TWI474841B - 乳劑基治療局部製劑的保存系統 - Google Patents

Description

乳劑基治療局部製劑的保存系統

本發明大體而言關於劑型配方化學(formulation chemistry)領域。更具體言之，本發明是關於改進的乳劑基治療局部製劑之保存系統，詳言之，改進的乳劑基阿維菌素(avermectin)製劑之保存系統。本發明進一步關於水相在酸性pH值範圍內緩衝之局部乳劑，在所述酸性pH值範圍內，所述保存系統提供明顯比無緩衝劑之相同乳劑基產品長的產品保存期限(shelf life)，且當治療活性劑為阿維菌素時，鹼催化之異構化亦得到抑制。

乳劑用作局部遞送治療活性劑之有用媒介物(vehicle)。乳劑是油相與水相合併而成的具有整體(monolithic)外觀之單一流體，其具有若干水基或油基局部治療組成物所無法提供的優勢。首先，藉由將油相與水相合併，乳劑使得有可能將親水性與疏水性成分調配於單一組成物中。其次，儘管具有油組分，但乳劑仍引起消費者的興趣，因為其不具有如純油基製劑一樣明顯的油膩感。

再次，且可能對於局部療法最重要的是，乳劑具有流變性(rheology)，其中其在靜止時穩定，但當施加遞增之剪應力時，展現出遞減之黏度。這將便利局部施用，但在施用後，乳劑即不再流動或滴落，且保留在需要治療處理(therapeutic treatment)之施用區。

這對於用於治療頭蝨之局部組成物特別有益。所述產品須在施用處穩固地保留一段有效根除頭蝨的時間。多水(watery)產品會迅速順著前額及頸部流下，這使得施用起來不舒適且失去效用。

乳劑應保持穩定以保留其所需之流變特性。油與水組分的分離將使黏度降低，並產生具有油膩感且當施用時不會保留在合適位置之易滴落、易流動產品。乳劑基局部治療產品應在其預期使用期限(useful life)內保持穩定。

治療活性劑亦須保持穩定。已知阿維菌素經歷鹼催化之異構化，形成2-差向異構體雜質，與基礎產品相比較，其具有實質上較低之生物活性。

而且，多種適於局部施用之油及其他乳劑組分充當諸如真菌及細菌之微生物的營養基質。若不加阻止，則製劑中微生物之生長會給已被頭蝨咬過的患者造成感染的風險。此外，所產生的微生物生物質具有令人不舒適的氣味及外觀，且可能在其他方面使所述產品不適於皮膚接觸。需要改進乳劑之保存系統。

本發明提供對微生物生長具抗性之局部製劑，所述微生物包含細菌、酵母、真菌、黴菌及其類似微生物。所述製劑大體上包括有效量之殺蟲劑溶解於油相中及水相，所述油相包括水混溶性或水溶性表面活性劑、懸浮劑及非離子界面活性劑，且所述水相包括一或多種防腐劑且經緩衝至一定pH值，在所述pH值下，所述製劑與水相未經緩衝或經不同緩衝之等效製劑相比，對微生物生長之抗性達到較高程度，或另外具有殺微生物性(microbicidal)。

殺蟲劑較佳包括阿維菌素，諸如伊維菌素(ivermectin)、多拉菌素(doramectin)、賽拉菌素(selamectin)或阿巴菌素(abamectin)，或其組合。較佳為伊維菌素。殺蟲劑可以更包括史拜諾辛(spinosyn)，諸如史拜諾辛因子A、B、C、D、E、F、G、H、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、W及Y，或其組合。賜諾殺(spinosad)是一種較佳的史拜諾辛。以製劑之重量計，可以包含濃度為約0.1%至約1%之伊維菌素。當使用伊維菌素及賜諾殺時，以製劑之重量計，其組合濃度可以為約0.1%至約5%。

pH值較佳在約4.5至約6.2之範圍內緩衝。緩衝劑較佳為或包括檸檬酸及/或檸檬酸鈉，以製劑之重量計，其可以約0.01%至約0.1%檸檬酸以及約1.0%至約1.25%檸檬酸鈉之濃度添加。

以製劑之重量計，油相可以包括20%至35%懸浮劑，且懸浮劑可以包括橄欖油、牛油樹油或其組合。以製劑之重量計，橄欖油可佔25%至28%，且以製劑之重量計，牛油樹油可以佔1%至5%。以製劑之重量計，油相可以包括15%至45%非離子界面活性劑，且非離子界面活性劑可以包括油醇(oleyl alcohol)、羊毛脂醇(lanolin alcohol)、脫水山梨醇三硬脂酸酯(sorbitan tristearate)，或其組合。以製劑之重量計，油相可以包括10%至20%水混溶性或水溶性表面活性劑，且水混溶性或水溶性表面活性劑可以包括聚山梨醇酯80(polysorbate 80)、乙酸鯨蠟酯(cetyl acetate)、乙醯化羊毛脂醇(acetylated lanolin alcohol)，或其組合。

製劑較佳包括防腐劑，諸如對羥基苯甲酸甲酯(methylparaben)及對羥基苯甲酸丙酯(propylparaben)，以製劑之重量計，其可以0.01%至2%之組合濃度存在於製劑中。

製劑可以包括調理劑(conditioner)，諸如環甲聚矽氧烷(cyclomethicone)。以製劑之重量計，調理劑之濃度可以為1%至5%。

本發明還提供增強局部乳劑對微生物生長之抗性的方法，所述微生物生長包含細菌、真菌、黴菌及/或酵母生長。所述方法大體上包括將乳劑的水相緩衝至一定pH值，在所述pH值下，所述製劑中相對於水相未經緩衝或緩衝至較偏酸性、中性或鹼性pH值之等效製劑中，較大量的微生物生長受到抑制。乳劑較佳包含本文所述之那些乳劑。

可以將乳劑緩衝至在約4.5至約6.2之較佳範圍內的pH值。可使用包括有效量檸檬酸及/或檸檬酸鈉之試劑緩衝乳劑的水相。較佳地，當採用使用包括伊維菌素之製劑的方法時，pH值亦抑制或作為另一選擇，抑制鹼催化之伊維菌素異構化。

本發明還提供治療個體(諸如人)之由易感染(susceptible)或抗治療之頭蝨品種(strain)引起之頭蝨感染的方法。大體上，所述方法包括對個體局部投予有效量之本文所述之乳劑，持續一段足以治療所述頭蝨感染的時間。較佳對個體局部投予單次劑量之製劑。所述時間段可以在約1分鐘至約60分鐘之範圍內，但亦可使用較短或較長的時間段。若採用多次投藥，則每次給藥之間的時間間隔較佳為5至9天。

在本說明書及申請專利範圍中，使用了各種與本發明系統、方法及其他態樣相關之術語。除非另作說明，否則所述術語將為其在此項技術中之普通含義。

除非另作明確指示，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所使用，單數形式「一」以及「所述」包含多個所指物。

如本文所使用，術語「約」意欲涵蓋自指定值±20%或±10%，更佳±5%，甚至更佳±1%且再更佳±0.1%之變化。

根據本發明，已觀察到，藉由將水相緩衝至約pH 4.5至約pH 6.2，將增強乳劑之抗微生物性能。因此，本發明提供局部乳劑，其包含包括防腐劑者，其中當相應地緩衝乳劑之水相時，製劑對微生物生長之抗性相對於水相未經緩衝或緩衝至較偏酸性、中性或鹼性pH值之類似製劑有所增強。本發明亦提供增強局部乳劑之微生物抗性及/或抗微生物特性的方法。

本發明之局部製劑可以是含有治療活性成分之油相的水性分散液。視產品調配者所需之流變特性而定，水性分散液可以製備成油包水乳劑或水包油乳劑。熟習諸如洗髮精(shampoo)及潤髮素(hair conditioner)之個人護理產品的調配技術者將瞭解如何將本發明所揭露之成分調配成油包水或水包油乳劑。

本發明製劑特別適於局部施用具疏水性及弱水溶性之治療活性成分。因此，較佳將所述治療活性成分溶解於合適試劑中，以改進活性成分於水中之穩定性。這些試劑較佳易溶於水或具有水混溶性，且包含例如界面活性劑，其包含水溶性或水混溶性表面活性劑。水溶性及水混溶性表面活性劑包含可以溶解治療活性成分且使活性成分在水中穩定的化合物。尤佳之局部乳劑包括油相與水相，其中活性成分溶解於油相中。油相較佳包括三類成分：增溶劑、非離子界面活性劑及懸浮劑。

活性劑

活性劑較佳為農藥(pesticide)或殺蟲劑(insecticide)，且更佳為能夠殺死蝨子之殺蟲劑。

本發明一個態樣是關於含有適用作治療或預防頭蝨感染之藥劑之阿維菌素的局部製劑，其中感染性蝨子可以是易感染或抗治療之人頭蝨(Pediculus humanus capitis )品種。抗治療品種包含對一或多種農藥/殺蟲劑、尤其通常規定用於治療或主治虱感染之農藥/殺蟲劑具抗性者。合適的阿維菌素包含伊維菌素、多拉菌素、賽拉菌素、阿維菌素B_1a 、阿維菌素B_1b 、賽拉菌素、埃普利諾菌素(eprinomectin)及阿巴菌素，其中伊維菌素尤佳。

所述製劑中可以存在不同濃度之一或多種阿維菌素，例如以製劑之重量計，約0.005%至約5%。舉例而言，含1%阿維菌素之製劑將包含每100毫升(milliliter，ml)製劑體積1公克(gram，g)阿維菌素。

在一些態樣中，以製劑之重量計，阿維菌素之濃度為約0.1%至約2%。根據本發明，已觀察到0.25%、0.5%及1%之伊維菌素濃度促進有效殺死抗百滅寧(permethrin)之頭蝨品種。可以利用呈超過80%之22,23-二氫阿維菌素B_1a 與小於20%之22,23-二氫阿維菌素B_1b 之混合物形式、較佳呈至少90%之22,23-二氫阿維菌素B_1a 與小於10%之22,23-二氫阿維菌素B_1b 之混合物形式的伊維菌素。舉例而言，製劑中可以溶解有約0.05重量%至5重量%、約0.1重量%至約2重量%或約0.25重量%至1重量%之阿維菌素，諸如伊維菌素。

局部製劑可以包括至少一種阿維菌素與至少一種史拜諾辛之組合。史拜諾辛可以例如以製劑之重量計，約0.005%至約5%(重量/體積百分比)之不同濃度存在。舉例而言，製劑中可以溶解有約0.05重量%至5重量%、約0.1重量%至5重量%、約0.1重量%至2重量%或約0.25重量%至1重量%之史拜諾辛。

史拜諾辛包含(但不限於)個別史拜諾辛因子A、B、C、D、E、F、G、H、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、W或Y，以及其任何組合。賜諾殺是指史拜諾辛因子史拜諾辛A與史拜諾辛D之組合，其中在賜諾殺中，史拜諾辛A佔約85%且史拜諾辛D佔約15%。

史拜諾辛與阿維菌素之組合可以佔製劑重量之0.01%至約5%，較佳佔約0.1重量%至約5重量%，較佳佔0.25重量%至約2重量%，且較佳佔製劑重量之0.5%至3%。

尤佳為，殺蟲劑或殺蟲劑組合已溶解且保持溶解於乳劑之油相中。活性劑較佳不從溶液中沈澱析出。

增溶劑

乳劑之油相可以包括一或多種增溶劑。增溶劑可以包括水溶性或水混溶性表面活性劑，或其組合。水溶性或水混溶性表面活性劑可以佔製劑重量的至少約10%。在一些態樣中，此試劑佔製劑重量之約10%至約50%，且在一些態樣中，此試劑佔製劑重量約20%至約50%。在尤佳態樣中，此試劑佔製劑重量約10%至約20%。

可以使用任何合適的水溶性或水混溶性表面活性劑。非限制性實例包含聚山梨醇酯80、乙酸鯨蠟酯及乙醯化羊毛脂醇，或其組合。Crodalan AWS購自Croda Chemicals公司，是一種包括聚山梨醇酯80、乙酸鯨蠟酯及乙醯化羊毛脂醇之合適試劑。

以製劑之重量計，在製劑中可存在約5重量%至約25重量%，約10重量%至約15重量%且較佳約11.25重量%至13.5重量%的聚山梨醇酯80。以製劑之重量計，在製劑中可存在約0.5重量%至10重量%，約1重量%至4重量%且較佳約1.50重量%至3.75重量%的乙酸鯨蠟酯。以製劑之重量計，在製劑中可存在約0.10重量%至3重量%，約0.5重量%至約1重量%且較佳0.15重量%至0.75重量%的乙醯化羊毛脂醇。

在一些態樣中，有水溶性或水混溶性表面活性劑結合至治療活性成分之表面，可確保活性成分在乳劑之水性環境中穩定。在本發明一些態樣中，可以利用製劑中存在的含量低於30重量%，諸如低於25%，或低於20%，或低於15%，或低於10%，或低於5%的醫藥學上可接受之二醇，來使治療活性成分穩定。在一些尤佳態樣中，製劑不包含任何二醇，尤其丙二醇或聚乙二醇。

懸浮劑

乳劑之油相可以包括一或多種懸浮劑。在一些態樣中，脂肪油及/或脂肪之組合可用作懸浮劑。懸浮劑之實例包含(不限於)橄欖油、牛油樹油、可可脂、植物油及其類似物。橄欖油是三種脂肪酸系連至甘油主鏈之甘油三酸酯，且牛油樹油主要是由棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞油酸及花生酸脂肪酸製成。儘管已將這些脂肪酸用作自頭皮移除頭蝨之「丹方(home remedy)」，但其不殺死頭蝨。橄欖油與牛油樹油都是減緩成蟲(adult lice)移動以便更好將其移除之黏性材料。橄欖油與牛油樹油之組合為較佳之懸浮劑。

在一些態樣中，以製劑之重量計，製劑中存在之橄欖油的含量為約20%至30%且較佳約25重量%至28重量%(例如約27.5重量%)。以製劑之重量計，製劑中存在的牛油樹油之含量可為約1%至5%，且較佳為約2重量%。可用於所述製劑及相關方法中的其他已知懸浮劑包含(但不限於)椰子油、棕櫚油、棉籽油、植物油、大豆油、橄欖油、花生油、玉米油、向日葵油、紅花油、荷荷芭油(jojoba oil)、芥花籽油(canola oil)、牛油樹油、可可脂、乳脂(milk fat)、莧油(amaranth oil)、杏仁油(apricot oil)、堅果油(argan oil)、鱷梨油(avocado oil)、巴巴樹油(babassu oil)、山俞油(ben oil)、角豆樹油(alga-roba oil)、胡荽籽油(coriander seed oil)、亞麻薺油(false flax oil)、葡萄籽油、***籽油(hemp oil)、木棉籽油(kapok seed oil)、白芒花籽油(meadowfoam seed oil)、秋葵子油(okra seed oil)、紫蘇籽油(perilla seed oil)、罌粟籽油(poppy seed oil)、黑棗仁油(prune kernel oil)、南瓜籽油、蔾麥油盞金花油(quinoa oil ramtil oil)、米糠油(rice bran oil)、山茶油(camellia oil)、薊油(thistle oil)、小麥胚芽油(wheat germ oil)，及其組合。可使用脂肪酸甘油酯且已知其可用作皮膚補濕劑(moisturizer)。

非離子界面活性劑

乳劑之油相可以包括一或多種非離子界面活性劑。非離子界面活性劑包含在水-空氣以及水-油界面作用，由此增強乳劑之潤濕能力、乳劑穩定性、起泡能力、流變性、抗靜電性、潤滑性及表面調理特性的化合物。在本發明一些態樣中，脂肪醇或脂肪醇混合物可用作非離子界面活性劑。除額外使活性成分穩定外，當在諸如沐浴露或洗髮精-護髮素(shampoo-conditioner)之最終產品中使用所述製劑時，非離子界面活性劑在製劑之表面化學方面起到多種作用。

除表面活性特性外，脂肪醇還是使皮膚更光滑之潤膚劑(emollient)，且其在水-空氣以及水-油界面作用，由此增強製劑之潤濕能力、乳劑穩定性、起泡能力、流變性、抗靜電性、潤滑性及表面調理特性。潤膚劑包含藉由防止皮膚喪失水分來使皮膚柔軟及光滑的化合物。合適非離子界面活性劑之實例包含(不限於)油醇、羊毛脂醇、脫水山梨醇三硬脂酸酯、蜂蠟、芥子醇(erucyl alcohol)、蓖麻油醇(ricinolyl alcohol)、花生醇(arachidyl alcohol)、辛醇(capryl alcohol)、癸醇(capric alcohol)、山萮醇(behenyl alcohol)、月桂醇(lauryl alcohol)、肉豆蔻醇(myristyl alcohol)、鯨蠟醇(cetyl alcohol)、硬脂醇(stearyl alcohol)、異硬脂醇(isostearyl alcohol)、油醇、棕櫚油醇(palmitoleyl alcohol)、亞油醇(linoleyl alcohol)、9E-十八烯-1-醇(elaidyl alcohol)、9E,12E-十八二烯-1-醇(elaidolinoleyl alcohol)、亞麻仁醇(linolenyl alcohol)、9E,12E,15E-十八三烯-1-醇(elaidolinolenyl alcohol)及其組合。

在一些較佳態樣中，以製劑之重量計，製劑包含組合濃度為約10重量%至35重量%，或較佳約15重量%至約24重量%且更佳約18重量%至24重量%之非離子界面活性劑。非離子界面活性劑較佳包括油醇、羊毛脂醇及脫水山梨醇三硬脂酸酯。在一些態樣中，以製劑之重量計，製劑中可存在約5重量%至15重量%且較佳約10重量%之油醇。製劑中可存在約3重量%至約15重量%，更佳約5重量%至10重量%，且更佳約8重量%之羊毛脂醇。脫水山梨醇三硬脂酸酯可市售為GlycomulTS(Lonza公司)，或為Merck Schuchardt OHG公司所銷售之SPAN 65。脫水山梨醇三硬脂酸酯為低親水親油平衡值(Hydrophile Lipophylic Balance，HLB)酯基界面活性劑，且在食品及化妝品行業具有多種用途。脫水山梨醇三硬脂酸酯之化學結構由五員環醚界定，具有羥基及三個脂肪酸側鏈。以製劑之重量計，製劑中可存在約0.1重量%至3重量%，較佳約0.5重量%之脫水山梨醇三硬脂酸酯。

調理劑

可以將聚矽氧化合物添加至製劑中，在一些態樣中，較佳添加至乳劑之油相中，以用作皮膚或頭髮之調理劑。調理劑可以改變人頭髮之質地(texture)、觸感(feel)及外觀(appearance)。亦可以使用除聚矽氧化合物外之其他調理劑。在一些態樣中，聚矽氧化合物可選自揮發性聚矽氧，其中一種為環甲聚矽氧烷。環甲聚矽氧烷可充當欲施用於頭髮之製劑(諸如洗髮精-護髮素)中的調理劑。其使頭髮絲般柔滑，並且迅速揮發，留下極少殘餘物。以製劑之重量計，製劑中可包含約1重量%至5重量%且較佳約3重量%之環甲聚矽氧烷。可用調理劑的實例包含(但不限於)環甲聚矽氧烷、二甲聚矽氧烷(dimethicone)、六甲基二矽氧烷(hexamethyldisiloxane)、八甲基三矽氧烷(octamethyltrisiloxane)、十甲基四矽氧烷(decamethyltetrasiloxane)、十二甲基五矽氧烷(dodecamethylpentasiloxane)、聚二甲基矽氧烷(polydimethylsiloxanes)及其組合。

防腐劑

製劑較佳包括防腐劑，以抑制微生物的生長及/或防止製劑的化學破壞(chemical breakdown)。在一些態樣中，防腐劑可選自對羥基苯甲酸酯家族中之化合物。對羥基苯甲酸酯較佳包含對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯或其組合。防腐劑較佳為水溶性，且較佳被包括在乳劑之水相中。

在一些態樣中，以製劑之重量計，製劑中防腐劑之組合濃度為約0.05%至約2%。以製劑之重量計，製劑中可存在約0.01重量%至2重量%、較佳約0.1重量%至約0.3重量%，且更佳約0.20重量%之對羥基苯甲酸甲酯。製劑中可存在約0.01重量%至約1重量%，且更佳約0.01重量%至約0.5重量%，更佳約0.05重量%至約0.1重量%，且更佳約0.1重量%之對羥基苯甲酸丙酯。其他合適的防腐劑包含(但不限於)對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸異丁酯、對羥基苯甲酸異丙酯、對羥基苯甲酸苯甲酯及其鹽。

pH值調節劑及緩衝劑

製劑的pH值較佳為約1.0至約6.5。pH值較佳介於約4.0與約6.5之間，pH值較佳介於約4.5與約6.2之間，pH值較佳介於約4.5與約6.0之間，pH值更佳介於約5.0與約6.0之間，且pH值甚至更佳介於約5.3與約5.8之間。尤佳為人皮膚之pH值。能夠將水相緩衝至介於約4.5與約6.2之間的pH值的緩衝劑極為常見，且易於為熟習此項技術者所鑑別。此類緩衝劑包含例如檸檬酸鹽緩衝劑、乙酸鹽緩衝劑、磷酸鹽緩衝劑、酒石酸鹽緩衝劑、反丁烯二酸鹽緩衝劑、二甲基戊二酸鹽緩衝劑、琥珀酸鹽緩衝劑、鄰苯二甲酸鹽緩衝劑、順丁烯二酸鹽緩衝劑及其混合物。所述試劑較佳包括能夠緩衝乳劑之水相的生物學上可接受之羧酸鹽，其非限制性實例如前述清單中所述。

檸檬酸與檸檬酸鈉之組合尤佳。pH值調節劑可以直接以其固體形式混入製劑中，或可作為包括多種試劑之液體或固體緩衝劑之一部分添加。

在一些態樣中，以製劑之重量計，製劑中包含約0.01重量%至0.1重量%且較佳約0.055重量%之檸檬酸。在一些態樣中，以製劑之重量計，所述檸檬酸之濃度中組合有約1重量%至約1.25重量%檸檬酸鈉，較佳為約1.099重量%檸檬酸鈉。檸檬酸及/或檸檬酸鈉之量可根據製劑欲達成之所需pH值而變化。在尤佳態樣中，將約0.055重量%檸檬酸與約1.099重量%或約1.1重量%檸檬酸鈉組合使用。這些試劑可獨立於防腐劑而自身提供抗微生物活性，且在一些態樣中，可用於代替單獨的防腐劑。

磷酸鈉及/或磷酸一氫鈉及磷酸二氫鈉亦可與檸檬酸及/或檸檬酸鈉組合使用。其他合適的緩衝劑包含包括乙酸及/或乙酸鈉者。

在一些態樣中，當將阿維菌素用作治療活性成分時，緩衝劑亦可用於防止阿維菌素異構化成2-差向異構體。

其他合適的防腐劑包含單獨或鈉鹽與游離酸組合形式之苯甲酸鈉、咪唑啶基脲(諸如GERMALL防腐劑家族，包含GERMALL PLUS)、多價螯合劑(諸如乙二胺四乙酸(ethylenediamine tetraacetic acid，EDTA))及質子化各階段之相關化合物，以及檸檬酸及其鈉鹽。製劑中存在的其他合適防腐劑之濃度範圍可與對羥基苯甲酸酯相同，例如含量為約0.01%至2%，或者為約0.01重量%至約0.5重量%(例如0.05重量%)。

保濕劑(humectant)

在一些態樣中，製劑可更包括保濕劑。保濕劑為意欲防止製劑在使用過程中以及在自皮膚、頭髮或頭皮沖洗掉之前變乾的吸濕性材料。保濕劑亦可在洗髮精及護髮素製劑中充當補濕劑。保濕劑一般為具有若干親水基團之分子，所述親水基團為諸如羥基、胺、羧酸基及其酯，其使所述分子能夠與水分子形成氫鍵。

在一些態樣中，製劑之其他組分具有充當保濕劑之雙重作用，諸如許多非離子界面活性劑，包含(但不限於)油醇、羊毛脂醇、乙醯化羊毛脂醇及其類似物。在另一實施例中，保濕劑選自甘油、三乙酸甘油酯、山梨醇、木糖醇、麥芽糖醇、聚葡萄糖(polydextrose)、皂樹皮(quillaia)、乳酸、尿素及其類似物，及其混合物。

水

溶解有治療活性成分、懸浮劑、增溶劑及非離子界面活性劑之油相混合物可分散於水中，或者水可分散於油相中。在一些態樣中，水是去離子化的。水充當載體且被許可用於任何各別製劑。在例示性製劑中，以製劑之重量計，製劑中可存在約30重量%至40重量%，較佳約30重量%至約33重量%，且較佳約32重量%水。

將包括治療活性成分之油相添加至去離子水中，可產生活性成分之膠狀懸浮液，其中活性成分周圍形成微胞(micelle)且其排列成使界面活性劑之親水性頭與溶劑水分子接觸，且使界面活性劑之疏水性尾與活性成分接觸。此製劑特別適於遞送沐浴露及洗髮精-護髮素中之治療活性成分，對於洗髮精-護髮素，其使產品易於洗掉及流動，由此使頭髮處於良好狀態。

本發明製劑將利用(但不限於)表1中所揭露之局部乳劑來例示說明。此製劑的稠度與洗髮精-護髮素或油膏相同，且至少包括有效量之治療活性成分，以及熟習此項技術者在評論本說明書後可預期之任何組合形式及/或濃度的增溶劑、水、懸浮劑、界面活性劑、聚矽氧化合物及防腐劑。

表1中顯示的治療活性成分的具體濃度為0.50%(w/v)。提供此濃度範圍是用於例示說明本發明，且不對熟習此項技術者實踐本發明所用之有效範圍構成限制。

組分、已知等效之組分、組分之組合及各別濃度可以容易進行調整，以提供用於本文所揭露之用途的替代製劑。

因此，熟習此項技術者將瞭解，可調整任何組分之重量百分比以補償局部製劑之活性成分濃度、質地或流變性，以及將其調配為油包水乳劑還是水包油乳劑(例如洗髮精、油膏、凝膠)，且各組分可以不同濃度添加，或可自製劑中省去或用等效組分取代，由此提供與本文所述例示性局部製劑類似的局部製劑。

熟習此項技術者將理解，可將其他有用試劑添加至本發明之製劑中。所述有用試劑包含(不限於)維生素、染髮劑、營養物、去頭屑劑及其類似物。熟習此項技術者可適當選擇有用試劑或其組合，以使至少一種有用試劑不會消除製劑之有用方面。

本發明還提供增強局部乳劑(包含本文描述及/或例示之製劑)對微生物生長之抗性，或另外增強製劑之抗微生物特性的方法。所述方法大體上包括將乳劑緩衝至一定pH值，在所述pH值下，所述防腐劑抑制製劑中微生物生長的量比pH值未經緩衝或緩衝至不同pH值之等效或相同製劑大。所述製劑展現較強的對細菌、酵母、真菌及黴菌等生長之抗性。

根據製劑或根據所用特定防腐劑，可將pH值調至鹼性、中性或酸性水準。較佳將pH值緩衝至酸性pH值。在一些態樣中，將水相緩衝至約pH 4.5至約pH 6.2，但亦可使用較高或較低pH值。可將水相緩衝至約pH 5至約pH 6，或本文所述任何其他pH值。

所述方法可包括將有效量之檸檬酸及/或檸檬酸鈉添加至乳劑的水相中。所述有效量可變化，且較佳足以使製劑之水相達到增強製劑之總體抗微生物功效的pH值。舉例而言(但不限於)，水相可包括以製劑之重量計，約0.01%至約0.1%檸檬酸及約1%至約1.25%檸檬酸鈉。這些試劑可獨立於防腐劑而自身提供抗微生物活性，且在一些態樣中，可用於代替防腐劑。

在一些態樣中，所述方法運用於抑制鹼催化之活性成分異構化。因此，可對製劑進行緩衝，以抑制活性成分(諸如阿維菌素)之異構化。舉例而言，當製劑包括伊維菌素時，方法可包括將製劑緩衝至足以抑制鹼催化之伊維菌素異構化的pH值。對於複合液體，諸如本文描述及例示之製劑，鑒於油相組分是瞬時暴露於水相，故先前不知道緩衝水相之pH值是否會影響油相中各組分之穩定性。由於鹼性pH值會誘導阿維菌素異構化(Pivnichny,JV等人(1988) J. Agric. Food Chem. 36:826-8)，故現咸信，將包括阿維菌素溶解於油相中之乳劑之水相的pH值酸化，將防止或減少阿維菌素之異構化。因此，水相較佳經緩衝。足以抑制鹼催化之活性劑異構化的pH值可根據所用特定活性劑而變化。例如，在伊維菌素之情況下，較佳將水相緩衝至約pH 4.0至約pH 6.5，包含本文描述及例示之pH值，且更佳緩衝至人皮膚之pH值。

舉例而言，可根據此項技術中之任何合適方式，藉由分別製備油相及水相(例如，藉由將各相之成分混合在一起)，隨後將油相與水相混合在一起，來製備局部製劑。可改變用於將油相與水相混合在一起之各種條件(例如溫度、加熱及冷卻速率，及其類似條件)，以確保所得乳劑之適當分散及穩定性。

本發明進一步包含預防或消除易感染或抗治療之頭蝨之方法。所述抗性可以為對當前上市銷售或在其他方面為此項技術中所知之任何頭蝨治療的抗性，諸如馬拉松(malathion)抗性、靈丹(lindane)抗性、除蟲菊(pyrethrum)抗性或百滅寧抗性。所述方法利用在局部製劑中包括阿維菌素或阿維菌素與史拜諾辛之製劑，包含本文描述或例示之任何製劑。

大體上，所述方法包括對需要所述治療之個體局部投予有效量之局部乳劑，所述局部乳劑包括水相緩衝至能夠增強製劑或製劑中防腐劑之抗微生物特性持續一段足以治療且較佳消除頭蝨感染之時間的pH值。尤佳對個體投予單次劑量之製劑，但必要時，根據個體或醫師之決定，可使用多次劑量，包含2劑、3劑、4劑或更多劑。

製劑(其可為洗髮精-護髮素)可在約七天的時間內使用1次或2次(例如，第1天以及約第5天與第9天之間)，以及3次或4次(第1天開始施用，接下來在約5天至約9天之時間間隔內施用第2次、第3次或第4次)。每次給藥時，可施用製劑且在感染部位(諸如頭皮)保持約1分鐘至約60分鐘，或約3分鐘至約30分鐘，隨後用溫水沖洗。亦可使製劑在感染部位(諸如頭皮)保持約5分鐘至約20分鐘，及約10分鐘至約15分鐘。尤佳為約10分鐘。較佳對洗髮精-護髮素進行調配以使頭髮處於良好狀態，並同時去掉頭皮的蝨子。

所述方法可運用於任何動物，包含伴侶動物及農場動物。最佳為人類。

可藉由改變上文所述之阿維菌素或史拜諾辛的濃度，或藉由增加施用於人個體頭皮之局部製劑的量，來改變給藥。儘管伊維菌素及賜諾殺基製劑適用於實踐本發明，但亦涵蓋除伊維菌素外之其他已知阿維菌素，以及除賜諾殺外之其他已知史拜諾辛，且可用作本發明之活性成分組分。

儘管劑量範圍可變化，但施用至頭皮之本發明含有伊維菌素/賜諾殺之製劑的單次施用量(劑量)較佳可以在約1毫升(ml)至約200毫升之範圍內。在一些較佳態樣中，劑量為約3毫升至約75毫升，更佳為約50毫升至約120毫升，且更佳為約100毫升至約120毫升。劑量可例如根據頭髮之量及/或長度而變化。因此，例如，較長的頭髮可能需要較大劑量。

在一些態樣中，施用至少約60毫升局部製劑以使根部總體飽和且有效覆蓋整個頭皮區。從業人員可改變伊維菌素及賜諾殺之濃度，及/或局部製劑之體積，來操縱欲對個體投予之伊維菌素及賜諾殺的有效量。

本發明另一態樣是關於本發明之阿維菌素(存在或不存在史拜諾辛)或伊維菌素(存在或不存在賜諾殺)基局部製劑的多次給藥。多次施用可包含除初始劑量外之至少1次、2次、3次或4次額外劑量，其中1次或可能2次額外劑量較佳。

此項技術中已知，目前可利用類似治療方案來治療不僅頭蝨感染，而且亦治療陰虱(pubic lice)或體虱(body lice)感染。因此，很明顯，本發明之含有阿維菌素之製劑亦可不僅有效治療頭蝨，而且亦可治療人體之陰虱及體虱感染。本發明製劑可用於治療陰虱及/或體虱感染。可改變製劑中之核心組分，以提供具有潤絲膏(cream rinse)或洗液(lotion)之稠度的製劑，其可施用於受影響區，保留一段治療頭蝨所預期之時間段，隨後洗掉。如本文中關於用本文所揭露之製劑治療頭蝨所預期，亦可能出現多次給藥。

提供以下實例以較為詳細地描述本發明之例示性態樣。其意欲說明而非限制本發明。

實例1

伊維菌素洗髮精護髮素之調配

可如下製備包括伊維菌素及/或賜諾殺之製劑作為局部用洗髮精-護髮素用以消除抗治療之蝨子：

稱取伊維菌素且於含有水混溶性表面活性劑(下文中之相A)，亦即15.00% w/v聚山梨醇酯80之容器中預先溶解。在混合之同時，在65℃之恆定溫度下加熱相A，直至伊維菌素完全溶解於表面活性劑中。隨後，將相A傾入含有相B之容器中，所述相B由懸浮劑、防腐劑、非離子界面活性劑、保濕劑及調理劑組成。

相B由27.25% w/v橄欖油、2.00% w/v牛油樹油、8.00% w/v羊毛脂醇、3.00% w/v環甲聚矽氧烷、0.50% w/v脫水山梨醇三硬脂酸酯、0.20% w/v對羥基苯甲酸甲酯及0.05% w/v對羥基苯甲酸丙酯組成。在混合同時，在85℃之恆定溫度下加熱相A與相B，直至所有成分都溶解及/或熔融。同時，在85℃之恆定溫度下，加熱相C，其由經0.055% w/v檸檬酸及1.099 w/v檸檬酸鈉緩衝之水組成。劇烈混合之同時，將相A與相B緩慢添加至相C中。在室溫或接近室溫下，繼續混合，直至形成均一且均質之混合物，隨後進行包裝。

實例2

伊維菌素乳劑之調配

稱取伊維菌素且溶解於水混溶性表面活性劑AWS級Crodalan以及油醇中，將所得溶液(相A)加熱至60至65℃。合併懸浮劑、非離子界面活性劑及調理劑(相B)且在混合同時，將其加熱至75至80℃，並且確定所有成分都溶解，所述懸浮劑、非離子界面活性劑及調理劑分別由以下組成：27.25% w/v橄欖油及2.00% w/v牛油樹油、8.00% w/v羊毛脂醇及0.50% w/v脫水山梨醇三硬脂酸酯，以及3.00% w/v環甲聚矽氧烷。同時，充分混合相C且加熱至75至80℃，所述相C由用0.055% w/v檸檬酸及1.099% w/v檸檬酸鈉緩衝之水以及對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯組成。將相A與相B預混合，隨後在劇烈混合同時，添加相C。繼續混合，直至形成均一且均質之摻合物。在繼續混合下，使摻合物之溫度降至室溫，此後，包裝混配的製劑。

實例3

USP抗微生物效用測試

製備包括增溶劑、非離子界面活性劑及懸浮劑之局部伊維菌素乳劑，且根據美國藥典(U.S. Pharmacopoeia，USP)第31章第51節(2008)(以引用之方式併入本文中)，針對抗微生物功效進行篩選。如下表2中所示，調配10份含有對羥基苯甲酸酯防腐劑或對羥基苯甲酸酯防腐劑與檸檬酸及檸檬酸鈉之乳劑。對照製劑不含有檸檬酸或檸檬酸鈉。

根據USP，將配製藥品(compendial article)分成4類，參看表3。這些產品之抗微生物效用的標準隨投藥途徑而變。

USP測試需要培養以下微生物：白色念珠菌(Candida albicans )(ATCC編號10231)、黑麴菌(Aspergillus niger )(ATCC編號16404)、大腸桿菌(Escherichia coil )(ATCC編號8739)、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa )(ATCC編號9027)及金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus )(ATCC編號6538)，且用於本測試中之微生物不可與原始ATCC培養物相差超過5代。

用一種準備好且標準化之生物體接種各容器，且混合。以製劑之體積計，所用接種菌懸液(suspension inoculum)之體積介於0.5%與1.0%之間。接種後，添加至製劑中之測試微生物的濃度介於每毫升產物1×10⁵ 與1×10⁶ 個菌落形成單位(colony-forming unit，cfu)之間。

根據表4中所述之條件，培育接種過的容器。以下表5中所述之合適時間間隔，對各容器取樣。利用板計數程序，測定各適用時間間隔時各測試製劑中存在的cfu之數量。使用所計算的測試開始時每毫升中cfu之濃度，計算各微生物在適用測試時間間隔時，每毫升cfu濃度之log₁₀ 值的變化，且根據log降低表示改變。

若表5中所述之標準都得到滿足，則滿足關於抗微生物效用之要求。無增加定義為比先前所量測之值高不超過0.5 log10單位。

下表6中提供選自表2之製劑之USP抗微生物功效測試的結果。由於「對照」製劑(參看表2)當在受控制之實驗室條件下儲存數月時，可見到黴菌生長，甚至在無特定接種量之情況下也是如此，故確定此製劑不適於接種(資料未顯示)。對於白色念珠菌，隨後發現對照製劑之少量變體按慣例無法通過USP抗微生物功效測試。(表6：Ec=大腸桿菌；Pa=綠膿桿菌；Sa=金黃色葡萄球菌；Ca=白色念珠菌；An=黑麴菌)。

TNTC：數量太大以致無法計數

這些資料表明，可以藉由將乳劑之分散水相緩衝至一定pH值，在所述pH值下，保存系統抑制製劑中生長之微生物的類型比水相未經緩衝之等效製劑中多，來增強乳劑之總體抗微生物功效。

本發明不限於上文描述及例示之實施例，而且能夠在隨附申請專利範圍之範疇及等效物範圍內進行變更及修改。

Claims (21)

1. 一種抑制微生物生長之局部製劑，其包括有效量之阿維菌素(avermectin)溶解於油相中及水相，所述油相包括水混溶性或水溶性表面活性劑、懸浮劑及非離子界面活性劑，其中所述水混溶性或水溶性表面活性劑包括聚山梨醇酯80、乙酸鯨蠟酯、乙醯化羊毛脂醇或其組合；所述懸浮劑包括橄欖油，以所述製劑之重量計橄欖油存在量約為20%至30%；所述非離子界面活性劑包括油醇、羊毛脂醇、脫水山梨醇三硬脂酸酯、蜂蠟、芥子醇、蓖麻油醇、花生醇、辛醇、癸醇、山萮醇、月桂醇、肉豆蔻醇、鯨蠟醇、硬脂醇、異硬脂醇、棕櫚油醇、亞油醇、9E-十八烯-1-醇、9E,12E-十八二烯-1-醇、亞麻仁醇、9E,12E,15E-十八三烯-1-醇或其組合；且所述水相包括一或多種防腐劑，其中所述防腐劑選自於對羥苯甲酸酯衍生物、苯甲酸鈉、咪唑啶基脲、多價螯合劑、檸檬酸、檸檬酸鈉鹽與其組合，所述水相經包括檸檬酸與檸檬酸鈉的緩衝液緩衝至介於約4.5至約6.2間的一pH值。
2. 如申請專利範圍第1項所述之局部製劑，其中所述阿維菌素為伊維菌素(ivermectin)、多拉菌素(doramectin)、賽拉菌素(selamectin)或阿巴菌素(abamectin)，或其組合。
3. 如申請專利範圍第1項所述之局部製劑，其中以所述製劑之重量計，所述水相包括約0.01%至約0.1%檸檬酸及約1.0%至約1.25%檸檬酸鈉。
4. 如申請專利範圍第1項所述之局部製劑，其中所述製劑更包括一懸浮劑為牛油樹油。
5. 如申請專利範圍第1項所述之局部製劑，其中所述非離子界面活性劑包括油醇、羊毛脂醇、脫水山梨醇三硬脂酸酯或其組合。
6. 如申請專利範圍第1項所述之局部製劑，其中以所述製劑之重量計，更包括濃度為約0.1%至約1%之伊維菌素。
7. 如申請專利範圍第1項所述之局部製劑，其中以所述製劑之重量計，所述油相包括20%至35%所述懸浮劑。
8. 如申請專利範圍第1項所述之局部製劑，其中以所述製劑之重量計，所述油相包括10%至20%所述水混溶性或水溶性表面活性劑。
9. 如申請專利範圍第1項所述之局部製劑，其中以所述製劑之重量計，所述油相包括15%至45%所述非離子界面活性劑。
10. 如申請專利範圍第4項所述之局部製劑，其中所述懸浮劑包括以所述製劑之重量計25%至28%之橄欖油，以及以所述製劑之重量計1%至5%之牛油樹油。
11. 如申請專利範圍第1項所述之局部製劑，其中以所述製劑之重量計，所述防腐劑包括組合濃度為0.01%至2%之對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯。
12. 如申請專利範圍第1項所述之局部製劑，其更包括調理劑。
13. 如申請專利範圍第12項所述之局部製劑，其中以所述製劑之重量計，所述調理劑包括濃度為1%至5%之環甲聚矽氧烷(cyclomethicone)。
14. 如申請專利範圍第1項所述之局部製劑，其中所述局部製劑為適於局部投予之乳劑。
15. 一種增強乳劑製劑對微生物生長之抗性的方法，其包括將所述乳劑的水相緩衝至一pH值，在所述pH值下，所述製劑抑制微生物生長的量比所述水相未經緩衝之等效製劑大，其中該製劑為如申請專利範圍第1項所述之局部製劑。
16. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中以所述製劑之重量計，所述水相包括約0.01%至約0.1%檸檬酸及約1%至約1.25%檸檬酸鈉。
17. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中所述乳劑包括伊維菌素且所述pH值抑制鹼催化之所述伊維菌素異構化。
18. 一種局部製劑，適用於治療個體之頭蝨，其包括有效量之殺蟲劑溶解於油相中及水相，所述油相包括水混溶性或水溶性表面活性劑、懸浮劑及非離子界面活性劑，且所述水相包括一或多種防腐劑，其中所述水相經緩衝至一定pH值，在所述pH值下，所述製劑抑制微生物生長的量比所述水相未經緩衝之等效製劑大，該製劑為如申請專利範圍第1項所述之局部製劑。
19. 如申請專利範圍第18項所述之局部製劑，其包括 對所述個體局部地投予單次劑量之所述製劑。
20. 如申請專利範圍第18項所述之局部製劑，其包括對所述個體局部地投予所述製劑約1分鐘至約60分鐘。
21. 如申請專利範圍第18項所述之局部製劑，其包括對所述個體局部地投予2劑、3劑或4劑所述製劑，其中每次給藥之間的時間間隔為5至9天。