TWI446908B - Ａｍｐａ受體強化劑 - Google Patents

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TWI446908B TW095116654A TW95116654A TWI446908B TW I446908 B TWI446908 B TW I446908B TW 095116654 A TW095116654 A TW 095116654A TW 95116654 A TW95116654 A TW 95116654A TW I446908 B TWI446908 B TW I446908B
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Description

AMPA受體強化劑
本發明係關於AMPA受體強化劑。
麩胺酸為中樞神經系統中之主要興奮性神經傳遞素。基於對選擇性活化劑(促效劑)N－甲基－D－天冬胺酸(NMDA)、α－胺基－3－羥基－5－甲基－4－異噁唑基丙酸(AMPA)、及海人草酸之敏感性，已確認三種麩胺酸受體離子通道亞型。
AMPA受體藉由直接或間接機制調節細胞對麩胺酸之反應。當經麩胺酸或AMPA活化時，AMPA受體離子通道允許鈉離子(Na＋ )及鈣離子(Ca2 ＋ )直接通過該通道孔。另外，藉由引發細胞去極化作用，減輕NMDA受體之鎂離子(Mg2 ＋ )－依賴性阻斷，AMPA受體離子通道可促進NMDA受體之活化。
已確認並選殖多種AMPA受體亞型：GluR1、GluR2、GluR3及GluR4，其已揭示於Hollmann與Heinemann,Ann.Rev.Neurosci. ,17 ,31－108(1994)中。各亞單元由約900個胺基酸之序列組成。以往認為四個亞單元聚集形成一四聚體離子通道複合物，且此離子通道之功能特性最可能藉由其亞單元組成而判定。
經由AMPA受體由麩胺酸活化之離子通道電流為瞬時性的。藉由稱為脫敏作用之麩胺酸結合期間引起之不應狀態，及藉由導致鈍化作用之自該離子通道結合位點移除麩胺酸之速率，修正該電流之時程。藉由防止脫敏作用之化合物，或藉由減緩鈍化速率之Rev.4/03化合物，可增強通過AMPA受體之離子流入。已知能增強在AMPA受體處受麩胺酸刺激之離子流之化合物係為正向AMPA受體變構調節劑或AMPA受體強化劑。一種選擇性強化AMPA受體功能之化合物為環噻嗪。由於AMPA受體在中樞神經系統之調節快興奮性傳送中起關鍵作用，因此可增強AMPA受體功能之分子具有多種治療學目標。
變構地強化AMPA受體之化合物已顯示增強活體外及活體內之突觸活性，其揭示於(例如)Ito等人，J.Physiol. ,424 ,533－543(1990)及A.Copani等人，Journal of Neurochemistry ,58 ,1199－1204(1992)中。此等化合物亦已顯示可增強大鼠、猴子及人類之學習及記憶能力，且已在Gouliaev與Senning,Brain Research Reviews ,19 ,180－222(1994)中論述。
公開於1998年8月6日之國際專利申請公開案WO 98/33496揭示某種磺醯胺衍生物，其適用於(例如)治療精神病學及神經病學病症，例如認知障礙、阿茲海默氏(Alzheimer's)症、老年癡呆症、年齡誘發之記憶障礙、遲緩性運動障礙、亨丁頓氏(Huntington's)舞蹈症、肌陣攣、帕金森(Parkinson's)症、藥物誘發之逆轉病況(諸如***、***(amphetamine)、乙醇誘發之病況)、抑鬱症、注意力不足症、注意力不足過動症、精神病症、精神相關之認知缺陷及藥物誘發性精神病症。P.L.Ornstein等人，J.Med.Chem. ,43 ,4354(2000)進一步揭示，雙芳基丙基磺醯胺為AMPA受體之有效強化劑。另外，X.Li等人，Neuropharmacology ,40 ,1028(2001)揭示AMPA受體強化劑之抗抑鬱類作用。D.D.Schoepp等人及Tizzano等人，Society for Neuroscience Abstracts ,26(1－2),528.19及528.20,30t h Annual Meeting,New Orleans,(2000年11月4－9日)揭示口服活性AMPA受體強化劑可增強大鼠對空間的學習與記憶能力，且可逆轉大鼠之病理學及年齡相關性學習與記憶缺失。
需要新穎AMPA受體強化劑來治療此等神經學病症。
本發明提供式I之化合物： 其中：A選自以下基團組成之群 R為H、鹵素、－COOH、或－CH2 COOH；R1 為視情況經選自由以下基團組成之群之第一取代基取代之苯基：鹵素、氰基、C1 －C4 醯基、－COOH、－NHR3 、經－NHCH3 、－N(SO2 (C1 －C3 烷基))2 、－COOH、－CONH2 、氰基、羥基、或四唑－5－基取代之C1 －C2 烷基、－OCH2 COOH、－SCH2 COOH、－C(O)CH2 CH2 COOH、－SO2 NH2 、四唑－5－基、及1,2,4－***－1－基；該苯基視情況進一步經選自由以下基團組成之群之第二取代基取代：鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、C1 －C4 烷氧基、羥基、C1 －C4 烷基、C1 －C4 烷硫基、－NHCH2 CN、－OCH2 CN、－NHSO2 CH(CH3 )3 、及－C(O)NHR4 ；視情況進一步經選自由以下基團組成之群之第三取代基取代：鹵素及氰基；視情況進一步經選自由鹵素組成之群之第四取代基取代；R2 為C1 －C4 烷基或二甲胺；R3 為－SO2 (C1 －C3 烷基)、C1 －C4 醯基、C1 －C4 烷基、或氫；R4 為氫、C1 －C4 烷基、或SO2 (C1 －C4 烷基)；或其醫藥上可接受之鹽。
本發明亦提供式II之中間體： 其中：A係選自以下基團組成之群： R2 為C1 －C4 烷基或二甲胺；R5 為H、鹵素、－COOR8 、或－CH2 COOR8 ；R6 為H、氰基、C1 －C4 烷氧基、鹵素、羥基、三氟甲基、或甲硫基；R7 為－COOR9 、－C(O)CH2 CH2 COOR9 、－OCH2 COOR9 、－SCH2 COOR9 、或經－COOR9 取代之C1 －C2 烷基；R8 與R9 各自獨立選自由氫及C1 －C4 烷基組成之群，其限制條件為R8 與R9 中至少一者不為氫；或其鹼加成鹽。
本發明提供一種可用作藥物之式I化合物。本發明進一步提供一種強化患者之麩胺酸受體功能之方法，其包含投與該需要此治療之患者有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。
另外，本發明進一步提供一種治療患者精神***症、與精神***相關之認知缺陷、阿茲海默症、阿茲海默型癡呆、輕度認知障礙、帕金森症、或抑鬱症之方法，其包含投與該需要此治療之患者有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。
根據另一態樣，本發明提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其係用於製造供治療精神***症、與精神***相關之認知缺陷、阿茲海默症、阿茲海默型癡呆、輕度認知障礙、帕金森症、或抑鬱症之藥物。
另外，本發明提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其係用於製造治療精神***症、關聯於精神***之認知缺陷、阿茲海默症、阿茲海默型癡呆、輕度認知障礙、帕金森症、或抑鬱症之藥物。
本發明進一步提供醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
另外，式I化合物與精神抑制藥、抗抑鬱藥及適於治療認知障礙的藥物結合之用途涵蓋於本發明之範圍內。WO 2005/040110教示化合物與精神抑制藥、抗抑鬱藥及用於治療認知障礙之藥物協同作用結合用於強化麩胺酸受體功能之用途。
本文所用之術語"強化麩胺酸受體功能"係指麩胺酸受體(例如AMPA受體)對麩胺酸或促效劑之任何增強反應，且包括(但不限於)抑制AMPA受體對麩胺酸之快速脫敏作用或鈍化作用。
藉由式I化合物及其醫藥上可接受之鹽作為麩胺酸受體功能強化劑之作用，可治療或預防多種病症。此等病症包括彼等與麩胺酸功能不良相關之病症，諸如精神性及神經性病症，例如認知障礙及神經退化性病症，諸如阿茲海默症；阿茲海默型癡呆、老年癡呆；年齡誘發性記憶障礙；由於自閉症之認知缺陷、唐氏(Down's)綜合症及其它兒童時期發作之中樞神經系統病症、電休克治療後之認知缺陷、運動性病症(諸如遲緩性運動障礙、亨丁頓氏舞蹈症、肌陣攣、肌張力障礙、痙攣、帕金森症)；藥物誘發之逆轉病況(諸如***、***、乙醇誘發之病況)；抑鬱症、注意力不足症、注意力不足過動症；諸如精神***症之精神病；與諸如精神***症之精神病之相關的認知缺陷、藥物誘發性精神病、中風及性功能障礙。式I化合物亦可用於改良記憶(短期與長期二者)及學習能力。本發明提供式I化合物之用途，其係用於治療此等各種病症。
一般熟習此項技術者應理解，認知包括多種"範疇"。此等範疇包括短期記憶、長期記憶、工作記憶、執行功能、及注意力。如本文所用，術語"認知障礙"意欲涵蓋特徵為在一或多種該等認知範疇有缺陷之任何病症，包括(但不限於)短期記憶、長期記憶、工作記憶、執行功能、及注意力。應進一步理解，術語"認知障礙"包括(但不限於)以下特定病症：年齡相關性認知能力下降、輕度認知障礙、阿茲海默症、癡呆、阿茲海默型癡呆、帕金森症、路易(Lewy)體性癡呆、物質誘發性持續癡呆、乙醇誘發性持續癡呆、乙醇誘發性認知障礙、AIDS－誘發性癡呆、學習障礙、心臟旁路手術及移植術後併發之認知缺陷、中風、大腦缺血、脊髓損傷、頭部外傷、圍產期組織缺氧、心跳驟停、及低血糖性神經細胞損傷、血管性癡呆、多元梗塞性癡呆、與肌肉萎縮性側索硬化症相關之認知缺陷、及與多發性硬化症相關之認知缺陷。基於臨床介紹及患者展現由輕度認知障礙向阿茲海默癡呆症發展之現象，已將輕度認知障礙定義為與阿茲海默症相關之癡呆症的潛在前驅症狀階段。(Morris等人，Arch.Neurol. ,58 ,397－405(2001)；Petersen等人，Arch.Neurol. ,56 ,303－308(1999))。
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders之第四版(DSM－IV)(1994,American Psychiatric Association,Washington,D.C.)提供一種診斷工具，其係用於鑒別本文描述之多種病症。熟練技師將瞭解，對於此處描述之病症存在選擇性命名法、疾病分類學、及分類系統，包括International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems第十版(ICD－10)(1992,World Health Organization,Geneva)，以及隨醫學科學發展而發展的命名及分類系統。
本發明包括藉由式I定義之化合物之醫藥上可接受之鹽。本發明之化合物可擁有一充分酸化之基團，且因此與多種有機及無機鹼中之任一者反應，以形成醫藥上可接受之鹽。本文所用之術語"醫藥上可接受之鹽"係指大體上對活有機體無毒之式I化合物之鹽。典型醫藥學上可接受之鹽包括彼等藉由本發明之化合物與醫藥學上可接受之有機或無機鹼反應而製備之鹽。已知此等鹽為鹼加成鹽。此等鹽包括列於Journal of Pharmaceutical Science,66 ,2－19(1977)中之醫藥學上可接受之鹽，其對於熟練技師為已知。較佳為鎂鹽、二乙胺鹽、半哌嗪鹽、及第三丁胺鹽。最佳為第三丁胺鹽。
某些本發明之化合物具有一或多個掌性中心，且可以多種立體異構組態存在。作為此等掌性中心之結果，本發明之化合物以外消旋物、對映異構物之混合物及個別對映異構物、以及非對映異構物及非對映異構物之混合物等形式出現。所有此等外消旋物、對映異構物、及非對映異構物均涵蓋於本發明之範疇內。熟習此項技術者可利用熟知技術及製程，諸如彼等揭示於J.Jacques等人，"Enantiomers,Racemates,and Resolutions" ,John Wiley and Sons,Inc.,1981、及E.L.Eliel與S.H.Wilen,"Stereochemistry of Organic Compounds" ,(Wiley－Interscience 1994)、及公開於1998年4月29日之歐洲專利申請案第EP－A－838448號中之技術及製程，製備式I化合物之特定立體異構物及對映異構物。方案之實例包括重結晶技術或掌性層析。
如本文所用，除非本文另外指出定，否則術語"鹵素"、"鹵化物"或"鹵基"係指氯、溴、碘或氟原子。
如本文所用，術語"C1 －C4 烷基"係指具有一至四個碳原子之直鏈或支鏈、單價、飽和脂族鏈，且包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、及第三丁基。術語"C1 －C4 烷基"之定義包括術語"C1 －C3 烷基"在內。
如本文所用，術語"C1 －C4 烷氧基"係指具有一至四個連接至一氧原子之碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈。典型C1 －C4 烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基及其類似物。術語"C1 －C4 烷氧基"之定義包括術語"C1 －C3 烷氧基"在內。
如本文所用，術語"C1 －C4 醯基"係指具有一至三個連接至一羰基之碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈。實例包括(但不限於)乙醯基、丙醯基、丁醯基、2－甲基丙醯基及其類似物。術語"C1 －C4 醯基"之定義包括術語"C1 －C3 醯基"在內。
如本文所用，術語"C1 －C4 烷硫基"係指具有一至四個連接至一硫原子之碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈。典型C1 －C4 烷硫基包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、第三丁硫基及其類似物。術語"C1 －C4 烷硫基"之定義包括術語"C1 －C3 烷硫基"在內。
本發明之另一實施例為式I化合物，其中A係選自由以下基團組成之群：
某些類別之式I化合物為較佳之AMPA強化劑。以下段落描述此等較佳類別：a)A為 b)R為氫；c)R1 為經單一取代基取代之苯基；d)R1 為經單一取代基取代之苯基，該取代基選自由氰基、四唑－5－基、經－COOH或四唑－5－基取代之C1 －C2 烷基、－SO2 NH2 、－OCH2 COOH、及－SCH2 COOH組成之群；e)R1 為經單取代之苯基，其在4－位經選自由以下基團組成之群之取代基取代：四唑－5－基、－OCH2 COOH、－SCH2 COOH、及經－COOH取代之C1 －C2 烷基；在3－位經選自由以下基團組成之群之取代基取代：－SONH2 及經四唑－5－基取代之C1 －C2 烷基；或在2－位經氰基取代；f)R1 為經兩個取代基取代之苯基；g)R1 為經選自由C1 －C4 烷氧基、羥基、鹵素、氰基、－COOH、及－NHSO2 CH(CH3 )2 組成之群之第一取代基取代，且經選自由胺基、三氟甲基、－COOH、－C(O)NHR3 、四唑－5－基、－OCH2 COOH、及經－COOH取代之C1 －C2 烷基組成之群之第二取代基取代的苯基；h)R1 為經取代之苯基，其在2 －位經選自由C1 －C4 烷氧基、羥基、鹵素、氰基、－COOH、及－NHSO2 CH(CH3 )2 組成之群之取代基取代，且進一步在4－位上經四唑－5－基、－COOH、－C(O)NHR3 、或經－COOH取代之C1 －C2 烷基取代，在5－位上經胺基、－COOH、或－OCH2 COOH取代，或在6－位上經－COOH取代；i)R1 為2 －氰基－3－氟－4－羥基－5－氟苯基；j)R1 為2 －氰基－4－羧基苯基；k)R1 為2－乙氧基－4－羧基苯基；l)R2 為C1 －C4 烷基；m)R2 為異丙基；n)式I化合物為游離酸；o)式I化合物為鹽；p)式I化合物為水合物；q)式I化合物為無水物；r)式I化合物為半哌嗪鹽；s)式I化合物為二乙胺鹽；t)式I化合物為第三丁胺鹽。
本發明之較佳實施例包括所有段落a)－t)之組合。式I之尤其較佳化合物為彼等，其中A為 R為氫；R1 如段落h)中之描述；且R2 為C1 －C4 烷基。亦較佳地，A為 R為氫；R1 如段落h)中之描述；且R2 為異丙基。特定較佳地，A為 R為氫；R1 為在2－位經C1 －C4 烷氧基或氰基取代且在4－位經－COOH取代之苯基；且R2 為異丙基。最佳地，A為 R為氫；R1 為2－氰基－4羧基苯基或2－乙氧基－4－羧基苯基；且R2 為異丙基。
儘管所有式II之中間體適於製備本發明之化合物，某些類別較佳：u)A為 v)R2 為C1 －C4 烷基；w)R2 為異丙基；x)R5 為氫；y)R6 係在其所連接之苯環之2－位；z)R6 係在其所連接之苯環之2－位，且係選自由氫、氰基、及C1 －C4 烷氧基組成之群；aa)R9 為C1 －C4 烷基。
尤其較佳之式II化合物為彼等其中A為： R5 為氫；R2 為C1 －C4 烷基；R6 係在其所連接之苯環之2－位，且係選自由氰基及C1 －C4 烷氧基組成之群；R7 係在其所連接之苯環之4－位，且為－COOR9 ；且R9 為Cl －C4 烷基。亦較佳地，A為： R5 為氫；R2 為異丙基；R6 係在其所連接之苯環之2－位，且係選自由氰基及C1 －C4 烷氧基組成之群；R7 係在其所連接之苯環之4－位，且為－COOR9 ；且R9 為C1 －C4 烷基。最佳地，A為： R5 為氫；R2 為異丙基；R6 係在所連接之苯環之2－位，且係選自由氰基、甲氧基、及乙氧基組成之群；R7 係在所連接之苯環之4－位，且為－COOR9 ；且R9 為甲基或乙基。
一般熟習此項技術者依照公認技術及程序可製備式I化合物。更具體言之，可如以下陳述之方案、方法、及以下陳述之實例，製備式I化合物。該等試劑及原料對於一般熟習此項技術者可容易地得到。除非另外指出，否則所有取代基均如先前所定義。
其中A與R1 如先前所定義之式I化合物，可如以下方案所闡述而製備，其中(i)為適合之芳基硼酸、芳基三甲基錫烷、或芳基硼酸酯，且X為溴、碘、氯、或三氟甲烷－硫氧基。
方案I
在一般熟習此項技術者熟知之Suzuki－型或Stille－型偶合反應條件下，將結構(ii)之化合物偶合至適合之苯基硼酸、適合之苯基硼酸酯、或適合之苯基三甲基錫烷(i)，以提供式I之化合物。例如通用交叉偶合技術及製備適合之原料及試劑之方法，參見Suzuki,A.,Journal of Organometallic Chemistry ,576 ,147－168(1999)及Miyaura and Suzuki,Chemical Reviews ,95 ,2457－2483(1995)。
更具體言之，在適合之有機溶劑中或適合之溶劑混合物中，將結構(ii)之化合物與約1.0至1.5當量適合之苯基硼酸或酯結合。適合之有機溶劑之實例包括1,4－二噁烷、二甲氧基乙烷(DME)、DMF、苯、甲苯、丙酮、乙醇(EtOH)、及其類似物。適合之溶劑混合物之實例包括DME/EtOH、THF：水、及其類似物。邊攪拌邊向反應混合物添加適合之催化劑，諸如四(三苯基膦)鈀、二氯雙(三苯基膦)－鈀(II)、Pd(PCy3 )2 Cl2 、或[1,1－雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯－鈀(II)或鈀黑及適合之鹼，例如碳酸鈉。
或者，熟練技師瞭解，亦可藉由在一般熟習此項技術者熟知之Suzuki－型或Stille－型偶合反應條件下，藉由將適合之芳基鹵化物與適合之芳基硼酸、適合之芳基硼酸酯、或適合之芳基三甲基錫烷化合物偶合提供式(I)化合物，從而製備該等式(I)化合物。
如以下方案中所述，可製備該等必需之硼酸及酯，其中A如先前定義，且Hal為溴或碘。
方案II
在鹼(例如DMAP或氫氧化鈉)存在下，在適合之溶劑(諸如二氯甲烷或四氫呋喃)中，將適當之經取代酚(iii)與三氟化試劑(諸如三氟甲磺酸酐或N－苯基三氟甲基磺醯亞胺)反應，得到三氟甲磺酸酯(iv)。將所得三氟甲磺酸酯溶解於適合之溶劑(諸如乙腈或二甲亞碸)中，且在諸如三乙胺或乙酸鉀之鹼、諸如[1,1'－雙(二苯基膦)－二茂鐵]二氯鈀(II)錯合物之催化劑、及諸如雙(頻哪醇)硼烷之硼烷存在下反應，以形成必需之硼酸酯(ia)。或者，若必要或想要，可在二甲基甲醯胺中採用PdCl2 (dppf)及鹼性乙酸鉀。亦可藉由在適合之溶劑(諸如乙腈或二甲亞碸)中，且添加諸如三乙胺或乙酸鉀之鹼，使苯基鹵化物(v)反應，以製備該硼酸酯。添加諸如[1,1'－雙(二苯基膦)－二茂鐵]二氯鈀(II)錯合物之催化劑及諸如雙(頻哪醇)硼烷之硼烷。熟練技師瞭解，在此項技術中熟知條件下，用諸如鹽酸之酸，且在諸如丙酮之適合溶劑中，在諸如高碘酸鈉之氧化試劑及乙酸銨溶液存在下，該所得硼酸酯可水解而提供硼酸(ib)。
該必需之苯基鹵化物(v)可如流程III所顯示而製備，其中A如先前之定義。
方案III
在諸如乙腈之適合溶劑中，在諸如二碘甲烷之鹵化物源存在下，苯胺(vi)與諸如異戊基亞硝酸鹽之適合氧化試劑反應，提供式(v)之化合物。
經由彼等熟習此項技術者熟悉之反應及官能基團轉化，某些式I化合物可充當另外的式I化合物之中間體。參見Larock,R.,"Comprehensive Organic Transformations," VCH Publishing,Inc.,New York,1989。例如，在此項技術中熟知之條件下，在吡啶或水性鹼(諸如三乙胺)存在下，胺基與適合之磺醯氯反應，提供相應磺醯胺。而且，在適合之溶劑(例如乙醇)中，藉由含硝基化合物與適合之還原試劑(諸如氯化錫)反應，硝基取代基可容易地轉化為胺基。另外，在熟練技師熟知的條件下，例如在適合之溶劑或溶劑混合物(諸如THF、甲醇、乙醇及其類似物與水及稍過量之適合之鹼(諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀及其類似物))中處理式II之酯，式II之羧酯可轉化為式I之羧酸。然後該所得羧酸在熟知條件下可轉化為第一醯胺。例如，將式I之羧酸化合物溶解於適合之有機溶劑(諸如二氯甲烷或THF)中，且用草醯氯處理，視情況隨後邊攪拌邊添加催化量之DMF。攪拌並濃縮該反應混合物，隨後將其溶解於適合之有機溶劑(諸如二氯甲烷或THF)中，並邊攪拌邊用稍過量之氨水或氨/乙醇或氨/二噁烷溶液處理。式I之第一醯胺化合物可在標準條件下轉化為式I之四唑基化合物。例如，在適合之有機溶劑(諸如乙腈)存在下，式I之第一醯胺化合物與四氯化矽及疊氮化鈉反應。或者，藉由式I之氰基化合物與疊氮化鈉及三乙胺在適合之有機溶劑中反應，形成式I之四唑基化合物。
本文陳述之實例表示本發明之化合物之典型合成法。該等試劑及原料對於一般熟習此項技術者容易得到。本文用MDLISIS/Desktop之AutoNom 2000附加項陳述實例之命名法。如本文所用，以下表格中列舉之術語具有所指示之相應含意：
製備1
丙－2－磺酸{2－[4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼 －2－基)－苯基]－噻吩－3－基}－醯胺
以類似於Barker,J.M.等人，Synthetic Communications ,25(23),3729－3734(1995)之方法的方式，使甲基－3－胺基噻吩－2－羧酸酯(42.8 g，0.27 mol)與2 M氫氧化鈉水溶液(270 mL)回流(120℃)30 min。冷卻該反應混合物至0℃，且用濃鹽酸酸化至pH值5.0(剛果紅)。過濾該稠密沉澱物。乾燥該固體並將其溶解於丙酮(300 mL)中，且乾燥所得溶液(MgSO4 )、過濾、並於20℃下蒸發。立即用草酸二水合物(26.7 g)在2－丙醇(100 mL)中於38℃下處理該所得稠密油45 min。使該混合物達到室溫並用***(40 mL)稀釋。過濾該固體並用***洗滌。所得白色固體(33.1 g)在暴露於光及空氣下時變為淡雪青色。在水(400 mL)中溶解所得鹽(33.1 g)並用濃氫氧化銨鹼化。用二氯甲烷(3×200 mL)萃取該混合物，且組合該等萃取物並乾燥(MgSO4 )、過濾、並蒸發，以得到棕色油(15 g，56%)。將此物質(15 g，0.15 mol)溶解於二氯甲烷(300 mL)中，並於0℃下添加Et3 N(42.2 mL，0.3 mol)。於0℃下逐滴添加二氯甲烷(100 mL)中之(Boc)2 O溶液(39.3 g，0.18 mol)，且在室溫下攪拌該混合物隔夜。用TLC(己烷/EtOAc 9：1)監測原料完全消失。藉由添加水(200 mL)中止該反應。以二氯甲烷(2×200 mL)萃取該混合物，且組合該等萃取物、乾燥(MgSO4 )、過濾、並蒸發。藉由急驟層析(矽膠－己烷/EtOAc 9：1)純化該粗產物，以獲得20.1 g(67%)呈白色固體之(第三丁氧基)－N－(3－噻吩基)甲醯胺。
以類似於Campaigne,E.與Monroe,P.A.，J.A.C.S. ,76,2447－2450(1954)之方式，向(第三丁氧基)－N－(3－噻吩基)甲醯胺之二氯甲烷沸騰溶液(21.0 g，0.1 mol)(400 mL)中，以小份添加N－琥珀醯亞胺碘(23.7 g，0.1 mol)。將加熱槽設定為65℃保持20 min。使該反應物降至室溫，蒸發溶劑，且藉由急驟層析(矽膠－己烷/EtOAc 9：1)純化粗產物，以獲得30.0 g(88%)呈白色固體之(第三丁氧基)－N－(2－碘(3－噻吩基))甲醯胺。
在氮氣氣氛下，在375 mL無水且脫氧之2：1 DME/EtOH混合物中，將(第三丁氧基)－N－(2－碘(3－噻吩基))甲醯胺(16.88 g，0.52 mol)、4－溴苯基硼酸(15.65 g，0.78 mol)、Na2 CO3 (1.01 g，1.04 mol)及Pd(PPh3 )4 (5.79 g，0.052 mol)加熱至80℃保持24小時。在添加水(200 mL)之前，蒸發該等有機溶劑。用二氯甲烷(3×150 mL)萃取該混合物，且組合有機相並乾燥(無水MgSO4 )、過濾、並濃縮，以提供呈淡黃色固體之粗產物混合物。藉由急驟層析(矽膠－己烷/EtOAc 49：1)進行純化，以得到10.8 g(60%)呈淺黃色固體之(第三丁氧基)－N－[2－(4－溴苯基)(3－噻吩基)]甲醯胺。
於0℃下，用244 mL(8 mL/mmol)新製備之EtOAc中之1N HCl，逐滴處理EtOAc(75 mL)中之(第三丁氧基)－N－[2－(4－溴苯基)(3－噻吩基)]甲醯胺(10.8 g，0.3 mol)，且在室溫下攪拌隔夜。用H2 O(100 mL)溶解該白色沉澱物，並用NaHCO3 飽和溶液中和。用EtOAc(3×100 mL)萃取該混合物，且組合該有機相、乾燥並濃縮，以得到略帶顏色之固體。藉由急驟層析(矽膠－己烷/EtOAc 49：1，接著為9：1)進行純化，以得到5.7 g(74%)呈淺黃色固體之2－(4－溴－苯基)－噻吩－3－基胺。
於0℃下，將DBU 1.41 mL(9.45 mmol)與異丙基磺醯氯(0.53 mL，4.72 mmol)(溫度總是<0℃)緩慢添加至2－(4－溴－苯基)－噻吩－3－基胺(0.6 g，2.36 mmol)之無水二氯甲烷溶液(10 mL)中。移除冰浴，且在室溫下攪拌該混合物隔夜。添加飽和NH4 Cl水溶液(10 mL)，且用EtOAc(2×10 mL)萃取該溶液。乾燥該經組合之有機層，且在真空下濃縮。藉由急驟層析(矽膠－己烷/EtOAc 4：1)純化該粗產物，以得到0.8 g(94%)丙－2－磺酸[2－(4－溴－苯基)－噻吩－3－基]－醯胺。
藉由用氮氣淨化，對丙－2－磺酸[2－(4－溴－苯基)－噻吩－3－基]－醯胺(1.34 g，3.72 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(1.04 g，4.09 mmol)、KOAc(1.21 g，12.3 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (0.3 g，0.37 mmol)溶於無水DMF(20 mL)之混合物進行脫氧，且加熱該混合物至80℃隔夜。添加水(20 mL)，且用***(3×20 mL)萃取該反應物。用水洗滌該等經組合之有機相並乾燥並濃縮，以得到暗色固體粗產物。藉由急驟層析(矽膠－己烷/EtOAc 7：1)純化以得到0.65 g(43%)呈淺黃色固體之標題化合物。
製備2
丙－2－磺酸(4'－(硼酸)－聯苯－2－基)－醯胺 將4－溴苯基硼酸(5.0 g，24.82 mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.717 g，0.620 mmol)及2 M Na2 CO3 (10 mL)添加至2－碘苯胺(4.5 g，20.69 mmol)之甲苯(2 mL)：乙醇(20 mL)溶液中，在氮氣下脫氧並加熱至80℃。4 h之後，添加水，並用EtOAc萃取。組合有機層，經硫酸鈉乾燥、過濾，且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。藉由急驟層析(矽膠－EtOAc/己烷1：12)純化該殘餘物，以提供4'－溴－聯苯－2－基胺(3.53 g，69%)。MS(m/e)：248(M＋1)；249(M＋2)。
於0℃下，向4'－溴－聯苯－2－基胺(3.53 g，14.23 mmol)之二氯甲烷溶液(50 mL)中逐滴添加DBU(8.76 mL，56.92 mmol)，隨後逐滴添加異丙基磺醯氯(3.29 mL，28.46 mmol)，且在室溫下攪拌該反應物24小時。在減壓下移除溶劑，且藉由殘餘物以矽純化且以EtOAc：己烷1：4至EtOAc溶離，以提供標題化合物(4.93 g，98%)。MS(m/e)：355(M＋1)；353(M－1)。
於80℃下，加熱丙－2－磺酸(4'－溴－聯苯－2－基)－醯胺(4.0 g，11.22 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(3.22 g，12.34 mmol)、[1,1'－雙(二苯基膦)二茂鐵]－二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1)(0.276 g，0.337 mmol)、及乙酸鉀(3.32 g，33.87 mmol)之無水二甲亞碸(25 mL)之混合物。16 h之後，添加水，並以EtOAc萃取。組合該等有機層，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。將殘餘物溶解於二氯甲烷中，並用0.1N HCl洗滌。組合有機層，經硫酸鈉乾燥、過濾，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠－EtOAc/己烷1：3)純化殘餘物，以提供丙－2－磺酸[4'－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－聯苯－2－基)－醯胺(4.07 g，90%)。MS(m/e)：424(M＋23)；400(M－1)。
向丙－2－磺酸[4'－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－聯苯－2－基)－醯胺(0.7 g,1.75 mmol)之丙酮(16 mL)/水(0.8 mL)懸浮液中，添加高碘酸鈉(1.12 g，5.25 mmol)，隨後添加1 N乙酸銨溶液(8 mL)。在氮氣下於室溫下攪拌該混合物20 h。過濾沉澱物並蒸發有機層。用二氯甲烷萃取含水層。組合有機層，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發溶劑。向該殘餘物添加己烷及第三丁基甲基醚直至形成固體，且過濾固體以提供標題化合物(0.37 g，67%)。MS(m/e)：337(M＋18)；318(M－1)。
製備3
丙－2－磺酸{4－[4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼 －2－基)－苯基]－吡啶－3－基}－醯胺 將－4－羥基－3－硝基－吡啶(6.18 g，44.2 mmol)溶解於磷醯氯(16 mL)中，且加熱至45℃。一旦於45℃下，以單一份添加五氯化磷(8.04 g，38.6 mmol)。劇烈攪拌所得黃色漿料，且在惰性氣氛中回流下加熱(油浴，至125℃)。於125℃下保持3 h之後，該黃色漿料變為澄清黃色溶液。冷卻該混合物至室溫，濃縮為油，在冰浴中冷卻至0℃，且在強烈攪拌下用10 mL水及20 mL二氯甲烷處理。以飽和碳酸氫鈉溶液鹼化含水層，且用二氯甲烷(×3)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經組合之有機層，過濾並濃縮，以得到6.98 g 4－氯－3－硝基－吡啶，其靜置時為晶體(99%產率)。
4－氯－3－硝基－吡啶(6.9 g，43.5 mmol)、4－溴苯基硼酸(8.05 g，40.1 mmol)、碳酸鉀(11.10g，80.3 mmol)及四(三苯基膦)鈀(2.31 g，2.0 mmol)溶解於DME(200 mL)中，且在回流下(100℃)加熱隔夜。冷卻該混合物至室溫，且經Celite墊過濾，該墊經EtOAc洗滌。濃縮該過濾物，以得到粗產物棕色油。藉由急驟層析(矽膠－己烷/EtOAc)進行純化，以得到呈黃色油之4－(4－溴－苯基)－3－硝基－吡啶(8.52 g)(76%產率)。
在冰乙酸(150 mL)中攪拌4－(4－溴－苯基)－3－硝基－吡啶(8.52 g，30.5 mmol)，且添加325目鐵粉(8.40 g，150.4 mmol)。加熱該混合物至80℃，保持40 min，在此時刻該混合物變為灰色。經Celite過濾該混合物，且用EtOAc洗滌該固體。用水洗滌有機層。用NaOH溶液鹼化含水層至pH值8，且用EtOAc(×2)萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌經組合之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以提供7.25 g棕色粗產物油。藉由急驟層析(矽膠－己烷/EtOAc)進行純化，以得到呈白色固體之4－(4－溴－苯基)－吡啶－3－基胺(4.64 g)(61%產率)。
將4－(4－溴－苯基)－吡啶－3－基胺(4.6 g，18.5 mmol)溶解於無水二氯甲烷中(100 mL)。添加DBU(11 ml，73.5 mmol)，且於0℃下在惰性氣氛中攪拌該溶液3 min。經10 min逐滴添加異丙基磺醯氯。將混合物溫至室溫，且在回流(40℃)下加熱隔夜。藉由添加飽和氯化銨溶液驟冷該混合物。用二氯甲烷(×2)萃取含水層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌經組合之有機層’經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，以提供9.1 g棕色粗產物殘餘物。藉由急驟層析(矽膠－己烷/EtOAc)進行純化，隨後進行反向純化，以得到呈白色固體之所要化合物丙－2－磺酸[4－(4－溴－苯基)－吡啶－3－基]－醯胺(2.68 g)(41%產率)。
將丙－2－磺酸[4－(4－溴－苯基)－吡啶－3－基]－醯胺(2.07 g，5.8 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(2.01 g，7.9 mmol)、乙酸鉀(2.3 g，23.4 mmol)及[1,1'－雙(二苯基膦)二茂鐵]－二氯鈀(II)與二氯甲烷(1：1)之錯合物(0.277 g，0.339 mmol)溶解於無水DMF(12 mL)，且在惰性氣氛下加熱至80℃隔夜。添加水(4 mL)，且經小矽墊過濾該反應混合物。用EtOAc洗滌該矽墊。用HCl 0.05 N、水(×4)洗滌該有機濾液，經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以提供3.8 g暗色粗殘餘物。藉由急驟層析(矽膠－己烷/EtOAc)進行純化，得到呈米色固體之標題化合物(1.85 g)(79%產率)。
製備4
4'－[3－(丙－2－磺醯胺－噻吩－2－基]－聯苯－4－羧酸乙酯
在密封試管中邊攪拌邊將4.0 mL無水DME中之丙－2－磺酸{2－[4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯基]－噻吩－3－基}－醯胺(0.5 mmol)、4－碘－苯甲酸乙酯(0.75 mmol)、2 M Na2 CO3 水溶液(0.2 mL)及Pd(PPh3 )4 (0.05 mmol)至100℃保持24 h。在添加水(10 mL)之前蒸發有機溶劑。用二氯甲烷(3×20 mL)萃取該混合物，且乾燥經組合之有機相(Na2 SO4 )並濃縮，以提供粗產物混合物。藉由急驟層析(矽膠－己烷/EtOAc)得到標題化合物。
製備5
5－(4－溴－苄基)－2H－四唑 攪拌50 mL乙腈中之SiCl4 (1.7 g，10 mmol，2當量)與NaN3 (1.95 g，30 mmol，6當量)之混合物2小時。添加1.07 g 2－(4－溴苯基)乙醯胺(5 mmol，1當量)並加熱至85℃保持5小時。冷卻至室溫並濾除固體，用EtOAc洗滌該固體。用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌酯層，經MgSO4 乾燥並蒸發溶劑，以提供900 mg標題化合物(80%)。MS(m/e)：237.0。
製備6
3－(4－溴－苯基)－N－甲基－丙醯胺 於0℃下，將草醯氯(1.75 mL，2.54 g，4當量)添加至含有0.1 mL DMF之3－(4－溴－苯基)－丙酸之二氯甲烷(100 mL)溶液中，且使反應混合物溫至室溫並攪拌1小時。蒸發溶劑並將其溶解於10 mL THF中。將一半此THF溶液添加至20 mL甲胺(2 M)中並再攪拌1小時。向該溶液中添加水以溶解固體，且用2N HCl、水及飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，且經MgSO4 乾燥。蒸發溶劑以提供500 mg標題化合物(41%)。
MS 246.0。
製備7
三氟－甲磺酸4－[1,2,4]***－1－基－苯酯 於－78℃下，將吡啶(0.74 g，9.3 mmol，3當量)添加至4－[1,2,4]***－1－基－酚(500 mg，3.1 mmol，1當量)之溶液中並攪拌15分鐘。緩慢添加三氟甲磺酸酐(1.05 g，3.7 mmol，1.2當量)。使反應混合物溫至室溫並攪拌3小時。將該混合物傾入20 mL 1N HCl中(冷的)。用水(2×10 mL)、飽和碳酸氫鈉及飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層。乾燥並蒸發，以得到860 mg(95%)標題化合物。
MS.294.0。
製備8
4－甲基硫基－2－三氟甲磺醯基氧基－苯甲酸甲酯 於0℃下，組合2－羥基－4－甲基硫基－苯甲酸甲酯(5.072 g，25.58 mmol)、吡啶、及CH2 Cl2 並攪拌。經幾分鐘逐滴添加三氟甲磺酸酐(5.1 mL，30.31 mmol)。4小時之後，用CH2 Cl2 稀釋混合物，且用1N HCl、H2 O洗滌，且經Na2 SO4 乾燥、過濾並在減壓下濃縮，以得到4－甲基硫基－2－三氟甲磺醯基氧基－苯甲酸甲酯(7.775 g，92%)。MS(m/e)：330.8(M＋1)。
製備9
丙－2－磺酸(4'－溴－聯苯－2－基)－醯胺 組合4－溴苯基硼酸(6.064 g，30.195 mmol)、2－碘－苯胺(5.532 g，25.257 mmol)、甲苯、2 N Na2 CO3 (13 mL，26 mmol)、及四(三苯基－膦)鈀(0)(0.849 g)，且加熱至80℃。4小時之後，冷卻至室溫並攪拌16小時。用EtOAc稀釋反應物，且用EtOAc反萃取水層。組合有機層，且用H2 O洗滌，且經Na2 SO4 乾燥、過濾，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠)純化該殘餘物，首先用己烷，接著增至10% EtOAc/己烷進行溶離，以提供4'－溴－聯苯－2－基胺(4.008 g，64%)。LCMS 247。
添加4'－溴－聯苯－2－基胺(1.038 g，4.183 mmol)至CH2 Cl2 中，且冷卻至0℃。逐滴地，先添加DBU(2.6 mL，17.038 mmol)，隨後添加異丙基磺醯氯(0.95 mL，8.206 mmol)至燒瓶中，且將燒瓶溫至室溫。18小時之後，監測反應。若SM仍存在，則添加DBU(1 mL)，然後添加異丙基磺醯氯(0.4 mL)，且再攪拌2小時。使用急驟層析(矽膠－25% EtOAc/己烷)純化所得產物，以提供丙－2－磺酸(4'－溴－聯苯－2－基)－醯胺(1.116 g，75%)。MS(m/e)：351.9(M－1)。
製備10
5－(4－溴－苯基)－吡唑－1－羧酸第三丁酯 攪拌5－(4－溴－苯基)－吡唑(577 mg，2.6 mmol，1當量)、二－第三丁基－碳酸氫酯(737 mg，3.38 mmol)，及二甲胺吡啶(32 mg，0.25 mmol)在16 mL乙腈中之混合物隔夜。添加200 mL***及50 mL水。用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，且蒸發溶劑，以提供800 mg標題化合物(95%)。
製備11
(4－溴－苯氧基)－乙腈 於室溫下，在惰性氣氛中混合乙腈(5 mL)中之4－溴酚(1.4 mmol)與水(2 mL)，添加K2 CO3 (3 mmol)及溴乙腈(1.5 mmol)。加熱混合物至80℃保持16 h。藉由LC/MS分析最終產物。蒸發溶劑並添加水。用DCM(3×)萃取產物，且組合並蒸發有機相，以提供該標題化合物。
製備12
2－溴－5－(氰基甲基－胺基)－苯甲腈 於室溫下，在惰性氣氛中，混合溶有無水THF(3 mL)中之5－胺基－2－溴苯甲腈(0.76 mmol)、N,N－二異丙基乙胺(0.92 mmol)、及溴乙腈(1.0 mmol)。在密封管中加熱該混合物至100℃保持16 h。在冰浴中冷卻，過濾該沉澱物，且蒸發濾液至乾燥，以提供粗殘餘物。藉由急驟層析(矽膠－CHCl3 /乙醇/NH4 OH 9：1：0.1)進行純化，以得到標題化合物.
製備13
4－溴－3－(丙－2－磺醯基胺基)－苯甲酸甲酯 添加Na2 SO4 (8.5 mmol)至4－溴－3－硝基－苯甲酸甲酯(1.2 mmol)之EtOH(40 mL)溶液中。於70℃加熱反應物30 min，且隨後在室溫下隔夜。添加NaHCO3 飽和溶液(pH＝11－12)，且用EtOAc(2×50 mL)萃取。經NaSO4 乾燥、過濾，且蒸發至乾燥，以提供4－溴－3－胺基－苯甲酸甲酯。
於0℃下，逐滴添加DBU(0.5 mmol)至先前製備之胺(0.1 mmol)之二氯甲烷(15 mL)懸浮液中，隨後逐滴添加異丙基磺醯氯(0.2 mmol)，且在室溫下攪拌混合物24 h。在減壓下移除溶劑。藉由急驟層析(矽膠－己烷/EtOAc)進行純化。濃縮該等所要之溶離份，以提供標題化合物。
製備14
4－溴－3－(甲磺醯基胺基)－苯甲酸甲酯 於0℃下，添加Na2 SO4 (0.12 mmol)至4－溴－3－胺基－苯甲酸甲酯(0.1 mmol)與Et3 N(0.1 mmol)之二氯甲烷懸浮液中。於室溫下攪拌4 h。添加NaCl飽和溶液(15 mL)，且用二氯甲烷(2×50 mL)萃取。經NaSO4 乾燥、過濾並蒸發至乾燥。利用急驟層析(矽膠－己烷/EtOAc)純化殘餘物，以提供標題化合物。
製備15
4'－碘－5－三氟甲基－聯苯－2－羧酸甲酯 在氮氣下，邊攪拌邊加熱5－三氟甲基－聯苯－2－羧酸甲酯(1.0 mmol)、乙腈及二碘甲烷(3.5 mmol)之溶液至35℃。一旦達到35℃，則緩慢添加i－戊腈(2.5 mmol)，以便避免較大放熱。加熱反應物至65－70℃保持2小時。移除熱量並在真空下濃縮反應物。經徑向層析，用EtOAc/二氯－甲烷/己烷溶離而進行純化，以得到最終產物(52%)。
MS(m/e)：408.0(M＋1)。
製備16
3－氯－4－三氟甲磺醯基氧基－苯甲酸甲酯 逐滴添加三氟甲磺酸酐(6.7 mL，39.8 mmol)至3－氯－4－羥基苯甲酸甲酯(5.42 g，29.0 mmol)、DMAP(490 mg，4.0 mmol)及三乙胺(5.6 mL，40.1 mmol)之無水二氯甲烷(200 mL)溶液中。於室溫下，在氮氣氣氛下攪拌該混合物隔夜。藉由添加飽和氯化銨水溶液而驟冷混合物。分離該有機層並用二氯甲烷(×3)萃取含水層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌經組合之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以得到粗產物棕色油。在己烷中溶解粗產物油，且用水(×3)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以得到標題化合物。
製備17
4－乙氧基－3－碘－苯甲酸乙酯 於65℃下，向AcOH(200 mL)之酚溶液中逐滴添加AcOH(500 mL)中之ICl。當完成該添加時，於65℃下攪拌該混合物6小時。冷卻之後，將該混合物傾入冰/水中，過濾並用水洗滌。將所得固體溶解於CH2 Cl2 中，經MgSO4 乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由急驟層析(矽膠－CH2 Cl2 )純化該粗產物，以獲得131.3 g 4－羥基－3－碘－苯甲酸乙酯(74%產率)。
於室溫下，向所得酯(3.10 g，10.61 mmol)與碳酸鉀(2.87 g，20.75 mmol)之40 mL乙腈溶液中，添加碘乙烷(1.3 mL，16.25 mmol)同時劇烈攪拌。在回流下加熱所得白色懸浮液1.5 h。蒸發乙腈並用EtOAc置換。首先用水、然後用飽和氯化鈉水溶液洗滌該有機層。經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以得到黃色油狀標題化合物。
製備18
3－羥基－4－碘－苯甲酸乙酯 將3－羥基－4－碘苯甲酸(2.02 g，7.65 mmol)溶解於用HCl氣體(50 mL)飽和之乙醇中。在回流下加熱該溶液隔夜。蒸發乙醇，以得到標題化合物(97%產率)。
製備19
5－溴－1,3－二氟－2－甲氧基－苯 於室溫下，逐滴添加碘甲烷(2.0 mL，32.1 mmol)至4－溴－2,6－二氟酚(5.90 g，28.2 mmol)與碳酸鉀(4.40 g，31.8 mmol)之丙酮(50 mL)懸浮液中，同時劇烈攪拌。在回流下加熱混合物隔夜。蒸發丙酮並添加二氯甲烷。經矽過濾，用二氯甲烷/EtOAc溶離產物。濃縮以得到標題化合物。
製備20
6－溴－2,4－二氟－3－甲氧基－苯甲醛 於0℃下，添加正丁基鋰1.6 N(22 mL，35.2 mmol)至無水THF(7 mL)中之二異丙基胺(4.8 mL，34.2 mmol)。於0℃下攪拌所得黃色溶液30 min。於－78℃下，經由導管經40 min，將此LDA溶液逐滴添加至無水THF(40 mL)中之5－溴－1,3－二氟－2－甲氧基苯(5.83 g，26.17 mmol)。於－78℃下攪拌所得亮黃色溶液50 min。於－78℃下添加無水DMF(2.7 mL，34.8 mmol)並攪拌混合物1.5 h。用稀硫酸驟冷混合物，且用EtOAc(×3)萃取產物。用水(×3)、飽和氯化鈉水溶液洗滌經組合之有機層，且經無水硫酸鈉乾燥。過濾並濃縮，以得到粗產物。藉由急驟層析(矽膠－己烷/EtOAc)進行純化，以得到標題化合物。
製備21
6－溴－2,4－二氟－3－甲氧基－苯甲腈 添加鹽酸羥胺(608 mg，8.8 mmol)至6－溴－2,4－二氟－3－甲氧基－苯甲醛(2.0 g，7.96 mmol)之無水DMF(4 mL)溶液中。加熱該混合物至150℃保持2 h。添加水至經冷卻混合物中，且用EtOAc(×2)萃取該產物。用水(×3)、飽和氯化鈉水溶液洗滌經組合之有機層，且經無水硫酸鈉乾燥。過濾並濃縮。將濃縮物溶解於無水THF中，且添加3當量伯吉斯(Burgess)試劑((甲氧基羰基胺磺醯基)氫氧化三乙銨、內鹽)。在回流下，在氮氣氣氛下加熱混合物隔夜。濃縮以得到粗產物殘餘物。藉由急驟層析(矽膠－己烷/EtOAc)進行純化，以得到標題化合物。
製備22
3－溴－4－氰基－苯甲酸甲酯 將4－溴－3－硝基－苯甲酸甲酯(4.25 g，16.3 mmol)溶解於乙醇(100 mL)及水(30 mL)中。以單一份添加連二亞硫酸鈉(15 g，75 mmol)，且在回流下加熱混合物4 h。蒸發乙醇並添加水。用10%碳酸鈉溶液鹼化含水層。用EtOAc(×2)萃取產物。經無水硫酸鈉乾燥經組合之有機層，過濾並濃縮，以得到3－胺基－4－溴－苯甲酸甲酯(51%)。
添加氰化鋅(1.5 g，12.77 mmol)、鈀四(675 mg，0.584 mmol)至無水DMF(3 mL)中之3－胺基－4－溴－苯甲酸甲酯(1.328 g，5.77 mmol)。用氮氣淨化幾分鐘，且保持處於氮氣氣氛下，同時加熱至120℃隔夜。冷卻該混合物至室溫並添加水。用EtOAc(×2)萃取該產物。用2 N氫氧化銨溶液(×2)、水(×2)、飽和氯化鈉水溶液洗滌經組合之有機層，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以得到粗產物。藉由急驟層析(矽膠－己烷/EtOAc)進行純化，以得到3－胺基－4－氰基－苯甲酸甲酯(94%)。
於40℃下，添加3－胺基－4－氰基－苯甲酸甲酯(1.1 g，6.24 mmol)至經攪拌之亞硝酸鈉之濃硫酸(511 mg，7.4 mmol)與冰乙酸(5 mL)溶液中。於40℃下30 min之後，將所得橙色溶液倒入溴化銅(1.42 g，9.89 mmol)之48%氫溴酸(5 mL)***液中。當完成氮氣析出時，加熱該混合物至90℃保持30 min。冷卻至室溫，且將該混合物倒至碎冰上。濾除所得暗色固體，用水洗滌。將此固體溶解於氯仿中，且過濾無機固體。濃縮濾液，以得到黃色粗殘餘物。藉由急驟層析(矽膠－己烷/EtOAc)進行純化，以得到標題化合物(56%)。
製備23
2,2－二甲基－丙酸4－溴－2,6－二氟－苯酯 於0℃下添加三乙胺(10.0 mL，71.7 mmol)至無水二氯甲烷(100 mL)中之4－溴－2,6－二氟酚(9.92 g，47.4 mmol)，同時在惰性氣氛下攪拌。經10 min逐滴添加三甲基乙醯氯(8 mL，64.9 mmol)。使溶液溫至室溫隔夜。添加水，且用二氯甲烷(×2)萃取等水層。用水(×2)、飽和氯化鈉水溶液洗滌經組合之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以提供15.5 g透明油狀粗產物。藉由急驟層析(矽膠－己烷/***)進行純化，得到透明油狀標題化合物(13.1 g)(94%產率)。
製備24
2,2－二甲基－丙酸4－溴－2,6－二氟－3－醛基－苯酯 於0℃下添加正丁基鋰1.6 N(23 mL，36.8 mmol)至無水THF(7 mL)中之二異丙基胺(5.0 mL，35.6 mmol)。於0℃下攪拌所得黃色溶液30 min。於－78℃下，經由導管經40 min逐滴添加此LDA溶液至2,2－二甲基－丙酸4－溴－2,6－二氟－苯酯(8.01 g，27.33 mmol)之無水THF(40 mL)溶液中。於－78℃下攪拌亮黃色溶液1 h。添加無水DMF(2.8 mL，35.0 mmol)，且於－78℃下攪拌混合物1.5 h。
用稀硫酸驟冷混合物，且用EtOAc(×3)萃取產物。用水(×3)、飽和氯化鈉水溶液洗滌經組合之有機層，且經無水硫酸鈉乾燥。過濾並濃縮以得到粗產物。藉由急驟層析(矽膠－己烷/EtOAc)進行純化，得到8.35 g標題化合物(95%產率)。
製備25
2,2－二甲基－丙酸4－溴－3－氰基－2,6－二氟－苯酯 添加鹽酸羥胺(2.33 g，33.6 mmol)與碘化鈉(2.09 g，13.96 mmol)至2,2－二甲基－丙酸4－溴－2,6－二氟－3－醛基－苯酯(8.34 g，25.97 mmol)之乙腈(100 mL)溶液中。在回流(100℃)下加熱混合物3 h。TLC(己烷：乙酸乙酯4：1)顯示不完全轉化。冷卻混合物至60℃，且添加更多鹽酸羥胺(2.24 g，33.0 mmol)。加熱混合物至100℃保持1.5 h。
用5% Na2 S2 O3 水溶液驟冷混合物，且攪拌5 min，直至紅－棕色消失。用乙酸乙酯(×2)萃取產物。用水(×3)、飽和氯化鈉水溶液洗滌經組合之有機層，且經無水硫酸鈉乾燥。過濾並濃縮。將濃縮物溶解於無水THF中，且添加1.7當量伯吉斯試劑((甲氧基羰基胺磺醯基)氫氧化三乙銨、內鹽)(10.0 g，41.96 mmol)。在氮氣氣氛下，在回流下加熱混合物4 h。濃縮得到粗殘餘物。藉由急驟層析(矽膠－己烷/EtOAc)進行純化，得到5.87 g淡黃色固體標題化合物(75%產率)。
製備26
丙－2－磺酸[2－(4－溴－苯基)－2H－吡唑－3－基]－醯胺 於0℃下，添加DBU(5.14 mL，33.69 mmol)至5－胺基－1－(4－溴－苯基)－1H－吡唑－4－羧酸乙酯(2.612 g，8.42 mmol)之二氯甲烷(25 mL)溶液中。於0℃下攪拌15 min，且隨後添加異丙基磺醯氯(1.94 mL，16.84 mmol)。將混合物浸入預熱之油浴中(50℃)。攪拌5 min之後，添加其他異丙基磺醯氯(0.97 mL，8.42 mmol)。於50℃下攪拌隔夜。添加1.0 M HCl(水溶液)直至pH值5，用水(2×50 mL)洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾、並濃縮。在矽膠上吸收化合物，且使其經受矽膠急驟管柱層析(15－30% EtOAc/正己烷)，以得到1－(4－溴－苯基)5－(丙－2－磺醯基胺基)－1H－吡唑－4－羧酸乙酯(2.55 g，73%)。
將1－(4－溴－苯基)5－(丙－2－磺醯基胺基)－1H－吡唑－4－羧酸乙酯(2.549 g，6.12 mmol)溶解於乙醇(10 mL)(用甲醇變性)，且隨後添加氫氧化鈉水溶液(12.5 mL，2.0 M)。將所得混合物浸入預熱之油浴(65℃)中，且攪拌隔夜。當完成時，濃縮以移除乙醇/甲醇，用二氯甲烷洗滌所得水性混合物，且濃縮以移除任何微量二氯甲烷。冷卻水性混合物至0℃，添加1.0 M HCl直至達到pH值4(可觀察到酸之大量沉澱)，且攪拌15 min。在減壓下過濾混合物。允許減壓冷卻濾液，且過濾第二份產物。組合兩份，以得到1－(4－溴－苯基)－5－(丙－2－磺醯基胺基)－1H－吡唑－4－羧酸(2.031 g，85%)。
在一密封管中，將1－(4－溴－苯基)－5－(丙－2－磺醯基胺基)－1H－吡唑－4－羧酸(1.952g，5.03 mmol)溶解於喹啉(2.79 mL)中。添加銅(0.16 g，2.51 mmol)，且將其浸入預熱(180℃)油浴中，並攪拌15 min。冷卻至室溫，且在減壓下移除溶劑。用二氯甲烷稀釋，用1.0M HCl(2×50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥、過濾、並濃縮，以得到殘餘物。其經受矽膠急驟管柱層析(15－55% EtOAc/正己烷)，以得到標題化合物(1.323g，76%)。
實例1
丙－2－磺酸－(2－聯苯－4－基－噻吩－3－基)－醯胺 在密封管中邊攪拌邊將4.0 mL之無水並脫氧之2：1 DME/EtOH混合物中之丙－2－磺酸[2－(4－溴－苯基)－噻吩－3－基]－醯胺(0.5 mmol)、苯基硼酸(0.75 mmol)、2M Na2 CO3 水溶液(0.2 mL)及Pd(PPh3 )4 (0.05 mmol)溶於至80℃－100℃，保持24 h。通過一小矽墊過濾混合物且用EtOAc溶離。蒸發濾液。藉由急驟層析(矽膠－己烷/EtOAc)純化產物，以獲得標題化合物。MS(ES－)：356(M－1)。
以類似於以上實例中陳述之程序之方式製備以下化合物：
以類似於實例1中陳述之程序之方式製備以下化合物。在乙酸乙酯中萃取所得化合物，用水洗滌有機層三次，經MgSO4 乾燥、過濾、並濃縮，以獲得標題化合物。
以類似於製備4中陳述之程序之方式製備以下化合物：
實例28
丙－2－磺酸{2－[4'－(2－羥基－乙基)－聯苯－4－基]－噻吩－3－基}醯胺 在DME(2 mL)與EtOH(1 mL)中混合丙－2－磺酸{2－[4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯基]－噻吩－3－基}－醯胺(0.10 g)、0.1當量四三苯基膦鈀(0)、2當量2 M碳酸鈉水溶液，且溫至90－95℃。加溫兩分鐘之後，添加2－(4－溴－苯基)－乙醇(1.3當量)，且在溫度下攪拌1.5 h。經Celite蒸發溶劑，且藉由矽膠Strata管柱，用己烷－EtOAc梯度溶離進行純化，以得到0.041 g標題化合物。MS(ES＋)(m/z)：402(M＋1)。
實例29
6－(丙－2－磺醯基胺基)－4'－[3－(丙－2－磺醯基胺基)－噻吩－2－基]－聯苯－2－羧酸 在N2 下，將丙－2－磺酸{2－[4－{4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯基]－噻吩－3－基}－醯胺(662 mg，1.65 mmol)、2－溴－3－硝基－苯甲酸甲酯(390 mg，1.5 mmol)、Na2 CO3 (2 M，2.2 mL、4.5 mmol)及Pd(PPh3 )4 (260 mg，0.26 mmol)與15 mL 1,4二噁烷之混合物加熱至80℃隔夜。冷卻至室溫後，用***(200 mL)稀釋。用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，且經MgSO4 乾燥。移除溶劑並藉由急驟層析(矽膠－己烷/EtOAc)進行純化，以提供6－硝基－4'－[3－(丙－2－磺醯基胺基)－噻吩－2－基]－聯苯－2－羧酸甲酯(250 mg)。MS(m/e)：478.7(M＋1)。
添加SnCl2 ．2H2 O(470 mg，2.8 mmol)至6－硝基－4'－[3－(丙－2－磺醯基胺基)－噻吩－2－基]－聯苯－2－羧酸甲酯(250 mg，0.54 mmol)之EtOH(5 mL)溶液。於80℃下加熱反應物3小時。添加100 mL EtOAc，且用NaHCO3 飽和溶液、水及飽和氯化鈉水溶液(50 mL)洗滌。經NaSO4 乾燥、過濾並蒸發至乾燥，以提供6－胺基－4'－[3－(丙－2－磺醯基胺基)－噻吩－2－基]－聯苯－2－羧酸甲酯(208 mg)。MS(m/e)：429.1(M－1)。
於0℃下，將1,8－二氮雙環[5.4.0]十一－7－烯(DBU)(0.51 mL，3.6mmol)逐滴添加至6－胺基－4'－[3－(丙－2－磺醯基胺基)－噻吩－2－基]－聯苯－2－羧酸甲酯(208 mg，0.48 mmol)之二氯甲烷(9 mL)懸浮液中，隨後逐滴添加異丙基磺醯氯(0.21 mL，0.9 mmol)，且於室溫下攪拌反應物隔夜。在減壓下移除溶劑。用急驟層析(矽膠－己烷/EtOAc)進行純化。濃縮所要之溶離份，以提供6－(丙－2－磺醯基胺基)－4'－[3－(丙－2－磺醯基胺基)－噻吩－2－基]－聯苯－2－羧酸甲酯(50 mg)。MS(m/e)：535.1(M－1)。
將6－(丙－2－磺醯基胺基)－4'－[3－(丙－2－磺醯基胺基)－噻吩－2－基]－聯苯－2－羧酸甲酯(46 mg，0.08 mmol)與LiOH(30 mg，1.25 mmol)之3 mL THF/甲醇/水(3/2/1，v/v/v)之混合物加熱至60℃保持3 h。移除溶劑並將其溶於水(35 mL)中。用二氯甲烷(2×20 mL)洗滌。中和水溶液至pH值為2與3之間。用急驟層析進一步進行純化，提供標題化合物。MS(m/e)：521.1(M－1)。
實例30
丙－2－磺酸{2－[4'－(2H－四唑－5－基甲基)－聯苯－4－基]－噻吩－3－基}－醯胺 將2 mL DMF與水混合物(4/1，v/v)中之三氟－甲磺酸4'－(5H－四唑－5－基甲基)－聯苯－4－基酯(48 mg，0.2 mmol)、丙－2－磺酸{2－[4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯基]－噻吩－3－基}－醯胺(95 mg，0.24 mmol，1.2當量)、八水合氫氧化鋇(189 mg，0.6 mmol，3當量)及Pd(dffp)(29 mg，0.04 mmol，0.2當量)進行脫氧並加熱至80℃隔夜。冷卻混合物至室溫，且用30 mL EtOAc進行稀釋。用水(3×10 mL)及飽和氯化鈉水溶液洗滌、乾燥、且移除溶劑。藉由急驟層析(矽膠－CH2 Cl2 ：MeOH(1/50，v/v))進行純化，以提供50 mg標題化合物(53%)。MS MS(m/e)：441.1(M＋1)。
以大體上類似於以上實例中陳述之程序之方式，製備以下化合物：
實例35
{4'－[3－(丙－2－磺醯基胺基)－噻吩－2－基]－聯苯－4－基氧基}－乙酸 在氮氣氣氛下，將(4－碘－苯氧基)－乙酸或(4－溴－苯氧基)－乙酸(0.25 mmol)、丙－2－磺酸{2－[4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯基]－噻吩－3－基}－醯胺(122 mg，0.30 mmol)、PdCl2 (dppf)(41 mg，0.05 mmol)及氫氧化鋇(158 mg，0.50 mmol)之DMF－H2 O(v/v 4：1，2.5 mL)溶液加熱至80℃，保持20 h。將其倒入H2 O(50 mL)及二氯甲烷(50 mL)，隨後用H2 O(4×50 mL)萃取，且乾燥經組合之有機相(MgSO4 )。濃縮以提供淡黃色固體粗混合物。藉由急驟層析(矽膠－己烷/EtOAc)進行純化，提供淡黃色固體標題化合物(65－80%產率)。MS(ES－)：430.1(M－1)。
以類似於以上實例中陳述之程序之方式，製備以下化合物：
實例37
2－氯－4'－[3－(丙－2－磺醯基胺基)－噻吩－2－基]－聯苯－4－羧酸 在密封管中，邊攪拌邊將4.0 mL DME：乙醇(2：1)混合物中之丙－2－磺酸{2－[4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯基]－噻吩－3－基}－醯胺(0.5 mmol)、3－氯－4－三氟甲磺醯基氧基－苯甲酸(0.75 mmol)、2 M Na2 CO3 水溶液(0.2 mL)及Pd(PPh3 )4 (0.05 mmol)加熱至80℃，保持24 h。經小矽墊過濾混合物，且用EtOAc溶離。蒸發濾液，且藉由急驟層析(矽膠－己烷/EtOAc)純化所得化合物。
添加NaOH 2 M(1 mL)至乙醇(1 mL)中之所得酯(0.128 mmol)，且攪拌24 h。添加6N HCl直至pH值約為1且形成白色固體沉澱。過濾該固體以提供標題化合物。MS(ES－)：435(M－1)。
以類似於以上實例中陳述之程序之方式，製備以下化合物：
實例53
4'－[3－(丙－2－磺醯基胺基)－噻吩－2－基]－聯苯－4－羧酸 添加NaOH 2 M(1 mL)至4'－[3－(丙－2－磺醯基胺基)－噻吩－2－基]－聯苯－4－羧酸乙酯(0.128 mmol)之乙醇(1 mL)懸浮液中，且攪拌24 h。添加6 N HCl直至pH值約為1且形成白色固體沉澱。過濾該固體以提供標題化合物：MS(ES－)：400(M－1)。
以類似於以上實例中陳述之程序之方式，製備以下化合物：
實例55
丙－2－磺酸[2－(5'－胺基－2'－氰基－聯苯－4－基)－噻吩－3－基]－醯胺 以類似於製備4中陳述之程序之方式，製備丙－2－磺酸[2－(2'－氰基－5'－硝基－聯苯－4－基)－噻吩－3－基]－醯胺。將SnCl2 ．2H2 O(642 mg，3.40 mmol)加入丙－2－磺酸[2－(2'－氰基－5'－硝基－聯苯－4－基)－噻吩－3－基]－醯胺(279 mg，0.654 mmol)之乙醇(6.54 mL)溶液中。於90℃下加熱混合物3 h。冷卻至室溫。真空下濃縮以移除溶劑。用二氯甲烷稀釋，且添加碳酸氫鈉水溶液以調節pH值至8。用二氯甲烷(3×100 mL)萃取並乾燥經組合之有機層，且濃縮以得到略帶顏色之固體。藉由急驟層析(矽膠－己烷/EtOAc 2：1)進行純化，提供212 mg、0.534 mmol(82%)之淺黃色固體標題化合物。MS(m/e)：396.1(M－1)。
實例56
丙－2－磺酸[2－(2'－氰基－3',5'－二氟－4'－羥基－聯苯－4－基)－噻吩－3－基]－醯胺 在密封管中，邊攪拌邊將4.0 mL DME：乙醇(2：1)混合物中之丙－2－磺酸{2－[4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯基]－噻吩－3－基}－醯胺(0.5 mmol)、6－溴－2,4－二氟－3－羥基－苯甲腈(0.75 mmol)、2 M Na2 CO3 水溶液(0.2 mL)及Pd(PPh3 )4 (0.05 mmol)加熱至80℃，保持24 h。經小矽墊過濾混合物，且用EtOAc溶離。蒸發濾液，且藉由急驟層析(矽膠－甲醇)純化所得化合物。
於－78℃下，在氮氣氣氛中，在無水二氯甲烷中攪拌所得產物(271 mg，0.604 mmol)與碘化四丁銨(313 mg，0.847 mmol)。經2 min添加1 N三氯化硼之二氯甲烷(5.0 mL，5 mmol)溶液。於－78℃下攪拌所得棕色混合物5 min，且使混合物經1 h溫至室溫。用碎冰驟冷反應物，攪拌30 min，用飽和碳酸氫鈉溶液中和直至pH值為7，用二氯甲烷(×3)萃取產物。用水(×3)、飽和氯化鈉水溶液洗滌經組合之有機層，且經無水硫酸鈉乾燥。過濾並濃縮以得到棕色油狀粗產物。藉由急驟層析(矽膠－己烷/EtOAc)進行純化，且反相純化以得到標題化合物。MS(ES－)：433(M－1)。
實例57
4－酮基－4－{4'－[3－(丙－2－磺醯基胺基)－噻吩－2－基]－聯苯－4－基}－丁酸 在密封管中，邊攪拌邊將4.0 mL無水DME中之丙－2－磺酸{2－[4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯基]－噻吩－3－基}－醯胺(0.5 mmol)、4－(4－溴－苯基)－4－酮基－丁酸(0.75 mmol)、2 M Na2 CO3 水溶液(0.2 mL)及Pd(PPh3 )4 (0.05 mmol)加熱至100℃，保持24 h。蒸發並藉由急驟層析(矽膠－己烷/EtOAc)純化濾液。添加NaOH 2 M(1 mL)至所得酯(0.128 mmol)之乙醇(1 mL)懸浮液中，且攪拌24 h。添加6 N HCl直至pH值約為1，且形成白色固體沉澱。過濾固體以提供標題化合物。MS(ES－)：456(M－1)。
以類似於以上實例中陳述之程序之方式，製備以下化合物：
實例67
{6－氰基－4'－[3－(丙－2－磺醯基胺基)－噻吩－2－基]－聯苯－3－基氧基}－乙酸 在氮氣氣氛下，將1,4－二噁烷(3.0 mL)中之(3－氯－4－氰基－苯氧基)－乙酸乙酯(120 mg，0.50 mmol)、丙－2－磺酸{2－[4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯基]－噻吩－3－基}－醯胺(204 mg，0.50 mmol)、2 M Na2 CO3 水溶液(0.75 mL)及Pd(PCy3 )2 Cl2 (55.4 mg，0.075 mmol)加熱至80℃，保持20 h。將其倒入0.1 M HCl溶液中，且調節pH值至7，隨後用***(3×50 mL)萃取，且乾燥(MgSO4 )經組合之有機相並濃縮，以提供黃色固體粗混合物。藉由急驟層析(矽膠－己烷/***1：1)進行純化，得到201 mg、0.42 mmol(83%)淺黃色固體{6－氰基－4'－[3－(丙－2－磺醯基胺基)－噻吩－2－基]－聯苯－3－基氧基}－乙酸乙酯。
藉由將50 mg LiOH溶解於1.0 mL水製備LiOH水溶液。向上文製備之酯(200m g，0.415 mmol)的THF(2.0 mL)及MeOH(1.0 mL)之溶液中，緩慢添加LiOH水溶液。於60℃下攪拌混合物3 h。濃縮移除溶劑。在H2 O(50 mL)中稀釋。用二氯甲烷(2×50 mL)洗滌。添加0.1 M HCl溶液以調節pH值至3。用二氯甲烷(2×50 mL)及***(2×50 mL)進行萃取。乾燥經組合之有機物，且在減壓下濃縮，以得到137 mg、0.300 mmol(72%)標題化合物。MS(m/e)：455.1(M－1)。
實例68
丙－2－磺酸(2"－氰基－[1,1'；4',1"]聯三苯基－2－基)－醯胺 在密封管中，邊攪拌邊將3.0 mL無水脫氧1,4－二噁烷中之丙－2－磺酸(4'－溴－聯苯－2－基)－醯胺(0.5 mmol)、2－(氰基苯基)硼酸(0.75 mmol)、K3 PO4 ．H2 O(1.8 mmol)、PPh3 (0.12 mmol)及Pd(OAc)2 (0.06 mmol)加熱至110℃，保持4 h。冷卻反應混合物且保持在室溫下隔夜。添加EtOAc及水，並萃取。用二氯甲烷(3×20 mL)萃取含水相，且乾燥(Na2 SO4 )經組合之有機相並濃縮，以提供粗混合物。藉由急驟層析(矽膠－己烷/EtOAc)進行純化，得到標題化合物。MS(ES－)：375(M－1)。以大體上類似於以上實例中陳述之程序之方式，製備以下化合物：
實例70
丙－2－磺酸[2－(丙－2－磺醯基胺基)－[1,1'；4',1"]聯三苯－2"－基]－醯胺 在密封管中，邊攪拌邊將4.0 mL無水DME中之2－碘苯胺(0.5 mmol)、2－(苯基異丙基胺磺醯基)硼酸(0.75 mmol)、2 M Na2 CO3 水溶液(0.2 mL)及Pd(PPh3 )4 (0.05 mmol)加熱至100℃，保持24 h。在添加水(10 mL)之前蒸發有機溶劑。用二氯甲烷(3×20 mL)萃取混合物，且乾燥(Na2 SO4 )經組合之有機相。濃縮以提供粗混合物。藉由急驟層析(矽膠－己烷/EtOAc)進行純化。
於0℃下，逐滴添加DBU(8.76 mL，56.92 mmol)至所得胺(14.23 mmol)之二氯甲烷(50 mL)溶液中，隨後逐滴添加異丙基磺醯氯(3.29 mL，28.46 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物24 h。在減壓下移除溶劑，且藉由矽純化殘餘物，且用EtOAc：己烷(1：4)至EtOAc進行溶離，以提供標題化合物(4.93 g，98%)。MS(ES－)：471(M－1)。
實例71
丙－2－磺酸[4－(3',5'－二氟－4'羥基－聯苯－4－基)－吡啶－3－基]－醯胺 將2,2－二甲基－丙酸3,5－二氟－4'－[3－(丙－2－磺醯基胺基)－吡啶－4－基]－聯苯－4－基酯溶解於THF(9 mL)及乙醇(1 mL)中。添加NaOH 2 N(10 mL)且加熱混合物至60℃保持7 h。蒸發溶劑，且添加HCl 3 N以酸化混合物。將酸性混合物應用於2 g SCX管柱中。用甲醇(×3)溶離SCX管柱以移除非鹼性雜質。用甲醇中之2 N銨溶離產物，以在蒸發後提供55.2 mg呈黃色固體之標題化合物(50%產率)。MS(ES－)：403。
實例72
2－氰基－4'－[3－(丙－2－磺醯基胺基)－噻吩－2－基]－聯苯－4－羧酸 在一設定於氬氣之惰性氣氛下的配有機械攪拌器之10 L雙夾套反應器中，裝入[2－(4－溴－苯基)－噻吩－3－基]－胺基甲酸第三丁酯(800 g，2.25 mol)及EtOAc(3.2 L)。冷卻該黃色溶液至16.9℃，且在10分鐘內於10℃與25℃間經由一滴液漏斗加入5－6 N HCl/IPA(1600 mL)溶液。加熱反應混合物至50℃。於50℃下攪拌所得懸浮液90分鐘。冷卻懸浮液至低於10℃，且經25分鐘添加2N NaOH溶液(2773 mL)，保持溫度低於20℃。添加2N NaOH(450 mL)以達到pH值為12－13。藉由傾析分離兩層。用EtOAc(500 mL)再萃取水相。經MgSO4 (200 g)乾燥經組合之有機層，且蒸發至乾燥，以得到米色固體2－(4－溴－苯基)－噻吩－3－基胺(562.3 g，2.21 mol)。1 H NMR(250 MHz,CDCl3 )：3.70(s(寬峰),2 H),6.65(d,1 H,J ＝5.4 Hz),7.06(d,1 H,J ＝5.2 Hz),7.32(d,2 H,J ＝8.9 Hz),7.45(d,2 H,J ＝8.8 Hz)。
在一設定於氬氣之惰性氣氛下的配有機械攪拌器之20 L雙夾套反應器中，裝入2－(4－溴－苯基)－噻吩－3－基胺(562 g，2.21 mol)及CH2 Cl2 (9.435 L)。獲得一澄清溶液。添加DBU(1.999 L)，且冷卻混合物至9.4℃。在20分鐘內添加丙－2－磺醯氯(0.616 g)，保持溫度低於25℃。於20℃下攪拌反應混合物22 h。反應完成後，冷卻反應混合物至11℃，且在5分鐘內添加於10℃下冷卻之飽和NH4 Cl水溶液(7.65 L)。加熱混合物至20℃且分離含水相。用2N HCl(5.12 L)洗滌有機層，蒸發至乾燥，且將殘餘物置於乙醇(800 g)中。加熱混合物直至在70℃時完成溶解。冷卻溶液至41℃並添加水(1384 mL)。於22℃下攪拌懸浮液隔夜，過濾，且用254 mL 1/1 EtOH/H2 O混合物洗滌兩次。於26℃下真空乾燥所得米色固體4天，以得到丙－2－磺酸[2－(4－溴－苯基)－噻吩－3－基]－醯胺(688 g，1.9 mol)。1 H NMR(250 MHz,CDCl3 )：1.25(d,6H,J ＝6.9Hz),3.16(七重峰,1 H,J ＝6.9 Hz),7.28(偽s,2 H),7.33(d,2 H,J ＝8.5 Hz),7.6(d,2 H,J ＝8.5 Hz)。
在一設定於N2 下之配有機械攪拌器、回流冷凝器之10 L雙夾套反應器中，裝入丙－2－磺酸[2－(4－溴－苯基)－噻吩－3－基]－醯胺(688 g，1.91 mol)、DMF(7.74 L)、雙－(頻哪醇)二硼(533 g，2.09 mol)、PdCl2 dppf(78 g)及乙酸鉀(562 g)。加熱所得混合物至80℃，保持1 h。冷卻混合物至20℃。用水(8650 mL)驟冷混合物，且用EtOAc(3440 mL)萃取。用EtOAc(4587 mL)再萃取含水相。組合所有有機層，且蒸發至乾燥，以得到1420 g粗材料。在矽膠(7 kg)上過濾純化粗產物，用正庚烷：EtOAc(6：3)溶離，以在蒸發至乾燥後得到呈黃色固體之丙－2－磺酸{2－[4－(4,4,5,5－聯三甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯基]－噻吩－3－基}－醯胺(747g)。1 H NMR(250 MHz,CDCl3 )：1.19(d,6H,J ＝6.9Hz),1.37(s,12H),3.12(七重峰,1 H,J ＝6.9 Hz),7.27(d,1 H,J ＝5.2 Hz),7.32(d,1 H,J ＝5.2Hz),7.43(d,1H,J ＝8.1 Hz),7.89(d,2 H,J ＝8.1 Hz)。
在一配有機械攪拌器、回流冷凝器之10 L雙夾套反應器中，裝入4－羥基苯甲酸乙酯(967 g，8.81 mol)及乙酸(5.8 L)。加熱混合物至65℃，且在h內加入ICl(1010 g)之乙酸(1 L)溶液。於60－62℃下攪拌所得混合物16 h。冷卻黑色溶液至20℃，且將其轉移至水(5 L)與冰(7.5 kg)上。於20℃下經1 h攪拌所得懸浮液，過濾，且用水(2 L)及環己烷(6 L)洗滌濾餅。於55℃下真空乾燥固體直至恆重，以得到4－羥基－3－碘－苯甲酸乙酯(1372.8 g，4.70 mol)。1 H NMR(250 MHz,CDCl3 )：1.38(t,J ＝7.1 Hz,3H),4.35(四重峰,J ＝7.1 Hz,2H),5.8(s,1H),7.01(d,J ＝8.5 Hz,1H),7.95(dd,J ＝8.5 Hz,2.0 Hz,1H),8.37(d,J ＝2Hz,1 H)。
在一設定於N2 下的配有機械攪拌器、回流冷凝器之10 L雙夾套反應器中，裝入4－羥基－3－碘－苯甲酸乙酯(1312 g，4.49 mol)、二甲亞碸(3277 mL)及CuCN(442.3 g)。加熱混合物至105℃，且保持此溫度2.5 h。冷卻棕色溶液至20℃。於48℃下添加水(6.5 L)，且於20℃下過濾混合物，隨後用水(2 L)洗滌濾餅。將濾餅懸浮於EtOAc(5 L)中，且於20℃下攪拌1 h。在Hyflo Super Cel(250 g)上過濾懸浮液，且用EtOAc(3 L)沖洗。傾析濾液，隨後蒸發有機層至乾燥。將殘餘物置於正庚烷(10 L)中。蒸餾除去2 L正庚烷，接著添加CH2 Cl2 (400 mL)。冷卻混合物至27℃，過濾，且用正庚烷(2 L)洗滌濾餅。於55℃下在壓力下乾燥48 h，以得到4－羥基－3－氰基－苯甲酸乙酯(777.7 g，4.067 mol)。1 H NMR(250 MHz,DMSOd)：1.32(t,j＝7.1 Hz,3H),4.3(q,j＝7.1 Hz,2H),7.13(d,j＝8.8 Hz,1H),8.07(dxd,j＝8.8 Hz,2.2 Hz,1H),8.16(d,j＝2.2Hz),12.11(s(寬峰),1H)。
在一設定於氬氣之惰性氣氛下的配有機械攪拌器之20 L雙夾套反應器中，饋入4－羥基－3－氰基－苯甲酸乙酯(720 g、3.766 mol)及CH2 Cl2 。冷卻棕色懸浮液至5℃且添加Et3 N(792 mL)得到棕色溶液。於5℃下添加DMAP(69.1 g)。經25 min添加三氟甲磺酸酐(950 mL)，同時保持溫度處於2℃與23℃之間。於20℃下攪拌h，隨後添加1N HCl(8 L)。分離含水層與有機層，且用10 % NaHCO3 水溶液(8 L)洗滌有機層。用300 g MgSO4 處理有機層，且蒸發至乾燥，以得到呈棕色固體之3－氰基－4－三氟甲氧基羰氧基－苯甲酸乙酯(1218.7 g，3.77 mol)。1 H NMR(250 MHz,CDCl3 )：1.52(t,J ＝7.1 Hz,3H),4.55(q,J ＝7.1 Hz,2H),7.69(d,J ＝8.8 Hz,1H),8.49(dxd,J ＝8.8 Hz,J ＝2.2 Hz,1H),8.55(d,J ＝2.2 Hz,1H)。
在一設定於N2 下的配有機械攪拌器、回流冷凝器之10 L雙夾套反應器中，裝入乙酸鈀(41 g)及DME(6.29 L)。添加三苯基膦(190 g)至橙色溶液。形成黃色沉澱。於20℃下攪拌混合物15分鐘。添加丙－2－磺酸{2－[4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯基]－噻吩－3－基}－醯胺(747 g，1.83 mol)、3－氰基－4－三氟甲氧基羰氧基－苯甲酸乙酯(822 g，2.54 mol)、乙醇(3.14 L)及2N Na2 CO3 水溶液(1.82 L)，且加熱混合物至回流。1 h之後，為完成丙－2－磺酸{2－[4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯基]－噻吩－3－基}－醯胺之消耗，進一步添加3－氰基－4－三氟甲氧基羰氧基－苯甲酸乙酯可為必要的。冷卻暗棕色混合物至20℃，用H2 O(9250 mL)驟冷反應，且用CH2 Cl2 (9250 mL)萃取。用7L 1N Na2 CO3 水溶液洗滌經分離之有機層兩次，且蒸發至乾燥，以得到1126 g油。將粗產物油溶解於乙醇(4.1 L)中，且在惰性氣氛下將其轉移至一10 L反應器中。於20℃下添加H2 O(6.6 L)及9N NaOH溶液(1.9 L)。加熱棕色混合物至50℃並攪拌1 h。冷卻混合物，且在減壓下在一20 L旋轉蒸發儀中蒸發。蒸餾除去2 L乙醇，同時在蒸餾期間緩慢添加37% HCl(1500 mL)至混合物中。控制pH值並添加200 mL 37% HCl，使pH值達到0－1。繼續蒸餾，直至獲得5至6 L餾出物。冷卻所得殘餘物至10與20℃之間，且添加CH2 Cl2 (1332 mL)。於21℃下攪拌混合物超過4 h，過濾，且用H2 O(400 mL)與CH2 Cl2 (400 mL)洗滌。於55℃下，真空乾燥棕色固體16 h，以得到546.3 g標題化合物。1 H NMR(250 MHz,DMSOd)：δ ppm 1.32(t,J ＝6.6 Hz,6H),3.26(七重峰,J ＝6.6 Hz,1H),7.32(d,J ＝5.4 Hz,1H),7.79(d,J ＝5.4 Hz,1H),7.93(d,J ＝8.2 Hz,1H),8.01(d,J ＝7.9,1H),8.04(d,J ＝8.2 Hz,2H),8.48(dd,J ＝8.2 Hz,2.2 Hz,1H),9.5(s,1H),13.79(s(寬峰),1 H)。
實例73
2－乙氧基－4'－[3－(丙－2－磺醯基胺基)－噻吩－2－基]－聯苯－4－羧酸 以類似於製備4中陳述之程序之方式，利用PdCl2 (dppf)與Na2 CO3 ，於60℃之反應溫度下，藉由偶合丙－2－磺酸{2－[4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－苯基]－噻吩－3－基}－醯胺與3－乙氧基－4－碘－苯甲酸乙酯(31.5 g、98.3 mmol)，製備標題化合物。可用以下方式水解所得酯：混合乙醇(100 mL)中之2－乙氧基－4'－[3－(丙－2－磺醯基胺基)－噻吩－2－基]－聯苯－4－羧酸乙酯(38 g，80 mmol)與水(400 mL)中之NaOH 2 M，且在室溫下攪拌反應混合物一小時。蒸發乙醇，且用200 mL EtOAc洗滌混合物。使用HCl 1 N酸化混合物水溶液至pH值2。用EtOAc萃取所要產物。在溫丙酮(500 mL)中溶解粗產物，且添加水(600 mL)，保持溫度於55℃。於60℃下攪拌混合物1小時，且隨後室溫下隔夜。過濾沉澱且於45℃下在真空中乾燥隔夜。產率28 g、78 %。1 H NMR(300 MHz,DMSO)：δ 1.14(d,J ＝7.0 Hz,6H),1.31(t,J ＝7.0 Hz,3H),3.06(九重峰,J ＝7.0 Hz,1H),4.13(q,J ＝7.0 Hz,2H),7.10(d,J ＝5.3 Hz,1H),7.48(d,J ＝7.6 Hz,1H),7.54(d,J ＝5.3 Hz,1H),7.58－7.68(m,4H),7.72(d,J ＝8.4 Hz,2H),9.22(bs,1H),13.04(bs,1H)。
為了製備3－乙氧基－4－碘－苯甲酸乙酯，回流3－羥基－4－碘－苯甲酸(38 g、144 mmol)與HCl之乙醇(600 mL)飽和溶液隔夜。蒸發溶劑得到42 g、99 % 3－羥基－4－碘－苯甲酸乙酯。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ 1.39(t,J ＝7.1 Hz,3H),4.36(q,J ＝7.1 Hz,2H),7.33(dd,J ＝8.3及2.0 Hz,1H),7.64(d,J ＝2.0 Hz,1H),7.75(d,J ＝8.3 Hz,1H)。在磁性攪拌下，向3－羥基－4－碘－苯甲酸乙酯(42 g、144 mmol)與K2 CO3 (39.9 g、288 mmol)之乙腈(400 mL)溶液中添加乙基碘化物(33.8 g、216 mmol)。於65℃下，加熱反應混合物2小時，使混合物冷卻，且在室溫下隔夜。蒸發溶劑，且添加乙酸乙酯至粗產物。經Celite過濾固體且蒸發溶劑。產率42 g、96 %。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ 1.39(t,J ＝7.1 Hz,3H),1.50(t,J ＝7.0 Hz,3H),4.16(q,J ＝7.0 Hz,2H),4.37(q,J ＝7.1 Hz,2H),7.36(dd,J ＝8.1及1.8 Hz,1H),7.42(d,J ＝1.8 Hz,1H),7.84(d,J ＝8.1 Hz,1H)
實例74
丙－2－磺酸{2－[4'－1H－四唑－5－基)－聯苯－4－基]－噻吩－3－基}－醯胺 在密封管中，邊攪拌邊將丙－2－磺酸－[2－(4'－氰基－聯苯－4－基)－噻吩－3－基]－醯胺(0.5 mmol)、Bu3 SnN3 (2.0 mmol)加熱至100℃保持24 h。若必要，添加甲苯或二氯甲烷，以幫助完成反應。(添加1.0 mL二氯甲烷)。若添加，則在添加水(10 mL)之前蒸發有機溶劑。用二氯甲烷(3×20 mL)萃取混合物，且乾燥(Na2 SO4 )經組合之有機相。濃縮以提供粗混合物。藉由急驟層析(矽膠－CH2 Cl2 /甲醇8：1)進行純化，得到標題化合物。MS(ES－)：424(M－1)。
以類似於以上實例中描述之程序之方式製備以下化合物：
實例78
丙－2－磺酸{2－[3－氰基－4'－(1H－四唑－5－基)－聯苯－4－基]－噻吩－3－基}－醯胺 將NaN3 (4.5 mmol)及1 M SiCl4 (1.5 mmol)之DCM溶液(1 M)添加至2－氰基－4'－[3－(丙－2－磺醯基胺基)－噻吩－2－基]－聯苯－4－羧酸醯胺(1.5 mmol)之乙腈(50 mL)溶液中。於70℃下攪拌15 h。在減壓下濃縮至乾燥。將所得殘餘物溶解於20 mLNH4 Cl中，且用DCM萃取，且用EtOAc萃取含水相。濃縮所有有機層至乾燥。藉由HPLC進行純化，以提供標題化合物。MS(ES－)：449(M－1)。
以類似於以上實例中陳述之程序之方式，製備以下化合物：
實例81
2－(丙－2－磺醯基胺基)－4'－[3－(丙－2－磺醯基胺基)－噻吩－2－基]－聯苯－4－羧酸甲基醯胺 於0℃下，將草醯氯(0.12 mmol)添加至含有2－(丙－2－磺醯基胺基)－4'－[3－(丙－2－磺醯基胺基)－噻吩－2－基]－聯苯－4－羧酸(0.1 mmol)及DMF(0.05 mmol)之二氯甲烷懸浮液中。在室溫下攪拌1 h。在減壓下濃縮至乾燥。溶解所得殘餘物於3 mL CH2 Cl2 且添加2.8 mmol MeNH2 (2 M，溶於THF中)。濃縮反應至乾燥，且藉由急驟層析(用5% MeOH/CH2 Cl2 進行矽膠－溶離)進行純化。濃縮所要溶離份，以提供標題化合物。MS(ES－)：534(M－1)。
以基本上類似於以上實例中陳述之程序之方式製備以下醯胺：
實例84
2－氰基－4'－[3－(丙－2－磺醯基胺基)－噻吩－2－基]－聯苯－4－羧酸甲基醯胺 在室溫下，添加亞硫醯氯(0.2 mmol)至含有2－氰基－4'－[3－(丙－2－磺醯基胺基)－噻吩－2－基]－聯苯－4－羧酸(0.1 mmol)之二氯甲烷懸浮液中。於50℃下攪拌混合物1 h，且在減壓下濃縮至乾燥。添加0.5 mmol MeNH2 (2 M，溶於THF中)至所得殘餘物中。濃縮反應至乾燥，且藉由急驟層析(矽膠－5% MeoH/CH2 Cl2 )進行純化。濃縮所要溶離份，以提供標題化合物。MS(ES－)：438(M－1)。
實例85
丙－2－磺酸[2－(5'－胺基－3'－氟－聯苯－4－基)－噻吩－3－基]－醯胺 添加SnCl2 ．2H2 O(8.5 mmol)至丙－2－磺酸[2－(3'－氟－5'－硝基－聯苯－4－基)－噻吩－3－基]－醯胺(1.2 mmol)之EtOH(40 mL)溶液中。於70℃下加熱反應30 min，且隨後在室溫下隔夜。添加NaHCO3 飽和溶液(pH＝11－12)，且用EtOAc(2×50 mL)萃取。經NaSO4 乾燥，過濾且蒸發至乾燥，以提供標題化合物。MS(ES－)：389(M－1)。
以類似於以上實例中陳述之程序之方式，製備以下化合物：
實例87
丙－2－磺酸[2－(4'－甲基胺基甲基－聯苯－4－基)－噻吩－3－基]－醯胺 在1,2－二氯乙烷(2 mL)中混合丙－2－磺酸[2－(4'－醛基－聯苯－4－基)－噻吩－3－基]－醯胺(0.16 mmol)，且在室溫下添加THF(0.16 mL，0.32 mmol)中之甲基胺2 N。在添加Na(OAc)3 BH(0.32 mmol)之前，攪拌所得溶液5 min。在室溫下攪拌混合物16 h。藉由LC/MS分析終產物。添加飽和NaHCO3 水溶液及二氯甲烷，且通過疏水過濾器過濾混合物。蒸發濾液，且將殘餘物應用於SCX管柱，用MeOH/DCM溶離，以移除非鹼性物質，隨後藉由MeOH中之2N NH3 ，得到粗產物。藉由急驟層析(矽膠－二氯甲烷/甲醇7：1)進行純化，以得到標題化合物。MS(ES－)：399(M－1)。
實例88
丙－2－磺酸(2－{2',2'－雙－[(丙－2－磺醯基胺基)－甲基]－聯苯－4－基}－噻吩－3－基)－醯胺、及丙－2－磺酸(2－{2'－[(丙－2－磺醯基胺基)－甲基]－聯苯－4－基}－噻吩－3－基)－醯胺 將BH3 Me2 S(0.05 mL，0.5 mmol，2當量)之1.5 mL THF溶液緩慢添加至95 mg丙－2－磺酸[2－(2"－氰基－聯苯－4－基)－噻吩－3－基]－醯胺(0.25 mmol，1當量)之1.5 mL THF溶液中。加熱混合物以回流2 h，且隨後冷卻至室溫。藉由添加0.1 mL甲醇，且接著添加0.1 mL甲醇與0.03 mL鹽酸溶液之混合物，分解過量硼烷。再回流反應15 min。移除溶劑且添加6 mL乙醇以移除硫醚。在20 mL飽和氯化鈉水溶液中懸浮固體，且用氨水鹼化。用EtOAc(3×10)萃取、乾燥、並移除溶劑。藉由急驟層析(矽膠－己烷/EtOAc)進行純化，以提供丙－2－磺酸[2－(2'－胺基甲基－聯苯－4－基)－噻吩－3－基]－醯胺(100 mg、62%)。MS(m/e)：387.2(M＋1)。
於0℃下，將1,8－二氮雙環[5.4.0]十一－7－烯(DBU)(85 mg，0.6 mmol)逐滴添加至含有丙－2－磺酸[2－(2'－胺基甲基－聯苯－4－基)－噻吩－3－基]－醯胺(57 mg、0.15 mmol)之二氯甲烷(2 mL)懸浮液中，隨後逐滴添加異丙基磺醯氯(42 mg，0.3 mmol)，且在室溫下攪拌反應隔夜。在減壓下移除溶劑。藉由急驟層析(矽膠－己烷/EtOAc)進行純化。濃縮所要溶離份，以提供丙－2－磺酸(2－{2'－[(丙－2－磺醯基胺基)－甲基]－聯苯－4－基}－噻吩－3－基)－醯胺。MS(m/e)：491.1(M－1)；丙－2－磺酸(2－{2',2'－雙－[(丙－2－磺醯基胺基)－甲基]－聯苯－4－基}－噻吩－3－基)－醯胺。MS(m/e)：510.2(M－1)。
實例89
4'－[5－氯－3－(丙－2－磺醯基胺基)－噻吩－2－基]－2－氰基－聯苯－4－羧酸 於0℃下，將2－氰基－4'－[3－(丙－2－磺醯基胺基)－噻吩－2－基]－聯苯－4－羧酸(0.021 g)溶解於無水四氫呋喃(0.5 mL)中，且添加N－氯代琥珀醯亞胺(0.007 g)。使反應混合物達到室溫，且攪拌72 h。添加***，真空濃縮，且藉由Strata矽膠管柱純化，該管柱以二氯甲烷－甲醇梯度溶離。藉由反相HPLC進行純化，以得到0.004 g白色固體標題化合物。MS(ES－)(m/z)：459(M－1)。
實例90
丙－2－磺酸[2－(2'－氰基－4'－甲磺醯基胺基羰基－聯苯－4－基)－噻吩－3－基]－醯胺 將甲磺醯胺(0.28 mmol)、EDCI(0.28 mmol)及DMAP(0.28 mmol)添加至2－氰基－4'－[3－(丙－2－磺醯基胺基)－噻吩－2－基]－聯苯－4－羧酸(0.235 mmol)之DCM溶液中。在室溫下攪拌8 h。添加1N HCl並用DCM萃取。濃縮所有有機層至乾燥。藉由HPLC進行純化，以提供標題化合物。MS(ES－)：502(M－1)。
實例91
5－甲基硫基－3"－(丙－2－磺醯基胺基)－[1,1'；4',1"]聯三苯基－2－羧酸 將4－甲基硫基－2－三氟甲磺醯氧基－苯甲酸甲酯(1.216 g，3.682 mmol)、4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼(0.85 mL、5.682)、Et3 N(1.55 mL，11.121 mmol)及乙腈(40 mL)，且隨後加熱以回流16小時。用EtOAc稀釋反應，且用水洗滌。在減壓下濃縮。接著添加丙－2－磺酸(4'－溴－聯苯－2－基)－醯胺(0.532 g，1.502 mmol)、2 N Na2 CO3 (7 mL，14 mmol)、1,4－二噁烷(35 mL)及四三苯基膦鈀(0.177 g，0.153 mmol)。加熱至80℃保持16小時。冷卻反應，用EtOAc稀釋，且用H2 O洗滌，隨後用飽和氯化鈉水溶液洗滌。用Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠－甲苯，隨後高達20% EtOAc/己烷)純化反應混合物，以得到5－甲基硫基－3"－(丙－2－磺醯基胺基)－[1,1'；4'，1"]聯三苯基－2－羧酸甲酯(0.431 g，63%)。MS(m/e)：456(M＋1)。
混合所得酯(0.120 g，0.263 mmol)、1 N NaOH(1 mL，1 mmol)及MeOH(1 mL)，加熱燒瓶以回流1小時，且攪拌16小時。接著添加0.2 N HCl(5 mL，1 mmol)，且在冰浴中冷卻。過濾固體。獲得5－甲基硫基－3"－(丙－2－磺醯基胺基)－[1,1'；4',1"]聯三苯基－2－羧酸(0.090 g，77%)。MS(m/e)：442(M＋1)。
實例92
6－氰基－5－甲基硫基－3"－(丙－2－磺醯基胺基)－[1,1'；4',1"]聯三苯基－2－羧酸 混合2"－胺基－6－氰基－5－甲基硫基－[1,1'；4',1"]聯三苯基－2－羧酸(0.195 g，0.521 mmol)與二氯甲烷(6 mL)，隨後冷卻至0℃。接著逐滴添加DBU(0.33 mL，2.162 mmol)及ClSO2 CH(CH3 )2 (0.13 mL，1.128 mmol)至溶液中，且攪拌16小時。若TLC顯示仍有SM，則添加DBU(0.3 mL)及ClSO2 CH(CH3 )2 (0.1 mL)，且攪拌16小時。用CH2 Cl2 (50 mL)稀釋反應，且用H2 O、飽和氯化鈉水溶液洗滌，用Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由TLC分析，且若反應仍有SM，則添加MeOH(2 mL)與1N NaOH(1 mL，1mmol)。加熱回流6小時。添加1 N HCL(1 mL，1 mmol)，且用二氯甲烷萃取。藉由急驟層析(矽膠－二氯甲，隨後高達10% MeOH/二氯甲烷)純化反應混合物，以得到6－氰基－5－甲基硫基－3"－(丙－2－磺醯基胺基)－[1,1'；4',1"]聯三苯基－2－羧酸(0.008 g)。MS(m/e)：467(M＋1)。
實例93
丙－2－磺酸(2－聯苯－4－基－2H－吡唑－3－基)－醯胺 將氟化銫(0.221 g，1.45 mmol)與二氯[1,1'－雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(0.024 g，0.029 mmol)添加至丙－2－磺酸[2－(4－溴－苯基)－2H－吡唑－3－基]－醯胺(0.100 g，0.290 mmol)與2－氰基苯基硼酸(0.043 g，0.290 mmol)之無水1,2－二甲氧基乙烷(5.0 mL)之混合物中。脫氧混合物三次，將其浸入預熱(85℃)之油浴中，且攪拌30 h。用水及二氯甲烷稀釋混合物，經Celite過濾，且用二氯甲烷洗滌。濃縮混合物，在二氯甲烷中再溶解，在矽膠上吸收，且經受矽膠急驟管柱層析(12 g柱、用0－10%甲醇/二氯甲烷梯度溶離40 min，隨後用(甲醇/二氯甲烷中20% 2.0M NH3 )溶離)，以得到淡棕色固體標題產物(0.036g，34%)：質譜(m/e)：367.0(M＋1),365.0(M－1)。
實例94
丙－2－磺酸(2－聯苯－4－基－2H－吡唑－3－基)－醯胺 將氟化銫(0.221g，1.45 mmol)與二氯[1,1'－雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(0.024g，0.029 mmol)添加至丙－2－磺酸[2－(4－溴－苯基)－2H－吡唑－3－基]－醯胺(0.100 g，0.290 mmol)與2－氰基苯基硼酸(0.043 g，0.290 mmol)之無水1,2－二甲氧基乙烷(5.0 mL)之混合物中。脫氧混合物三次，將其浸入預熱(85℃)之油浴中，且攪拌30 h。用水及二氯甲烷稀釋混合物，經Celite過濾，且用二氯甲烷洗滌。濃縮混合物，在二氯甲烷中再溶解，在矽膠上吸收，且經受矽膠急驟管柱層析(12 g柱、用0－10%甲醇/二氯甲烷梯度溶離40 min，隨後用(甲醇/二氯甲烷中之20% 2.0M NH3 )溶離)，以得到呈淡棕色固體之標題產物(0.036 g，34%)：(m/e)：367.0(M＋1),365.0(M－1)。
用於製備鹽及晶體之通用程序
將甲醇(0.1 M)中之250 μL主題化合物之游離酸之添加至設定為96孔格式之所有孔中來製備主板。將一或二莫耳當量之系列鹼分配於各孔中。使用Genevac II系列蒸發器自所有96孔中蒸發該等溶劑，將固體殘餘物留在該主板中。經一頂蓋墊將一系列溶劑分配至此等孔中，且隨後邊攪拌邊加熱至55℃，且允許在約55℃下平衡60－90分鐘。隨後趁熱過濾各樣品，且轉移至蒸發板、沉澱板、及冷卻板之相應孔中。藉由使用加熱至55℃之針筒自該主板中轉移200 μL濾液至開放孔式滴定板中，製備蒸發板，且隨後使其在室溫及周圍濕度下蒸發至乾燥隔夜。藉由使用加熱至55℃之針筒自該主板中添加100 μL濾液至具有頂蓋之96孔滴定板中(其中各孔含有200 μL庚烷或2－丙醇之抗－溶劑)，製備沉澱板。在室溫下平衡九小時之後，使用按規格裁減好之沃特曼(Whatman)濾紙帶走過量溶液。藉由使用加熱至55℃之針筒自該主板中添加200 μL濾液至具有頂蓋之滴定板之個別孔中，且按指數規律經8小時自55℃冷卻至10℃，製備該冷卻板。使用具有2.5×物鏡之Zeiss Axiovert 200M反向入射光顯微鏡收集96孔板中各孔底部之物質之顯微照片。若該物質為晶體，則其展示雙折射現象，在暗色背景下顯示白色。非晶形固體呈較暗或不透明滴狀或環狀。
一般熟習此項技術者可判定式I之化合物強化麩胺酸受體調節反應之能力。例如參見美國專利第6,303,816號。詳言之，可利用以下測試：穩定表現人類iGluR4之HEK293細胞(如歐洲專利申請案第EP－A1－0583917號中描述而獲得)用於AMPA受體強化劑之電生理學特徵。該細胞外記錄溶液含有(以mM計)：140 NaCl、5 KCl、10 HEPES、1 MgCl2 、2 CaCl2 、10葡萄糖、用NaOH調節pH＝7.4、295 mOsm kg－1。該細胞內記錄溶液含有(以mM計)：140CsCl、1 MgCl2 、10 HEPES、(N－[2－羥乙基]哌嗪－N1－[2－乙磺酸])10 EGTA(乙烯－雙(氧基乙烯－氮基)四乙酸)、用CsOH調節pH＝7.2、295 mOsm kg－1。用此等溶液，記錄吸液管電阻為2－3 MΩ。使用全細胞電壓夾鉗技術(Hamill等人，(1981)Pflgers Arch.,391：85－100)，於－60 mV電壓夾鉗細胞，且引起對1 mM麩胺酸之對照電流反應。隨後在測試化合物存在下，判定對1 mM麩胺酸之反應。若測試濃度為10 μM或更少時，其產生由1 mM麩胺酸引起之電流值大於10%之增長，則在此測試中認為化合物為活性的。
為了判定測試化合物之效能，以半對數單位增加該測試化合物在浸泡溶液中及與麩胺酸共同應用時之濃度，直至見到該最大效應。以此方式收集之資料符合希爾等式(Hillequation)，得到EC5 0 值，其指示該測試化合物之效能。藉由分析對照之麩胺酸1 mM反應，判定測試化合物活性之可逆性。一旦建立對麩胺酸激發之對照反應，則藉由將其包含入浸泡溶液及含有麩胺酸之溶液中，而判定由100 μM環嗪引起之此等反應之強化作用。以此方式，可判定該相關於環嗪效應之測試化合物之效應。大體上如上文所描述而測試該等例示性化合物，且發現其具有小於或等於3.0 μM之EC5 0 值。大體上如以上所描述而測試以下化合物，且發現其具有以下活性：
另外，使用一般熟習此項技術者可實踐用於評估本發明之化合物之某種行為絕望動物模型來推測在人類中之抗抑鬱活性，諸如強制游泳測試及尾部懸吊測試。例如，參見"Experimental Approachesto Anxiety and Depression" ，J.M.Elliott等人編，(1992),John Wiley & Sons Ltd.,第5章，Behavioural Models of Depression ,Porsolt and Lenegre，第73－85頁。
藉由已知程序，使用熟知且容易獲得之成份，製備本發明之醫藥組合物。在製備本發明之組合物中，通常將活性成份與載劑混合，或用載劑將其稀釋，或將其包裹於載劑中，且可為膠囊、藥囊、紙張或其它容器之形式。當載劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體、或液體物質，其作為該活性成份之媒劑、賦形劑或媒介。該等組合物可為錠劑、丸劑、散劑、含片、藥囊、扁膠劑、酒劑、懸浮液、乳劑、溶液、糖漿、氣霧劑、含有例如高達10重量%活性化合物之藥膏劑、軟及硬凝膠膠囊、栓劑、無菌注射溶液、無菌包裝散劑等製劑形式。
適合之載劑、賦形劑及稀釋劑之實例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、樹膠、***膠、磷酸鈣、藻酸鹽、西黃著膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水糖漿、甲基纖維素、對羥基苯甲酸甲酯及丙酯、滑石粉、硬脂酸鎂、及礦物油。該等調配物可另外包括潤滑劑、潤濕劑、乳化及懸浮劑、防腐劑、甜味劑、或調味劑。可調配本發明之組合物，以便在藉由此項技術中熟知之程序向患者投藥後，提供該活性成份之快速釋放、持續釋放、或延時釋放性能。
較佳將該等組合物調配為單位劑型，各劑型含有約0.1 mg至約300 mg，較佳約0.1 mg至約100 mg，最佳約1.0 mg至約100 mg之式I化合物。該術語"單位劑型"係指適合作為用於人類主體或其它哺乳動物之單一劑量之物理性不連續之單位，各單位含有經計算可產生所要治療效應之預定量活性物質，其與適合之醫藥學載劑、稀釋劑或賦形劑結合。
如本文所用，術語"患者"係指哺乳動物，諸如小鼠、幾內亞豬(guinea pig)、大鼠、犬或人類。應理解，較佳患者為人類。
如本文所用，術語"治療"意謂減輕症狀、在暫時性或永久性基礎上消除病因、或預防或減緩指定病症之出現。同樣，本發明之該等方法涵蓋治療性及預防性投藥二者。
如本文所用，術語"有效量"係指為了有效治療經受所指定病症之患者，在以單一或多重劑量向該患者投藥時，式I化合物之量。
熟習此項技術之主治診斷醫生藉由使用已知技術，並觀察類似情形下獲得之結果，可容易地判定此有效量。在判定該有效量或劑量時，主治診斷醫生考慮大量因素，包括(但不限於)：哺乳動物種類；其尺寸大小、年齡及一般健康狀況；所涉及之特定疾病或病症；該疾病或病症之程度或嚴重性；個別患者之反應；所投與之特定化合物；投藥模式；所投與之製劑的生物利用度特徵；所選給藥方案；伴隨使用之藥物；及其它相關情形。
可藉由各種投藥途徑應用式I之化合物，包括經口、直腸、經皮、皮下、靜脈、肌肉、口腔內或鼻內途徑。或者，可藉由連續滴注投與式I之化合物。典型日劑量將含有約0.005 mg/kg至約10 mg/kg之式I化合物。較佳地，日劑量為約0.005 mg/kg至約5 mg/kg，更佳為約0.005 mg/kg至約2 mg/kg。
在最終分析中，必須由負責該病例之醫師使用該等藥物之知識、在臨床試驗中判定之組合使用之藥物之特性、及該患者之特徵(包括該患者患有的除了該醫師所治療疾病外之其它疾病)，而設定此處陳述之組合物中使用之藥物劑量。
惰性成份與附屬醫藥組合物之調配方式為習知的。本文可使用醫藥科學中常用之調配方法。可使用所有通常類型之組合物，包括錠劑、咀嚼錠劑、膠囊、溶液、非經腸溶液、鼻內噴霧或散劑、片劑、栓劑、皮膚貼及懸浮液。通常，組合物含有總計約0.5%至約50%之化合物，其依賴於欲使用之組合物所要劑量及類型。然而，該等化合物之量最佳定義為有效量，意即提供給患者用於此治療所需之各化合物劑量之量。
例如，調配物可包括純化水中之1%羧甲基纖維素鈉、0.25%聚山梨醇酯80及0.05%唐克寧消泡劑(Dow Corning Antifoam)1510－US，其藉由經口途徑投藥。對於IV投藥，可使用水中之5%伐馬索伏(pharmasolve)、0.4% 1 N NaOH、94.6%之葡萄糖水溶液(5%)之組合物。

Claims (11)

  1. 一種式I化合物， 其中：A係選自由以下基團組成之群 R為H、鹵素、-COOH、或-CH2 COOH；R1 為視情況經選自由以下基團組成之群之第一取代基取代之苯基：鹵素、氰基、C1 -C4 醯基、-COOH、-NHR3 、經-NHCH3 、-N(SO2 (C1 -C3 烷基))2 、-COOH、-CONH2 、氰基、羥基、或四唑-5-基取代之C1 -C2 烷基、-OCH2 COOH、-SCH2 COOH、-C(O)CH2 CH2 COOH、-SO2 NH2 、四唑-5-基、及1,2,4-***-1-基；該苯基視情況進一步經選自由以下基團組成之群之第二取代基取代：鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、C1 -C4 烷氧基、羥基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷硫基、-NHCH2 CN、-OCH2 CN、-NHSO2 CH(CH3 )2 、及-C(O)NHR4 ；視情況進一步經選自由鹵素及氰基組成之群之第三取代 基取代；視情況進一步經選自由鹵素組成之群之第四取代基取代；R2 為C1 -C4 烷基或二甲胺；R3 為-SO2 (C1 -C3 烷基)、C1 -C4 醯基、C1 -C4 烷基、或氫；R4 為氫、C1 -C4 烷基、或-SO2 (C1 -C4 烷基)；或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中A為
  3. 如請求項2之化合物，其中R2 為異丙基。
  4. 一種化合物，2-氰基-4'-[3-(丙-2-磺醯胺基)-噻吩-2-基]-聯苯-4-羧酸，或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 一種化合物，2-乙氧基-4'-[3-(丙-2-磺醯胺基)-噻吩-2-基]-聯苯-4-羧酸，或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1-5中任一項之化合物與醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  7. 一種如請求項1-5中任一項之化合物之用途，其係用於製備供治療阿茲海默氏(Alzheimer's)症之藥物。
  8. 一種請求項1-5中任一項之化合物之用途，其係用於製備供治療帕金森氏(Parkinson's)症之藥物。
  9. 一種請求項1-5中任一項之化合物之用途，其係用於製備供治療輕度認知障礙之藥物。
  10. 如請求項1-5中任一項之化合物，其係用作藥物。
  11. 一種式II之化合物， 其中：A係選自由以下基團組成之群： R2 為C1 -C4 烷基或二甲胺；R5 為H、鹵素、-COOR8 、或-CH2 COOR8 ；R6 為H、氰基、C1 -C4 烷氧基、鹵素、羥基、三氟甲基、或甲硫基；R7 為-COOR9 、-C(O)CH2 CH2 COOR9 、-OCH2 COOR9 、-SCH2 COOR9 、或經-COOR9 取代之C1 -C2 烷基；R8 與R9 各自獨立選自由氫與C1 -C4 烷基組成之群，其限制條件為R8 與R9 中至少一者不為氫；或其鹼加成鹽。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0602560D0 (en) * 2006-02-08 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2008120093A1 (en) * 2007-04-03 2008-10-09 Pfizer Inc. Sulfonamides and pharmaceutical compositions thereof
US9079866B2 (en) 2013-02-04 2015-07-14 Janssen Pharmaceutica Nv Flap modulators
TWI644899B (zh) 2013-02-04 2018-12-21 健生藥品公司 Ｆｌａｐ調節劑

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002098847A1 (en) * 2001-05-30 2002-12-12 Eli Lilly And Company Cycloalkenylsulfonamide derivatives
WO2005040110A1 (en) * 2003-10-08 2005-05-06 Eli Lilly And Company Pyrrole and pyrazole derivatives as potentiators of glutamate receptors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5151684A (en) 1991-04-12 1992-09-29 Johnsen Edward L Electronic inventory label and security apparatus
KR19980702372A (ko) * 1995-02-21 1998-07-15 구니이 야쓰오 글루타민산 수용체 작용약
US6269342B1 (en) 1995-04-28 2001-07-31 Telxon Corporation Programmable shelf tag system
EP1436776A4 (en) 1998-05-29 2004-08-25 Tagcorp Inc REMOTE MODIFIABLE PRICE MARKING LABEL
US6307919B1 (en) 1998-05-29 2001-10-23 Yehuda Yoked Remote controlled electronic price tag
US6753830B2 (en) 1998-09-11 2004-06-22 Visible Tech-Knowledgy, Inc. Smart electronic label employing electronic ink
GB2356108A (en) 1999-11-03 2001-05-09 Motorola Israel Ltd Anti-theft shopping tag with display
WO2002063602A1 (en) 2001-02-07 2002-08-15 Visible Tech-Knowledgy, Llc Smart electronic label employing electronic ink
US20030092770A1 (en) 2002-10-23 2003-05-15 Phil Skolnick Combination therapy for treatment of depression
US7520429B2 (en) 2004-03-31 2009-04-21 United Parcel Service Of America, Inc. Systems and methods for an electronic programmable merchandise tag
JP2008509179A (ja) * 2004-08-09 2008-03-27 グラクソ グループ リミテッド グルタミン酸受容体を強化する化合物および医学におけるその使用
US7178727B2 (en) 2005-01-26 2007-02-20 Tagcorp, Inc. Remote controlled separable electronic price tag

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002098847A1 (en) * 2001-05-30 2002-12-12 Eli Lilly And Company Cycloalkenylsulfonamide derivatives
WO2005040110A1 (en) * 2003-10-08 2005-05-06 Eli Lilly And Company Pyrrole and pyrazole derivatives as potentiators of glutamate receptors

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