TWI471326B - 作為ｃＦＭＳ抑制劑之經取代之Ｎ－（１Ｈ－吲唑－４－基）咪唑［１，２－ａ］吡啶－３－羧醯胺化合物 - Google Patents

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Description

作為cFMS抑制劑之經取代之N-(1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺化合物
本發明關於新的化合物、關於包含該化合物的藥學組成物、關於製造該化合物的製程以及關於該化合物在治療中的用途。更特別的是，其關於特定取代的N-(1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺化合物，其為cFMS抑制劑，cFMS是一種第III型受體酪胺酸激酶，其有用於治療骨頭相關的疾病、癌症、自體免疫失調、發炎疾病、心血管疾病以及疼痛。
巨噬細胞群落刺激因子-1受體(CSF-1R)(一種也已知為cFMS的酪胺酸受體激酶)是群落刺激因子-1(CSF-1)的受體，也已知為M-CSF。CSF-1是骨原始細胞(progenitor cell)、單核球、巨噬細胞以及巨噬細胞系列細胞(例如破骨细胞與樹突細胞)的重要生長因子。CSF-1結合至cFMS細胞外域誘導了cFMS的雙聚體化以及細胞外cFMS激酶域的反式自體磷酸化。一旦被磷酸化，cFMS作用作為數種細胞質訊息傳遞分子的停泊位點(docking site)，其活化導致重新的基因表現以及增殖。cFMS的強健表現受限於單核球、組織巨噬細胞以及破骨细胞，且因此cFMS抑制劑可有用於治療破骨细胞、樹突細胞以及巨噬細胞為病源的疾病，例如自體免疫/發炎疾病、癌症以及骨頭相關的疾病。
骨頭為動態的組織，受到持續的重建過程，該重建過程作用以維持骨骼的強度以及健康。此重建過程包含兩個階段的必要因素：骨質溶解階段以及成骨階段。在骨質溶解中，破骨细胞侵入骨頭並藉由釋放溶解膠原以及礦物質的酸與酵素而侵蝕它。這在該骨頭中創造出了小腔室。在成骨中，成骨細胞將膠原以及礦物質沉積至該腔室內。當骨質溶解以及成骨是平衡的時候，骨頭的質量沒有淨改變。然而，在某些疾病狀態中，骨質溶解比成骨活躍，導致骨頭的淨流失。
局部過度骨質溶解的一個特定嚴重原因是癌症轉移至骨頭。癌細胞常分泌因子(例如M-CSF，其促進破骨细胞的發育以及活性)。當這種癌症本身產生於骨頭中時，它們促進大量的骨質溶解傷害，且可導致，例如，骨折以及脊髓的壓迫。這種腫瘤相關的骨質溶解與許多類型的惡性疾病同時發生，包括惡性血液疾病(例如，骨髓瘤以及淋巴癌)以及實體腫瘤(例如乳癌、***癌、肺癌、腎癌以及甲狀腺癌)。因此，仍有減少或延遲由於癌症蔓延至骨頭而引起之併發症的療法的需要。
當過度的骨質溶解發生在整個骨骼的廣泛區域時，其落在骨質疏鬆的類型描述下。骨質疏鬆的常見類型包括年齡相關的、停經後的、治療所引起的骨質流失(例如，以腎上腺醣皮質激素、芳香環轉化酶抑制劑或抗雄性激素療法治療的結果)、與糖尿病相關的以及不用性骨質疏鬆。單單在美國，數百萬的個體遭受該疾病以及其伴隨的痛苦、畸形與使人衰弱的骨折。
破骨细胞是源自單核前驅細胞的多核細胞，且在許多細胞介素以及生長因子的控制下作用。該單核前驅細胞分化成破骨细胞是複雜的過程，其需要M-CSF以及RANKL(NF-kappa B配位體的受體活化劑)。抑制破骨细胞發育與功能是想要的方法以治療過度的骨質溶解。然而，目前可用的物質具有有限的用途，且造成顯著的副作用。因此，對於過度骨質溶解症狀之有效且實用的治療存有持續的需要。
巨噬細胞，其相對於破骨细胞，在發炎疾病、癌症以及骨頭失調中扮演了重要的角色。例如，巨噬細胞，其相對於破骨细胞，是對癌症之宿主細胞反應的重要要素，且可促成腫瘤生長。特別的是，巨噬細胞以及腫瘤細胞分泌M-CSF，其是關鍵的細胞介素，用於來自單核球前驅細胞的發育。巨噬細胞與單核球以及一些腫瘤細胞，也表現M-CSF受體。
實體腫瘤包含許多細胞類型，包括巨噬細胞。一般相信這些腫瘤相關的巨噬細胞(TAM)扮演了許多角色，以促進腫瘤發展以及轉移(Pollard,J.W.,Nat. Rev. Cancer,2004,4:71;Lewis,C.E. and Pollard,J.W.,Cancer Res.,2006,66:605)。在被吸引該腫瘤環境之後，巨噬細胞釋放牽涉腫瘤細胞生長以及運動性的因子。單核球/巨噬細胞發育以及增殖依賴CSF-1R與其配位體CSF-1的訊息傳遞路徑。最近在癌症模型中的耗盡研究示出了M-CSF在促進腫瘤生長以及發展成轉移的角色(Chitu,V. and Stanley,E.R.,Curr. Opin. Immunol.,2006,18:39-48;Pollard.,J.W.,Nature Rev. Cancer,2004,80:59-65;Paulus,P.,et al.,Cancer Res. 2006,66:4349-4356)。因此此路徑的抑制可減低TAM程度，導致在腫瘤類型的多重效果，在該腫瘤類型中巨噬細胞具有重要的存在。
巨噬細胞也是類風濕性關節炎之破壞性血管翳中腫瘤壞死因子(TNF)以及介白素-1(IL-1)的主要來源。TNF以及IL-1活化造血因子的基質表現，包括CSF-1。而CSF-1吸引單核球並促進巨噬細胞的存活、功能活化，且在一些環境中促進增殖。因此，TNF以及CSF-1在導至發炎與關節破壞的永存循環中交互作用。
巨噬細胞的數目也在動脈粥漾硬化斑中增加(Arch. Pathol. Lab. Med. 1985,109: 445-449)，其中它們被認為促成疾病的發展。
也相信發炎機制在因神經損傷而造成的痛覺過敏中扮演了重要的角色。神經傷害可刺激巨噬細胞滲透，並增加活化T細胞的數量(Abbadie,C.,2005,Trends Immunol. 26(1):529-534)。在這些情況下，神經發炎以及免疫反應如同開始的傷害本身對於疼痛的發展與維持貢獻非常多。在由於部分神經損傷所造成之神經性痛覺過敏與瓦勒氏變性的發展中，循環單核球/巨噬細胞的角色在動物模型中被確認(Liu et al.,Pain,2000,86: 25-32)，其中巨噬細胞在坐骨神經結紮後被耗盡。在此研究中，以脂質體包覆的Cl2 MDP(二氯亞甲基二磷酸鹽)治療大鼠緩和了熱痛覺過敏，並降低有髓鞘以及無髓鞘軸索的變性，該脂質體包覆的Cl2 MDP被報導用以有效地減少在神經交易處的巨噬細胞數量。此外，在許多例子中，在沒有神經損傷時，神經性疼痛與神經發炎(神經炎)有關。基於神經炎的動物模型(Tal M.,Curr. Rev. Pain 1999,3(6):440-446)，其已暗示藉由引起週邊敏感化而造成的痛苦感受(nocicoption)以及痛覺過敏中，一些細胞介素具有作用，在該週邊敏感化中，沒有看到外傷與標準的組織發炎。因此，藉由給藥cFMS抑制劑造成的巨噬細胞耗盡在治療或預防神經性疼痛(其為神經損傷或無神經損傷的結果)中可具有臨床的潛力。
據說有用於癌症、自體免疫以及發炎疾病治療的數種類型cFMS小分子抑制劑為已知(Huang,H. et al.,J. Med. Chem,2009,52,1081-1099;Scott,D.A. et al.,Bioorg. & Med. Chem. Lett.,2009,19,697-700)。
已發現特定的取代N-(1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺化合物是cFMS的抑制劑，且有用於治療對第III型受體酪胺酸激酶(例如cFMS)敏感的失調以及疾病。
因此，本發明的一個具體實施例提供了通用分子式I 的化合物：
或其藥學上可接受的鹽類，其中R1 、R2 、R3 、R4 以及R5 如同本文中所定義。
在本發明的另一方面中，提供了包含分子式I 化合物以及載體、稀釋劑或賦形劑的藥學組成物。
在本發明的另一方面中，提供了在哺乳動物中抑制第III型受體酪胺酸激酶(例如cFMS)的方法，該方法包含將有效量的分子式I 化合物給藥至所述哺乳動物。
在本發明的另一方面中，提供了在哺乳動物中治療骨頭相關的疾病、癌症、自體免疫失調、發炎疾病、心血管疾病或疼痛的方法，其包含將醫療有效量的分子式I 化合物或其藥學上可接受的鹽類給藥至所述哺乳動物。
在本發明的另一方面中，提供了分子式I 化合物在藥劑製造中的用途，該藥劑用以治療哺乳動物中的骨頭相關疾病、癌症、自體免疫失調、發炎疾病、心血管疾病或疼痛，其包含將醫療有效量的分子式I 化合物或其藥學上可接受的鹽類給藥至所述哺乳動物。
在本發明的另一方面中，提供了分子式I 化合物在哺乳動物中治療骨頭相關疾病、癌症、自體免疫失調、發炎疾病、心血管疾病或疼痛的用途，其包含將醫療有效量的分子式I化合物或其藥學上可接受的鹽類給藥至所述哺乳動物。
另一方面提供了用以製備分子式I 化合物的中間產物。在一個具體實施例中，可使用特定的分子式I 化合物作為中間產物，用以製備其他的分子式I 化合物。
其他的方面包括本文中所描述之化合物製備的製程、分離的方法以及純化的方法。
因此，本發明的一個具體實施例提供了通用的分子式I 化合物：
或其藥學上可接受的鹽類，其中：R1 是hetAr1 CH2 -、hetAr2 CH2 -、(3-6C環烷基)-CH2 -、四氫吡喃基CH2 -、以(1-4C)烷氧基視情況取代的苄基、或以一或更多個取代基視情況取代的(N-1-3C烷基)吡啶酮基-CH2 -，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基；hetAr1 是以一或更多個取代基視情況取代的吡啶基，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基、(1-4C)烷氧基、鹵素、hetCyc1 、hetCyc1 -CH2 -、胺基(2-4C)烷氧基、[二(1-3C烷基)胺基](2-4C)烷氧基、二羥基(3-4C)烷氧基、hetCyc2 O-、hetCyc2a (1-2C)烷氧基以及OH；hetCyc1 是具有1-2個環N原子且以NH2 視情況取代的6元雜環；hetCyc2 以及hetCyc2a 獨立地是具有1-2個環N原子且以一或更多個取代基視情況取代的5-6元雜環，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基、OH以及鹵素；hetAr2 是具有2-3個環雜原子的5元雜芳基環，該環雜原子獨立地選自N、S以及O，其中所述雜原子的至少其中一個是N，其中所述環以一或更多個取代基視情況取代，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基、(2-4C)羥基烷基、(3-4C)二羥基烷基、(3-6C環烷基)CH2 -、hetCyc3 、hetCyc3a (1-2C)烷基以及以(1-4C)烷氧基視情況取代的苄基；hetCyc3 以及hetCyc3a 獨立地為具有1-2個環N原子且以鹵素視情況取代的6元雜環；R2 是(2-4C)烷基、環丙基、OMe、I或Br；R3 是H或Cl；R4 是H或CN；R5 是H、鹵素、OH、hetAr3 、hetAr4 、N-(1-3C烷基)吡啶酮、hetAr5 、hetCyc4 、hetCyc5 C(=O)-、hetCyc6 (1-4C烷基)-、hetCyc7 (1-4C)烷氧基、(hetCyc8 )-O-、hetCyc9 (1-4C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(1-4C)烷氧基、羥基(1-4C)烷氧基、二羥基(2-4C)烷氧基、二氟胺基(1-4C)烷氧基、[二(1-3C烷基)胺基](1-4C)烷氧基、[(1-4C烷氧基)羰基醯胺]二氟(1-4C)烷氧基、(1-4C烷基)C(=O)NH(2-4C)烷硫基、(1-4C烷基)OC(=O)-、(1-4C烷基)C(=O)-、羥基(1-4C)烷基、[羥基(2-4C)烷基)胺基]-(1-4C)烷基、[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)胺基](1-4C)烷基、[二(1-4C烷基)胺基](1-4C)烷基、R'R"NC(=O)-、1-6C烷硫基、苯甲氧基、[羥基(1-4C)烷氧基](1-4C)烷氧基或[(2-4C烯氧基)(1-4C)烷氧基](1-4C)烷氧基；hetAr3 是具有1-3個環雜原子的5元雜芳基環，該1-3個環雜原子獨立地選自N、O以及S，其中所述環以一或更多個取代基視情況地取代，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基以及[二(1-3C烷基)胺基]CH2 -；hetAr4 是具有1-2個環N原子且以一或更多個取代基視情況取代的6元雜芳基環，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基；hetAr5 是具有3個環N原子且以一或更多個取代基視情況取代的9元部分未飽和雙環雜環，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基；hetCyc4 是具有1-2個環雜原子的5-7元飽和或部分未飽和雜環，該1-2個環雜原子選自N以及O，以及所述雜原子的至少其中一個是N，其中所述環以一或更多個取代基視情況取代，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基、羥基(1-4C)烷基、OH以及氧代基；hetCyc5 是具有1-2個環N原子且以一或更多個取代基視情況取代的6元雜環，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基；hetCyc6 是具有1-2個環N原子且以一或更多個取代基視情況取代的4-6元雜環，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基、(1-4C)烷氧基以及鹵素；hetCyc7 是具有1-2個環雜原子的4-6元雜環，該1-2個環雜原子獨立地選自N、O以及S，其中所述環氮原子的其中一個被視情況地氧化成N(O)，以及其中所述S環原子被視情況地氧化成SO或SO2 ，其中hetCyc7 以一或更多個取代基視情況地取代，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基、(1-4C)烷基OC(=O)-、(1-4C)烷氧基、OH以及鹵素；hetCyc8 是具有一或兩個環N原子且以一或更多個取代基視情況取代的4-6元雜環，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基以及OH；hetCyc9 是具有2個選自N以及O之環原子的橋接8元雜環，其中所述雜原子的至少其中一個是N，其中所述環以(1-6C)烷基視情況地取代；R'是H或(1-4C)烷基；R"是(1-4C)烷基、hetCyc10 -、胺基(1-4C)烷基或[二(1-4C烷基)胺基](1-4C烷基)；以及hetCyc10 是具有環N原子且以一或更多個取代基視情況取代的5元雜環，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基。
在一個具體實施例中，化合物分子式I 包括化合物，其中：R1 是hetAr1 CH2 -、hetAr2 CH2 -、(3-6C環烷基)-CH2 -、四氫吡喃基CH2 -、以(1-4C)烷氧基視情況取代的苄基或以一或更多個取代基視情況取代的(N-1-3C烷基)吡啶酮基-CH2 -，該一或更多個取代基視情況獨立地選自(1-6C)烷基；hetAr1 是以一或更多個取代基視情況取代的吡啶基，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基、(1-4C)烷氧基、鹵素、hetCyc1 、hetCyc1 -CH2 -、胺基(2-4C)烷氧基、[二(1-3C烷基)胺基](2-4C)烷氧基、二羥基(3-4C)烷氧基、hetCyc2 O-以及hetCyc2a (1-2C)烷氧基；hetCyc1 是具有1-2個環N原子且以NH2 視情況取代的6元雜環；hetCyc2 以及hetCyc2a 獨立地為具有1-2個環N原子且以一或更多個取代基視情況取代的5-6元雜環，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基、OH以及鹵素；hetAr2 是具有2-3個環雜原子的5元雜芳基環，該2-3個環雜原子獨立地選自N、S以及O，其中所述雜原子的至少其中一個是N，其中所述環以一或更多個取代基視情況地取代，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基、(2-4C)羥基烷基、(3-4C)二羥基烷基、(3-6C環烷基)CH2 -、hetCyc3 、hetCyc3a (1-2C)烷基以及以(1-4C)烷氧基視情況取代的苄基；hetCyc3 以及hetCyc3a 獨立地為具有1-2個環N原子且以鹵素視情況取代的6元雜環；R2 是(2-4C)烷基、環丙基、OMe、I或Br；R3 是H或Cl；R4 是H或CN；R5 是H、F、OH、hetAr3 、hetAr4 、N-(1-3C烷基)吡啶酮、hetAr5 、hetCyc4 、hetCyc5 C(=O)-、hetCyc6 (1-4C烷基)-、hetCyc7 (1-4C)烷氧基、(hetCyc8 )-O-、hetCyc9 (1-4C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(1-4C)烷氧基、羥基(1-4C)烷氧基、二羥基(2-4C)烷氧基、二氟胺基(1-4C)烷氧基、[二(1-3C烷基)胺基](1-4C)烷氧基、[(1-4C烷氧基)羰基醯胺]二氟(1-4C)烷氧基、(1-4C烷基)C(=O)NH(2-4C)烷硫基、(1-4C烷基)OC(=O)-、(1-4C烷基)C(=O)-、羥基(1-4C)烷基、[羥基(2-4C)烷基)胺基]-(1-4C)烷基、[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)胺基](1-4C)烷基、[二(1-4C烷基)胺基](1-4C)烷基或R'R"NC(=O)-；hetAr3 是具有1-3個環雜原子的5元雜芳基環，該1-3個環雜原子獨立地選自N、O以及S，其中所述環以一或更多個取代基視情況地取代的，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基以及[二(1-3C烷基)胺基]CH2 -；hetAr4 是具有1-2個環N原子且以一或更多個取代基視情況取代的6元雜芳基環，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基；hetAr5 是具有3個環N原子且以一或更多個取代基視情況取代的9元部分未飽和雙環雜環，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基；hetCyc4 是具有1-2個環雜原子的5-7元飽和或部分未飽和雜環，該1-2個環雜原子選自N以及O，以及所述雜原子的至少其中一個是N，其中所述環以一或更多個取代基視情況取代，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基、羥基(1-4C)烷基、OH以及氧代；hetCyc5 是具有1-2個環N原子且以一或更多個取代基視情況取代的6元雜環，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基；hetCyc6 是具有1-2個環N原子且以一或更多個取代基視情況取代的4-6元雜環，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基、(1-4C)烷氧基以及鹵素；hetCyc7 是具有1-2個環雜原子的4-6元雜環，該1-2個環雜原子獨立地選自N、O以及S，其中所述環氮原子的其中一個被視情況地氧化成N(O)，以及其中所述S環原子被視情況地氧化成SO或SO2 ，其中hetCyc7 以一或更多個取代基視情況地取代，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基、(1-4C)烷基OC(=O)-、(1-4C)烷氧基、OH以及F；hetCyc8 是具有一或兩個環N原子且以一或更多個取代基視情況取代的4-6元雜環，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基以及OH；hetCyc9 是具有2個選自N以及O之環原子的橋接8元雜環，其中所述雜原子的至少其中一個是N，其中所述環以(1-6C)烷基視情況取代；R'是H或(1-4C)烷基；R"是(1-4C)烷基、hetCyc10 -、胺基(1-4C)烷基或[二(1-4C烷基)胺基](1-4C烷基)；以及hetCyc10 是具有環N原子且以一或更多個取代基視情況取代的5元雜環，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基。
分子式I 化合物是該第III型受體酪胺酸激酶(例如cFMS)的抑制劑，且有用於治療牽涉骨頭再吸收的骨頭相關疾病、癌症、自體免疫失調、發炎疾病以及心血管疾病。
在一個具體實施例中，R1 是hetAr1 CH2 -或hetAr2 CH2 -。
在一個具體實施例中，R1 是hetAr1 CH2 -，其中hetAr1 是以一或更多個取代基視情況取代的吡啶基，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基、(1-4C)烷氧基、鹵素、hetCyc1 、hetCyc1 -CH2 -、胺基(2-4C)烷氧基、[二(1-3C烷基)胺基](2-4C)烷氧基、二羥基(3-4C)烷氧基、hetCyc2 O-、hetCyc2 (1-2C)烷氧基以及OH。
在一個具體實施例中，R1 是hetAr1 CH2 -，其中hetAr1 是以一或更多個取代基視情況取代的吡啶基，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基、(1-4C)烷氧基、鹵素、hetCyc1 、hetCyc1 -CH2 -、胺基(2-4C)烷氧基、[二(1-3C烷基)胺基](2-4C)烷氧基、二羥基(3-4C)烷氧基、hetCyc2 O-以及hetCyc2 (1-2C)烷氧基。
hetAr1 之(1-6C)烷基取代基的特定範例包括(1-4C)烷基取代基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基以及異丁基。
hetAr1 之(1-4C)烷氧基取代基的特定範例包括甲氧基以及乙氧基。
hetAr1 之鹵素取代基的特定範例是氟。
hetAr1 之hetCyc1 以及hetCyc1 CH2 -取代基的範例包括哌啶基、哌嗪基、哌啶基甲基以及以視情況取代NH2 的哌嗪基甲基取代基。特定範例包括哌嗪-1-基、4-胺基哌啶-1-基以及哌嗪-1-基甲基。
hetAr1 之胺基(2-4C)烷氧基取代基的範例包括其中該(2-4C)烷氧基部分的其中一個碳原子是以胺基取代的基團。特定的範例包括NH2 CH2 CH2 O-以及NH2 CH2 CH2 CH2 O-。
hetAr1 之[二(1-3C烷基)胺基](2-4C)烷氧基取代基的範例包括其中該(2-4C)烷氧基部分的其中一個碳原子是以二(1-3C烷基)胺基取代的基團，例如二甲基胺基。特定的範例包括Me2 NCH2 CH2 O-以及Me2 NCH2 CH2 CH2 O-。
hetAr1 之二羥基(3-4C)烷氧基取代基的範例分別包括三至四個碳原子的飽和直鏈或支鏈單價烷氧基基團，其中兩個氫原子以OH基取代，前提是OH基不在相同的碳上。特定的範例包括HOCH2 CH(OH)CH2 O-。
hetAr1 之hetCyc2 O-以及hetCyc2a (1-2C)烷氧基取代基的範例包括吡咯啶基氧基、哌啶基氧基、吡咯啶基甲氧基、哌啶基甲氧基、哌嗪基甲氧基、吡咯啶基乙氧基、哌啶基乙氧基以及哌嗪基乙氧基團，其中該hetCyc2 以及hetCyc2a 部分以一或更多個取代基視情況地取代，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基、鹵素以及OH。在某些具體實施例中，hetCyc2 以及hetCyc2a 以一或更多個取代基視情況地取代，該一或更多個取代基獨立地選自甲基、氟以及OH，例如一或兩個所述取代基。hetCyc2 O-以及hetCyc2a (1-2C)烷氧基的特定範例包括哌啶-4-基氧基、(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、吡咯啶-3-基氧基、(N-甲基-3-羥基-吡咯啶-2-基)甲氧基、(3-羥基吡咯啶-2-基)甲氧基以及3-氟哌啶-4-基氧基。
在某些具體實施例中，R1 是hetAr1 CH2 -，其中hetAr1 是以一或更多個取代基視情況取代的吡啶基，該一或更多個取代基獨立地選自甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、氟、哌嗪基、哌嗪基甲基、胺基哌啶基、胺基丙氧基、胺基乙氧基、二甲基胺基丙氧基、2,3-二羥基丙氧基、哌啶-4-基氧基、(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、吡咯啶-3-基氧基、(N-甲基-3-羥基-吡咯啶-2-基)甲氧基、(3-羥基吡咯啶-2-基)甲氧基、3-氟哌啶-4-基氧基以及羥基。在某些具體實施例中，hetAr1 以一或兩個所述取代基視情況地取代。
在某些具體實施例中，R1 是hetAr1 CH2 -，其中hetAr1 是以一或更多個取代基視情況取代的吡啶基，該一或更多個取代基獨立地選自甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、氟、哌嗪基、哌嗪基甲基、胺基哌啶基、胺基丙氧基、胺基乙氧基、二甲基胺基丙氧基、2,3-二羥基丙氧基、哌啶-4-基氧基、(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、吡咯啶-3-基氧基、(N-甲基-3-羥基-吡咯啶-2-基)甲氧基、(3-羥基吡咯啶-2-基)甲氧基以及3-氟哌啶-4-基氧基。在某些具體實施例中，hetAr1 以一或兩個所述取代基視情況地取代。
當以hetAr1 CH2 -表示時，R1 的特定值包括下列結構：
在一個具體實施例中，R1 是hetAr2 CH2 -，其中hetAr2 是具有2-3個環雜原子的5元雜芳基環，該2-3個環雜原子獨立地選自N、S以及O，其中所述雜原子的至少其中一個是N，其中所述環以一或更多個取代基視情況地取代，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基、(2-4C)羥基烷基、(3-4C)二羥基烷基、(3-6C環烷基)CH2 -、hetCyc3 、hetCyc3 (1-2C)烷基以及以(1-4C)烷氧基視情況取代的苄基。
hetAr2 環的特定範例包括噻唑基、吡唑基、噻二唑基以及噁唑基。
hetAr2 之(1-6C)烷基取代基的範例包括(1-4C)烷基團，例如甲基、乙基、丙基以及異丙基。
hetAr2 之(2-4C)羥基烷基取代基的範例是HOCH2 CH2 -。
hetAr2 之(3-4C)二羥基烷基取代基的範例是HOCH2 CH(OH)CH2 -。
hetAr2 之(3-6C環烷基)CH2 -取代基的範例是環丙基甲基。
hetAr2 之hetCyc3 以及hetCyc3a (1-2C)烷基取代基的範例包括哌啶基、哌啶基乙基以及哌嗪基乙基，其中該雜環部分以鹵素視情況地取代，例如氟。特定的範例包括2-哌嗪基乙基以及3-氟哌啶-4-基。
以(1-4C)烷氧基視情況取代之苄基取代基的範例包括甲氧基取代的苄基，例如4-甲氧基苄基。
在一個具體實施例中，hetAr2 以一或兩個取代基視情況地取代，該一或兩個取代基獨立地選自甲基、乙基、異丙基、2-羥基乙基、2,3-二羥基丙基、2-哌嗪基乙基、環丙基甲基、2-羥基乙基、3-氟哌啶-4-基以及4-甲氧基苄基。
當以hetAr2 CH2 -表示時，R1 的特定範例包括下列結構：
在一個具體實施例中，R1 是(3-6C環烷基)-CH2 -、四氫吡喃基CH2 -或以(1-4C)烷氧基視情況取代的苄基。
在一個具體實施例中，R1 是(3-6C環烷基)-CH2 -。特定的範例包括環丙基甲基。
在一個具體實施例中，R1 是四氫吡喃基-CH2 -。範例包括下列結構：
在一個具體實施例中，R1 是以(1-4C烷氧基)視情況取代的苄基。烷氧基的範例包括甲氧基以及乙氧基。R1 的特定範例包括苄基以及4-甲氧基苄基。
在一個具體實施例中，R1 是以取代基視情況取代的N-(1-3C烷基)吡啶酮基-CH2 -，該取代基選自(1-6C)烷基。取代基的範例包括(1-4C)烷基，例如甲基以及乙基。R1 的特定範例包括下列結構：
在一個具體實施例中，R5 是鹵素。
在一個具體實施例中，R5 是F、Cl或Br。
在一個具體實施例中，R5 選自H、F、Cl、Br以及OH。
在一個具體實施例中，R5 選自H、F以及OH。
在一個具體實施例中，R5 是H。
在一個具體實施例中，R5 是F。
在一個具體實施例中，R5 是OH。
在一個具體實施例中，R5 選自hetAr3 、hetAr4 、N-(1-3C烷基)吡啶酮以及hetAr5 。
在一個具體實施例中，R5 是hetAr3 ，其中hetAr3 是具有1-3個環雜原子的5元雜芳基環，該1-3個環雜原子獨立地選自N、O以及S，其中所述環以一或更多個取代基視情況地取代的，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基以及[二(1-3C烷基)胺基]CH2 。在一個具體實施例中，所述環雜原子中的至少一個是氮。在其中至少一個所述環雜原子是氮的具體實施例中，hetAr3 可為氮基團(其中hetAr3 經由hetAr3 的環氮原子鏈接至分子式I 的該咪唑吡啶環)或碳基團(其中hetAr3 經由hetAr3 的環碳原子鏈接至分子式I 的該咪唑吡啶環)。hetAr3 的範例包括以一或更多個取代基視情況取代的吡唑基、***基、噻二唑基、噁二唑基以及呋喃基環，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基以及[二(1-3C烷基)胺基]CH2 -。在某些具體實施例中，hetCyc3 以一或兩個所述取代基視情況地取代的。在某些具體實施例中，hetAr3 以一或兩個取代基視情況地取代，該一或兩個取代基獨立地選自甲基、乙基以及Me2 NCH2 。當以hetAr3 表示時，R5 的特定範例包括下列結構：
在一個具體實施例中，R5 是hetAr4 。hetAr4 的範例包括以取代基視情況取代的嘧啶基以及吡啶基環，該取代基選自(1-6C烷基)，例如(1-4C)烷基，例如甲基或乙基。當以hetAr4 表示時，R5 的特定範例包括下列結構：
在一個具體實施例中，R5 是N-(1-3C烷基)吡啶酮。特定的範例是可由下列結構表示之N-甲基吡啶酮：
在一個具體實施例中，R5 是hetAr5 。hetAr5 的範例包括稠接至6元雜環的5元雜芳基環，其中一或兩個所述環以基團視情況地取代，該基團獨立地選自(1-6C烷基)。特定的範例包括以取代基視情況取代的5,6,7,8-四氫咪唑吡嗪環，該取代基選自(1-6C烷基)，例如(1-4C)烷基，例如甲基或乙基。當以hetAr5 表示時，R5 的特定值包括下列結構：
在一個具體實施例中，R5 是以一或更多個取代基視情況取代的吡唑基、***基、噻二唑基、噁二唑基或呋喃基，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基以及[二(1-3C烷基)胺基]CH2 -；以取代基視情況取代的嘧啶基或吡啶基，該取代基選自(1-6C烷基)；N-甲基吡啶酮；或以取代基視情況取代的5,6,7,8-四氫咪唑吡嗪基，該取代基選自(1-6C烷基)。
在一個具體實施例中，R5 是hetCyc4 。hetCyc4 的範例包括以一或更多個取代基視情況取代的哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、二氮雜環庚烷基、味啉基以及四氫吡啶基環，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基、羥基(1-4C)烷基、OH以及氧代(前提是該氧代在環碳原子上)。在某些具體實施例中，hetCyc4 以一或更多個取代基取代，該一或更多個取代基獨立地選自甲基、乙基、OH、HOCH2 CH2 -以及氧代。在一個具體實施例中，hetCyc4 以一或兩個所述取代基視情況地取代。在一個具體實施例中，hetCyc4 是氮基團，也就是，hetCyc4 經由hetCyc4 的環氮原子鏈接至分子式I 的該咪唑吡啶環。在一個具體實施例中，hetCyc4 是碳基團，也就是，hetCyc4 經由hetCyc4 的環碳原子鏈接至分子式I 的該咪唑吡啶環。
當以hetCyc4 表示時，R5 的特定範例包括下列結構：
在一個具體實施例中，R5 是hetCyc5 C(=O)-。hetCyc5 的範例包括以(1-6C)烷基視情況取代的哌啶基以及哌嗪基環，例如(1-4C)烷基，例如甲基或乙基。當以hetCyc5 C(=O)-表示時，R5 的特定範例包括下列結構：
在一個具體實施例中，R5 是hetCyc6 (1-4C烷基)-。hetCyc6 的範例包括以一或更多個取代基視情況取代的氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基以及哌嗪基環，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基、(1-4C)烷氧基以及鹵素。在某些具體實施例中，hetCyc6 以一或更多個取代基視情況地取代，該一或更多個取代基獨立地選自甲基、乙基、氟以及甲氧基。在某些具體實施例中，hetCyc6 以一或兩個所述取代基視情況地取代的。在某些具體實施例中，R5 是hetCyc6 (1-3C)烷基。當以hetCyc6 (1-4C烷基)-表示時，R5 的特定範例包括下列結構：
在一個具體實施例中，R5 是hetCyc7 (1-4C)烷氧基。hetCyc7 基團的範例包括氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、味啉基、1-甲基-哌嗪基-1-氧化物以及硫代味啉基-1,1-二氧化物，其每個以一或更多個取代基視情況地取代，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基、(1-4C)烷基OC(=O)-、(1-4C)烷氧基、OH以及鹵素。在某些具體實施例中，hetCyc7 是氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、味啉基、1-甲基-哌嗪基-1-氧化物或硫代味啉基-1,1-二氧化物，其每個以一或更多個取代基視情況地取代，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基、(1-4C)烷基OC(=O)-、(1-4C)烷氧基、OH以及F。在某些具體實施例中，hetCyc7 是氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、味啉基、1-甲基-哌嗪基-1-氧化物或硫代味啉基-1,1-二氧化物，其每個以一或更多個取代基視情況地取代，該一或更多個取代基獨立地選自甲基、乙基、異丙基、氟、甲氧基、OH以及(CH3 )3 OC(=O)-。在某些具體實施例中，hetCyc7 以一或兩個所述取代基視情況地取代。在某些具體實施例中，R5 是hetCyc7 (1-2C)烷氧基。
當以hetCyc7 (1-4C)烷氧基表示時，R5 的特定範例包括下列結構：
在一個具體實施例中，R5 是hetCyc8 O-。hetCyc8 O-的範例包括以一或更多個取代基視情況取代的氮雜環丁烷基氧基、吡咯啶基氧基、哌啶基氧基以及哌嗪基氧基環，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基以及OH。在某些具體實施例中，hetCyc8 O-是以一或更多個取代基視情況取代的氮雜環丁烷基氧基、吡咯啶基氧基或哌啶基氧基，該一或更多個取代基獨立地選自甲基以及OH，例如一或兩個所述取代基。當以(hetCyc8 )-O-表示時，R5 的特定範例包括下列結構：
在一個具體實施例中，R5 是hetCyc9 (1-4C)烷氧基。hetCyc9 環的範例包括以(1-6C)烷基視情況取代的3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷以及8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷環。當以hetCyc9 (1-4C)烷氧基表示時，R5 的特定範例包括下列結構：
在一個具體實施例中，R5 選自hetCyc4 、hetCyc5 C(=O)-、hetCyc6 (1-4C烷基)-、hetCyc7 (1-4C)烷氧基、(hetCyc8 )-O-以及hetCyc9 (1-4C)烷氧基。
在一個具體實施例中，R5 選自hetCyc7 (1-4C)烷氧基、(hetCyc8 )-O-以及hetCyc9 (1-4C)烷氧基。
在一個具體實施例中，R5 選自hetCyc7 (1-4C)烷氧基以及hetCyc8 (1-4C)烷氧基。
在一個具體實施例中，R5 是(1-3C烷氧基)(1-4C)烷氧基，也就是，其中一個碳原子是以(1-3C烷氧基)(例如甲氧基團)取代的(1-4C)烷氧基。當以(1-3C烷氧基)(1-4C)烷氧基表示時，R5 的特定範例包括下列結構：
在一個具體實施例中，R5 是羥基(1-4C)烷氧基，也就是，其中一個碳原子是以羥基取代的(1-4C)烷氧基。當以羥基(1-4C)烷氧基表示時，R5 的特定範例包括下列結構：
在一個具體實施例中，R5 是二羥基(2-4C)烷氧基，也就是，其中兩個該碳原子以羥基團取代的(2-4C)烷氧基，前提是該羥基團不在相同的碳原子上。當以二羥基(2-4C)烷氧基表示時，R5 的特定範例包括下列結構：
在一個具體實施例中，R5 是二氟胺基(1-4C)烷氧基，也就是，(1-4C)烷氧基，其中如同本文中所定義之該烷氧基部分的其中一個氫原子以胺基取代，且如同本文中所定義之該烷氧基部分的兩個氫原子每個以氟原子取代。當以二氟胺基(1-4C)烷氧基表示時，R5 的特定範例包括下列結構：
在一個具體實施例中，R5 是[二(1-3C烷基)胺基](1-4C)烷氧基，也就是，其中一個碳原子是以二(1-3C烷基)胺基(例如二甲基胺基團)取代的(1-4C)烷氧基。當以[二(1-3C烷基)胺基](1-4C)烷氧基表示時，R5 的特定範例包括下列結構：
在一個具體實施例中，R5 是[(1-4C烷氧基)羰基醯胺]二氟(1-4C)烷氧基，也就是，(1-4C)烷氧基團，其中兩個該碳原子每個是以氟原子取代，以及其中一個碳原子是以(1-4C烷氧基)羰基醯胺取代，例如(CH3 )3 OC(=O)NH-基團。當以[(1-4C烷氧基)羰基醯胺]二氟(1-4C)烷氧基表示時，R5 的特定範例包括下列結構：
在一個具體實施例中，R5 是(1-4C烷基)C(=O)NH(2-4C)烷硫基，也就是，(2-4C)烷硫基團，其中該基團是在該硫原子上，其中一個碳原子是以(1-4C烷基)C(=O)NH-基團取代。當以(1-4C烷基)C(=O)NH(2-4C)烷硫基表示時，R5 的特定範例包括下列結構：
在一個具體實施例中，R5 是(1-4C烷基)OC(=O)-。R5 的特定範例包括下列結構：
在一個具體實施例中，R5 是(1-4C烷基)C(=O)-。R5 的特定範例包括下列結構：
在一個具體實施例中，R5 是羥基(1-4C)烷基。R5 的特定範例包括下列結構：
在一個具體實施例中，R5 是[(2-4C)羥基烷基)胺基]-(1-4C)烷基，也就是，其中一個碳原子是以[羥基(2-4C烷基)]胺基(例如HOCH2 CH2 NH-基團)取代的(1-4C)烷基團。R5 的特定範例包括下列結構：
在一個具體實施例中，R5 是[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)胺基](1-4C)烷基，也就是，其中一個碳原子是以[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)]胺基團(例如甲氧基(1-4C烷基)NH-基團)取代的(1-4C)烷基團。
當以[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)]胺基(1-4C)烷基表示時，R5 的特定範例包括下列結構：
在一個具體實施例中，R5 是[二(1-4C烷基)胺基](1-4C)烷基，也就是，其中一個碳原子是以二(1-4C烷基)胺基取代的(1-4C)烷基團。在一個具體實施例中，R5 是二甲基胺基(1-4C烷基)。當R5 是[二(1-4C烷基)胺基](1-4C)烷基時，特定的範例包括下列結構：
在一個具體實施例中，R5 選自(1-3C烷氧基)(1-4C)烷氧基、羥基(1-4C)烷氧基1、二羥基(1-4C)烷氧基、二氟胺基(1-4C)烷氧基、[二(1-3C烷基)胺基](1-4C)烷氧基、[(1-4C烷氧基)羰基醯胺]二氟(1-4C)烷氧基以及(1-4C烷基)C(=O)NH(2-4C)烷硫基。
在一個具體實施例中，R5 選自(1-4C烷基)OC(=O)-以及(1-4C烷基)C(=O)-。
在一個具體實施例中，R5 選自羥基(1-4C)烷基、[(2-4C)羥基烷基)]胺基-(1-4C)烷基、[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)]胺基(1-4C)烷基以及[二(1-4C烷基)胺基](1-4C)烷基。
在一個具體實施例中，R5 是R'R"NC(=O)-，其中R'是 H或甲基以及R"是(1-4C)烷基、hetCyc10 -、[胺基(1-4C)烷基)]或[二(1-4C烷基)胺基](1-4C烷基)。在一個具體實施例中，R'是H。在一個具體實施例中，R'是甲基。
在一個具體實施例中，R5 是hetCyc10 -NR'C(=O)。hetCyc10 基團的範例包括以(1-6C烷基)(例如(1-4C烷基)，例如甲基或乙基)視情況取代的吡咯啶基環。當以hetCyc10 -NR'C(=O)表示時，R5 的特定範例包括下列結構：
在一個具體實施例中，R5 是[胺基(1-4C)烷基)]NR'C(=O)-。R5 的特定範例包括下列結構：
在一個具體實施例中，R5 是[二(1-4C烷基)胺基](1-4C烷基)NHC(=O)-。在一個具體實施例中，R5 是二甲基胺基(1-4C烷基)NR'C(=O)-。R5 的特定範例包括下列結構：
在一個具體實施例中，R5 是(1-4C烷基)NR'C(=O)。R5 的特定範例包括下列結構：
在一個具體實施例中，R5 是1-6C烷硫基。在一個具體實施例中，R5 是CH3 S-。
在一個具體實施例中，R5 選自苯甲氧基、[羥基(1-4C)烷氧基](1-4C)烷氧基以及[(2-4C烯氧基)(1-4C)烷氧基](1-4C)烷氧基。
在一個具體實施例中，R5 是苯甲氧基，其可藉由下列結構表示：
在一個具體實施例中，R5 是[羥基(1-4C)烷氧基](1-4C)烷氧基，也就是，其中一個碳原子是以羥基(1-4C)烷氧基取代基取代的(1-4C)烷氧基團，例如羥基乙氧基團。特定的範例是該結構：
在一個具體實施例中，R5 是[(2-4C烯氧基)(1-4C)烷氧基](1-4C)烷氧基，也就是，其中一個碳原子是以[(2-4C烯氧基)(1-4C)烷氧基]取代基取代的(1-4C)烷氧基團。特定的範例是該結構：
在某些具體實施例中，R2 是環丙基或(2-4C)烷基。
在某些具體實施例中，R2 是(2-4C)烷基。範例包括乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基以及叔丁基。
在分子式I 的某些具體實施例中，R2 是乙基。
在分子式I 的某些具體實施例中，R2 是環丙基。
在分子式I 的某些具體實施例中，R2 是OMe、I或Br。
在分子式I 的某些具體實施例中，R2 是OMe。
在分子式I 的某些具體實施例中，R2 是I或Br。
在分子式I 的某些具體實施例中，R3 是H。
在分子式I 的某些具體實施例中，R3 是Cl。
在分子式I 的某些具體實施例中，R4 是H。
在分子式I 的某些具體實施例中，R4 是CN。
在分子式I 的某些具體實施例中，R2 是乙基、環丙基、OMe、I或Br。
在分子式I 的某些具體實施例中，R2 是乙基或環丙基。
在分子式I 的一個具體實施例中，R1 是hetAr1 CH2 -或hetAr2 CH2 -；R2 是環丙基或(2-4C)烷基；R3 是氫；R4 是氫；以及R5 是hetCyc4 、hetCyc5 C(=O)-、hetCyc6 (1-4C烷基)-、hetCyc7 (1-4C)烷氧基、(hetCyc8 )-O-以及hetCyc9 (1-4C)烷氧基。
在分子式I 的一個具體實施例中，R1 是hetAr1 CH2 -或hetAr2 CH2 -；R2 是環丙基或(2-4C)烷基；R3 是氫；R4 是氫；以及R5 是hetCyc7 (1-4C)烷氧基、(hetCyc8 )-O-或hetCyc9 (1-4C)烷氧基。
在分子式I 的一個具體實施例中，R1 是hetAr1 CH2 -；R2 是環丙基或(2-4C)烷基；R3 是氫；R4 是氫；以及R5 是hetCyc7 (1-4C)烷氧基、(hetCyc8 )-O-或hetCyc9 (1-4C)烷氧基。
在分子式I的一個具體實施例中，R1 是hetAr1 CH2 -；R2 是環丙基或(2-4C)烷基；R3 是氫；R4 是氫；以及R5 是hetCyc7 (1-4C)烷氧基。
在分子式I 的一個具體實施例中，R1 是hetAr1 CH2 -；R2 是環丙基或(2-4C)烷基；R3 是氫；R4 是氫；以及R5 是氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、味啉基、1-甲基-哌嗪基-1-氧化物或硫代味啉基-1,1-二氧化物，其每個以一或更多個取代基視情況地取代，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基、(1-4C)烷基OC(=O)-、(1-4C)烷氧基、OH以及F。
在分子式I 的一個具體實施例中，R1 是hetAr1 CH2 -；R2 是環丙基或乙基；R3 是氫；R4 是氫；以及R5 是氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、味啉基、1-甲基-哌嗪基-1-氧化物或硫代味啉基-1,1-二氧化物，其每個以一或更多個取代基視情況地取代，該一或更多個取代基獨立地選自甲基、乙基、異丙基、氟、甲氧基、OH以及(CH3 )3 OC(=O)-。
在分子式I 的一個具體實施例中，R1 是以一或更多個取代基視情況取代的吡啶基，該一或更多個取代基獨立地選自甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、氟、哌嗪基、哌嗪基甲基、胺基哌啶基、胺基丙氧基、胺基乙氧基、二甲基胺基丙氧基、2,3-二羥基丙氧基、哌啶-4-基氧基、(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、吡咯啶-3-基氧基、(N-甲基-3-羥基-吡咯啶-2-基)甲氧基、(3-羥基吡咯啶-2-基)甲氧基、3-氟哌啶-4-基氧基以及羥基；R2 是環丙基或乙基；R3 是氫；R4 是氫；以及R5 是氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、味啉基、1-甲基-哌嗪基-1-氧化物或硫代味啉基-1,1-二氧化物，其每個以一或更多個取代基視情況地取代，該一或更多個取代基獨立地選自甲基、乙基、異丙基、氟、甲氧基、OH以及(CH3 )3 OC(=O)-。
在分子式I 的一個具體實施例中，R1 是(3-6C環烷基)-CH2 -、四氫吡喃基CH2 -或以(1-4C)烷氧基視情況取代的苄基；R2 是環丙基或(2-4C)烷基；R3 是氫；R4 是氫；以及R5 是選自hetCyc4 、hetCyc5 C(=O)-、hetCyc6 (1-4C烷基)-、hetCyc7 (1-4C)烷氧基、(hetCyc8 )-O-以及hetCyc9 (1-4C)烷氧基。
在分子式I 的一個具體實施例中，R1 是(3-6C環烷基)-CH2 -、四氫吡喃基CH2 -或以(1-4C)烷氧基視情況取代的苄基；R2 是環丙基或乙基；R3 是氫；R4 是氫；以及R5 是hetCyc7 (1-4C)烷氧基、(hetCyc8 )-O-或hetCyc9 (1-4C)烷氧基。
在分子式I 的一個具體實施例中，R1 是(3-6C環烷基)-CH2 -、四氫吡喃基CH2 -或以(1-4C)烷氧基視情況取代的苄基；R2 是環丙基或(2-4C)烷基；R3 是氫；R4 是氫；以及R5 是hetCyc7 (1-4C)烷氧基、(hetCyc8 )-O-或hetCyc9 (1-4C)烷氧基。
在分子式I 的一個具體實施例中，R1 是(3-6C環烷基)-CH2 -、四氫吡喃基CH2 -或以(1-4C)烷氧基視情況取代的苄基；R2 是環丙基或(2-4C)烷基；R3 是氫；R4 是氫；以及R5 是hetCyc7 (1-4C)烷氧基。
在分子式I 的一個具體實施例中，R1 是(3-6C環烷基)-CH2 -、四氫吡喃基CH2 -或以(1-4C)烷氧基視情況取代的苄基；R2 是環丙基或乙基；R3 是氫；R4 是氫；以及R5 是hetCyc7 (1-4C)烷氧基。
在分子式I 的一個具體實施例中，R1 是hetAr1 CH2 -或hetAr2 CH2 -；R2 是環丙基或(2-4C)烷基；R3 是氫；R4 是氫；以及R5 是hetAr3 、hetAr4 、N-(1-3C烷基)吡啶酮或hetAr5 。
在分子式I 的一個具體實施例中，R1 是hetAr1 CH2 -或hetAr2 CH2 -；R2 是環丙基或乙基；R3 是氫；R4 是氫；以及R5 是以一或更多個取代基視情況取代的吡唑基、***基、噻二唑基、噁二唑基或呋喃基，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基以及[二(1-3C烷基)胺基]CH2 -；以取代基視情況取代的嘧啶基或吡啶基，該取代基選自(1-6C烷基)；N-甲基吡啶酮；或以取代基視情況取代的5,6,7,8-四氫咪唑吡嗪基，該取代基選自(1-6C烷基)。
在分子式I 的一個具體實施例中，R1 是hetAr1 CH2 -或hetAr2 CH2 -；R2 是環丙基或(2-4C)烷基；R3 是氫；R4 是氫；以及R5 是(1-3C烷氧基)(1-4C)烷氧基、羥基(1-4C)烷氧基1、二羥基(2-4C)烷氧基、二氟胺基(1-4C)烷氧基、[二(1-3C烷基)胺基](1-4C)烷氧基、[(1-4C烷氧基)羰基醯胺]二氟(1-4C)烷氧基或(1-4C烷基)C(=O)NH(2-4C)烷硫基。
在分子式I 的一個具體實施例中，R1 是hetAr1 CH2 -或hetAr2 CH2 -；R2 是環丙基或乙基；R3 是氫；R4 是氫；以及R5 是(1-3C烷氧基)(1-4C)烷氧基、羥基(1-4C)烷氧基1、二羥基(2-4C)烷氧基、二氟胺基(1-4C)烷氧基、[二(1-3C烷基)胺基](1-4C)烷氧基、[(1-4C烷氧基)羰基醯胺]二氟(1-4C)烷氧基或(1-4C烷基)C(=O)NH(2-4C)烷硫基。
在分子式I 的一個具體實施例中，R1 是hetAr1 CH2 -或hetAr2 CH2 -；R2 是環丙基或(2-4C)烷基；R3 是氫；R4 是氫；以及R5 是(1-4C烷基)OC(=O)-或(1-4C烷基)C(=O)-。
在分子式I 的一個具體實施例中，R1 是hetAr1 CH2 -或hetAr2 CH2 -；R2 是環丙基或乙基；R3 是氫；R4 是氫；以及R5 是(1-4C烷基)OC(=O)-或(1-4C烷基)C(=O)-。
在分子式I 的一個具體實施例中，R1 是hetAr1 CH2 -或hetAr2 CH2 -；R2 是環丙基或(2-4C)烷基；R3 是氫；R4 是氫；以及R5 是選自羥基(1-4C)烷基、[(2-4C)羥基烷基)]胺基-(1-4C)烷基、[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)]胺基(1-4C)烷基以及[二(1-4C烷基)胺基](1-4C)烷基。
在分子式I 的一個具體實施例中，R1 是hetAr1 CH2 -或hetAr2 CH2 -；R2 是環丙基或乙基；R3 是氫；R4 是氫；以及R5 是選自羥基(1-4C)烷基、[(2-4C)羥基烷基)]胺基-(1-4C)烷基、[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)]胺基(1-4C)烷基以及[二(1-4C烷基)胺基](1-4C)烷基。
如本文中所使用的該用語「(1-6C)烷基」以及「(1-4C)烷基」分別意指一至六個碳原子或一至四個碳原子的飽和直鏈或支鏈單價碳氫化合物基團。範例包括，但不限於，甲基、乙基、1-丙基、異丙基、1-丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、2-甲基-2-丙基、戊基以及己基。
如本文中所使用的該用語「(1-4C)烷氧基」以及「(2-4C)烷氧基」分別意指一至四個碳原子或二至四個碳原子的飽和直鏈或支鏈單價烷氧基基團，其中該基團在該氧原子上。範例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基以及丁氧基。
如本文中所使用的該用語「羥基(1-4C)烷基」意指一至四個碳原子的飽和直鏈或支鏈單價基團，其中一個碳原子以羥基團取代。
如本文中所使用的該用語「(3-4C)二羥基烷基」意指三至四個碳原子的飽和直鏈或支鏈單價基團，其中兩個碳原子以羥基團取代，前提是兩個羥基團都不在相同的碳原子上。
如本文中所使用的該用語「胺基(1-4C)烷基」意指一至四個碳原子的飽和直鏈或支鏈單價基團，其中一個碳原子是以胺基(NH2 )團取代。
該用語「鹵素」包括氟、氯、溴以及碘。
當使用化學分子式以描述取代基時，在該分子式右側的破折號指的是具有自由價之取代基的部分。
當使用用語以描述多重組成的取代基時，該取代基的最右邊部分具有該自由價。為了說明，該用語[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)胺基](1-4C)烷基包含三個組成：(1-4C烷氧基)、(1-4C烷基)胺基以及(1-4C)烷基。如同書寫的，該自由價位在此取代基的該(1-4C)烷基部分上。
附在多重組成取代基的前綴詞只適用於第一個組成。為了說明，該用語「烷基環烷基」包含兩個組成：烷基以及環烷基。因此，在鹵代烷氧基烷基上的前綴詞「鹵代」指的是只有該烷氧基烷基取代基的該烷氧基組成是以一或更多個鹵素基團取代。或者，如果該鹵素取代只可發生在該烷基組成上，該取代基將反而以「烷氧基鹵代烷基」描述。
將領略到的是，根據本發明的特定化合物可包含一或更多個不對稱中心，且可因此製備以及分離成異構物的混合物(例如消旋混合物或非鏡像異構物混合物)，或是鏡像異構物或非鏡像異構物的純形式。意欲本發明化合物的所有立體異構物形式(包括但不限於，非鏡像異構物、鏡像異構物以及阻轉異構體，以及其混合物，例如消旋混合物)形成本發明的一部分。
在本文中所示出的結構中，當任何特定對掌原子的立體化學未具體說明時，則所有的立體異構物都作為本發明的化合物而被考慮並包括。當立體化學以實線楔形或代表特定構形的虛線具體指出時，則那個立體異構物是如此被具體說明且定義的。
也將領略到的是，可使用特定的分子式I 化合物作為中間產物，以製備進一步的分子式I 化合物。
該分子式I 化合物包括其鹽類。在某些具體實施例中，該鹽類為藥學上可接受的鹽類。此外，該分子式I 化合物包括這種化合物的其他鹽類，這種化合物並非必定為藥學上可接受的鹽類，且可有用於作為中間產物，用以製備及/或純化分子式I 化合物及/或用以分離分子式I 化合物的鏡像異構物。
將進一步領略到的是，該分子式I 化合物以及它們的鹽類可以溶劑化物的形式分離，因此任何這種溶劑化物是包括在本發明範圍內的。例如，分子式I 化合物可以非溶劑化物形式以及溶劑化物形式而與藥學上可接受的溶劑一起存在，例如水、乙醇以及諸如此類。在分子式I 化合物的製備中使用乾燥劑以移除微量的溶劑並不防止由那個製程所製出之分子式I 化合物的溶劑化形式的存在。
本發明的化合物也可包含反常比例的原子同位素，即一或更多個構成這種化合物之原子的同位素。也就是，一原子(特別是當被提及與根據分子式I 之化合物相關係)包含那個原子的所有同位素以及同位素混合物，其為天然發生的或合成產生的，其為天然大量的或為富含同位素的形式。例如，當提及氫時，所了解的是意指1 H、2 H、3 H或其混合物；當提及碳時，所了解的是意指11 C、12 C、13 C、14 C或其混合物；當提及氮時，所了解的是意指13 N、14 N、15 N或其混合物；當提及氧時，所了解的是意指14 O、15 O、16 O、17 O、18 O或其混合物；以及當提及氟時，所了解的是意指18 F、19 F或其混合物。因此根據本發明的化合物也包含具有一或更多個原子以及其混合物之一或更多個同位素的化合物(包括放射性化合物)，其中一或更多個非放射性原子已由其富含放射性的同位素其中之一取代。放射性標記的化合物有用於作為醫療劑(例如，癌症醫療劑)、研究試劑(例如，分析試劑)、以及診斷劑(例如，活體內顯影劑)。本發明化合物的所有同位素變化，無論是否為放射性，均意欲被包含在本發明的範圍內。
本發明更提供了製備如同本文中所定義之分子式I 化合物或其鹽類的製程，其包含：
(a)　將相應的分子式II 化合物
(其中Z1 是-COOH或其反應性衍生物)與相應的分子式III 化合物
在耦合劑的存在下耦合；或
(b)將相應的分子式IV 化合物
與分子式III 化合物
在鹼的存在下耦合；或
(c)　對於分子式I 化合物(其中R5 是hetCyc7 (1-4C)烷氧基、(hetCyc8 )-O-、hetCyc9 (1-4C)烷氧基、羥基(1-4C)烷氧基、二氟胺基(1-4C)烷氧基或[(1-4C烷氧基)羰基醯胺]二氟(1-4C)烷氧基)，將相應的分子式V 化合物
(其中X1 是F或Cl)在鹼的存在下，與具有該分子式R5a -O-的化合物反應，其中R5a 分別是hetCyc7 (1-4C)烷基-OH、hetCyc8 -OH、hetCyc9 (1-4C)烷基-OH、P1 O-(1-4C)烷基-OH、二氟胺基(1-4C)烷基-OH或[(1-4C烷氧基)羰基醯胺]二氟(1-4C)烷基-OH，其中P1 是羥基保護基團；或
(d)　對於分子式I 化合物(其中R5 是hetCyc4 ，其中hetCyc4 是氮基團)，將相應的分子式V-a 化合物
與具有該分子式hetCyc4 -H的化合物反應；或
(e)　對於分子式I 化合物(其中R5 是hetAr3 以及hetAr3 是氮基團)，將相應的分子式V-a 化合物
與具有該分子式hetAr3 -H的化合物在鹼的存在下反應；或
(f)　對於分子式I化合物(其中R5 是碳鏈結取代基，該碳鏈結取代基選自hetAr3 、hetAr4 以及N-(1-3C烷基)吡啶酮)，將相應的分子式V-b 化合物
與具有該分子式VI 的化合物在鈀催化劑以及鹼存在下反應
，其中環E是碳鏈結基團，該碳鏈結基團分別選自hetAr3 -、hetAr4 -以及N-(1-3C烷基)吡啶酮基；或
(g)　對於分子式I化合物(其中R5 是hetAr3 -或hetAr5 -，其中hetAr3 以及hetAr5 是碳基團)，將相應的分子式V-b 化合物
在鈀催化劑以及鹼的存在下，以及視情況地在配位體的存在下，分別與具有該分子式hetAr3 -H或hetAr5 -H的化合物反應；或
(h)　對於分子式I化合物(其中R5 是hetCyc5 C(=O)-)，將具有該分子式VII 的相應化合物
在耦合劑的存在下與具有該分子式hetCyc5 -H的化合物反應；或
(i)　對於R5 具有該結構：
的分子式I 化合物，將具有該分子式VIII 的相應化合物在還原劑的存在下，分別與甲醛反應
，其中R5b 是
(j)　對於分子式I 化合物(其中R5 是R'R"NC(=O)-)，將相應的分子式IX 化合物
與具有該分子式R'R"NH的化合物在耦合劑的存在下反應；或
(k)　對於分子式I化合物(其中R5 是具有分子式：
的噁二唑取代基，其中Rg 是H或Me)，分別在三甲氧基甲烷或三乙氧基乙烷的存在下環化具有該分子式X的相應化合物
；或
(l)　對於分子式I化合物(其中R5 是1,3,4-噻二唑-2-基)，在P2 S5 的存在下環化具有該分子式XI 的相應化合物
；或
(m)　對於分子式I化合物(其中R5 是hetCyc6 (1-2C烷基)-(其中hetCyc6 是氮基團)、[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)]胺基(1-2C)烷基或[羥基(2-4C)烷基)]胺基-(1-2C)烷基)，將相應的分子式XII 化合物
(其中n是0或1以及Z是H或Me)在還原劑的存在下，分別與hetCyc6 -H、[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)]NH2 或[羥基(2-4C)烷基)]NH2 反應；或
(n)　對於分子式I 化合物(其中R1 是hetAr1 CH2 -，其中hetAr1 是以hetCyc1 取代，其中hetCyc1 是氮基團)，將具有該分子式XIII 的化合物
與具有該分子式hetCyc1 -H的化合物在還原劑的存在下反應；或
(o)　對於分子式I 化合物(其中R2 是乙基)，將具有該分子式XIV 的相應化合物
在鈀催化劑以及鹼的存在下與具有該分子式(CH2 =CH)BF3 K化合物耦合，接著還原該3-乙烯基-1H-吲唑基中間產物；或
(p)　對於分子式I化合物(其中R1 是hetAr2 CH2 -以及hetAr2 是具有環N原子的吡唑基環，該環N原子以取代基取代，該取代基選自hetCyc3 (1-2C烷基)-或(1-6C)烷基-)，將具有該分子式XV 的相應化合物
在鹼的存在下分別與具有該分子式hetCyc3 (1-2C烷基)-X2 或(1-6C)烷基-X2 的化合物反應，其中X2 是脫離基團或原子；或
(q)　對於分子式I 化合物(其中R1 是hetAr1 CH2 ，其中hetAr1 是以胺基(2-4C)烷氧基、[二(1-3C烷基)胺基](2-4C)烷氧基、二羥基(3-4C)烷氧基、hetCyc2 O-或hetCyc2a (1-2C)烷氧基取代的吡啶基)，將具有該分子式XVI 的相應化合物
在鹼的存在下分別與具有該分子式胺基(2-4C)-X3 、[二(1-3C烷基)胺基](2-4C)-X3 、二羥基(3-4C)-X3 、hetCyc2 -X3 或hetCyc2a (1-2C)-X3 的化合物反應，其中X3 是脫離原子或脫離基團；或
(r)　對於分子式I 化合物(其中R1 是hetAr1 CH2 -，其中hetAr1 是以-CH2 NMe2 或乙基取代的吡啶基)，將具有該分子式XVI-a 的相應化合物
(其中L1 是脫離基團或原子)分別與具有該分子式Me2 NCH2 BF3 K或(CH2 =CH)BF3 K的化合物在鈀催化劑(以及與(CH2 =CH)BF3 K耦合的時候的鹼)的存在下耦合，當化合物XVI-a 與(CH2 =CH)BF3 K耦合時，接著還原該乙烯基；或
(s)對於分子式I 化合物(其中R1 是以一或更多個取代基視情況取代的N-(1-3C烷基)吡啶酮基-CH2 -，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基)，將具有該分子式XVI 的相應化合物
在鹼的存在下與(1-6C烷基)-L2 耦合，其中L2 是脫離基團或原子；或
(t)對於分子式I 化合物(其中R1 是hetAr1 CH2 -，其中hetAr1 是以hetCyc2a (1-2C)烷氧基取代的吡啶基)，將具有該分子式XVI 的相應化合物
在耦合劑的存在下與具有該分子式hetCyc2a (1-2C)OH的化合物耦合；或
(u)對於分子式I 化合物(其中R1 是hetAr1 CH2 -，其中hetAr1 是以hetCyc1 -取代的吡啶基，其中hetCyc1 -是氮基團)，將具有該分子式XVI-a 的相應化合物
(其中L1 是脫離基或原子)在鈀催化劑、配位體以及鹼的存在下與具有該分子式hetCyc1 -H的相應化合物耦合；或
(v)　對於分子式I 化合物(其中R1 是hetAr1 CH2 -，其中hetAr1 是以二甲基胺基(2-4C)烷氧基取代的吡啶基)，將具有該分子式XVI-b 的化合物
(其中m是1、2或3)在鹼的存在下與甲醛反應；或
(w)　對於分子式I 化合物(其中R1 是hetAr1 CH2 -，其中hetAr1 是以hetCyc2a (1-2C)烷氧基取代的吡啶基，且hetCyc2a 具有N-甲基取代的環N原子)，將具有該分子式XVI-c 的相應化合物
(其中n是1或2以及Y是具有環NH基的hetCyc2a )在還原劑的存在下與甲醛反應；或
(x)對於分子式I 化合物(其中R5 是hetCyc6 CH2 -，其中hetCyc6 是氮基團)，將具有該分子式XVII 的相應化合物
(其中L2 是脫離基)與具有該分子式hetCyc6 -H之化合物在鹼的存在下耦合；或
(y)對於分子式I 化合物(其中R5 是hetCyc7 (1-4C)烷氧基以及hetCyc7 是N-甲基哌嗪-1-氧化物)，將分子式XVIII 的相應化合物
(其中n是0、1、2或3)與氧化劑反應；或
(z)對於分子式I 化合物(其中R5 是hetCyc6 (1-4C烷基)-，其中hetCyc6 是氮基團)，將具有該分子式XIX 的相應化合物
(其中n是0、1、2或3以及L3 是脫離基團)在鹼的存在下與具有該分子式hetCyc6 H的相應化合物反應；或
(aa)對於分子式I 化合物(其中R5 是(1-4C烷基)C(=O)NH(2-4C)烷硫基)，將具有該分子式V 的相應化合物
(其中X1 是F或Cl)在鹼的存在下與具有該分子式(1-4C烷基)C(=O)NH(2-4C)烷基-SH的化合物耦合；或
(bb)對於分子式I 化合物(其中R5 是CH3 C(=O)-)，將具有該分子式V-b 的相應化合物
與具有下列分子式的化合物
在鈀催化劑以及配位體的存在下耦合，接著以酸處理；或
(cc)對於分子式I 化合物(其中R5 是HO(CH2 CH2 )-)，將具有該分子式XX 的相應化合物
以還原劑處理；以及如果想要的話，移除任何的保護基團，以及如果想要的話，形成其鹽類。
參照方法(a)，該分子式II 化合物與分子式III 化合物的耦合可使用傳統的醯胺鍵形成條件而進行，例如藉由以活化劑處理該羧酸，接著在鹼的存在下加入胺。適合的活化劑包括草醯氯、亞硫醯氯、EDCI、HATU以及HOBt。適合的鹼包括胺鹼，例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶或過量的胺。適合的溶劑包括DCM、DCE、THF以及DMF。
或者，該醯胺鍵形成可藉由耦合分子式II 之羧酸的反應性衍生物而進行，例如酸鹵化物，例如氯酸或其鋰鹽。
參照方法(b)，適合的鹼包括鹼金屬氫化物，例如NaH，鹼金屬胺鹼，例如二異丙胺鋰以及含矽鹼金屬醯胺(例如，六甲基二矽胺化鈉或六甲基二矽胺化鋰)。
參照方法(c)，適合的鹼包括鹼金屬碳酸鹽或烷氧化物，例如，碳酸銫或叔丁醇鈉。
參照方法(d)，適合的溶劑包括甲苯以及THF。該反應在提高的溫度下方便地進行，例如在110-120℃之間的溫度。
參照方法(e)，適合的鹼包括鹼金屬氫化物，例如氫化鈉或氫化鉀。方便的溶劑包括非質子性溶劑，例如醚(例如四氫呋喃或p-二噁烷)、DMF或丙酮。該反應可在提高的溫度下方便地進行，例如範圍為90至110℃的溫度。
參照方法(f)，適合的鈀催化劑包括Pd2 (dba)3 、Pd(PPh3 )4 以及Pd(OAc)2 。方便的溶劑包括非質子性溶劑，例如醚(例如四氫呋喃或p-二噁烷)、甲苯或DMF。該反應可在提高的溫度下方便地進行，例如範圍為70至90℃的溫度。
參照方法(g)，適合的鈀催化劑包括Pd2 (dba)3 、Pd(PPh3 )4 以及Pd(OAc)2 。適合的配位體包括三呋喃-2-基膦、外消旋-BINAP、DIPHOS以及諸如此類。該鹼可為，例如，鹼金屬碳酸鹽或烷氧化物，例如碳酸銫或叔丁醇鈉。方便的溶劑包括非質子性溶劑，例如醚(例如四氫呋喃或p-二噁烷)、甲苯或DMF。
參照方法(h)，適合的耦合劑包括1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDCI)、DCC、1,1'-羰基二咪唑(CDI)以及諸如此類。
參照方法(i)，適合的還原劑包括Na(OAc)3 BH以及NaCNBH3 。適合的溶劑包括中性溶劑，例如乙腈、THF以及二氯乙烷。
參照方法(j)，適合的耦合劑範例包括CDI、EDCI、光氣以及二(三氯甲基)碳酸鹽。適合的溶劑包括二氯甲烷、二氯乙烷、THF以及DMF。該反應在室溫下或在提高的溫度下方便地進行，例如，在約60-80℃。
參照方法(k)，該反應以過量的三甲氧基甲烷或三乙氧基乙烷在提高的溫度下方便地進行，例如在100-120℃。
參照方法(l)，適合的溶劑包括非質子性溶劑，例如醚(例如四氫呋喃或p-二噁烷)、甲苯及/或DMF。該反應在提高的溫度下方便地進行，例如在100-120℃。
參照方法(m)、(n)、(v)、(w)以及(cc)，適合的還原劑包括Na(OAc)3 BH以及NaCNBH3 。適合的溶劑包括甲醇、乙醇以及二氯甲烷或其混合物。該反應在室溫下方便地進行。
參照方法(o)，適合的鈀催化劑包括Pd(PPh3 )4 、Pd2 (dba)3 、Pd(OAc)2 、Pd(PPh3 )2 Cl2 以及1,1'-二(二苯基磷基)二茂鐵-PdCl2 -二氯甲烷錯合物。方便的溶劑包括非質子性溶劑，例如醚(例如四氫呋喃或p-二噁烷)、甲苯、DMF、DME、IPA或其混合物。該反應可在範圍為室溫至120℃的溫度下方便地進行，例如從80至110℃。
參照方法(p)，該脫離基X2 可為烷基磺醯基或芳基磺醯基團，例如，三氟甲磺酸鹽基團或芳基磺醯基氧基團或烷基磺醯基氧基團，例如甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽基團。或者，X2 可為脫離原子，例如Cl或Br。該鹼可為，例如，鹼金屬碳酸鹽、氫氧化物或烷氧化物，例如碳酸銫、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化銫或叔丁醇鉀。方便的溶劑包括非質子性溶劑，例如醚(例如四氫呋喃或p-二噁烷)、甲苯、DMF或DME。該反應可在室溫下方便地進行。
參照方法(q)，該脫離原子X3 可為，例如，鹵化物，例如Br或I。或者，X3 可為脫離基團，例如芳基磺醯基氧基團或烷基磺醯基氧基團，例如甲苯磺酸鹽或甲磺酸鹽基團。該鹼可為，例如，鹼金屬氫化物或碳酸鹽，例如氫化鈉、氫化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫。方便的溶劑包括非質子性溶劑，例如醚(例如四氫呋喃或p-二噁烷)、DMF、DMA或丙酮。該反應可在範圍為室溫至100℃的溫度下方便地進行。
參照方法(r)，適合的鈀催化劑包括Pd(PPh3 )4 、Pd2 (dba)3 、Pd(OAc)2 、Pd(PPh3 )2 Cl2 以及1,1' -二(二苯基磷基)二茂鐵-PdCl2 -二氯甲烷錯合物。適合的鹼包括叔胺鹼，例如二異丙基乙胺(DIEA)以及三乙胺。該反應可無水地或在溶劑混合物中進行，例如二噁烷/水。該反應可在提高的溫度下方便地進行，例如80至110℃。該乙烯基中間產物的還原作用可使用本領域技術人員已知的標準氫化作用條件進行，例如在鈀碳的存在下。
參照方法(s)，該鹼可為，例如鹼金屬氫化物或碳酸鹽，例如氫化鈉、氫化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫。方便的溶劑包括非質子性溶劑，例如醚(例如四氫呋喃或p-二噁烷)、DMF或丙酮。
參照方法(t)，該耦合劑可為本領域技術人員已知的任何適合試劑，例如，DEAD以及PPh3 。方便的溶劑包括非質子性溶劑，例如醚(例如四氫呋喃)。該反應可在範圍為-78至100℃的溫度下方便地進行。
參照方法(u)，該脫離原子L1 可為，例如，鹵化物，例如Br或I。或者，L1 可為脫離基團，例如，三氟甲磺酸鹽基團或芳基磺醯基氧基團或烷基磺醯基氧基團，例如甲苯磺酸鹽或甲磺酸鹽基團。適合的鈀催化劑包括Pd2 (dba)3 以及Pd(OAc)2 。適合的配位體包括外消旋-2,2'-二(二苯基磷基)-1,1'-聯萘(外消旋-BINAP)或DIPHOS。該鹼可為，例如，鹼金屬碳酸鹽或烷氧化物，例如，碳酸銫或叔丁醇鈉。方便的溶劑包括非質子性溶劑，例如醚(例如四氫呋喃或p-二噁烷)或甲苯。
參照方法(x)，該脫離基團L2 可為烷基磺醯基氧基團，例如甲苯磺酸鹽或甲磺酸鹽基團。該鹼可為鹼金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如鈉或鉀的碳酸鹽或碳酸氫鹽。方便的溶劑包括非質子性溶劑，例如醚(例如四氫呋喃或p-二噁烷)以及DMF。該反應可在範圍為室溫至50℃的溫度下方便地進行。
參照方法(y)，適合的氧化劑包括有機過氧苯甲酸，例如間氯過氧苯甲酸。方便的溶劑包括非質子性溶劑，例如DCM、醚(例如四氫呋喃或p-二噁烷)以及DMF。此氧化步驟的反應溫度典型地在-25℃至室溫的範圍中，例如-20℃以及0℃之間。
參照方法(z)，該脫離基L3 可為烷基磺醯基氧基團，例如甲苯磺酸鹽或甲磺酸鹽基團。方便的溶劑包括非質子性溶劑，例如醚(例如四氫呋喃或p-二噁烷)以及DMF。
參照方法(aa)，適合的鹼包括鹼金屬碳酸鹽或烷氧化物，例如碳酸銫或叔丁醇鈉。方便的溶劑包括非質子性溶劑，例如醚(例如四氫呋喃或p-二噁烷)以及DMF。
參照方法(bb)，適合的鈀催化劑包括Pd(PPh3 )4 、Pd2 (dba)3 、Pd(OAc)2 、Pd(PPh3 )2 Cl2 以及1,1' -二(二苯基磷基)二茂鐵-PdCl2 -二氯甲烷錯合物.
在上述任何方法中所描述之化合物中的胺基可被任何方便的胺保護基團保護，例如如同在Greene & Wuts,eds.,“Protecting Groups in Organic Synthesis”,John Wiley & Sons,Inc.中所描述。胺保護基團的範例包括醯基以及烷氧基羰基團，例如叔丁氧基羰基(BOC)以及[2-(三甲矽基)乙氧基]甲基(SEM)。同樣的，羧基可被任何方便的羧基保護基團保護，例如如同在Greene & Wuts,eds.,“Protecting Groups in Organic Synthesis”,John Wiley & Sons,Inc.中所描述。羧基保護基團的範例包括(1-6C)烷基團，例如甲基、乙基以及叔丁基。醇基團可被任何方便的醇保護基團保護，例如如同在Greene & Wuts,eds.,“Protecting Groups in Organic Synthesis”,John Wiley & Sons,Inc.中所描述。醇保護基團的範例包括苄基、三苯甲基、矽基醚以及諸如此類.
也相信該分子式V、V-a、V-b、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVI-a、XVI-b、XVI-c、XVII、XVIII、XIX 以及XX 的化合物是創新的，且提供作為本發明的進一步方面。
該分子式I 化合物代表了創新的蛋白質酪胺酸激酶有效抑制劑(例如cFMS)，且可有用於預防以及治療因這些激酶作用的失調。本發明的化合物作用作為cFMS抑制劑的能力可藉由範例A中所描述的酵素分析法或範例D中所描述的細胞分析法來展示。
此外，已顯示代表性的本發明化合物對於第III型受體酪胺酸激酶中的cFMS激酶具選擇性。例如，當相較於其中R2 是H、甲基、F或Cl的化合物時，相對於PDGFR以及cKit，其中R2 是乙基或環丙基的代表性分子式I 化合物通常顯示對於cFMS的增加選擇性。特別是，當相較於其中R2 是H或F的化合物時，相對於PDGFR以及cKit，其中R2 是乙基或環丙基的代表性分子式I 化合物通常顯示對於cFMS的增加選擇性。
如本文中所使用的，「增加的選擇性」意指當在適當的細胞分析法中測試時(例如範例D、E以及F中所描述的分析法)，相對於抑制PDGFR或cKit，分子式I 化合物在抑制cFMS中為至少10倍有效。
分子式I 化合物在治療骨頭相關的疾病、癌症、自體免疫失調、發炎疾病、心血管疾病以及疼痛可具有醫療價值。
在一個具體實施例中，該分子式I 化合物是有用於治療骨頭相關的疾病。
骨頭相關疾病的範例包括轉移性骨頭疾病、治療所誘導的骨質流失、骨質疏鬆、類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、柏哲德氏症以及牙周病。該骨質疏鬆可歸因於(1)女性中的更年期，(2)男性或女性中的老化，(3)童年時期與***期間未達最佳的骨頭生長，其導致無法達到尖峰的骨質量，及/或(4)附屬於其他疾病症狀、飲食失調、藥物治療及/或醫學治療的骨質流失(例如，因以腎上腺醣皮質激素、芳香環轉化酶抑制療法或抗雄性激素療法治療的結果)。
可根據本發明治療的其他溶骨性疾病是更局部化的。特定的範例是轉移性腫瘤誘導的骨質溶解。在此情況下，骨癌或骨轉移誘導了局部的骨質溶解，其造成疼痛、骨質脆弱以及骨折。這種局部化的骨質溶解也藉由在骨中創造出更多的空間給腫瘤，而允許腫瘤生長得更大，並從骨基質釋放生長因子。目前已知造成腫瘤誘導之骨質溶解的癌症包括惡性血液疾病(例如，骨髓瘤以及淋巴癌)以及實體腫瘤(例如，乳癌、***癌、肺癌、腎癌以及甲狀腺癌)，本發明考慮治療其全部。
在一個具體實施例中，該分子式I化合物有用於癌症以及增殖性失調的治療。範例包括多發性骨髓瘤、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、***癌、乳癌、卵巢癌、黑色素瘤、多形性膠質母細胞瘤、骨頭的巨細胞腫瘤(也已知為破骨細胞瘤)、腱鞘巨細胞腫瘤(也已知為腱滑膜巨細胞腫瘤或TGCT)、腫瘤轉移至其他組織、其他的慢性骨髓性增殖性疾病，例如骨髓纖維化以及色素沉著絨毛結節性滑膜炎(PVNS)。
在一個具體實施例中，該分子式I 化合物有用於自體免疫失調以及發炎疾病的治療。
自體免疫失調以及發炎疾病的範例包括但不限於，類風濕性關節炎、骨關節炎、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎、成人史迪爾氏症、腎絲球腎炎、骨質疏鬆、修格連氏症候群、發炎性腸病、潰瘍性大腸炎、克隆氏症、蘭格罕細胞組織細胞增生症、噬血症候群、多中心性網状细胞增生症以及柏哲德氏症。
在一個具體實施例中，該分子式I 化合物有用於心血管疾病的治療。心血管疾病的範例包括動脈粥狀硬化、週邊血管疾病、冠狀動脈疾病、局部缺血/再灌流、高血壓、再狹窄以及動脈發炎。
在一個具體實施例中，該分子式I 化合物有用於疼痛的治療。在一個具體實施例中，該分子式I化合物有用於治療因神經損傷造成的疼痛。在一個具體實施例中，該分子式I 化合物有用於治療在沒有神經損傷下與神經發炎(神經炎)有關的神經性疼痛。這種疼痛症候群包括背痛、顳頷關節(TMJ)失調以及類風濕性關節炎。
分子式I 化合物可作為單一療法而單獨給藥，或可另外與一或更多的其他物質及/或治療而給藥，該一或更多的其他物質及/或治療藉由相同或不同的作用機制而作用。這種聯合治療可藉由同時、連續或分開給藥該治療的個別成分而被達成。
因此，本發明更提供了在哺乳動物(包括人類)中，藉由給藥醫療有效量的至少一分子式I 化合物或其藥學上可接受的鹽類而治療骨頭相關疾病的方法。該化合物可單獨給藥，或與一或更多種用於治療骨頭相關疾病的藥物結合而給藥，該一或更多種藥物藉由相同或不同的作用機制而作用。
本發明更提供了在哺乳動物(包括人類)中，藉由給藥醫療有效量的至少一分子式I 化合物或其藥學上可接受的鹽類而治療癌症的方法。
在內科腫瘤學的領域中，使用不同形式治療的組合以治療每個具有癌症的病人是通常的的作法。在內科腫瘤學中，本發明組成物之外的這種聯合治療的其他組成可為，例如，外科手術、放射性療法、化療、訊息傳遞抑制劑及/或單株抗體。
因此，該分子式I 化合物可與一或更多種試劑結合而給藥，該一或更多種試劑選自有絲***抑制劑、烷化劑、抗代謝物、反義DNA或RNA、嵌入性抗生素、生長因子抑制劑、訊息傳遞抑制劑、細胞週期抑制劑、酵素抑制劑、類視色素受體調節劑、蛋白酶體抑制劑、拓樸異構酶抑制劑、生物反應修飾劑、抗賀爾蒙、血管新生抑制劑、細胞生長抑制劑、抗雄性激素、標靶抗體、HMG-CoA還原酶抑制劑以及異戊二烯基-蛋白質轉移酶抑制劑。
本發明也提供了在哺乳動物(包括人類)中，藉由給藥至少一分子式I 化合物或其藥學上可接受的鹽類而治療心血管疾病的方法。該化合物可單獨給藥，或可與一或更多個用於治療心血管疾病的藥物結合而給藥，該一或更多個用於治療心血管疾病的藥物藉由相同或不同的作用機制而作用。
本發明也提供了在哺乳動物(包括人類)中，藉由給藥至少一分子式I 化合物或其藥學上可接受的鹽類而治療發炎疾病的方法。該化合物可單獨給藥，或可與一或更多個用於治療發炎疾病的藥物結合而給藥，該一或更多個用於治療發炎疾病的藥物藉由相同或不同的作用機制而作用，例如金鹽或甲胺蝶呤。
本發明也提供了在哺乳動物(包括人類)中，藉由給藥至少一分子式I 化合物或其藥學上可接受的鹽類而治療疼痛的方法。該化合物可單獨給藥，或可與一或更多個用於治療疼痛的藥物結合而給藥，該一或更多個用於治療疼痛的藥物藉由相同或不同的作用機制而作用。
在一個具體實施例中，如本文中所使用的，該用語治療包括預防法以及預存在之病症的治療。
在一個具體實施例中，如本文中所使用的，該用語「治療(treatment)」或「治療(treating)」意指症狀的全部或部分緩解，該症狀與失調或病症相關(例如，如同本文中所描述的骨頭相關疾病、癌症、自體免疫失調、發炎疾病、心血管疾病以及疼痛)，或使那些症狀的進展或惡化減慢或停止。
在一個具體實施例中，如本文中所使用的，該用語「預防」意指該全部或部分地預防疾病或病症(例如，如本文中所描述的骨頭相關疾病、癌症、自體免疫失調、發炎疾病、心血管疾病以及疼痛)或其症狀的開始、復發或擴散。
該措辭「有效量」意指當給藥至需要這種治療的哺乳動物時，化合物的量足以(i)治療或預防特定的疾病、病症或失調，(ii)衰減、改善或消除該特定疾病、病症或失調的一或更多個症狀，或(iii)預防或延遲本文中所描述之該特定疾病、病症或失調的一或更多個症狀的開始。
相應於這種量的分子式I 化合物的量將依照各種因素而改變，例如該特定化合物、疾病病症與其嚴重度、需要治療之該哺乳動物的特性(例如，重量)，但仍可由本領域的技術人員常規地決定。
如本文中所使用的，該用語「哺乳動物」意指具有本文中所描述之疾病或處於發展該疾病風險的溫血動物，其包括，但不限於，天竺鼠、狗、貓、大鼠、小鼠、倉鼠以及靈長類動物，包括人類。
本發明的化合物可藉由任何方便的途徑給藥，例如進入腸胃道(例如直腸地或口服地)、鼻子、肺、肌肉組織或脈管構造，或經皮膚地或皮膚地。化合物可以任何方便的給藥形式給藥，例如錠劑、粉末、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧、栓劑、凝膠、乳化液、貼片，等等。這種組成物可包含藥學製備中的傳統成分，例如稀釋劑、載體、pH修飾劑、甜味劑、膨脹劑以及進一步的活性劑。如果想要非腸胃的給藥，該組成物將為無菌的，且為適合用於注射或輸注的溶液或懸浮液形式。這種組成物形成本發明的進一步方面。
本發明更提供了藥學組成物，其包含如同上述本文中所定義的分子式I 化合物或其藥學上可接受的鹽類。在一個具體實施例中，該藥學組成物包括該分子式I 化合物與藥學上可接受的稀釋劑或載體。
本發明更提供了分子式I 化合物或其藥學上可接受的鹽類，以在治療中使用。在一個具體實施例中，本發明提供了分子式I 化合物或其藥學上可接受的鹽類，以在哺乳動物中的骨頭相關疾病、癌症、自體免疫失調、發炎疾病、心血管疾病以及疼痛的治療中使用。
根據進一步的方面，本發明提供了分子式I 化合物或其藥學上可接受的鹽類在哺乳動物中治療骨頭相關疾病、癌症、自體免疫失調、發炎疾病、心血管疾病以及疼痛的用途。
特定的本發明化合物包括一或更多個化合物，其獨立地選自：N -(1-苄基-3-碘-1H -吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(1-苄基-3-乙基-1H -吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(1-苄基-3-環丙基-1H -吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(1-苄基-5-氯-3-乙基-1H -吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H -吡唑-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(1-((1-(2,3-二羥基丙基)-1H -吡唑-5-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(1-((6-(2-胺基乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(1-((6-(3-胺基丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(1-((6-(3-(二甲基胺基)丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(哌嗪-1-羰基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-羰基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N-(3-乙基-1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-味啉乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；(S)-N -(3-乙基-1-((6-(吡咯啶-3-基氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((1-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)-1H -吡唑-4-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基胺甲醯基)咪唑[1,2-a ]吡啶-7-羧酸乙酯；N -(3-乙基-1-((6-乙基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((1-乙基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(1-((6-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(1,3,4-噁二唑-2-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-((3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-((3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-((3S,4S)-4-羥基-1-甲基吡咯啶-3-基氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-((3R,4R)-4-羥基-1-甲基吡咯啶-3-基氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-(((2R,3S)-3-羥基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；4-(2-(3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基胺甲醯基)咪唑[1,2-a ]吡啶-7-基氧基)乙基)-1-甲基哌嗪1-氧化物；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(((2R,3S)-3-羥基吡咯啶-2-基甲氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((1-乙基-1H -吡唑-5-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((1-乙基-1H -吡唑-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-(((2R,3S)-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(((2R,3S)-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N 3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-N 7-(吡咯啶-3-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3,7-二羧醯胺；N 7-(2-胺基乙基)-N 3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3,7-二羧醯胺；N 3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-N 7-甲基咪唑[1,2-a ]吡啶-3,7-二羧醯胺；N 3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-N 7,N 7-二甲基咪唑[1,2-a ]吡啶-3,7-二羧醯胺；N 3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-N 7-(1-甲基吡咯啶-3-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3,7-二羧醯胺；N -(2-(二甲基胺基)乙基)-N 3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3,7-二羧醯胺；7-(1,2-二甲基-1H -咪唑1-5-基)-N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(1-((1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(1-((1,5-二甲基-1H -吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(1-((1,5-二甲基-1H -吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((1-甲基-1H -吡唑-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((1-甲基-1H -吡唑-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(5,6,7,8-四氫咪唑[1,2-a ]吡嗪-3-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(7-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑[1,2-a ]吡嗪-3-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((1-乙基-1H -吡唑-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((1-乙基-1H -吡唑-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((1-異丙基-1H -吡唑-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((1-異丙基-1H -吡唑-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；7-氯-N-(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(1-((6-(2,3-二羥基丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(1-((6-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((1-乙基-1H -吡唑-4-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(1-((1-(環丙基甲基)-1H -吡唑-4-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；4-(2-(3-(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基胺甲醯基)咪唑[1,2-a]吡啶-7-基氧基)乙基)-1-甲基哌嗪1-氧化物；N -(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；6-氰基-N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；7-(2-(氮雜環丁烷-1-基)乙氧基)-N -(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；7-氟-N-(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；(R)-N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1-甲基吡咯啶-3-基氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-味啉乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；(S)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1-甲基吡咯啶-3-基氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；2-((3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基胺甲醯基)咪唑[1,2-a]吡啶-7-基氧基)甲基)味啉-4-羧酸叔丁酯；3-(3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基胺甲醯基)咪唑[1,2-a]吡啶-7-基氧基)-2,2-二氟丙基胺基甲酸叔丁酯；N -(3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；(R)-N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；(S)-N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；(S)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3-氟吡咯啶-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-硫代味啉1,1-二氧化物乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-味啉乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-味啉乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；7-(2-(氮雜環丁烷-1-基)乙氧基)-N-(3-環丙基-1-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-羥基乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；7-(3-胺基-2,2-二氟丙氧基)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；7-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(味啉-2-基甲氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；(R)-N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3-氟吡咯啶-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-味啉咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；(R)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(3-羥基吡咯啶-1-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(4-羥基哌啶-1-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；(S)-N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(3-羥基吡咯啶-1-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(4-乙基哌嗪-1-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(3-氧代哌嗪-1-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；7-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((1-乙基-1H -吡唑-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(1H -1,2,4-***-1-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((1-乙基-1H -吡唑-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-氟咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1H-1,2,4-***-1-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(3-甲基-1H-1,2,4-***-1-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(5-甲基-1H-1,2,4-***-1-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(3-甲基-4H-1,2,4-***-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；7-(2,3-二羥基丙氧基)-N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((1-乙基-1H -吡唑-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((1-乙基-1H -吡唑-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(1-((1,5-二甲基-1H -吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-基)-7-(5-((二甲基胺基)甲基)呋喃-2-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；(R)-N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(3-氟吡咯啶-1-基)乙基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)乙基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；7-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)乙基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；7-((二甲基胺基)甲基)-N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；7-((二甲基胺基)甲基)-N -(3-乙基-1-((1-乙基-1H -吡唑-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-碘-1-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((2-甲基噁唑-4-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(嘧啶-5-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(6-甲基吡啶-3-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-溴-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-(噻唑-2-基甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-(噻唑-2-基甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((2-異丙基噻唑-4-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((2-異丙基噻唑-4-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；7-(2-乙醯胺基乙基硫代)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((5-羥基-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；7-(苯甲氧基)-N-(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-羥基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(甲基硫基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(2-(乙烯基氧基)乙氧基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；7-溴-N -(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；以及其藥學上可接受的鹽類。特別提到的是由上述化合物的氫氯化物鹽類(包括氫氯化物、二氫氯化物以及三氫氯化物鹽類)構成。
範例
下述的範例描繪了本發明。在下面描述的範例中，除非另外指出，所有的溫度是以攝氏溫度提及。試劑是從商業供應商購得，例如Aldrich Chemical Company、Lancaster、Alfa、Aesar、TCI、Maybridge或其他的適合的供應商，且不經進一步的純化而使用(除非另外指出)。四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM，二氯甲烷)、甲苯、二甲基甲醯胺(DMF)以及二噁烷是在Sure/SealTM 瓶中，並從Aldrich購得，且如同所接收到的而使用。
下面提及的反應通常在正壓的氮或氬下，或使用乾燥管而在無水的溶劑中完成(除非另外說明)，且該反應燒瓶典型地裝配有橡膠隔膜，用以經由注射器導入受質以及試劑。玻璃器皿以烘箱乾燥及/或加熱乾燥，或在乾氮氣流下乾燥。
管柱層析在具有矽膠或C-18反相管柱的Biotage系統(製造商：Dyax Corporation)上，或在二氧化矽SepPak卡匣(Waters)上，或使用傳統的快速管柱層析在矽膠上完成。
在範例中所使用的縮寫具有下述意義：
cFMS激酶分析法
分子式I化合物抑制cFMS的能力是藉由下述分析法而決定。使用來自PerkinElmer(Waltham,MA)的LANCE Ultra TR-FRET分析技術測量cFMS酵素活性。孵育混合物包含下述：50 mM NaHEPES,pH 7.3、10 mM MgCl2 、0.5 mM MnCl2 、0.01%Triton X-100、1 mM DTT、1%DMSO、10 μM ATP、25 nM LANCE Ultra ULightTM -poly GAT以及0.5 nM cFMS於10 μL的總體積中。分子式I 化合物的濃度在10個點的3倍稀釋序列中變化，10,000 nM典型為最高的劑量。在白色ProxyPlateTM -384 Plus盤(PerkinElmer)中於22℃孵育20分鐘，之後加入10 μL含有1x LANCE偵測緩衝液、2 nM LANCEEu-W1024抗磷酸化酪胺酸(PY20)以及36 mM EDTA的淬熄/偵測溶液。在22℃額外孵育60分鐘之後，該分析盤在EnVisionTM 2103多重標記讀取儀(PerkinElmer)上使用340 nm的激發波長以及615 nm與665 nm的發光波長讀取。使用下述等式計算控制百分比(POC)：
將標準4-參數邏輯模型配合該抑制劑劑量反應曲線，該IC50 被定義成給出50 POC的抑制劑濃度。
當在此分析法中測試時，表A提供了本發明化合物的平均IC50 值。表A
溶骨性骨模型
來自癌的骨轉移是最常見的骨頭惡性疾病。此模型被發展出用以在溶骨性骨模型中篩選分子式I 化合物，以決定分子式I 化合物抑制骨質溶解的能力。簡而言之，將大鼠乳癌細胞以3.0 x 106 細胞/mL再懸浮於PBS(Ca+ ,Mg+ )中。將Sprague Dawley大鼠置於異氟醚下，並在膝關節附近的皮膚中切出小切口。為了確保最小的組織傷害，使用無菌、棉花尖端的塗抹器進行脛骨的鈍性分離。使用骨鑽機以穿刺近側的脛骨，並曝露出骨髓。使用25 μL Hamilton注射器將細胞注射(10 μL/動物)入該骨髓，並使用骨蠟密封該注射處。使用無菌傷口夾合上該切口處，並將動物放回鋪層的籠子以讓牠恢復。每天給予動物劑量並監控動物一次達14天。在第0天以及第14天評估機械性的觸覺痛。在脛骨注射之後15天，將動物安樂死，並將注射過的肢腳截肢，並放置於10%NBF中。進行福馬林固定之脛骨的放射影像分析，以評估骨質溶解。
本文中所描述的化合物在此模型中被示出或將被示出為有效的。
範例C 佐藥誘導的關節炎(AIA)模型
類風濕性關節炎是傷殘的慢性發炎疾病，其日漸地毀壞週邊關節。依照足踝腫大與組織學以及骨頭再吸收的測量，該大鼠佐藥誘導的關節炎模型被使用於檢查分子式I 化合物抑制該關節發炎的能力。
動物
將公的Lewis大鼠在到達之後(年齡7-9週；每組8隻用於關節炎，每組4隻為正常控制組)適應環境7天。
實驗流程
適應後的動物以體重隨機分組，然後以異氟烷麻醉，並給予在弗式完全佐藥中的類脂胺(LA)(6.5 mg LA的100 μL注射，在尾巴基部以皮內給藥，第0天)。在佐藥注射後第7天進行正常(疾病前)右踝與左踝關節的卡尺測量。在第8天，開始給予載具與化合物治療組劑量。甲胺蝶呤治療(0.075 mg/kg)在佐藥注射之前在第0天開始。動物在第1-18天接受以一天一次的該測試化合物口服劑量治療(10、30或100 mg/kg)，且在所有給藥的劑量下耐受良好。在第0、4以及8-14天將大鼠稱重，並在第7以及9-18天以卡尺測量足踝。最後的體重以及足踝與腳掌的卡尺測量在第18天進行。在第18天，將動物安樂死，移除兩隻後掌，並將該後掌稱重。藉由微計算斷層攝影術(μCt)分析腳掌，然後將腳掌放在福馬林中以用於組織病理學分析。也將脾臟移除、稱動，並放於福馬林中以用於組織病理學分析。
本文中所描述的化合物在此模型中被示出或將被示出為有效的。
範例D cFMS細胞為基礎的分析法
藉由下述分析法決定分子式I 化合物在細胞中抑制cFMS活化的能力。在以分子式I 化合物處理1小時之前，THP-1細胞(人類急性單核球白血病細胞株)以無血清培養(serum-starved)4小時。分子式I 化合物的濃度在9個點、3倍稀釋序列中變化，5,000 nM典型為最高劑量。在潮濕的37℃、5%CO2 培養箱中進行細胞培養以及處理。處理過的細胞以250 ng/mL的重組人類MCSF刺激1分鐘，以誘導cFMS的活化。以保存磷酸化蛋白質的方式將細胞溶解，並藉由ELISA(R&D Systems,Human Phospho-M-CSF R DuoSet IC DYC3268)分析該溶解物，其中在該溶解物中的總cFMS蛋白被擷取，且cFMS磷酸化酪胺酸的殘基被偵測。使用純化的磷酸化-M-CSFR蛋白做出標準曲線，使用該標準曲線定量化合物處理過之孔中的磷酸化-c-FMS。將標準4-參數邏輯模型配合該抑制劑劑量反應曲線，該IC50 被定義為給出50 POC的抑制劑濃度。
範例E 磷酸化PDGFR LICOR細胞分析法
篩選在HS27人類纖維母細胞株中抑制PDGFR beta磷酸化作用的化合物。將細胞植入96孔組織培養盤，然後在37℃/5%CO2 培養箱中隔夜培養。隔天，以測試化合物稀釋物處理細胞1小時。以PDGF-BB配位體刺激10分鐘後，以PBS沖洗細胞，並在PBS中的3.7%甲醛中固定10分鐘。接著在PBS/0.2%Triton X-100中沖洗，並在100%MeOH中滲透10分鐘。將細胞於阻隔緩衝液中培養1小時。將抗磷酸化PDGFRβ以及總ERK的抗體加至該細胞，並培養3小時。在以PBS/0.2%Triton X-100沖洗後，以螢光標記的二級抗體額外培養該細胞1小時。然後以PBS沖洗細胞，並使用Odyssey紅外線掃瞄系統(LI-COR Biosciences)在兩個波長下分析螢光。磷酸化的PDGFR訊號被標準化成總ERK訊號。將標準4-參數邏輯模型配合該抑制劑劑量反應曲線，該IC50 被定義為給出50 POC的抑制劑濃度。
範例F c-Kit細胞為基礎的分析法
藉由下述分析法決定分子式I化合物在細胞中抑制c-Kit活化的能力。在以分子式I 化合物處理1小時之前，M-07e細胞(人類急性巨核細胞母細胞白血病細胞株)以無血清培養4小時。分子式I 化合物的濃度在9個點、3倍稀釋序列中變化，5,000 nM典型為最高劑量。在潮濕的37℃、5%CO2 培養箱中進行細胞培養以及處理。處理過的細胞以150 ng/mL的重組人類SCF刺激4分鐘，以誘導c-Kit的活化。以保存磷酸化蛋白質的方式將細胞溶解，並藉由ELISA(R&D Systems,Human Phospho-SCF R DuoSet IC DYC3527)分析該溶解物，其中在該溶解物中的總c-Kit蛋白被擷取，且c-Kit磷酸化酪胺酸的殘基被偵測。使用純化的磷酸化-SCF R蛋白做出標準曲線，使用該標準曲線定量化合物處理過之孔中的磷酸化-c-kit。將標準4-參數邏輯模型配合該抑制劑劑量反應曲線，該IC50 被定義為給出50 POC的抑制劑濃度。
使用於該範例中之合成中間產物的製備 製備A 7-溴咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧酸
步驟A：7-溴咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧酸乙酯的製備： 在乾氮氣下，將4-溴吡啶-2-胺(10.0 g,0.06 mol)與乙醇(50 mL)在反應燒瓶中混合。加入2-氯-3-氧代丙酸乙酯(5%於苯中；222 mL；來自Toronto Research Chemicals Inc.的商業溶液)的溶液。在氮下將該混合物加熱至60℃(5小時)。在允許該混合物冷卻之後，在真空下移除該溶劑，以產生棕色固體。將該固體與醋酸乙酯(500 mL)以及碳酸氫鈉溶液(200 mL)混合，並攪拌至溶解。分開該相，並進一步以醋酸乙酯萃取(100 mL)該碳酸氫鹽溶液。通過硫酸鈉乾燥所結合的醋酸乙酯萃取物，將其過濾以及在真空下濃縮，以產生固體。將該粗材料溶解於醋酸乙酯中，並通過二氧化矽短管柱，其以醋酸乙酯洗提。在減壓下濃縮包含該產物的部分，以產生為淡黃色固體的7-溴咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(15 g)。
步驟B：7-溴咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧酸的製備： 將7-溴咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸乙酯(15 g,56 mmol)以及單水合氫氧化鋰(3 g,71.4 mmol)與1：2：1的四氫呋喃/乙醇/水(560 mL)混合物混合。將該混合物在室溫下攪拌16小時。在真空下移除該溶劑，以產生黃色膠狀物。加入水(300 mL)以及二氯甲烷，並分離該相。在使用2N硫酸將該pH調整至3之前，在冰水浴中冷卻該水相。該產物沉澱藉由過濾收集，並以小量水沖洗(50 mL)，然後在真空下乾燥，以產生為灰白色固體的7-溴咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸(8.3 g)。
製備B
3-溴-4-硝基-1 H -吲唑
將醋酸鈉(52.8 g,644 mmol)以及4-硝基-1H -吲唑(100g,613 mmol)與醋酸(1000 mL)以及氯仿(1000 mL)混合於5L的4頸燒瓶中，並以機械性攪拌。在接近3.5小時的期間內加入在醋酸(120 mL)中的溴(103 g,644 mmol)溶液，同時維持溫度低於21℃。在加完之後，將該反應混合物攪拌額外的2小時。在減壓下濃縮該反應混合物。將水(2000 mL)加入該殘餘物。藉由過濾收集該黃色固體，並以水(3 x 1000 mL)沖洗。該固體在該過濾器上被風乾，然後是處在在40℃的真空下，以產生為黃色固體的所想要產物(129 g)。
製備C
3-溴-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1 H -吲唑
在室溫下將碳酸鉀(45.7 g,331 mmol)加至在無水DMF(320 mL)中的3-溴-4-硝基-1H -吲唑(製備B；40 g,165 mmol)攪拌溶液中。分批地加入2-(氯甲基)-6-甲基吡啶鹽酸鹽(31 g,174 mmol)，並將該反應混合物在室溫下攪拌16小時。在減壓下濃縮該反應混合物。將該殘餘物分隔於水(800 mL)以及二氯甲烷(1000 mL)之間。分離該相，並進一步以二氯甲烷(200 mL)萃取該水相。乾燥(MgSO4 )所結合的有機萃取物，並在減壓下濃縮，以產生棕色固體。以醚研磨(400 mL)該粗產物，並藉由過濾收集該固體，將其以醚沖洗，並在真空下乾燥，以提供為棕色固體(46 g)的所想要產物。
製備D
7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯
將2-氯-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-酸鉀(120 g,635 mmol)懸浮於(經由劇烈的磁力攪拌)1800 mL的醚中，並緩慢地加入6N硫酸(53 mL,317 mmol)。週期地取樣該下層的水懸浮液而用以檢測酸度。加入額外的水(100 mL)以幫助相分離。當下層(水)相的pH降至低於3時，分離出該醚相。進一步以醚(200 mL)萃取該水相。通過硫酸鈉以及硫酸鎂將所結合的醚相乾燥10分鐘。過濾該溶液，並在減壓下濃縮，該溫度不超過20℃。獲得灰白色的半固體(100 g)。將此溶解於純乙醇(800 mL)中。加入4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-胺(製備F；75 g,317 mmol)，並將該混合物在氮下於65℃加熱18小時。將該混合物冷卻至室溫，並將所產生的懸浮液在減壓下蒸發至乾燥。所產生的固體以THF研磨，藉由過濾收集，然後在真空下乾燥。將該材料(HCl鹽)與水(1 L)以及乙醇(500 mL)混合。加入碳酸氫鈉(50 g)，並將該混合物攪拌18小時。將該懸浮液在真空下蒸發至乾燥。將該固體以大體積的醋酸乙酯(4L)以及THF(1L)萃取，直到沒有萃取出進一步的產物。進一步以硫酸鈉以及硫酸鎂乾燥該有機溶液，將其過濾以及在真空下濃縮，以產生固體。以醚(500 mL)研磨該材料，並藉由過濾收集該固體，並在真空下乾燥，以提供為灰白色固體的所想要產物(86.2 g)。
製備E
(E)-2-氯-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-酸鉀
在0℃將2-氯醋酸酯(220.8 g；1802 mmol)以及乙基甲酸乙酯(133.5 g；1802 mmol)的混合物緩慢地加至在二異丙醚(2000 mL)中的叔丁醇鉀(202.2 g；1802 mmol)懸浮液中(維持該溫度<20℃)，並機械性地攪拌。在室溫下將該混合物攪拌24小時。該固體藉由過濾收集，並以二異丙醚(500 mL)以及乙腈(2 x 1500 mL)沖洗。在真空下乾燥該材料，以產生該產物(270 g)，其不經進一步的純化而使用。
製備F
4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-胺
在氮下將氫化鈉(60%於礦物油中；43.56 g；1089 mmol)加至3L的反應燒瓶中。附加有機械性攪拌器以及熱電偶。加入乾的二甘醇二甲醚(400 mL)。緩慢地加入並攪拌在二甘醇二甲醚(450 mL)中的2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(157 g；1089 mmol)溶液。攪拌該混合物1小時，並加溫至40℃。加入為固體的4-氯吡啶-2-胺(70.0 g；544.5 mmol)。將該混合物加熱至80℃，並攪拌直到停止沸騰。將該溫度增加至157℃達16小時。允許該混合物冷卻，並以水(500 mL)稀釋。加入THF(1000 mL)，接著加入氯化鈉(足以飽和該水相)。分離該相，並以THF(3 x 800 mL)進一步萃取該水相。當需要時，加入額外的水以幫助相分離。以硫酸鈉(1000 g)將所結合的有機相乾燥16小時，並過濾。在真空下移除該溶劑，以移除主要的THF。經由矽藻土過濾該溶液，以移除以二甘醇二甲醚潤洗的細顆粒。將該二甘醇二甲醚在真空下移除(10 mm Hg真空，將該浴溫增加至60℃)。將該殘餘物置於高度真空下1小時，然後以醚研磨(400 mL)。藉由過濾收集所產生的固體，以醚沖洗並在真空下乾燥，以產生為灰白色固體的該產物(100.4 g)。
製備G
4-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-胺
在氮下將氫化鈉(60%於礦物油中；21.00 g；525 mmol)加入4頸(2 L)燒瓶中，該4頸燒瓶附帶有機械性攪拌器、冷凝器、熱電偶以及添加漏斗。加入乾的二甘醇二甲醚(450 mL)。緩慢地加入並攪拌在二甘醇二甲醚(150 mL)中的2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙醇(90.45 g；525 mmol)溶液。將該溫度緩慢地增加至40℃直到停止沸騰。允許該混合物冷卻，並加入4-氯吡啶-2-胺(45.00 g；350 mmol)。將該混合物於157℃加熱16小時，並允許其冷卻。加入水(300 mL)，接著加入THF(750 mL)。加入氯化鈉(足以飽和該水相)。分離該相，並進一步以THF(3 x 600 mL)萃取該水相。以硫酸鈉(600 g)將所結合的有機相乾燥16小時，然後過濾。在真空下移除(8 mm Hg，浴溫60℃，以移除該二甘醇二甲醚)該溶劑。該殘餘物溶解於THF(1000 mL)中，並被過濾(矽藻土)以移除一些細顆粒。在真空下移除該溶劑，以產生淡棕色油狀物。將該材料置於高度真空下。固體緩慢地形成(約130 g)。加入醚(200 mL)，並物理地崩解該材料。加入己烷(大約200 mL)，並機械性地攪拌所產生的固體，以將它們崩解。藉由過濾收集該固體，並沖洗該固體(己烷/醚1：1)。在真空下乾燥該材料，以產生為奶油色固體的所想要產物(38.4 g)。
製備H
7-溴- N -(1-((1,5-二甲基-1 H -吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1 H -吲唑-4-基) 咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
在氮下將LHMDS(1.0 M於THF中；4.22 mmol)加至在無水THF(15 mL)中的1-((1,5-二甲基-1H -吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-胺(1.16 g；4.31 mmol)冷卻(冰/水浴)溶液中。逐滴地加入在DMA(5 mL)中的7-溴咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸甲酯(0.50 g；1.96 mmol)溶液。冷卻並攪拌該混合物2小時，然後加入過量的水。以DCM以及EtOAc多次萃取該混合物。通過硫酸鈉乾燥所結合的有機萃取物，然後在減壓下濃縮。藉由在矽膠上層析而純化該殘餘物，其以甲醇/DCM(3：97)洗提，以產生為白色固體的所想要產物。
製備I
7-氟咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧酸
步驟A：4-氟吡啶-2-基胺基甲酸叔丁酯的製備 ：在乾氮氣下將2-氯-4-氟吡啶(20 g,152 mmol)、胺基甲酸叔丁酯(89 g,760 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(1.39 g,1.52 mmol)、X-PHOS(2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(1.48 g,3.10 mmol)、碳酸銫(99 g,588 mmol)以及四氫呋喃(500 mL)裝入2L燒瓶中。在氮下將此混合物在回流下加熱7小時。加入另外1當量的碳酸銫，以驅使該反應完成(另外加熱7小時)。將該混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，並以醋酸乙酯沖洗。將該濾液分隔於飽和碳酸氫鈉以及醋酸乙酯之間。以醋酸乙酯萃取該水相2次。以鹽水沖洗所結合的有機相，並以硫酸鈉乾燥，將其在真空下濃縮，並藉由管柱層析純化，以產生為淡黃色固體的4-氟吡啶-2-基胺基甲酸叔丁酯(22.6 g)。
步驟B：4-氟吡啶-2-胺的製備：將4-氟吡啶-2-基胺基甲酸叔丁酯(3.5 g,16.5 mmol)以及二氯甲烷(100 mL)加至1L燒瓶中。使用冰/水浴將該混合物冷卻至0-5℃。緩慢地加入三氟醋酸(75 mL)並持續攪拌。將該混合物在室溫下攪拌16小時。在分隔飽和碳酸氫鈉以及醋酸乙酯之前，在真空下濃縮該混合物。以乙酯醋酸沖洗該水層兩次。以鹽水沖洗所結合的有機相，並在真空下濃縮之前以硫酸鈉乾燥，以產生淡黃色固體的4-氟吡啶-2-胺(1.76 g)。
步驟C：7-氟咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯的製備：在乾氮氣下，將4-氟吡啶-2-胺(10.0 g,48.0 mmol)與乙醇(40 mL)在反應燒瓶中混合。加入2-氯-3-氧代丙酸乙酯(5%於苯中，178 mL，來自Toronto Research Chemicals Inc.的商業溶液)溶液。在氮氣環境下將該混合物加熱至60℃達4小時。讓該混合物冷卻之後，在真空下移除該溶劑，以產生棕色固體。將該固體與醋酸乙酯(300 mL)以及碳酸氫鈉溶液(75 mL)混合，並攪拌至溶解。進行相分離，並進一步以醋酸乙酯(75 mL)萃取碳酸氫鹽溶液。以硫酸鈉乾燥所結合的醋酸乙酯萃取物，將其過濾以及在真空下濃縮，以產生固體。將該粗材料溶解於醋酸乙酯中，並通過短二氧化矽管柱，以醋酸乙酯洗提。濃縮包含該產物的部分，以產生白色固體的7-氟咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(13 g)。
步驟D：7-氟咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧酸的製備 ：將7-氟咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸乙酯(8 g；44.4 mmol)與四氫呋喃(225 mL)、乙醇(110 mL)以及水(55 mL)混合。加入單水合氫氧化鋰(0.962 g；22.9 mmol)。將該混合物在室溫下攪拌16小時。在減壓下濃縮該混合物，以移除四氫呋喃以及乙醇。將2N氫氯酸加至該混合物，以調整至pH 3。形成白色沉澱，藉由過濾收集該沉澱，並在高度真空下乾燥，以產生白色固體的7-氟咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸(6.3 g)。
製備J
7-氟- N -(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
步驟A：3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1 H -吲唑的 製備 ：將3-碘-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H -吲唑(範例142，步驟B；100 mg,0.254 mmol)、三-o-甲苯基膦(15.4 mg,0.051 mmol)以及三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(23 mg,0.025 mmol)裝入乾的、配備有回流冷凝器以及氮管線的100 mL圓底燒瓶中。以氮以及無水N ,N -二甲基甲醯胺(30 mL)清洗該燒瓶，並加入四甲基錫烷(0.04 mL,0.28 mmol)，接著加入三乙胺(0.04 mL,0.30 mmol)。在氮氣環境下完全地去除該燒瓶的氣體，並於80℃加熱6小時。將該反應混合物冷卻至室溫、以水稀釋，並以DCM以及EtOAc萃取多次。通過無水硫酸鈉乾燥所結合的有機萃取物，並在減壓下濃縮。將該粗產物移至預備的二氧化矽薄層層析，以2%MeOH-DCM作為洗提液，以提供56.8 mg黃色固體的期望產物。
步驟B：3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-胺的製備 ：在室溫下以10%氫氧化鈀碳(27 mg,0.019 mmol)處理在純EtOH(1.5 mL)中的3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H -吲唑(54 mg,0.19 mmol)懸浮液。在氫氣下將該混合物在室溫下攪拌16小時，然後經由矽藻土墊過濾，以EtOH沖洗。減壓濃縮該濾液，以提供黃色油狀的產物(36 mg)。
步驟C：7-氟- N -(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑- 4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：以無水三乙胺(0.3 mL,2.11 mmol)處理在無水1-甲基-2-吡咯啶酮(4 mL)中的7-氟咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸(製備I；0.15 g,0.84 mmol)溶液。攪拌該混合物直到該反應變得均質。逐滴地加入2,4,6-三氯苯甲醯氯(0.22 g,0.89 mmol)，並使該反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。在5分鐘內，形成酐沉澱物，且需要劇烈的攪拌。加入在無水1-甲基-2-吡咯啶酮中的3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺(0.19 g,0.75 mmol)0.5 M溶液。將該反應混合物於80℃加熱，並攪拌16小時。將該混合物冷卻至室溫，並藉由過濾移除固體，以醋酸乙酯沖洗該濾餅。在真空下濃縮該濾液，以移除醋酸乙酯。以飽和碳酸氫鈉稀釋剩餘的溶液，並形成深棕色沉澱物，其藉由過濾分離，以產生棕色固體的7-氟-N -(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(170 mg)。
範例
範例1
N -(1-苄基-3-碘-1 H -吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
步驟A：2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶的製備 ：在乾氮氣環境下，將2-氯-4-硝基吡啶(100 g,630.7 mmol)以及2-甲氧基乙醇(746.8 mL,9461 mmol)裝至1L燒瓶中。使用冰/水浴將該混合物冷卻至0℃，並攪拌。加入叔丁醇鉀(81.95 g,693.8 mmol)，並將該混合物攪拌30分鐘。移除該冰/水浴，並將該混合物在室溫下額外攪拌2小時。在真空下濃縮該混合物。加入水(500 mL)，並以二氯甲烷萃取該混合物。以硫酸鈉乾燥所結合的萃取物，將其過濾並在真空下濃縮，以產生金色油狀物的2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(115 g)。
步驟B：4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺的製備 ：在乾氮氣下將2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(30.0 g；159.9 mmol)、X-PHOS(二環己基[2',4',6'-三(1-甲基乙基)[1,1'-聯苯]-2-基]-膦)(3.03 g,6.356 mmol)以及三(二亞苄基丙酮)二鈀(2.26 g；2.468 mmol)結合於反應燒瓶中。加入無水四氫呋喃(150 mL)。藉由交替地排空該燒瓶而使該混合物去除氣體，接著以乾的氮填充(三次)。使用冰/水浴將該混合物冷卻至0-5℃。經由添加漏斗加入六甲基二矽基胺基鋰(LHMDS)(325 mL,325.0 mmol)，並將該溫度維持在5℃以下。移除該冰/水浴，並將該混合物加熱至回流(60-65℃)1.5小時。使該混合物冷卻之後，將冰/水浴放在適當位置。加入氫氯酸(2N；300 mL)並攪拌，將該溫度維持在30℃以下。在攪拌15分鐘之後，藉由加入甲基叔丁基醚(MTBE)(300 mL)以及水(20 mL)而將該混合物轉置入分離漏斗。進行相分離。藉由加入氫氧化鈉(50%；10 mL)鹼化水相，然後以二氯甲烷萃取。以硫酸鈉乾燥所結合的二氯甲烷萃取物，並將其過濾。加入庚烷(300 mL)。將該溶液在真空下濃縮至初始體積的大約三分之一。加入庚烷(200 mL)。進一步的濃縮導致固體沉澱。藉由過濾收集該固體，並以庚烷(100 mL)沖洗。在真空下於55℃乾燥該固體，以產生灰白色固體的4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺(23.62 g)。
步驟C：7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧酸乙酯的製備： 在乾氮氣下，將4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺(5.00 g；29.7 mmol)與乙醇(20 mL)在反應燒瓶中混合。加入2-氯-3-氧代丙酸乙酯(5%於苯中；110 mL；來自Toronto Research Chemicals Inc.的商業溶液)溶液。在氮氣環境下將該混合物加熱至60℃達4小時。使該混合物冷卻之後，在真空下移除溶劑，以產生棕色固體(9 g)。將該固體與醋酸乙酯(200 mL)以及碳酸氫鈉溶液(50 mL)混合，並攪拌至溶解。進行相分離，並以額外的醋酸乙酯(50 mL)萃取該碳酸氫鹽溶液。以硫酸鈉乾燥所結合的醋酸乙酯萃取物，將其過濾以及在真空下濃縮，以產生棕色固體(7.0 g)。將該材料溶解於醋酸乙酯中，並通過短二氧化矽管柱，以醋酸乙酯洗提。濃縮包含產物的部分，以產生奶油色固體的7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸乙酯(3.77g)。
步驟D：7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧酸的製備： 將7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(6.0 6g；22.9 mmol)與四氫呋喃(225 mL)、乙醇(110 mL)以及水(55 mL)混合。加入單水合氫氧化鋰(0.962 g；22.9 mmol)。在氮氣環境下攪拌該混合物，並於40℃加熱22小時。使該混合物冷卻，然後在減壓下濃縮，以產生黃色膠狀物。加入水(50 mL)，並攪拌該混合物直到均質。加入氫氯酸(2N)並攪拌，以調整至pH 3。以冰/水浴冷卻該混合物。藉由過濾收集所產生的沉澱物，並以少量水沖洗(10 mL)。在真空下乾燥該材料，以產生白色固體的7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸(4.90 g)。
步驟E：3-碘-4-硝基-1 H -吲唑的製備： 在氮氣下將在N ,N -二甲基甲醯胺(600 mL)中的4-硝基-1H -吲唑(50.0 g；306 mmol)溶液冷卻至5℃並攪拌。加入粉末狀的氫氧化鉀(68.8 g；1226 mmol)。在2小時的期間內，將在DMF(200 mL)中的碘(156 g；613 mmol)溶液緩慢地加至該反應混合物，並將該溫度維持在5以及10℃之間。將該混合物於25℃攪拌24小時。加入額外的碘(39.0g；153.2mmol)以及氫氧化鉀(17.2 g；306.5 mmol)。將該混合物於25℃另外攪拌12小時。將該反應混合物加至重亞硫酸鈉(10%溶液；3300 mL)水溶液中並攪拌。藉由過濾收集所產生的沉澱物，並以水沖洗。在真空箱中於40℃乾燥該材料。將該材料溶解於二氯甲烷/甲醇(10：1；1.5 L)中，並經由矽藻土過濾，以移除無機雜質。在真空下濃縮該溶液以產生黃色固體的3-碘-4-硝基-1H -吲唑(75 g)。
步驟F：1-苄基-3-碘-4-硝基-1 H -吲唑的製備 ：在氮氣下將3-碘-4-硝基-1H -吲唑(0.50 g；1.73 mmol)溶解於二甲基甲醯胺(15 mL)並攪拌。加入碳酸鉀(0.478 g；3.46 mmol)，接著加入溴甲苯(0.325 g；1.90 mmol)。將該混合物於25℃攪拌16小時。將該混合物加至水(50 mL)以及醋酸乙酯(50 mL)中並攪拌。將該混合物轉置至分離漏斗中，並進行相分離。以硫酸鈉乾燥醋酸乙酯相，將其過濾以及在真空下濃縮。藉由矽膠層析以己烷/醋酸乙酯(5：1)洗提而純化粗產物。在真空下濃縮包含產物的部分，以產生黃色油狀物的1-苄基-3-碘-4-硝基-1H -吲唑(456 mg)。
步驟G：1-苄基-3-碘-1 H -吲唑-4-胺的製備 ：將1-苄基-3-碘-4-硝基-1H -吲唑(340 mg；0.897 mmol)溶解於乙醇(8 mL)以及水(2 mL)的混合物中。加入氯化銨(24 mg；0.45 mmol)以及鐵粉(501 mg；8.97 mmol)，並在氮氣下攪拌該混合物，並加熱至75℃達4小時。使該混合物冷卻，以醋酸乙酯(50 mL)稀釋，並經由矽藻土墊過濾。在減壓下濃縮該溶液，以產生淡黃色油狀物的1-苄基-3-碘-1H -吲唑-4-胺(313 mg)。
步驟H： N -(1-苄基-3-碘-1 H -吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基) 咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：在乾氮氣環境下，將7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡℃-3-羧酸(150 mg；0.635 mmol)懸浮於二氯甲烷(2 mL)中，並攪拌。加入在二氯甲烷(0.35 mL)中的2N草醯氯(0.698 mmol)溶液。加入催化量的二甲基甲醯胺(1滴)。攪拌該混合物直到已停止沸騰(30分鐘)。加入在二氯甲烷(2 mL)中的1-苄基-3-碘-1H -吲唑-4-胺(步驟G的產物)(222 mg；0.635 mmol)溶液。加入二異丙基乙胺(213 mg；0.29 mL；1.65 mmol)，並在氮氣環境下於密封容器中將該混合物攪拌24小時。形成濃懸浮液。以二***(20 mL)稀釋該混合物，並藉由過濾收集該固體。以醚以及水沖洗該固體，然後在真空下乾燥。這產生了灰白色固體的期望產物，N -(1-苄基-3-碘-1H -吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(139 mg)。MS(APCI)，正掃瞄，m/z=568.1(M+H)。
範例2
N -(1-苄基-3-乙基-1 H -吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑 [1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
步驟A：1-苄基-3-乙基-4-硝基-1H-吲唑的製備：在乾氮氣環境下將二乙基鋅 (1.6 mL,1.60 mmol；1莫耳於己烷中)溶液加至在二噁烷(4.0 mL)中之1-苄基-3-碘-4-硝基-1H -吲唑(304 mg,0.802 mmol)(如範例1、步驟E-F中所製備)以及1,1'-二(二苯基磷基)二茂鐵-鈀(II)二氯化合物-二氯甲烷錯合物(196 mg,0.241 mmol)的混合物中，並以磁力攪拌。將該混合物在回流下加熱2小時。使其冷卻之後，加入甲醇(1 mL)，接著加入二氯甲烷(30 mL)，並將該混合物攪拌30分鐘。將該混合物轉置入分離漏斗中，並以水沖洗(30 mL)。通過硫酸鎂乾燥有機相，將其過濾以及在真空下濃縮。藉由二氧化矽管柱層析純化粗產物，該純化是以己烷中的15-20%醋酸乙酯洗提。在減壓下濃縮包含產物的部分，以產生1-苄基-3-乙基-4-硝基-1H -吲唑(46 mg)。
步驟B：1-苄基-3-乙基-1 H -吲唑-4-胺 的製備：將1-苄基-3-乙基-4-硝基-1H -吲唑(46.0 mg,0.164 mmol)、鐵粉(91.3 mg,1.64 mmol)以及氯化銨(4.4 mg,0.082 mmol)的混合物在4：1之乙醇與水(5 mL)的混合物中攪拌，並加熱至85℃達60分鐘。在減壓下移除該溶劑。加入醋酸乙酯(4 mL)以及三乙胺(1 mL)，並將該混合物於85℃加熱15分鐘。冷卻之後，經由玻璃纖維濾紙過濾該混合物，以甲醇、二氯甲烷以及醋酸乙酯潤洗。在減壓下濃縮該濾液，以提供油狀物的1-苄基-3-乙基-1H -吲唑-4-胺(40 mg)。
步驟C： N -(1-苄基-3-乙基-1 H -吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：將乾的N,N -二甲基甲醯胺(5 μL)加至在密封小瓶中之在乾二氯甲烷(1.5 mL)中的7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸(32.1 mg,0.136 mmol)(如範例1、步驟A-D中所製備)的磁性攪拌懸浮液。使用冰浴將該攪拌混合物冷卻至5℃。加入草醯氯(86.8 μL,0.174 mmol；2M於二氯甲烷中)溶液，並將該混合物攪拌10分鐘，偶爾使所產生的氣體排出。將1-苄基-3-乙基-1H -吲唑-4-胺(40 mg,0.159 mmol)以及三乙胺(30.2 μL,0.217 mmol)加至所產生的溶液中。使該混合物回溫至室溫，並攪拌16小時。在氮氣流下將該混合物蒸發至乾燥。使用預備的薄層層析純化所產生的殘餘物，該純化是以在二氯甲烷中的5%甲醇洗提。以第二次的預備的薄層層析進一步純化該材料，該純化是以在氯仿中之8%甲醇(該氯仿含有0.5%氫氧化銨溶液)洗提，以提供N -(1-苄基-3-乙基-1H -吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(12 mg)。MS(APCI)，正掃瞄，m/z=470.3(M+H)。
範例3
N -(1-苄基-3-環丙基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑 [1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
步驟A：1-苄基-4-硝基-1 H -吲唑的製備 ：在乾氮氣下將碳酸鉀(1.69 g；12.3 mmol)以及溴甲苯(1.15 g；6.74 mmol)加至在乾的DMF(15 mL)中的4-硝基-1H -吲唑1.00 g；6.13 mmol)溶液中。將該混合物在室溫下攪拌24小時。加入水(50 mL)，並以醋酸乙酯萃取該混合物。以硫酸鈉乾燥所結合的有機萃取物，並將其過濾。在減壓下移除溶劑，以產生棕色固體，其為兩種區域異構物的混合物。藉由二氧化矽(Biotage SNAP管柱，100 g)層析分離所想要的異構物，以己烷/醋酸乙酯(20：1至10：1至5：1)洗提。所想要的(N1)區域異構物是第一個被洗提出的。在減壓下蒸發包含期望產物的部分，以產生黃色固體的1-苄基-4-硝基-1H -吲唑(730 mg)。
步驟B：1-苄基-3-溴-4-硝基-1 H -吲唑的製備 ：將溴(265 mg,1.66 mmol)加至在反應小瓶中之在醋酸(5 mL)中的1-苄基-4-硝基-1H -吲唑(350 mg,1.38 mmol)溶液。密封該反應小瓶，並加熱至80℃，以磁力攪拌2小時。使該混合物冷卻。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(足以讓該混合物到達pH 8)。藉由過濾收集所產生的固體，並以水沖洗。在真空下乾燥該材料，以產生1-苄基-3-溴-4-硝基-1H -吲唑(455 mg)。
步驟C：1-苄基-3-環丙基-4-硝基-1 H -吲唑 的製備：將反應小瓶加入1-苄基-3-溴-4-硝基-1H -吲唑(100 mg,0.301mmol)、環丙基硼酸(33.6 mg,0.391 mmol)以及磷酸鉀(192 mg,0.903 mmol)。加入甲苯(1.5 mL)以及水(0.1 mL)。以氬清洗該混合物30分鐘。加入醋酸鈀(II)(3.38 mg,0.0151 mmol)以及三環己基膦(8.44 mg,0.0301 mmol)。以氬清洗該反應容器並將其密封。於100℃加熱該混合物24小時。經由玻璃纖維濾紙過濾該混合物，以醋酸乙酯以及甲醇沖洗，接著在減壓下濃縮。藉由預備的二氧化矽層析純化該材料，該純化是以己烷/醋酸乙酯(5：1)洗提。分離含有期望產物的條帶，並在減壓下濃縮，以產生1-苄基-3-環丙基-4-硝基-1H -吲唑(60.5 mg)。
步驟D：1-苄基-3-環丙基-1 H -吲唑-4- 胺的製備：將1-苄基-3-環丙基-4-硝基-1H -吲唑(60.0 mg,0.205 mmol)、鐵粉(114 mg,2.05 mmol)以及氯化銨(10.1 mg,0.205 mmol)加至反應燒瓶中。加入乙醇(0.8 mL)以及水(0.2 mL)，並將該混合物於85℃加熱，並攪拌60分鐘。在減壓下移除該溶劑。加入醋酸乙酯(0.8 mL)以及三乙胺(0.2 mL)，並於60℃加熱該混合物10分鐘。經由玻璃纖維濾紙過濾該混合物，以甲醇以及醋酸乙酯沖洗。在減壓下濃縮該濾液。藉由預備層析純化該材料，該純化是以在二氯甲烷中的3%甲醇(含有0.5%氫氧化銨溶液)洗提，以產生1-苄基-3-環丙基-1H -吲唑-4-胺(36 mg)。
步驟E： N -(1-苄基-3-環丙基-1 H -吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧 基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：將N,N -二甲基甲醯胺(5 μL)加至以磁力攪拌之在二氯甲烷(1 mL)中的7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸(29.5 mg,0.125 mmol)(如範例1、步驟A-D中所製備)冰懸浮液中，接著加入草醯氯(79.7 μL,0.159 mmol；2M溶液於二氯甲烷中)。將該混合物於密封的小瓶中攪拌，並使其回溫至室溫。偶爾讓該小瓶排氣，以使氣體排出。30分鐘之後，加入在二氯甲烷中的1-苄基-3-環丙基-1H -吲唑-4-胺(35.0 mg,0.133 mmol)溶液，接著加入三乙胺(27.8 μL；0.199 mmol)。將該混合物攪拌24小時，然後在減壓下濃縮。藉由預備薄層層析純化該材料，該純化是以在二氯甲烷中的10%甲醇洗提。以己烷/醋酸乙酯(3：1)洗提而進行進一步的純化。分離所想要的條帶並將其濃縮，以產生N -(1-苄基-3-環丙基-1H -吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(17.5mg)。MS(APCI)，正掃瞄，m/z=482.3(M+H)。
範例4
N -(1-苄基-5-氯-3-乙基-1 H -吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪 唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
步驟A：1-苄基-5-氯-3-乙基-1 H -吲唑-4-胺的製備 ：將1-苄基-3-乙基-1H -吲唑-4-胺(20.0 mg,0.0796 mmol)(如同範例2、步驟A-B中所製備)、N -氯琥珀醯亞胺(12.8 mg,0.0955 mmol)以及乙腈(0.4 mL)加至反應小瓶中。密封該反應小瓶並於60℃加熱，以磁力攪拌4小時。將該混合物在室溫下攪拌16小時。在氮氣流下移除該溶劑。使用預備的二氧化矽薄層層析純化所產生的材料，該純化是以在氯仿中的5%甲醇(含有0.5%氯化銨溶液)洗提。所想要的氯化作用產物，1-苄基-5-氯-3-乙基-1H -吲唑-4-胺(MS,APCI,m/z=286.1,M+H)被分離為下游的洗提成分(8.7 mg)。
步驟B： N -(1-苄基-5-氯-3-乙基-1 H -吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙 氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：將N ,N -二甲基甲醯胺(1 μL)加至以磁力攪拌之在二氯甲烷(1 mL)中的7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸(6.76 mg,0.0286 mmol)(如範例1、步驟A-D中所製備)冰懸浮液中，接著加入草醯氯(18.3 μL,0.0365 mmol；2M溶液於二氯甲烷中)。使該混合物回溫至室溫，偶爾排氣以使氣體排出。攪拌30分鐘之後，加入在二氯甲烷(0.5 mL)中的1-苄基-5-氯-3-乙基-1H -吲唑-4-胺(8.70 mg,0.0304 mmol)溶液。將該混合物攪拌60分鐘，然後在減壓下濃縮。使用預備的二氧化矽薄層層析純化該材料，該純化是以在二氯甲烷中的5%甲醇洗提，以產生N -(1-苄基-5-氯-3-乙基-1H -吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(5.4 mg)。MS(APCI)，正掃瞄，m/z=504.3(M+H)。
範例5
N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
步驟A：2-(溴甲基)-6-甲基吡啶的製備： 在乾氮氣環境下，將三苯基膦(1278 mg,4.87 mmol)以及四溴化碳(1616 mg,4.87 mmol)加至在二氯甲烷(16 mL)中的(6-甲基吡啶-2-基)甲醇(400 mg,3.25 mmol)冰溶液中。將該混合物攪拌1小時。在減壓下移除溶劑，並藉由二氧化矽層析純化殘餘物，該純化是以在二氯甲烷中的2-4%甲醇洗提，以產生油狀物的2-(溴甲基)-6-甲基吡啶(402 mg)。
步驟B：3-碘-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1 H -吲唑的製備： 在乾氮氣下，將2-(溴甲基)-6-甲基吡啶(122 mg,0.656 mmol)以及碳酸鉀(165 mg,1.19 mmol)加至在乾的N ,N -二甲基甲醯胺(3 mL)中的3-碘-4-硝基-1H -吲唑(172 mg,0.596 mmol)(如範例1、步驟E中所製備)溶液中，並以磁力攪拌。在室溫下將該混合物攪拌3天。以水(20 mL)稀釋該反應混合物，並萃取至醋酸乙酯中。結合有機相，以飽和氯化鈉溶液沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾以及在減壓下濃縮。使用預備的二氧化矽層析純化所產生的材料，該純化是以己烷/醋酸乙酯(3：1)洗提，以產生3-碘-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H -吲唑(213 mg)。
步驟C：1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-3-乙烯基-1 H -吲唑 的製備：將3-碘-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H -吲唑(216 mg,0.548 mmol)以及三氟(乙烯基)硼酸鉀(156 mg,1.64 mmol)加至反應小瓶中。加入異丙醇(2 mL)以及四氫呋喃(0.5 mL)。以氬氣泡通過該混合物20分鐘。加入三乙胺(229 μL,1.64 mmol)以及1,1'-二(二苯基磷基)二茂鐵-鈀(II)二氯化合物-二氯甲烷錯合物(44.8 mg,0.0548 mmol)。密封該小瓶，並將該混合物於90-100℃加熱3小時。使該混合物冷卻，並經由玻璃纖維濾紙過濾，以醋酸乙酯沖洗。在減壓下濃縮該溶液。將該殘餘物溶解於氯仿(30 mL)中，並以水沖洗(10 mL)。通過硫酸鎂乾燥該溶液，將其過濾以及在減壓下濃縮，以產生油狀物的1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-3-乙烯基-1H -吲唑(141 mg)。
步驟D：3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-胺 的製備：在氫氣下將1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-3-乙烯基-1H -吲唑(161 mg,0.547 mmol)以及20%氫氧化鈀碳(38.4 mg,0.0547 mmol)的混合物在甲醇(3 mL)攪拌3小時。以甲醇稀釋該混合物，並經由玻璃纖維濾紙過濾。在減壓下濃縮該濾液，以產生3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺(142 mg)。
步驟E： N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基) 咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺 的製備：將N ,N -二甲基甲醯胺加至在二氯甲烷(0.6 mL)中的咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸(36.5 mg,0.225 mmol)攪拌懸浮液中。加入草醯氯(84.5 μL,0.169 mmol)，並於密封容器中攪拌該混合物，並以冰冷卻。將冰移除，並將該混合物攪拌3小時，偶爾排氣以使氣體流出。加入二異丙基乙胺(21.6 μL,0.124mmol)以及3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(30 mg,0.113 mmol)。將該混合物攪拌30分鐘，然後在減壓下濃縮。使用預備薄層層析純化該材料，該純化是以在二氯甲烷中的10%甲醇(含有0.5%氫氧化銨溶液)洗提。以在醋酸乙酯中的5%甲醇(含有0.5%氫氧化銨溶液)洗提以進行第二次純化，以提供N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(12.5 mg)。MS(APCI)，正掃瞄，m/z=411.3(M+H)。
範例6
N -(3-乙基-1-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基 )咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺二鹽酸鹽
步驟A：2-甲氧基-6-甲基菸鹼酸甲酯的製備 ：在氮氣下將碳酸銀(9.00 g,32.7 mmol)以及甲基碘(6.11 mL,98.0 mmol)加至在氯仿(160 mL)中的2-羥基-6-甲基菸鹼酸(5.00 g,32.7 mmol)攪拌混合物中。於65℃加熱該反應混合物16小時。使該混合物冷卻，並經由矽藻土過濾，並在減壓下濃縮該濾液，以產生2-甲氧基-6-甲基菸鹼酸甲酯(5.60 g)，其不經純化而使用。
步驟B：(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲醇的製備 ：在氮氣下將在乾的四氫呋喃(155 mL,30.9 mmol)中的2-甲氧基-6-甲基菸鹼酸甲酯(5.60 g,30.9 mmol)溶液於冰浴中冷卻。加入在四氫呋喃中為泥狀的氫化鋰鋁(1.23 g,30.9 mmol)，並在冰浴中冷卻該混合物並攪拌75分鐘。以四氫呋喃(30 mL)稀釋該反應混合物。加入一些矽藻土，接著加入十水合硫酸鈉以淬熄。過濾該混合物，並在真空下濃縮，以產生(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲醇(4.7 g)，其不經純化而使用。
步驟C：3-(溴甲基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶的製備 ：將三苯基膦(12.1 g,46.0 mmol)加至在二氯甲烷(150 mL)中的(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲醇(4.7 g,30.7 mmol)溶液中。將該混合物於冰浴冷卻，並在氮氣下攪拌。加入四溴化碳(15.3 g；46.0 mmol)，並將該混合物攪拌90分鐘。在減壓下濃縮該混合物，並使用二氧化矽管柱層析並以二氯甲烷/己烷(1：1)洗提而進行純化，以產生3-(溴甲基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶(2.0 g)。
步驟D：3-碘-1-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-4-硝基-1 H -吲唑的製備 ：將3-(溴甲基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶(500 mg,2.314 mmol)以及3-碘-4-硝基-1H -吲唑(668.8 mg,2.314 mmol)(如範例1、步驟E中所製備)的混合物溶解於乾的N ,N -二甲基甲醯胺(11.6 mL)中並在氮氣環境下攪拌。加入碳酸鉀(479.7 mg,3.471 mmol)，並將該混合物在室溫下攪拌16小時。以水(50 mL)稀釋該混合物，並萃取至醋酸乙酯中。以鹽水沖洗所結合的有機萃取物，並以硫酸鈉乾燥。過濾該溶液以及在減壓下濃縮，以產生3-碘-1-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-4-硝基-1H -吲唑(1.0 g)，其不經純化而使用。
步驟E：1-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-4-硝基-3-乙烯基-1 H -吲唑的製備 ：在氬氣下攪拌在4：1異丙醇/四氫呋喃(10 mL)混合物中的3-碘-1-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-4-硝基-1H -吲唑(982 mg,2.31 mmol)溶液。將氬以氣泡通過該溶液20分鐘。將三乙胺(968 μL,6.94 mmol)、1,1'-二(二苯基磷基)二茂鐵-鈀(II)二氯化合物-二氯甲烷錯合物(189 mg,0.231 mmol)以及三氟(乙烯基)硼酸鉀(659 mg,6.94 mmol)加至該溶液中。於90℃加熱該反應混合物24小時。使該混合物冷卻，然後經由矽藻土過濾，以醋酸乙酯潤洗。在減壓下濃縮該濾液。將該材料溶解於醋酸乙酯中(50 mL)，將其轉置入分離漏斗中，並以水以及鹽水沖洗。以硫酸鈉乾燥該溶液，將其過濾以及在減壓下濃縮。使用二氧化矽管柱層析純化該材料，該純化是以在己烷中的15-20%醋酸乙酯洗提，以產生1-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-4-硝基-3-乙烯基-1H -吲唑(395 mg)。
步驟F：3-乙基-1-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1 H -吲唑-4-胺的製備： 將1-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-4-硝基-3-乙烯基-1H -吲唑(395 mg,1.22 mmol)以及氫氧化鈀碳(171 mg,0.244 mmol；20%)加至氫化作用燒瓶中。將甲醇(6 mL)與小量的二氯甲烷一起加入。將該反應燒瓶排空，並在於氫氣下在40 psi於Parr裝置上搖晃7小時之前以氮清洗。以矽藻土過濾該混合物，以甲醇潤洗，並在減壓下濃縮濾液。使用預備的二氧化矽薄層層析純化該材料，該純化是以在二氯甲烷中的10%甲醇(含有0.5%氫氧化銨溶液)洗提。使用二氧化矽管柱層析進行進一步的純化，該純化是以在二氯甲烷中的1%甲醇(含有0.5%氫氧化銨溶液)洗提，以提供3-乙基-1-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺(108 mg)。一些材料被分離，其中硝基沒有被完全還原(186 mg)。將此材料溶解於乙醇(3 mL)中。加入鐵粉(318 mg；5.70 mmol)以及氯化銨(15.2 mg；0.285 mmol)，並在回流下將該混合物加熱1小時。使該混合物冷卻，並經由玻璃纖維濾紙過濾，以乙醇潤洗。在減壓下濃縮該溶液，並使用預備薄層層析純化，該純化是以在二氯甲烷中的2%甲醇(含有0.25%氫氧化銨溶液)洗提，以提供額外的108 mg的3-乙基-1-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺。
步驟G： N -(3-乙基-1-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1 H - 吲唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺二鹽酸鹽的製備： 將咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸(118 mg,0.729 mmol)加至二氯甲烷(4 mL)以及亞硫醯氯(1 mL；13.7 mmol)的混合物中。在鈍氣中將該混合物在室溫下攪拌3小時。減壓濃縮該混合物。將懸浮於四氫呋喃(4 mL)以及1,2-二氯乙烷(4 mL)中的3-乙基-1-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺加至此材料中。在鈍氣中將該混合物加熱並於75℃攪拌30分鐘。使其冷卻之後，在分離漏斗中以二氯甲烷(30 mL)稀釋該混合物。以碳酸氫鈉水溶液沖洗該溶液，以硫酸鈉乾燥，將其過濾以及在減壓下濃縮。使用二氧化矽管柱層析純化該材料，該純化是以在二氯甲烷中的5%甲醇(含有0.5%氫氧化銨溶液)洗提，以產生N -(3-乙基-1-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(57.6 mg)。MS(APCI)，正掃瞄，m/z=441.2(M+H)。藉由溶解於甲醇以及二氯甲烷的混合物中，接著加入1滴一濃鹽酸，而將一部分的此材料(8.5 mg)轉變成該二鹽酸鹽：N -(3-乙基-1-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺-二鹽酸鹽。在減壓下移除溶劑，以產生所想要的鹽類(9.9 mg)。
範例7
N -(3-乙基-1-((1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1 H -吡唑-3-基)甲基)-1 H - 吲唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺三鹽酸鹽
步驟A： N -(1-((1 H -吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1 H -吲唑-4-基)咪 唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備： 根據範例39、步驟H的方法製備。
步驟B：4-(2-(3-((3-乙基-4-(咪唑[1,2- a ]吡啶-3-甲醯胺基)-1 H - 吲唑-1-基)甲基)-1 H -吡唑-1-基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的製備： 將4-(2-溴乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(30.4 mg；0.104 mmol)以及氫氧化銫水合物(17.4 mg；0.104 mmol)加至在乾DMF(0.5 mL)中的N -(1-((1H -吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(40.0 mg；0.104 mmol)溶液中。將該混合物在氮氣環境下攪拌30分鐘。過濾該混合物，以甲醇以及醋酸乙酯沖洗，並在減壓下移除溶劑。藉由預備的二氧化矽薄層層析純化殘餘物(兩種區域異構物的混合物)，該純化是以在二氯甲烷中的10%甲醇洗提。伴隨一些替代的異構物一起分離出所想要的異構物4-(2-(3-((3-乙基-4-(咪唑[1,2-a ]吡啶-3-甲醯胺基)-1H -吲唑-1-基)甲基)-1H -吡唑-1-基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步驟C： N -(3-乙基-1-((1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1 H -吡唑-3-基) 甲基)-1 H -吲唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺三鹽酸鹽 的製備：將三氟醋酸(1 mL)加至在二氯甲烷(1 mL)中的4-(2-(3-((3-乙基-4-(咪唑[1,2-a ]吡啶-3-甲醯胺基)-1H -吲唑-1-基)甲基)-1H -吡唑-1-基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(21.5 mg；0.0360 mmol)溶液中。將該混合物攪拌1小時。在減壓下移除溶劑，並將殘餘物溶解於甲醇以及二氯甲烷的混合物中。加入氫氧化銨溶液以中和。藉由預備的二氧化矽薄層層析純化該材料，該純化是以在二氯甲烷中的15%甲醇(含有0.5%氫氧化銨溶液)洗提。將所分離出的產物溶解於甲醇以及醋酸乙酯的混合物中，並以氯化氫(1 mL；2M於醚中)處理。在減壓下、接著在高度真空下移除溶劑，以產生N -(3-乙基-1-((1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H -吡唑-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺三鹽酸鹽(9.5 mg)。MS(APCI)，正掃瞄，m/z=498.3(M+H)。
範例8
N -(1-((1-(2，3-二羥基丙基)-1 H -吡唑-5-基)甲基)-3-乙基-1 H -吲 唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺鹽酸鹽
步驟A： N -(1-((1-((2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷-4-基)甲基)- 1 H -吡唑-5-基)甲基)-3-乙基-1 H -吲唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：將4-(溴甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷(20.2 mg,0.104 mmol)以及氫氧化銫水合物(17.4 mg,0.104 mmol)加至在N ,N -二甲基甲醯胺(0.5 mL)中的N -(1-((1H -吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(40 mg,0.104 mmol)溶液中。在室溫下攪拌該混合物16小時，將其過濾、以甲醇以及醋酸乙酯沖洗，並在氮氣流下濃縮。使用預備的二氧化矽薄層層析純化所產生的材料，該純化是以在二氯甲烷中的10%甲醇洗提。所分離出的產物(22.5 mg)為7：3的兩種區域異構物混合物，N -(1-((1-((2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷-4-基)甲基)-1H -吡唑-5-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺以及N -(1-((1-(2,3-二羥基丙基)-1H -吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺。此材料為混合物而繼續下一個步驟。
步驟B： N -(1-((1-(2,3-二羥基丙基)-1 H -吡唑-5-基)甲基)-3-乙 基-1 H -吲唑-4-基)咪唑[1,2- a ] 吡啶-3-羧醯胺鹽酸鹽的製備 ：將氯化氫(4M於1,4-二噁烷中；0.5 mL；2 mmol)加至在四氫呋喃(1 mL)中之從步驟A所獲得的混合物(22.5 mg；0.0450 mmol)的溶液中。將該混合物攪拌3小時，然後在氮氣流下蒸發。將殘餘物溶解於甲醇以及二氯甲烷的混合物中，並藉由加入氫氧化銨溶液而中和。使用預備的二氧化矽薄層層析進行純化，該純化是以在二氯甲烷中的15%甲醇(含有0.5%氫氧化銨溶液)洗提。分離出所想要的異構物，將其溶解於二氯甲烷以及甲醇的混合物中，並以氯化氫(2M於醚中)處理，以轉變成該鹽類：N -(1-((1-(2,3-二羥基丙基)-1H -吡唑-5-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺鹽酸鹽(13.3 mg)。MS(APCI)，正掃瞄，m/z=460.2(M+H)。
範例9
N-(1-((6-(2-胺基乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺二鹽酸鹽
步驟A：2-(6-((3-乙基-4-(咪唑[1,2- a ]吡啶-3-甲醯胺基)-1 H -吲唑-1-基)甲基)吡啶-2-基氧基)乙基胺基甲酸叔丁酯的製備 ：將碳酸銫(79.0 mg,0.242 mmol)加至在N ,N -二甲基乙醯胺(2 mL)中的N -(3-乙基-1-((6-羥基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(範例17，步驟A；50 mg,0.121 mmol)以及2-(叔丁 氧基羰基胺基)乙基甲磺酸鹽(71 mg,0.297 mmol)溶液中。將該混合物加熱至80-85℃達90分鐘。使該混合物冷卻之後，以醋酸乙酯以及甲醇稀釋該混合物，將其過濾以及在氮氣流下濃縮。使用預備的二氧化矽薄層層析純化該材料，該純化是以在醋酸乙酯中的5%甲醇以及1%三乙胺洗提，以產生21.9 mg(33%)的產物。
步驟B： N -(1-((6-(2-胺基乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1 H - 吲唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺二鹽酸鹽的製備 ：將氯化氫(1 mL；4M於二噁烷中)加至在醋酸乙酯中的2-(6-((3-乙基-4-(咪唑[1,2-a ]吡啶-3-甲醯胺基)-1H -吲唑-1-基)甲基)吡啶-2-基氧基)乙基胺基甲酸叔丁酯(21.9 mg,0.0394 mmol)溶液中。將該混合物攪拌30分鐘，並在減壓下移除該溶劑，以產生N -(1-((6-(2-胺基乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺二鹽酸鹽(14.3 mg；69%)。MS(APCI)，正掃瞄，m/z=456.1(M+H)。
範例10
N -(1-((6-(3-胺基丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1 H -吲唑-4- 基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺二鹽酸鹽
步驟A：3-(6-((3-乙基-4-(咪唑[1,2- a ]吡啶-3-甲醯胺基)-1 H -吲 唑-1-基)甲基)吡啶-2-基氧基)丙基胺基甲酸叔丁酯的製備 ：將碳酸銫(79.0 mg,0.242 mmol)加至在N ,N -二甲基乙醯胺(2.0 mL)中的N -(3-乙基-1-((6-羥基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(50 mg,0.121 mmol)(如同範例17、步驟A中所製備)以及3-(叔丁 氧基羰基胺基)丙基甲磺酸鹽(107 mg,0.422 mmol)溶液中。將該混合物於80-85℃加熱90分鐘。使該混合物冷卻，並以醋酸乙酯以及甲醇稀釋。過濾該懸浮液，並在氮氣流下濃縮。使用預備的二氧化矽薄層層析純化該材料，該純化是以在醋酸乙酯中的5%甲醇以及1%三乙胺洗提，以產生該產物(17.2 mg)。
步驟B： N -(1-((6-(3-胺基丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1 H - 吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺二鹽酸鹽的製備 ：將氯化氫(1 mL；4M於二噁烷中)加至在醋酸乙酯中的3-(6-((3-乙基-4-(咪唑[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-1H -吲唑-1-基)甲基)吡啶-2-基氧基)丙基胺基甲酸叔丁酯(17.2 mg,0.0302 mmol)溶液中。將該混合物攪拌30分鐘。在減壓下移除溶劑，以產生N -(1-((6-(3-胺基丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺二鹽酸鹽(11.6 mg)。MS(APCI)，正掃瞄，m/z=470.1(M+H)。
範例11
N -(1-((6-(3-(二甲基胺基)丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1 H - 吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺二鹽酸鹽
將甲醛(0.55 mg,0.01 mmol；30%於水中)以及三乙氧基硼氫化鈉(20 mg,0.092 mmol)加至在二氯甲烷(1 mL)中的N -(1-((6-(3-胺基丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺二鹽酸鹽(10 mg,0.018 mmol)攪拌混合物中。將該混合物在室溫下攪拌45分鐘，然後過濾，以二氯甲烷以及甲醇潤洗。在氮氣流下濃縮該溶液。使用預備的二氧化矽薄層層析純化該殘餘物，該純化是以在二氯甲烷中的15%甲醇以及0.5%氫氧化銨洗提，以提供所想要的產物(游離鹼形式)，其溶解於甲醇/二氯甲烷中，並以於醚中(0.5 mL)的1M氯化氫處理。減壓濃縮該混合物，並在高度真空下乾燥，以產生N -(1-((6-(3-(二甲基胺基)丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺二鹽酸鹽(1.7 mg)。MS(APCI)，正掃瞄，m/z=498.1(M+H)。
範例12
N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7-(哌嗪- 1-羰基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺二鹽酸鹽
步驟A：3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基 胺甲醯基)咪唑[1,2- a ]吡啶-7-羧酸的製備： 將氫氧化鋰(21.3 mg,0.89 mmol)加至在THF/水(6 mL/1 mL)中的3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基胺甲醯基)咪唑[1,2-a]吡啶-7-羧酸乙酯(430 mg,0.891 mmol)(範例23)溶液中。於70℃加熱該混合物，並在密封管中攪拌2小時。使該混合物冷卻，並加入氯化氫(0.45 mL，4M於二噁烷中)。在減壓下移除溶劑，以產生該產物以及氯化鋰(410 mg)的混合物，其在下一個步驟中直接進行。
步驟B：4-(3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4- 基胺甲醯基)咪唑[1,2- a ]吡啶-7-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的製備： 將哌嗪-1-羧酸叔丁酯(24.6 mg,0.132 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(31.6 mg,0.16 mmol)、1-羥基苯並***(22.3 mg,0.165 mmol)以及三乙胺(23.0 μL,0.165 mmol)加至在乾DMF(0.55 mL)中的3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基胺甲醯基)咪唑[1,2-a ]吡啶-7-羧酸(50 mg,0.110 mmol)溶液中。將該混合物在室溫下攪拌12小時，以二氯甲烷以及甲醇稀釋，並將其過濾。在氮氣流下濃縮該濾液。使用預備薄層層析純化該殘餘物，該純化是以在二氯甲烷中的8%甲醇以及0.5%氫氧化銨洗提，以產生該產物(10.2 mg)。
步驟C： N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)- 7-(哌嗪-1-羰基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺二鹽酸鹽 的製備：將氯化氫(1 mL；4M於二噁烷中)加至在醋酸乙酯(1 mL)中的4-(3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基胺甲醯基)咪唑[1,2-a ]吡啶-7-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10.2 mg,0.0164 mmol)溶液中，並將該混合物攪拌45分鐘。在減壓下移除溶劑，並在高度真空下乾燥，以產生N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(哌嗪-1-羰基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺二鹽酸鹽(9.5 mg)。MS(APCI)，正掃瞄，m/z=523.3(M+H )。
範例13
N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7-(4-甲 基哌嗪-1-羰基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺二鹽酸鹽
將過量的三乙氧基硼氫化鈉以及甲醛溶液加至在二氯甲烷/甲醇(1：1；1mL)中的N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(哌嗪-1-羰基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺二鹽酸鹽(範例12；5 mg,0.0084 mmol)溶液中。在室溫下攪拌該混合物2小時。再加入過量的三乙氧基硼氫化鈉以及甲醛溶液，並將該混合物額外攪拌0.5小時。在氮氣流下濃縮該混合物，並使用預備的二氧化矽薄層層析純化該殘餘物，該純化是以在二氯甲烷中的15%甲醇以及0.5%氫氧化銨洗提，以提供了所想要的產物(游離鹼形式)。將此材料溶解於甲醇中並過濾。將氯化氫(1 mL；2M於醚中)加至該濾液中，並在氮氣流下將該溶劑蒸發成殘餘的薄膜。在高度真空下乾燥該材料，以產生N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-羰基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺二鹽酸鹽(3.3 mg)。MS(APCI)，正掃瞄，m/z=537.3(M+H)。
範例14
N -(3-乙基-1-((6-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4- 基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺二鹽酸鹽
步驟A： N -(1-((6-(1,2-二羥基乙基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基- 1 H -吲唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：將N-甲基味啉N-氧化物(44 mg,0.19 mmol)加至在丙酮/水(2 mL/0.5 mL)中的N -(3-乙基-1-((6-乙烯基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(範例24，步驟B；40 mg,0.095 mmol)溶液中，接著加入四氧化鋨(2.5%於叔丁醇中，15 μL)。將該混合物攪拌1小時，然後藉由加入硫代硫酸鈉的飽和溶液(1 mL)而淬熄。在減壓下濃縮該混合物以移除丙酮，並以二氯甲烷以及飽和的氯化鈉溶液(5 mL)稀釋。進行相分離，並以二氯甲烷/異丙醇(10：1；2x10 mL)萃取水相。以硫酸鈉乾燥所結合的有機相，將其過濾以及減壓濃縮，以產生該產物(40 mg)。
步驟B： N -(3-乙基-1-((6-甲醯基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4- 基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備： 將高碘酸鈉溶液(202 μL,0.13 mmol；0.65M於水中)逐滴地加至在二氯甲烷(1 mL)中的矽膠(200 mg)泥漿中。攪拌該泥漿10分鐘，並以刮勺將其分離為細緻的泥漿。對此緩慢地加入在二氯甲烷(1 mL)中的N -(1-((6-(1,2-二羥基乙基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(40 mg,0.088 mmol)。將該泥漿攪拌30分鐘，然後過濾，並以二氯甲烷(5 mL)沖洗。減壓濃縮該溶液，以提供所想要的產物(28 mg)。
步驟C：4-((6-((3-乙基-4-(咪唑[1,2- a ]吡啶-3-甲醯胺基)-1 H -吲唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的製備： 將哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10.5 mg,0.0565 mmol)加至在1：1二氯甲烷/甲醇(1 mL)混合物中的N -(3-乙基-1-((6-甲醯基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(20 mg,0.0471 mmol)以及三乙氧基硼氫化鈉(49.9 mg,0.236 mmol)混合物中。在室溫下攪拌該混合物30分鐘。在減壓下移除溶劑，並使用預備的二氧化矽薄層層析純化殘餘物，該純化是以在二氯甲烷中的12%甲醇以及0.5%氫氧化銨洗提，以產生所想要的產物(12.6 mg)。
步驟D： N -(3-乙基-1-((6-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)甲基)- 1 H -吲唑-4-基)咪唑[1,2- a ] 吡啶-3-羧醯胺二鹽酸鹽的製備 ：將氯化氫(1 mL；4M於二噁烷中)加至在醋酸乙酯中的4-((6-((3-乙基-4-(咪唑[1,2-a ]吡啶-3-甲醯胺基)-1H -吲唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶液中，並攪拌該混合物45分鐘。在減壓下移除溶劑，並在高度真空下乾燥該材料，以產生N -(3-乙基-1-((6-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺二鹽酸鹽(12 mg)。MS(APCI)，正掃瞄，m/z=495.3(M+H)。
範例15
N-(3-乙基-1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺
步驟A：6-甲氧基吡啶甲酸甲酯的製備 ：將碘甲烷(9.16 g,64.5 mmol)以及Ag2 CO3 (8.90 g,32.3 mmol)加至在CHCl3 (100 mL)中的6-羥基吡啶羧酸(4.08 g,29.3 mmol)中。將該反應混合物蓋上以避光，將其加熱至60℃並攪拌2天。將該反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾以及濃縮，以提供所想要的產物(4.65 g)。
步驟B：(6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇的製備 ：將LAH(1.06 g)加至在Et2 O(100 mL)中的6-甲氧基吡啶甲酸甲酯(4.65 g,27.8 mmol)中。將該反應混合物攪拌4小時。加入矽藻土(10 g)，接著加入十水合硫酸鈉(5 g)。過濾該反應混合物並濃縮，以提供所想要的產物(3.36 g)。
步驟C：2-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶的製備： 將四溴化碳(12.0 g,36.2 mmol)以及三苯基膦(9.50 g,36.2 mmol)加至在DCM(30 mL)中的(6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(3.36 g,24.1 mmol)中。將該反應混合物攪拌1小時，將其濃縮並以矽膠層析(EtOAc/己烷1：5)，以提供所想要的產物(4.23 g)。
步驟D：3-碘-1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1 H -吲唑的製備： 將K2 CO3 (4.79 g,34.7 mmol)以及2-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶(4.20 g,20.8 mmol)加至在DMF(40 mL)中的3-碘-4-硝基-1H -吲唑(5.01 g,17.3 mmol)中。將該反應混合物攪拌4小時。濃縮該反應混合物，以移除DMF，以EtOAc稀釋，並以H2 O以及鹽水沖洗。乾燥(Na2 SO4 )並濃縮有機相。以矽膠層析(EtOAc/己烷1：5)產生所想要的產物(5.68 g)。
步驟E：1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-3-乙烯基-1 H -吲唑的製備： 將乙烯基三氟硼酸鉀(1.30 g,9.69 mmol)、三乙胺(1.31 g,12.9 mmol)以及1,1'-二(二苯基磷基)二茂鐵-鈀(II)二氯化合物-二氯甲烷錯合物(0.264 g,0.323 mmol)加至在IPA/THF(40 mL/10 mL)中的3-碘-1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H -吲唑(2.65 g,6.46 mmol)中。將該反應混合物加熱至回流並攪拌16小時。將該反應混合物冷卻至室溫並濃縮，以移除溶劑。以EtOAc(100 mL)溶解該殘餘物，並以飽和NH4 Cl、H2 O以及鹽水沖洗。乾燥(Na2 SO4 )並濃縮該溶液，以提供所想要的產物(1.89 g)。
步驟F：3-乙基-1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-胺的 製備： 將Pd(OH)2 /C(20 wt%,400 mg)加至在MeOH(60 mL)中的1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-3-乙烯基-1H -吲唑(1.89 g，6.09 mmol)中。以N2 清洗該反應混合物，並裝入H2 (45 psi)。在45分鐘之後，將H2 重新裝填至該反應混合物中達45 psi。在5小時之後，停止該反應。經由矽藻土過濾該反應混合物，以MeOH(200 mL)沖洗以及濃縮，以提供所想要的產物(1.36 g)。
步驟G： N -(3-乙基-1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4- 基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：將亞硫醯氯(2 mL)加至在DCM(5 mL)中的咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸(194 mg,1.20 mmol)中。將該反應混合物攪拌2小時以及濃縮，以產生粗醯基氯化物HCl鹽類，對其加入DCE/THF(2 mL/2 mL)以及3-乙基-1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺(211 mg,0.747 mmol)。加熱該反應混合物至70℃，並攪拌1小時。以DCM(20 mL)稀釋該反應混合物，並以飽和NaHCO3 水溶液沖洗。以Na2 SO4 乾燥有機溶液，將其過濾以及濃縮。以矽膠層析(DCM/MeOH 10：1)提供所想要的產物(226 mg)。MS(ES+APCI) m/z=427(M+H)。
範例16
N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7-(2-味 啉乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺鹽酸鹽
步驟A：3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-胺的製 備 ：將氫氧化鈀(15 g,20%wt)加至在EtOH/DCM(300 mL/10 mL)中的1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-3-乙烯基-1H -吲唑(28.2 g,95.8 mmol，範例5，步驟C)中。以N2 清洗該反應物，並以氫充氣至45 psi。在前30分鐘，在該反應期間，將該反應再次充氣至45 psi 4-5次。2小時之後，停止該反應，經由矽藻土過濾，將該過濾墊以MeOH/DCM/Et3 N(1L,10：1：1)沖洗。濃縮該濾液，並以矽膠層析(EtOAc/己烷1：3)，以提供所想要的產物(22.4 g)。
步驟B：7-(2-味啉乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧酸鋰的製備
步驟B1：4-(2-味啉乙氧基)吡啶-2-胺的製備 ：在密封管中以鈉(116 mg,5.0 mmol)處理2-味啉乙醇(2.2 g,16.8 mmol)，並在室溫下攪拌直至均質。加入4-氯吡啶-2-胺(1.1 g,8.9 mmol)，並將該反應混合物加熱至145℃，並在密封管中攪拌10小時。在以醋酸乙酯以及水稀釋之前，將該混合物冷卻至室溫。進行相分離之後，另外以醋酸乙酯萃取水相兩次。在真空下濃縮，提供了黏油，其需要使用Biotage 40+二氧化矽管柱並以10%甲醇/二氯甲烷洗提以進行純化，以產生黏油的4-(2-味啉乙氧基)吡啶-2-胺，其於高度真空下的進一步乾燥之後固化(1.4 g)。
步驟B2：7-(2-味啉乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧酸乙酯的製備 ：將4-(2-味啉乙氧基)吡啶-2-胺(1.37 g,6.14 mmol)溶解於在250 mL圓底燒瓶中的乙醇(20 mL)中。加入2-氯-3-氧代丙酸乙酯(5%於苯中：30 mL；來自Toronto Research Chemicals Inc.的商業溶液)，並將該混合物加熱回流，並攪拌16小時。在真空下濃縮該混合物，以產生米黃色固體(1.31 g)。使用Biotage二氧化矽管柱(25+)純化此材料，該純化是以800 mL的50-100%梯度的醋酸乙酯/己烷洗提，接著轉換成以400 mL的10%甲醇/二氯甲烷洗提。在轉換成甲醇/二氯甲烷之後，清楚地洗提出產物，以產生白色固體的7-(2-味啉乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸乙酯(1 g)。
步驟B3：7-(2-味啉乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧酸鋰的製備 ：將7-(2-味啉乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸乙酯(1 g,3.13 mmol)溶解於四氫呋喃/水(4：1，0.5 M)中。加入單水合氫氧化鋰(131 mg,3.13 mmol)，並在室溫下攪拌該混合物16小時。以額外的四氫呋喃稀釋該混合物，並將其濃縮。在高度真空下乾燥6小時，以產生淡黃色固體的7-(2-味啉乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸鋰(979 mg)。
步驟C： N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)- 7-(2- 味啉乙氧基 )咪唑[1,2- a ] 吡啶-3-羧醯胺的製備： 將7-(2-味啉乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸鋰(168 mg,0.565 mmol)、HATU(430 mg,1.13 mmol)以及氯化氫(0.14 mL，4M於二噁烷中)加至在DMA(4 mL)中的3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺(158 mg,0.593 mmol)中。於90℃加熱該反應16小時，將該反應冷卻至室溫，經由矽藻土過濾以及濃縮。矽膠層析(DCM/MeOH/NH4 OH 10：1：0.1)提供了游離鹼的所想要產物。將該游離鹼溶解於MeOH(2 mL)中，並加入HCl(0.1 mL，4M於二噁烷中)。濃縮該混合物，以產生氯化氫鹽類的最終產物(50 mg)。MS(ES+APCI) m/z=540(M+H)。
範例17
(S)- N -(3- 乙基 -1-((6-(吡咯啶-3-基氧基)吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲 唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
步驟A： N -(3- 乙基 -1-((6-羥基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基) 咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：將氫氯酸(4M於二噁烷中，2 mL)加至在THF(6 mL)中的N -(3-乙基-1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(210 mg,0.492 mmol)中。密封反應小瓶，將其加熱至80℃並攪拌24小時。將該反應冷卻至室溫，並加入飽和NaHCO3 水溶液直至pH=7。在減壓下移除THF以及H2 O。以H2 O(20 mL)沖洗所產生的固體，並將其在真空下乾燥，以提供所想要的產物(198 mg)。
步驟B：(R)-叔丁基3-(甲基磺醯基氧基)吡咯啶-1-羧酸酯的製備 ：於0℃將甲烷磺醯氯(58.5 mg,0.511 mmol)以及三乙胺(56.4 mg,0.558 mmol)加至在DCM(2 mL)中的(R)-叔丁基3-羥基吡咯啶-1-羧酸酯(87 mg,0.465 mmol)中。移除冷水浴，並將該反應物攪拌30分鐘。以5 mL DCM稀釋該反應物，以水以及鹽水沖洗，將其乾燥(Na2 SO4 )並濃縮，以產生最終產物(131 mg)。
步驟C：(S) - 叔丁基3-(6-((3-乙基-4-(咪唑[1,2- a ]吡啶-3-甲醯 胺基)-1 H -吲唑-1-基)甲基)吡啶-2-基氧基)吡咯啶-1-羧酸酯的製備 ：將(R)-叔丁基3-(甲基磺醯基氧基)吡咯啶-1-羧酸酯(20 mg,0.076 mmol)以及Cs2 CO3 (33 mg,0.10 mmol)加至在DMA(2 mL)中的N -(3-乙基-1-((6-羥基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(21 mg,0.051 mmol)中。密封反應小瓶，並將該反應加熱至90℃，並攪拌6小時。在減壓下移除DMA。以EtOAc(20mL)稀釋該殘餘物，以飽和NaHCO3 水溶液(5 mL)以及鹽水(5 mL)沖洗，並將其濃縮。該粗材料(DCM/MeOH 10：0.5)的矽膠層析提供所想要的產物(15 mg)。
步驟D：((S)- N -(3-乙基-1-((6-(吡咯啶-3-基氧基)吡啶-2-基)甲 基)-1 H -吲唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備： 將TFA(0.5 mL)加至在DCM(1 mL)中的(S)-叔丁基3-(6-((3-乙基-4-(咪唑[1,2-a ]吡啶-3-甲醯胺基)-1H -吲唑-1-基)甲基)吡啶-2-基氧基)吡咯啶-1-羧酸酯(15 mg,0.026 mmol)中。將該反應混合物攪拌一小時，然後濃縮。矽膠層析該粗材料(DCM/MeOHMH4 OH 10：1：0.1)，以提供所想要的產物(10 mg)。MS(ES+APCI) m/z=482(M+H)。
範例18
N -(3-乙基-1-((6-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基)甲基 )-1 H -吲唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
步驟A：(3R,4R)-叔丁基4-(6-((3-乙基-4-(咪唑[1,2- a ]吡啶-3- 甲醯胺基)-1 H -吲唑-1-基)甲基)吡啶-2-基氧基)-3-氟哌啶-1-羧酸酯的製備： 將(3R,4S)-叔丁基3-氟-4-(甲基磺醯基氧基)哌啶-1-羧酸酯(如同WO 2008/124323中所描述的而製備)以及4-(甲基磺醯基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(27 mg)的混合物(接近9：1)加至在DMA(2 mL)中的N -(3-乙基-1-((6-羥基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(25 mg,0.061 mmol；根據範例17、步驟A而製備)中。加入Cs2 CO3 (39 mg,0.12 mmol)，密封反應小瓶，並將該混合物加熱至90℃，並攪拌6小時。在減壓下移除DMA。以EtOAc(20 mL)稀釋殘餘物，以飽和NaHCO3 水溶液以及鹽水沖洗，並將其濃縮。以矽膠層析(DCM/MeOH 10：0.5)產生所想要的產物(12 mg)。(在範例19、步驟A中使用也被分離出的該非氟化產物)。
步驟B：( N -(3-乙基-1-((6-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基氧基)吡啶- 2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：將TFA(1 mL)加至在DCM(1 mL)中的(3R,4R)-叔丁基4-(6-((3-乙基-4-(咪唑[1,2-a ]吡啶-3-甲醯胺基)-1H -吲唑-1-基)甲基)吡啶-2-基氧基)-3-氟哌啶-1-羧酸酯(12 mg,0.02 mmol)中。攪拌該反應物一小時，並將其濃縮。矽膠層析(DCMMeOH/NH4 OH 10：1：0.1)提供了所想要的產物(7 mg)。MS(ES+APCI) m/z=514(M+H)。
範例19
N -(3-乙基-1-((6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4- 基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
步驟A：4-(6-((3-乙基-4-(咪唑[1,2- a ]吡啶-3-甲醯胺基)-1 H -吲 唑-1-基)甲基)吡啶-2-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的製備 ：在範例18、步驟A中分離。
步驟B： N -(3-乙基-1-((6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基)甲基)-1 H - 吲唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：將TFA(1 mL)加至在DCM(1 mL)中的4-(6-((3-乙基-4-(咪唑[1,2-a ]吡啶-3-甲醯胺基)-1H -吲唑-1-基)甲基)吡啶-2-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3 mg,0.02 mmol)中。將該反應混合物攪拌一小時，並將其濃縮。矽膠層析該粗材料(DCM/MeOH/NH4 OH 10：1：0.1)，以提供所想要的產物(2 mg)。MS(ES+APCI) m/z=496(M+H)。
範例20
N -(3-乙基-1-((1-(4-甲氧基苄基)-1 H -吡唑-4-基)甲基)-1 H -吲 唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
步驟A：1-(4-甲氧基苄基)-1 H -吡唑-4-羧酸乙酯的製備 ：將1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(6.16 g,39.3 mmol)以及K2 CO3 (7.41 g,53.6 mmol)加至在DMF(60 mL)中的1H -吡唑-4-羧酸乙酯(5.01 g,35.7 mmol)中。將該反應混合物攪拌16小時，並減壓濃縮以移除DMF。以EtOAc(100 mL)稀釋殘餘物，以H2 O(30 mL)以及鹽水(20 mL)沖洗，將其乾燥(Na2 SO4 )以及濃縮。矽膠層析(EtOAc/己烷1：5)提供了所想要的產物(8.31 g)。
步驟B：(1-(4-甲氧基苄基)-1 H -吡唑-4-基)甲醇的製備 ：於0℃將氫化鋰鋁(1.45 g,38.3 mmol)加至在THF(100 mL)中的1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-羧酸乙酯(8.31 g,31.9 mmol)中。移除冷浴，並將該反應物攪拌3小時。以Et2 O(200 mL)稀釋該反應混合物，並將矽藻土(10 g)加至該反應混合物中。將該混合物冷卻至0℃，並小心地加入十水合硫酸鈉以淬熄該反應，將該混合物過濾，並以EtOAc(100 mL)沖洗該過濾墊，並將其濃縮，以提供所想要的產物(5.26 g)。
步驟C：4-(氯甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1 H -吡唑的製備 ：將亞硫醯氯(8 mL)加至在DCM(20 mL)中的(1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-基)甲醇(5.01 g,23.0 mmol)中。攪拌該反應混合物3小時以及濃縮，以提供所想要的產物(6.37 g)。
步驟D：3-碘-1-((1-(4-甲氧基苄基)-1 H -吡唑-4-基)甲基)-4-硝 基-1 H -吲唑的製備 ：將4-(氯甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑鹽酸鹽(2.21 g,8.11 mmol)以及K2 CO3 (3.06 g,22.1 mmol)加至在DMF(20 mL)中的3-碘-4-硝基-1H -吲唑(2.13 g,7.37 mmol)中。攪拌該反應混合物16小時。以EtOAc稀釋該反應混合物，以H2 O以及鹽水沖洗，並減壓濃縮該濾液。矽膠層析(己烷/EtOAc 5：1)提供了所想要的產物(2.88 g)。
步驟E：3-碘-1-((1-(4-甲氧基苄基)-1 H -吡唑-4-基)甲基)-1 H - 吲唑-4-胺 的製備：將鐵(1.29 g,23.1 mmol)以及NH4 Cl(0.124 g,2.31 mmol)加至在EtOH/H2 O(20 mL/5 mL)中的3-碘-1-((1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-基)甲基)-4-硝基-1H -吲唑(1.13 g,2.31 mmol)中。將該反應混合物加熱至80℃，並攪拌3小時。濃縮該反應混合物，並以EtOAc(30 mL)以及Et3 N(5 mL)稀釋。將該反應混合物加熱回流30分鐘，並經由矽藻土過濾，以及以DCM/MeOH(50 mL，10：1)沖洗該過濾墊。濃縮該濾液，以提供所想要的產物(0.89 g)。
步驟F： N -(3-碘-1-((1-(4-甲氧基苄基)-1 H -吡唑-4-基)甲基)- 1 H -吲唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：將亞硫醯氯(3 mL)加至在DCM(5 mL)中的咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸(0.44 g,2.7 mmol)中。攪拌該反應混合物3小時，並在真空下濃縮，以產生該醯氯之中間產物，對其加入3-碘-1-((1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺(0.83 g,1.8 mmol)以及DCE/THF(2 mL/2 mL)。將該反應混合物加熱至80℃達2小時。將該反應混合物冷卻至室溫，以DCM(20 mL)稀釋，並以飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)以及鹽水(10 mL)沖洗。乾燥(Na2 SO4 )以及濃縮有機相。矽膠層析(DCM/MeOH 10：1)提供了所想要的產物(0.56 g)。
步驟G： N -(3-乙基-1-((1-(4-甲氧基苄基)-1 H -吡唑-4-基)甲基 )-1 H -吲唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：將三氟乙烯基硼酸鉀(0.20 g,1.5 mmol)、三乙胺(0.20 g,2.0 mmol)以及1,1'-二(二苯基磷基)二茂鐵-鈀(II)二氯化合物-二氯甲烷錯合物(0.080 g,0.098 mmol)加至在THF/IPA(1 mL/3 mL)中的N -(3-碘-1-((1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(0.59 g,0.98 mmol)中。將該反應混合物於86℃加熱，並攪拌5小時。將該反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮並以Et2 O(30 mL)研磨，以產生粗乙烯基產物，對其加入氫氧化鈀碳(20%wt,0.27 mmol)以及MeOH(20 mL)。以N2 清洗該系統三次，並對該系統使用H2 氣球2小時。經由矽藻土過濾該反應混合物，以MeOH(20 mL)沖洗，並將其濃縮，以產生該產物(0.32 g)。MS(ES+APCI)m/z=506(M+H)。
範例21
N -(3-乙基-1-((1-(2-羥基乙基)-1 H -吡唑-4-基)甲基)-1 H -吲唑- 4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
步驟A：乙基 N -(1-((1H-吡唑-4-基)甲基)-3-乙基-1 H -吲唑-4- 基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備： 將Et3 SiH(2 mL)加至在TFA(2 mL)中的N -(3-乙基-1-((1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(320 mg,0.633 mmol；如同範例20中所製備)中。將反應混合物密封，並加熱至90℃達3小時。濃縮該反應混合物，且矽膠層析(MeOH/DCM/NH4 OH 10：1：0.1)提供了所想要的產物(176 mg)。
步驟B： N -(1-((1-(2-( 叔丁基 二甲基矽基氧基)乙基)-1 H -吡唑- 4-基)甲基)-3-乙基-1 H -吲唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備： 將(2-溴乙氧基)(叔丁基 )二甲基矽烷(37 mg,0.16 mmol)、氫氧化銫水合物(17 mg,0.10 mmol)以及4埃分子篩(2 g)加至在DMF(5 mL)中的N -(1-((1H -吡唑-4-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(20 mg,0.052 mmol)中。攪拌該反應混合物3小時，然後濃縮。藉由矽膠層析純化(DCM/MeOH 10：1)，產生了所想要的產物(16 mg)。
步驟C： N -(3-乙基-1-((1-(2-羥基乙基)-1 H -吡唑-4-基)甲基)- 1 H - 吲唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備： 將濃縮氫氯酸(5滴)加至在MeOH(2 mL)中的N -(1-((1-(2-(叔丁基 二甲基矽基氧基)乙基)-1H -吡唑-4-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(15 mg,0.028 mmol)中。將該反應攪拌3小時並濃縮。矽膠層析(DCM/MeOH 10：1)產生了所想要的產物(8 mg)。MS(ES+APCI) m/z=430(M+H)。
範例22
N -(3-乙基-1-((1-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)-1 H -吡唑-4-基)甲基)-1 H - 吲唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
步驟A：(3R,4R)-叔丁基4-(4-((3-乙基-4-(咪唑[1,2- a ]吡啶-3- 甲醯胺基)-1 H -吲唑-1-基)甲基)-1 H -吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-羧酸酯的製備 ：將氫化鈉(7.5 mg,0.31 mmol)以及(3R,4S)-叔丁基3-氟-4-(甲基磺醯基氧基)哌啶-1-羧酸酯(如同WO 2008/124323中所製備)與4-(甲基磺醯基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(62 mg)的混合物(接近9：1)加至在DMA(5 mL)中的N -(1-((1H -吡唑-4-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(40mg,0.10 mmol；根據範例21、步驟A而製備)中。將反應混合物加熱至80℃，並攪拌3小時。減壓濃縮該混合物，並以矽膠層析(DCM/MeOH 10：1)產生該產物(21 mg)。
步驟B： N -(3-乙基-1-((1-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)-1 H -吡唑-4- 基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺]的製備 ：將TFA(1 mL)加至在DCM(2 mL)中的(3R,4R)-叔丁基4-(4-((3-乙基-4-(咪唑[1,2-a ]吡啶-3-甲醯胺基)-1H -吲唑-1-基)甲基)-1H -吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-羧酸酯(7 mg,0.01 mmol)中。攪拌該反應混合物30分鐘，將其濃縮並以矽膠層析(DCM/MeOH/NH4 OH 10：1：0.1)產生該最終產物(3 mg)。MS(ES+APCI) m/z=487(M+H)。
範例23
3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基胺甲醯基) 咪唑[1,2- a ]吡啶-7-羧酸乙酯
步驟A：2-氯-3-氧代丙酸苄酯的製備： 將在Et2 O(45 mL)中的2-氯醋酸苄酯(26.8 g,141 mmol)以及甲酸乙酯(11.6 mL,141 mmol)溶液逐滴地加至0℃的叔丁醇鉀(141 mL,141 mmol)中。將該反應回溫至室溫並攪拌16小時。過濾反應混合物，並以冷的醚(100 mL)沖洗。將該鉀鹽溶解於H2 O(50 mL)中，並在冷浴中以濃HCl將該溶液酸化至pH=4。以醚萃取該溶液，並乾燥(MgSO4 )以及濃縮有機相，以產生該粗產物。藉由真空蒸餾(90℃，5 mm Hg)移除較低沸點的雜質，並將殘餘物直接帶至下一個步驟。
步驟B：3-苄基7-乙基咪唑[1,2- a ]吡啶-3,7-二羧酸酯的製備： 將2-氯-3-氧代丙酸苄酯(6.01 g,28.3 mmol)加至在t-BuOH(30 mL)中的2-胺基異菸鹼酸乙酯(2.35 g,14.1 mmol)中。將該反應加熱至75℃，並攪拌4小時。將反應混合物濃縮，並以矽膠層析(EtOAc/己烷5：1)提供該產物(3.12 g)。
步驟C：7-(乙氧基羰基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧酸鹽酸鹽的製備 ：將鈀碳(10%wt,0.752 mmol)加至在EtOH/DCM(30 mL/5 mL)中的3-苄基7-乙基咪唑[1,2-a ]吡啶-3,7-二羧酸酯(2.12 g,6.54 mmol)中。以N2 清洗該系統，然後以H2 清洗。對反應混合物使用H2 氣球5小時。以矽藻土過濾該反應混合物，以DCM/MeOH/AcOH(10：1：0.1)沖洗，並在減壓下濃縮。將氫氯酸(2 mL，4M於1,4-二噁烷中)加至殘餘物中，其再次在減壓下濃縮，以移除AcOH，以產生其鹽酸鹽的該產物(1.36 g)。
步驟D：3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基 胺甲醯基)咪唑[1,2- a ]吡啶-7-羧酸乙酯的製備 ：將三乙胺(468 mg,4.63 mmol)加至在NMP(10 mL)的7-(乙氧基羰基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸鹽酸鹽(501 mg,1.85 mmol)中。該懸浮液轉變為澄清溶液。將2,4,6-三氯苯甲醯氯(474 mg,1.94 mmol)逐滴地加至反應混合物中。10分鐘之後產生乳狀的懸浮液。將該混合物額外攪拌30分鐘。將3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺(444 mg,1.67 mmol)一次份地加至該反應混合物中。密封該混合物，並將其加熱至75℃達3小時。將該混合物冷卻至室溫，並減壓濃縮以移除NMP。以EtOAc/H2 O(20 mL/10 mL)稀釋殘餘物。以H2 O(5 mL)以及鹽水(5 mL)沖洗有機相，將其乾燥(Na2 SO4 )以及濃縮。矽膠層析(EtOAc/己烷5：1至10：1)提供了該最終產物(665 mg)。MS(ES+APCI)m/z=483(M+H)。
範例24
N -(3-乙基-1-((6-乙基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
步驟A：6-((3-乙基-4-(咪唑[1,2- a ]吡啶-3-甲醯胺基)-1 H -吲唑- 1-基)甲基)吡啶-2-基三氟甲磺酸鹽的製備 ：將1,1,1-三氟-N -苯基-N -(三氟甲基磺醯基)甲磺醯胺(114 mg,0.320 mmol)以及三乙胺(35.1 mg,0.347 mmol)加至在DMF(6 mL)中的N -(3-乙基-1-((6-羥基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(110 mg,0.267 mmol；如同範例17、步驟A中所製備)中。密封反應混合物，並將其加熱至50℃達16小時。減壓移除DMF。以EtOAc(20 mL)稀釋殘餘物，並以飽和NaHCO3 水溶液(5 mL)以及鹽水(5 mL)沖洗。濃縮有機層，並藉由矽膠層析(EtOAc)純化該粗材料，以提供所想要的產物(128 mg)。
步驟B： N -(3-乙基-1-((6-乙烯基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4- 基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：將三氟(乙烯基)硼酸鉀(36.9 mg,0.275 mmol)、1,1'-二(二苯基磷基)二茂鐵-鈀(II)二氯化合物-二氯甲烷錯合物(15.0 mg,0.0184 mmol)以及三乙胺(37.2 mg,0.367 mmol)加至在IPA/THF(3 mL/1 mL)中的6-((3-乙基-4-(咪唑[1,2-a ]吡啶-3-甲醯胺基)-1H -吲唑-1-基)甲基)吡啶-2-基三氟甲磺酸鹽(100 mg,0.184 mmol)中。將反應混合物密封，並加熱至80℃達16小時。將該混合物冷卻至室溫，並減壓濃縮。經由矽膠栓過濾殘餘物，以EtOAc沖洗。濃縮該溶液，以產生該產物(72 mg)。
步驟C： N -(3-乙基-1-((6-乙基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基) 咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：將鈀碳(10%wt,8 mg)加至在MeOH(3 mL)中的N -(3-乙基-1-((6-乙烯基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(11 mg,0.026 mmol)中。以N2 清洗該反應混合物三次，接著以H2 清洗。對該反應混合物使用H2 氣球。將該混合物攪拌一小時，並以矽膠栓過濾。以MeOH(20 mL)沖洗該矽膠栓。在減壓下濃縮該濾液，並藉由矽膠層析(DCM/MeOH 10：1)純化殘餘物，以產生該最終產物(6 mg)。MS(ES+APCI) m/z=425(M+H)。
範例25
N -(3-乙基-1-((1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲 唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
將K2 CO3 (7.4 mg,0.053 mmol)以及碘甲烷(19 mg,0.13 mmol)加至在DMF(2 mL)中的N -(3-乙基-1-((6-羥基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-羧醯胺(11 mg,0.027 mmol；如同範例17、步驟A中所製備)中。將該反應混合物攪拌一小時，並在減壓下濃縮，以移除DMF。矽膠層析(DCM/MeOH 10：1)提供了所想要的產物(3 mg)。MS(ES+APCI) m/z=427(M+H)。
範例26
N -(3-乙基-1-((1-乙基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲 唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
將K2 CO3 (7.4 mg,0.053 mmol)以及碘乙烷(21 mg,0.13 mmol)加至在DMF(2 mL)中的N -(3-乙基-1-((6-羥基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(11 mg,0.027 mmol；如同範例17、步驟A中所製備)中。將反應混合物攪拌16小時，然後減壓濃縮以移除DMF。矽膠層析(DCM/MeOH 10：1)產生了該最終產物(2 mg)。MS(ES+APCI) m/z=441(M+H)，也分離出O-烷基化產物(見範例27)。
範例27
N -(1-((6-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1 H -吲唑-4-基)咪唑 [1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
此產物(2 mg)在範例26、步驟A中分離。MS(ES+APCI) m/z=441(M+H)。
範例28
N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7-(1,3,4- 噁二唑-2-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
步驟A：3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基 胺甲醯基)咪唑[1,2- a ]吡啶-7-羧酸 的製備：將氫氧化鋰(21.3 mg,0.891 mmol)加至在THF/H2 O(6 mL/1 mL)中的3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基胺甲醯基)咪唑[1,2-a ]吡啶-7-羧酸乙酯(430 mg,0.891 mmol；如同範例23中所製備)中。將反應混合物密封，並加熱至70℃達2小時。將混合物冷卻至室溫，並加入HCl(0.45 mL，4M於二噁烷中)。在減壓下濃縮該混合物，以產生粗產物(410mg，與LiC1混合)。
步驟B： N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)- 7-(肼羰基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備： 將肼羧酸叔丁酯(80.0 mg,0.605 mmol)、N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3,N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(116 mg,0.605 mmol)、1H -苯並[d ][1,2,3]***-1-醇水合物(92.7 mg,0.605 mmol)以及三乙胺(66.8 mg,0.660 mmol)加至在DMF(5 mL)中的3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基胺甲醯基)咪唑[1,2-a ]吡啶-7-羧酸(250 mg,0.550 mmol)中。將反應混合物隔夜攪拌，並減壓濃縮，以移除DMF。矽膠層析(DCM/MeOH 10：1)提供了2-(3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基胺甲醯基)咪唑[1,2-a ]吡啶-7-羰基)肼羧酸叔丁酯(188 mg)，對其加入TFA/DCM(2 mL/3 mL)。將該混合物攪拌30分鐘並濃縮，以產生TFA鹽的產物(156 mg)。
步驟C： N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)- 7-(1,3,4-噁二唑-2-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：將三甲氧基甲烷(340 mg,3.20 mmol)加至N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(肼羰基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(15 mg,0.0320 mmol)中。將反應混合物密封並加熱至110℃達30分鐘。將混合物冷卻至室溫以及減壓濃縮。以矽膠層析(DCM/MeOH 10：1)產生了該最終產物(5 mg)。MS(ES+APCI) m/z=479(M+H)。
範例29
N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7-(5-甲 基-1,3,4-噁二唑-2-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
將1,1,1-三乙氧基乙烷(519 mg,3.20 mmol)加至N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(肼羰基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(15 mg,0.0320 mmol；如同範例28、步驟B中所製備)中。將反應混合物密封，並加熱至110℃達30分鐘。將該混合物冷卻至室溫，並減壓濃縮。以矽膠層析(DCM/MeOH 10：1)產生了該最終產物(3 mg)。MS(ES+APCI) m/z=493(M+H)。
範例30
N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7-(哌嗪- 1-基甲基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
步驟A： N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基 )-7-(羥基甲基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：將氫化鋰鋁(47.4 mg,1.25 mmol)加至在THF(20 mL)中的3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基胺甲醯基)咪唑[1,2-a ]吡啶-7-羧酸乙酯(201 mg,0.417 mmol；如同範例23中所製備)中。將該反應混合物隔夜攪拌，以十水合硫酸鈉淬熄，經由矽藻土過濾，並以EtOAc沖洗該過濾墊。減壓濃縮該濾液，以產生該產物(156 mg)。
步驟B：4-((3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4- 基胺甲醯基)咪唑[1,2- a ]吡啶-7-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的製備 ：將甲烷磺醯氯(21 mg,0.18 mmol)加至在DCM(3 mL)中的N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(羥基甲基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(40 mg,0.091 mmol)中。將攪拌反應混合物30分鐘，以DCM(10 mL)稀釋，以飽和NaHCO3 水溶液(3 mL)以及鹽水(3 mL)沖洗。減壓濃縮有機相為殘餘物，並對其加入DMF(2 mL)、K2 CO3 (38 mg,0.27 mmol)以及哌嗪-1-羧酸叔丁酯(51 mg,0.27 mmol)。將該反應混合物加熱至50℃達2小時。減壓濃縮該混合物以移除DMF。以矽膠層析(DCM/MeOH)產生該產物(22 mg)。
步驟C： N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)- 7-(哌嗪-1-基甲基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：將TFA(1 mL)加至在DCM(1 mL)中的4-((3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基胺甲醯基)咪唑[1,2-a ]吡啶-7-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(11 mg,0.018 mmol)中。攪拌該反應混合物30分鐘，然後減壓濃縮。矽膠層析(DCM/MeOH/NH4 OH 10：1：0.1)提供該最終產物(6 mg)。MS(ES+APCI) m/z=509(M+H)。
範例31
N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7-((4-甲 基哌嗪-1-基)甲基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
將NaBH(OAc)3 (5.0 mg,0.024 mmol)以及HCHO(為35%水溶液)(2.4 mg,0.079 mmol)加至在MeOH/DCM(1 mL/0.5 mL)中的N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(4 mg,0.0079 mmol；如同範例30中所製備)中。攪拌反應混合物30分鐘，然後減壓濃縮。矽膠層析(DCM/MeOH/NH4 OH 10：1：0.1)提供該最終產物(3 mg)。MS(ES+APCI) m/z=523(M+H)。
範例32
N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7- ((3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
步驟A：(3S,4S)-叔丁基3,4-二羥基吡咯啶-1-羧酸酯的製備 ：將二碳酸二叔丁酯(1.69 g)以及三乙胺(0.79 g)加至在DCM(20 mL)中的(3S,4S)-吡咯啶-3,4-二醇(800 mg,7.76 mmol)中。攪拌反應混合物3小時，然後減壓濃縮。矽膠層析(EtOAc/己烷1：1)產生該產物(356 mg)。
步驟B：(3S,4S)-叔丁基3-(3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲 基)-1 H -吲唑-4-基胺甲醯基)咪唑[1,2- a ]吡啶-7-基氧基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸酯的製備 ：將(3S,4S)-叔丁基3,4-二羥基吡咯啶-1-羧酸酯(61 mg,0.30 mmol)以及叔丁醇鉀(67 mg,0.60 mmol)加至在THF/t-BuOH(1 mL/1 mL)中的N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-氟咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(32 mg,0.075 mmol；如同範例74、步驟A中所製備)中。以微波於100℃加熱該反應物50分鐘，然後減壓濃縮。以矽膠層析(DCM/MeOH 10：1)產生該粗產物(42 mg)。
步驟C： N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)- 7-((3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備： 將TFA(1 mL)加至在DCM(1 mL)中的(3S,4S)-叔丁基3-(3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基胺甲醯基)咪唑[1,2-a ]吡啶-7-基氧基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸酯(22 mg,0.036 mmol)中。將該反應混合物攪拌一小時，然後減壓濃縮。矽膠層析(DCM/MeOH/NH4 OH 10：1：0.1)提供了所想要的產物(10 mg)。MS(ES+APCI) m/z=512(M+H)。
範例33
N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7- ((3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
根據範例32的方法，在步驟A中使用(3R,4R)-吡咯啶-3,4-二醇而製備。MS(ES+APCI) m/z=512(M+H)。
範例34
N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7- ((3S,4S)-4-羥基-1-甲基吡咯啶-3-基氧基)咪唑[1,2- a ] 吡啶-3-羧醯胺
將NaBH(OAc)3 (23 mg,0.11 mmol)以及HCHO(為35%水溶液)(6.5 mg,0.22 mmol)加至在MeOH/DCM(1 mL/0.5 mL)中的N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-((3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(11 mg,0.022 mmol；如同範例32中所製備)中。攪拌反應混合物30分鐘，然後減壓濃縮。矽膠層析(DCM/MeOH/NH4 OH 10：1：0.1)提供了該最終產物(3 mg)。MS(ES+APCI) m/z=526(M+H)。
範例35
N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7- ((3R,4R)-4-羥基-1-甲基吡咯啶-3-基氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
將NaBH(OAc)3 (23 mg,0.11 mmol)以及HCHO(為35%水溶液)(6.5 mg,0.22 mmol)加至在MeOH/DCM(1 mL/0.5 mL)中的N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-((3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(11 mg,0.022 mmol；如同範例33中所製備)中。攪拌反應混合物30分鐘，然後減壓濃縮。矽膠層析(DCM/MeOH/NH4 OH 10：1：0.1)提供了所想要的產物(3 mg)。MS(ES+APCI) m/z=526(M+H)。
範例36
N -(3-乙基-1-((6-(((2R,3S)-3-羥基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶-2- 基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
步驟A：(2R,3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-羥基吡咯啶-2-羧酸的製備 ：將氫氧化鈉(1.90 g,47.6 mmol)加至於二噁烷/H2 O(40 mL/20 mL)中的(2R,3S)-3-羥基吡咯啶-2-羧酸(3.12 g,23.8 mmol)中，接著該逐滴地加入於二噁烷(10 mL)中的二碳酸二叔丁酯(6.23 g,28.6 mmol)。在室溫下攪拌該反應混合物2小時。以EtOAc(50 mL)稀釋該反應混合物，並進行相分離。以10%NaOH水溶液(30 mL)沖洗有機層。以濃HCl酸化所結合的水相直到pH=2。以DCM萃取該水層。乾燥(Na2 SO4 )以及濃縮有機相，以產生該粗產物(4.8 g)。
步驟B：(2R,3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-( 叔丁基 二甲基矽基氧基)吡咯啶-2-羧酸的製備 ：於0℃將叔丁基二甲基氯矽烷(9.409 g,62.43 mmol)以及三乙胺(10.53 g,104.0 mmol)加至在DMF(30 mL)中的(2R,3S)-1-(叔丁 氧基羰基)-3-羥基吡咯啶-2-羧酸(4.812 g,20.81 mmol)中。移除冷浴，並攪拌反應混合物16小時。以EtOAc(50 mL)以及10%NaOH(30 mL)稀釋該混合物，並進行相分離。以10%NaOH沖洗有機相。以濃HCl酸化所結合的水相，直到pH=2。以DCM萃取該水相。乾燥(Na2 SO4 )並在減壓下濃縮所結合的有機相，以產生該粗產物6.86 g)。
步驟C：(2S,3S)-叔丁基3-(叔丁基二甲基矽基氧基)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-羧酸酯的製備 ：於0℃將氫化鋰鋁(0.754 g,19.9 mmol)小心地加至在Et2 O(100 mL)中的(2R,3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-(叔丁基二甲基矽基氧基)吡咯啶-2-羧酸(6.86 g,19.9 mmol)中。攪拌反應混合物30分鐘，並移除冷浴。持續在室溫下攪拌3小時。以Et2 O(200 mL)稀釋該反應混合物，並冷卻回0℃。加入十水合硫酸鈉，直到沒有發生進一步的沸騰。過濾該混合物，以EtOAc(100 mL)沖洗，並減壓濃縮，以產生該產物(4.65 g)。
步驟D：(2S,3S)-叔丁基3-( 叔丁基 二甲基矽基氧基)-2-((6-((3-乙基-4-(咪唑[1,2- a ]吡啶-3-甲醯胺基)-1 H -吲唑-1-基)甲基)吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯的製備： 將(2S,3S)-叔丁基3-(叔丁基 二甲基矽基氧基)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(62.7 mg,0.189 mmol)、三苯基膦(54.6 mg,0.208 mmol)以及偶氮二甲酸二乙酯(81.9 μL,0.208 mmol)加至在THF(5 mL)中的N -(3-乙基-1-((6-羥基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(26 mg,0.0630 mmol；如同範例17、步驟A中所製備)懸浮液中。該懸浮液變成澄清溶液，其攪拌了16小時。減壓濃縮該反應混合物，且矽膠層析(DCM/MeOH 10：1)提供了與三苯基氧化膦混合的該產物(65.6 mg)。
步驟E： N -(3-乙基-1-((6-(((2R,3S)-3-羥基吡咯啶-2-基)甲氧基 )吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備： 將HCl(4M於二噁烷中，1 mL)加至在MeOH(2 mL)中的(2S,3S)-叔丁基3-(叔丁基二甲基矽基氧基)-2-((6-((3-乙基-4-(咪唑[1,2-a ]吡啶-3-甲醯胺基)-1H -吲唑-1-基)甲基)吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(66 mg,0.091 mmol)中。攪拌反應混合物一小時。濃縮該混合物，且矽膠層析(DCM/MeOH/NH4 OH 10：1：0.1)提供了該最終產物(22 mg)。MS(ES+APCI)m/z=512(M+H)。
範例37
4-(2-(3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基胺甲 醯基)咪唑[1,2- a ]吡啶-7-基氧基)乙基)-1-甲基哌嗪1-氧化物
於0℃將間氯過氧苯甲酸(7.8 mg,0.032 mmol)加至在DCM(3 mL)中的N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(25 mg,0.045 mmol；根據範例45製備)中。於0℃攪拌反應混合物一小時。減壓濃縮該反應混合物，且矽膠層析(DCMIMeOH/NH4 OH 10：1：0.1)提供了該最終產物(10 mg)。MS(ES+APCI) m/z=569(M+H)。
範例38
N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7- (((2R,3S)-3-羥基吡咯啶-2-基甲氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
將(2R,3S)-叔丁基 3-(叔丁基 二甲基矽基氧基)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(97 mg,0.29 mmol)以及叔丁醇鉀(65 mg,0.58 mmol)加至在THF/t-BuOH(2 mL/2 mL)中的N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-氟咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(如同範例74、步驟 A中所製備；25 mg,0.058 mmol)中。將反應混合物密封，並在微波反應器中加熱至100℃達2小時。減壓濃縮該反應混合物，且矽膠層析(DCM/MeOH 10：1)提供了中間產物，對其加入DCM/TFA(2 mL/1 mL)。攪拌該混合物30分鐘，然後在減壓下濃縮。矽膠層析(DCM/MeOH/NH4 OH 10：1：0.1)提供了最終產物(10 mg)。MS(ES+APCI)m/z=526(M+H)。
範例39
N -(3-乙基-1-((1-乙基-1 H -吡唑-5-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)咪唑 [1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
步驟A：1 H -吡唑-5-羧酸乙酯的製備 ：將濃硫酸(21.6 g,220 mmol)加至在EtOH(100 mL)中的1H -吡唑-5-羧酸(8.21 g,73.2 mmol)中。將反應混合物加熱至80℃達16小時。將該混合物冷卻至室溫，並減壓濃縮。以EtOAc稀釋(200 mL)殘餘物，並加入2N NaOH水溶液直至pH=8。進行相分離，並以飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)以及鹽水(20 mL)沖洗有機相，將其乾燥(Na2 SO4 )以及濃縮，以產生該產物(6.36 g)。
步驟B：1-(4-甲氧基苄基)-1 H -吡唑-5-羧酸乙酯的製備 ：將1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(2.58 g,16.5 mmol)以及K2 CO3 (2.28 g,16.5 mmol)加至在DMF(20mL)中的1H -吡唑-5-羧酸乙酯(2.31g,16.5mmol)中。將反應混合物攪拌5小時，以EtOAc稀釋，並以水沖洗。濃縮有機相，且矽膠層析(EtOAc/己烷1：2)提供了該產物(1.8 g)。
步驟C：(1-(-4-甲氧基苄基)-1 H -吡唑-5-基)甲醇的製備 ：於0℃將氫化鋰鋁(0.317 g,8.34 mmol)加至在THF(20 mL)中的1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-5-羧酸乙酯(1.81 g,6.95 mmol)中。移除冷浴。將該反應混合物攪拌5小時，以Et2 O(50 mL)稀釋，並將矽藻土(5 g)加至該反應混合物中。將該混合物冷卻至0℃，並小心地加入十水合硫酸鈉以淬熄該反應。過濾該混合物，並以EtOAc(100 mL)沖洗。減壓濃縮該溶液，以產生該產物(1.36 g)。
步驟D：5-( 溴甲基 )-1-(4-甲氧基苄基)-1 H -吡唑 的製備：於0℃將四溴化碳(3.10 g,9.35 mmol)以及三苯基膦(2.45 g,9.35 mmol)加至在DCM(10 mL)中的(1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-5-基)甲醇(1.36 g,6.23 mmol)中。移除冷浴。攪拌反應混合物2小時，然後減壓濃縮。以矽膠層析(EtOAc/己烷1：3)產生了該產物(1.56 g)。
步驟E：3-碘-1-((1-(-4-甲氧基苄基)-1 H -吡唑-5-基)甲基)-4-硝基-1 H -吲唑的製備 ：將5-(溴甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑(1.51 g,5.37 mmol)以及K2 CO3 (1.11 g,8.06 mmol)加至在DMF(20 mL)中的3-碘-4-硝基-1H -吲唑(1.55 g,5.37 mmol)中。將該反應混合物隔夜攪拌，以EtOAc稀釋(100 mL)，以H2 O以及鹽水(10 mL)沖洗，然後在減壓下濃縮。矽膠層析(己烷/EtOAc 5：1)提供了所想要的產物(2.35 g)。
步驟F：1-((1-(4-甲氧基苄基)-1 H -吡唑-5-基)甲基)-4-硝基-3-乙烯基-1 H -吲唑的製備 ：將三氟乙烯基硼酸鉀(0.965 g,7.20 mmol)、1,1'-二(二苯基磷基)二茂鐵-鈀(II)二氯化合物-二氯甲烷錯合物(0.392 g,0.480 mmol)以及三乙胺(0.972 g,9.61 mmol)加至在THF/IPA(10 mL/30 mL)中的3-碘-1-((1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-5-基)甲基)-4-硝基-1H -吲唑(2.35 g,4.80 mmol)。將該反應混合物加熱至80℃達16小時，以EtOAc稀釋(100 mL)，以H2 O以及鹽水沖洗，然後在減壓下濃縮。矽膠層析(己烷/EtOAc 5：1)提供了該產物(1.61 g)。
步驟G： N -(3-乙基-1-((1-(-4-甲氧基苄基)-1 H -吡唑-5-基)甲基 )-1 H -吲唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺 的製備：將氫氧化鈀碳(400 mg,20%wt)加至在EtOH/DCM(20 mL/2 mL)中的1-((1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-5-基)甲基)-4-硝基-3-乙烯基-1H -吲唑(0.86 g,2.2 mmol)中。各以氮以及氫清洗該反應混合物三次。然後在氫氣環境下攪拌該混合物3小時。過濾該反應混合物，以MeOH/DCM(10：1，50 mL)沖洗，並減壓濃縮，以產生該粗產物3-乙基-1-((1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-5-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺。將亞硫醯氯(1.3 g,11 mmol)加至在DCE(5 mL)中的咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸(0.43 g,2.7 mmol)中。將泥漿攪拌一小時。然後減壓濃縮該反應混合物，並在真空下乾燥30分鐘。然後將所產生的氯酸再懸浮於THF/DCE(5 mL/5 mL)中，對其加入先前製備的3-乙基-1-((1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-5-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺。將該反應混合物加熱至80℃達3小時。將該混合物冷卻至室溫，以DCM(20 mL)稀釋，以飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)以及鹽水(10 mL)沖洗，然後減壓濃縮。矽膠層析(DCM/MeOH 10：1)提供了該產物(0.36 g)。
步驟H： N -(1-((1H-吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1 H -吲唑-4-基)咪 唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：將N -(3-乙基-1-((1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-5-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(400 mg,0.791 mmol)加入TFA(4 mL)以及Et3 SiH(2 mL)。於80℃加熱該混合物3小時，然後於100℃額外加熱2小時。將該反應混合物減壓濃縮成殘餘物。藉由矽膠層析(EtOAc/己烷1：2)純化而提供了該產物(197 mg)。
步驟I： N -(3-乙基-1-((1-乙基-1 H -吡唑-5-基)甲基)-1 H -吲唑-4- 基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：將溴乙烷(11 mg,0.10 mmol)、氫氧化銫水合物(17 mg,0.10 mmol)以及4埃分子篩加至在乾DMF(519 μl,0.10 mmol)中的N -(1-((1H -吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(40 mg,0.10 mmol)中。將該反應混合物攪拌一小時，經由過濾膜(Acrodisk)過濾，以DCM以及MeOH潤洗，並在氮氣流下濃縮成殘餘物。預備薄層層析，以在CHCl3 中的10%MeOH、0.5%NH4 OH洗提，提供了所想要的產物(2 mg)。MS(ES+APCI) m/z=414(M+H)。(也分離出了其他的區域異構物，N -(1-((1H -吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺，且於範例40中使用)。
範例40
N -(3-乙基-1-((1-乙基-1 H -吡唑-3-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)咪唑 [1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
將溴乙烷(11 mg,0.10 mmol)、氫氧化銫水合物(17 mg,0.10 mmol)以及4埃分子篩加至在乾DMF(519 μL,0.10 mmol)中的N -(1-((1H -吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(40 mg,0.10 mmol；如同範例39、步驟H中所製備)中。攪拌反應混合物一小時，經由Acrodisk過濾，以DCM以及MeOH潤洗，並在氮氣流下濃縮成殘餘物。預備薄層層析，以在CHCl3 中的10%MeOH、0.5%NH4 OH洗提，提供了該最終產物(10 mg)。MS(ES+APCI) m/z=414(M+H)。
範例41
N -(3-乙基-1-((6-(((2R,3S)-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基) 吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
將為35%水溶液的HCHO(16 mg,0.20 mmol)以及NaBH(OAc)3 (10 mg,0.049 mmol)加至在MeOH(1 mL)中的N -(3-乙基-1-((6-(((2R,3S)-3-羥基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(5 mg,0.0098 mmol；如同範例36中所製備)中。攪拌反應混合物30分鐘，減壓濃縮，並藉由矽膠層析(DCM/MeOH/NH4 OH 10：1：0.1)純化，以提供該最終產物(4 mg)。MS(ES+APCI) m/z=526(M+H)。
範例42
N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7- (((2R,3S)-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
將HCHO(為35%水溶液)(7.7 mg,0.095 mmol)以及NaBH(OAc)3 (10 mg,0.048 mmol)加至在MeOH(1 mL)中的N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(((2R,3S)-3-羥基吡咯啶-2-基)甲氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(5 mg,0.0095 mmol；範例38)中。攪拌反應混合物30分鐘，並減壓濃縮。藉由矽膠層析純化(DCM/MeOH/NH4 OH 10：1：0.1)提供該最終產物(3 mg)。MS(ES+APCI) m/z=540(M+H)。
範例43
N -(3-乙基-1-((6-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲 唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
將4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(43.6 mg,0.189 mmol)、三苯基膦(41.3 mg,0.158 mmol)以及偶氮二甲酸二乙酯(62.0 μL,0.158 mmol)加至在THF(5 mL)中的N -(3-乙基-1-((6-羥基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(26 mg,0.0630 mmol；如同範例17、步驟A中所製備)懸浮液中。該懸浮液變成澄清溶液，並攪拌16小時。減壓濃縮反應混合物，並藉由矽膠層析(DCM/MeOH 10：1)純化殘餘物，以提供與三苯基氧化膦混合的中間產物4-(2-(6-((3-乙基-4-(咪唑[1,2-a ]吡啶-3-甲醯胺基)-1H -吲唑-1-基)甲基)吡啶-2-基氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，對其加入DCN/TFA(2 mL/1 mL)。將攪拌該反應混合物30分鐘，然後將其減壓濃縮。矽膠層析(DCM/MeOH/NH4 OH 10：1：0.1)提供了所想要的產物(10 mg)。MS(ES+APCI) m/z=525(M+H)。
範例44
N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7-(1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
步驟A： N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基 )-7-(2-甲醯基肼羰基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：將甲醯肼(6.9 mg,0.11 mmol)、N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3,N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(22 mg,0.11 mmol)、1H -苯並[d ][1,2,3]***-1-醇水合物(15 mg,0.11 mmol)以及三乙胺(17 mg,0.17 mmol)加至在DMF中的3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基胺甲醯基)咪唑[1,2-a ]吡啶-7-羧酸(26 mg,0.057 mmol；如同範例28、步驟A中所製備)中。在室溫下攪拌反應混合物16小時，以DCM(30 mL)稀釋，以H2 O沖洗，將其乾燥(Na2 SO4 )並減壓濃縮。以Et2 O(30mL)研磨殘餘物，以產生該產物(20 mg)。
步驟B： N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)- 7-(1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備： 將六甲基二聚矽氧(71 mg,0.44 mmol)以及P2 S5 (81 mg,0.36 mmol)加至在甲苯/二噁烷(1 mL/1 mL)中的N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-甲醯基肼羰基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(36 mg,0.073 mmol)中。密封反應混合物，並在微波反應器中加熱至110℃達3小時。然後減壓濃縮該混合物，並藉由矽膠層析(DCM/MeOH 10：1)純化殘餘物，以提供該最終產物(1.5 mg)。MS(ES+APCI)m/z=495(M+H)。
範例45
N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7-(2-(4- 甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
步驟A：2-(溴甲基)-6-甲基吡啶的製備 ：在乾氮氣下將三苯基膦(1278 mg,4.87 mmol)以及四溴化碳(1616 mg,4.87 mmol)加至在二氯甲烷(16 mL)中以冰冷卻的(6-甲基吡啶-2-基)甲醇(400 mg,3.25 mmol)溶液中。將該混合物攪拌1小時。在減壓下移除溶劑，並藉由二氧化矽層析而純化殘餘物，該純化是以在二氯甲烷中的2-4%甲醇洗提，以提供油狀物的2-(溴甲基)-6-甲基吡啶(402 mg)。
步驟B：3-碘-4-硝基-1 H -吲唑的製備 ：在氮氣環境下伴隨著攪拌將在N ,N -二甲基甲醯胺(600 mL)中的4-硝基-1H -吲唑(50.0 g；306 mmol)溶液冷卻至5℃。加入粉末狀的氫氧化鉀(68.8 g；1226 mmol)。在2小時的期間內，將在DMF(200 mL)中的碘(156 g；613 mmol)溶液緩慢地加至該反應混合物，並維持溫度於5至10℃之間。於25℃攪拌該混合物24小時。加入額外的碘(39.0 g；153.2mmol)以及氫氧化鉀(17.2 g；306.5 mmol)。於25℃另外攪拌該混合物12小時。將該反應混合物加至重亞硫酸鈉(10%溶液；3300 mL)水溶液中並攪拌。藉由過濾收集所產生的沉澱物，並以水沖洗。在真空箱中於40℃乾燥該材料。將該材料溶解於二氯甲烷/甲醇(10：1；1.5 L)中，並經由矽藻土過濾，以移除無機雜質。在真空下濃縮溶液，以產生黃色固體的3-碘-4-硝基-1H -吲唑(75 g)。
步驟C：3-碘-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1 H -吲唑的製 備 ：在乾氮氣下，將2-(溴甲基)-6-甲基吡啶(122 mg,0.656 mmol)以及碳酸鉀(165 mg,1.19 mmol)加至在乾的N ,N -二甲基甲醯胺(3 mL)中的3-碘-4-硝基-1H -吲唑(172 mg,0.596 mmol)溶液中，並以磁力攪拌。在室溫下攪拌該混合物3天。以水(20 mL)稀釋該反應混合物，並將其萃取至醋酸乙酯中。結合有機相，以飽和氯化鈉溶液沖洗，以硫酸鈉乾燥，將其過濾以及減壓濃縮。使用預備的二氧化矽層析純化所產生的材料，該純化是以己烷/醋酸乙酯(3：1)洗提，以產生3-碘-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H -吲唑(213 mg)。
步驟D：1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-3-乙烯基-1 H -吲唑 的製備 ：將3-碘-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H -吲唑(216 mg,0.548 mmol)以及三氟(乙烯基)硼酸鉀(156 mg,1.64 mmol)加至反應小瓶中。加入異丙醇(2 mL)以及四氫呋喃(0.5 mL)。將氬以氣泡通過該混合物20分鐘。加入三乙胺(229 μL,1.64 mmol)以及1,1'-二(二苯基磷基)二茂鐵-鈀(II)二氯化合物-二氯甲烷錯合物(44.8 mg,0.0548 mmol)。密封該小瓶，並將該混合物於90-100℃加熱3小時。使該混合物冷卻，並經由玻璃纖維濾紙過濾，以醋酸乙酯沖洗。減壓濃縮該溶液。將該殘餘物溶解於氯仿(30 mL)中，並以水沖洗(10 mL)。以硫酸鎂乾燥該溶液，將其過濾以及減壓濃縮，以產生油狀物的1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-3-乙烯基-1H -吲唑(141 mg)。
步驟E：3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-胺的製備 ：將在甲醇(3 mL)中的1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-3-乙烯基-1H -吲唑(161 mg,0.547 mmol)以及20%氫氧化鈀碳(38.4 mg,0.0547 mmol)混合物在氫氣環境下攪拌3小時。以甲醇稀釋該混合物，並經由玻璃纖維濾紙過濾。減壓濃縮該濾液，以產生3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺(142 mg)。
步驟F： N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)- 7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：在氮氣環境下將LHMDS(1.0 M溶液in THF；0.32 mmol)逐滴地加至在無水THF(2mL)中的3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺(0.080 g；0.30 mmol)冷卻(冰/水浴)溶液中。將該混合物冷卻攪拌10分鐘，然後加至以冰/水冷卻且在無水THF(2 mL)中的7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸乙酯(製備D)溶液。加入過量的氯化銨飽和水溶液以淬熄該反應。以DCM萃取該混合物。然後藉由加入碳酸鈉飽和水溶液而使該水相變鹼，並以DCM以及EtOAc萃取多次。以硫酸鈉乾燥所結合的有機萃取物，並在減壓下濃縮。藉由預備的二氧化矽薄層層析純化該殘餘物，該純化是以DCM/MeOH/NH4 OH(100：8：1)洗提。在相同的條件下對所分離出的材料重覆地進行薄層層析的純化，以提供N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(53 mg)。MS(ES+APCI)m/z=553.1(M+H)。
範例46
N 3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)- N 7-(吡 咯啶-3-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3,7-二羧醯胺
將二(1H -咪唑1-1-基)甲酮(14 mg,0.086 mmol)加至在DMF(2 mL)中的3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基胺甲醯基)咪唑[1,2-a]吡啶-7-羧酸(26 mg,0.057 mmol；如同範例28、步驟A中所製備)中。將該反應混合物在室溫下攪拌1小時。將3-胺基吡咯啶-1-羧酸叔丁酯(32 mg,0.17 mmol)加至該反應混合物中。將該混合物密封，並於70℃加熱2小時，並冷卻至室溫。在減壓下移除DMF。以Et2 O研磨該殘餘物。將所產生的棕褐色固體溶解於DCM(1 mL)中。將TFA(1 mL)加至該DCM溶液中。將該反應混合物攪拌30分鐘，然後在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH/NH4 OH 10：1：0.1)純化該殘餘物，以提供該最終產物(10 mg)。MS(ES+APCI) m/z=523(M+H)。
範例47
N 7-(2-胺基乙基)- N 3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H - 吲唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3,7-二羧醯胺
將二(1H -咪唑1-1-基)甲酮(14 mg,0.086 mmol)加至在DMF(2 mL)中的3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基胺甲醯基)咪唑[1,2-a ]吡啶-7-羧酸(26 mg,0.057 mmol；如同範例28、步驟A中所製備)中。在室溫下攪拌反應混合物1小時。將2-胺基乙基胺基甲酸叔丁酯(27 mg,0.17 mmol)加至該混合物中。密封反應小瓶，並將該混合物加熱至70℃達2小時。將該混合物冷卻至室溫。減壓移除DMF。以Et2 O研磨殘餘物。將所產生的棕褐色固體溶解於DCM(1 mL)中。將TFA(1 mL)加至該溶液。將該反應混合物攪拌30分鐘，然後在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH/NH4 OH 10：1：0.1)純化該殘餘物，以產生該最終產物(10 mg)。MS(ES+APCI)m/z=497(M+H)。
範例48
N 3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)- N 7-甲 基咪唑[1,2- a ]吡啶-3,7-二羧醯胺
將二(1H -咪唑1-1-基)甲酮(14 mg,0.086 mmol)加至在DMF(2 mL)中的3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基胺甲醯基)咪唑[1,2-a ]吡啶-7-羧酸(26 mg,0.057 mmol；如同範例28、步驟A中所製備)中。在室溫下攪拌反應混合物1小時。將甲胺(286 μL,0.57 mmol)加至該反應混合物中。密封反應小瓶，並於70℃加熱該混合物2小時。將該混合物冷卻至室溫。在減壓下移除DMF。藉由矽膠層析(DCM/MeOH 10：1)純化該殘餘物，以提供該最終產物(13 mg)。MS(ES+APCI)m/z=468(M+H)。
範例49
N 3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)- N 7, N 7- 二甲基咪唑[1,2- a ]吡啶-3,7-二羧醯胺
將二(1H -咪唑1-1-基)甲酮(14 mg,0.086 mmol)加至在DMF(2 mL)中的3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基胺甲醯基)咪唑[1,2-a ]吡啶-7-羧酸(26 mg,0.057 mmol；如同範例28、步驟A中所製備)中。在室溫下攪拌反應混合物1小時。將二甲胺(286 μL,0.57 mmol)加至該反應混合物中。密封反應小瓶，並將於70℃加熱該混合物2小時。將該混合物冷卻至室溫。減壓移除DMF。藉由矽膠層析(DCM/MeOH 10：1)純化殘餘物，以提供該最終產物(10 mg)。MS(ES+APCI)m/z=482(M+H)。
範例50
N 3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)- N 7-(1- 甲基吡咯啶-3-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3,7-二羧醯胺
將35%水溶液的HCHO(16 mg,0.19 mmol)以及NaBH(OAc)3 (10 mg,0.048 mmol)加至在DCM/MeOH(1 mL/1 mL)中的N 3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-N 7-(吡咯啶-3-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3,7-二羧醯胺(5 mg,0.0096 mmol；如同範例46中所製備)中。攪拌反應混合物一小時，將其減壓濃縮，且藉由矽膠層析(DCM/MeOH/NH4 OH 10：1：0.1)純化殘餘物，以提供該最終產物(4 mg)。MS(ES+APCI) m/z=537(M+H)。
範例51
N 7-(2-(二甲基胺基)乙基)- N 3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲 基)-1 H -吲唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3,7-二羧醯胺
將35%HCHO水溶液的(16 mg,0.19 mmol)以及NaBH(OAc)3 (11 mg,0.05 mmol)加至在DCM/MeOH(1 mL/1 mL)中的N 7-(2-胺基乙基)-N 3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3,7-二羧醯胺(5 mg,0.010 mmol；如同範例47中所製備)中。攪拌反應混合物一小時，將其減壓濃縮，且藉由矽膠層析(DCM/MeOH/NH4 OH 10：1：0.1)純化殘餘物，以提供該最終產物(4 mg)。MS(ES+APCI) m/z=525(M+H)。
範例52
7-(1,2-二甲基-1 H -咪唑l-5-基)- N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基 )甲基)-1 H -吲唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
將三呋喃-2-基膦(12.2 mg,0.0527 mmol)、1,2-二甲基-1H -咪唑(50.7 mg,0.527 mmol)、二醋酸鈀(5.92 mg,0.0264 mmol)以及K2 CO3 (72.9 mg,0.527 mmol)加至在DMF(4 mL)中的7-溴-N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(如同範例127、步驟A中所製備；129 mg,0.264 mmol)中。以氬清洗該反應混合物，將其密封並加熱至140℃達3小時。將該混合物冷卻至室溫，以DCM(20 mL)稀釋，並以H2 O沖洗。乾燥(Na2 SO4 )有機相，並將其減壓濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH/NH4 OH，10：1：0.1)純化殘餘物，以提供該最終產物(20 mg)。MS(ES+APCI) m/z=505(M+H)。
範例53
N -(1-((1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-乙基- 1 H -吲唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
步驟A：2-甲氧基-6-甲基菸鹼酸甲酯的製備 ：將Ag2 CO3 (9.00 g,32.7 mmol)以及MeI(6.11 mL,98.0 mmol加至在CHCl3 (163 mL)中的2-羥基-6-甲基菸鹼酸(5.00 g,32.7 mmol)中。於65℃加熱反應混合物16小時。將該混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，並減壓濃縮該濾液，以產生該粗產物(5.6 g)。
步驟B：乙基1(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲醇的製備 ：於0℃將氫化鋰鋁(1.23 g,30.9 mmol)加至在THF(155 mL,30.9 mmol)中的2-甲氧基-6-甲基菸鹼酸甲酯(5.60 g,30.9 mmol)中，並於0℃攪拌該混合物75分鐘。以30 mL THF稀釋該混合物，並加入一匙矽藻土。將該混合物攪拌幾分鐘。加入十水合硫酸鈉以淬熄該反應。過濾該混合物並濃縮該濾液，以產生該產物(4.7 g)。
步驟C：(3-(溴甲基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶的製備： 將(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲醇(4.7 g,30.7 mmol)與三苯基膦(12.1 g,46.0 mmol)以及CBr4 (15.3 g,46.0 mmol)結合。加入DCM(153 mL,30.7 mmol)，並將該混合物於0℃攪拌90分鐘。減壓濃縮該混合物，並藉由矽膠層析純化殘餘物，該純化是以1：1 DCM/己烷洗提，以提供該最終產物(2.0 g)。
步驟D：3-碘-1-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-4-硝基-1 H -吲唑的製備： 將K2 CO3 (479.7 mg,3.471 mmol)加至在DMF(10 mL)中的3-(溴甲基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶(500 mg,2.314 mmol)以及3-碘-4-硝基-1H -吲唑(668.8 mg,2.314 mmol)中。在室溫下攪拌反應混合物16小時。以EtOAc稀釋該反應混合物，將其以水、鹽水沖洗，並在減壓下濃縮，以產生該產物(1.0 g)。
步驟E：1-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-4-硝基-3-乙烯基-1 H -吲唑的製備： 以氬氣球將在10 mL之4：1 IPA/THF中的3-碘-1-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-4-硝基-1H -吲唑(982 mg,2.31 mmol)混合物排氣20分鐘，對其加入TEA(968 μL,6.94 mmol)、1,1'-二(二苯基磷基)二茂鐵-鈀(II)二氯化合物-二氯甲烷錯合物(189 mg,0.231 mmol)以及三氟(乙烯基)硼酸鉀(659 mg,6.94 mmol)。於90℃加熱反應混合物3小時。經由矽藻土過濾該混合物，並以醋酸乙酯潤洗該過濾墊。以水以及鹽水沖洗該濾液3次。在真空下將有機相濃縮成殘餘物。藉由矽膠層析純化該殘餘物，該純化是以15-20%EtOAc/己烷洗提，以產生該產物(395 mg)。
步驟F：3-乙基-1-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1 H -吲唑-4-胺 的製備：將氫氧化鈀碳(171 mg,20%wt)以及MeOH(6 mL)加至在Parr燒瓶中的1-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-4-硝基-3-乙烯基-1H -吲唑(395 mg,1.22 mmol)中以溶解。將該Parr燒瓶裝於搖動器，並施加以40 psi H2 達七小時。排空該反應混合物，以氮清洗，經由矽藻土過濾，並以MeOH潤洗該過濾墊。在減壓下將該濾液濃縮成黃色油狀殘餘物。矽膠層析，以於DCM中的1%MeOH、0.5%NH4 OH洗提，以產生該產物(108 mg)。
步驟G：3-乙基-1-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1 H -吲唑-4-胺的製備 ：將在EtOH/水(3 mL/0.75 mL)中的3-乙基-1-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-4-硝基-1H -吲唑(186 mg,0.57 mmol)、鐵粉(318 mg,5.7 mmol)以及NH4 Cl(15.2 mg,0.285 mmol)混合物加熱回流60分鐘。經由GF/F紙過濾該反應混合物，並減壓濃縮成殘餘物。預備的薄層層析(以在DCM中的2%MeOH、0.25%NH4 OH洗提)提供該產物(108 mg)。
步驟H： N -(3-乙基-1-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1 H - 吲唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：將3：1的DCM/亞硫醯氯(4 mL)混合物加至咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸(118 mg,0.729 mmol)中。在室溫下攪拌混合物3小時，然後在N2 流下濃縮成殘餘物。在高度真空下乾燥該殘餘物30分鐘。將在THF/DCE(1：1；8 mL)中的3-乙基-1-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺(108 mg,0.364 mmol)加至乾的酸氯化物殘餘物中。將該反應混合物於75℃加熱30分鐘。減壓濃縮該混合物，並以DCM稀釋。以飽和NaHCO3 水溶液沖洗該溶液，將其乾燥(Na2 SO4 )以及減壓濃縮。藉由矽膠層析純化該殘餘物，該純化是以在DCM中的5%MeOH 0.5%NH4 OH洗提，以產生該產物(57.6 mg)。
步驟I： N -(3-乙基-1-((2-羥基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1 H -吲 唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺 的製備：在密封的小瓶中，將N -(3-乙基-1-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(50 mg,0.11 mmol)以及HCl(2 mL，4M於二噁烷中)的混合物於80℃加熱4小時。以醋酸乙酯(20 mL)以及水(5 mL)稀釋該反應混合物。加入飽和NaHCO3 水溶液以調整成pH=7。在減壓下將該溶液濃縮成固體殘餘物。將該殘餘物溶解於DCM/MeOH中並過濾，以移除無機雜質。減壓濃縮該溶液，以產生該產物(48 mg)。
步驟J： N -(1-((1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3- 乙基-1 H -吲唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：將在DMF(3 mL)中之N -(3-乙基-1-((2-羥基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(18.3 mg,0.0429 mmol)以及甲基碘(2.68 μL,0.0429 mmol)與K2 CO3 (17.8 mg,0.129 mmol)的混合物在室溫下攪拌16小時。以醋酸乙酯以及水稀釋該反應混合物。以EtOAc萃取水相3次。結合有機相，並以鹽水沖洗。在減壓下移除溶劑，並藉由矽膠層析(10：1 DCM/MeOH)純化殘餘物，以提供該最終產物(6 mg)。MS(ES+APCI) m/z=441(M+H)。
範例54
N -(3-乙基-1-((6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基 )-1 H -吲唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
將NaBH(OAc)3 (6.1 mg,0.029 mmol)以及HCHO(為35%水溶液)(19 mg,0.19 mmol)加至在MeOH(2 mL)中的N -(3-乙基-1-((6-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(5 mg,0.0095 mmol；如同範例43中所製備)中。攪拌反應混合物30分鐘，將其減壓濃縮，並藉由矽膠層析(DCM/MeOH/NH4 OH 10：1：0.1)純化殘餘物，以提供該最終產物(4 mg)。MS(ES+APCI) m/z=539(M+H)。
範例55
N -(1-((1,5-二甲基-1 H -吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1 H -吲唑-4-基) 咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
步驟A：3-(氯甲基)-1,5-二甲基-1 H -吡唑鹽酸鹽的製備 ：於0℃將亞硫醯氯(25 mL,343.6 mmol)小心地加至在DCM(80 mL)中的(1,5-二甲基-1H -吡唑-3-基)甲醇(5.01 g,39.71 mmol)中。移除冷浴，在室溫下攪拌該反應混合物3小時。減壓濃縮該反應混合物，以產生粗產物(7.32 g)。
步驟B：1-((1,5-二甲基-1 H -吡唑-3-基)甲基)-3-碘-4-硝基-1 H - 吲唑的製備 ：將3-碘-4-硝基-1H -吲唑(8.00 g,27.7 mmol)以及K2 CO3 (15.3 g,111 mmol)加至在DMF(50 mL)中的3-(氯甲基)-1,5-二甲基-1H -吡唑鹽酸鹽(5.01 g,27.7 mmol)中。將該反應混合物攪拌20小時。減壓濃縮該混合物，以移除大部分的DMF。以DCM(100 mL)稀釋該殘餘物，並以H2 O沖洗。乾燥(Na2 SO4 )有機相，並將其減壓濃縮。藉由矽膠層析(EtOAc/己烷1：3)純化殘餘物，以提供該產物(8.35 g)。
步驟C：1-((1,5-二甲基-1 H -吡唑-3-基)甲基)-4-硝基-3-乙烯 基-1 H -吲唑的製備： 將三氟乙烯基硼酸鉀(5.63 g,42.0 mmol)、1,1'-二(二苯基磷基)二茂鐵-鈀(II)二氯化合物-二氯甲烷錯合物(0.858 g,1.05 mmol)以及三乙胺(8.79 mL,63.1 mmol)加至在THF/IPA(10 mL/30 mL)中的1-((1,5-二甲基-1H -吡唑-3-基)甲基)-3-碘-4-硝基-1H -吲唑(8.35 g,21.0 mmol)中。將該反應混合物加熱至80℃達16小時。以EtOAc(100 mL)稀釋該混合物，以H2 O以及鹽水沖洗，並將其減壓濃縮。藉由矽膠層析(己烷/EtOAc 5：1)純化殘餘物，以提供該產物(5.12 g)。
步驟D：1-((1,5-二甲基-1 H -吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1 H -吲唑-4-胺的製備： 將氫氧化鈀碳(2.2 g,20%wt)小心地加至在EtOH/DCM(100 mL/10 mL)中的1-((1,5-二甲基-1H -吡唑-3-基)甲基)-4-硝基-3-乙烯基-1H -吲唑(5.15 g,17.3 mmol)中。各以氮以及氫清洗反應混合物三次。將該反應物在H2 (45 psi)下攪動3小時。排空該系統，並以氮清洗。經由矽藻土過濾該混合物，並以MeOH/DCM(10：1，300 mL)沖洗該過濾墊。減壓濃縮該溶液，並藉由矽膠層析(EtOAc/己烷2：1)純化殘餘物，以提供該產物(4.35 g)。
步驟E： N -(1-((1,5-二甲基-1 H -吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1 H -吲 唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：將2,4,6-三氯苯甲醯氯(43.5 μL,0.278 mmol)以及三乙胺(38.8 μL,0.278 mmol)加至在NMP(5 mL)中的咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸(45.1 mg,0.278 mmol)懸浮液中。攪拌反應混合物30分鐘。將1-((1,5-二甲基-1H -吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-胺(50 mg,0.186 mmol)加至該反應混合物中，將其加熱至87℃達3小時。將該混合物冷卻至室溫，並以10%NaOH水溶液(5 mL)以及EtOAc(20 mL)稀釋。以水以及鹽水沖洗有機相，然後將其減壓濃縮。以Et2 O研磨殘餘物，以產生最終產物(35 mg)。MS(ES+APCI) m/z=414(M+H)。
範例56
N -(1-((1,5-二甲基-1 H -吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1 H -吲唑-4-基 )-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
步驟A：7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧酸鋰的製備 ：將氫氧化鋰水合物(6.31 g,150.4 mmol)加至在H2 O(150 mL)中的7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸乙酯(製備D；43.93 g,132.2 mmol)中。將該反應混合物加熱至95℃達4小時。將該混合物冷卻至室溫，並加入氯化氫(4.626 mL，4M於二噁烷中，接著攪拌10分鐘。在減壓下移除水，並將殘餘物在真空下乾燥16小時，以產生該產物(42.78 g)。
步驟B： N -(1-((1,5-二甲基-1 H -吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1 H -吲 唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺 的製備 ：於0℃將2,4,6-三氯苯甲醯氯(43.5 μL,0.278 mmol)加至在NMP(6 mL)中的7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸鋰(89.1 mg,0.278 mmol)溶液中。攪拌反應混合物30分鐘。加入1-((1,5-二甲基-1H -吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-胺(50 mg,0.186 mmol)，於87℃加熱該混合物3小時。將該反應混合物冷卻至室溫，並以10% NaOH水溶液(5 mL)以及EtOAc(20 mL)稀釋。以水以及鹽水沖洗有機相，然後將其減壓濃縮。以Et2 O研磨殘餘物，以產生最終產物(71 mg)。MS(ES+APCI) m/z=556(M+H)。
範例57
N -(3-乙基-1-((1-甲基-1 H -吡唑-3-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)咪唑 [1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
步驟A：3-碘-1-((1-甲基-1 H -吡唑-3-基)甲基)-4-硝基-1 H -吲唑 的製備 ：於0℃將亞硫醯氯(10.43 mL,143.4 mmol)小心地加至在DCM(80 mL)中的(1-甲基-1H -吡唑-3-基)甲醇(2.01 g,17.93 mmol)中。移除冷浴，在室溫下攪拌該反應混合物3小時。減壓濃縮該反應混合物。以DMF(30 mL)稀釋所殘餘的黃色固體。將3-碘-4-硝基-1H -吲唑(5.181 g,17.93 mmol)以及K2 CO3 (7.432 g,53.78 mmol)加至該DMF溶液中。將該反應混合物攪拌20小時，並在減壓下濃縮，以移除大部分的DMF。以DCM(100 mL)稀釋殘餘物，並以H2 O沖洗。乾燥(Na2 SO4 )有機相，並將其減壓濃縮。藉由矽膠層析純化(EtOAc/己烷1：3)殘餘物，以提供該產物(5.11 g)。
步驟B：1-((1-甲基-1 H -吡唑-3-基)甲基)-4-硝基-3-乙烯基-1 H - 吲唑的製備 ：將三氟乙烯基硼酸鉀(3.57 g,26.7 mmol)、1,1'-二(二苯基磷基)二茂鐵-鈀(II)二氯化合物-二氯甲烷錯合物(0.545 g,0.667 mmol)以及三乙胺(5.58 mL,40.0 mmol)加至在THF/IPA(10 mL/30 mL)中的3-碘-1-((1-甲基-1H -吡唑-3-基)甲基)-4-硝基-1H -吲唑(5.11 g,13.3 mmol)中。將該反應混合物加熱至80℃達16小時。以EtOAc(100 mL)稀釋該反應混合物，以H2 O以及鹽水沖洗。減壓濃縮有機相，並藉由矽膠層析(己烷/EtOAc 5：1)純化殘餘物，以提供該產物(2.36 g)。
步驟C：3-乙基-1-((1-甲基-1 H -吡唑-3-基)甲基)-1 H -吲唑-4-胺 的製備 ：將氫氧化鈀碳(1.5 g,20%wt)小心地加至在EtOH(80 mL)中的1-((1-甲基-1H -吡唑-3-基)甲基)-4-硝基-3-乙烯基-1H -吲唑(2.36 g,8.33 mmol)中。以氮與氫清洗反應混合物各三次。在H2 (45 psi)下將該混合物攪動3小時。排空該系統，並以氮清洗。經由矽藻土過濾該混合物，並以MeOH/DCM(10：1,300 mL)沖洗該過濾墊。減壓濃縮該濾液，並藉由矽膠層析純化(EtOAc/己烷2：1)殘餘物，以提供該產物(1.52 g)。
步驟D： N -(3-乙基-1-((1-甲基-1 H -吡唑-3-基)甲基)-1 H -吲唑- 4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：將2,4,6-三氯苯甲醯氯(45.9 μL,0.294 mmol)以及三乙胺(40.9 μL,0.294 mmol)加至在NMP(4 mL)中的咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸(47.6 mg,0.294 mmol)懸浮液中。將該反應混合物攪拌30分鐘。加入3-乙基-1-((1-甲基-1H -吡唑-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺(50 mg,0.196 mmol)，並於87℃加熱該混合物三小時。將該混合物冷卻至室溫，並以10%NaOH水溶液(5 mL)以及EtOAc(20 mL)稀釋。以水以及鹽水沖洗有機相，並將其減壓濃縮。以Et2 O研磨殘餘物，以產生該最終產物(52 mg)。MS(ES+APCI)m/z=400(M+H)。
範例58
N -(3-乙基-1-((1-甲基-1 H -吡唑-3-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7- (2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
將2,4,6-三氯苯甲醯氯(45.9 μL,0.294 mmol)加至在NMP(4 mL)中的7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸鋰(94.0 mg,0.294 mmol)(範例56、步驟A)懸浮液中。將該反應混合物攪拌30分鐘。加入3-乙基-1-((1-甲基-1H -吡唑-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺(50 mg,0.196 mmol)，並於87℃加熱該混合物3小時。將該混合物冷卻至室溫，並以10%NaOH水溶液(5 mL)以及EtOAc稀釋。以水以及鹽水沖洗有機相，將其減壓濃縮，並以Et2 O研磨殘餘物，以產生該最終產物(71 mg)。MS(ES+APCI) m/z=542(M+H)。
範例59
N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7- (5,6,7,8-四氫咪唑[1,2- a ]吡嗪-3-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
將5,6-二氫咪唑[1,2-a ]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(68 mg,0.31 mmol)、Pd(PPh3 )4 (12 mg,0.01 mmol)、二醋酸鈀(2.3 mg,0.010 mmol)以及K2 CO3 (42 mg,0.31 mmol)加至在DMF(4 mL)中的7-溴-N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(如同範例127、步驟A中所製備；50 mg,0.10 mmol)中。以氬清洗該反應混合物，並密封反應小瓶，並將該混合物加熱至140℃達3小時。將該混合物冷卻至室溫，並以DCM(20 mL)稀釋。以H2 O沖洗該溶液，將其乾燥(Na2 SO4 )並減壓濃縮。藉由矽膠層析(DCMMeOH/NH4 OH 10：1：0.1)純化殘餘物，以提供該最終產物(14 mg)。MS(ES+APCI) m/z=532(M+H)。
範例60
N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7-(7-甲 基-5,6,7,8-四氫咪唑[1,2- a ]吡嗪-3-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
將NaBH(OAc)3 (8.0 mg,0.038 mmol)以及HCHO(為35%水溶液)(15 mg,0.19 mmol)加至在MeOH(4 mL)中的N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(5,6,7,8-四氫咪唑[1,2-a ]吡嗪-3-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(5 mg,0.0094 mmol；如同範例59中所製備)中。將該反應混合物攪拌30分鐘，然後在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH/NH4 OH 10：1：0.1)純化殘餘物，以提供該最終產物(3.2 mg)。MS(ES+APCI)m/z=546(M+H)。
範例61
N -(3-環丙基-1-((1-乙基-1 H -吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)- 7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
步驟A：(1-乙基-1 H -吡唑-3-基)甲醇 的製備：於0℃將在己烷(2M)中的(重氮甲基)三甲基矽烷(19.7 mL,39.3 mmol)逐滴地加至在苯/MeOH(45 mL/10 mL)中的1-乙基-1H -吡唑-3-羧酸(5.01 g,35.7 mmol)中。移除冷浴，並在室溫下攪拌反應混合物一小時。加入醋酸(0.25 mL)以淬熄該反應。減壓濃縮該混合物，以產生粗產物，對其加入THF(50 mL)，並將該溶液冷卻至0℃。將氫化鋰鋁(1.36 g,35.7 mmol)小心地加至該溶液中。一旦加完時，移除該冷浴。在室溫下攪拌該混合物2小時，並藉由小心地加入十水合硫酸鈉而淬熄該反應。以矽藻土過濾該混合物，並以EtOAc(200 mL)沖洗該過濾墊。減壓濃縮該濾液，以產生該產物(4.41 g)。
步驟B：3-(氯甲基)-1-乙基-1 H -吡唑鹽酸鹽的製備 ：於0℃將亞硫醯氯(15.26 mL,209.7 mmol)小心地加至在DCM(30 mL)中的(1-乙基-1H -吡唑-3-基)甲醇(4.41 g,34.96 mmol)中。移除冷浴，並在室溫下攪拌該反應混合物3小時。減壓濃縮該混合物，以產生該粗產物(5.78 g)，其直接使用於下一個步驟中。
步驟C：3-溴-1-((1-乙基-1 H -吡唑-3-基)甲基)-4-硝基-1 H -吲唑 的製備：將3-(氯甲基)-1-乙基-1H -吡唑鹽酸鹽(6.37 g,35.2 mmol)以及K2 CO3 (14.6 g,106 mmol)加至在DMF(60 mL)中的3-溴-4-硝基-1H -吲唑(製備B；8.51 g,35.2 mmol)懸浮液中。將該反應混合物攪拌16小時。減壓移除大部分的DMF。以EtOAc(300 mL)稀釋所剩餘的殘餘物，並以H2 O沖洗。將有機相乾燥(Na2 SO4 )，並將其減壓濃縮。藉由矽膠層析(EtOAc/己烷1：5)純化殘餘物，以提供該產物(9.26 g)。
步驟D：3-環丙基-1-((1-乙基-1 H -吡唑-3-基)甲基)-4-硝基-1 H - 吲唑 的製備：將1,4-二噁烷/H2 O(50 mL/10 mL)裝入100 mL燒瓶中。在真空下將該燒瓶冷卻至0℃達20分鐘。將環丙基硼酸(5.22 g,60.8 mmol)、3-溴-1-((1-乙基-1H -吡唑-3-基)甲基)-4-硝基-1H -吲唑(8.51 g,24.3 mmol)、二醋酸鈀(0.218 g,0.972 mmol)以及2'-(二環己基膦基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉(0.997 g,1.94 mmol)裝入250 mL圓底燒瓶中。將該燒瓶排空，並以N2 (重覆3次)回充。將該冷的、已去除氣體的二噁烷/H2 O混合物加至該250 mL燒瓶中，其被排空並以氬(重覆5次)回充。將該反應混合物加熱至100℃達6小時。將該混合物冷卻至室溫，以矽藻土墊過濾，並以H2 O以及EtOAc沖洗該過濾墊。以EtOAc萃取該水層。將所結合的有機相乾燥(Na2 SO4 )並在減壓下濃縮，以產生深色殘餘物，將其溶解於DCM(20 mL)中，並加入矽膠(20 g)。在減壓下移除DCM。將由矽膠吸收的該粗產物裝載於矽膠短墊上，並以EtOAc/己烷(1：1)洗提。在減壓下濃縮所想要的部分，以產生該產物(7.55 g)。
步驟E：3-環丙基-1-((1-乙基-1 H -吡唑-3-基)甲基)-1 H -吲唑-4- 胺的製備： 將鐵粉(27.1 g,485 mmol)以及NH4 Cl(1.30 g,24.3 mmol)加至在EtOH/H2 O(70 mL/15 mL)中的3-環丙基-1-((1-乙基-1H -吡唑-3-基)甲基)-4-硝基-1H -吲唑(7.55 g,24.3 mmol)懸浮液中。將反應混合物加熱回流3小時。將該混合物冷卻至60℃，並以矽藻土墊過濾，以20：1 EtOH/Et3 N(300 mL)以及1：1 MeOH/DCM(300 mL)沖洗。減壓濃縮該濾液。將殘餘物溶解於EtOAc(300 mL)中，以飽和NaHCO3 溶液沖洗，將其乾燥(Na2 SO4 )並減壓濃縮，以產生該產物(7.1 g)。
步驟F： N -(3-環丙基-1-((1-乙基-1 H -吡唑-3-基)甲基)-1 H -吲 唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺 的製備：將7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸鋰(100 mg,0.316 mmol；如同範例56、步驟A中所製備)加入NMP(60 mL)。將該反應混合物冷卻至0℃，並逐滴地加入2,4,6-三氯苯甲醯氯(50.4 μL,0.316 mmol)。一旦加完，移除冷浴。將該反應混合物攪拌1小時。該反應混合物變得混濁。加入3-環丙基-1-((1-乙基-1H -吡唑-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺(59.4 mg,0.211 mmol)，並將該混合物加熱至88℃達11小時。將該混合物冷卻至室溫。進行真空蒸餾，並移除NMP，直到該反應混合物變成稠油狀殘餘物，對其加入10%NaOH水溶液(100 mL)，並將所產生的澄清溶液於80℃攪拌30分鐘。將該混合物冷卻至室溫，並以DCM進行萃取。結合有機相，將其乾燥(Na2 SO4 )並在真空下濃縮(於80℃的浴溫，以移除留下的多餘NMP)成稠殘餘物，其以Et2 O(500 mL)研磨，以產生該最終產物(80 mg)。MS(ES+APCI) m/z=568(M+H)。
範例62
N -(3-環丙基-1-((1-乙基-1 H -吡唑-3-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)- 7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
步驟A：7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3- 羧酸乙酯的製備 ：將(E)-2-氯-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-酸鉀(製備E；41.32 g,219.0 mmol)懸浮(經由劇烈的磁力攪拌)於無水醚(365 mL)中，並加入6N硫酸(18.25 mL,109.5 mmol)。加入水(100 mL)以幫助相分離。當底部(水)相的pH降至3以下時，分離出該醚層。進一步以醚(400 mL)萃取該水相。以硫酸鈉以及硫酸鎂將所結合的醚相乾燥10分鐘。過濾該溶液，並在減壓下濃縮，該水浴的溫度不超過20℃。獲得殘餘油狀物，其在高度真空下隔夜乾燥之後結晶。將此殘餘物溶解於純EtOH(360 mL)中。加入4-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-胺(製備G；28.95 g,109.5 mmol)，並在氮氣環境下將該混合物於65℃加熱18小時。使該混合物冷卻之後，將所產生的懸浮液蒸發至乾燥。將所產生的固體與THF一起搖動，並藉由過濾收集該固體，然後在真空下乾燥。將此材料(HCl鹽類)與水(400 mL)以及乙醇(200 mL)混合。加入碳酸氫鈉(20 g)，並將該混合物攪拌16小時(發生一些沸騰)。在真空下將該懸浮液蒸發至乾燥。於EtOAc/THF中搖動該固體，並將其過濾。以大量的醋酸乙酯以及THF沖洗這些固體。進一步以硫酸鈉以及硫酸鎂乾燥有機溶液，將其過濾並在真空下蒸發，以產生琥珀色膠。將此材料以2：1的醚-己烷研磨，並藉由過濾收集所產生的固體，以提供米黃色固體的7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(23.46 g,59%產率)。
步驟B：7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧酸鋰 的製備：將氫氧化鋰水合物(0.67 g,16.0 mmol)加至在H2 O(30 mL)中的7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸乙酯(5.68 g,15.8 mmol)中。將該反應混合物加熱至95℃達4小時。將該混合物冷卻至室溫，並加入氯化氫(0.0394 mL，4M於二噁烷中)。將該混合物攪拌10分鐘。在減壓下移除H2 O，並將該殘餘物置於高度真空下16小時，以產生該產物(5.43 g)。
步驟C： N -(3-環丙基-1-((1-乙基-1 H -吡唑-3-基)甲基)-1 H -吲 唑-4-基)-7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備： 於0℃將2,4,6-三氯苯甲醯氯(250 μL,1.56 mmol)加至在NMP(6 mL)中的7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸鋰(531 mg,1.57 mmol)溶液中。一旦加完，馬上移除冷浴。將該混合物進一步攪拌1小時。加入3-環丙基-1-((1-乙基-1H -吡唑-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺(310 mg,1.10 mmol；如同範例61、步驟E中所製備)，並將該反應混合物加熱至88℃達11小時。將該混合物冷卻至室溫。進行真空蒸餾，並移除NMP，直到反應混合物變成稠油狀殘餘物，對其加入10%NaOH水溶液(10 mL)，並於80℃攪拌所產生的澄清溶液30分鐘。將該溶液冷卻至室溫，並以DCM萃取。結合有機萃取物，將其乾燥(Na2 SO4 )並在真空下濃縮，以產生殘餘的油狀物，其以Et2 O(50 mL)研磨。以Et2 O(40 mL)沖洗所產生的固體，以產生該最終產物(492 mg)。MS(ES+APCI)m/z=596(M+H)。
範例63
N -(3-環丙基-1-((1-異丙基-1 H -吡唑-3-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基 )-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
步驟A：(1-異丙基-1 H -吡唑-3-基)甲醇的製備： 於0℃將氫化鋰鋁(32.7 mL,32.7 mmol)加至在無水醚(0.5M,60 mL)中的1-異丙基-1H -吡唑-3-羧酸甲酯(5.0 g,29.7 mmol)中。移除冷浴，並將該混合物攪拌3小時。將該混合物緩慢地倒入至含有冷(0℃)酒石酸鉀鈉溶液(1L)的錐形燒瓶中。在攪拌1小時之後，以Et2 O(200 mL)稀釋該混合物。分離有機相，並以Et2 O進一步萃取水相。濃縮所結合的萃取物，並在高度真空下乾燥，以提供澄清油狀物的(1-異丙基-1H -吡唑-3-基)甲醇(3.45 g,83%產率)。
步驟B：3-(氯甲基)-1-異丙基-1 H -吡唑鹽酸鹽的製備： 在室溫下將亞硫醯氯(5.386 mL,73.83 mmol)加至在DCM(50 mL)中的(1-異丙基-1H -吡唑-3-基)甲醇(3.45 g,24.61 mmol)溶液中。在室溫下攪拌該混合物18小時。在真空下濃縮該混合物，以提供黃色膠狀物的3-(氯甲基)-1-異丙基-1H -吡唑鹽酸鹽(4.1 g,85%產率)。
步驟C：3-溴-1-((1-異丙基-1 H -吡唑-3-基)甲基)-4-硝基-1 H -吲唑的製備： 在室溫下將碳酸鉀(2.5 g,18 mmol)加至在DMF(18 mL)中的3-溴-4-硝基-1H -吲唑(製備B；2.2 g,9.1 mmol)溶液中。15分鐘之後，在室溫下，加入3-(氯甲基)-1-異丙基-1H -吡唑鹽酸鹽(1.8 g,9.1 mmol)。使該混合物攪拌18小時。濃縮該混合物，以冰水稀釋，並攪拌一小時。藉由過濾收集所產生的細固體，並在真空下乾燥，以產生3-溴-1-((1-異丙基-1H -吡唑-3-基)甲基)-4-硝基-1H -吲唑(3 g,91%產率)。
步驟D：3-環丙基-1-((1-異丙基-1 H -吡唑-3-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑的製備 ：將3-溴-1-((1-異丙基-1H -吡唑-3-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(1.8 g,4.94 mmol)、環丙基硼酸(0.849 g,9.88 mmol)、磷酸鉀(3.15 g,14.8 mmol)以及20：1甲苯/水(10.5 mL)裝入燒瓶中。以氬充氣的氣球使該混合物排氣30分鐘。加入醋酸鈀(55.5 mg,0.247 mmol)，接著加入三環己基膦(0.139 g,0.494 mmol)。進一步以氬使該混合物排氣，並於100-110℃加熱16小時。經由GF/F紙過濾該混合物，以EtOAc潤洗，在真空下濃縮，並藉由矽膠層析((1-20%EtOAc於己烷中)純化殘餘物，以提供黃色固體的3-環丙基-1-((1-異丙基-1H -吡唑-3-基)甲基)-4-硝基-1H -吲唑(1.08 g,67%產率)。
步驟E：3-環丙基-1-((1-異丙基-1 H -吡唑-3-基)甲基)-1 H -吲唑-4-胺 的製備：將鐵粉(1.85 g,33.2 mmol)加至在4：1 EtOH/水(15 mL)中的3-環丙基-1-((1-異丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(1.08 g,3.32 mmol)、氯化銨(88.8 mg,1.66 mmol)混合物中，並將該混合物在回流下加熱3小時。減壓移除溶劑，並將殘餘物混合於EtOAc/水中，並經由GF/F紙過濾。分離有機相，並將其減壓濃縮，以提供黃色固體的3-環丙基-1-((1-異丙基-1H -吡唑-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺(0.815 g,83%產率)。
步驟F： N -(3-環丙基-1-((1-異丙基-1 H -吡唑-3-基)甲基)-1 H - 吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備： 將7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸鋰(130 mg,0.411 mmol)加入NMP(10 mL)。將該溶液冷卻至0℃，並逐滴地加入2,4,6-三氯苯甲醯氯(65.6 μl,0.411 mmol)。一旦加完，馬上移除冷浴。將該反應混合物攪拌1小時，於此期間，形成混濁懸浮液。加入3-環丙基-1-((1-異丙基-1H -吡唑-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺(90 mg,0.305 mmol)，並於88℃加熱該反應混合物11小時。將該混合物冷卻至室溫，並藉由真空蒸餾移除NMP，以產生油狀殘餘物。對此加入10%NaOH水溶液(10 mL)，並於80℃攪拌所產生的澄清溶液30分鐘。將該溶液冷卻至室溫，並以DCM萃取。乾燥(Na2 SO4 )所結合的有機萃取物，並將其減壓濃縮，並以Et2 O(50 mL)研磨殘餘物。藉由過濾收集所產生的固體，以Et2 O(40 mL)沖洗，並在真空下乾燥，以產生該最終產物(125 mg)。MS(ES+APCI) m/z=582(M+H)。
範例64
N -(3-環丙基-1-((1-異丙基-1 H -吡唑-3-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基 )-7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
於0℃將2,4,6-三氯苯甲醯氯(57.9 μL,0.363 mmol)加至在NMP(10 mL)中的7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸鋰(123 mg,0.364 mmol；根據範例62、步驟B製備)溶液中。一旦加完，馬上移除冷浴。將該混合物攪拌一小時。加入3-環丙基-1-((1-異丙基-1H -吡唑-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺(80 mg,0.271 mmol；根據範例63、步驟E製備)，並於88℃加熱該反應混合物11小時。將該反應混合物冷卻至室溫，並在減壓下移除NMP，以產生油狀殘餘物。對此加入10%NaOH水溶液(10 mL)，並於80℃攪拌所產生的澄清溶液30分鐘。將該溶液冷卻至室溫，並以DCM進行萃取。乾燥(Na2 SO4 )所結合的有機萃取物，並將其減壓濃縮，以產生殘餘物，其以Et2 O(50 mL)研磨。藉由過濾分離所產生的固體，以醚沖洗，並在真空下乾燥，以產生該產物(101 mg)。MS(ES+APCI) m/z=610(M+H)。
範例65
N-(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7-(2- (4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺
步驟A1-A3：3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺的製備 ：
步驟A1：3-溴-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1 H -吲唑的 製備 ：在20 mL小瓶中將4-硝基-1H -吲唑(1.0 g,6.1 mmol)以及N -溴琥珀醯亞胺(1.1 g,6.4 mmol)與無水DMF(10 mL)混合。將該反應物在室溫下攪拌5分鐘。將KOH(1.1 g,18.3 mmol)以及2-(氯甲基)-6-甲基吡啶鹽酸鹽(1.4 g,7.6 mmol)加至該小瓶中，並將該反應混合物攪拌18小時。藉由加入H2 O(10 mL)至該反應混合物中而從溶液中沉澱出該產物。真空過濾收集固體，將其以H2 O沖洗，並在真空下乾燥，以提供3-溴-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H -吲唑(1.7 g)。
步驟A2：3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1 H -吲 唑的製備 ：將3-溴-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H -吲唑(10.0 g,28.8 mmol)、環丙基硼酸(6.2 g,72.0 mmol)、醋酸鈀(0.2 g,0.9 mmol)、三苯基膦(0.5 g,1.7 mmol)以及碳酸鉀(15.9 g,115.2 mmol)加至於250 mL圓底燒瓶中的H2 O(50 mL)以及甲苯(50 mL)的混合物中，該圓底燒瓶配備有機械性的攪拌、熱電耦、回流冷凝器以及靜壓N2 管線。藉由將N2 引入15分鐘而使該溶液去除氣體，然後加熱，並於90℃在N2 下攪拌18小時。將該溶液冷卻至室溫，以活性碳處理，以矽藻土過濾，並以甲苯(100 mL)潤洗該濾餅。使用分離漏斗分隔該濾液，且在以H2 O(2 x 50 mL)萃取有機相之後，將該有機層濃縮至乾燥。以異丙醇(50 mL)研磨該粗產物。藉由真空過濾收集該固體，以庚烷沖洗，並在真空下乾燥，以提供3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H -吲唑(6.9 g)。
步驟A3：3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-胺 的製備 ：將3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H -吲唑(17.0 g,55.1 mmol)以及10%Pd/C(1.2 g,0.6 mmol)加至在高壓滅菌器中的甲苯(170 mL)。在40 psi的H2 環境下於75℃攪拌該溶液18小時。經由矽藻土藉由過濾移除該催化劑，並以甲苯(34 mL)潤洗該濾餅。將該濾液濃縮至大約35 mL，並將庚烷(85 mL)加至該濾液，以沉澱出該產物，其藉由真空過濾收集，並在真空下乾燥18小時，以提供3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺(12.2 g)。
步驟B1-B2：7-氯咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯的製備
步驟B1：(E)-2-氯-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-酸鉀的製備： 於-5℃下(維持該溫度<10℃)，將2-氯醋酸乙酯(110.0 g；897.6 mmol)以及甲酸乙酯(73.14 g；987.4 mmol)的混合物緩慢地加至在THF(1000 mL)中的叔丁醇鉀(110.8 g；987.4 mmol)懸浮液中，並機械性地攪拌。將該混合物在室溫下攪拌24小時。藉由過濾收集固體，並以THF(200 mL)以及乙腈(200 mL)沖洗。在真空下乾燥該材料，以產生該產物(152.7 g)，其不經進一步的純化而使用。
步驟B2：7-氯咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯的製備 ：將(E)-2-氯-3-乙氧基-5-氧代丙-1-烯-1-酸鉀(300.8 g,1594 mmol)懸浮於乙腈(800 mL)中，並緩慢地加入12.1 M的HCl水溶液(32.1 mL,388.9 mmol)。在室溫下攪拌該混合物15分鐘。將4-氯吡啶-2-胺(100 g,777.8 mmol)加至該混合物中，並加熱至35℃達20小時。將該混合物冷卻至室溫，並加入水(2500 mL)。以2.5 N的NaOH水溶液(100 mL,250 mmol)將該混合物的pH調整至8.0-8.5，以沉澱出該產物。藉由過濾收集固體，並以水沖洗(4000 mL)。在真空下於40℃乾燥該材料以產生該粗產物(174.1 g,100%產率)。藉由將該材料溶解於65℃的IPA(220 mL)中而將該粗材料進一步純化。在65℃下，將水(130 mL)加至該溶液(維持溫度>60℃)中。在4小時的期間內，將該溶液緩慢地冷卻至20℃，在此期間從該溶液中結晶出固體產物。將該混合物冷卻至10℃，並攪拌16小時。藉由過濾收集固體，並以10%IPA/水(v：v)(1000 mL)沖洗。在真空下於40℃乾燥該材料以產生該純化產物(134 g,76.6%產率)。
步驟C：7-氯-N-(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：使用冰/水浴，將在THF(100 mL)中的7-氯咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(10.0 g,44.5 mmol)以及3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(12.4 g,44.5 mmol)混合物冷卻至0℃。在40分鐘的期間內，緩慢地加入1.0M雙(三甲矽)醯胺化鋰(102 mL,102 mmol)溶液，並維持內部溫度低於5℃。於0℃攪拌該混合物30分鐘，以IPA(100 mL)稀釋，然後將其減壓濃縮。以IPA(100 mL)稀釋殘餘物，並將其減壓濃縮。將該殘餘物溶解於IPA(100 mL)中，並以10%氯化銨水溶液(200 mL)處理，以產生泥漿，將該泥漿過濾以及乾燥，以產生淺棕色固體的7-氯-N-(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(18.4 g)。
步驟D：N-(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：在氮氣環境下將7-氯-N-(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(5.0 g,10.9 mmol)、氫氧化鉀(3.38 g,60.2 mmol)、DMSO(50 mL)以及2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(3.16 g,21.9 mmol)結合，並加熱至95℃達16小時。將該混合物冷卻至室溫，並加入THF(300 mL)。在室溫下攪拌該泥漿3小時。過濾掉固體，並在真空下從該濾液移除THF，以產生該產物的DMSO溶液。將該DMSO溶液加熱至60℃，並加入水(100 mL)以沉澱物出該產物。將該泥漿冷卻至室溫並攪拌18小時。藉由過濾收集固體，並以水(100 mL)以及MTBE(50 mL)沖洗。在真空下於40℃乾燥該材料，以產生N-(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(4.54 g)。MS(ES+APCI)m/z=565.1(M+H)。
範 例66
N -(1-((6-(2,3-二羥基丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1 H -吲 唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺二鹽酸鹽
步驟A：(2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷-4-基)甲基甲磺酸鹽的製備 ：於0℃將甲烷磺醯氯(381 mg,3.33 mmol)以及三乙胺(368 mg,3.63 mmol)加至在DCM(6 mL)中的(2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷-4-基)甲醇(400 mg,3.03 mmol)中。移除冷浴，並將該反應混合物攪拌30分鐘。以DCM(5 mL)稀釋該混合物。以水(4 mL)以及鹽水(2 mL)沖洗有機相，並將其乾燥(Na2 SO4 )。減壓濃縮該溶液，以產生該產物(642 mg)。
步驟B： N -(1-((6-((2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷-4-基)甲氧基) 吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1 H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：將(2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷-4-基)甲基甲磺酸鹽(8.2 mg,0.039 mmol)以及Cs2 CO3 (25 mg,0.078 mmol)加至在DMA(2 mL)中的N -(3-乙基-1-((6-羥基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(17，步驟A)(16 mg,0.039 mmol)中。密封反應小瓶，並於90℃加熱該混合物6小時。在減壓下移除DMA。以EtOAc(20 mL)稀釋殘餘物。以飽和NaHCO3 水溶液以及鹽水沖洗有機溶液，然後在減壓下濃縮。以矽膠層析(DCM/MeOH 10：0.5)產生該產物(12 mg)。
步驟C： N -(1-((6-(2,3-二羥基丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基- 1 H -吲唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺二鹽酸鹽的製備 ：將氯化氫(0.5 mL,2.0 mmol；4M溶液於1,4-二噁烷中)加至在THF(1 mL)中的N -(1-((6-((2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(12 mg,0.023 mmol)溶液中。在室溫下攪拌該混合物3小時。在氮氣流下濃縮該混合物，並將殘餘物溶解於甲醇以及二氯甲烷的混合物中。加入氫氧化銨溶液以中和。使用預備的薄層層析以在二氯甲烷中含有0.5%氫氧化銨的10%甲醇洗提而純化該材料。將所分離出的產物溶解於甲醇以及二氯甲烷的混合物中，並以濃鹽酸(0.05 mL)處理。在減壓下移除溶劑，以產生N -(1-((6-(2,3-二羥基丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺二鹽酸鹽(8 mg)。MS(APCI)，正掃瞄，m/z=487.2(M+H)。
範例67
N -(3-乙基-1-((6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)咪 唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺三鹽酸鹽
步驟A：4-(6-((3-乙基-4-(咪唑[1,2- a ]吡啶-3-甲醯胺基)-1 H -吲 唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸 叔丁 酯的製備： 將6-((3-乙基-4-(咪唑[1,2-a ]吡啶-3-甲醯胺基)-1H -吲唑-1-基)甲基)吡啶-2-基三氟甲磺酸鹽(30 mg,0.0551 mmol；根據範例24、步驟A製備)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(20.5 mg,0.110 mmol)以及碳酸銫(53.9 mg,0.165 mmol)加至反應小瓶中。加入甲苯(2 mL)，並以氬氣泡通過該混合物10分鐘。對此溶液加入外消旋-2,2'-二(二苯基磷基)-1,1'-聯萘(6.86 mg,0.0110 mmol)以及三(二亞苄基丙酮基)二鈀(5.05 mg；0.00551 mmol)。密封該反應小瓶，並將該混合物於90℃加熱3小時。使該混合物冷卻，經由矽藻土過濾，以甲苯潤洗，並在氮氣流下濃縮。使用預備的二氧化矽薄層層析純化該材料，該純化是以在二氯甲烷中的10%甲醇(含有0.5%氫氧化銨溶液)洗提，以提供4-(6-((3-乙基-4-(咪唑[1,2-a ]吡啶-3-甲醯胺基)-1H -吲唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(12 mg)。
步驟B： N -(3-乙基-1-((6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲 唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺三鹽酸鹽的製備： 將三氟醋酸(1 mL)加至在二氯甲烷(2 mL)中的4-(6-((3-乙基-4-(咪唑[1,2-a ]吡啶-3-甲醯胺基)-1H -吲唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(12 mg,0.021 mmol)溶液中。在室溫下攪拌該混合物1小時。減壓濃縮該溶液。將殘餘物再溶解於二氯甲烷以及甲醇的混合物中，並藉由加入氫氧化銨溶液而中和。在減壓下移除溶劑。藉由預備的二氧化矽薄層層析純化該殘餘物，該純化是以在二氯甲烷中的15%甲醇(含有1%氫氧化銨溶液)洗提。將所分離出的產物溶解於醋酸乙酯、甲醇以及二氯甲烷的混合物中。加入濃鹽酸(2滴)。在減壓下、接著在真空中濃縮，以產生N -(3-乙基-1-((6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺三鹽酸鹽(5.0 mg)。MS(APCI)，正掃瞄，m/z=481.3(M+H)。
範例68
N -(1-((6-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1 H -吲唑- 4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺三鹽酸鹽：
步驟A：1-(6-((3-乙基-4-(咪唑[1,2- a ]吡啶-3-甲醯胺基)-1 H -吲 唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基胺基甲酸叔丁酯的製備： 將6-((3-乙基-4-(咪唑[1,2-a ]吡啶-3-甲醯胺基)-1H -吲唑-1-基)甲基)吡啶-2-基三氟甲磺酸鹽(30 mg,0.0551 mmol；根據範例24、步驟A製備)、哌啶-4-基胺基甲酸叔丁酯(22.1 mg,0.110 mmol)以及碳酸銫(53.9 mg,0.165 mmol)加至反應小瓶中。加入甲苯(2 mL)，並以氬氣泡通過該混合物10分鐘。對此混合物加入外消旋-2,2'-二(二苯基磷基)-1,1'-聯萘(6.86 mg,0.0110 mmol)以及三(二亞苄基丙酮基)二鈀(5.05 mg,0.00551 mmol)。於90℃加熱該反應混合物4小時。經由矽藻土過濾該混合物，以二氯甲烷以及甲醇沖洗。在氮氣流下濃縮該溶液，並藉由預備的二氧化矽薄層層析純化該殘餘物，該純化是以在二氯甲烷中的10%甲醇(含有0.5%氫氧化銨溶液)洗提，以產生1-(6-((3-乙基-4-(咪唑[1,2-a ]吡啶-3-甲醯胺基)-1H -吲唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基胺基甲酸叔丁酯(14.6 mg)。
步驟B： N -(1-((6-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基- 1 H -吲唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺三鹽酸鹽的製備： 在室溫下將三氟醋酸(1 mL)加至在二氯甲烷(2 mL)中的1-(6-((3-乙基-4-(咪唑[1,2-a ]吡啶-3-甲醯胺基)-1H -吲唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基胺基甲酸叔丁酯(14.6 mg,0.0245 mmol)溶液中。在室溫下攪拌該混合物1小時。在真空下移除溶劑，並將該殘餘物溶解於二氯甲烷以及甲醇的混合物中。加入氫氧化銨溶液以中和。使用預備的薄層層析純化該材料，該純化是以在二氯甲烷中的15%甲醇(含有1%氫氧化銨)洗提。將該產物溶解於醋酸乙酯、甲醇以及二氯甲烷的混合物中。加入濃鹽酸(2滴)，並在減壓下以及在高度真空下濃縮該材料，以提供N -(1-((6-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺三鹽酸鹽(2.8 mg)。MS(APCI)，正掃瞄，m/z=495.2(M+H)。
範例69
N -(3-乙基-1-((1-乙基-1 H -吡唑-4-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)咪唑 [1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺二鹽酸鹽
將氫氧化銫水合物(8.7 mg,0.052 mmol)以及溴乙烷(5.7 mg,0.052 mmol)加至在乾N ,N -二甲基甲醯胺(0.5 mL)中的N -(1-((1H -吡唑-4-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(20 mg,0.052 mmol；根據範例21、步驟A而製備)溶液中。在室溫下將該混合物在氮氣下攪拌60分鐘。過濾該混合物，以甲醇以及醋酸乙酯沖洗，並在氮氣流下濃縮。使用預備的二氧化矽薄層層析純化該材料，該純化是以在二氯甲烷中的10%甲醇洗提。將所分離出的產物溶解於二氯甲烷以及甲醇的混合物中。加入氯化氫(0.5 mmol；2M溶液於二***中)。在減壓下、接著在高度真空中移除該溶劑，以產生N -(3-乙基-1-((1-乙基-1H -吡唑-4-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺二鹽酸鹽(5.0 mg)。MS(APCI)，正掃瞄，m/z=414.2(M+H)。
範例70
N -(1-((1-(環丙基甲基)-1 H -吡唑-4-基)甲基)-3-乙基-1 H -吲唑- 4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺二鹽酸鹽：
將(溴甲基)環丙烷(7.0 mg,0.052 mmol)以及氫氧化銫水合物(8.7 mg,0.052 mmol)加至在乾DMF(0.5 mL)中的N-(1-((1H-吡唑-4-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(20 mg,0.052 mmol；根據範例21、步驟A而製備)溶液中。在室溫下攪拌該混合物60分鐘。過濾該混合物，以甲醇以及醋酸乙酯沖洗，並將其減壓濃縮。使用預備的二氧化矽薄層層析純化該殘餘物，該純化是以在二氯甲烷中的10%甲醇洗提。將該產物溶解於二氯甲烷以及甲醇的混合物中。加入氯化氫(0.52 mmol；2M溶液於二***中)，並在減壓下、接著在高度真空中移除該溶劑，以產生N -(1-((1-(環丙基甲基)-1H -吡唑-4-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺二鹽酸鹽(5.6 mg)。MS(APCI)，正掃瞄，m/z=440.2(M+H)。
範例71
4-(2-(3-(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基胺甲醯基)咪唑[1,2-a]吡啶-7-基氧基)乙基)-1-甲基哌嗪1-氧化物
根據範例37而從N -(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(見範例65)製備。MS(ES+APCI)m/z=581.2(M+H)。
範例72
N-(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺
根據範例77、步驟B，使用7-氟-N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺以及4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，接著移除該Boc保護基而製備。藉由在高度真空下濃縮以及在高度真空下隔夜乾燥之前，將該Boc保護的中間產物溶解於甲醇中，並以濃HCl處理，接著在室溫下攪拌2小時而達成該Boc-保護基的移除。MS(ES+APCI) m/z=551.2(M+H)。
範例73
6-氰基- N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基) 咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
步驟A：6-氰基咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧酸乙酯的製備 ：將2-胺基-5-氰基吡啶(15.5 g,152 mmol)溶解於在2L圓底燒瓶中的乙醇(500 mL)中。加入2-氯-3-氧代丙酸乙酯(5%於苯中；730 mL；來自Toronto Research Chemicals Inc.的商業溶液)，並將該混合物在回流下加熱10小時。減壓濃縮該混合物，並藉由矽膠層析純化殘餘物，以產生淡黃色固體的6-氰基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(13.9 g)。
步驟B：6-氰基咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧酸鋰的製備 ：將6-氰基咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸乙酯(13.9 g,65 mmol)以及單水合氫氧化鋰(2.7 g,65 mmol)溶解於四氫呋喃/乙醇/水(1：2：1，150 mL：300 mL：150 mL)中。在室溫下攪拌16小時之後，在真空下移除溶劑，以產生6-氰基咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸鋰(12.6 g)。
步驟C：6-氰基- N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲 唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：將6-氰基咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸鋰(107 mg,0.6 mmol)溶解於無水NMP(2.8 mL)中，並逐滴地加入2,4,6-三氯苯甲醯氯(94 mL,0.6 mmol)。在室溫下攪拌該混合物30分鐘。一次份地加入3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺(137 mg,0.5 mmol)，並將該反應混合物加熱至80℃達6小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液，直到形成沉澱物，並在室溫下攪拌該混合物1小時。藉由過濾收集沉澱物，並在高度真空下乾燥2小時，以產生米黃色固體的氰基-N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(147 mg)。MS m/z 436.3(M+1,APCI+)。
範例74
N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7-(2-(4- 異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
步驟A：7-氟- N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑- 4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：以無水三乙胺(2.5 mL,17.8 mmol)處理在無水1-甲基-2-吡咯啶酮(35 mL)中的7-氟咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸(製備1；1.3 g,7.11 mmol)溶液，允許其攪拌直至該混合物變得均質。逐滴地加入2,4,6-三氯苯甲醯氯(1.82 g,7.47 mmol，並允許該混合物在室溫下攪拌30分鐘。在5分鐘內，形成該酐沉澱物，且需要強力的攪拌。加入在無水1-甲基-2-吡咯啶酮中為0.5 M溶液的3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺(1.7 g,6.38 mmol)。將該反應混合物於80℃加熱，並攪拌16小時。將該混合物冷卻至室溫，並藉由過濾移除固體，以醋酸乙酯沖洗該濾餅。在真空下濃縮該濾液，以移除醋酸乙酯。以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋該1-甲基-2-吡咯啶酮溶液，並形成米黃色沉澱物，其藉由過濾收集，以產生為米黃色固體的7-氟-N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(2.1 g)。
步驟B： N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基 )-7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：將固體叔丁醇鉀(1.7 g,14.8 mmol)、2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙醇(2.88 g,16.7 mmol)以及叔丁醇(10 mL,103 mmol)裝入50 mL圓底燒瓶中。在於90℃加熱15分鐘之前，將該混合物在室溫下攪拌1小時，以產生均質的混合物。一次份地加入7-氟-N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(1.0 g,2.3 mmol)。將該混合物於90℃加熱並攪拌16小時。在倒入含有150 mL水的250 mL圓底燒瓶中之前，將該混合物冷卻至室溫。在室溫下強力地攪拌2小時，產生米黃色沉澱物。藉由過濾收集該沉澱物，並在高度真空下乾燥以產生該產物。MS(APCI)，正掃瞄，m/z=581.1(M+)。
範例75
N -(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-異 丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
步驟A：4-氟吡啶-2-基胺基甲酸叔丁酯的製備 ：在乾氮氣下，將2-氯-4-氟吡啶(20 g,152 mmol)、胺基甲酸叔丁酯(89 g,760 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(1.39 g,1.52 mmol)、X-PHOS(2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(1.48 g,3.10 mmol)、碳酸銫(99 g,588 mmol)以及四氫呋喃(500 mL)裝入2L燒瓶中。在氮下將此混合物在回流下加熱7小時。加入額外1當量的碳酸銫以驅使該反應完成(進一步加熱7小時)。將該混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，並以醋酸乙酯沖洗。將該濾液分隔於飽和碳酸氫鈉以及醋酸乙酯之間。以醋酸乙酯萃取該水相兩次。以鹽水沖洗所結合的有機相，並以硫酸鈉乾燥，將其在真空下濃縮並藉由管柱層析純化，以產生為淡黃色固體的4-氟吡啶-2-基胺基甲酸叔丁酯(22.6 g)。
步驟B：4-氟吡啶-2-胺的製備： 將4-氟吡啶-2-基胺基甲酸叔丁酯(3.5 g,16.5 mmol)以及二氯甲烷(100 mL)加至1L、單頸、圓底燒瓶中。使用冰/水浴將該混合物冷卻至0-5℃。緩慢地加入三氟醋酸(75 mL)並持續攪拌。在室溫下將該混合物攪拌16小時。在分隔於飽和碳酸氫鈉以及醋酸乙酯之間之前，在真空下濃縮該混合物。以醋酸乙酯沖洗該水層兩次。以鹽水沖洗所結合的有機相，並在真空下濃縮之前，以硫酸鈉乾燥，以產生為淡黃色固體的4-氟吡啶-2-胺(1.76 g)。
步驟C：7-氟咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧酸乙酯的製備： 在乾氮氣下，將4-氟吡啶-2-胺(10.0 g,48.0 mmol)於反應燒瓶中與乙醇(40 mL)混合。加入2-氯-3-氧代丙酸乙酯(5%於苯中，178 mL，來自Toronto Research Chemicals Inc.的商業溶液)溶液。在氮下將該混合物加熱至60℃達4小時。在允許該混合物冷卻之後，在真空下移除該溶劑，以產生棕色固體。將該固體與醋酸乙酯(300 mL)以及碳酸氫鈉溶液(75 mL)混合，並攪拌至溶解。分離該相，並進一步以醋酸乙酯(75 mL)萃取該碳酸氫鹽溶液。通過硫酸鈉乾燥所結合的醋酸乙酯萃取物，將其過濾以及在真空下濃縮，以產生固體。將該粗材料溶解於醋酸乙酯中，並通過短二氧化矽管柱，以醋酸乙酯洗提。濃縮包含該產物的部分，以產生為白色固體的7-氟咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸乙酯(13 g)。
步驟D：7-氟咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧酸的製備 ：將7-氟咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸乙酯(8.0 g；44.4 mmol)與四氫呋喃(225 mL)、乙醇(110 mL)以及水(55 mL)混合。加入單水合氫氧化鋰(0.962 g；22.9 mmol)。將該混合物在室溫下攪拌16小時。在減壓下濃縮該混合物，以移除四氫呋喃以及乙醇。將2N氫氯酸加至該混合物，以調整至pH 3。形成白色沉澱物，其藉由過濾收集，並在高度真空下乾燥，以產生為白色固體的7-氟咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸(6.3 g)。
步驟E：3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1 H -吲唑 的製備：將1,4-二噁烷/H2 O(150 mL/30 mL)裝至250 mL圓底燒瓶中。將該燒瓶冷卻至0℃，並施加真空20分鐘。將環丙基硼酸(製備C；15.90 g,185.1 mmol)、3-溴-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H -吲唑(製備C；25.71 g,74.06 mmol)、K2 CO3 (40.94 g,296.2 mmol)、醋酸鈀(0.4988 g,2.222 mmol)以及2'-(二環己基膦基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉(2.278 g,4.443 mmol)裝入500 mL圓底燒瓶中。將該燒瓶排空，並以氮回充三次。將該冷的、已去除氣體的二噁烷/H2 O混合物加至該500 mL燒瓶中，該燒瓶被排空，並以氬回充5次。在氬下將該反應混合物在回流下加熱5小時。將該反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土墊過濾，並以H2 O(100 mL)以及EtOAc(300 mL)沖洗該過濾墊。以EtOAc萃取該水層。乾燥(Na2 SO4 )所結合的有機相，並將其在減壓下濃縮。將所產生的固體溶解於DCM中，並以飽和NaHCO3 水溶液沖洗。將該有機相乾燥(Na2 SO4 )，並在減壓下濃縮，以產生深色殘餘物，將其溶解於DCM(30 mL)中，並加入矽膠(50 g)。在減壓下移除該DCM。將由矽膠吸收的該粗產物裝載於矽膠管柱上，並以EtOAc/己烷(1：1)洗提該管柱。在減壓下濃縮包含產物的部分，以提供該產物(22.1 g)。
步驟F：3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-胺的製備： 將鐵粉(79.73 g,1428 mmol)以及NH4 Cl(3.818 g,71.38 mmol)加至在EtOH/H2 O(200 mL/50 mL)中的3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H -吲唑(22.01 g,71.38 mmol)懸浮液中。將該反應混合物加熱至回流三小時，將其冷卻至60℃，並經由矽藻土墊過濾。以20：1 EtOH/Et3 N(800 mL)以及1：1MeOH/DCM(600 mL)沖洗該矽藻土墊。在減壓下濃縮所結合的濾液。將該殘餘物溶解於EtOAc(800 mL)中，以飽和NaHCO3 水溶液沖洗，將其乾燥(Na2 SO4 )並在減壓下濃縮，以產生該產物(16.87 g)。
步驟G：7-氟-N-(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：將在無水1-甲基-2-吡咯啶酮(1 mL)中的7-氟咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸(0.12 g,0.65 mmol)溶液以無水三乙胺(0.2 mL,1.6 mmol)處理，允許其攪拌，直到該反應混合物變得均質。逐滴地加入2,4,6-三氯苯甲醯氯(0.1 mL,0.68 mmol)，並允許該混合物在室溫下攪拌30分鐘。在5分鐘內，形成該酐沉澱物，並需要強力的攪拌。加入在無水1-甲基-2-吡咯啶酮中為0.5 M溶液的3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺(0.16 g,0.59 mmol)。將該反應混合物於90℃加熱，並攪拌16小時。將該混合物冷卻至室溫，並藉由過濾移除固體，以醋酸乙酯沖洗該濾餅。濃縮該濾液，以移除醋酸乙酯。以飽和碳酸氫鈉稀釋所剩餘的溶液，並形成米黃色沉澱物，其藉由過濾收集，以產生為米黃色固體的7-氟-N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(119 mg)。
步驟H： N -(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4- 基)-7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：將固體叔丁醇鉀(55 mg,0.49 mmol)、2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙醇(0.099 g,0.57 mmol)以及叔丁醇(0.3 mL,3.4 mmol)裝入一個1打蘭(dram)小瓶中。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。一次份地加入7-氟-N -(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(0.034 g,0.077 mmol)。將該混合物於90℃加熱並攪拌16小時。將該混合物冷卻至室溫，並以水稀釋，直到形成沉澱物。藉由過濾收集該沉澱物，並在高度真空下乾燥，以產生該產物(0.019g)。MS(APCI)，正掃瞄，m/z=593.1(M+H)。
範例76
N -(3-環丙基-1-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1 H -吲唑- 4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
步驟A：1,3-二甲基吡啶-2(1 H )-酮的製備 ：將碘甲烷(10.62 mL,111.6 mmol)加至在可密封燒瓶中之在丙酮(150 mL)中的3-甲基-2-吡啶酮(4.06 g,37.20 mmol)以及碳酸鉀(15.43 g,111.6 mmol)混合物中。將該混合物在55℃的油浴中強力地攪拌16小時。將該反應混合物冷卻至室溫，然後經由玻璃纖維濾紙過濾，並在真空下濃縮該濾液，直到固體形成(5.4 g)。將該固體分隔於水(50 mL)以及二氯甲烷(100 mL)之間。將該水相以二氯甲烷(50 mL)再萃取一次。通過硫酸鎂乾燥所結合的有機相，並在真空下濃縮，以產生為油狀物的1,3-二甲基吡啶-2(1H )-酮(3.6 g)。
步驟B：3-(溴甲基)-1-甲基吡啶-2(1 H )-酮的製備 ：將N -溴琥珀醯亞胺(2.17 g,12.2 mmol)以及苯甲酸過氧化酐(0.295 g,1.22 mmol)加至燒瓶中，該燒瓶含有在四氯化碳(250 mL，以流動N2 去除氣體5分鐘)中的1,3-二甲基吡啶-2(1H )-酮(1.50 g,12.2 mmol)溶液。將該混合物在回流下加熱3小時。將該反應混合物冷卻至室溫，經由濾紙過濾，並在真空下濃縮該濾液。將該殘餘物懸浮於二***中(20 mL)，攪拌15分鐘，並將該液體輕輕倒出。以二***(3 x 5 mL)潤洗該固體，然後在真空下乾燥，以產生為黃色固體的3-(溴甲基)-1-甲基吡啶-2(1H )-酮(1.1 g)。
步驟C：3-((3-溴-4-硝基-1 H -吲唑-1-基)甲基)-1-甲基吡啶- 2(1 H )-酮的製備 ：將3-溴-4-硝基-1H -吲唑(製備B；0.49 g,2.04mmol)溶解於二甲基甲醯胺(5 mL)中。加入碳酸鉀(1.13 g,8.15 mmol)，接著加入3-(溴甲基)-1-甲基吡啶-2(1H )-酮(0.41 g,2.04 mmol)。將該混合物在室溫下攪拌兩天。以醋酸乙酯(8 mL)稀釋該混合物，並在真空下濃縮，以產生深色固體，將其在高度真空下隔夜乾燥。將此材料溶解於醋酸乙酯中(80 mL)，並以水沖洗(40 mL)。以醋酸乙酯萃取該水層兩次。通過硫酸鈉乾燥所結合的有機萃取物，並在真空下濃縮，以產生綠色固體。以二***研磨此材料，並藉由過濾收集該固體，並在高度真空下乾燥，以產生為米黃色固體的3-((3-溴-4-硝基-1H -吲唑-1-基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H )-酮(552 mg)。
步驟D：3-((-環丙基-4-硝基-1 H -吲唑-1-基)甲基)-1-甲基吡啶- 2(1 H )-酮的製備： 將4-二噁烷/水(3.2 mL/0.6 mL)加至50 mL梨形燒瓶中。在施加真空20分鐘之前，將該燒瓶於冰/水浴中冷卻。將3-((3-溴-4-硝基-1H -吲唑-1-基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H )-酮(0.55 g,1.52 mmol)、環丙基硼酸(0.33 g,3.79 mmol)、2'-(二環己基膦基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉(0.047 g,0.091 mmol)、醋酸鈀(0.01 g,0.4 mmol)以及碳酸鉀(0.84 g,6.07 mmol)於25 mL圓底燒瓶中結合，並置於真空下。將該去除氣體的溶劑混合物加至該固體試劑中，並將冷凝器固定於該燒瓶。排空該裝置，並在氬下於回流加熱5小時之前以氬回充5次。將該混合物冷卻至室溫，並經由矽藻土墊過濾。以醋酸乙酯以及水沖洗該濾餅。分開該濾液相，並以醋酸乙酯萃取該水相3次。以飽和碳酸氫鈉沖洗所結合的有機萃取物3次。將該有機相在真空下濃縮，並在高度真空下乾燥，以產生為米黃色固體的3-((-環丙基-4-硝基-1H -吲唑-1-基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H )-酮(413 mg)。
步驟E：3-((4-胺基-3-環丙基-1 H -吲唑-1-基)甲基)-1-甲基吡 啶-2(1 H )-酮的製備 ：將3-((3-環丙基-4-硝基-1H -吲唑-1-基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H )-酮(413 mg,1.27 mmol)溶解於乙醇(6.8 mL)以及水(1.7 mL)的混合物中。加入氯化銨(34 mg；0.63 mmol)以及鐵粉(709 mg；12.7 mmol)，並在氮氣下將該混合物加熱至75℃並攪拌16小時。允許該混合物冷卻，以醋酸乙酯(50 mL)稀釋，並經由矽藻土墊過濾。在減壓下濃縮該濾液，以產生為有色油狀的該粗產物。使用矽膠預備薄層層析板(20 x 20 cm,2 mm)純化，以40%醋酸乙酯/二氯甲烷在腔室中顯現，將其乾燥，並以80%醋酸乙酯/二氯甲烷洗提，以產生為黏油的3-((4-胺基-3-環丙基-1H -吲唑-1-基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H )-酮，其在高度真空下乾燥後開始結晶(175 mg)。
步驟F： N -(3-環丙基-1-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲 基)-1 H -吲唑-4-基)-7-氟咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：以無水三乙胺(0.17 mL,1.25 mmol)處理在無水1-甲基-2-吡咯啶酮(1 mL)中的7-氟咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸(製備I；0.09 g,0.50 mmol)的溶液，允許其攪拌直到該混合物變得均質。逐滴地加入2,4,6-三氯苯甲醯氯(0.08 mL,0.50 mmol)，並允許該混合物在室溫下攪拌30分鐘。在5分鐘內，形成該酐沉澱物，並需要強力的攪拌。加入在無水1-甲基-2-吡咯啶酮中為0.5 M溶液的3-((4-胺基-3-環丙基-1H -吲唑-1-基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H )-酮(0.13 g,0.45 mmol)。將該反應混合物於90℃加熱，並攪拌16小時。將該混合物冷卻至室溫，並藉由過濾移除固體，以醋酸乙酯沖洗該濾餅。在真空下濃縮該濾液，以移除醋酸乙酯。以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋剩餘的溶液，並形成米黃色沉澱物，其藉由過濾分離，以水沖洗並在真空下乾燥，以產生為米黃色固體的N -(3-環丙基-1-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-氟咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(180 mg)。
步驟G： N -(3-環丙基-1-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基) 甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：於一個1打蘭小瓶中裝入固體叔丁醇鉀(54 mg,0.48 mmol)、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(0.075 g,0.52 mmol)以及叔丁醇(0.3 mL,3.4 mmol)。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。一次份地加入N -(3-環丙基-1-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-氟咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(0.032 g,0.070 mmol)。將該混合物於88℃加熱並攪拌16小時。將該混合物冷卻至室溫，並以水稀釋直到形成沉澱物。藉由過濾分離該沉澱物，並在高度真空下乾燥。使用二氧化矽預備薄層層析板(20 x 20 cm,0.5 mm)純化，以具有0.6%濃氫氧化銨的10%甲醇/二氯甲烷在腔室中顯現，以產生該產物。MS(APCI)，正掃瞄，m/z=581.2(M+)。
範例77
7-(2-(氮雜環丁烷-1-基)乙氧基)- N -(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基) 甲基)-1 H -吲唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
步驟A：2-(氮雜環丁烷-1-基)乙醇的製備： 在50 mL圓底燒瓶中將氮雜環丁烷(546 mg,9.56 mmol)溶解於二氯甲烷(20 mL)中，並以三乙胺(1.47 mL,10.5 mmol)處理，在室溫下攪拌30分鐘。將2-氯-2-氧代醋酸乙酯(1.03 mL,9.56 mmol)逐滴地加至該混合物中。將該混合物在室溫下攪拌16小時。藉由過濾移除所沉澱出的鹽類，並以水沖洗該濾液。在真空下濃縮該溶液，以產生為棕色油狀物的2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-氧代醋酸乙酯。將在100 mL圓底燒瓶中的氫化鋰鋁(10.0 mL,10.0 mmol,1 M於THF中)在冰水浴中冷卻。將在THF中為0.6 M溶液的2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-氧代醋酸乙酯逐滴地加至該氫化鋰鋁溶液。移除該冰浴，並將該混合物在室溫下攪拌2小時。加入1：1的矽藻土/十水合硫酸鈉混合物，並將該混合物在室溫下攪拌16小時。過濾該混合物，並以THF沖洗該濾餅。在真空下濃縮該濾液，以產生為黏稠無色油狀物的2-(氮雜環丁烷-1-基)乙醇(504 mg)。
步驟B：7-氟-N-(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺的製備： 根據範例75、步驟A-G製備；31 mg,0.07 mmol。
步驟C：7-(2-(氮雜環丁烷-1-基)乙氧基)- N -(3-環丙基-1-((6-甲 基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備 ： 將2-(氮雜環丁烷-1-基)乙醇(52 mg,0.51 mmol)溶解於叔丁醇(0.3 mL)中，並以叔丁醇鉀(51 mg,0.45 mmol)處理。在一次份地加入7-氟-N-(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺之前，將該混合物於88℃攪拌5分鐘。將該混合物於88℃攪拌16小時。將該混合物冷卻至室溫，並以水(2 mL)淬熄，接著在室溫下強力地攪拌2小時。藉由過濾分離該沉澱物，並在真空下乾燥，以產生淡黃色殘餘物，將其以二***研磨3次，以產生固體。藉由預備薄層層析(二氧化矽，20 x 20,0.5 mm厚度)純化，以具有0.6%氫氧化銨的10%MeOH/DCM洗提，以產生為白色固體的7-(2-(氮雜環丁烷-1-基)乙氧基)-N-(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(18 mg)。MS(APCI)，正掃瞄，m/z=522.2(M+1)。
根據範例77、步驟B的方法，使用適當的醇類，並以下述其中一種中間產物取代7-氟-N-(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺而合成示於表1中的化合物：7-氟-N -(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(製備J)；7-氟-N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(範例74、步驟A)；7-氟-N -(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(範例75、步驟A-G)；N -(3-環丙基-1-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-氟咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(範例76、步驟F)；或N -(3-乙基-1-((1-乙基-1H -吡唑-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-氟咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(範例117、步驟A)。
表1中的特定化合物是使用含有胺基甲酸叔丁酯(Boc)保護基的中間產物製備，且如範例72中所描述而去保護。
範例108
N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7-(哌嗪-1-基) 咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
將N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-氟咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(12 mg,0.03 mmol；範例74、步驟A)溶解於甲苯(0.2 mL)以及1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H )-嘧啶酮(DMPU)(0.1 mL)中，並一次份地加入哌嗪(24 mg,0.28 mmol)。將該混合物加熱至105℃並攪拌16小時。將該粗混合物裝載至Biotage 12+ C-18 samplet上，並使用10-65%乙腈/水的梯度純化，以產生為白色固體的N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(12 mg)。MS m/z 495.3(M+1,APCI+)根據範例108使用適當的胺以及N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-氟咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(範例74、步驟A)而合成表2中所示的化合物。
範例117
N -(3-乙基-1-((1-乙基-1 H -吡唑-3-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7-(1 H - 1,2,4-***-1-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
步驟A： N -(3-乙基-1-((1-乙基-1 H -吡唑-3-基)甲基)-1 H -吲唑- 4-基)-7-氟咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：將7-氟咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸(製備I；224 mg,1.25 mmol)溶解於無水N -甲基吡咯啶酮(0.2 M)中，並以三乙胺(0.35 mL,2.5 mmol)處理。當該混合物為均質時，逐滴地加入2,4,6-三氯苯甲醯氯(0.20 mL,1.31 mmol)。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。一次份地加入3-乙基-1-((1-乙基-1H -吡唑-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺(0.30 mg,1.11 mmol)，並將該燒瓶的側邊以無水N -甲基吡咯啶酮(2 mL)沖洗。將該混合物加熱至90℃，並攪拌16小時。允許該混合物冷卻，並經由GF/F紙過濾，以醋酸乙酯沖洗。在減壓下濃縮該濾液，並以水稀釋，以產生米黃色沉澱物，其藉由過濾收集，以水沖洗並在高度真空下乾燥，以產生N -(3-乙基-1-((1-乙基-1H -吡唑-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-氟咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(259 mg)。MS m/z 432.1(M+1,APCI+).
步驟B： N -(3-乙基-1-((1-乙基-1 H -吡唑-3-基)甲基)-1 H -吲唑- 4-基)-7-(1 H -1,2,4-***-1-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：將1H -1,2,4-***溶解於4-二噁烷中，並以氫化鈉(20 mg,0.48 mmol，於礦物油中的60%分散劑)處理，並在室溫下攪拌30分鐘。加入在N ,N -二甲基甲醯胺中為溶液的N -(3-乙基-1-((1-乙基-1H -吡唑-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-氟咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(35 mg,0.08 mmol)。將該混合物加熱至98℃並攪拌2天。藉由加入水而淬熄該混合物。形成沉澱物，並藉由過濾分離該固體，以水沖洗並在真空下乾燥，以產生為白色固體的N -(3-乙基-1-((1-乙基-1H -吡唑-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(1H -1,2,4-***-1-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(39 mg)。MS m/z 481.1(M+1,APCI+).
根據範例117、步驟B，以7-氟-N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(範例74、步驟A)取代N -(3-乙基-1-((1-乙基-1H -吡唑-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-氟咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺而合成表3中所示的化合物。
範例122
7-(2,3-二羥基丙氧基)- N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲 唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺二鹽酸鹽
步驟A：4-((2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷-4-基)甲氧基)吡啶-2-胺的製備： 將含有4-氯-2-吡啶胺(4 g,31.2 mmol)、(2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷-4-基)甲醇(8.4 g,60.6 mmol)以及鈉(1.46 g,63.5 mmol)的密封管於145℃加熱8小時。將該混合物冷卻至室溫；加入水(25 mL)以及二氯甲烷(50 mL)。分離該有機相，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。藉由在矽膠上的層析純化所產生的殘餘物，以產生為淡黃色固體的4-((2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷-4-基)甲氧基)吡啶-2-胺(5.6 g)。
步驟B：7-((2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷-4-基)甲氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧酸乙酯的製備 ：在乾氮氣下,將4-((2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷-4-基)甲氧基)吡啶-2-胺(5.6 g,0.025 mol)在反應燒瓶中與乙醇(60 mL)混合。加入2-氯-3-氧代丙酸乙酯(5%於苯中；93 mL；來自Toronto Research Chemicals Inc.的商業溶液)溶液。在氮下將該混合物加熱至60℃達2小時。允許該混合物冷卻之後，在真空下移除該溶劑，以產生棕色固體。將該固體與醋酸乙酯(200 mL)以及碳酸氫鈉溶液(100 mL)混合，並攪拌至溶解。分離該相，並進一步以醋酸乙酯(50 mL)萃取該碳酸氫鹽溶液。通過硫酸鈉乾燥所結合的醋酸乙酯萃取物，將其過濾以及在真空下濃縮，以產生固體。將該粗材料溶解於醋酸乙酯中，並通過短二氧化矽管柱，以醋酸乙酯洗提。濃縮包含該產物的部分，以產生為淡黃色固體的7-((2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷-4-基)甲氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸乙酯(5.76 g)。
步驟C：7-((2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷-4-基)甲氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧酸的製備 ：將7-((2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷-4-基)甲氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸乙酯(1.8 g,5.63 mmol)以及單水合氫氧化鋰(0.284 g,6.75 mmol)結合於含有四氫呋喃/乙醇/水(1：2：1,56 mL)的250 mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌隔夜之後，在真空下移除該溶劑，以產生黃色膠狀物。加入水(20 mL)以及二氯甲烷。分離該水層，並在以20%檸檬酸調整至pH 4之前在冰水浴中冷卻。形成沉澱物，並藉由過濾收集該沉澱物。以小量水(5 mL)沖洗該固體，並在真空下乾燥，以產生為白色固體的7-((2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷-4-基)甲氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸(1.3 g)。
步驟D：7-((2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷-4-基)甲氧基)- N -(3-乙 基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：在氮下，將2,4,6-三氯苯甲醯氯(115 mg,0.47 mmol)以及三乙胺(51 mg,0.51 mmol)加至在四氫呋喃(6 mL)中的7-((2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷-4-基)甲氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸(128 mg,0.44 mmol)攪拌混合物中。將該混合物攪拌30分鐘。對該反應混合物加入3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺(90 mg,0.34 mmol)，接著加入雙(三甲矽)醯胺化鋰(1.7 mL,1.7 mmol；於四氫呋喃中的1M溶液)。在減壓下濃縮該混合物，並藉由快速層析而在二氧化矽上純化，以二氯甲烷/甲醇(10：1)洗提，以產生7-((2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷-4-基)甲氧基)-N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(30 mg)。
步驟E：7-(2,3-二羥基丙氧基)- N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：將在水(4 mL)中的7-((2,2-二甲基-1,3-二氧五環烷-4-基)甲氧基)-N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(77 mg,0.142 mmol)、三氟醋酸(4 mL)以及1,4-二噁烷(1 mL)溶液在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮該混合物，以產生殘餘的油。將該油溶解於二***、二氯甲烷以及甲醇的混合物中。加入氯化氫(0.5 mL；4M於1,4-二噁烷中)溶液。在減壓下濃縮該混合物，並置於高度真空下16小時，以提供為米黃色固體的7-(2,3-二羥基丙氧基)-N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺二鹽酸鹽(74 mg)。MS(APCI)，正掃瞄，m/z=501.2(M+H)。
範例123
N -(3-乙基-1-((1-乙基-1 H -吡唑-3-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7-(1-甲 基-1 H -吡唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
步驟A：7-溴-N-(3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H- 吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：在氮氣下在室溫下將雙(三甲矽)醯胺化鋰(1.0 M於THF中，1.15 mL)加至在無水THF(3 mL)中的3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(328 mg,1.22 mmol)溶液中。將所產生的混合物在室溫下攪拌10分鐘，然後逐滴地加至在無水THF(3 mL)中的7-溴咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸甲酯(140 mg,0.55 mmol)冰鎮(冰水浴)溶液中。移除該冷浴，並允許該反應混合物回溫至室溫，並以水淬熄。以DCM完全地萃取所產生的懸浮液，通過無水硫酸鈉乾燥所結合的有機萃取物並濃縮之，以提供該粗產物。將該粗產物進行在二氧化矽上的預備薄層層析，以5%MeOH-DCM作為洗提液，以提供219 mg的所想要之為黃色固體的產物。
步驟B：N-(3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：將1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑(25.4 mg,0.122 mmol)、7-溴-N-(3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(50 mg,0.102 mmol)、Pd(PPh3 )4 (5.9 mg,0.005 mmol)以及碳酸鉀(70 mg,0.51 mmol)裝入配備有回流冷凝器以及氮管線的乾10 mL圓底燒瓶中。將水：DMF：CH3 CN(1：1：4.5；0.3：0.3：1.4 mL)混合物加入該燒瓶中，並在氮下將該反應混合物去除氣體，並於80℃加熱5小時。以水稀釋冷卻後的反應混合物，以EtOAc以及DCM完全地萃取所產生的懸浮液，通過無水硫酸鈉乾燥所結合的有機萃取物並將其濃縮，以提供該粗產物。將該粗產物進行在二氧化矽上的預備薄層層析，以5%MeOH-DCM作為洗提液，以提供30.8 mg為黃色固體的產物。偵測到MS(ES+APCI)m/z=494(M+H)。
範例124
N -(3-乙基-1-((1-乙基-1 H -吡唑-3-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7-(1-甲 基-1 H -吡唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
根據範例123的程序，從1-((1,5-二甲基-1H -吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1H -引唑-4-胺(範例55、步驟A-D)以及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H -吡唑而製備。偵測到MS(ES+APCI) m/z=494(M+H)。
範例125
N -(1-((1,5-二甲基-1 H -吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1 H -吲唑-4-基)-7-(5- ((二甲基胺基)甲基)呋喃-2-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
步驟A： N -(1-((1,5-二甲基-1 H -吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1 H -吲 唑-4-基)-7-(5-甲醯基呋喃-2-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：將7-溴-N -(1-((1,5-二甲基-1H -吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(製備H；100 mg,0.20 mmol)、2'-(二環己基膦基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉(8.3 mg,0.016 mmol)、碳酸鉀(93 mg,0.67 mmol)、醋酸鈀(1.8 mg,0.008 mmol)以及5-甲醯基呋喃-2-基硼酸(57 mg,0.4 mmol)裝入圓底燒瓶中。對該燒瓶加入5：1的二噁烷：水混合物(3 mL)，在氮下將該反應混合物去除氣體，並於65℃攪拌10小時。冷卻該反應混合物，以水稀釋，並以DCM以及EtOAc萃取多次。通過無水硫酸鈉乾燥所結合的有機萃取物，並在真空下濃縮。將該粗產物進行在二氧化矽上的預備薄層層析，以10%MeOH-DCM作為洗提液，以提供為黃色固體的該產物(36 mg)。
步驟B： N -(1-((1,5-二甲基-1 H -吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1 H -吲 唑-4-基)-7-(5-((二甲基胺基)甲基)呋喃-2-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：在室溫下以過量的在MeOH中的2.0 M二甲胺溶液處理在1 mL之1：1 DCM：THF混合物中的N -(1-((1,5-二甲基-1H -吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-基)-7-(5-甲醯基呋喃-2-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(36 mg)溶液。將該反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入大量過量的三乙氧基硼氫化鈉(10當量)，並將該反應物在室溫下攪拌4小時。在減壓下濃縮該反應混合物，將其溶解於小量的MeOH中，並進行預備薄層層析，以於DCM中的2%7N胺-MeOH、8%MeOH溶液作為洗提液，以產生所想要的產物(12.8 mg)。偵測到MS(ES+APCI) m/z=537(M+H)。
範例126
(R)-N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(3-氟吡咯啶-1-基)乙基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺
根據範例128的程序，從N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-氧代乙基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(範例127、步驟A-B)以及(R)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽而製備。偵測到MS(ES+APCI) m/z=526(M+H)。
範例127
N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基 哌嗪-1-基)乙基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
步驟A：7-溴- N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑- 4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備： 根據範例123的程序，使用3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺(範例16、步驟A)取代3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺而製備。
步驟B：(Z)-7-(2-乙氧基乙烯基)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺的製備： 將7-溴-N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(330 mg,0.674 mmol)、三-甲苯基膦(41 mg,0.135 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(62 mg,0.067 mmol)裝入圓底燒瓶中。對該燒瓶加入10 mL的無水二甲基甲醯胺，接著加入(Z)-三丁基(2-乙氧基乙烯基)錫烷(0.34 ml,1.01 mmol)以及三乙胺(0.11 mL,0.81 mmol)。在氮下將該反應混合物去除氣體，並於100℃攪拌10小時。冷卻該反應混合物，以水稀釋，並以DCM以及EtOAc完全地萃取。通過無水硫酸鈉乾燥所結合的有機萃取物，並將其濃縮。將該粗產物進行在二氧化矽上的預備薄層層析，以5%MeOH-DCM作為洗提液，以提供246 mg為黃色泡沫狀固體的產物。
步驟C：N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-氧代乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：在室溫下以2.0 M HCl-醚處理於二噁烷(6 mL)中的(Z)-7-(2-乙氧基乙烯基)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(211 mg,0.439 mmol)溶液。將所產生的懸浮液在室溫下攪拌30分鐘。此時加入3滴水，以使該懸浮液不會瓦解，並持續額外地攪拌30分鐘。以飽和碳酸氫鈉水溶液中和該反應混合物，以DCM以及EtOAc萃取，並通過無水硫酸鈉乾燥所結合的有機萃取物。濃縮該有機萃取物，以提供190 mg的固體，其直接被使用於下一個步驟中。
步驟D： N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基 )-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備： 將該粗N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-氧代乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(112 mg,0.248 mmol)以及N-甲基哌嗪(25 mg,0.25 mmol)溶解於DCM(5 mL)中，並以10當量的三乙氧基硼氫化鈉處理，接著以2滴冰醋酸處理。將該反應混合物在室溫下攪拌48小時。濃縮該反應混合物，並再懸浮於飽和碳酸鈉水溶液中。以DCM以及EtOAc萃取該混合物，通過無水硫酸鈉乾燥所結合的有機層，然後過濾以及濃縮。藉由預備薄層層析在二氧化矽上純化該粗材料，以7N NH3 -MeOH/MeOH/DCM(2/8/98)作為洗提液，以提供83.5 mg的泡沫狀白色固體。偵測到MS(ES+APCI) m/z=537(M+H)。
範例128
N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7-(2-(3-氟氮 雜環丁烷-1-基)乙基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
在室溫下以Hunig’s鹼(0.10 mL,0.57 mmol)處理在DCM(2 mL)中的3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(61 mg,0.55 mmol)溶液。對該煙霧彌漫的溶液加入N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-氧代乙基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(根據(範例127、步驟A-B；50 mg,0.11 mmol)(根據範例127的程序製備)而製備，並將其加入(10當量)，接著加入2滴冰醋酸，並將所產生的混合物在室溫下攪拌16小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液淬熄該反應混合物，並以DCM以及EtOAc.萃取多次。通過無水硫酸鈉乾燥所結合的有機萃取物，將其在減壓下濃縮，並在二氧化矽上進行預備薄層層析，以10%MeOH-DCM混合物作為洗提液，以提供所想要之為白色固體的產物(10 mg)。偵測到MS(ES+APCI) m/z=512(M+H)。
範例129
7-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺
根據範例127、步驟C的程序，使用二甲胺取代1-甲基哌嗪而製備。偵測到MS(ES+APCI) m/z=481(M+H)。
範例130
N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7-(2-(3-甲氧 基氮雜環丁烷-1-基)乙基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
根據範例128的程序，從N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-氧代乙基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(範例127、步驟A-B)以及3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽而製備。偵測到MS(ES+APCI) m/z=524(M+H)。
範例131
7-((二甲基胺基)甲基)- N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲 唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
將醋酸鈀(3.4 mg,0.015 mmol)、碳酸銫(300 mg,0.92 mmol)、2,2'-二(二苯基磷基)-1,1'-聯萘(19 mg,0.030 mmol)、7-溴-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(範例127、步驟A；150 mg,0.307 mmol)以及(二甲基胺基甲基)三氟硼酸鉀(Frontier Scientific；101 mg,0.613 mmol)裝入配備有回流冷凝器以及氮管線的圓底燒瓶中。對該反應燒瓶加入1,4-二噁烷：水的混合物(10：1；1.1 mL)，並立即地將該反應燒瓶排空，並以氮回充三次。在氮下將該反應混合物在回流下加熱16小時。冷卻至室溫之後，以水稀釋該反應混合物，並以二氯甲烷萃取多次。通過無水硫酸鈉乾燥所結合的二氯甲烷萃取物，並在減壓下濃縮。藉由預備薄層層析(二氧化矽，2%7N胺-MeOH：8%MeOH：DCM)純化該粗殘餘物，以提供為白色固體的該產物(84.8 mg)。1 H NMR(CDCl3 )δ9.5(d,1H),8.35(s,1H),8.20(s,1H),7.84(d,1H),7.62(m,1H),7.40(t,1H),7.32(t,1H),7.12(m,2H),7.01(d,1H),6.48(d,1H),5.65(s,2H),3.52(s,2H),3.23(q,2H),2.29(s,6H),1.51(t,3H).
範例132
7-((二甲基胺基)甲基)- N -(3-乙基-1-((1-乙基-1 H -吡唑-3-基)甲基)- 1 H -吲唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
步驟A：7-溴-N-(3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：根據製備H的方法，以3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺取代1-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-胺而製備。
步驟B：7-((二甲基胺基)甲基)-N-(3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：根據範例131的方法，以7-溴-N-(3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺取代7-溴-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺而製備，以提供為白色固體的該產物(13.3 mg)。1 H NMR(CDCl3 )δ9.49(d,1H),8.20(s,1H),8.15(s,1H),7.85(d,1H),7.63(s,1H),7.33(t,1H),7.25(m,2H),7.12(d,1H),6.00(d,1H),5.34(s,2H),4.13(q,2H),3.53(s,2H),3.20(q,2H),2.30(s,6H),1.50(m,6H).
範例133
N-(3-碘-1-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌 嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺
步驟A：3-碘-1-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-1 H -吲唑-4-胺的製 備 ：將鐵(463 mg,8.30 mmol)以及NH4 Cl(44.4 mg,0.830 mmol)加至在EtOH/H2 O(8 mL/2 mL)中的4-((3-碘-4-硝基-1H -吲唑-1-基)甲基)-2-甲基噻唑(根劇範例15、步驟A-D的方法，使用2-甲基噻唑-5-羧酸乙酯而製備)溶液中。將該反應混合物於85℃加熱3小時。將該反應混合物冷卻至室溫以及在減壓下濃縮。將EtOAc/Et3 N(40 mL/10 mL)加至該殘餘物。將該混合物於85℃加熱20分鐘，冷卻至45℃，並經由矽藻土過濾。以MeOH(30 mL)沖洗該矽藻土墊。在減壓下濃縮所結合的濾液，以移除EtOAc以及MeOH。以DCM萃取該懸浮水溶液。乾燥(Na2 SO4 )所結合的有機萃取物，並在減壓下濃縮，以產生該產物(156 mg)。
步驟B： N -(3-碘-1-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7 (2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：在室溫下以及在氮氣下，將雙(三甲矽)醯胺化鋰(1.0 M於THF中，0.24 mL)逐滴地加至在無水THF(3 mL)中的3-碘-1-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺(40 mg,0.108 mmol)溶液中。經由注射器將所產生的棕色混合物加至在無水THF(3 mL)中的7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸乙酯(製備D；35.9 mg,0.108 mmol)冷卻(冰水浴)溶液中。允許該反應混合物回溫至室溫隔夜。以水稀釋該反應混合物，並以二氯甲烷萃取多次。通過無水硫酸鈉乾燥該二氯甲烷萃取物，並在減壓下濃縮。藉由預備薄層層析(二氧化矽，7 N胺/MeOH：MeOH：DCM以3：7：90比例作為洗提液)純化該粗殘餘物，以提供為棕褐色固體的該產物(11.6 mg)。MS(ES+APCI)m/z=657(M+H).
範例134
N -(3-環丙基-1-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7- (2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
步驟A：2-(3-溴-4-硝基-1 H -吲唑-1-基)醋酸乙酯的製備 ：在室溫下以碳酸鉀(2.28 g,16.5 mmol)處理在無水DMF(20 mL)中的3-溴-4-硝基-1H -吲唑(製備B；1.00 g,4.13 mmol)溶液。將該反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，並逐滴地加入2-氯醋酸乙酯(0.53 g,4.34 mmol)。在氮下持續攪拌16小時。以過量的水稀釋該反應混合物，並以DCM以及EtOAc萃取多次。通過無水硫酸鈉乾燥所結合的萃取物，並在減壓下濃縮，以提供為棕色固體的該產物(1.21 g)。
步驟B：2-(3-溴-4-硝基-1 H -吲唑-1-基)乙醯肼的製備 ：在室溫下以肼(1.45 g,45.1 mmol)處理在純EtOH(20 mL)中的2-(3-溴-4-硝基-1H -吲唑-1-基)醋酸乙酯(1.48 g,4.51 mmol)溶液，並將其在氮氣下在回流下加熱16小時。將該反應混合物冷卻至室溫，並藉由過濾分離該沉澱物。在真空下乾燥該固體，以提供為棕褐色粉末的該產物(0.865 g)。
步驟C： N '-乙醯基-2-(3-溴-4-硝基-1 H -吲唑-1-基)乙醯肼的製 備 ：在室溫下以1當量的乙酸酐處理在無水甲苯(20 mL)中的2-(3-溴-4-硝基-1H -吲唑-1-基)乙醯肼(0.865 g)懸浮液。將該反應混合物在室溫下攪拌16小時，並在減壓下濃縮，以提供為灰白色固體的該產物(0.98 g)。
步驟D：2-((3-溴-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑的製備 ：在室溫下以五硫化二磷(0.77 g)處理在無水THF(5 mL)中的N '-乙醯基-2-(3-溴-4-硝基-1H -吲唑-1-基)乙醯肼(0.4 g)懸浮液。在氮氣下將該混合物在回流下加熱2.5小時。以大量過量的飽和碳酸鈉水溶液(50 mL)以及DCM(50 mL)稀釋該反應混合物。將所產生的混合物在室溫下攪拌20分鐘，分離該相，並通過無水硫酸鈉乾燥該有機相，並在減壓下濃縮。藉由預備薄層層析(二氧化矽，7%MeOH-DCM作為洗提液)純化該粗材料，以提供為淡黃色固體的該產物(235 mg)。
步驟E：2-((3-環丙基-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑的製備 ：將2-((3-溴-4-硝基-1H -吲唑-1-基)甲基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑(195 mg,0.551 mmol)、環丙基硼酸(104 mg,1.21 mmol)、醋酸鈀(7 mg,0.031 mmol)、碳酸鉀(258 mg,1.87 mmol)以及2'-(二環己基膦基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉(32 mg,0.062 mmol)裝入配備有回流冷凝器以及氮管線的10 mL圓底燒瓶中。對該燒瓶加入1,4-二噁烷：水的混合物(5：1；2.4 mL)，並將該燒瓶排空，並以氮回充三次。將該反應混合物在回流下加熱8小時，接著在室溫下攪拌16小時。以過量的水稀釋冷卻後的反應混合物，並以DCM以及EtOAc萃取多次。通過無水硫酸鈉乾燥所結合的有機萃取物，並在減壓下濃縮。將該殘餘物進行預備薄層層析(二氧化矽，5%MeOH-DCM作為洗提液)，以提供所想要之為固體的產物(27 mg)。
步驟F：3-環丙基-1-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-胺的製備： 將鐵粉(0.219 g,3.91 mmol)以及氯化銨(10.5 mg,0.196 mmol)加至在4：1 EtOH/H2 O(2 mL)中的2-((3-環丙基-4-硝基-1H -吲唑-1-基)甲基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑(61.7 mg,0.196 mmol)懸浮液中。將該反應混合物加熱至回流三小時。將該反應混合物冷卻至室溫，以過量的二氯甲烷稀釋，並通過無水硫酸鈉乾燥所產生的懸浮液。藉由過濾移除該固體，並在減壓下濃縮該濾液。將該粗產物溶解於二氯甲烷中，將其通過二氧化矽栓，以10%MeOH/DCM洗提，並在減壓下濃縮，以提供為黃色固體的該產物(27 mg)。
步驟G： N -(3-環丙基-1-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1 H - 吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備： 對7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸鋰(範例56、步驟A；70.5 mg,0.23 mmol)加入N -甲基吡咯啶酮(1 mL)。將該懸浮液加熱以影響溶解。將該反應混合物在氮下於冰水浴中冷卻，並逐滴地加入2,4,6-三氯苯甲醯氯(35.5 μL,0.23 mmol)。一旦添加完成，馬上移除該冷浴，並將該反應混合物進一步攪拌1小時。該反應混合物變得混濁。然後將在無水N -甲基吡咯啶酮(1 mL)中的3-環丙基-1-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺(48 mg,0.168 mmol)溶液加至該反應混合物，並將該混合物加熱至88℃達13.5小時。將該反應混合物冷卻，以水稀釋，並以二氯甲烷萃取多次。通過無水硫酸鈉乾燥所結合的二氯甲烷萃取物，並在減壓下濃縮。藉由預備薄層層析(二氧化矽，以7N胺/MeOH：MeOH：DCM以3：7：90的比例洗提)純化該粗殘餘物，以提供為深黃色固體的該產物(51.6 mg)。MS(ES+APCI) m/z=572(M+H).
範例135
N -(3-環丙基-1-((2-甲基噁唑-4-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲 基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
步驟A：4-((3-溴-4-硝基-1 H -吲唑-1-基)甲基)-2-甲基噁唑的 製備： 在室溫下，在氮氣下，以在無水DMF(2 mL)中的4-(溴甲基)-2-甲基噁唑(727 mg,2.07 mmol)溶液(Org. Biom. Chem.,2003,1,4173-4208 )處理在無水DMF(3 mL)中的3-溴-4-硝基-1H -吲唑(製備B；500 mg,2.07 mmol)以及K2 CO3 (1.14 g,8.26 mmol)懸浮液。將該反應混合物在室溫下攪拌16小時。以過量的水稀釋該反應混合物，並以DCM以及EtOAc萃取多次。通過無水硫酸鈉乾燥所結合的萃取物，並在減壓下濃縮，以提供該粗產物(0.5 g)。藉由預備薄層層析(二氧化矽，5%MeOH-DCM作為洗提液)純化該材料，以提供為固體的該產物(304 mg)。
步驟B：4-((3-環丙基-4-硝基-1 H -吲唑-1-基)甲基)-2-甲基噁唑 的製備 ：將4-((3-溴-4-硝基-1H -吲唑-1-基)甲基)-2-甲基噁唑(304 mg,0.902 mmol)、環丙基硼酸(170 mg,1.98 mmol)、醋酸鈀(8 mg,0.036 mmol)、碳酸鉀(410 mg,2.98 mmol)以及2'-(二環己基膦基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉(37 mg,0.072 mmol)裝至配備有回流冷凝器以及氮管線的25 mL圓底燒瓶中。對該燒瓶加入1,4-二噁烷：水的混合物(5：1；6 mL)，並將該燒瓶排空，並以氮回充三次。攪拌該反應混合物，並在回流下加熱11小時。將該反應混合物冷卻，以過量的水稀釋，並以DCM以及EtOAc萃取多次。通過無水硫酸鈉乾燥所結合的有機萃取物，將其濃縮並進行預備薄層層析(二氧化矽，1：1 EtOAc/己烷作為洗提液)，以提供為固體的該產物(88.1 mg)。
步驟C：3-環丙基-1-((2-甲基噁唑-4-基)甲基)-1 H -吲唑-4-胺的 製備 ：將鐵粉(0.33 g,5.9 mmol)以及氯化銨(15.8 mg,0.295 mmol)加至在EtOH/H2 O(4：1；2 mL)中的4-((3-環丙基-4-硝基-1H -吲唑-1-基)甲基)-2-甲基噁唑(88 mg,0.295 mmol)懸浮液中。將該反應混合物在回流下加熱三小時。將該反應混合物冷卻至室溫，以過量的二氯甲烷稀釋，並通過無水硫酸鈉乾燥所產生的懸浮液。藉由過濾移除該固體，並在減壓下濃縮該濾液。將該粗產物溶解於二氯甲烷中，將其通過二氧化矽栓，以10%MeOH/DCM洗提，並濃縮以提供為黃色油狀物的該產物(60.8 mg)。
步驟D： N -(3-環丙基-1-((2-甲基噁唑-4-基)甲基)-1 H -吲唑-4- 基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：對7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸鋰(範例56、步驟A；70.5 mg,0.23 mmol)加入N -甲基吡咯啶酮(1 mL)。藉由加溫而溶解該材料。將該反應溶液在冰水浴中冷卻，並逐滴地加入2,4,6-三氯苯甲醯氯(35.5 μL,0.23 mmol)。一旦添加完成，馬上移除該冷浴，並將該混合物額外攪拌1小時。該反應混合物變得混濁。加入在無水e-甲基吡咯啶酮(1 mL)中的3-環丙基-1-((2-甲基噁唑-4-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺溶液，並將該混合物加熱至88℃ 達13.5小時。將該反應混合物冷卻，以水稀釋，並以二氯甲烷萃取多次。通過無水硫酸鈉乾燥所結合的二氯甲烷萃取物，並在減壓下濃縮。藉由預備薄層層析(二氧化矽，以7 N NH3 /MeOH：MeOH：DCM以3：7：90吡例洗提)而純化該粗殘餘物，以提供為白色固體的該產物(72 mg)。MS(ES+APCI) m/z=555(M+H).
範例136 N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H - 吲唑-4-基)-7-(嘧啶-5-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
將7-溴-N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(0.06 g,0.12 mmol)(範例127)溶解於在2打蘭小瓶中的1：1之二甲氧基乙烷：二甲基甲醯胺(0.6 mL)的混合物中。加入嘧啶-5-基硼酸(0.02 g,0.18 mmol)、PdCl2 (dppf)*dcm(0.005 g,0.006 mmol)以及2 M碳酸鈉溶液(0.17 mL,0.34 mmol)。在嘧封該小瓶之前，以氮氣泡通過該反應混合物5分鐘，並於90℃加熱16小時。通過25 mm尼龍過濾器0.2 μM過濾該反應混合物。以二甲基甲醯胺(1 mL)沖洗該固體。在減壓下濃縮該濾液，並在高度真空下乾燥，以產生為米黃色固體的N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(嘧啶-5-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(44 mg)。MS(APCI)，正掃瞄，m/z=489.2(M+H)。
範例137 N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(6-甲基吡啶-3-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺
根據範例136的方法，使用適當的硼酸製備。502.2(M+1,APCI+).
範例138 N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
步驟A：(E,Z)- N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲 唑-4-基)-7-(3-(四氫-2 H -吡喃-2-基氧基)丙-1-烯基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備： 將碳酸鉀(525 mg,3.80 mmol)、(E)-4,4,5,5-四甲基-2-(3-(四氫-2H -吡喃-2-基氧基)丙-1-烯基)-1,3,2-二噁硼烷(204 mg,0.76 mmol)、7-溴-N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(如同範例127、步驟A中所製備；372 mg,0.76 mmol)以及四(三苯膦基)鈀(44 mg,0.038 mmol)加至圓底燒瓶中。將該燒瓶排空，並以氮清洗。加入1：1：4.5的水：DMF：乙腈(13 mL)混合物。在氮下將該反應混合物完全地去除氣體，加熱至80℃並攪拌14小時。將該反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋，並以DCM以及EtOAc萃取多次。通過無水硫酸鈉乾燥所結合的有機萃取物，並在減壓下濃縮。將該粗產物進行預備薄層層析(二氧化矽，以10%MeOH-DCM顯現)，以提供為泡沫狀、黃色固體的部分純化的所求產物(315.8 mg)。該粗材料不經進一步純化而被使用於下一個步驟中。
步驟B：(E,Z)- N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲 唑-4-基)-7-(3-羥基丙-1-烯基)咪唑[1,2- a ] 吡啶-3-羧醯胺的製備： 將(E,Z)-N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(3-(四氫-2H -吡喃-2-基氧基)丙-1-烯基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(295 mg,0.21 mmol)溶解於甲醇(1.5 mL)中，並以4-甲基苯磺酸水合物處理，並在室溫下攪拌16小時。將該混合物裝載至25+C18Biotage samplet上，並使用反相層析純化，以10-70%乙腈/水的梯度洗提，以產生為淡黃色固體的(E,Z)-N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(3-羥基丙-1-烯基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(81 mg)。
步驟C： N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基 )-7-(3-羥基丙基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-羧醯胺的製備： 將(E,Z)-N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(3-羥基丙-1-烯基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(37 mg,0.08 mmol)溶解於N ,N -二甲基乙醯胺(1 mL)中，並以20%氫氧化鈀碳(6 mg,0.01 mmol)處理。將該混合物排空，並以來自氣球的氫氣清洗3次，並在室溫下攪拌1小時。通過GF/F紙過濾該混合物，並以甲醇(100 mL)沖洗該濾餅。在真空下濃縮該濾液，並將其裝載至Biotage 25+ C18 samplet上，用以進行反相層析，以10-80%乙腈/水的梯度洗提。這產生了為淺黃色泡沫狀的N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(3-羥基丙基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(35 mg)。
步驟D： N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基 )-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備： 將N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(3-羥基丙基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(77 mg,0.16 mmol)溶解於四氫呋喃(0.8 mL)中，並以三乙胺(66 μL,0.48 mmol)處理，接著逐滴地加入甲烷磺醯氯(38 mL,0.49 mmol)。將該混合物在室溫下攪拌2.5小時。加入1-甲基哌嗪(365 μL,3.3 mmol)，並將該混合物加熱至60℃達10小時。藉由加入飽和碳酸氫鈉溶液淬熄該混合物，並以二氯甲烷萃取3次。通過硫酸鈉乾燥所結合的萃取物，並在減壓下濃縮。使用預備薄層層析(二氧化矽，2 mm)純化該殘餘物，以具有0.2%氫氧化銨的10%甲醇/二氯甲烷洗提，以產生N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(10 mg)。MS m/z 551.4(M+1,APCI+).
範例139 N -(3-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺
步驟A：3-碘-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-4-硝基-1 H -吲唑的製備 ：在室溫下將碳酸鉀(2.87 g,20.8 mmol)加至在DMF(25 mL)中的3-碘-4-硝基-1H -吲唑(3.0 g,10.4 mmol)溶液。在15分鐘後，加入5-(氯甲基)-2-甲基吡啶鹽酸鹽(2.03 g,11.4 mmol)。允許該混合物在室溫下攪拌18小時。在減壓下濃縮該混合物，並以冰水(300 mL)稀釋。藉由過濾收集所沉澱的固體，並以水沖洗，以提供3-碘-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-4-硝基-1H -吲唑(3.77 g,92%產率)。
步驟B：3-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-4-硝基-1 H -吲唑 的製備 ：以氬清洗在甲醇(2.7 mL)以及甲苯(13 mL)中的3-碘-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-4-硝基-1H -吲唑(0.520 g,1.32 mmol)、1,10-啡啉(0.238 g,1.32 mmol)、碘化銅(0.251 g,1.32 mmol)以及氟化鉀(40%在鋁上)(1.05 g,7.26 mmol)混合物，並在回流下加熱14小時。冷卻之後，經由玻璃纖維濾紙過濾該混合物，在減壓下濃縮，並藉由矽膠層析(5-25%EtOAc於己烷中)純化，以產生為棕色膠狀物的3-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-4-硝基-1H -吲唑(0.260 g,66%產率)。
步驟C：3-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1 H -吲唑-4-胺的製備 ：根據範例75的方法，以3-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-4-硝基-1H -吲唑取代3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H -吲唑而製備。
步驟D： N -(3-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：將7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸(範例1，步驟A-D；0.014 g,0.059 mmol)以及在DCM溶液中的2M草醯氯(0.033 mL,0.065 mmol)懸浮液以催化量的DMF懸浮於DCM(1 mL)中。加入在DCM(1 mL)中的3-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(0.016 g,0.059 mmol)，接著加入二異丙基乙胺(0.012 mL,0.071 mmol)。將該混合物隔夜攪拌，然後在水-DCM中，經由玻璃纖維濾紙過濾該有機層，在減壓下濃縮，並藉由矽膠層析(3%MeOH於DCM中)純化，以產生為米黃色固體的N-(3-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(0.014 mg,49%產率)。MS(APCI) m/z=487(M+H).
範例140 N -(3-溴-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙 氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
根據範例139的方法，以3-溴-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺(以類似於製備C中所描述的方式，接著以範例1、步驟C中所描述的還原步驟製備)取代3-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺而製備。MS(APCI)m/z=537(M+H).
範例141 N -(3-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
在氮下將雙(三甲矽)醯胺化鋰溶液(0.45 mL,0.45 mmol)逐滴地加至在無水THF(2 mL)中的3-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(以範例139、步驟A-C中所描述的類似方法，取代在步驟A中的適當吡啶試劑而製備)(0.053 g,0.20 mmol)冰鎮(0℃)去除氣體溶液中。在攪拌10分鐘之後，加入在THF(2 mL)中的7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(0.060 g,0.18 mmol)溶液。然後以過量的飽和氯化銨水溶液將該混合物淬熄，並以DCM萃取。經由玻璃纖維濾紙過濾該有機萃取物，在減壓下濃縮，並藉由矽膠層析(10% 7N NH3 /MeOH於DCM中)純化，以產生為琥珀色油狀物的該標題化合物(0.023 g,23%產率)。MS(APCI) m/z=555(M+H).
範例142 N -(3-乙基-1-(噻唑-2-基甲基)-1 H -吲唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
根據範例139的方法，以3-乙基-1-(噻唑-2-基甲基)-1H -吲唑-4-胺(以類似於範例146、步驟A-E中所描述的方式，取代步驟C中的適當噻唑試劑而製備)取代3-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺而製備。MS(APCI)m/z=403(M+H).
範例143 N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
根據範例139的方法，以3-乙基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺取代3-甲基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺(以範例5、步驟D中所描述的類似方式，在步驟B以2-甲基-5-氯甲基吡啶鹽酸鹽取代2-(溴甲基)-6-甲基吡啶而製備)而製備。MS(APCI) m/z=411(M+H).
範例144 N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
根據範例141的方法，以3-乙基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺(以類似於範例5、步驟D中所描述的方式，在步驟B中以2-甲基-5-氯甲基吡啶鹽酸鹽取代2-(溴甲基)-6-甲基吡啶而製備)取代3-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺而製備。MS(APCI) m/z=553(M+H).
範例145 N -(3-乙基-1-(噻唑-2-基甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
根據範例141的方法，以3-乙基-1-(噻唑-2-基甲基)-1H -吲唑-4-胺(以類似於範例146、步驟A-E中所描述的方式，在步驟C中以適當的噻唑試劑取代而製備)取代3-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺而製備。MS(APCI) m/z=545(M+H).
範例146 N -(3-乙基-1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
步驟A：(4-甲基噻唑-2-基)甲醇的製備 ：在室溫下，將硼氫化鈉(0.6634 g,17.54 mmol)一次份地分批加至在MeOH(50 mL)中的4-甲基噻唑-2-甲醛(1.882 mL,17.54 mmol)溶液中。允許該混合物攪拌1小時，然後在減壓下濃縮。將該混合物分隔於DCM以及水之間，以鹽水沖洗該有機相，將其乾燥(相分離器聚矽氧處理過的濾紙)，並在減壓下濃縮成厚的白糊狀物。藉由矽膠層析純化(1-5%MeOH於DCM中)該材料，以提供為澄清油狀的(4-甲基噻唑-2-基)甲醇(5.39 g,76%產率)。
步驟B：2-(氯甲基)-4-甲基噻唑鹽酸鹽的製備 ：將亞硫醯氯(0.478 mL,6.55 mmol)逐滴地加至在甲苯(7 mL)中的(4-甲基噻唑-2-基)甲醇(0.423 g,3.27 mmol)溶液中。將該混合物加熱至65℃，並攪拌1小時。在減壓下濃縮該混合物，並以醚研磨該殘餘物。藉由過濾收集該固體，以提供為淡黃色固體的2-(氯甲基)-4-甲基噻唑鹽酸鹽(0.427 g,71%產率)。
步驟C：2-((3-碘-4-硝基-1 H -吲唑-1-基)甲基)-4-甲基噻唑的製備 ：在室溫下將碳酸鉀(0.478 g,3.46 mmol)加至在DMF(8 mL)中的3-碘-4-硝基-1H -吲唑(0.500 g,1.73 mmol)溶液中。15分鐘之後，加入2-(氯甲基)-4-甲基噻唑鹽酸鹽。允許該混合物在室溫下攪拌18小時，在減壓下濃縮，並以DCM以及鹽水稀釋。乾燥該有機相(相分離聚矽氧處理過的濾紙)，並藉由矽膠層析(10-50%醚於DCM中)純化，以提供為黃色固體的2-((3-碘-4-硝基-1H -吲唑-1-基)甲基)-4-甲基噻唑(0.414 g,60%產率)。
步驟D：4-甲基-2-((4-硝基-3-乙烯基-1 H -吲唑-1-基)甲基)噻唑的製備 ：以氬將在IPA/THF(4：1；15mL)中的2-((3-碘-4-硝基-1H -吲唑-1-基)甲基)-4-甲基噻唑(0.414 g,1.03 mmol)懸浮液去除氣體，以三乙胺(0.433 mL,3.10 mmol)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(0.416 g,3.10 mmol)以及1,1'-二(二苯基磷基)二茂鐵鈀(II)氯化物與二氯甲烷之錯合物(0.0845 g,0.103 mmol)處理。在氬下將該混合物於90℃加熱14小時。經由玻璃纖維濾紙過濾該混合物，將其在減壓下濃縮，並藉由矽膠層析(10-75%EtOAc於己烷中)純化，以提供為琥珀色膠狀的4-甲基-2-((4-硝基-3-乙烯基-1H -吲唑-1-基)甲基)噻唑(0.249 g,80%產率)。
步驟E：3-乙基-1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-胺的製備 ：以氬清洗在熱乙醇(8 mL)中的4-甲基-2-((4-硝基-3-乙烯基-1H -吲唑-1-基)甲基)噻唑(0.249 g,0.829 mmol)溶液，並以Pearlman's催化劑(124 mg)處理。以氬清洗該混合物，以氫氣清洗，並允許其在氫氣下在室溫下攪拌14小時。經由玻璃纖維濾紙過濾該混合物，以甲醇沖洗，並將其濃縮，以提供為淡黃色油狀物的3-乙基-1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺(187 mg,83%)。
步驟F： N -(3-乙基-1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：將在DMA(5 mL)中的7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸(0.346 g,0.997 mmol)溶液冷卻至0℃，並以***(0.182 mL,1.99 mmol)處理。將該混合物加溫至室溫，並在攪拌一小時後，再次將該混合物冷卻至0℃，並以在DMA(2 mL)中的3-乙基-1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(0.181 g,0.665 mmol)溶液處理。允許該混合物加溫至室溫，並持續攪拌隔夜。濃縮該混合物，然後以飽和氫氧化鋰水溶液淬熄，在室溫下攪拌30分鐘，然後以DCM稀釋。經由玻璃纖維濾紙過濾該有機層，將其在減壓下濃縮，並藉由矽膠層析(2-10% 7N NH3 /MeOH於DCM中)純化，以提供為米黃色固體的N-(3-乙基-1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(0.133 g,36%產率)。MS(APCI) m/z=559(M+H).
範例147 N -(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
根據範例65的方法，以3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺(以類似於製備C以及範例75、步驟E-F中所描述的方式，藉由在製備C中以適當的吡啶衍生物取代而製備)取代3-甲基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺而製備。MS(APCI) m/z=565(M+H).
範例148 N -(3-乙基-1-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
根據範例146的方法，以3-乙基-1-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺(以類似於範例146、步驟A-E中所描述的方式，在步驟A中以適當的噻唑試劑取代而製備)取代3-甲基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺而製備。MS(APCI)m/z=559(M+H).
範例149 N -(3-乙基-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
步驟A：(5-氟吡啶-2-基)甲醇的製備 ：分批地以硼氫化鈉(9.073 g,239.8 mmol)處理在MeOH(160 mL)中的5-氟吡啶甲醛(10.0 g,79.94 mmol)懸浮液。將該混合物在室溫下攪拌16小時。以水淬熄該混合物，將其在減壓下濃縮，以水稀釋，並以EtOAc萃取。乾燥(相分離聚矽氧處理過的濾紙)所結合的有機萃取物，並在減壓下濃縮，以產生澄清的油，將其以醚研磨。藉由過濾收集所產生的固體，以提供(5-氟吡啶-2-基)甲醇(10.15 g,99%產率)。
步驟B：2-(氯甲基)-5-氟吡啶鹽酸鹽的製備 ：將亞硫醯氯(12.17 mL,166.8 mmol)逐滴地加至在DCM(166 mL)中的(5-氟吡啶-2-基)甲醇(10.6 g,83.39 mmol)。允許該混合物在室溫下攪拌18小時。在減壓下濃縮該混合物，以提供為白色固體的2-(氯甲基)-5-氟吡啶鹽酸鹽(11.8 g,78%產率)。
步驟C：1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-3-碘-4-硝基-1 H -吲唑的製備 ：將碳酸鉀(0.956 g,6.92 mmol)以及2-(氯甲基)-5-氟吡啶鹽酸鹽(0.630 g,3.46 mmol)加至在DMF(20 mL)中的3-碘-4-硝基-1H -吲唑(1.0 g,3.46 mmol)溶液。在氮下將該混合物在室溫下攪拌18小時。在真空下濃縮該混合物，然後以水(300 mL)稀釋。藉由過濾收集所沉澱的固體，並以水沖洗。在高度真空下將該材料乾燥16小時，以產生1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-3-碘-4-硝基-1H -吲唑(0.968 g)。
步驟D：1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-3-乙烯基-1 H -吲唑的製備 ：在氬下將在4：1 IPA/THF(10 mL)中的1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-3-碘-4-硝基-1H -吲唑(0.968 g,2.43 mmol)懸浮液去除氣體。對該懸浮液加入TEA(0.678 mL,4.86 mmol)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(0.651 g,4.86 mmol)以及PdCl2 (dppf)*dcm(0.199 g,0.243 mmol)。然後在氬下將該混合物加熱並於90℃攪拌16小時。允許該混合物冷卻，將其經由GF/F紙過濾，並在減壓下濃縮。將該殘餘物溶解於DCM中，並使用Biotage系統，藉由在二氧化矽上層析而純化，以在DCM中的1-10%Et2 O洗提。這產生了1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-3-乙烯基-1H -吲唑(229 mg)。
步驟E：3-乙基-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-胺的製備 ：以氬清洗在EtOH(4 mL)中的1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-3-乙烯基-1H -吲唑(0.229 g,0.768 mmol)溶液。對此溶液加入氫氧化鈀碳(91 mg,40%/wt)。以更多的氬清洗該混合物，然後以氫清洗。然後在氫下將該混合物在室溫下攪拌16小時。經由GF/F紙過濾該混合物，以MeOH沖洗，並在減壓下濃縮，以產生為琥珀色油狀的3-乙基-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺(188 mg)。
步驟F：7-(2-(-4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧酸鋰的製備 ：將氫氧化鋰水合物(6.31 g,150.4 mmol)加至在H2 O(150 mL)中的7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸乙酯(製備D；43.93 g,132.2 mmol)。將該反應混合物加熱至95℃達4小時。將該混合物冷卻至室溫，並加入氯化氫(4.626 mL，4M於二噁烷中)，接著攪拌10分鐘。在減壓下移除水，並將該殘餘物在真空下乾燥16小時，以產生該產物，7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸鋰(42.78 g)。
步驟G： N -(3-乙基-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7- (2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：對7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸鋰(0.108 g,0.331 mmol)加入NMP(2 mL)。在氮下加溫該混合物並攪拌，以形成溶液。將該溶液冷卻至0℃，並逐滴地加入2,4,6-三氯苯甲醯氯(0.0518 ml,0.324 mmol)。將該混合物在室溫下攪拌一小時。然後加入3-乙基-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺(0.064 g,0.237 mmol)，並將該反應混合物加熱至88℃達16小時。允許該混合物冷卻，然後在減壓下濃縮，以移除大部分的NMP。對此殘餘物加入10%的氫氧化鈉(5 mL)水溶液。將所產生的澄清溶液於80℃攪拌30分鐘，然後冷卻至室溫。以DCM萃取該混合物多次。乾燥(硫酸鈉)所結合的有機相，並在減壓下濃縮(於80℃的浴溫，以移除剩餘的NMP)。對所產生的殘餘物加入醚以進行研磨。藉由過濾收集所產生的固體，將其溶解於DCM中，並使用Biotage系統在二氧化矽上進行純化，以在MeOH/DCM中的1-10% 7N NH3 梯度洗提。以含有小量DCM的醚研磨所產生的產物，以產生N -(3-乙基-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(23 mg)。MS(APCI) m/z=557.1(M+H).
範例150 N -(3-環丙基-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
根據範例65的方法，以3-環丙基-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺取代3-甲基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺而製備。以類似於製備C以及範例75、步驟E-F中所描述的方式，在製備C中使用2-氯甲基-5-氟吡啶鹽酸鹽而製備出3-環丙基-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺。根據PCT國際申請案第2007002181號而製備出2-氯甲基-5-氟吡啶鹽酸鹽。MS(APCI) m/z=569(M+H).
範例151 N -(3-環丙基-1-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
根據範例65的方法，以3-環丙基-1-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺取代3-甲基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺而製備。MS(APCI) m/z=571(M+H).以類似於製備C以及範例75、步驟E-F中所描述的方式，藉由在製備C中以4-(氯甲基)-2-甲基噻唑鹽酸鹽取代2-(氯甲基)-6-甲基吡啶鹽酸鹽而製備出3-環丙基-1-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺。
範例152 N -(3-乙基-1-((2-異丙基噻唑-4-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
根據範例146的方法，以3-乙基-1-((2-異丙基噻唑-4-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺取代3-甲基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺而製備。MS(APCI) m/z=587(M+H).以類似於範例146、步驟A-E中所描述的方式，在步驟C中以該適當的噻唑衍生物取代而製備出3-乙基-1-((2-異丙基噻唑-4-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺。
範例153 N -(3-環丙基-1-((2-異丙基噻唑-4-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
根據範例65的方法，以3-環丙基-1-((2-異丙基噻唑-4-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺取代3-甲基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺而製備。MS(APCI) m/z=599(M+H).以類似於製備C以及範例75、步驟E-F中所描述的方式，在製備C以4-(氯甲基)-2-異丙基噻唑取代2-(氯甲基)-6-甲基吡啶鹽酸鹽而製備出3-環丙基-1-((2-異丙基噻唑-4-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺。
範例154 N -(3-環丙基-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1 H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2- a ]吡啶-3-羧醯胺
根據範例65的方法，分別以3-環丙基-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺以及7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸鋰取代3-甲基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-胺以及7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧酸鋰而製備。以類似於製備C以及範例75、步驟E-F中所描述的方式，在製備C中使用2-氯甲基-5-氟吡啶鹽酸鹽而製備出3-環丙基-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺。根據PCT國際申請案第2007002181號製備出2-氯甲基-5-氟吡啶鹽酸鹽。MS(APCI) m/z=597(M+H).
範例155 7-(2-乙醯胺基乙基硫代)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺
將N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-氟咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺(0.028 g,0.065 mmol)(範例74、步驟A)、N -(2-巰基乙基)乙醯胺(0.078 g,0.65 mmol)以及叔丁醇鉀(0.022 g,0.20 mmol)加至在密封管中最小量的去氧1,4-二噁烷中，並於95℃加熱18小時。將該反應混合物冷卻，在減壓下濃縮，並藉由矽膠層析純化，以甲醇(含有6%氫氧化銨)以及二氯甲烷(1：9)洗提，以產出為白色粉末的該產物(20 mg)。偵測到MS ESI(+)m/z 528(M+1)。
範例156 N-(3-環丙基-1-((5-羥基-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺
步驟A：1-((5-(苯甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-3-溴-4-硝基-1H-吲唑的製備 ：將二氯亞硫(10.9 g,91.9 mmol)加至在DCM(10 mL)中的(5-(苯甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基)甲醇(3.51 g,15.3 mmol，如同在美國專利第3,952,101號中所描述的而製備)。將該反應混合物攪拌3小時，然後在減壓下移除溶劑。對所產生的固體加入3-溴-4-硝基-1H-吲唑(3.71 g,15.3 mmol)、K2 CO3 (6.35 g,45.9 mmol)以及無水DMF(20 mL)。將該反應混合物攪拌18小時。在減壓下移除該溶劑。以水(50 mL)稀釋該殘餘物，並以EtOAc萃取。乾燥(Na2 SO4 )所結合的有機萃取物，並將其濃縮，並藉由矽膠快速層析(1：3 EtOAc/己烷)純化該殘餘物，以產生所想要的產物(87%)。
步驟B：1-((5-(苯甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-3-環丙基-4-硝基-1H-吲唑的製備 ：將1,4-二噁烷/H2 O(50 mL/10 mL)裝入第一燒瓶中。將該燒瓶冷卻至0℃，並施加真空20分鐘。將1-((5-(苯甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-3-溴-4-硝基-1H-吲唑(6.07 g,13.4 mmol)、環丙基硼酸(4.60 g,53.6 mmol)、二醋酸鈀(0.150 g,0.670 mmol)、K2 CO3 (5.55 g,40.2 mmol)以及2'-(二環己基膦基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉(0.686 g,1.34 mmol)裝入第二燒瓶中。也以真空排空該第二燒瓶，並以N2 回充3次。將該冷的、去除氣體的二噁烷/H2 O加至該第二燒瓶中，其以真空排空，並以氬回充5次。然後將該反應混合物加熱至80℃達3小時。從該燒瓶取出的樣本(1 H NMR)在此時顯示了完全的反應。將該反應冷卻至室溫，將其過濾以及在減壓下濃縮。以EtOAc(200 mL)稀釋該殘餘物。以飽和NaHCO3 沖洗該有機層，將其乾燥(Na2 SO4 )並濃縮，以產生所想要的產物，其不經進一步純化而被使用於下一個步驟。
步驟C：6-((4-胺基-3-環丙基-1H-吲唑-1-基)甲基)-2-甲基吡啶-3-醇的製備： 對在EtOH(100 mL)中的1-((5-(苯甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-3-環丙基-4-硝基-1H-吲唑(5.1 g,12.3 mmol)小心地加入Pd/C(10%,1.5 g,1.41 mmol)。以N2 以及H2 (各3次)將該反應混合物排空，並在H2 氣球下攪拌3小時。然後以N2 排空該反應混合物，經由矽藻土過濾，並以MeOH沖洗。濃縮該濾液，以產生所想要的產物(86%)，其不經進一步純化而被使用於下一個步驟中。
步驟D：1-((5-(叔丁基二甲基矽基氧基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-3-環丙基-1H-吲唑-4-胺的製備 ：將叔丁基二甲基氯矽烷(66.6 mg,0.442 mmol)以及1H-咪唑(116 mg,1.70 mmol)加至在DMF(5 mL)中的6-((4-胺基-3-環丙基-1H-吲唑-1-基)甲基)-2-甲基吡啶-3-醇(100 mg,0.340 mmol)中。將該反應混合物在室溫下攪拌18小時。在減壓下移除該溶劑，並藉由矽膠快速層析(1：4 EtOAc/己烷)純化該殘餘物，以產生最終產物(97%)。
步驟E：N-(3-環丙基-1-((5-羥基-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：對7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸鋰(101 mg,0.318 mmol)加入NMP(5 mL，通過烘箱乾燥的MgSO4 蒸餾)。使用加熱槍以溶解該起始材料。將該反應冷卻至0℃，並逐滴地加入2,4,6-三氯苯甲醯氯(50.8 μL,0.318 mmol)。一旦添加完成，馬上移除該冷浴。將該反應混合物攪拌一小時。然後一次份地將1-((5-(叔丁基二甲基矽基氧基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-3-環丙基-1H-吲唑-4-胺(100 mg,0.245 mmol)加至該反應混合物，並將該反應加熱至88℃，並攪拌5小時。藉由真空蒸餾移除NMR，直到該反應混合物變成稠油狀物。將在H2 O(5mL)中的NaOH(相對於鋰鹽起始材料的3當量)加至該稠油狀物。將該混合物於80℃攪拌30分鐘。將該混合物冷卻至室溫，並以飽和NH4 Cl水溶液將該深色溶液的pH調整至大約pH 12-13。將該混合物冷卻至0℃，並加入H2 O(10 mL)。持續攪拌30分鐘，在此時期間，固體開始衝出。過濾該混合物，並以飽和NaHCO3 溶液以及H2 O沖洗該固體。將該固體溶解於DCM中，並將之乾燥(Na2 SO4 )。過濾該溶液，將其濃縮，並以MTBE研磨，以產生該最終產物(49%)。MS(ES+APCI) m/z=581.4(M+H).
範例157 7-(苯甲氧基)-N-(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺
將7-氯-N-(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺( 1.0 g,2.2 mmol；如同範例65、步驟C中所製備)、苄醇(1.2 g,11 mmol)以及氫氧化鉀(0.61 g,11 mmol)的混合物溶解於DMSO(7 mL)中。將該反應混合物於90℃加熱20小時。將該混合物冷卻至室溫，轉置入水(100 mL)中並攪拌，並藉由真空過濾收集所產生的固體，並在真空下乾燥，以產生該產物(1.1 g)。MS(ES+APCI) m/z=529.7(M+H).
範例158 N-(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-羥基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺
以THF(12 mL)處理7-(苯甲氧基)-N-(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(0.75 g,1.4 mmol；如同範例157中所製備)以及10% Pd/C(Degussa型，0.75g,0.35 mmol)的混合物。將該反應容器於55℃加熱並攪拌，同時維持100 psi的氫在該反應容器頂部空間達20小時。將該反應混合物冷卻至室溫，並過濾以移除該催化劑。以EtOAc(75 mL)稀釋該濾液，並以2.5 N氫氧化鈉(2 x 50 mL)萃取。使用0.5 M磷酸二氫鉀溶液以及6 N HCl將所結合之水萃取物的pH調整至接近5，以誘發沉澱。藉由真空過濾收集所產生的固體，並在真空下乾燥，以產生該產物(0.24 g)。MS(ES+APCI) m/z=439.4(M+H).
範例159 N-(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(甲硫基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺
將7-氯-N-(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(200 mg,0.44 mmol；如同範例65、步驟C中所製備)以及甲硫醇鈉(61 mg,0.88 mmol)的混合物溶解於DMSO(2 mL)中。將該反應混合物於55℃加熱4小時。將該混合物冷卻至室溫，並轉置入水(100 mL)中並攪拌，並藉由真空過濾收集所產生的固體，並在真空下乾燥，以產生該產物(0.17 g)。MS(ES+APCI) m/z=468.9(M+H).
範例160 N-(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(2-(乙烯基氧基)乙氧基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺
將7-氯-N-(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(1.0 g,2.2 mmol；如同範例65、步驟C中所製備)、2-(2-(乙烯基氧基)乙氧基)乙醇(1.2 g,8.8 mmol)以及氫氧化鉀(0.61 g,11 mmol)的混合物溶解於DMSO(10 mL)中。將該反應混合物於95℃加熱20小時。將該混合物冷卻至室溫，轉置入水(100 mL)以及飽和NaCl水溶液(200 mL)中，並在室溫下攪拌4小時。藉由真空過濾收集所產生的固體，並在真空下乾燥，以產生該產物(0.90 g)。MS(ES+APCI) m/z=552.9(M+H).
範例161 N-(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺
以濃HCl(0.3 mL)處理在MeOH(5 mL)中的N-(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(2-(乙烯基氧基)乙氧基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(0.4 g,0.72 mmol；如同範例160中所製備)溶液。將該反應混合物在室溫下攪拌90分鐘，然後以MTBE(30 mL)、EtOAc(30 mL)以及MeOH(30 mL)稀釋。通過MgSO4 乾燥所產生的混合物，將其過濾以及濃縮，以產生具有殘留MgSO4 而不純的該粗產物(1.80 g)。MS(ES+APCI) m/z=527.0(M+H).
範例162 7-溴-N-(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑 [1,2-a]吡啶-3-羧醯胺
步驟A：7-溴咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯的製備 ：將(E)-2-氯-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-酸鉀(4.4 g,23 mmol；如同範例65、步驟B1中所製備)懸浮於甲苯(40 mL)以及於二噁烷(2.0 mL,8.1 mmol)的4M HCl溶液中。將該混合物在室溫下攪拌5分鐘。將4-溴吡啶-2-胺(2.0 g,12 mmol)加至該混合物中，並加熱至40℃達22小時。將該混合物冷卻至室溫，並以2M HCl(3 x 75 mL)萃取。將固體K2 CO3 加至所結合的水萃取物，直到停止放出CO2 。以MTBE(2 x 50 mL)萃取該水相，通過MgSO4 乾燥，將其過濾以及濃縮，以產生該產物(2.4 g)。MS(ES+APCI) m/z=268.7(M+H).
步驟B：7-溴-N-(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺的製備 ：使用冰/水/MeOH浴將在THF(10 mL)中的7-溴咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(0.54 g,2.0 mmol)以及3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(0.56 g,2.0 mmol；如同範例65、步驟A1-A3中所製備)的混合物冷卻至-13℃。在5分鐘的期間內加入1.0M雙(三甲矽)醯胺化鋰(4.4 mL,4.4 mmol)溶液，維持該內部溫度低於-10℃。將該混合物於-10℃攪拌10分鐘，將其加溫至室溫並濃縮，以產生油狀殘餘物。使用IPA(10 mL)溶解該殘餘物，並以10%氯化銨水溶液(20 mL)處理，以產生泥漿，將其隔夜攪拌。過濾該泥漿以收集該固體，將其在真空下乾燥，以產生該產物(0.89 g)。MS(ES+APCI) m/z=501.0(M+H).

Claims (33)

  1. 一種具有通用分子式I 的化合物或其藥學上可接受的鹽類， 其中：R1 是hetAr1 CH2 -、hetAr2 CH2 -、(3-6C環烷基)-CH2 -、四氫吡喃基CH2 -、以(1-4C)烷氧基視情況取代的苄基或以一或更多個取代基視情況取代的(N-1-3C烷基)吡啶酮基-CH2 -，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基；hetAr1 是以一或更多個取代基視情況取代的吡啶基，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基，(1-4C)烷氧基，鹵素、hetCyc1 、hetCyc1 -CH2 -、胺基(2-4C)烷氧基、[二(1-3C烷基)胺基](2-4C)烷氧基、二羥基(3-4C)烷氧基、hetCyc2 O-、hetCyc2a (1-2C)烷氧基以及OH；hetCyc1 是具有1-2個環N原子並以NH2 視情況取代的6元雜環，；hetCyc2 以及hetCyc2a 獨立地為具有1-2個環N原子且以一或更多個取代基視情況取代的5-6元雜環，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基、OH以及鹵素； hetAr2 是具有2-3個環雜原子的5元雜芳基環，該2-3個環雜原子獨立地選自N、S以及O，其中所述雜原子的至少其中一個是N，其中所述環以一或更多個取代基視情況地取代，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基、(2-4C)羥基烷基、(3-4C)二羥基烷基、(3-6C環烷基)CH2 -、hetCyc3 、hetCyc3a (1-2C)烷基以及以(1-4C)烷氧基視情況取代的苄基；hetCyc3 以及hetCyc3a 獨立地為具有1-2個環N原子且以鹵素視情況取代的6元雜環；R2 是(2-4C)烷基、環丙基、OMe、I或Br；R3 是H或Cl；R4 是H或CN；R5 是H、鹵素、OH、hetAr3 、hetAr4 、N-(1-3C烷基)吡啶酮、hetAr5 、hetCyc4 、hetCyc5 C(=O)-、hetCyc6 (1-4C烷基)-、hetCyc7 (1-4C)烷氧基，(hetCyc8 )-O-、hetCyc9 (1-4C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(1-4C)烷氧基、羥基(1-4C)烷氧基、二羥基(2-4C)烷氧基、二氟胺基(1-4C)烷氧基、[二(1-3C烷基)胺基](1-4C)烷氧基、[(1-4C烷氧基)羰基醯胺]二氟(1-4C)烷氧基、(1-4C烷基)C(=O)NH(2-4C)烷硫基、(1-4C烷基)OC(=O)-、(1-4C烷基)C(=O)-、羥基(1-4C)烷基、[羥基(2-4C)烷基)胺基]-(1-4C)烷基、[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)胺基](1-4C)烷基、[二(1-4C烷基)胺基](1-4C)烷基、R'R"NC(=O)-、1-6C烷硫基，苯甲氧基、[羥基(1-4C)烷氧基](1-4C)烷氧基或[(2-4C烯氧基)(1-4C)烷氧基](1-4C)烷氧基；hetAr3 是具有1-3個環雜原子的5元雜芳基環，該1-3個環雜 原子獨立地選自N、O以及S，其中所述環以一或更多個取代基視情況地取代，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基以及[二(1-3C烷基)胺基]CH2 -；hetAr4 是具有1-2個環N原子且以一或更多個取代基視情況取代的6元雜芳基環，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基；hetAr5 是具有3個環N原子且以一或更多個取代基視情況取代的9元部分未飽和雙環雜環，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基；hetCyc4 是具有1-2個環雜原子的5-7元飽和或部分未飽和雜環，該1-2個環雜原子選自N以及O，以及所述雜原子的至少其中一個是N，其中所述環以一或更多個取代基視情況地取代，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基、羥基(1-4C)烷基、OH以及氧代；hetCyc5 是具有1-2個環N原子且以一或更多個取代基視情況取代的6元雜環，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基；hetCyc6 是具有1-2個環N原子且以一或更多個取代基視情況取代的4-6元雜環，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基、(1-4C)烷氧基以及鹵素；hetCyc7 是具有1-2個環雜原子的4-6元雜環，該1-2個環雜原子獨立地選自N、O以及S，其中所述環氮原子的其中一個被視情況地氧化成N(O)，以及其中所述S環原子被視情況地氧化成SO或SO2 ，其中hetCyc7 以一或更多個取代基視情況地取 代，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基、(1-4C)烷基OC(=O)-、(1-4C)烷氧基、OH以及鹵素；hetCyc8 是具有一或兩個環N原子且以一或更多個取代基視情況取代的4-6元雜環，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基以及OH；hetCyc9 是具有2個環原子的橋接8元雜環，該2個環原子選自N以及O，其中所述雜原子的至少其中一個是N，其中所述環以(1-6C)烷基視情況地取代；R'是H或(1-4C)烷基；R"是(1-4C)烷基、hetCyc10 -、胺基(1-4C)烷基或[二(1-4C烷基)胺基](1-4C烷基)；以及hetCyc10 是具有一環N原子且以一或更多個取代基視情況取代的5元雜環，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽類，其中：R1 是hetAr1 CH2 -、hetAr2 CH2 -、(3-6C環烷基)-CH2 -、四氫吡喃基CH2 -、以(1-4C)烷氧基視情況取代的苄基或以一或更多個取代基視情況地取代的(N-1-3C烷基)吡啶酮基-CH2 -，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基；hetAr1 是以一或更多個取代基視情況取代的吡啶基，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基、(1-4C)烷氧基、鹵素、hetCyc1 、hetCyc1 -CH2 -、胺基(2-4C)烷氧基，[二(1-3C烷基)胺基](2-4C)烷氧基，二羥基(3-4C)烷氧基、hetCyc2 O-以及hetCyc2a (1-2C)烷氧基；hetCyc1 是具有1-2個環N原子且以NH2 視情況取代的6元雜環；hetCyc2 以及hetCyc2a 獨立地為具有1-2個環N原子且以一或更多個取代基視情況取代的5-6元雜環，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基、OH以及鹵素；hetAr2 是具有2-3個環雜原子的5元雜芳基環，該2-3個環雜 環；hetCyc2 以及hetCyc2a 獨立地為具有1-2個環N原子且以一或更多個取代基視情況取代的5-6元雜環，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基、OH以及鹵素；hetAr2 是具有2-3個環雜原子的5元雜芳基環，該2-3個環雜原子獨立地選自N、S以及O，其中所述雜原子的至少其中一個是N，其中所述環以一或更多個取代基視情況地取代，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基、(2-4C)羥基烷基、(3-4C)二羥基烷基、(3-6C環烷基)CH2 -、hetCyc3 、hetCyc3a (1-2C)烷基以及以(1-4C)烷氧基視情況取代的苄基；hetCyc3 以及hetCyc3a 獨立地為具有1-2個環N原子且以鹵素視情況取代的6元雜環；R2 是(2-4C)烷基、環丙基、OMe、I或Br；R3 是H或Cl；R4 是H或CN；R5 是H、F、OH、hetAr3 、hetAr4 、N-(1-3C烷基)吡啶酮、hetAr5 、hetCyc4 、hetCyc5 C(=O)-、hetCyc6 (1-4C烷基)-、hetCyc7 (1-4C)烷氧基，(hetCyc8 )-O-、hetCyc9 (1-4C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(1-4C)烷氧基、羥基(1-4C)烷氧基、二羥基(2-4C)烷氧基、二氟胺基(1-4C)烷氧基、[二(1-3C烷基)胺基](1-4C)烷氧基、[(1-4C烷氧基)羰基醯胺]二氟(1-4C)烷氧基、(1-4C烷基)C(=O)NH(2-4C)烷硫基、(1-4C烷基)OC(=O)-、(1-4C烷基)C(=O)-、羥基(1-4C)烷基、[羥基(2-4C)烷基)胺基]-(1-4C)烷基、[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)胺基](1-4C)烷基、[二(1- 4C烷基)胺基](1-4C)烷基或R'R"NC(=O)-；hetAr3 是具有1-3個環雜原子的5元雜芳基環，該1-3個環雜原子獨立地選自N、O以及S，其中所述環以一或更多個取代基視情況地取代，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基以及[二(1-3C烷基)胺基]CH2 -；hetAr4 是具有1-2個環N原子且以一或更多個取代基視情況取代的6元雜芳基環，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基；hetAr5 是具有3個環N原子且以一或更多個取代基視情況取代的9元部分未飽和雙環雜環，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基；hetCyc4 是具有1-2個環雜原子的5-7元飽和或部分未飽和雜環，該1-2個環雜原子選自N以及O，以及所述雜原子的至少其中一個是N，其中所述環以一或更多個取代基視情況地取代，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基、羥基(1-4C)烷基、OH以及氧代；hetCyc5 是具有1-2個環N原子且以一或更多個取代基視情況取代的6元雜環，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基；hetCyc6 是具有1-2個環N原子且以一或更多個取代基視情況取代的4-6元雜環，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基、(1-4C)烷氧基以及鹵素；hetCyc7 是具有1-2個環雜原子的4-6元雜環，該1-2個環雜原子獨立地選自N、O以及S，其中所述環氮原子的其中一個被 視情況地氧化成N(O)，以及其中所述S環原子被視情況地氧化成SO或SO2 ，其中hetCyc7 以一或更多個取代基視情況地取代，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基、(1-4C)烷基C(=O)O-、(1-4C)烷氧基、OH以及F；hetCyc8 是具有一或兩個環N原子且以一或更多個取代基視情況取代的4-6元雜環，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基以及OH；hetCyc9 是具有2個環原子的橋接8元雜環，該2個環原子選自N以及O，其中所述雜原子的至少其中一個是N，其中所述環以(1-6C)烷基視情況地取代；R'是H或(1-4C)烷基；R"是(1-4C)烷基、hetCyc10 -、[胺基(1-4C)烷基)]或[二(1-4C烷基)胺基](1-4C烷基)；以及hetCyc10 是具有一環N原子且以一或更多個取代基視情況取代的5元雜環，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽類，其中R1 是hetAr1 CH2 -或hetAr2 CH2 -。
  4. 根據申請專利範圍第1或2項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽類，其中R1 是hetAr1 CH2 -。
  5. 根據申請專利範圍第1或2項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽類，其中R1 是hetAr2 CH2 -。
  6. 根據申請專利範圍第1或2項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽類，其中R1 是(3-6C環烷基)-CH2 -、四氫吡喃基CH2 -或以(1-4C)烷氧基視情況取代的苄基。
  7. 根據申請專利範圍第1或2項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽類，其中R1 是以(1-6C)烷基視情況取代的(N-1-3C烷基)吡啶酮基-CH2 -。
  8. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽類，其中R5 是鹵素。
  9. 根據申請專利範圍第1或2項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽類，其中R5 選自H、F以及OH。
  10. 根據申請專利範圍第1或2項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽類，其中R5 選自hetAr3 、hetAr4 、N-(1-3C烷基)吡啶酮以及hetAr5 。
  11. 根據申請專利範圍第1或2項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽類，其中R5 選自hetCyc4 、hetCyc5 C(=O)-、hetCyc6 (1-4C烷基)-、hetCyc7 (1-4C)烷氧基、(hetCyc8 )-O-以及hetCyc9 (1-4C)烷氧基。
  12. 根據申請專利範圍第11項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽類，其中R5 選自hetCyc7 (1-4C)烷氧基、(hetCyc8 )-O-以及hetCyc9 (1-4C)烷氧基。
  13. 根據申請專利範圍第12項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽類，其中R5 是hetCyc7 (1-4C)烷氧基。
  14. 根據申請專利範圍第1或2項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽類，其中R5 選自(1-3C烷氧基)(1-4C)烷氧基、羥基(1-4C)烷氧基、二羥基(2-4C)烷氧基、二氟胺基(1-4C)烷氧基、[二(1-3C烷基)胺基](1-4C)烷氧基、[(1-4C烷氧基)羰基醯胺]二氟(1-4C)烷氧基以及(1-4C烷基)C(=O)NH(2-4C)烷硫基。
  15. 根據申請專利範圍第1或2項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽類，其中R5 選自(1-4C烷基)OC(=O)-以及(1-4C烷基)C(=O)-。
  16. 根據申請專利範圍第1或2項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽類，其中R5 選自羥基(1-4C)烷基、[(2-4C)羥基烷基)]胺基-(1-4C)烷基、[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)]胺基(1-4C)烷基以及[二(1-4C烷基)胺基](1-4C)烷基。
  17. 根據申請專利範圍第1或2項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽類，其中R5 是R'R"NC(=O)-。
  18. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽類，其中R5 是(1-6C)烷硫基。
  19. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽類，其中R5 選自苯甲氧基、[羥基(1-4C)烷氧基](1-4C)烷氧基以及[(2-4C烯氧基)(1-4C)烷氧基](1-4C)烷氧基。
  20. 根據申請專利範圍第1、2、8、18及19項中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽類，其中R2 是環丙基或(2-4C)烷基。
  21. 根據申請專利範圍第20項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽類，其中R2 是環丙基。
  22. 根據申請專利範圍第20項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽類，其中R2 是(2-4C)烷基。
  23. 根據申請專利範圍第22項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽類，其中R2 是乙基。
  24. 根據申請專利範圍第1、2、8、18及19項中任一項所述的化合 物或其藥學上可接受的鹽類，其中R2 是OMe、I或Br。
  25. 根據申請專利範圍第1、2、8、18及19項中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽類，其中R3 是H。
  26. 根據申請專利範圍第1、2、8、18及19項中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽類，其中R3 是Cl。
  27. 根據申請專利範圍第1、2、8、18及19項中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽類，其中R4 是H。
  28. 根據申請專利範圍第1、2、8、18及19項中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽類，其中R4 是CN。
  29. 一種藥學組成物，其包含如同申請專利範圍第1-28項中任一項所定義的分子式I 化合物或其藥學上可接受的鹽類，以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
  30. 一種如申請專利範圍第1-28項中任一項所定義之分子式I 化合物或其藥學上可接受的鹽類之用途，其係用於製備在哺乳動物中治療骨頭相關疾病、癌症、自體免疫失調、發炎疾病、心血管疾病或疼痛的藥物者。
  31. 根據申請專利範圍第1、2、8、18及19項中任一項所定義的分子式I 化合物或一其藥學上可接受的鹽類，其用於治療。
  32. 一種製備如申請專利範圍第1項的化合物之方法，其包含：(a)在耦合劑的存在下，將相應的分子式II 化合物 與相應的分子式III 化合物耦合，其中Z1 是COOH或其反應性的衍生物 ；或(b)在鹼的存在下，將相應的分子式IV 化合物 與分子式III 化合物耦合 ；或(c)對於分子式I 化合物，其中R5 是hetCyc7 (1-4C)烷氧基、(hetCyc8 )-O-、hetCyc9 (1-4C)烷氧基、羥基(1-4C)烷氧基、二氟胺基(1-4C)烷氧基或[(1-4C烷氧基)羰基醯胺]二氟(1-4C)烷氧基，將相應的分子式V 化合物 ，在鹼的存在下，與具有分子式R5a -O-的化合物反應，其中X1 是F或Cl，其中R5a 分別是hetCyc7 (1-4C)烷基-OH、hetCyc8 -OH、hetCyc9 (1-4C)烷基-OH、P1 O-(1-4C)烷基-OH、二氟胺基(1-4C)烷基-OH或[(1-4C烷氧基)羰基醯胺]二氟(1-4C)烷基-OH，其中P1 是羥基保護基；或(d)對於分子式I 化合物，其中R5 是hetCyc4 ，其中hetCyc4 是含氮基團，將相應的分子式V-a 化合物 與具有分子式hetCyc4 -H的化合物反應；或(e)對於分子式I 化合物，其中R5 是hetAr3 以及hetAr3 是含氮基團，在鹼的存在下，將相應的分子式V-a 化合物 與具有分子式hetAr3 -H的化合物反應；或(f)對於分子式I 化合物，其中R5 是碳鏈結的取代基，該碳鏈 結的取代基選自hetAr3 、hetAr4 以及N-(1-3C烷基)吡啶酮，將相應的分子式V-b 化合物 與具有分子式VI 的化合物反應 ，其中環E是一碳鏈結基團，在一鈀催化劑以及鹼的存在下，該碳鏈結基團分別選自hetAr3 -、hetAr4 -以及N-(1-3C烷基)吡啶酮基；或(g)對於分子式I 化合物，其中R5 是hetAr3 -或hetAr5 -，其中hetAr3 以及hetAr5 是碳基團，將相應的分子式V-b 化合物 在鈀催化劑以及鹼的存在下，以及視情況地在配位體的存在下，與分別具有分子式hetAr3 -H或hetAr5 -H的化合物反應；或(h)對於分子式I 化合物，其中R5 是hetCyc5 C(=O)-，將具有分 子式VII 的相應化合物 與具有分子式hetCyc5 -H的化合物，在鹼的存在下反應；或(i)對於分子式I 化合物，其中R5 具有該結構： 將具有分子式VIII 的相應化合物 ，其中R5b 分別是 在還原劑的存在下與甲醛反應；或(j)對於分子式I 化合物，其中R5 是R'R"NC(=O)-，將相應的分子式IX 化合物 IX 與具有分子式R'R"NH的化合物，在耦合劑的存在下反應；或(k)對於分子式I 化合物，其中R5 是具有下述分子式的噁二唑取代基： ，其中Rg 是H或Me，分別在三甲氧基甲烷或三乙氧基乙烷的存在下，環化具有分子式X 的相應化合物 ；或(l)對於分子式I化合物，其中R5 是1,3,4-噻二唑-2-基，在P2 S5 的存在下，環化具有分子式XI 的相應化合物 ；或(m)對於分子式I化合物，其中R5 是hetCyc6 (1-2C烷基)-(其中hetCyc6 是含氮基團)、[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)]胺基(1-2C)烷基或[羥基(2-4C)烷基)]胺基-(1-2C)烷基，將相應的分子式XII 化合物 ，在鹼的存在下，分別與hetCyc6 -H、[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)]NH2 或[羥基(2-4C)烷基)]NH2 反應，其中n是0或1，以及Z是H或Me；或(n)對於分子式I 化合物，其中R1 是hetAr1 CH2 -，其中hetAr1 以hetCyc1 取代，其中hetCyc1 是含氮基團，將具有該分子式XIII 的化合物 與具有分子式hetCyc1 -H的化合物，在還原劑的存在下反應；或(o)對於分子式I 化合物，其中R2 是乙基，將具有分子式XIV 的相應化合物 與具有分子式(CH2 =CH)BF3 K的化合物，在鈀催化劑以及 鹼的存在下耦合，接著還原該3-乙烯基-1H-吲唑基中間產物；或(p)對於分子式I 化合物，其中R1 是hetAr2 CH2 -以及hetAr2 是吡唑基環，該吡唑基環具有一環N原子，該環N原子以一取代基取代，該取代基選自hetCyc3 (1-2C烷基)-或(1-6C)烷基，將具有該分子式XV 的相應化合物 在鹼的存在下，與分別具有分子式hetCyc3 (1-2C烷基)-X2 或(1-6C)烷基-X2 的化合物反應，其中X2 是脫離基或原子；或(q)對於分子式I 化合物，其中R1 是hetAr1 CH2 ，其中hetAr1 是吡啶基，該吡啶基以胺基(2-4C)烷氧基、[二(1-3C烷基)胺基](2-4C)烷氧基、二羥基(3-4C)烷氧基、hetCyc2 O-或hetCyc2a (1-2C)烷氧基取代，將具有分子式XVI 的相應化合物 在鹼的存在下，與分別具有分子式胺基(2-4C)-X3 、[二(1- 3C烷基)胺基](2-4C)-X3 、二羥基(3-4C)-X3 、hetCyc2 -X3 或hetCyc2a (1-2C)-X3 的化合物反應，其中X3 是脫離原子或基團；或(r)對於分子式I 化合物，其中R1 是hetAr1 CH2 -，其中hetAr1 是吡啶基，該吡啶基以乙基取代，在鈀催化劑以及鹼的存在下，將具有分子式XVI-a 的相應化合物 與具有該分子式(CH2 =CH)BF3 K的化合物耦合，其中L1 是脫離基或原子，接著當化合物XVI-a 與(CH2 =CH)BF3 K耦合時，還原該乙烯基；或(s)對於分子式I 化合物，其中R1 是以一或更多個取代基視情況取代的(N-1-3C烷基)吡啶酮基-CH2 -，該一或更多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基，將具有分子式XVI 的相應化合物 在鹼的存在下，與(1-6C烷基)-L2 耦合，其中L2 是脫離基或原子；或(t)對於分子式I 化合物，其中R1 是hetAr1 CH2 -，其中hetAr1 是 吡啶基，該吡啶基以hetCyc2a (1-2C)烷氧基取代，將具有分子式XVI 的相應化合物 在耦合劑的存在下，與具有分子式hetCyc2a (1-2C)OH的化合物耦合；或(u)對於分子式I 化合物，其中R1 是hetAr1 CH2 -，其中hetAr1 是吡啶基，該吡啶基以hetCyc1 -取代，其中hetCyc1 -是含氮基團，將具有分子式XVI-a 的相應化合物 與具有分子式hetCyc1 -H的相應化合物，在一鈀催化劑、配位體以及鹼的存在下耦合，其中L1 是脫離基或原子；或(v)對於分子式I 化合物，其中R1 是hetAr1 CH2 -，其中hetAr1 是吡啶基，該吡啶基以二甲基胺基(2-4C)烷氧基取代，將具有分子式XVI-b 的化合物 在鹼的存在下與甲醛反應，其中m是1、2或3；或(w)對於分子式I 化合物，其中R1 是hetAr1 CH2 -，其中hetAr1 是吡啶基，該吡啶基以hetCyc2a (1-2C)烷氧基取代，以及hetCyc2a 具有經N-甲基取代的環N原子，將具有分子式XVI-c 的相應化合物 在還原劑的存在下與甲醛反應，其中n是1或2以及Y是具有環NH基的hetCyc2a ；或(x)對於分子式I 化合物，其中R5 是hetCyc6 CH2 -，其中hetCyc6 是含氮基團，將具有分子式XVII 的相應化合物 與具有分子式hetCyc6 -H的化合物在鹼的存在下耦合，其中L2 是脫離基；或 (y)對於分子式I 化合物，其中R5 是hetCyc7 (1-4C)烷氧基以及hetCyc7 是N-甲基哌嗪-1-氧化物，將分子式XVIII 的相應化合物 與氧化劑反應，其中n是0、1、2或3；或(z)對於分子式I 化合物，其中R5 是hetCyc6 (1-4C烷基)-，其中hetCyc6 是含氮基團，將具有分子式XIX 的相應化合物 與具有分子式hetCyc6 H的相應化合物在活化劑的存在下反應，其中n是0、1、2或3以及L3 是脫離基；或(aa)對於分子式I 化合物，其中R5 是(1-4C烷基)C(=O)NH(2-4C)烷硫基，將具有分子式V 的相應化合物 與具有分子式(1-4C烷基)C(=O)NH(2-4C)烷基-SH的化合物在鹼的存在下耦合，其中X1 是F或Cl；或 (bb)對於分子式I 化合物，其中R5 是CH3 C(=O)-，將具有該分子式V-b 的相應化合物 與具有下述分子式的化合物 在鈀催化劑以及配位體的存在下耦合，接著以酸處理；或(cc)對於分子式I 化合物，其中R5 是HO(CH2 CH2 )-，以還原劑處理具有該分子式XX 的相應化合物 ；以及如果想要的話，移除任一保護基，以及如果想要的話，形成其鹽類。
  33. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽類，其係選自N -(1-苄基-3-碘-1H -吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(1-苄基-3-乙基-1H -吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑 [1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(1-苄基-3-環丙基-1H -吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(1-苄基-5-氯-3-乙基-1H -吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H -吡唑-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(1-((1-(2,3-二羥基丙基)-1H -吡唑-5-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(1-((6-(2-胺基乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(1-((6-(3-胺基丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(1-((6-(3-(二甲基胺基)丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(哌嗪-1-羰基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-羰基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4- 基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N-(3-乙基-1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-味啉乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；(S)-N -(3-乙基-1-((6-(吡咯啶-3-基氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-4-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((1-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)-1H -吡唑-4-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基胺甲醯基)咪唑[1,2-a ]吡啶-7-羧酸乙酯；N -(3-乙基-1-((6-乙基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((1-乙基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-基)甲基)-1H -吲 唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(1-((6-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(1,3,4-噁二唑-2-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-((3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-((3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-((3S,4S)-4-羥基-1-甲基吡咯啶-3-基氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-((3R,4R)-4-羥基-1-甲基吡咯啶-3-基氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-(((2R,3S)-3-羥基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；4-(2-(3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基胺甲 醯基)咪唑[1,2-a ]吡啶-7-基氧基)乙基)-1-甲基哌嗪1-氧化物；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(((2R,3S)-3-羥基吡咯啶-2-基甲氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((1-乙基-1H -吡唑-5-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((1-乙基-1H -吡唑-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-(((2R,3S)-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(((2R,3S)-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N 3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-N 7-(吡咯啶-3-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3,7-二羧醯胺；N 7-(2-胺基乙基)-N 3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3,7-二羧醯胺；N 3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-N 7-甲基咪唑[1,2-a ]吡啶-3,7-二羧醯胺；N 3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-N 7,N 7-二甲基咪唑[1,2-a ]吡啶-3,7-二羧醯胺；N 3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-N 7-(1-甲基吡咯啶-3-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3,7-二羧醯胺；N 7-(2-(二甲基胺基)乙基)-N 3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3,7-二羧醯胺；7-(1,2-二甲基-1H -咪唑1-5-基)-N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(1-((1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(1-((1,5-二甲基-1H -吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(1-((1,5-二甲基-1H -吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((1-甲基-1H -吡唑-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((1-甲基-1H -吡唑-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(5,6,7,8-四氫咪唑[1,2-a ]吡嗪-3-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(7-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑[1,2-a ]吡嗪-3-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((1-乙基-1H -吡唑-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((1-乙基-1H -吡唑-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((1-異丙基-1H -吡唑-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((1-異丙基-1H -吡唑-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；7-氯-N-(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(1-((6-(2,3-二羥基丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(1-((6-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((1-乙基-1H -吡唑-4-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(1-((1-(環丙基甲基)-1H -吡唑-4-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；4-(2-(3-(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基胺甲醯基)咪唑[1,2-a]吡啶-7-基氧基)乙基)-1-甲基哌嗪1-氧化物；N -(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；6-氰基-N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；7-(2-(氮雜環丁烷-1-基)乙氧基)-N -(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；7-氟-N-(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；(R)-N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1-甲基吡咯啶-3-基氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(吡 咯啶-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-味啉乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；(S)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1-甲基吡咯啶-3-基氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；2-((3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基胺甲醯基)咪唑[1,2-a]吡啶-7-基氧基)甲基)味啉-4-羧酸叔丁酯；3-(3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基胺甲醯基)咪唑[1,2-a]吡啶-7-基氧基)-2,2-二氟丙基胺基甲酸叔丁酯；N -(3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；(R)-N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；(S)-N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺； (S)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3-氟吡咯啶-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-硫代味啉1,1-二氧化物乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-味啉乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-味啉乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；7-(2-(氮雜環丁烷-1-基)乙氧基)-N-(3-環丙基-1-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-羥基乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；7-(3-胺基-2,2-二氟丙氧基)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；7-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲 基)-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(味啉-2-基甲氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；(R)-N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3-氟吡咯啶-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-味啉咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；(R)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(3-羥基吡咯啶-1-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(4-羥基哌啶-1-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；(S)-N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(3-羥基吡咯啶-1-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(4-乙基哌嗪-1-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(3-氧代哌嗪-1-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；7-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((1-乙基-1H -吡唑-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7- (1H -1,2,4-***-1-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((1-乙基-1H -吡唑-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-氟咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1H-1,2,4-***-1-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(3-甲基-1H-1,2,4-***-1-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(5-甲基-1H-1,2,4-***-1-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(3-甲基-4H-1,2,4-***-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；7-(2,3-二羥基丙氧基)-N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((1-乙基-1H -吡唑-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(1-((1,5-二甲基-1H -吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1H -吲唑-4-基)-7-(5-((二甲基胺基)甲基)呋喃-2-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；(R)-N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(3-氟吡咯啶-1-基)乙基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)乙基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；7-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基 )-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)乙基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；7-((二甲基胺基)甲基)-N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；7-((二甲基胺基)甲基)-N -(3-乙基-1-((1-乙基-1H -吡唑-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-碘-1-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((2-甲基噁唑-4-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(嘧啶-5-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(6-甲基吡啶-3-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-溴-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2- (4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-(噻唑-2-基甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-(噻唑-2-基甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-乙基-1-((2-異丙基噻唑-4-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((2-異丙基噻唑-4-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7- (2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H -吲唑-4-基)-7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a ]吡啶-3-羧醯胺；7-(2-乙醯胺基乙基硫代)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((5-羥基-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；7-(苯甲氧基)-N-(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-羥基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(甲基硫基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(2-(乙烯基氧基)乙氧基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；N -(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；7-溴-N -(3-環丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺；及其藥學上可接受的鹽類。
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