TWI454293B - The use of chlorine dioxide gas for the inactivity of respiratory viruses in space - Google Patents

The use of chlorine dioxide gas for the inactivity of respiratory viruses in space Download PDF

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Description

用以使空間中之呼吸道病毒失去活性的二氧化氯氣體之用途
本發明是關於防浮游病毒感染之對策方法。
如作業場所中，有作業員感染到某種呼吸道病毒的情況下，該作業場所的其他從業人員可能會感染到同種呼吸道病毒，此時，因感染到呼吸道病毒發病，身體狀況不好，可能造成該作業場所的工作效率大幅下降。
呼吸道病毒，是在動物中會造成肺炎等呼吸道病徵的病毒總稱。其中包含有流行性感冒病毒，副流行性感冒病毒，鼻病毒，鳥類流行性感冒病毒，SARS病毒，冠狀病毒等病毒。被這些呼吸道病毒感染，呼吸道病徵發病後，嚴重會導致死亡。
這樣的呼吸道病毒，也存在於感染者呼吸道所排出的飛沫中。因為這些飛沫會浮游於空氣中，未感染的人，會因吸入被呼吸道病毒飛沫污染的空氣而感染，造成呼吸道病毒的擴大與蔓延。
同樣地，在麻疹與德國麻疹病毒，未感染的人會因吸入被感染者呼吸道排出的飛沫污染的空氣，經由呼吸道感染，一般雖不被稱為呼吸道病毒，但也屬於同一範圍。
為了防止呼吸道病毒蔓延，有效辦法之一為，除去室內(空氣中)浮游的呼吸道病毒或使其失去活性。使室內浮游呼吸道病毒失去活性的方法，如，燻蒸法(參考非專利文獻1)。
〔非專利文獻1〕「殺菌.消毒操作手冊」醫齒藥出版，1991年，殺菌.消毒操作手冊編集委員會。
燻蒸，為一種讓密閉室內充滿氣化藥物，殺死室內的蟲，蹣，黴菌等的方法。燻蒸使用的藥物，如福馬林，溴甲浣，磷化鋁，氰酸氣體等。
但是，燻蒸使用的藥物對生物體有劇毒，燻蒸時，作業人員需要中斷工作，離開室內，如此，會造成工作效率低落。
此發明，因考慮有上述情形，提出在動物及浮游病毒存在的空間中，動物在那空間中安全無虞的情況下，又能防止動物被病毒感染之防浮游病毒感染之對策方法。
為達成上述目的，本發明防浮游病毒感染之對策方法的第一特徵為，在浮游病毒可存在的空間內供給二氧化氯氣體，使該空間的二氧化氯氣體濃度為動物能生存，但使該浮游病毒能失去活性之濃度。
二氧化氯氣體，有極強的氧化及殺菌力，甚至有強效的殺病毒效果。因此，二氧化氯氣體與浮游病毒接觸，可使浮游病毒失去活性。
本說明書所稱失去活性，是指浮游病毒死亡，而在宿主中無法繁殖，或浮游病毒雖可生存，但在宿主中幾乎無法繁殖的狀態。
然而，如同此機制，在空間內供給二氧化氯氣體，使該空間的二氧化氯氣體濃度，維持在浮游病毒能失去活性的濃度，就算從空間外部夾帶進入的浮游病毒，也會立刻失去活性，因此，能防止該空間的動物受病毒感染。
進一步，該空間的二氧化氯氣體濃度，為動物能生存，但使浮游病毒失去活性之濃度，所以該空間的動物可以照常活動。如，作業場所的作業員可以照常作業，而作業場所空氣中浮游病毒可維持失去活性的狀態。達成防止病毒二次傳染，維持從業人員健康的目的，同時使用燻蒸淨化空氣時，業務不需要中斷，不會造成工作效率的降低。
動物是指，如，人，家畜等的哺乳類及鳥類，爬蟲類等，指所有在該空間生存可能被浮游病毒感染的動物。
本發明的第二特徵為，在浮游病毒可存在的空間內供給二氧化氯氣體，使該空間的二氧化氯氣體濃度，為動物能生存，但能防止該浮游病毒感染該動物之濃度。
機轉為，如，使浮游病毒的感染力受損，無法感染宿主。所謂「感染力受損」為，如，浮游病毒感染宿主所需的表面蛋白變性，無法感染該宿主的狀態。
因此，可以防止宿主間的傳染，動物被浮游病毒感染而發病的可能性變的非常低。
本發明的第三個特徵為，在浮游病毒可存在的空間內 供給二氧化氯氣體，使該空間的二氧化氯氣體濃度為動物能生存，但能抑制感染該浮游病毒動物的發病之濃度。
此機轉為，動物就算感染浮游病毒，也能減低呼吸道病徵的發病可能性。
本發明的第四個特徵為，在浮游病毒可存在的空間內供給二氧化氯氣體，使該空間的二氧化氯氣體濃度，為動物能生存，但感染該浮游病毒動物而發病的動物能治療之濃度。
此機轉為，就算動物被浮游病毒感染，呼吸道病徵發病，仍能減輕發病症狀或縮短病程。
本發明的第五個特徵為，該空間內供給二氧化氯氣體的濃度為0.0001~0.1ppm。
此機轉為，空間內二氧化氯氣體的濃度未滿0.0001ppm時，難以使浮游病毒失去活性，而作業環境二氧化氯氣體的標準值為0.1ppm，大於0.1ppm會對動物造成傷害。而空間內二氧化氯氣體的濃度在0.0001~0.1ppm的極低濃度情況下，能使浮游病毒失去活性，但動物能在該空間更安全的生存。
本發明的第六個特徵為，該浮游病毒為呼吸道病毒。
機制為，防止呼吸道病毒的感染或對於感染發病後多樣的呼吸道徵狀(如，肺炎等)能有效預防或治療。
本發明的第七個特徵為，該呼吸道病毒為流行性感冒病毒。
機制為，防止流行性感冒病毒的感染或對於感染發病 後多樣的徵狀(如，發燒，流鼻水，喉嚨痛等)能有效預防或治療。
 [實施發明的最好模式] [實施模式]
本發明，例如，可利用適當的二氧化氯氣體產生裝置實施。
本發明所適用的二氧化氯氣體產生裝置，有大型的固定裝置，小型的可安裝裝置，小型的攜帶型裝置，或是在膠體中充填產生二氧化氯氣體的試藥，或混合的乾燥試藥可以半自動化的長期產生低濃度二氧化氯氣體的裝置等。但是，不限於此，隨時隨地，可在口腔內吸入低濃度二氧化氯氣體的裝置也可使用。
該二氧化氯氣體產生裝置，由反應槽，儲存藥物液體的儲藥槽，液體幫浦，氣體幫浦，稀釋器等構造所組成。
儲藥槽有兩種，各儲藥槽儲藏有亞氯酸鹽水溶液及酸，能使用的亞氯酸鹽類，有亞氯酸鹼金屬族的鹽類(亞氯酸鈉，亞氯酸鉀，亞氯酸鋰等)又，亞氯酸鹼土金屬族的鹽類(亞氯酸鈣，亞氯酸鎂，亞氯酸鋇等)但並不限於此。
又，可使用的酸，例如有鹽酸，硫酸，硝酸，磷酸等無機酸，但並不僅限於這些。
液體幫浦，附設在儲藥槽上，由計時器精密控制液體 流量。
液體幫浦，可以把二個儲藥槽各自定量的亞氯酸鹽水溶液和酸定期送入反應槽，混合產生反應，生成二氧化氯氣體。產生的二氧化氯氣體，經由稀釋器，和由氣體幫浦送來的一定流速之空氣混合，稀釋(一般為0.8ppm)到需要濃度。
稀釋的二氧化氯氣體，送到浮游病毒可存在的空間內，使該空間的二氧化氯氣體濃度維持在動物能生存，但浮游病毒性失去活性的之濃度。
該濃度，為可防止浮游病毒感染動物之濃度，或能抑制感染浮游病毒動物的發病之濃度，或是感染浮游病毒的發病動物能治療的之濃度。
具體來說，由後述的小鼠感染流行性感冒實驗，該濃度維持在0.05ppm~0.1ppm。
更進一步說，二氧化氯氣體的濃度，可以做如下的設定。
後述的小鼠流行感冒感染實驗中，用10LD50 的高濃度病毒感染小鼠。一般像電影院之類的大型公共場所發生之流行性感冒類的呼吸道病毒感染，只要非常低濃度的病毒就會造成問題。如，0.02LD50 般的低濃度也會造成感染。
此時空氣中的病毒濃度，約為上述濃度的五百分之一(10LD50 /0.02LD50 )。因此，預防流行感冒病毒感染的二氧化氯氣體必須濃度為0.0001ppm(0.05/500)。
本發明使用前述二氧化氯氣體產生裝置，能維持室內二氧化氯氣體在極低的濃度(0.0001~0.1ppm)。此時，二氧化氯氣體濃度可維持在，對動物來說安全的濃度，同時可以讓浮游病毒失去活性或造成感染力損害之濃度。
(空間)本發明所適用的空間有，如電影院，機場大廳，事務所，教室等人潮出入的場所，或老鼠籠，塑膠籠等動物飼養或植物栽種空間，或人體口腔內空間。但並不限於這些，如可以隨時密閉或開放的空間也可以適用。
(浮游病毒)本發明所指浮游病毒，是在上述空間中浮游的病毒，例如，流行性感冒病毒，副流行性感冒病，毒鼻病毒，鳥類流行性感冒病毒，SARS病毒，冠狀病毒，呼吸道融合病毒等呼吸道病毒，但並非侷限在此，如經由呼吸道由飛沫感染的麻疹和德國麻疹病毒，雖不被稱為「呼吸道病毒」也是本發明預防及治療的對象。
(動物)本發明所指的生物，如，人，家畜等的哺乳類及鳥類，爬蟲類等，指所有在該空間生存可能被浮游病毒感染的動物。
(實施例)以下，為關於本發明的具體實施例，但本發明並不限於此。
(二氧化氯氣體的產生)0.25%亞氯酸鈉(NaClO2 )和0.9%的鹽酸分別充填於不同的儲藥槽，經由儲藥槽附設的液體幫浦，定期送到反應槽。
亞氯酸鈉和鹽酸混合反應生成的二氧化氯經由空氣的送入以氣態送出，這時放出的二氧化氯氣體濃度約為50ppm。放出的二氧化氯氣體經由稀釋器和一定流速的空氣混合，稀釋成低濃度。
本實驗中，稀釋後放出的二氧化氯氣體濃度為0.8ppm。如後所述，鼠籠內會進一步稀釋到0.08ppm或更低濃度。二氧化氯氣體濃度用二氧化氯測定器(4330－SP，美國Interscan公司製)測量。
(流行性感冒病毒的製備)流行性感冒病毒是用A型流行性感冒病毒株A/PR8(H1N1)以MDCK犬腎細胞(ATCC CCL34)為宿主，用含2%牛胎兒血清的培養基培養。
如此培養的病毒，用磷酸鹽緩衝液(PBS)懸濁，氣膠化後使用。此時，懸濁病毒以氣膠投入鼠籠時，濃度分別調製為50%小鼠致死濃度(LD5 0 )的10，100，1000倍。
(動物實驗)動物實驗，使用8週齡的雄CD－1小鼠，每15隻分為一組，放入25.5cm×36.8cm×8.0cm的鼠籠中，籠中以每分鐘12.5公升送入A型流行性感冒的氣膠。
此時，以每分鐘0.6~1.8公升流速送入0.8ppm的二氧化氯氣體，鼠籠內的二氧化氯氣體會被氣膠所稀釋。
本實驗中，鼠籠內實際測量二氧化氯氣體之濃度，因為可設定為0ppm，0.03ppm，0.05ppm，0.08ppm，所以數據由這四種濃度得到。
小鼠暴露於病毒氣膠中15分鐘。
原則上，含有病毒的氣膠與二氧化氯氣體同時導入，但一部份的實驗中，二氧化氯氣體會比氣膠晚導入。這是如後述的說明，在確認二氧化氯氣體是否能防止已進入肺的病毒造成發病。
對照組中，使用不含病毒的璘酸鹽緩衝液，以該磷酸鹽緩衝液的氣膠導入鼠籠。
暴露於病毒的小鼠放到各別的鼠籠，隔離飼養2週。此期間內為了確認有無被病毒感染及感染程度(病毒數)，病毒暴露的第3~4天，取出15隻中5隻小鼠的肺組織。
取出的肺組織磨碎後，分離出病毒做定量。
肺內病毒的定量，是將肺的粉碎物懸浮做一系列的稀釋，將其感染培養細胞，經由測量TCID5 0 值(50%培養組織感染量)求得。
另一方面，剩下的10隻小鼠，到14天為止，觀察其死亡狀況。期間中，死亡的話，取該時點，沒死亡則取第14天，將其肺組織摘出用福馬林固定，用一般的病理組織檢查方法檢查。
(同時投予二氧化氯氣體0.08ppm)小鼠暴露於1000LD5 0 量的病毒氣膠中15分鐘，同時投予0.08ppm二氧化氯氣體(鼠籠內最終濃度)，觀察小鼠的死亡狀況(表1)。
由表1可知，導入0.08ppm組的小鼠，死亡日明顯較遲。此差異經統計學的顯著水準檢定，顯著水準(危險率)為0.0001以下(P<0.0001)。也就是，此差異在'統計學上有顯著差異'。
接下來，關於同樣的實驗，小鼠在暴露病毒的第3日，由各組15隻小鼠中取出5隻，將其肺組織取出磨碎，定量其中的病毒量。(表2)
如表2所示，用TCID5 0 值表示全肺組織中的病毒數，0ppm組平均值為107 . 7 ，0.08ppm組平均值為106 . 4 ，也就是說投予0.08ppm二氧化氯氣體組的值，只有對照組(0ppm組)的5%(注意數值為指數表示)。
因此，認為可能是二氧化氯氣體存在下抑制病毒的繁殖或是感染時有活性的病毒量少。
這些是因為浮游病毒失去活性，到小鼠體內幾乎無法繁殖，或浮游病毒缺乏感染力而能防止其對小鼠的感染。
由以上看來，流行性感冒病毒1000LD5 0 的濃度存在，投予二氧化氯氣體0.08ppm能對流行性感冒發病產生充分的抑制效果。
其次，對小鼠做暴露於不同病毒濃度的實驗。
此實驗是在鼠籠中投予10LD5 0 (LD5 0 濃度的十倍)及100LD5 0 (LD5 0 濃度的100倍)的病毒濃度氣膠15分鐘。同時投予0.08ppm(鼠籠最終濃度)的二氧化氯氣體。
結果，10LD5 0 病毒濃度投予組中，0.08ppm二氧化氯氣體投予組，14天中並沒有流行性感冒發病(表3)。
又，小鼠暴露病毒第3天，肺內病毒量在二氧化氯氣體投予組明顯較少(表4)。
更進一步，在100LD5 0 病毒濃度投予組中，病毒暴露後也未觀察到流行性感冒發病(表5)，肺內病毒量(表6)，在二氧化氯氣體投予組較少。
由以上看來，可知在流行性感冒病毒10LD5 0 及100LD5 0 的濃度下，投予0.08ppm的二氧化氯氣體能對流行性感冒的發病產生充分的抑制效果。
(同時投予0.05ppm二氧化氯氣體)接下來，探討在10LD5 0 病毒濃度下同時投予更低濃度(0.05ppm)的二氧化氯氣體的效果。其結果為，二氧化氯氣體投予組中，未發現流行性感冒的發病(表7)，肺內的病毒量是少的(表8)。
如此，確認出於流行性感冒病毒存在10LD5 0 之濃度時，同時投予0.05ppm之二氧化氯氣體時，可抑制流行性感冒之發病。
(同時投予0.03ppm二氧化氯氣體)接下來，探討在10LD5 0 病毒濃度下，同時投予二氧化氯氣體的濃度下調至0.03ppm時的效果。其結果為，二氧化氯氣體投予組(0.03ppm)與對照組(0ppm)在流行性感冒的發病數(表9)及肺內的病毒量(表10)並沒有很大的差異。
由此可知，在流行性感冒病毒10LD5 0 濃度下，同時導入0.03ppm二氧化氯氣體對於小鼠的流行性感冒抑制並無效果。
因此，為達到同時投予二氧化氯氣體抑制流行性感冒發病的效果，在病毒10LD5 0 濃度下，二氧化氯氣體濃度最少要有0.05ppm以上才有效。
由以上實驗知，要維持空間中二氧化氯氣體濃度，可如下做設計。
一般如電影院的大型場所，像流行性感冒類的呼吸道病毒只要極低濃度就會造成感染問題。如，只要有0.02LD5 0 的濃度即可造成感染。
此時的空氣中病毒濃度只有約上述實驗的500分之1(10LD5 0 /0.02LD5 0 )。因此，預防流行性感冒病毒感染所需的二氧化氯氣體濃度為0.0001ppm(0.05/500)。二氧化氯氣體極低濃度的設定時，可期待有使流行性感冒病毒失去活性及抑制感染的效果。
(0.08ppm二氧化氯氣體延遲投予)接著，針對10LD5 0 病毒濃度的投予組，做0.08ppm二氧化氯氣體導入時間點的觀察，暴露病毒開始5分鐘，10分鐘，15分鐘延遲，調查各情況的二氧化氯氣體效果。此時，各情況的二氧化氯氣體暴露時間皆為15分鐘。
本實驗目的在於，確認對於到達肺部增殖的病毒，延遲導入的二氧化氯氣體是否能有效防止流行性感冒發病。也就是要看對於流行性感冒是否有治療效果。
結果表示於表11和表12。
由全病毒定量結果，認為可經由延遲投予二氧化氯氣體達到減輕流行性感冒的症狀。
此結果說明，就算流行性感冒病毒已經到達呼吸系統繁殖，延遲投予二氧化氯氣體，也能達到抑制流行性感冒的症狀。也就是說，二氧化氯氣體對於感染流行性感冒而發病的動物可發揮治療的效果。
(低濃度二氧化氯氣體造成蛋白質變性的實驗)實施形態為，如，以小鼠的流行性感冒感染實驗來說明，0.05~0.1ppm的極低濃度二氧化氯氣體，可能造成病毒失去活性或者感染力的缺失。
二氧化氯氣體的抗病毒效果，可用以下的實驗來說明。
該實驗中，對於酵母菌中的葡萄糖－6－磷酸鹽脫氫酶(glucose－6－phosphatedehydrogenase，以下稱G6PD)，低濃度二氧化氯氣體使其反應，調查G6PD酵素的活性的變化。
二氧化氯，用PBS緩衝液(20mM磷化鈉緩衝液，pH7，130mM NaCl)溶解，調配至終濃度0.1，1，10，100，1000 μ M(換算為ppm為0.007，0.07，0.7，7，70ppm)。(之後稱為二氧化氯溶液)。G6PD用各濃度的二氧化氯溶液溶解，調配到終濃度為80 μ g/mL，然後在25℃下反應2分鐘。
G6PD的活性，以NADP及葡萄糖－6－璘酸為基質，由分光光度計，測NADPH的吸收而測定。具體的反應條件，要照製造公司(sigma)的指示。
酵素活性的測定結果如圖1所示。橫軸為濃度換算為ppm，縱軸的比活性是指相當於蛋白質1mg的酵素活性(unit/mg)。
結果，酵素活性在二氧化氯濃度0.07ppm時降至二氧化氯0ppm時的六成(45/71)左右。
所以，0.07ppm極低濃度的二氧化氯都會造成酵素活性的損害，所以像本發明的二氧化氯極低濃度範圍，也能有阻礙酵素活性的抗病毒效果。
(二氧化氯對流行性感冒病毒有效性的確認實驗)為了確認二氧化氯對流行性感冒病毒的有效性，以下實驗為說明二氧化氯造成流行性感冒病毒表面蛋白質的變性效果。
流行性感冒病毒表面有血球凝集素(hemagglutinin，以下稱HA)及神經胺酸酶(neuraminidase，以下稱NA)兩種蛋白質存在。
HA是病毒感染的第一步驟，是病毒與宿主細胞表面結合的必要蛋白質，可促成病毒的感染。另一方面，NA可切斷宿主細胞中增殖的病毒子代和宿主細胞表面的連結，使病毒由宿主細胞表面游離。因此，能使病毒子代容易擴展，病毒感染擴大。
假設HA的功能受損，病毒會失去感染力或NA機能受損，可以使因感染而死亡的宿主細胞數降到最低。這二種蛋白質只要一種機能喪失，病毒的感染力就會降低。
在此，調查流行性感冒病毒和二氧化氯反應後，二種蛋白質機能有怎樣的變化。實驗為了明確調查二氧化氯對二種蛋白質變性的效果，二氧化氯的濃度設定在2.7~21.4ppm之間。
二氧化氯用PBS緩衝液溶解，調配至終濃度40，80，160，240，320 μ M(換算為ppm為2.7，5.4，10.7，16.1，21.4ppm)。流行性感冒病毒用各濃度的二氧化氯溶液溶解，調配到終濃度為77 μ g/mL，然後在冰上反應2分鐘。
反應後，用大家所知的血球凝集試驗，測定HA的力價。測定結果如表13所示。
進一步，調查二氧化氯濃度在5.4ppm時，反應時間與力價的變動關係。測定結果如表14所示。
指出，流行性感冒病毒與二氧化氯反應後，HA直接變性失去機能。
表15為NA力價的測定結果。
這指出流行性感冒病毒與二氧化氯反應後，NA直接變性失去機能。
由以上可認定二氧化氯可使流行性感冒病毒的感力下降。
(別的實施形態)上述的實施形態，指病毒所存在的空間，如電影院等人潮出入場所。但是並不侷限於此，人出入的場所，如游泳池，澡堂的水中也能利用。
又，例子中以動物為對象生物，但不限於此，可能被浮游病毒感染的植物也能成為對象。
(產業上的利用)本發明可用於防浮游病毒感染之對策方法。
(圖1)與二氧化氯反應的G6PD酵素活性測定圖。

Claims (3)

  1. 一種用以使空間中之呼吸道病毒失去活性的二氧化氯氣體之用途，其特徵為：在呼吸道病毒可存在的空間內供給二氧化氯氣體，使該空間的二氧化氯氣體濃度為動物能生存但使該呼吸道病毒失去活性之濃度，且該濃度為0.0001ppm~0.1ppm。
  2. 一種用以使空間中之呼吸道病毒失去活性的二氧化氯氣體之用途，其特徵為：在呼吸道病毒可存在的空間內供給二氧化氯氣體，使該空間的二氧化氯氣體濃度為動物能生存，但能防止該呼吸道病毒感染該動物之濃度，且該濃度為0.0001ppm~0.1ppm。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之用以使空間中之呼吸道病毒失去活性的二氧化氯氣體之用途，其中，該呼吸道病毒為流行性感冒病毒。
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