50(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ 380。
實例163
N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－N’－甲氧基－3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－甲脒或其互變異構物N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－N’－甲氧基－3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－甲脒化合物#206或其互變異構物
根據實例162說明之步驟,從O－甲基－羥基胺及N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－甲醯胺硫代酸乙酯開始,製備灰色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 7.72(d,J＝6.5 Hz,1H),7.22(s,1H),7.11(d,J＝6.5 Hz,1H),6.12(s,1H),3.60(s,3H),3.50(abq,J＝8.5 Hz,1H),2.95(abq,J＝8.5 Hz,1H),1.58(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ 394。
實例164
N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－甲脒或其互變異構物N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－甲脒化合物#207或其互變異構物 及N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－甲亞胺酸甲酯化合物#212
在密封試管內將N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－甲醯胺硫代酸乙酯(1.2毫莫耳)在二烷(10毫升)中用在MeOH中的氨(7N溶液,~10毫升)處理,將反應混合物在100℃加熱4小時,將溶劑去除並將殘留物使用乙酸乙酯及甲醇作為流洗液經由矽膠管柱層析法純化,得到白色固體之標題化合物。
N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－甲脒：1 H NMR(CDCl3 )δ 9.50(br,s,1H),8.11(s,1H),7.95(d,J＝7.5 Hz,1H),7.78(d,J＝7.5 Hz,1H),5.63(s,1H),3.05(abq,J＝10.5 Hz,1H),2.95(abq,J＝10.5 Hz,1H),1.58(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ 364。
N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－甲亞胺酸甲酯：MS(m/z)：MH＋ 379。
實例165
N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－3,N’－二甲基－3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－甲脒或其互變異構物N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－3,N’－二甲基－3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－甲脒化合物#211或其互變異構物
根據實例164說明之步驟,從甲胺及N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－甲醯胺硫代酸乙酯開始,製備灰色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 7.60(d,J＝8.5 Hz,1H),7.00(s,1H),6.90(d,J＝8.5 Hz,1H),6.05(s,1H),5.60(s,1H),3.15(abq,J＝10.5 Hz,1H),2.85(abq,J＝10.5 Hz,1H),2.90(s,3H),1.45(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ 378。
實例166
N’－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－N,N－二乙基－3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－甲脒
根據實例164說明之步驟,從二乙胺及N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－甲醯胺硫代酸乙酯開始,製備灰色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 7.72(d,J＝7.5 Hz,1H),7.21(s,1H),7.10(d,J＝7.5 Hz,1H),6.31(s,1H),3.70(q,J＝5.5 Hz,1H),3.55(abq,J＝10.5 Hz,1H),3.45(q,J＝5.5 Hz,1H),3.05(abq,J＝10.5 Hz,1H),1.55(s,3H),1.20(t,J＝8.5 Hz,6H)。
MS(m/z)：MH＋ 420。
實例167
4－{[(3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－基)－吡咯啶－1－基－亞甲基]－胺基}－2－三氟甲基－苄腈
根據實例164說明之步驟,從吡咯啶及N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－甲醯胺硫代酸乙酯開始,製備灰色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 7.71(d,J＝7.0 Hz,1H),7.22(s,1H),7.08(d,J＝7.0 Hz,1H),3.77(t,J＝6.0 Hz,1H),3.62(t,J＝6.0 Hz,1H),3.60(abq,J＝9.5 Hz,1H),3.05(abq,J＝9.5 Hz,1H),1.95~1.70(m,4H),1.58(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ 418。
實例168
N－[(4－氰基－3－三氟甲基－苯基亞胺基)－(3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－基)－甲基]－甲磺醯胺或其互變異構物N－[(4－氰基－3－三氟甲基－苯基胺基)－(3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－基)－亞甲基]－甲磺醯胺化合物#214或其互變異構物
根據實例164說明之步驟,從甲磺醯胺及N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－甲醯胺硫代酸乙酯開始,製備灰色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 7.85(br,s,1H),7.75(d,J＝7.5 Hz,1H),7.58(s,1H),7.20(d,J＝7.5 Hz,1H),7.05(br,s,1H),3.62(abq,J＝10.5 Hz,1H),3.32(abq,J＝10.5 Hz,1H),1.61(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ 442。
實例169
5－硝基－2－[(3－甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羰基)－胺基1－苯甲酸甲酯
根據實例29說明之步驟,從5－硝基－2－(2－甲基－丙烯醯基胺基)－苯甲酸甲酯開始,製備灰色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.95(d,J＝7.5 Hz,1H),8.90(s,1H),8.48(d,J＝7.5 Hz,1H),6.80(s,1H),5.61(s,1H),4.01(s,3H),3.10(abq,J＝10.5 Hz,1H),2.90(abq,J＝10.5 Hz,1H),1.55(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ 307。
實例170
3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－甲硫代酸(3,4－二氯－苯基)－醯胺
根據實例159說明之步驟,從3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(3,4－二氯－苯基)－醯胺開始,製備綠色油之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 10.70(s,1H),8.10(s,1H),7.65(m,1H),7.45(m,1H),5.80(s,1H),3.30及3.15(abq,J＝13.0 Hz,2H),1,80(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ 357。
實例171
N－(3,4－二氯－苯基)－3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－甲醯胺硫代酸乙酯
根據實例160說明之步驟,從3－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－甲硫代酸(3,4－二氯－苯基)－醯胺開始,製備無色油之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 7.40(m,1H),7.00(s,1H),6.80(m,1H),6.60(br,1H),5.30(s,1H),3.50及2.80(abq,J＝14.0 Hz,2H),2.30(m,2H),1.60(s,3H),1.00(m,3H)。
MS(m/z)：MH＋ 385。
實例172
3(R)－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－甲硫代酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例159說明之步驟,從3(R)－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(3－三氟甲基－4－氰基－苯基)－醯胺開始,製備綠色油之標題化合物。
NMR及MS數據與實例159之說明相同。
實例173
N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－3(R)－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－甲醯胺硫代酸乙酯
根據實例160說明之步驟,從3(R)－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－甲硫代酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺開始,製備無色油之標題化合物。
NMR及MS數據與實例160之說明相同。
實例174
3(S)－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－甲硫代酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例159說明之步驟,從3(S)－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－羧酸(3－三氟甲基－4－氰基－苯基)－醯胺開始,製備綠色油之標題化合物。
NMR及MS數據與實例159之說明相同。
實例175
N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－3(S)－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－甲醯胺硫代酸乙酯化合物#215
根據實例160說明之步驟,從3(S)－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－甲硫代酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺開始,製備無色油之標題化合物。
NMR及MS數據與實例160之說明相同。
實例176
N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－2－乙基－3(S)－甲基－5－三氟甲基－34－二氫－2H－吡唑－3－甲醯胺硫代酸乙酯
根據實例126說明之步驟,從N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－3(S)－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－甲醯胺硫代酸乙酯開始,製備無色油之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 7.75(d,J＝7.5 Hz,1H),7.20(s,1H),7.08(d,J＝7.5 Hz,1H),3.50(m,2H),3.28(abq,J＝12.5 Hz,1H),2.85(abq,J＝12.5 Hz,1H),2.48(m,2H),1.50(s,3H),1.35(t,J＝9.5 Hz,3H),1.28(t,J＝9.5 Hz,3H)。
MS(m/z)：MH＋ 437。
實例177
N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－N’－氰基－2－乙基－3(S)－甲基－5－三氟甲基－34－二氟－2H－吡唑－3－甲脒或其互變異構物N’－氰基－N－[4－氰基－3－(三氟甲基)苯基]－1－乙基－4,5－二氫－5(S)－甲基－3－(三氟甲基)－H－吡唑－5－甲醯亞銨化合物#217或其互變異構物
將N－(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－2－乙基－3(S)－甲基－5－三氟甲基－3,4－二氫－2H－吡唑－3－甲醯胺硫代酸乙酯(0.7毫莫耳)在二烷(5毫升)中用K2 CO3 (1.4毫莫耳)及NH2 CN(1.0毫莫耳)在80℃處理2小時,然後將反應混合物經由Celite層過濾,將過濾液濃縮並使用己烷及乙酸乙酯作為流洗液經由矽膠管柱層析法純化,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 9.25(br,s,1H),8.05(s,1H),8.01(d,J＝7.5 Hz,1H),7.85(d,J＝7.5 Hz,1H),3.40(abq,J＝11.5 Hz,2H),3.28(m,1H),3.05(m,1H),1.90(s,3H),1.55(t.J＝85 Hz,3H)。
MS(m/z)：MH＋ 417。
實例178
4－甲基－2－三氟甲基－4,5－二氫－ 唑－4－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
將3－羥基－2－甲基－2－(2,2,2－三氟－乙醯基胺基)－丙酸(3.2毫莫耳)在DMA(10毫升)中逐滴用亞硫醯氯(4.5毫莫耳)在0℃處理30分鐘,在所得的溶液中加入在DMA(5毫升)中的4－胺基－2－三氟甲基－苄腈(3.2毫莫耳)及TEA(5毫莫耳),使反應混合物緩慢溫熱至室溫並攪拌過夜,然後將反應混合物分配在乙酸乙酯及水中,將有機層用飽和的碳酸氫鈉、鹽水清洗,經由無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮後得到粗產物,使用己烷及乙酸乙酯作為流洗液經由矽膠管柱層析法純化,得到白色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.62(s,1H),8.05(s,1H),8.13(d,J＝6.8 Hz,1H),7.32(d,J＝6.8 Hz,1H),4.65(abq,J＝8.5 Hz,1H),4.45(abq,J＝8.5 Hz,1H),1.55(s,3H)。
實例179
4－甲基－2－酮基－ 唑啶－4－羧酸(4－氰基－3－三氟甲基－苯基)－醯胺
根據實例178說明之步驟,從2－第三丁酯基胺基－3－羥基－2－甲基－丙酸(經由文獻已知的方法置備)開始,置備灰色固體之標題化合物。
1 H NMR(CDCl3 )δ 8.31(br,s,1H),8.05(s,1H),7.95(d,J＝8.5 Hz,1H),7.72(d,J＝8.5 Hz,1H),6.01(s,1H),4.65(d,J＝8.0 Hz,1H),4.23(d,J＝8.0 Hz,1H),1.68(s,3H)。
MS(m/z)：MH＋ 314。
實例180
活體內測試法中的***及提肌重量 將成熟(150至200克)閹割的雄性Sprague Dawley大鼠(Charles River)連續14天每天一次用測試化合物(通常在30%環糊精或0.5%甲基纖維素媒劑中,在1毫升體積以30毫克/公斤口服灌食給予)或用丙酸睪酮酯(在芝麻油中體積是0.1毫升,在5毫克/公斤於頸背經由皮下注射)或用媒劑(口服給予1毫升之30%環糊精或0.5%甲基纖維素)處理。在第15天,經由吸入二氧化碳將大鼠安樂死,取出***及提肌並測定其重量。
根據組織重量之刺激百分比測定測試化合物之活性,媒劑處理的對照組設定為0%且單獨睪酮處理的對照組設定為100%。如果在30毫克/公斤使提肌產生大於或等於20%刺激,則將化合物標示為”有活性”。
根據上述步驟測試本發明代表性化合物,其結果列在下表10。對於表10所列標示為“無活性”之化合物,從事此藝者將了解該化合物對***及/或精囊可能有或沒有顯現作用,本文中標示為“無活性”係指其未達到上述定義之特定標準,”有毒”之標示係指該化合物在測試的大鼠中顯示毒性。
實例181
活體內測試法中的***及精囊重量 將未成熟(約50克)閹割的雄性Sprague Dawley大鼠(Charles River)連續五天每天一次用測試化合物(通常在30%環糊精或0.5%甲基纖維素媒劑中,在0.3毫升體積以40毫克/公斤口服給予)及丙酸睪酮酯(在芝麻油中體積是0.1毫升,在2毫克/公斤於頸背經由皮下注射)處理。在第六天,經由吸入二氧化碳將大鼠安樂死,取出***及精囊並測定其重量,根據睪酮增加的組織重量之抑制百分比測定測試化合物之活性,媒劑處理的對照組設定為0%且單獨睪酮處理的對照組設定為100%。
如果非重量調整的***重量是≦40毫克或體重調整的***重量抑制%是≧60%@2毫克/天劑量,則將測試的化合物標示為“活性”,如果測試的ID5 0 是≦20毫克/天,也標示為活性化合物。
根據上述步驟測試本發明代表性化合物,其結果列在下表11,對於表11所列標示為“無活性”之化合物,從事此藝者將了解該化合物對***及/或精囊可能有或沒有顯現作用,本文中標示為“無活性”係指其未達到上述定義之特定標準。
表11
實例182
將100毫克在實例95製備的化合物#7與足夠微細分粒的乳糖調製而得到總量是580至590毫克並填入O號硬質膠囊作為口服組成物之特定具體實施例。
前述說明揭示本發明之原理，並提供實例作為說明之目的，當然本發明之實施包括下列申請專利範圍及其同等事項範圍內之常見變化、調適及/或修改。

Claims (24)

  1. 一種式(I)之化合物， 其中W是選自包括O、S及NRF ；RF 是選自包括氫、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及-SO2 -C1-4 烷基；R1 是選自包括C1-4 烷基及鹵基化的C1-4 烷基；R2 是選自包括氫、C1-4 烷基、鹵基化的C1-4 烷基、-C(O)O-C1-4 烷基、-C(O)-C1-4 烷基及-C(O)-(鹵基化的C1-4 烷基)；a是從0至1之整數；是選自包括苯基及吡啶基； R3 是選自包括氫、鹵基、C1-4 烷基、鹵基化的C1-4 烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、-O-C1-4 烷基、-S(O)0-2 -C1-4 烷基、-NRA -C(O)-C1-4 烷基、苄基、-O-苯基、-C(O)-苯基及-S(O)0-2 -苯基；其中RA 是選自氫或C1-4 烷基；R4 是選自包括氫、鹵基、C1-4 烷基、鹵基化的C1-4 烷 基、氰基、硝基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、-O-C1-4 烷基、-S(O)0-2 -C1-4 烷基、-NRB -C(O)-C1-4 烷基、苄基、-O-苯基、-C(O)-苯基及-S(O)0-2 -苯基；其中RB 是選自氫或C1-4 烷基； 條件是當是苯基，則至少一個R3 或R4 不是氫； R6 及R7 各獨立地是選自包括氫、鹵基、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C1-4 烷氧基、氰基、-C(O)O-C1-4 烷基及-S(O)0-2 -C1-4 烷基；是選自包括，，， 其中R5’ 是選自包括鹵基及C1-4 烷基；且其中R10 是選自包括氫、C1-4 烷基、苄基或-C(O)-CF3 ；R5 是選自包括氫、羧基、C1-6 烷基、鹵基化的C1-4 烷基、羥基取代之C1-4 烷基、C3-8 環烷基、苯基、C1-4 烷基-苯基、-C(O)-C1-4 烷基、-C(O)-(鹵基化的C1-4 烷基)、-C(O)O-C1-4 烷基、-C(O)O-苯基、-C1-4 烷基-S(O)0-2 -C1-4 烷基、第三丁基-二甲基-矽烷基及三甲基矽烷基；其中苯基，不論是單獨或作為取代基之一部份，是視需要經一或多個獨立地選自包括鹵基、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵基化的C1-4 烷基、氰基、硝基、-NRC -C(O)-C1-4 烷基、-NRC -C(O)-(鹵基化的C1-4 烷基)、-C(O)O-C1-4 烷基、三甲基矽烷基及第三丁基-二甲基-矽烷氧基之取代基取代；其中RC 選自氫或C1-4 烷基；及其藥學上可接受的鹽。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中W是選自包括O、S及NRF ；其中RF 是選自包括氫、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、氰基及-SO2 -C1-4 烷基；R1 是選自包括C1-4 烷基及鹵基化的C1-4 烷基；R2 是選自包括氫、C1-4 烷基、鹵基化的C1-4 烷基及-C(O)-(鹵基化的C1-4 烷基)；a是從0至1之整數；是選自包括苯基及吡啶基； R3 是選自包括氫、鹵基、鹵基化的C1-4 烷基、氰基、硝基、苄基、-O-苯基、-C(O)-苯基、-S(O)0-2 -C1-4 烷基及-S(O)0-2 -苯基；R4 是選自包括氫、鹵基、鹵基化的C1-4 烷基、氰基、 硝基、苄基、-O-苯基、-C(O)-苯基、-S(O)0-2 -C1-4 烷基及-S(O)0-2 -苯基； 條件是當是苯基，則至少一個R3 或R4 不是氫； R6 及R7 各獨立地是選自包括氫、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、氰基、-C(O)O-C1-4 烷基及-S(O)0-2 -C1-4 烷基；是選自包括，，， 其中R5’ 是選自包括鹵基及C1-2 烷基；且其中R10 是選自氫、C1-4 烷基、苄基或-C(O)-CF3 ；R5 是選自包括氫、羧基、C1-6 烷基、鹵基化的C1-4 烷基、羥基取代之C1-4 烷基、C3-8 環烷基、苯基、C1-4 烷基-苯基、-C(O)-C1-4 烷基、-C(O)-(鹵基化的C1-4 烷基)、-C(O)O-C1-4 烷基、-C(O)O-苯基、-C1-4 烷基-S(O)0-2 -C1-4 烷基、第三丁基-二甲基-矽烷基及三甲基矽烷基；其中苯基，不論是單獨或作為取代基之一部份，是視 需要經一或多個獨立地選自包括鹵基、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵基化的C1-4 烷基、鹵基化的C1-4 烷氧基、氰基、硝基、-NRC -C(O)-C1-4 烷基、-NRC -C(O)-(鹵基化的C1-4 烷基)、-C(O)O-C1-4 烷基、三甲基矽烷基及第三丁基-二甲基-矽烷氧基之取代基取代；其中RC 選自氫或C1-4 烷基；及其藥學上可接受的鹽。
  3. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中W是選自包括O、S及NRF ；其中RF 是選自包括氫、羥基、C1-4 烷基、C1-2 烷氧基、氰基及-SO2 -C1-2 烷基；R1 是選自包括C1-4 烷基及鹵基化的C1-4 烷基；R2 是選自包括氫、C1-4 烷基、鹵基化的C1-2 烷基及-C(O)-(鹵基化的C1-2 烷基)；a是從0至1之整數；是選自包括苯基及吡啶基； R3 是選自包括氫、鹵基、鹵基化的C1-4 烷基及氰基；R4 是選自包括鹵基、氰基、硝基、苄基、-O-苯基、-C(O)-苯基、-S(O)0-2 -C1-4 烷基及-S(O)0-2 -苯基；R6 及R7 各獨立地是選自包括氫、鹵基、C1-2 烷基、C1-2 烷氧基、氰基、-C(O)O-C1-2 烷基、-S-C1-4 烷基及-SO2 -C1-4 烷基；是選自包括，， 其中R5’ 是鹵基；且其中R10 是選自氫、C1-4 烷基、苄基或-C(O)-CF3 ；R5 是選自包括氫、羧基、C1-4 烷基、鹵基化的C1-4 烷基、-C1-4 烷基-OH、C3-8 環烷基、苯基、C1-4 烷基-苯基、-C1-4 烷基-S-C1-4 烷基、-C(O)O-C1-4 烷基、-C(O)-(鹵基化的C1-4 烷基)及三甲基矽烷基；其中苯基，不論是單獨或作為取代基之一部份，是視需要經一或多個獨立地選自包括羥基、鹵基、C1-4 烷基、-O-C1-4 烷基、-C(O)O-C1-4 烷基、-NH-C(O)-C1-4 烷基、-NH-C(O)-(鹵基化的C1-4 烷基)或第三丁基-二甲基-矽烷氧基之取代基取代；或其藥學上可接受的鹽。
  4. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中W是選自包括O、S及NRF ；其中RF 是選自包括氫、 羥基、甲基、乙基、甲氧基、氰基及-SO2 -甲基；R1 是選自包括甲基、(S)-甲基、(R)-甲基、乙基、正丙基及三氟甲基；R2 是選自包括氫、甲基、三氟乙基及-C(O)-CF3 ；a是從0至1之整數；是選自包括苯基、3-吡啶基及4-吡啶基； R3 是選自包括氫、氯、三氟甲基及氰基；R4 是選自包括氯、溴、氰基、硝基、苄基、-O-苯基、-S-苯基、-C(O)-苯基、-SO2 -甲基及-SO2 -苯基；R6 是選自包括氫、氯、碘、乙基、甲氧基、氰基、-C(O)O-甲基、-S-乙基、-S-第三丁基及-SO2 -乙基；R7 是選自包括氫、氯及乙基；是選自包括，，， 其中R5’ 是氯；且其中R10 是選自氫、甲基、乙基、苄 基或-C(O)-CF3 ；R5 是選自包括氫、羧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、第三丁基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟-乙基、羥基-甲基-、2-羥基-苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、2,3,4,5,6-五氟苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基-苯基、2-羥基-3-氟-苯基、2-氟-3-羥基-苯基、3-甲基-4-氟-苯基、環戊基、環己基、4-甲氧基-羰基-苯基、3-甲基-羰基-胺基-苯基、4-甲基-羰基-胺基-苯基、4-(三氟甲基-羰基-胺基)-苯基、2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-3-氟-苯基、第三丁基-二甲基-矽烷氧基-苯基、4-甲基-羰基-胺基-苄基、4-甲基-羰基-胺基-苯基、2-呋喃基、2-噻嗯基、3-吡啶基、2-四氫呋喃基、甲基-硫-乙基-、乙基-硫-乙基-、乙氧基-羰基-、第三丁氧基-羰基-、三氟甲基-羰基-及三甲基矽烷基；或其藥學上可接受的鹽。
  5. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中W是選自包括O、S及NRF ；其中RF 是選自包括氫、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-2 烷氧基及-SO2 -C1-2 烷基；R1 是選自包括C1-4 烷基及鹵基化的C1-4 烷基；R2 是選自包括氫、C1-4 烷基、鹵基化的C1-2 烷基及-C(O)-(鹵基化的C1-2 烷基)；a是從0至1之整數；是苯基； R3 是選自包括氫、鹵基、鹵基化的C1-4 烷基及氰基；R4 是選自包括鹵基、氰基、硝基、苄基、-O-苯基、-C(O)-苯基、-S(O)0-2 -C1-4 烷基及-S(O)0-2 -苯基；R6 及R7 各獨立地是選自包括氫、鹵基、C1-2 烷基、C1-2 烷氧基、氰基、-C(O)O-C1-2 烷基、-S-C1-4 烷基及-SO2 -C1-4 烷基；是選自包括，，， 其中R5’ 是鹵基；且其中R10 是選自氫、C1-4 烷基、苄基及-C(O)-CF3 ；R5 是選自包括氫、羧基、C1-4 烷基、鹵基化的C1-4 烷基、-C1-4 烷基-OH、C3-8 環烷基、苯基、C1-4 烷基-苯基、-C1-4 烷基-S-C1-4 烷基、-C(O)O-C1-4 烷基、-C(O)-(鹵基化的C1-4 烷基)及三甲基矽烷基； 其中苯基，不論是單獨或作為取代基之-部份，是視需要經一或多個獨立地選自包括羥基、鹵基、C1-4 烷基、-O-C1-4 烷基、-C(O)O-C1-4 烷基、-NH-C(O)-C1-4 烷基、-NH-C(O)-(鹵基化的C1-4 烷基)或第三丁基-二甲基-矽烷氧基之取代基取代；或其藥學上可接受的鹽。
  6. 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中W是選自包括O、S及NRF ；其中RF 是選自包括氫、甲基、乙基、甲氧基、氰基及-SO2 -甲基；R1 是選自包括甲基、(S)-甲基、(R)-甲基、乙基、正丙基及三氟甲基；R2 是選自包括氫、甲基、三氟甲基及-C(O)-CF3 ；a是從0至1之整數；是苯基； R3 是選自包括氫、氯、三氟甲基及氰基；R4 是選自包括氯、溴、氰基、硝基、苄基、-O-苯基、-S-苯基、-C(O)-苯基、-SO2 -甲基及-SO2 -苯基；R6 是選自包括氫、氯、碘、乙基、甲氧基、氰基、-C(O)O-甲基、-S-乙基、-S-第三丁基及-SO2 -乙基；R7 是選自包括氫、氯及乙基；是選自包括，，， 其中R5’ 是氯；且其中R10 是選自氫、甲基、乙基、苄基或-C(O)-CF3 ；R5 是選自包括氫、羧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、第三丁基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟-乙基、羥基-甲基-、2-羥基-苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、2,3,4,5,6-五氟苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基-苯基、2-羥基-3-氟-苯基、2-氟-3-羥基-苯基、3-甲基-4-氟-苯基、環戊基、環己基、4-甲氧基-羰基-苯基、3-甲基-羰基-胺基-苯基、4-甲基-羰基-胺基-苯基、4-(三氟甲基-羰基-胺基)-苯基、2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-3-氟-苯基、第三丁基-二甲基-矽烷氧基-苯基、4-甲基-羰基-胺基-苄基、4-甲基-羰基-胺基-苯基、2-呋喃基、2-噻嗯基、3-吡啶基、2-四氫呋喃基、甲基-硫-乙基-、乙基-硫-乙基-、乙氧基-羰基-、第三丁氧基-羰基-、三氟甲基-羰基-及三甲基矽烷基；或其藥學上可接受的鹽。
  7. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中W是O；R1 是C1-4 烷基；R2 是氫；a是0；是吡啶基； R3 是不存在或氫；R4 是不存在或選自包括氰基及鹵基； 條件是當氮原子是存在於之3位置時， R3 是不存在；再另一個條件是當氮原子是存在於之4位置時，R4 是不存在； R5 是選自包括鹵基化的C1-4 烷基及苯基；其中苯基視需要經經一至兩個鹵基取代；或其藥學上可接受的鹽。
  8. 根據申請專利範圍第7項之化合物，其中 W是O；R1 是甲基；R2 是氫；a是0；是選自包括3-吡啶基及4-吡啶基； R3 是不存在或氫；R4 是不存在或選自包括氰基及氯； 條件是當氮原子是存在於之3位置時， R3 是不存在；再另一個條件是當氮原子是存在於之4位置時，R4 是不存在； R5 是選自包括三氟甲基及4-氟苯基；或其藥學上可接受的鹽。
  9. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中 W是選自包括O、NH、N(OH)、N(乙基)及N(甲氧基)；R1 是選自包括甲基、(R)-甲基、(S)-甲基、乙基及三氟甲基；R2 是選自包括氫及甲基；a是從0至1之整數；是苯基； R3 是選自包括氫及三氟甲基；R4 是選自包括溴、氰基、硝基及-SO2 -苯基；R6 是選自包括氫、碘、氯及-S-乙基；R7 是選自包括氫及乙基；是選自包括，，及其中R5’ 是氯；且其中R10 是選自包括氫、甲基及乙基；R5 是選自包括甲基、三氟甲基、1,1,2,2,2-五氟-乙基、-C(O)O-乙基、4-甲基-羰基-胺基-苯基、4-三氟甲基-羰基-胺基-苯基及4-甲基-羰基-胺基-苄基；或其藥學上可接受的鹽。
  10. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中W是選自包括O及N(乙基)；R1 是甲基； R2 是選自包括氫及甲基；a是從0至1之整數；是苯基； R3 是三氟甲基；R4 是選自包括氯、氰基及硝基；R6 是選自包括氫、氯、乙基及-SO2 -乙基；R7 是選自包括氫、氯及乙基；是；其中R10 是選自包括氫及乙基； R5 是選自包括氫、正丙基、異丙基、三氟甲基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、2.3,4,5,6-五氟苯基、4-甲氧基苯基、4-乙基苯基、環己基、2-呋喃基及2-噻嗯基；或其藥學上可接受的鹽。
  11. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其係選自包括3-甲基-5-三氟甲基-3,4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-醯胺；3-乙基-5-三氟甲基-3,4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-醯胺；5-(4-乙醯基胺基-苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-醯胺； 5-(4-乙醯基胺基-苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-醯胺；3-甲基-5-[4-(2,2,2-三氟-乙醯基胺基)-苯基]-3,4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-醯胺；及其藥學上可接受的鹽。
  12. 根據申請專利範圍第11項之化合物，其係選自包括(R)-3-甲基-5-三氟甲基-3,4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-醯胺；(S)-3-甲基-5-三氟甲基-3,4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-醯胺；及其藥學上可接受的鹽。
  13. 一種醫藥組成物，其含藥學上可接受的載劑及申請專利範圍第1項之化合物。
  14. 一種式(II)之化合物， 其中Z是選自包括ORE 、SRE 及N(RF )2 ；其中RE 是選自包括氫及C1-4 烷基；其中各RF 是獨立地選自包括氫、羥基、氰基、C1-4 烷 基、C1-4 烷氧基及-SO2 -C1-4 烷基；條件是當一個RF 基是羥基或氰基，則另一個RF 基是氫；或者是，兩個RF 基與和其鍵結之氮原子一起形成5至6員飽和雜環結構；R1 是選自包括C1-4 烷基及鹵基化的C1-4 烷基；a是從0至1之整數；是苯基； R3 是選自包括氫、鹵基、C1-4 烷基、鹵基化的C1-4 烷基；R4 是選自包括氫、鹵基、C1-4 烷基、鹵基化的C1-4 烷基、氰基；R6 及R7 是氫；是選自包括，其中R10 選自包括氫、C1-4 烷基；R5 是選自包括氫、C1-4 烷基、鹵基化的C1-4 烷基；或其藥學上可接受的鹽。
  15. 根據申請專利範圍第14項之化合物，其中Z是選自包括ORE 、SRE 及N(RF )2 ； 其中RE 是選自包括氫及C1-4 烷基；其中各RF 是獨立地選自包括氫、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及-SO2 -C1-4 烷基；條件是當一個RF 基是羥基或氰基，則另一個RF 基是氫；或者是，兩個RF 基與和其鍵結之氮原子一起形成5至6員飽和雜環結構；R1 是選自包括C1-2 烷基及鹵基化的C1-2 烷基；a是從0至1之整數；是苯基； R3 是選自包括氫、鹵基及鹵基化的C1-2 烷基；R4 是選自包括氫、鹵基、鹵基化的C1-2 烷基及氰基；R6 及R7 是氫；是選自包括，其中R10 是選自包括氫、C1-4 烷基；R5 是選自包括氫、C1-4 烷基、鹵基化的C1-4 烷基；或其藥學上可接受的鹽。
  16. 根據申請專利範圍第15項之化合物，其中Z是選自包括ORE 、SRE 及N(RF )2 ； 其中RE 是選自包括C1-4 烷基；其中各RF 是獨立地選自包括氫、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-2 烷氧基及-SO2 -C1-2 烷基；條件是當一個RF 基是羥基或氰基，則另一個RF 基是氫；或者是，兩個RF 基與和其鍵結之氮原子一起形成1-吡咯啶基或1-六氫吡啶基；R1 是選自包括C1-2 烷基；a是0；是苯基； R3 是鹵基化的C1-2 烷基；R4 是氰基；R6 是氫；R7 是氫；是選自包括及其中R10 是選自包括氫及C1-4 烷基；R5 是選自包括鹵基化的C1-2 烷基；或其藥學上可接受的鹽。
  17. 根據申請專利範圍第16項之化合物，其中 Z是選自包括ORE 、SRE 及N(RF )2 ；其中RE 是選自包括甲基及乙基；其中各RF 是獨立地選自包括氫、羥基、氰基、甲基、乙基、甲氧基及-SO2 -甲基；條件是當一個RF 基是羥基或氰基，則另一個RF 基是氫；或者是，兩個RF 基與和其鍵結之氮原子一起形成1-吡咯啶基；R1 是選自包括甲基、(R)-甲基及(S)-甲基；a是0；是苯基； R3 是三氟甲基；R4 是氰基；R6 是氫；R7 是氫；是選自包括及其中R10 是選自包括氫、甲基及乙基；R5 是三氟甲基；或其藥學上可接受的鹽。
  18. 根據申請專利範圍第17項之化合物，其中Z是選自包括O-甲基、-O-乙基、-S-乙基、-NH2 、-NH(OH)、-NH-乙基、-N(乙基)2 及-NH(OCH3 )；R1 是選自包括甲基及(S)-甲基；a是0；是苯基； R3 是三氟甲基；R4 是氰基；R6 是氫；R7 是氫；是選自包括及其中R10 是選自包括氫及乙基；R5 是三氟甲基；或其藥學上可接受的鹽。
  19. 根據申請專利範圍第17項之化合物，其係選自包括N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-N’-乙基-3-甲基-5-三氟甲基-3,4-二氫-2H-吡唑-3-甲脒及其藥學上可接受的鹽。
  20. 一種醫藥組成物，其含藥學上可接受的載劑及申請專利 範圍第14項之化合物。
  21. 一種互變異構性混合物， 其中 RF 、R1 、a、R3 、R4 、R6 、R7 、及具有 如申請專利範圍第14項之定義；或其藥學上可接受的鹽。
  22. 根據申請專利範圍第21項之互變異構性混合物，其中RF 是選自包括氫、羥基、氰基、C1-2 烷基、C1-2 烷氧基及-SO2 -C1-2 烷基；R1 是選自包括C1-2 烷基及鹵基化的C1-2 烷基；a是從0至1之整數；是苯基； R3 是選自包括氫、鹵基及鹵基化的C1-2 烷基；R4 是選自包括鹵基化的C1-2 烷基及氰基； R6 是氫；R7 是氫；是，其中R10 是選自包括氫及C1-2 烷基； R5 是選自包括鹵基化的C1-2 烷基；或其藥學上可接受的鹽。
  23. 根據申請專利範圍第21項之互變異構性混合物，其中RF 是選自包括氫、羥基、氰基、甲基、乙基、甲氧基及-SO2 -甲基；R1 是選自包括甲基及(S)-甲基；a是0；是苯基； R3 是三氟甲基；R4 是氰基；R6 是氫；R7 是氫；是，其中R10 是選自包括氫及乙基； R5 是三氟甲基；或其藥學上可接受的鹽。
  24. 一種醫藥組成物，其含藥學上可接受的載劑及申請專利範圍第21項之互變異構性混合物。
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