TWI422398B - 結腸給藥配方 - Google Patents
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本發明係有關一種具有核心(core)的緩釋配方(delayed release formulation),該核心包括藥物和緩釋包衣,更特別的是本發明係有關一種使藥物在結腸釋放的緩釋配方。
藥物對結腸進行靶向給藥可以被用來作為一種達到局部性治療或者全身性治療的方法。結腸容易受到許多疾病的影響,包括炎症性腸病、腸易激綜合症、便秘、腹瀉、感染和癌症。在這樣的情況下,對結腸進行靶向給藥能夠達到最大的治療療效。結腸同樣可以用來作為藥物進入體循環(systemic circulation)的一個入口(portal)。針對結腸給藥,曾經發展過各種的配方,包括前藥以及配方劑型(formulated dosage forms),其中後者得到了更為廣泛的認同,因為該概念曾經被證明可以用於其他藥物。
使用作為載體物質之天然複合多醣體類,使結腸內更高的細菌數量亦在發展結腸給藥劑型上被充分利用,而天然複合多醣體類構成結腸固有細菌的許多種酵素用的受質。這些天然物質能夠在上腸胃道區域時保持完整,但是在進入結腸部位時則會被消化。目前相關的研究包括無定形直鏈澱粉、果膠、殼聚醣和半乳甘露聚醣。
無定形直鏈澱粉對上腸胃道的酵素具有抗消化性。然而,該無定形直鏈澱粉會藉由α-澱粉酵素的作用而在結腸內發酵,而該α-澱粉酵素是由結腸內固有的400種細菌的一半以上所產生的。
在這種利用細菌酵素方法對結腸進行給藥中,使用多醣體的一個重要吸引力是使用的物質是食品級,因此在活體內使用是安全的。該些多醣體通常被用來作為包衣或者併入核心物質中作為基質載體(matrix carrier),而當多醣體在進入結腸時會被結腸中的細菌酵素消化,而導致藥物裝載物的釋放。這樣一種配方的例子,即EP-A-0343993(英國科技集團(British Technology Group)國際股份有限公司)中使用的一種直鏈澱粉包衣。
然而,這種天然物質的一個主要局限性就是它們在水性介質中會過度地膨脹,從而導致在上腸胃道區域,藥物裝載物會被過濾掉。為了避開這個問題,該些天然物質與不透水物質混合使用(例如,無定形直鏈澱粉與水不溶性纖維素聚合物混合使用)。然而,這樣的修飾物/混合劑的問題是如何找到厭水性和親水性之間適當的平衡,從而阻止在上腸胃道區域不當的藥物釋放,但是同時允許酵素接近多醣體受質,並確保藥物在結腸內以適當的速率釋放。
EP-A-0502032(英國科技集團股份有限公司)揭示一種解決直鏈澱粉過度膨脹問題的嘗試。其使用一種包括活性化合物之錠劑用的外層包衣,該外層包衣包括成膜纖維素或丙烯酸酯聚合物和無定形直鏈澱粉。一個實施方式是首先將活性化合物以直鏈澱粉內層包衣包覆起來,然後再另外以纖維素或丙烯酸酯聚合物之外層包衣包覆起來。另一個實施方式是具有由直鏈澱粉以及纖維素或丙烯酸酯聚合物混合而成的外層包衣。參考資料中很清楚地表明,在通常情況下,纖維素物質在活體內的降解並不依pH值而定,較佳是上述情況對丙烯酸酯物質也同樣適用。在參考資料中揭示的每一個實例中皆為一種不依pH值而定的纖維素或者丙烯酸酯聚合物。
Journal of Controlled Release的文章(Milojevic et al;38;(1996);75-84)中報導了有關將一系列不溶性聚合物與直鏈澱粉混合以控制直鏈澱粉膨脹的研究結果。以一系列纖維素和丙烯酸酯為主的共聚物被進行了評估,發現市售乙基纖維素(Ethocel)能有效地控制膨脹。研究的另一種單層包衣是直鏈澱粉和兩種不依pH值而定的的丙烯酸聚合物的混合物,亦即EudragitRS和RL,但是發現這種包衣不能呈現同樣有效的結果。EudragitL100的一種依pH值而定的可溶性包衣也被使用,但是只應用在多層系統中,該多層系統包括以直鏈澱粉的內層包衣包覆,然後再以EudragitL100的外層包衣包覆的生物活性物質。
WO-A-99/21536(英國科技集團國際股份有限公司)更進一步揭示一種以直鏈澱粉為主的包衣組成物。該包衣組成物包括一種直鏈澱粉和水不溶性成膜聚合物的混合物,該水不溶性成膜聚合物係由水不溶性纖維素或者丙烯酸酯聚合物所形成者。如同EP-A-0502032一樣,資料中清楚地表明,纖維素物質在活體內的降解通常係不依pH值而定,較佳的是上述情況對丙烯酸酯物質也同樣適用。似乎在PCT說明書中有一個印刷排版上的錯誤,因為其中提到丙烯酸酯物質的較佳型式是“Eudragit L,其降解不依pH值而定”。一般相信這裏指的應該是“Eudragit®
RL”,其降解確實不依pH值而定。這裏不可能是指Eudragit®
L,因為這種聚合物的降解係依pH值而定。
WO-A-99/25325(英國科技集團國際股份有限公司)也揭示了一種緩釋包衣,該緩釋包衣包括直鏈澱粉和(較佳)乙基纖維素或者丙烯酸酯聚合物,該丙烯酸酯聚合物的降解不依pH值而定。該包衣組成物也包括一種可塑劑,而且該方法在包括活性物質之劑型的配製上有特定的應用,該活性物質在溫度超過60℃時變得不穩定,而該組成物是在比60℃低的溫度下形成的。應該注意的是,這份參考資料亦包含與前述Eudragit®
L有關的印刷排版錯誤。
發明人注意到在前面討論過的英國科技集團參考資料中揭示的配方是被應用在包衣直鏈澱粉上,而不是澱粉,而且該配方係延著部分腸道持續不斷的釋放。
WO-A-03/068196(Alizyme製藥股份有限公司)中揭示了一種具有生物活性的潑尼松龍間磺苯酸鈉(prednisolon sodium metasulphobenzoate)的特殊緩釋包衣,該緩釋包衣包括玻璃狀直鏈澱粉(glassy amylose),乙基纖維素和癸二酸二丁酯。
GB-A-2367002(British Sugar PLC)中揭示在緩釋包衣中使用除無定形直鏈澱粉以外的多醣體。例子包括瓜爾膠、刺梧酮膠、黃芪膠及黃原膠。上述多醣體的微顆粒係分散在一種水不溶性成膜聚合物基質(matrix)中,該基質是由例如一種纖維素衍生物,一種丙烯酸聚合物或者一種木質素所形成。
WO-A-01/76562(Tampereen Patenttitoimisto Oy)中揭示了一種口服的藥物配方,該藥物配方中包括一種藥物和一種控制藥物釋放的殼聚醣(一種從甲殼素中得到的多醣體)。利用機械動力將該藥物和該殼聚醣混合成均一相的混合物,該混合物經顆粒化後,可視需要製成錠劑。顆粒化過程中可使用腸溶聚合物(例如甲基丙烯酸的共聚物)或者該些顆粒可具有多孔的腸溶包衣。
WO-A-2004/052339(Salvona LLC)中揭示了一種依pH值而定之藥物釋放系統,該藥物釋放系統是一種自由流動的固體厭水性納米微球之粉末,該些納米微球包括一種包覆在pH值敏感性(pH-sensitive)微球中的藥物。該納米微球是由藥物與蠟狀物質結合形成的,該pH值敏感性微球是由pH值敏感性聚合物(例如Eudragit聚合物)與水敏性物質(例如多醣體)結合形成的。然而,本發明人相信此參考資料中非常小的顆粒尺寸可能實際上無法在超過胃部或者十二指腸的位置之後才釋放生物活性核心。
在European Journal of Pharmaceutical Sciences中的文章(Akhgari et al;28;March 2006;307-314)報導了對使用了特定的聚甲基丙烯酸酯聚合物和其他的物質來控制菊糖(inulin)的膨脹的調查研究結果。測試的聚甲基丙烯酸酯聚合物有EudragitRS;EudragitRL;EudragitRS和EudragitRL 1:1的混合物;EudragitFS;以及EudragitRS和EudragitS 1:1的混合物。結果顯示包括含有菊醣的持續釋放的聚甲基丙烯酸酯(EudragitRS和EudragitRL;對pH值不敏感的聚合物)的聚合物組成物顯示出的膨脹特徵曲線(swelling profiles),說明了其作為結腸釋放用的包衣的適宜性。然而,其他結果顯示了包括菊醣與EudragitFS或者EudragitRS和EudragitS的1:1混合物(依pH值而定的聚合物)的聚合物組成物由於存在不符合需要的膨脹特徵曲線,因此並不適用。
US-A-5422121(Rhm GmbH)揭示了一種口服藥物劑型,其包含至少一種被包覆在外殼物質中的活性成分,該外殼物質包括一種在結腸內可分解的多醣體。外殼物質包含一種與多醣體混合的成膜聚合物。多醣體對成膜聚合物的重量比在1:2到5:1之間,較佳在1:1到4:1之間。適合的多醣體的例子中包括那些可以藉由醣苷酵素(glycosidic enzymes)分解的多醣體。含有相當數量(較佳在大約20 wt%到100 wt%)之半乳醣和甘露醣單元的多醣體特別適合與適宜的刺槐豆膠和瓜爾膠相配。較佳的成膜聚合物包括不依pH值而定的丙烯酸酯聚合物(在整個腸胃道中不可溶)與依pH值而定的丙烯酸酯聚合物(在胃液中不可溶,但在pH值大於等於5.5的腸液中可溶)。在本參考資料中,舉例說明了一種瓜爾膠與Eudragit RL 30 D(比例為4:1)、EudragitL 30 D(比例為3:1)、或EudragitS 100(比例為2.5:1)的混合物作為錠劑包衣的用途。
European Journal of Pharmaceutical Sciences的文章(Krogars et al;17;(2002);23-30)中揭示了HylonTM
VII作為包含藥物(茶鹼)之錠劑用的薄膜包衣的用途。錠劑在酸性介質中的溶解速度很快,其中藥物的75%在15分鐘內會被溶解。包衣中不包含二次成膜(second film forming)聚合物。
根據第一方面,本發明提供一種緩釋藥物配方,該配方包括具有一核心的顆粒以及該核心用的一包衣,該核心包括一藥物,而該包衣包括一第一物質和一第二物質的混合物,該第一物質容易受到結腸細菌的攻擊,該第二物質具有pH值等於或大於5的溶解度臨界值(solubility threshold),其中,該第一物質包括一種選自澱粉、直鏈澱粉、支鏈澱粉、殼聚醣、硫酸軟骨素、環糊精、右旋醣苷、普魯蘭多醣體、卡拉膠、小核菌葡聚醣、甲殼素、膠體態葡聚醣以及果聚醣所成組群的多醣體。
該第一物質包括一多醣體,該多醣體較佳含有複數個葡萄糖單元。該多醣體較佳是澱粉、直鏈澱粉或支鏈澱粉,最佳是澱粉。
一個令人吃驚的發現是容易受到結腸細菌攻擊的物質(例如直鏈澱粉)的不利膨脹可利用依pH值而定的物質來予以控制,該依pH值而定的物質在pH值等於5或大於5時會溶解。另外,本發明人意外地發現,含有較大比例之支鏈澱粉包衣的口服藥物配方亦能使藥物在結腸中釋放。
本發明更進一步的技術優勢是(例如,與WO-A-01/76562中揭示的配方相比較)實質上沒有藥物在一延長時段(亦即,包衣正在被溶解時)釋放,在此之後,藥物會相當快速地釋放。這與均相錠劑(homogeneous tablets)形成了對比,該均相錠劑中的藥物是從開始就逐漸釋放,而不是先是延遲,然後是脈衝式(pulsatile)的釋放。
熟知此技藝者能夠利用包括部分一般知識的技術來判斷一物質是否容易受到結腸細菌的攻擊。例如,將預定量的指定物質曝露至一試樣,該試樣包含從結腸中發現的細菌的酵素,然後測量該指定物質之重量隨著時間的變化。
多醣體較佳為澱粉。澱粉通常是從自然來源(例如穀類、豆類和塊莖類)中提取。本發明中使用的適宜澱粉是典型的食品級的澱粉,包括米類澱粉、小麥澱粉、穀類(或者玉米)澱粉、豌豆澱粉、馬鈴薯澱粉、甘薯澱粉、木薯澱粉、高梁類澱粉、西米澱粉、以及竹芋澱粉。玉米澱粉的使用將例示如下。
澱粉實際上是兩種不同多醣體(亦即直鏈澱粉和支鏈澱粉)的混合物。不同的澱粉中這兩種多醣體的比例不同。大多數天然的(未經改良的)玉米澱粉中有大約20 wt%到大約30 wt%的直鏈澱粉,而其餘部分至少實質上是由支鏈澱粉組成。在本發明中適用的澱粉典型地含有至少0.1 wt%(例如至少10%或者15%),較佳至少35 wt%的直鏈澱粉。“高直鏈澱粉含量”的澱粉是指其中至少含有50 wt%直鏈澱粉的澱粉。特別適宜的澱粉中直鏈澱粉的含量在大約65 wt%到大約75 wt%之間,例如70 wt%的直鏈澱粉。
在本發明中適用的澱粉中,支鏈澱粉的含量可達到100%,更典型的支鏈澱粉含量在大約0.1 wt%到大約99.9 wt%之間。“低直鏈澱粉含量”的澱粉,也就是澱粉中含有不超過50 wt%的直鏈澱粉,以及至少50 wt%的支鏈澱粉(例如,其中含有達到75 wt%,甚至是99 wt%的支鏈澱粉)是適宜的。該澱粉有可能是,例如,未經改良的糯玉米澱粉。這種澱粉典型地包含大約100%的支鏈澱粉。“低直鏈澱粉含量”的澱粉並不認為是適宜的,因為低直鏈澱粉含量的澱粉典型地會被小腸內的胰腺酵素降解。較佳澱粉中含有不超過50 wt%的支鏈澱粉。特別適宜的澱粉中含有大約25 wt%到大約35 wt%的支鏈澱粉,例如,大約30 wt%的支鏈澱粉含量。
熟知此技藝者能夠判定任何指定澱粉中直鏈澱粉和支鏈澱粉的相對比例。例如,利用近紅外光譜(“NIR”)藉由採用實驗室製造的已知含量的兩種成分的混合物得到的校準曲線,可以判定澱粉中直鏈澱粉和支鏈澱粉的比例。此外,使用澱粉葡萄糖苷酵素(amyloglucosidase),可以將澱粉水解成葡萄糖。一系列藉由酵素催化進行的磷酸化和氧化反應的結果是形成還原態的菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(“NADPH”)。形成的NADPH的量與最初的葡萄糖含量具有化學計量比。此程序的適宜簡易檢測包(test kits)是現成的(例如,R-Biopharm GmbH,德國)。另一種可用的方法包括使包衣被細菌酵素(例如,α-澱粉酵素)消化,從而產生短鏈脂肪酸,該短鏈脂肪酸能夠藉由使用毛細管柱之氣相/液相層析儀來進行定量。
雖然亦可在本發明中使用無定形直鏈澱粉,但較佳的澱粉含有玻璃狀(glassy form)直鏈澱粉。
較佳的澱粉是“現成的(off-the-shelf)”澱粉,亦即,在本發明中,該些澱粉不需要在使用前預先進行加工處理。特別適宜的“高直鏈澱粉含量”澱粉的例子包括有HylonTM
VII(National Starch,德國)或EurylonTM
7(Roquette,Lestrem,法國)或Amylogel 03003(Cargill,Minneapolis,美國),上述所有澱粉都是含有大約70 wt%直鏈澱粉的玉米澱粉的例子。
本發明包括使用第二物質,該第二物質會以依pH值而定的方式溶解。該第二物質具有一“pH臨界值(pH threshold)”,在該pH臨界值以下時該第二物質具有不溶解性,在該pH臨界值或該pH臨界值以上時則其具有溶解性。周遭介質的pH值可引發第二物質的溶解。如此,一旦周遭介質的pH值到達(或超過)該pH臨界值,該第二物質則會溶解。這樣,沒有(或者本質上沒有)第二物質會在pH臨界值以下溶解。一旦周圍介質的pH值達到(或超過)該pH臨界值,該第二物質會變成可溶解的。“不可溶解”係指在給定的pH值下,1g的第二物質需要10,000 ml以上的溶劑(周遭介質)才能溶解。“可溶解”係指在給定的pH值下,1g的第二物質需要10,000 ml以下,較佳是5,000 ml以下,更佳是1,000 ml以下,又更佳是100 ml或者10 ml以下的溶劑(周遭介質)就能溶解。該周遭介質較佳係指胃腸道內的介質,例如,胃液或者腸液。或者,該周遭介質可能是腸胃道內介質的體外對等物。
胃液正常的pH值一般在1到3的範圍內。該第二物質在pH值5以下是不可溶的,在pH值5或者pH值5以上是可溶的,因此,該第二物質在胃液中是不可溶的。這樣一種物質可被認為是一種“腸溶(enteric)”物質。
該第二物質在pH值5或者pH值5以上是可溶的,例如在腸液中。腸液的pH值從十二指腸部位的大約6逐漸增加到結腸部位的大約7到8。該第二物質較佳是在pH值6.5以下不可溶解(在pH值6.5或者pH值6.5以上可以溶解),更佳是在pH值7以下不可溶解(在pH值7或者pH值7以上可以溶解)。
物質變為可溶解的pH臨界值可以藉由簡單的滴定技術來判定,對熟知此技藝者而言,該滴定技術是一般知識。
該第二物質是一種典型的成膜聚合物,例如丙烯酸酯聚合物,纖維素聚合物或者以聚乙烯為主的聚合物。適宜的纖維素聚合物的例子包括有鄰苯二甲酸醋酸纖維素(“CAP”)、醋酸纖維素苯三酸酯(“CAT”)、以及醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯。適宜的以聚乙烯為主的聚合物的例子包括有聚醋酸乙烯酞酸酯(“PVAP”)。
該第二物質較佳為(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸C1-4
烷基酯的共聚物,例如,一種甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。這樣一種聚合物已知為聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物。該些共聚物的適宜例子通常都是陰離子型,而且不是持續釋放聚甲基丙烯酸酯。這些共聚物中的羧酸官能基和甲酯官能基的比例(“酸:酯比”)決定了該共聚物在什麽pH值下溶解。該酸:酯比可以從大約2:1到大約1:3,例如大約1:1,或者較佳大約1:2。較佳的陰離子型共聚物的分子量(MW)通常在大約120,000到150,000之間,較佳是大約135,000。
較佳的陰離子型聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物包括有EudragitL(酸:酯比大約1:1;分子量大約135,000;pH臨界值大約6.0);EudragitS(酸:酯比大約1:2;分子量大約135,000;pH臨界值大約7);以及EudragitFS(丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸聚合物;酸:酯比大約1:10;分子量大約220,000;pH臨界值大約7)。
該第二物質可以是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。EudragitL100-55甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物;酸:酯比大約1:1;分子量大約250,000;pH臨界值大約5.5是適宜的。該些Eudragit共聚物是由德國達姆施塔特的Degussa AG生產和/或配銷。
可適當的使用成膜聚合物的混合物。適宜的混合物的例子可包括一混合物,例如EudragitL和EudragitS的1:1混合物。然而,單獨使用特別的成膜聚合物,例如甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯的共聚物為較佳。
EudragitS作為第二物質單獨使用是更佳。
在較佳的實施例中,發現兩種適合的聚合物以適當的比例形成的混合物可施敷在核心上以作為外膜包衣,其可至少最小化和實質上能消除藥物在胃部和小腸部位的釋放。隨後藥物在結腸部位內的釋放被認為是藉由結合活性生理誘因而發生的:亦即,藉由第二物質(特別是EudragitS)的溶解,和第一物質(例如澱粉或者直鏈澱粉)的消化。
該第一物質對該第二物質的比例典型是小於99:1,在一些情況下可能達到50:50。通常情況下,該比例會達到35:65,較佳是從15:85至35:65,例如15:85至30:70。本發明人發現該第一物質對該第二物質的比例從大約25:75至大約35:65,例如大約30:70時特別適合藥物對結腸的靶向釋放,特別是當第一物質是澱粉,而第二物質是EudragitS時。第一物質和第二物質的混合物較佳為實質上均相混合物。
視需要,傳統的賦形劑,例如膜形成的增塑劑(例如,檸檬酸三乙酯);以及防黏劑(例如,甘油單硬脂酸酯)可以在以聚合物包覆的製劑的最終組成物中占到總重量的30%。
顆粒包衣的厚度典型的是從大約10 μm至大約150 μm。然而,特定的包衣的厚度將依該包衣的組成物而定。例如,包衣厚度與包衣中之多醣體的含量成正比。在一些實施例中,包衣包括比例大約為30:70的高直鏈澱粉含量之澱粉和EudragitTM
S,該包衣厚度可能從大約70 μm至大約130 μm,較佳是從大約90 μm至大約110 μm。一給定的包衣組成物的厚度(以μm為單位)是與核心的尺寸無關。
包衣的厚度同樣可以藉由塗覆配方的“理論增重”(“theoretical weight gain,TWG”)來進行測量。本配方的TWG取決於許多因素,其中包括包衣的組成物以及需要進行塗覆的核心的尺寸。例如,在一些實施例中,該核心是一個小錠劑(例如直徑大約8 mm),而該包衣包括高直鏈澱粉含量之澱粉和EudragitTM
S(例如比例為大約30:70),該TWG典型地是從大約4%到大約12%,例如大約5%到大約10%,較佳是從大約8%到大約9%。在一些實施例中,該核心是一個丸劑(例如,直徑大約1mm),其具有相同包衣,該TWG是從大約15%到大約35%,例如大約20%到大約30%,較佳是大約25%。
上述說明包衣包括第一物質和第二物質的混合物,這樣係意指不包括已知的多層藥物劑型(上述Milojevic等人的例子中揭示過),其中該多層藥物劑型之活性核心是首先塗上了一層直鏈澱粉的內層包衣,然後是一層EudragitL100的外層包衣。這樣一個多層藥物劑型並不包括澱粉和EudragitL100的混合物。在本發明中,該包衣較佳是單層之由第一物質和第二物質混成的混合物,而較佳是均相混合物。
然而,本發明的配方可具有一附加層,該附加層可位在活性核心與包含本發明緩釋組成物的層和/或以本發明的緩釋組成物塗覆的外層之間。例如,若緩釋組成物層包括EudragitL和澱粉的混合物,則附加由依pH值而釋放之包衣物質所構成且具有pH臨界值大約為7的外層為較佳(例如EudragitS)。在較佳的實施例中,本發明的緩釋包衣是直接施敷至活性核心,也就是在包衣和活性核心之間沒有附加層。本發明的緩釋包衣較佳是本配方的外層包衣。比較有利的是,已經發現不需要附加外層來確保該組成物是一緩釋組成物。
該組成物較佳形成圍繞著生物活性部的包衣,該包衣較佳是澱粉和EudragitS的混合物。該生物活性部通常是指包含藥物的核心。
該配方包括至少一個具有一核心及該核心用之一包衣的顆粒。該配方可以包括任何適合的具有包衣的口服劑型,包括膠囊、錠劑、袖珍錠劑、丸劑、顆粒劑和晶體。
每個顆粒的最小直徑典型的是至少大約10-4
m,通常至少大約5 x 10-4
m,較佳是至少大約10-3
m。最大直徑通常不超過30 mm,典型的是不超過20 mm,較佳是不超過10 mm。在較佳的實施例中,該顆粒的直徑是從0.2 mm到大約15 mm,較佳是從1mm到大約4 mm(例如,對丸劑或袖珍錠劑而言)或者從6 mm到大約12 mm(例如,對某些錠劑或膠囊而言)。“直徑”一詞指的是整個顆粒的最大線性尺寸。
本配方可包含多個顆粒,以提供單一劑量的一種藥物(或多種藥物),特別是在實施例中顆粒是“小的”,例如其直徑小於5mm。多單位劑型包括直徑小於3 mm的顆粒為較佳。
本發明可應用在多相(multiphasic)藥物釋放配方中,該多相藥物配方包含至少兩種具有同一劑型(例如膠囊)之複數個顆粒(例如包衣包覆之丸劑),其中一種複數個顆粒可藉由包衣而與另一種複數個顆粒予以區分。其中一種複數個顆粒的包衣,就包衣厚度或者其組成物而言(例如比例和/或各成分的特性),可不同於另一種複數個顆粒的包衣。多相藥物釋放配方特別適用於腸的不同區域受到感染的克羅恩氏病的患者。
該“核心”通常是單一固體。核心可以單獨由藥物組成,或者可以是一可食用的物質小珠,例如,其上塗有一層一種藥物(或多種藥物)的糖。然而,更加常見的是核心係由具有下列添加劑之一種藥物(或多種藥物)的混合物所組成,而該些添加劑包括裝填物或者稀釋物,例如乳醣或者纖維素物質(例如微晶纖維素);結合劑,例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP);崩散劑,例如Ac-Di-SolTM
(亦即交聯羧甲基纖維素鈉);以及/或者潤滑劑,例如硬脂酸鎂。該核心可為包括至少一些上述物質的壓製顆粒劑(compressed granulate)。
根據本發明,配方是延遲到腸,較佳是延遲到結腸才釋放。特定配方的釋放可以是持續的。然而,在較佳的配方中,釋放是脈衝式的。
如果2小時後在酸性介質內的藥物的釋放低於10 wt%,此配方通常被定義為耐胃配方。本發明的配方典型地顯示出在酸性介質中,藥物的釋放遠低於10 wt%,可以被認為是耐胃配方。本配方通常顯示出在酸性介質中,藥物的釋放係低於1 wt%,且本配方典型地顯示出在酸性介質中,實質上沒有藥物釋放。當澱粉與丙烯酸酯成膜物質結合而形成核心用的包衣時,在模擬人體胃與小腸環境的條件下,在超過5個小時之後,通常只有5%以下的藥物會釋放。當澱粉與纖維素成膜物質結合而形成核心用的包衣時,在模擬人體胃與小腸環境的條件下,在超過5個小時之後,通常只有10%以下的藥物釋放。
從最初暴露在適合藥物釋放的條件下到藥物開始釋放之間的時間被稱為“延遲時間(lag time)”。該“延遲時間”取決於許多因素,包括包衣厚度和組成物。本發明的配方通常在結腸的條件下顯示出至少30分鐘的延遲時間。在本發明的大多數實施例中,延遲時間是從大約30分鐘到大約3個小時,在較佳的配方中,延遲時間較佳是從大約45分鐘到大約2個小時。
從最初暴露在適合藥物釋放的條件下到藥物完全釋放之間的時間也取決於許多因素包括包衣的組成物和藥物性質。在本發明的大多數實施例中,這個時間通常不超過5個小時。在較佳的實施例中,這個時間通常不超過4個小時。
在一些實施例中,塗覆一錠劑核心而使該錠劑核心具有8%至9% TWG厚度之包括高直鏈澱粉含量的澱粉和Eudragit S(30:70)的包衣,而從藥物最初釋放到藥物完全釋放之間的時間可在大約2小時以下,較佳是1.5小時以下。
在一較佳的實施例中,核心是一個直徑大約1mm的丸劑。在另一實施例中,核心是一個直徑大約8 mm的錠劑。在這兩種情形下,包衣較佳是一高直鏈澱粉含量的澱粉(例如EurylonTM
7)和一丙烯酸聚合物(例如EudragitTM
S)以30:70的比例混合而成的混合物。在這兩個較佳的實施例中,核心被塗上了一個大約100 μm的塗覆層(或包衣),該塗覆層對錠劑是大約8%到大約9%的TWG,對丸劑是大約27 wt%到大約32 wt%的TWG。
根據第二方面,本發明提供根據第一方面的配方,其係於治療人類或者動物體的醫療方法中使用。
該核心包括至少一種藥物。該配方通常被用來給予作為唯一有療效地活性成分的單一藥物。然而在單一配方中,可給予一種以上的藥物。
本發明的配方被設計成可給予很大範圍內的各種藥物。適合的藥物包括那些使用已知的口服緩釋配方而經腸給藥的已知藥物。本發明可以用來給予具有局部或者全身效果的藥物。
本發明的配方在經腸給予包括至少一個酸性官能基(例如羧酸官能基)的藥物上有特殊的應用。這樣的藥物可是酸性藥物或者兩性(zwitterionic)藥物。這樣藥物的一個例子是5-氨基水楊酸(“5-ASA”)。
配方中藥物的特性係明顯地取決於需要治療的條件。關於這個問題,該配方在對發炎性大腸疾病(IBD)(包括克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎)、急躁性腸症候群(IBS)、便秘、腹瀉、感染、以及癌症,特別是結腸癌或者直腸癌的治療上具有特殊的應用。
對於IBD的治療或者預防,本配方可包括至少一種選自消炎藥(例如5-ASA)、類固醇(例如潑尼松龍、布***或氟替卡松)、免疫抑制劑(例如咪唑硫嘌呤、環孢菌素、以及甲氨蝶呤)、以及抗生素所成組群的藥物。
對於癌症的治療或者預防,本配方中可包括至少一種抗腫瘤劑。適當的抗腫瘤劑包括氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、更生黴素、博來黴素、依託泊苷、紫杉醇、長春新堿、亞德裏亞黴素;順鉑、柔紅黴素、VP-16、雷替曲塞、奧沙利鉑、以及其醫藥上可接受的衍生物和鹽類。對於結腸癌和直腸癌的預防,主要是針對結腸炎的患者,本配方可包括消炎藥,5-ASA。
對於IBS、便秘、腹瀉或者感染疾病的治療或者預防,本配方可包括至少一種適合於這些情況的治療或者預防的活性成分。
藥物醫藥上可接受的衍生物和/或其鹽類也可使用在本配方中。一種適合的潑尼松龍的鹽的例子是甲基潑尼松龍琥珀酸鈉。此外,還有一個例子是丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)。
本發明在對IBD(特別是,潰瘍性結腸炎)的治療或者對結腸癌或直腸癌(主要是,結腸炎患者)的預防上具有特殊的應用,上述兩者都使用了5-ASA。結腸可以用來作為藥物進入體循環的一個入口。這對於在上腸胃道不穩定的胜肽(peptide)和蛋白質藥物而言特別有利。本發明也可以應用於時間療法(chronotherapy)。
在第三方面,本發明提供一種結腸靶向給藥的方法,包括使病人服用上述定義的配方。
在第四方面,本發明提供一種使用上述定義的配方製備用於治療或者預防IBD(特別是,潰瘍性結腸炎)、IBS、便秘、腹瀉、感染、以及癌症的藥物。
本發明也提供一種使用至少一種選自消炎藥和類固醇的藥物製備用於治療IBD之包括上述定義配方的藥物。另外,本發明也提供一種使用至少一種抗腫瘤藥物製備用於治療癌症之包括上述定義配方的藥物。此外,本發明亦提供一種使用5-ASA製備用於預防結腸癌或直腸癌之包括上述定義配方的藥物。
在第五方面,本發明提供一種治療或預防IBD或者癌症的方法,包括使病人服用一療量(therapeutic amount)之上述定義的配方。
本配方中典型地包括有效療量的藥物或各種藥物,該有效療量為該配方總重量的大約0.01 wt%到大約99 wt%。實際劑量會由熟悉此技藝者利用他的普通知識來判定。然而舉例而言,“低”劑量的配方典型地包括不超過20 wt%的藥物,較佳包括大約1 wt%到大約10 wt%的藥物,例如大約5 wt%的藥物。“高”劑量的配方典型地包括至少40 wt%的藥物,較佳包括大約45 wt%到大約80 wt%的藥物,例如大約50 wt%或者大約80 wt%的藥物。
在第六方面,本發明根據第一方面提供一種製備緩釋藥物配方的方法,該方法包括:形成包括至少一種藥物的一核心;以及以一聚合物塗料製品塗覆該核心,該聚合物塗料製品包括一第一物質和一第二物質的混合物,而該第一物質容易受到結腸細菌的攻擊,該第二物質具有pH值5或pH值5以上的pH臨界值,其中該第一物質包括一種選自澱粉、直鏈澱粉、支鏈澱粉、殼聚醣、硫酸軟骨素、環糊精、右旋醣苷、普魯蘭多醣體、卡拉膠、小核菌葡聚醣、甲殼素、膠體態葡聚醣以及果聚醣所成組群的多醣體。較佳的多醣體係如上所詳述。較佳是以該聚合物塗料製品對該核心進行噴塗。
在一些實施例中,該核心是由壓製粒狀物所形成,該方法較佳包括下列步驟:將藥物與至少一種賦形劑予以乾混而成一乾混合物;對至少部分的該乾混合物進行濕式造粒,而形成一濕粒狀物;對至少部分的該濕粒狀物進行壓製而形成一核心;以及以一聚合物塗料製品對該核心進行噴塗,而形成一緩釋藥物配方。較佳使用流化床噴塗機,並利用聚合物塗料製品對該核心進行噴塗,而形成該配方的顆粒。
在較佳的實施例,該方法包括下列步驟:形成包括該第一物質的一水性分散液;形成包括該第二物質的一醇類溶液或一水溶液;以及較佳藉由滴加的方式,添加至少一部分之包括該第一物質的該水性分散液到至少一部分之包括該第二物質的該醇類溶液或該水溶液中,而形成該聚合物塗料製品。
該第一物質通常分散在至少一種醇類溶液中,較佳是C1
到C6
醇,例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、2-丁醇、以及其混合物,特別是單獨使用正丁醇,接著通常在充分攪拌下加入水。所得到的水性分散液通常會被加熱到沸騰,然後在攪拌下冷卻整晚。醇類是用來溶合(solvate)該第一物質,為形成水性分散液做好準備。或者,該物質可直接分散在水中。
該第二物質典型是溶解在至少一種溶劑中,例如水或有機溶劑。該有機溶劑可是醇類,例如甲醇、乙醇、異丙醇、丙二醇、丁基乙二醇、丙酮、甲基乙二醇醋酸酯、以及其混合物,例如丙酮和異丙醇的混合物(例如比例為大約4:6)。該第二物質較佳是在高速攪拌下溶解在乙醇中(較佳濃度是85%到98%)。
聚合物塗料製品較佳是藉由在快速攪拌下將適量的水性分散液滴加至醇類溶液中而形成。此外,賦形劑(例如增塑劑(例如檸檬酸三乙酯))和/或潤滑劑(例如甘油單硬脂酸酯)通常是在攪拌下加入到聚合物塗料製品中。
由本發明下述之實施方式,本發明的前述及其他目的、特徵、觀點及優點將會更加明瞭。
以下配合圖式對本發明的實施方式做更詳細的說明,俾使熟習該項技術領域者在研讀本說明書後能據以實施。
潑尼松龍錠劑的製備
潑尼松龍錠劑(重200mg,直徑8mm和標準雙凹面)是根據下面的配方配製:
將潑尼松龍與賦形劑予以乾混,然後進行濕式造粒。尺寸為500-710 μm部分的顆粒藉由單沖打錠機(Manesty,UK)來進行壓製。
將EurylonTM
7澱粉充分分散在正丁醇中,隨後在充分攪拌下加入水。所得到的分散液隨後被加熱到沸騰,然後在攪拌下冷卻整晚。冷卻後的分散液中,固體的含量百分比是以分散液的最終重量(該分散液在加熱過程中會蒸發)為基準計算的。
Eudragit
S溶液的配方
EudragitS溶液是藉由在高速攪拌下,將EudragitS 100聚合物溶解到濃度為96%的乙醇中而製備。最終得到的溶液中聚合物固體的含量大約為6%。
澱粉-Eudragit
混合的塗料分散液
將適量的澱粉分散液和Eudragit溶液予以混合,而得到所需要的比例(以乾聚合物物質為基準)。總是在快速攪拌下將該澱粉滴加至Eudragit溶液中。所得到的分散液在加入賦形劑之前會先攪拌2小時,在加入賦形劑之後會再繼續攪拌2小時。添加的賦形劑是:
使用流化床噴塗機,將最終的混合聚合物塗料製品以薄膜形式塗覆在錠劑上。塗覆厚度是以塗覆後之錠劑增加的重量百分比(% TWG)來進行評估。
該噴塗的參數如下所示:
體外試驗
澱粉分散液是由Eurylon 7,一種“高直鏈澱粉含量”的澱粉製備,然後與EudragitS溶液在乙醇中混合。塗覆分散液的組成物和其製備方法在前面已經描述過。多種澱粉/EudragitS的結合物被製備了出來,其中各含有15%,20%,25%,30%和35%的澱粉。然後將Eudragit /
澱粉混合的塗覆分散液以薄膜的形式塗覆在依照前述方法製備的潑尼松龍錠劑上。對錠劑進行塗覆,使其具有不同的厚度,該塗覆厚度是根據聚合物總增重來計算,以判定最佳塗覆厚度。產生高品質薄膜的塗覆混合物中之澱粉的比例高達30%。
經塗覆的錠劑隨後進行在不同pH值的緩衝溶液中藥物釋放的體外試驗。最佳的澱粉/EudragitS比例和塗覆增重主要是根據本發明溶解特徵曲線與經習知EudragitS塗覆的錠劑的比較。
結果顯示在圖1-7中。
非常意外的發現,這些經混合以薄膜形式塗覆的錠劑能在模擬人體胃液介質的pH值為1.2的HCl中不釋放藥物(見圖1-6的曲線圖的左邊部分)。
這些經塗覆的錠劑能在pH值為6.8的模擬人體小腸液介質中持續12小時內仍不釋放藥物(見圖6)。以前在體外試驗中使用的混合之直鏈澱粉/以水不溶性EudragitRL和RS產品為主之丙烯酸酯聚合物在酸和緩衝液中表現出了無法控制的膨脹和快速的藥物釋放(Milojevic et al.,1996)。
在pH值為7.0的緩衝介質中,經塗覆之錠劑的藥物釋放特徵曲線顯示在圖1到圖5中。根據對溶解特徵曲線的分析,塗覆有30%澱粉/Eudragit混合物且薄膜厚度相當於8.3%的TWG的錠劑被認為是最佳者,而且進一步測試,以對該薄膜中的澱粉成分的可消化性進行評估。
在包含提取自地衣芽胞桿菌的50 U(units)/ml α-澱粉酵素的pH值為6.8之緩衝液中,對該錠劑進行了溶解度測定(見圖7)。在含有胰液素的pH為6.8的介質中,同樣也進行了溶解度測定,以測試在利用胰α-澱粉酵素的情況下,澱粉是否是可消化(見圖6)。
酵素存在下的溶解度測定之結果顯示出膜中的澱粉成分在胰液素存在的情況下是不可消化的(表示在小腸中有耐受性),但是在取自地衣芽胞桿菌的α-澱粉酵素存在的情況下,在3小時內藥物開始釋放。這些結果提供的證據說明在模擬人體上腸胃道的條件下,混合薄膜對藥物的釋放具有耐受性,但是在細菌酵素存在的情況下,該混合薄膜是可消化的(即使在pH值低於EudragitS聚合物溶解的pH臨界值的情況下)。
健康志願者的活體內研究
在澱粉/EudragitS混合薄膜包覆之錠劑的體外研究取得令人驚訝的成功之後,對劑型在健康人體內的表現進行了測試。錠劑經In-111之放射線標記,且在三個不同的時刻讓八個健康的男性志願者分別服用該錠劑。錠劑在胃腸道內經過的位置和崩散的位置係藉由伽馬射線攝影機進行追蹤。
表1顯示了這些具有混合膜的錠劑的崩散時間和位置。結果顯示由於錠劑的崩散主要發生在結腸內,對結腸的靶向給藥令人驚訝的出色。
對健康志願者的研究結果提供的證據說明澱粉和Eudragit以30%澱粉對70% EudragitS的比例混合,同時以大約8.3%之TWG塗覆至錠劑上,是能夠耐受錠劑在胃和小腸內的崩散,但是會在結腸內引發錠劑的崩散。
表1顯示經30%澱粉和70% EudragitS塗覆之錠劑在三個不同時刻的八個健康男性志願者體內的崩散位置和時間。
表1中的名詞解釋
“Fasted”-空腹用藥;“Pre-fed”-空腹用藥,但是在用藥後30分鐘用餐;以及“Fed”-早餐後用藥。“ICJ”-回腸結腸交界處;“AC”-升結腸;“HF”-肝迴部結腸(hepatic flexure);以及“SF”-脾迴部結腸(splenic flexure)。
根據實施例一的步驟,製備包含以5 wt%之5-氨基水楊酸(5-ASA)取代5 wt%之潑尼松龍的錠劑(重200mg;直徑8mm;標準雙凹面),且使用包括70% EudragitS:30%澱粉(EurylonTM
7)之聚合物混合物以5%、6%、7%和8.3%之TwG塗覆至該錠劑上。
具有5%、6%、7%和8.3%之不同增重的5-ASA錠劑在α-澱粉酵素存在下的pH值為6.8之緩衝液中,進行了藥物釋放的體外試驗。圖8顯示塗覆至8.3% TWG之5-ASA錠劑在9小時左右的時間裏沒有釋放5-ASA,但在11小時後幾乎釋放了全部的5-ASA。
具有不同TWG的每一個5-ASA錠劑,隨後在50 U/ml α-澱粉酵素存在的情況下,進行了藥物釋放的體外試驗。圖9顯示在α-澱粉酵素存在的情況下,對所有不同的TWG,藥物釋放都大幅加快。
塗覆至7%TWG的5-ASA錠劑在pH值為6.8的緩衝液中顯示出與塗覆至8.3%TWG之含有5 wt%的潑尼松龍的錠劑類似的延遲時間(大約2小時)。在沒有期望受到任何特定理論限制的前提下,此結果可解釋如下,即,當5-ASA溶解在接近中性的緩衝液中時,其表現出酸性,如此,相對於主體介質,5-ASA降低了錠劑核心/聚合物之邊界層的pH值,因而延遲了聚合物塗覆層(包衣)的溶解。
根據實施例一的步驟,製備包含5 wt%潑尼松龍的錠劑(重200mg;直徑8mm;標準雙凹面),且使用包括70% EudragitS:30%澱粉的聚合物混合物以8.3%之TWG塗覆至該錠劑上。使用的澱粉是一種高直鏈澱粉含量的玉米澱粉(EurylonTM
7;~70 wt%直鏈澱粉)或者一種低直鏈澱粉含量的澱粉(天然玉米澱粉;~27 wt%直鏈澱粉;Sigma,Poole,UK)中的一種。
該些錠劑在不含有澱粉酵素的pH值為7的緩衝液中,進行了藥物釋放的體外試驗,然後分別在含有和不含有50 U/mlα-澱粉酵素的pH值為6.8的緩衝液中,進行了藥物釋放的體外試驗。
圖10和圖11顯示若使用“低”直鏈澱粉含量的澱粉,則藥物釋放的速度更快。圖11顯示對含有低直鏈澱粉含量的澱粉的錠劑而言,在小腸的條件下,有大約2.5小時的延遲時間,該延遲時間比含有高直鏈澱粉含量的澱粉的錠劑的延遲時間要短。這結果可解釋如下,即支鏈澱粉比直鏈澱粉的水溶性要高。這樣,支鏈澱粉的比例越高,包衣(或塗覆層)在水溶液中溶解的越快。圖12顯示在α-澱粉酵素存在的情況下,藥物釋放的速度會實質上變快。
具有含低直鏈澱粉含量的澱粉的包衣的錠劑也已被證明(利用與針對圖6的同樣的步驟)在幾小時內不會被胰液素消化,這進一步證實了低直鏈澱粉含量的澱粉在小腸內的耐受性。當支鏈澱粉是胰澱粉酵素(存在於胰腺素中)的受質時,這樣的耐受性是令人吃驚的,因此,包衣的消化力和藥物釋放可被預期。
根據實施例一的步驟,製備包含5 wt%潑尼松龍的錠劑(重200mg;直徑8mm;標準雙凹面),且使用包括70% EudragitS:30%澱粉(EurylonTM
7)之聚合物混合物以8.3%之TWG塗覆至該錠劑上。
該些錠劑首先在不含有澱粉酵素的pH值為5.5的緩衝液中,進行了藥物釋放的體外試驗,然後在含有50 U/ml α-澱粉酵素的同樣pH值的緩衝液中,進行了藥物釋放的體外試驗。
圖13顯示在小腸的條件下,剛低於4小時的延遲時間。然而,在α-澱粉酵素存在的情況下,該延遲時間為大約3小時(圖14)。結果顯示該包衣系統可用於對近側小腸內的藥物釋放。
根據實施例一的步驟,製備包含5 wt%潑尼松龍的錠劑(重200mg;直徑8mm;標準雙凹面),且使用包括70%醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(“HPMCAS”):30%澱粉(EurylonTM
7)的聚合物混合物以8.3%之TWG塗覆至該錠劑上。所使用的HPMCAS(ShinEtsu,Japan)為顆粒級HG,且具有6.8的pH臨界值。該HPMCAS-HG被溶解在濃度為90%的乙醇溶液中,然後將澱粉的水性分散液加入其中。
該些錠劑首先在不含有澱粉酵素的pH值為6.5的緩衝液中,然後在含有50 U/ml α-澱粉酵素的同樣pH值的緩衝液中,分別進行了藥物釋放的體外試驗。進一步錠劑在不含有澱粉酵素的pH值為6.8的緩衝液中,進行了藥物釋放的體外試驗。
圖15顯示在HMPCAS-HG的pH臨界值以下,包衣有膨脹的趨勢,而在包衣溶解之前,允許藥物從配方緩慢的擴散出來,然後是藥物的突發釋放(burst-release)。在不含α-澱粉酵素的pH值為6.5的緩衝液中,擴散發生之前的延遲時間為大約2小時,此延遲時間對藥物直到末梢小腸才釋放已經是足夠的。擴散會繼續進行大約另外4.5小時,結果是在藥物突發釋放之前幾乎40%的藥物會擴散出去。
在α-澱粉酵素存在的情況下,在pH值為6.5的緩衝液中擴散會立即開始,而沒有延遲時間,同時會在藥物突發釋放之前釋放20%的藥物(圖16)。然而,在pH為6.8時,該擴散現象並不存在,推測原因可能是整個系統更加快速的溶解(圖17)。
對所有熟習此技藝者而言,本發明明顯地可以作出多種修改及變化而不脫離本發明的精神和範圍。因此,本發明包括該些修改及變化,且其皆被包括在下附之申請專利範圍及其均等者中。
圖1是說明在pH值為7的緩衝液中,TWG為5%之經混合薄膜包覆之潑尼松龍錠劑和TWG為5%之經EudragitS包覆之錠劑的溶解特徵曲線圖;圖2是說明如圖1中之經混合薄膜包覆之錠劑的溶解特徵曲線圖,但TWG為6%;圖3是說明如圖1中之經混合薄膜包覆之錠劑的溶解特徵曲線圖,但TWG為7.4%;圖4是說明如圖1中之經混合薄膜包覆之錠劑的溶解特徵曲線圖,但TWG為8.3%;圖5是說明在pH值為7的緩衝液中,以30%澱粉:70% Eudragit S包覆至多個聚合物增重的潑尼松龍錠劑和TWG為5%之經EudragitS包覆的錠劑的溶解特徵曲線圖;圖6是說明在存在和不存在胰液素的情況下,pH值為6.8的緩衝液中,經30%澱粉:70% Eudragit S包覆的潑尼松龍錠劑的溶解特徵曲線圖;圖7是說明在包含50 U/ml澱粉酵素且pH值為6.8的緩衝液中,具有8.3% TWG的潑尼松龍錠劑的藥物釋放圖;圖8是說明在pH值為6.8的緩衝液中,TWG為8.3%之經30%澱粉:70% Eudragit S包覆的5-ASA錠劑的溶解特徵曲線圖;圖9是說明在包含50 U/ml澱粉酵素且pH值為6.8的緩衝液中,以30%澱粉:70% Eudragit S包覆至多個聚合物增重的5-ASA錠劑的溶解特徵曲線圖;圖10是說明在pH值為7的緩衝液中,經70% Eudragit S:30%含有70 wt%或27 wt%的直鏈澱粉之澱粉包覆的潑尼松龍錠劑的溶解特徵曲線圖;圖11是說明在pH值為6.8的緩衝液中,如圖10中的潑尼松龍錠劑的溶解特徵曲線圖;圖12是說明在包含50 U/ml澱粉酵素的pH值為6.8的緩衝液中,如圖10中之潑尼松龍錠劑的溶解特徵曲線圖;圖13是說明在pH值為5.5的緩衝液中,TWG為8.3%之經70% Eudragit S:30%澱粉包覆的潑尼松龍錠劑的溶解特徵曲線圖;圖14是說明在包含50 U/ml澱粉酵素且pH值為5.5的緩衝液中,如圖13中的潑尼松龍錠劑的溶解特徵曲線圖;圖15是說明在pH值為6.5的緩衝液中,經70% HPMCAS-HG:30%澱粉包覆的潑尼松龍錠劑的溶解特徵曲線圖;圖16是說明在包含50 U/ml澱粉酵素且pH值為6.5的緩衝液中,如圖15中的潑尼松龍錠劑的溶解特徵曲線圖;以及圖17是說明在pH值為6.8的緩衝液中,如圖15中的潑尼松龍錠劑的溶解特徵曲線圖。
Claims (33)
- 一種使藥物在結腸釋放的緩釋藥物配方,包括具有一核心之一顆粒以及該核心用之一包衣,該核心包括一藥物,而該包衣包括一第一物質和一第二物質的混合物,該第一物質係容易受到結腸細菌的攻擊,該第二物質係一成膜聚合物物質具有pH值等於或大於5的臨界值,其中,該第一物質係為支鏈澱粉或含有不超過75wt%直鏈澱粉的澱粉。
- 如申請專利範圍第1項所述之緩釋藥物配方,其中,該第一物質是包括至少大約35%直鏈澱粉的澱粉。
- 如申請專利範圍第1項所述之緩釋藥物配方,其中,該第一物質是支鏈澱粉。
- 如申請專利範圍第1項所述之緩釋藥物配方,其中,該第二物質是丙烯酸酯聚合物。
- 如申請專利範圍第1項所述之緩釋藥物配方,其中,該第二物質是陰離子型(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸C1-4 烷基酯的共聚物。
- 如申請專利範圍第4項所述之緩釋藥物配方,其中,該第二物質是陰離子型甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
- 如申請專利範圍第6項所述之緩釋藥物配方,其中,甲基丙烯酸對甲基丙烯酸甲酯的比例是大約1:2。
- 如申請專利範圍第1項所述之緩釋藥物配方,其中該第二物質是Eudragit® S。
- 如申請專利範圍第5項所述之緩釋藥物配方,其中,該第二物質是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。
- 如申請專利範圍第1項所述之緩釋藥物配方,其中,該第二物質是纖維素聚合物或者以聚乙烯為主的聚合物。
- 如申請專利範圍第10項所述之緩釋藥物配方,其中,該纖維素聚合物是鄰苯二甲酸醋酸纖維素(“CAP”)、醋酸纖維素苯三酸酯(“CAT”)、或醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯。
- 如申請專利範圍第10項所述之緩釋藥物配方,其中,該以聚乙烯為主的聚合物是聚醋酸乙烯酞酸酯(“PVAP”)。
- 如申請專利範圍第1項所述之緩釋藥物配方,其中,該第一物質相對於第二物質的比例達到大約50:50。
- 如申請專利範圍第1項所述之緩釋藥物配方,其中,該第一物質相對於該第二物質的比例達到大約35:65。
- 如申請專利範圍第1項所述之緩釋藥物配方,其中,該第一物質相對於該第二物質的比例是從15:85到35:65。
- 如申請專利範圍第1項所述之緩釋藥物配方,其中,該顆粒的最小直徑為至少大約5 x 10-4 m。
- 如申請專利範圍第1項所述之緩釋藥物配方,其中,該包衣的厚度以塗覆配方的理論增重(“TWG”)測量是5%至10%。
- 如申請專利範圍第1項所述之緩釋藥物配方,其中,該包衣的厚度以塗覆配方的理論增重測量是15%至35%。
- 如申請專利範圍第1項所述之緩釋藥物配方,其中,該包衣具有大約10μm至大約150μm的厚度。
- 如申請專利範圍第1項所述之緩釋藥物配方,其中,該藥物包括至少一個酸性官能基。
- 如申請專利範圍第1項所述之緩釋藥物配方,其中,該藥物是消炎藥。
- 如申請專利範圍第20或21項所述之緩釋藥物配方,其中,該藥物是5-氨基水楊酸。
- 如申請專利範圍第1項所述之緩釋藥物配方,其中,該藥物是類固醇。
- 如申請專利範圍第23項所述之緩釋藥物配方,其中,該藥物是選自潑尼松龍、布***、氟替卡松以及它們的衍生物。
- 如申請專利範圍第1項所述之緩釋藥物配方,其中,該藥物是抗腫瘤藥物。
- 如申請專利範圍第1項所述之緩釋藥物配方,其係於治療人類或者動物體的醫療方法中使用。
- 如申請專利範圍第21或23項所述之緩釋藥物配方,其係用於製備治療炎症性腸病的藥物。
- 如申請專利範圍第25項所述之緩釋藥物配方,其係用於製備治療癌症的藥物。
- 如申請專利範圍第22項所述之緩釋藥物配方,其係用於製備預防癌症的藥物。
- 一種如申請專利範圍第1項所述之緩釋藥物配方的製備方法,包括下列步驟:形成包括至少一藥物的一核心;以及以一聚合物塗料製品塗覆該核心,該聚合物塗料製品包括一第一物質和一第二物質的混合物,而該第一物質係容易受到結腸細菌的攻擊,該第二物質係一成膜聚合物物質,具有pH值5或pH值5以上的pH臨界值,其中該第一物質係為支鏈澱粉或含有不高於75wt%直鏈澱粉的澱粉。
- 如申請專利範圍第30項所述之製備方法,其中,該核心是使用該聚合物塗料製品予以噴塗。
- 如申請專利範圍第30或31項所述之製備方法,包括:形成含有該第一物質的一水性分散液;形成含有該第二物質的一醇類溶液或一水溶液;以及添加至少一部分之含有該第一物質的該水性分散液至至少一部分之含有該第二物質的該醇類溶液或該水溶液中,以形成該聚合物塗料製品。
- 一種如申請專利範圍第1至27項中任一項所述之緩釋藥物配方用於製備在病人服用後對結腸靶向釋放之藥物的用途。
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Patent Citations (2)
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US5294448A (en) * | 1989-11-24 | 1994-03-15 | British Technology Group Limited | Delayed release formulations |
US5422121A (en) * | 1990-11-14 | 1995-06-06 | Rohm Gmbh | Oral dosage unit form |
Non-Patent Citations (1)
Title |
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Vandamme, TF et al,"The use of polysaccharides to target drugs to the colon", CARBOHYDRATE POLYMERS, 2002, 48: 219-231. * |
Also Published As
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