TWI409072B - 噻托品（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ）鹽於治療嚴重持續性氣喘之用途 - Google Patents

噻托品（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ）鹽於治療嚴重持續性氣喘之用途 Download PDF

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Description

噻托品(TIOTROPIUM)鹽於治療嚴重持續性氣喘之用途
本發明係關於噻托品鹽用於製造用於治療罹患嚴重持續性氣喘之患者的藥物之用途。
氣喘為全球最普遍之慢性疾病之一。其為氣管之慢性炎性病症。氣喘引起喘息、胸口緊迫、氣促及咳嗽之重複發作。氣喘發作(或惡化)為間歇性的，但氣管炎症長期出現。已知氣喘以不同嚴重程度發生。氣喘嚴重程度可為間歇性的，或其可為持續輕度、中度或嚴重。嚴重程度在個體之間不同，其並不必與症狀之頻率或持續性相關，且可隨時間而在一個體中變化。基於嚴重程度來確定治療決策，且反之亦然，嚴重程度分類等級係基於藥物療法。
根據GINA(全球氣喘創議(Global initiative for asthma))之全球接受準則，可將氣喘嚴重程度分為所謂的GINA等級1至4。氣喘之嚴重程度決定所需之治療(關於此，請參看GINA－Pocket guide for asthma management and prevention－2004年更新)。對於許多患者而言，必須每天進行藥物治療以控制症狀，改良肺功能及預防發作。視情況亦需要藥物治療來減輕急性症狀，諸如喘息、胸口緊迫及咳嗽。
GINA等級1氣喘亦稱作間歇性氣喘。症狀每週通常發生少於一次。GINA等級1氣喘通常不需要每日藥物治療。
在輕度持續性氣喘(GINA等級2)中，所推薦之藥物治療為用低劑量吸入式皮質類固醇進行之治療。對於中度持續性氣喘(GINA等級3)而言，推薦投與低至中等劑量之皮質類固醇以及長效吸入式β－2激動劑。
最後，嚴重持續性氣喘(GINA等級4)通常經高劑量吸入式皮質類固醇以及長效吸入式β－2激動劑加之(若需要)以下物質中之一或多者進行治療：持續釋放茶鹼、白三烯改質劑、長效口服β－2激動劑及口服皮質類固醇。
正在進行中之本發明目的在於提供罹患嚴重持續性氣喘之患者的替代性治療。本發明之另一目的在於提供適用於治療該等患者之醫藥組合物。
本發明係關於噻托品鹽 1 用於製造用於治療罹患嚴重持續性氣喘患者的藥物之用途。
溴化噻托品化合物根據歐洲專利申請案EP 418 716 A1為已知者，並具有以下化學結構： 其中X－ 代表溴。在本發明之範疇內，術語噻托品應視為游離陽離子 1' 之參考。
可用於本發明範疇內之噻托品鹽 1 意謂除作為反離子之噻托品 1' 之外，亦含有帶有單一負電荷之陰離子X－ 的化合物，其較佳含有選自氯、溴、碘、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、順丁烯二酸根、乙酸根、檸檬酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及對甲苯磺酸根之陰離子，而氯、溴、碘、硫酸根、甲磺酸根或對甲苯磺酸根為較佳反離子。在所有鹽中，氯、溴、碘及甲磺酸根為尤其較佳的。根據本發明溴化噻托品相當重要，較佳為揭示於WO 02/30928中之結晶溴化噻托品單水合物之形式。在另一較佳實施例中，在本發明之範疇內使用揭示於WO 03/000265或WO 05/042527中之無水溴化噻托品。在該等兩個無水形式中，尤其關注揭示於WO 05/042527中者。
在本發明之範疇內，術語嚴重持續性氣喘應理解為具有嚴重程度GINA等級4之氣喘。嚴重程度GINA等級4之氣喘之特徵在於患者之連續症狀、頻繁惡化、頻繁夜間症狀、受限身體活動，而儘管有可得之控制藥物(例如，吸入式皮質類固醇及長效β－2－激動劑)或PEF及FEV1 －值60%，其中PEF可變性>30%。根據GINA準則，僅存在嚴重程度之該等特徵中之一者即足以將患者歸於該類中。
可用此項技術中已知之峰值流量計來量測PEF(最高呼氣流速)值。將此項技術中已知之肺活量計用於量測所謂的1秒鐘內強迫呼氣體積(FEV1 )。此項技術中良好建立用於確定PEF及FEV1 之方法。
本發明亦係關於噻托品鹽 1 用於製造用於治療罹患嚴重程度GINA等級4之氣喘的患者之藥物的用途。本發明亦係關於噻托品鹽 1 用於製造用於治療罹患持續性症狀之患者的氣喘之藥物的用途。本發明亦係關於噻托品鹽 1 用於製造用於治療罹患頻繁惡化之患者的氣喘之藥物的用途。本發明亦係關於噻托品鹽 1 用於製造用於治療罹患頻繁夜間症狀之患者的氣喘之藥物的用途。本發明亦係關於噻托品鹽 1 用於製造用於治療罹患受限身體活動之患者的氣喘之藥物的用途。本發明亦係關於噻托品鹽 1 用於製造用於治療PEF－值60%之患者的氣喘之藥物的用途。本發明亦係關於噻托品鹽 1 用於製造用於治療FEV1 －值60%之患者的氣喘之藥物的用途。本發明亦係關於噻托品鹽 1 用於製造用於治療PEF可變性>30%之患者的氣喘之藥物的用途。
此外，本發明係關於用於治療罹患嚴重持續性氣喘之患者的方法，該方法包含投與治療有效量之噻托品鹽 1 。本發明亦係關於用於治療罹患嚴重程度GINA等級4之氣喘的患者之方法，該方法包含投與治療有效量之噻托品鹽 1 。本發明亦係關於用於治療罹患具有持續性症狀之氣喘的患者之方法，該方法包含投與治療有效量之噻托品鹽 1 。
本發明亦係關於用於治療罹患具有頻繁惡化之氣喘之患者的方法，該方法包含投與治療有效量之噻托品鹽 1 。本發明亦係關於用於治療罹患具有頻繁夜間症狀之氣喘之患者的方法，該方法包含投與治療有效量之噻托品鹽 1 。本發明亦係關於用於治療具有受限身體活動之患者的氣喘之方法，該方法包含投與治療有效量之噻托品鹽 1 。本發明亦係關於用於治療PEF－值60%之患者的氣喘之方法，該方法包含投與治療有效量之噻托品鹽 1 。本發明亦係關於用於治療FEV1 －值60%之患者的氣喘之方法，該方法包含投與治療有效量之噻托品鹽 1 。本發明亦係關於用於治療PEF可變性>30%之患者的氣喘之方法，該方法包含投與治療有效量之噻托品鹽 1 。
術語"治療有效量"應意謂可消除研究人員或臨床醫師所探尋的組織、系統、動物或人類之生物或醫學反應的藥物或治療劑之量。
對於嚴重及持續性氣喘而言，推薦用皮質類固醇進行之藥物治療。然而，儘管用吸入式皮質類固醇進行治療，但罹患嚴重持續性氣喘之患者通常的確展示持續性症狀。
因此，在本發明之另一實施例中，本發明係關於噻托品鹽 1 用於製造用於治療儘管用吸入式皮質類固醇治療但仍然展示持續性症狀之患者的嚴重持續性氣喘之藥物的用途。
對於嚴重及持續性氣喘而言，亦推薦用β－2－激動劑、尤其吸入式長效β－2－激動劑進行之藥物治療。然而，儘管用吸入式β－2－激動劑進行治療，但罹患嚴重持續性氣喘之患者通常的確展示持續性症狀。因此，在本發明之另一實施例中，本發明係關於噻托品鹽 1 用於製造用於治療儘管用吸入式β－2－激動劑治療但仍然展示持續性症狀之患者的嚴重持續性氣喘之藥物的用途。
對於嚴重及持續性氣喘而言，推薦經皮質類固醇以及長效β－2－激動劑進行之藥物治療為主要控制療法。然而，儘管用吸入式皮質類固醇以及長效β－2－激動劑進行治療，但罹患嚴重持續性氣喘之患者通常的確展示持續性氣喘症狀。
因此，在本發明之另一實施例中，本發明係關於噻托品鹽 1 用於製造用於治療儘管接受吸入式皮質類固醇與長效β－2－激動劑之組合治療但仍然展示持續性症狀之患者的嚴重持續性氣喘之藥物的用途。
在另一較佳實施例中，本發明係關於噻托品鹽 1 用於製造用於患者的嚴重持續性氣喘之維持治療及預防支氣管阻塞性症狀之藥物的用途，其中該等患者並未由吸入式皮質類固醇與長效β－2－激動劑之維持控制治療充分地控制。
在另一較佳實施例中，本發明係關於噻托品鹽 1 用於製造用於患者中嚴重程度GINA等級4之氣喘的維持治療及預防支氣管阻塞性症狀之藥物的用途，其中該等患者並未由吸入式皮質類固醇與長效β－2－激動劑之維持控制治療充分地控制。
在另一較佳實施例中，本發明係關於噻托品鹽 1 用於製造用於用於治療嚴重持續性氣喘的三線維持控制療法之藥物的用途。
在本發明之另一較佳實施例中，本發明係關於噻托品鹽 1 用於製造用於患者中嚴重持續性氣喘之維持治療及預防支氣管阻塞性症狀之藥物的用途，其中該等患者已接收用吸入式皮質類固醇與長效β－2－激動劑進行之維持控制治療。
在本發明之另一較佳實施例中，本發明係關於噻托品鹽 1 用於製造用於患者中嚴重程度GINA等級4之氣喘的維持治療及預防支氣管阻塞性症狀之藥物的用途，其中該等患者已接收用吸入式皮質類固醇與長效β－2－激動劑進行之維持控制治療。
在另一較佳實施例中，本發明係關於噻托品鹽 1 用於製造用於患者中嚴重持續性氣喘之維持治療及預防支氣管阻塞性症狀之藥物的用途，其中該等患者已接收用吸入式皮質類固醇與長效β－2－激動劑進行之維持控制治療，其中吸入式皮質類固醇選自普賴蘇穠(prednisolone)、強的松(prednisone)、布替可特丙酸酯(butixocortpropionate)、RPR－106541、氟尼縮松(flunisolide)、倍氯米松(beclomethasone)、曲安西龍(triamcinolone)、布***(budesonide)、氟替卡松(fluticasone)、莫美他松(mometasone)、環索奈德(ciclesonide)、羅氟奈德(rofleponide)、ST－126、***(dexamethasone)、(S)－氟甲基6α,9α－二氟－17α－[(2－呋喃基羰基)氧基]－11β－羥基－16α－甲基－3－氧代－雄固－1,4－二烯－17β－羰磺酸酯、(S)－(2－氧代－四氫－呋喃－3S－基)6α,9α－二氟－11β－羥基－16α－甲基－3－氧代－17α－丙醯氧基－雄固－1,4－二烯－17β－羰磺酸酯及埃替普諾(etiprednol)－二氯乙酸酯(BNP－166)，其視情況為其外消旋體、對映異構體或非對映異構體形式，且視情況為其鹽及衍生物、溶劑合物及/或水合物形式。
在另一較佳實施例中，本發明係關於噻托品鹽 1 用於製造用於患者中嚴重持續性氣喘之維持治療及預防支氣管阻塞性症狀之藥物的用途，其中該等患者已接收用吸入式皮質類固醇與長效β－2－激動劑進行之維持控制治療，其中吸入式皮質類固醇選自氟尼縮松、倍氯米松、曲安西龍、布***、氟替卡松、莫美他松、環索奈德、羅氟奈德、ST－126、***、(S)－氟甲基6α,9α－二氟－17α－[(2－呋喃基羰基)氧基]－11β－羥基－16α－甲基－3－氧代－雄固－1,4－二烯－17β－羰磺酸酯、(S)－(2－氧代－四氫－呋喃－3S－基)6α,9α－二氟－11β－羥基－16α－甲基－3－氧代－17α－丙醯氧基－雄固－1,4－二烯－17β－羰磺酸酯及埃替普諾－二氯乙酸酯，其視情況為其外消旋體、對映異構體或非對映異構體形式，且視情況為其鹽及衍生物、溶劑合物及/或水合物形式。
在另一較佳實施例中，本發明係關於噻托品鹽 1 用於製造用於患者中嚴重持續性氣喘之維持治療及預防支氣管阻塞性症狀之藥物的用途，其中該等患者已接收用吸入式皮質類固醇與長效β－2－激動劑進行之維持控制治療，其中吸入式皮質類固醇選自布***、氟替卡松、莫美他松、環索奈德、(S)－氟甲基6α,9α－二氟－17α－[(2－呋喃基羰基)氧基]－11β－羥基－16α－甲基－3－氧代－雄固－1,4－二烯－17β－羰磺酸酯及埃替普諾－二氯乙酸酯，其視情況為其外消旋體、對映異構體或非對映異構體形式，且視情況為其鹽及衍生物、溶劑合物及/或水合物形式。
類固醇之任何引用包括可存在之其任何鹽或衍生物、水合物或溶劑合物之引用。類固醇之可能的鹽及衍生物之實例可為：鹼金屬鹽，諸如鈉鹽或鉀鹽；磺苯甲酸鹽、磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、特戊酸鹽或糠酸鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於噻托品鹽 1 用於製造用於患者中嚴重持續性氣喘之維持治療及預防支氣管阻塞性症狀之藥物的用途，其中該等患者已接收用吸入式皮質類固醇與長效β－2－激動劑進行之維持控制治療，其中長效β－2－激動劑選自沙丁胺醇(albuterol)、班布特若(bambuterol)、比托特羅(bitolterol)、溴沙特羅(broxaterol)、卡布特羅(carbuterol)、克侖特羅(clenbuterol)、非諾特羅(fenoterol)、福莫特羅(formoterol)、海索那林(hexoprenaline)、異丁特羅(ibuterol)、異他林(isoetharine)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、左沙丁胺醇(levosalbutamol)、馬普特羅(mabuterol)、美盧群(meluadrine)、間羥喘息定(metaproterenol)、奧西那林(orciprenaline)、吡布特羅(pirbuterol)、丙卡特羅(procaterol)、茶丙喘寧(reproterol)、TD 3327、利托君(ritodrine)、沙美特羅(salmeterol)、沙甲胺醇(salmefamol)、索特倫諾(soterenot)、薩豐特羅(sulphonterol)、噻拉米特(tiaramide)、特布他林(terbutaline)、托魯布特羅(tolubuterol)、CHF－4226(＝TA 2005或卡莫特羅(carmoterol))、HOKU－81、KUL－1248、3－(4－{6－[2－羥基－2－(4－羥基－3－羥基甲基－苯基)－乙基胺基]－己氧基}－丁基)－苯磺醯胺、5－[2－(5,6－二乙基－茚滿－2－基胺基)－1－羥基－乙基]－8－羥基－1H －喹啉－2－酮、4－羥基－7－[2－{[2－{[3－(2－苯基乙氧基)丙基]磺醯基}乙基]－胺基}乙基]－2(3H)－苯幷噻唑酮、1－(2－氟－4－羥基苯基)－2－[4－(1－苯幷咪唑基)－2－甲基－2－丁基胺基]乙醇、1－[3－(4－甲氧基苄基－胺基)－4－羥基苯基]－2－[4－(1－苯幷咪唑基)－2－甲基－2－丁基胺基]乙醇、1－[2H－5－羥基－3－氧代－4H－1,4－苯幷噁嗪－8－基]－2－[3－(4－N,N－二甲基胺基苯基)－2－甲基－2－丙基胺基]乙醇、1－[2H－5－羥基－3－氧代－4H－1,4－苯幷噁嗪－8－基]－2－[3－(4－甲氧基苯基)－2－甲基－2－丙基胺基]乙醇、1－[2H－5－羥基－3－氧代－4H－1,4－苯幷噁嗪－8－基]－2－[3－(4－正丁氧基苯基)－2－甲基－2－丙基胺基]乙醇、1－[2H－5－羥基－3－氧代－4H－1,4－苯幷噁嗪－8－基]－2－{4－[3－(4－甲氧基苯基)－1,2,4－***－3－基]－2－甲基－2－丁基胺基}乙醇、5－羥基－8－(1－羥基－2－異丙基胺基丁基)－2H－1,4－苯幷噁嗪－3－(4H)－酮、1－(4－胺基－3－氯－5－三氟甲基苯基)－2－第三丁基胺基)乙醇、1－(4－乙氧基羰基胺基－3－氰基－5－氟苯基)－2－(第三丁基胺基)乙醇及N－[2－羥基－5－(1－羥基－2－{2－[4－(2－羥基－2－苯基－乙基胺基)－苯基]－乙基胺基}－乙基)－苯基]－甲醯胺，其視情況為外消旋體、對映異構體、非對映異構體形式，且視情況為其藥理學上可接受之酸加成鹽及水合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於噻托品鹽 1 用於製造用於患者中嚴重持續性氣喘之維持治療及預防支氣管阻塞性症狀之藥物的用途，其中該等患者已接收用吸入式皮質類固醇與長效β－2－激動劑進行之維持控制治療，其中長效β－2－激動劑選自班布特若、比托特羅、卡布特羅、克侖特羅、非諾特羅、福莫特羅、海索那林、異丁特羅、吡布特羅、丙卡特羅、茶丙喘寧、TD 3327、沙美特羅、薩豐特羅、特布他林、托魯布特羅、CHF－4226(＝TA 2005或卡莫特羅)、3－(4－{6－[2－羥基－2－(4－羥基－3－羥基甲基－苯基)－乙基胺基]－己氧基}－丁基)－苯磺醯胺、5－[2－(5,6－二乙基－茚滿－2－基胺基)－1－羥基－乙基]－8－羥基－1H －喹啉－2－酮、4－羥基－7－[2－{[2－{[3－(2－苯基乙氧基)丙基]磺醯基}乙基]－胺基}乙基]－2(3H)－苯幷噻唑酮、1－(2－氟－4－羥基苯基)－2－[4－(1－苯幷咪唑基)－2－甲基－2－丁基胺基]乙醇、1－[3－(4－甲氧基苄基－胺基)－4－羥基苯基]－2－[4－(1－苯幷咪唑基)－2－甲基－2－丁基胺基]乙醇、1－[2H－5－羥基－3－氧代－4H－1,4－苯幷噁嗪－8－基]－2－[3－(4－N,N－二甲基胺基苯基)－2－甲基－2－丙基胺基]乙醇、1－[2H－5－羥基－3－氧代－4H－1,4－苯幷噁嗪－8－基]－2－[3－(4－甲氧基苯基)－2－甲基－2－丙基胺基]乙醇、1－[2H－5－羥基－3－氧代－4H－1,4－苯幷噁嗪－8－基]－2－[3－(4－正丁氧基苯基)－2－甲基－2－丙基胺基]乙醇、1－[2H－5－羥基－3－氧代－4H－1,4－苯幷噁嗪－8－基]－2－{4－[3－(4－甲氧基苯基)－1,2,4－***－3－基]－2－甲基－2－丁基胺基}乙醇、5－羥基－8－(1－羥基－2－異丙基胺基丁基)－2H－1,4－苯幷噁嗪－3－(4H)－酮、1－(4－胺基－3－氯－5－三氟甲基苯基)－2－第三丁基胺基)乙醇、1－(4－乙氧基羰基胺基－3－氰基－5－氟苯基)－2－(第三丁基胺基)乙醇及N－[2－羥基－5－(1－羥基－2－{2－[4－(2－羥基－2－苯基－乙基胺基)－苯基]－乙基胺基}－乙基)－苯基]－甲醯胺，其視情況為外消旋體、對映異構體、非對映異構體形式，且視情況為其藥理學上可接受之酸加成鹽及水合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於噻托品鹽 1 用於製造用於患者中嚴重持續性氣喘之維持治療及預防支氣管阻塞性症狀之藥物的用途，其中該等患者已接收用吸入式皮質類固醇與長效β－2－激動劑進行之維持控制治療，其中長效β－2－激動劑選自非諾特羅、福莫特羅、沙美特羅、CHF－4226(＝TA 2005或卡莫特羅)、3－(4－{6－[2－羥基－2－(4－羥基－3－羥基甲基－苯基)－乙基胺基]－己氧基}－丁基)－苯磺醯胺、5－[2－(5,6－二乙基－茚滿－2－基胺基)－1－羥基－乙基]－8－羥基－1H －喹啉－2－酮、1－[3－(4－甲氧基苄基－胺基)－4－羥基苯基]－2－[4－(1－苯幷咪唑基)－2－甲基－2－丁基胺基]乙醇、1－[2H－5－羥基－3－氧代－4H－1,4－苯幷噁嗪－8－基]－2－[3－(4－N,N－二甲基胺基苯基)－2－甲基－2－丙基胺基]乙醇、1－[2H－5－羥基－3－氧代－4H－1,4－苯幷噁嗪－8－基]－2－[3－(4－甲氧基苯基)－2－甲基－2－丙基胺基]乙醇、1－[2H－5－羥基－3－氧代－4H－1,4－苯幷噁嗪－8－基]－2－[3－(4－正丁氧基苯基)－2－甲基－2－丙基胺基]乙醇、1－[2H－5－羥基－3－氧代－4H－1,4－苯幷噁嗪－8－基]－2－{4－[3－(4－甲氧基苯基)－1,2,4－***－3－基]－2－甲基－2－丁基胺基}乙醇及N－[2－羥基－5－(1－羥基－2－{2－[4－(2－羥基－2－苯基－乙基胺基)－苯基]－乙基胺基}－乙基)－苯基]－甲醯胺，其視情況為外消旋體、對映異構體、非對映異構體形式，且視情況為其藥理學上可接受之酸加成鹽及水合物。在上文所提及之β模擬劑中，化合物福莫特羅、沙美特羅、CHF－4226(＝TA 2005或卡莫特羅)、3－(4－{6－[2－羥基－2－(4－羥基－3－羥基甲基－苯基)－乙基胺基]－己氧基}－丁基)－苯磺醯胺、5－[2－(5,6－二乙基－茚滿－2－基胺基)－1－羥基－乙基]－8－羥基－1H －喹啉－2－酮及N－[2－羥基－5－(1－羥基－2－{2－[4－(2－羥基－2－苯基－乙基胺基)－苯基]－乙基胺基}－乙基)－苯基]－甲醯胺為尤其較佳的，其視情況為外消旋體、對映異構體、非對映異構體形式，且視情況為其藥理學上可接受之酸加成鹽及水合物。
根據本發明之β－2－激動劑的藥理學上可接受之酸加成鹽之實例為選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、反丁烯二酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、1－羥基－2－萘羧酸、4－苯基肉桂酸、5－(2,4－二氟苯基)水楊酸或順丁烯二酸之鹽的醫藥學上可接受之鹽。若須要，則上述酸之混合物亦可用於製備鹽。
根據本發明，選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、反丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、4－苯基肉桂酸鹽、5－(2,4－二氟苯基)水楊酸鹽、順丁烯二酸鹽及羥甲酸鹽之β－2－激動劑之鹽較佳。在沙美特羅之情形下，尤其較佳為選自鹽酸鹽、硫酸鹽、4－苯基肉桂酸鹽、5－(2,4－二氟苯基)水楊酸鹽及羥甲酸鹽之鹽，其中4－苯基肉桂酸鹽、5－(2,4－二氟苯基)水楊酸鹽且尤其羥甲酸鹽為尤其重要的。在福莫特羅之情形下，尤其較佳為選自鹽酸鹽、硫酸鹽、半反丁烯二酸鹽及反丁烯二酸鹽之鹽，其中鹽酸鹽、半反丁烯二酸鹽及反丁烯二酸鹽尤其較佳。根據本發明尤為重要的為福莫特羅反丁烯二酸鹽二水合物或福莫特羅半反丁烯二酸鹽水合物。
術語β－2－激動劑之任何引用亦包括其相關對映異構體或混合物之引用。
在本發明之另一實施例中，本發明係關於噻托品鹽 1 用於製造用於治療嚴重持續性氣喘之藥物的用途，其中患者為兒童，較佳為小於14歲之兒童，更佳為小於10歲之兒童，甚至更佳為小於8歲之兒童，較佳為小於6歲之兒童。在一尤其較佳實施例中，兒童小於5歲。
在另一態樣中，本發明係關於噻托品鹽 1 之上述用途，其中每個個體投與劑量較佳為1－20 μg、更佳為2－15 μg之噻托品 1' 。在另一態樣中，本發明係關於噻托品鹽 1 之上述用途，其中每個個體投與劑量為5－10 μg之噻托品 1' 。
在另一態樣中，本發明係關於上述用途，其中每日投與噻托品鹽 1 一次或兩次，較佳為每日一次。在另一態樣中，本發明係關於上述用途，其中在早晨或在夜間投與噻托品鹽 1 。
根據本發明之噻托品鹽 1 之用途包括因此形成之溶劑合物及水合物(較佳為水合物，最佳為單水合物)之用途。
以上文所指定之每單一劑量所投與的活性物質噻托品 1' 之量計，熟習此項技術者可輕易地計算(例如)溴化噻托品及/或溴化噻托品單水合物之相應量。
根據本發明，較佳藉由吸入來投與噻托品鹽 1 。為此目的，必須以可吸入形式製備噻托品鹽 1 。可吸入製劑包括可吸入粉末、含推進劑之計量噴霧劑或無推進劑之可吸入溶液。根據本發明含有噻托品鹽 1 之可吸入粉末視情況與生理學上可接受之賦形劑混合。在本發明之範疇內，術語無推進劑之可吸入溶液亦包括即用之濃縮物或無菌可吸入溶液。在說明書之以下部分將更為詳盡地描述可用於本發明範疇內之調配物。
根據本發明，含有0.01至2%噻托品之可吸入粉末較佳。用於本發明之尤其較佳可吸入粉末含有約0.03至1%、較佳為0.05至0.6%、尤其較佳為0.06至0.3%之量之噻托品。最後，根據本發明尤其重要的為含有約0.08至0.22%噻托品之可吸入粉末。
上文所指定之噻托品之量係以所含噻托品陽離子之量計。
使用此項技術中當前已知之方法，藉由合適研磨及/或篩選來製備用於達成本發明目的之賦形劑。根據本發明所使用之賦形劑亦可為藉由混合不同平均粒徑之賦形劑部分所獲之賦形劑的混合物。
可用於製備用於根據本發明之吸入劑之可吸入粉末的生理學上可接受之賦形劑之實例包括單醣(例如葡萄糖、果糖或***糖)、雙醣(例如乳糖、蔗糖、麥芽糖、海藻糖)、寡醣及多醣(例如葡聚糖、糊精、麥芽糊精、澱粉、纖維素)、多元醇(例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇)、環糊精(例如α－環糊精、β－環糊精、χ－環糊精、甲基－β－環糊精、羥丙基－β－環糊精)、胺基酸(例如精胺酸鹽酸鹽)或鹽(例如氯化鈉、碳酸鈣)或其混合物。較佳使用單醣或雙醣，而使用乳糖或葡萄糖為較佳，尤其(而並非獨佔式地)為其水合物形式。為達成本發明之目的，乳糖為尤其較佳之賦形劑。
在根據本發明之可吸入粉末之範疇內，賦形劑具有高達250 μm、較佳介於10與150 μm之間、最佳介於15與80 μm之間之最大平均粒徑。有時可適當地向上述賦形劑中加入具有1至9 μm平均粒徑之較精細賦形劑部分。亦自下文所列之可能的賦形劑之群中選擇該等較精細賦形劑。可使用此項技術中已知方法(參看，例如WO 02/30389，第A及C段)來確定平均粒徑。最後，為了製備根據本發明之可吸入粉末，向賦形劑混合物中加入經微粉化之結晶溴化噻托品無水物，其特徵較佳在於0.5至10 μm、尤其較佳為1至5 μm之平均粒徑(參考例如WO 02/303 89,B段)。用於研磨及微粉化活性物質之方法自先前技術已知。
若將未特別製備之賦形劑混合物用作賦形劑，則尤其較佳使用具有10－50 μm平均粒徑及10%細粉含量之0.5至6 μm之賦形劑。
此處，平均粒徑意謂使用乾燥分散方法用雷射繞射計所量測之體積分佈的50%值。可使用此項技術中已知之方法(參看，例如WO 02/30389，第A及C段)確定平均粒徑。相似地，在此情形中，10%細粉含量指用雷射繞射儀所量測之體積分佈的10%值。換言之，為達成本發明之目的，10%細粉含量代表一定粒徑，低於此粒徑時可發現10%的量之粒子(以體積分佈計)。
除非相反特定說明，否則在本發明之範疇內所給出之百分比總為重量百分比。
在尤其較佳之可吸入粉末中，賦形劑之特徵在於12至35 μm、尤其較佳為13至30 μm之平均粒徑。
亦尤其較佳的為其中10%細粉含量為約1至4 μm、較佳為約1.5至3 μm之可吸入粉末。
根據派生本發明之問題，根據本發明之可吸入粉末的特徵在於在單一劑量之精確性意義上而言的高度均質性。此在<8%、較佳<6%、最佳<4%之範圍內。
在稱出起始物質之重量後，使用此項技術中已知之方法自賦形劑及活性物質製備可吸入粉末。舉例而言，可參考WO 02/30390之揭示內容。因此，例如，可藉由下文所述之方法獲得根據本發明之可吸入粉末。在下述製備方法中，以可吸入粉末之上述組合物中所述之重量比例來使用該等組份。
首先，將賦形劑及活性物質置於合適混合容器中。所用活性物質具有0.5至10 μm、較佳為1至6 μm、最佳為2至5 μm之平均粒徑。較佳使用具有0.1至2 mm、較佳為0.3至1 mm、最佳為0.3至0.6 mm篩孔尺寸之篩或粒化篩加入賦形劑及活性物質。較佳地，首先加入賦形劑，且隨後向混合容器中加入活性物質。在此混合過程期間，較佳分批加入兩種組份。尤其較佳在交替層中篩分兩種組份。可在加入賦形劑及活性物質的同時，對兩種組份進行混合。然而，較佳進行一次混合，逐層篩分兩種組份。
本發明亦係關於根據本發明之可吸入粉末用於製備用於治療上文所指定的嚴重持續性氣喘之醫藥組合物之用途。
舉例而言，可使用吸入器投與根據本發明之可吸入粉末，該吸入器借助量測室(例如，根據US 4570630A)或借助其他方法(例如，根據DE 36 25 685 A)自貯器計量單一劑量。然而，根據本發明之可吸入粉末較佳封裝於膠囊中(以製備所謂的吸入劑)，該等膠囊用於例如WO 94/28958中所述者之吸入器中。
最佳地，使用(例如)WO 03/084502 A1之圖1所示之吸入器投與含有根據本發明之可吸入粉末的膠囊，該案以引用的方式併入本文中。此吸入器之特徵在於含有兩個窗口2之外殼1、其中具有進氣口並具有由篩外殼4所保護之篩5的平臺3、連接於平臺3之吸入室6(其上存在按鈕9，按鈕9具有兩個尖釘7且與彈簧8反向可移動)及吹口12(該吹口經由軸10與外殼1、平臺3及蓋11相連接以使得其能夠輕觸打開或關閉)及用於調節流動阻力之通氣孔13。
對於使用經粉末填充之膠囊來投與含有根據本發明之結晶溴化噻托品形式之可吸入粉末而言，尤其較佳地使用材料選自合成塑膠、最佳選自聚乙烯、聚碳酸酯、聚酯、聚丙烯及聚對苯二甲酸乙二酯之膠囊。尤其較佳之合成塑膠材料為聚乙烯、聚碳酸酯或聚對苯二甲酸乙二酯。若將聚乙烯用作根據本發明尤其較佳之膠囊材料之一，則較佳使用具有介於900與1000 kg/m3 之間、較佳為940－980 kg/m3 、更佳為約960－970 kg/m3 的密度之聚乙烯(高密度聚乙烯)。可以多種方式使用此項技術中已知之製造方法來加工根據本發明之合成塑膠。根據本發明，塑膠之注射模塑較佳。注射模塑而不使用模釋放劑為尤其較佳的。此製造方法經充分定義，且其特徵為特定重現性。
在另一態樣中，本發明係關於含有根據本發明之上述可吸入粉末之上述膠囊。該等膠囊可含有約1至20 mg、較佳為約3至15 mg、最佳為約4至12 mg之可吸入粉末。根據本發明之較佳調配物含有4至6 mg之可吸入粉末。根據本發明，同等重要的為用於吸入之含有8至12 mg的量之根據本發明之調配物的膠囊。
本發明亦係關於特徵為一定含量之根據本發明之可吸入粉末的上述膠囊用於製備用於治療上文所指定的嚴重持續性氣喘之醫藥組合物的用途。
藉由此項技術中已知方法，藉由用根據本發明之可吸入粉末填充空膠囊來製備含有根據本發明之可吸入粉末之填充膠囊。
 可吸入粉末之實例
以下實例係用於更為詳盡地說明本發明，而不將本發明之範疇限於隨後之例示性實施例。
所提及之實例指示粉末混合物中之活性成分的量為5.5 mg。以下文例示之調配物中所給之濃度計，熟習此項技術者能夠製備較大量之粉末。
除了活性成分之外，該混合物僅含有所指示之賦形劑。所提及之實例可填充至膠囊中以用於適當吸入器之吸入。或者，所提及之實例可與多劑量乾燥粉末吸入器(MDPI)一起使用。該等MDPI含有呈預定劑量或未預定劑量貯器形式之粉末。適當設備為此項技術中已知。
調配物實例1：
溴化噻托品單水合物：0.0225 mg乳糖單水合物：追加5.5 mg
調配物實例2：
溴化噻托品：0.0226 mg乳糖單水合物：追加5.5 mg
調配物實例3：
溴化噻托品無水物：0.0225 mg乳糖單水合物：追加5.5 mg
調配物實例4：
溴化噻托品無水物：0.0111 mg乳糖單水合物：追加5.5 mg
調配物實例5：
溴化噻托品無水物：0.0226 mg乳糖單水合物：＊ 追加5.5 mg＊ )乳糖含有5%特定添加細粉含量之微粉化乳糖單水合物，其具有約4 μm平均粒徑。
調配物實例6：
溴化噻托品單水合物：0.0225 mg乳糖單水合物：＊ 追加5.5 mg＊ )乳糖含有5%特定添加細粉含量之微粉化乳糖單水合物，其具有約4 μm平均粒徑。
調配物實例7：
溴化噻托品無水物：0.0112 mg乳糖單水合物：＊ 追加5.5 mg＊ )乳糖含有5%特定添加細粉含量之微粉化乳糖單水合物，其具有約4 μm平均粒徑。
含推進劑之噴霧劑懸浮液
噻托品鹽視情況亦可以含推進劑之可吸入噴霧劑形式投與。噴霧劑懸浮液尤其適於此目的。
因此，本發明亦係關於根據本發明之結晶溴化噻托品形式於推進劑氣體HFA 227及/或HFA 134a中之懸浮液，其視情況結合一或多種其他推進劑氣體，該等推進劑氣體較佳選自由丙烷、丁烷、戊烷、二甲醚、CHClF2 、CH2 F2 、CF3 CH3 、異丁烷、異戊烷及新戊烷組成之群。
根據本發明，含有作為推進劑氣體之僅HFA 227、HFA 227及HFA 134a之混合物或僅HFA 134a之懸浮液為較佳。
若將推進劑氣體HFA 227及HFA 134a之混合物用於根據本發明之懸浮液調配物中，則所用之該等兩種推進劑氣體組份之重量比自由可變。
若除了根據本發明之懸浮液調配物中的推進劑氣體HFA 227及/或HFA 134a之外，亦使用選自由丙烷、丁烷、戊烷、二甲醚、CHClF2 、CH2 F2 、CF3 CH3 、異丁烷、異戊烷及新戊烷組成之群之一或多種其他推進劑氣體，則此其他推進劑氣體組份之量較佳小於50%，較佳小於40%，尤其較佳小於30%。
根據本發明之懸浮液較佳含有一定量之溴化噻托品形式，以致根據本發明噻托品陽離子之量介於0.001與0.8%之間，較佳介於0.08與0.5%之間，且尤其較佳介於0.2與0.4%之間。
除非相反說明，否則在本發明之範疇內所給出之百分比總為重量百分比。
在一些情況中，在本發明之範疇內使用術語懸浮液調配物來替代術語懸浮液。該等兩個術語在本發明之範疇內視為等效。
根據本發明之含推進劑之可吸入噴霧劑或懸浮液調配物亦可含有其他成分，諸如表面活性劑(界面活性劑)、佐劑、抗氧化劑或調味劑。
視情況存在於根據本發明之懸浮液中之表面活性劑(界面活性劑)較佳選自由Polysorbate 20、Polysorbate 80、Myvacet 9－45、Myvacet 9－08、十四烷酸異丙酯、油酸、丙二醇、聚乙二醇、Brij、油酸乙酯、三油酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單蓖麻油酸甘油酯、十六醇、十八醇、氯化十六烷基吡錠、嵌段聚合物、天然油、乙醇及異丙醇組成之群。在上述懸浮液佐劑中，較佳使用Polysorbate 20、Polysorbate 80、Myvacet 9－45、Myvacet 9－08或十四烷酸異丙酯。最佳使用Myvacet 9－45或十四烷酸異丙酯。
若根據本發明之懸浮液含有界面活性劑，則其用量較佳為0.0005－1%，尤其較佳為0.005－0.5%。
視情況含於根據本發明之懸浮液中之佐劑較佳選自由丙胺酸、白蛋白、抗壞血酸、天冬胺酸、甜菜鹼、半胱胺酸、磷酸、硝酸、鹽酸、硫酸及檸檬酸組成之群。較佳使用抗壞血酸、磷酸、鹽酸或檸檬酸，而最佳使用鹽酸或檸檬酸。
若根據發明之懸浮液中存在佐劑，則其用量較佳為0.0001－1.0%，較佳為0.0005－0.1%，尤其較佳為0.0001－0.01%，而根據本發明0.001－0.005%之量尤其重要。
視情況含於根據本發明之懸浮液中之抗氧化劑較佳選自由抗壞血酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸、生育酚、丁羥基甲苯、丁羥基甲氧苯及抗壞血基棕櫚酸酯組成之群，而較佳使用生育酚、丁羥基甲苯、丁羥基甲氧苯或抗壞血基棕櫚酸酯。
視情況含於根據本發明之懸浮液中之調味劑較佳選自由薄荷油、糖精、Dentomint、阿斯巴甜糖(aspartame)及香精油(例如，肉桂、茴香子、薄荷醇、樟腦)組成之群，其中薄荷油或Dentomint為尤其較佳。
以藉由吸入而投藥為目的，有必要提供細粉狀形式之活性物質。為此目的，使用先前技術已知之方法獲得細粉狀形式之根據本發明的結晶溴化噻托品形式。微粉化活性物質之方法為此項技術中已知。在微粉化之後，活性物質較佳具有0.5至10 μm、較佳為1至6 μm、尤其較佳為1.5至5 μm之平均粒徑。較佳至少50%、較佳至少60%、尤其較佳至少70%之活性物質粒子具有在上述尺寸範圍內之粒徑。尤其較佳至少80%、最佳至少90%之活性物質粒子具有在上述尺寸範圍內之粒徑。
在另一態樣中，本發明係關於僅含有根據本發明之兩種活性物質中之一者而無任何其他添加劑之懸浮液。
可使用此項技術中已知之方法製備根據本發明之懸浮液。為此，將調配物之成分與一或多種推進劑氣體混合(視情況在低溫時)，並填充至合適容器中。
上述根據本發明含推進劑之懸浮液可使用此項技術已知之吸入器(pMDI＝加壓定劑量吸入器)投與。因此，在另一態樣中，本發明係關於呈如上文所述的懸浮液形式之醫藥組合物，其結合一或多個適於投與該等懸浮液之吸入器。此外，本發明係關於吸入器，其特徵在於其含有上文所述的根據本發明含推進劑之懸浮液。
本發明亦係關於在配備有合適閥時可用於合適吸入器中且含有上述根據本發明含推進劑之懸浮液中的一種之容器(濾筒)。合適容器(濾筒)及用根據本發明含推進劑之懸浮液填充該等濾筒之方法為此項技術中已知。
鑒於噻托品之醫藥學活性，本發明亦係關於根據本發明之懸浮液用於製備用於吸入或經鼻投與的醫藥組合物、較佳用於製備用於吸入性或經鼻治療其中抗膽鹼能藥可發揮治療益處的疾病之醫藥組合物之用途。
本發明尤其較佳亦係關於根據本發明之懸浮液用於製備用於吸入性治療上文所指定的嚴重持續性氣喘之醫藥組合物之用途。
其後之實例借助實例更為詳細地說明本發明，而不將其限制於其內容中。
噴霧劑懸浮液調配物之實例
除活性物質及推進劑氣體之外，懸浮液亦含有其他成分。
調配物實例8：
調配物實例9：
調配物實例10：
調配物實例11：
調配物實例12：
調配物實例13：
調配物實例14：
調配物實例15：
調配物實例16：
調配物實例17：
調配物實例18：
調配物實例19：
調配物實例20：
調配物實例21：
調配物實例22：
無推進劑之噴霧劑調配物
尤其較佳使用根據本發明之噻托品鹽 1 來製備無推進劑之可吸入溶液及懸浮液。所用溶劑可為水溶液或含醇溶液，較佳為含乙醇溶液。溶劑可為水自身或水與乙醇之混合物。乙醇與水之相對比例無限制，但最大值高達70體積%，更特定高達60體積%，且最佳高達30體積%。體積之剩餘部分由水組成。使用合適酸將含有 1 之溶液或懸浮液調節至pH 2－7，較佳為2－5。調配物之pH值更佳地介於2.8與3.05之間，較佳地介於2.85與3.0之間，且最佳為2.9。
可使用選自無機酸或有機酸之酸調節pH值。尤其合適之無機酸之實例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸及/或磷酸。尤其合適之有機酸之實例包括抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、順丁烯二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、乙酸、甲酸及/或丙酸等。較佳無機酸為鹽酸及硫酸。亦可能使用已與一種活性物質形成酸加成鹽之酸。在有機酸中，抗壞血酸、反丁烯二酸及檸檬酸為較佳。尤其在除酸化品質外亦具有其他特性(例如作為調味劑、抗氧化劑或錯合劑)之酸(例如檸檬酸或抗壞血酸)的情形下，必要時可使用上述酸之混合物。根據本發明，使用鹽酸調節pH值尤其較佳。
根據本發明，加入作為穩定劑或錯合劑之乙二胺四乙酸(EDTA)或其已知鹽中之一種(乙二胺四乙酸鈉)並非本發明調配所必需。其他實施例可含有此化合物或此等化合物。在一較佳實施例中，以乙二胺四乙酸鈉計之含量低於100 mg/100 ml，較佳低於50 mg/100 ml，更佳低於20 mg/100 ml。通常，乙二胺四乙酸鈉含量為0至100 mg/100 ml之可吸入溶液為較佳。
可向根據本發明可使用之無推進劑之可吸入溶液中加入共溶劑及/或其他賦形劑。較佳共溶劑為彼等含有羥基或其他極性基團之溶劑，例如醇(尤其異丙醇)、二醇(尤其丙二醇)、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚、甘油、聚氧伸乙基醇及聚氧伸乙基脂肪酸酯。本文中，術語賦形劑及添加劑代表任何藥理學上可接受之物質，其並非活性物質，但其可在藥理學合適溶劑中與一或多種活性物質調配以改良活性物質調配物之定性特性。該等物質較佳不具有藥理學作用，或者結合所要療法不會產生顯著或至少無不良藥理學作用。舉例而言，賦形劑及添加劑包括界面活性劑，諸如大豆卵磷脂、油酸、山梨聚糖酯(諸如聚山梨糖醇酯)、聚乙烯吡咯啶酮；保證或延長成品醫藥學調配物的存放期之其他穩定劑、錯合劑、抗氧化劑及/或防腐劑；調味劑、維生素及/或此項技術中已知之其他添加劑。添加劑亦包括藥理學上可接受之鹽，諸如作為等滲劑之氯化鈉。
較佳賦形劑包括抗氧化劑，諸如抗壞血酸(例如，其限制條件在於其並未用於調節pH值)、維生素A、維生素E、生育酚及相似維生素及人體內現有的原維生素。
可使用防腐劑來保護調配物免於病原體污染。合適防腐劑為此項技術中已知者，尤其氯化十六烷基吡錠、氯化苯甲烴銨或苯甲酸或苯甲酸鹽，諸如苯甲酸鈉。尤其重要的為以高達50 mg/100 ml、較佳介於5與20 mg/100 ml之間、甚至更佳為8－15 mg/100 ml之濃度存在於調配物中的氯化苯甲烴銨。
除溶劑水及噻托品鹽 1 之外，較佳調配物僅含有氯化苯甲烴銨及乙二胺四乙酸鈉。在另一較佳實施例中，不存在乙二胺四乙酸鈉。
詳言之，使用能夠在幾秒鐘內噴霧少量治療劑量之液體調配物以產生適於治療吸入的噴霧劑之種類的吸入器來投與可用於本發明範疇內的無推進劑之可吸入溶液。在本發明之範疇內，較佳吸入器為其中較佳在一次噴霧作用中可噴霧少於100 μL、較佳少於50 μL、更佳介於10與30 μL之間之活性物質溶液之吸入器，以形成具有小於20 μm、較佳小於10 μm的平均粒徑之噴霧劑，此方式使得噴霧劑之可吸入部分符合治療有效量。
舉例而言，此類用於無推進劑傳遞用以吸入之定量液體醫藥組合物之裝置描述於國際專利申請WO 91/14468亦及WO 97/12687中(尤其參看圖6a及6b)，本文所述噴霧器(設備)亦已知為名稱Respimat。
以成品醫藥學製劑中之噻托品比例計，噻托品鹽之濃度視所探尋之治療作用而定。對於對噻托品作出反應之大部分疾患而言，噻托品之濃度介於每100 ml調配物0.01 g與每100 ml調配物0.06 g之間。0.015 g/100 ml至0.055 g/100 ml之量為較佳，0.02 g/100 ml至0.05 g/100 ml之量更佳。在本發明中，最佳之量為每100 ml調配物0.023±0.001 g至高達每100 ml調配物0.045±0.001 g。
無推進劑之噴霧劑調配物之實例
100 ml醫藥學製劑含有：
若用Respimat設備2傳遞上文所述之調配物，則設備之致動傳遞22.1 μl調配物。因此，設備之兩次致動傳遞5 μg噻托品劑量(以陽離子計)之根據實例23、25及27之調配物。設備之兩次致動傳遞10 μg噻托品劑量(以陽離子計)之根據實例24、26及28之調配物。
視患者之病情而定，例如亦可投與3或4次致動。
其他實例33至42：
與實例23至32相似，但具有8 mg乙二胺四乙酸鈉。
其他實例43至52：
與實例23至32相似，但具有12 mg乙二胺四乙酸鈉。
其他實例53至62：
與實例23至32相似，但具有8 mg氯化苯甲烴銨。
其他實例63至72：
與實例23至32相似，但具有12 mg氯化苯甲烴銨。
在實例23至32中，調配物23至28尤其令人感興趣，其中調配物實例23－24極為重要。

Claims (6)

  1. 一種噻托品鹽 1 之用途，其用於製造用於治療儘管已用吸入式皮質類固醇以及長效β-2-激動劑進行組合治療但仍罹患嚴重持續性氣喘的病患之藥物， 其中X- 表示具有單一負電荷之陰離子，較佳為選自氯、溴、碘、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、順丁烯二酸根、乙酸根、檸檬酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及對甲苯磺酸根之陰離子，其視情況為其水合物及/或溶劑合物之形式。
  2. 如請求項1之用途，其用於製造用於治療嚴重持續性氣喘之藥物，其中該等患者為兒童。
  3. 如請求項1或2之用途，其用於製造用於維持治療患者的嚴重持續性氣喘及預防支氣管阻塞性症狀之藥物，其中該等患者並未藉由吸入式皮質類固醇及長效β-2-激動劑之維持控制治療而受到充分控制。
  4. 如請求項1或2之用途，其用於製造用於維持治療患者的 嚴重程度GINA等級4之氣喘及預防支氣管阻塞性症狀之藥物，其中該等患者並未藉由吸入式皮質類固醇及長效β-2-激動劑之維持控制治療而受到充分控制。
  5. 如請求項1或2之用途，其用於製造用於治療嚴重持續性氣喘之三線維持控制療法之藥物。
  6. 如請求項1或2之用途，其中對於每個個體而言，較佳投與1-20 μg噻托品 1' 之劑量。
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