TWI405583B - Contrast Agent Enhances the Quantification of Ultrasound in Drug Delivery - Google Patents

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TWI405583B
TWI405583B TW100140080A TW100140080A TWI405583B TW I405583 B TWI405583 B TW I405583B TW 100140080 A TW100140080 A TW 100140080A TW 100140080 A TW100140080 A TW 100140080A TW I405583 B TWI405583 B TW I405583B
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Ran Chou Chen
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Taipei City Hospital
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Description

造影劑增強超音波於藥物制放量之定量
本發明係關於藥物制放量之定量方法，更特別地係關於以造影劑增強超音波定量微氣泡包覆之藥物之制放量之方法及其應用。
已知超音波觸發靶向藥物破裂(Ultrasound-Triggered Microbubble Destruction,UTMD)可提升局部病灶區之藥物濃度，同時降低全身性之藥物毒性，其主要係利用微米級或奈米級微氣泡包覆藥物，再以超音波於病灶區觸發微氣泡破裂，來達到靶向藥物制放的目的。然而，在臨床運用上，病灶周圍組織的變異，例如：不同的組織厚度、成分及腫瘤結構，使得超音波在到達病灶區前會有不同程度的衰減；且在病灶區之微氣泡濃度與腫瘤血管生成或壞死等因素有關；或是當使用微氣泡抗體結合物時，微氣泡會積聚在特定區域，進而提高超音波觸發藥物制放之效果。在這種種因素的影響下，使得微氣泡破裂量與實際的藥物制放量產生明顯的個體差異，因此定量超音波觸發微氣泡破裂量有其臨床運用之必要性。
過去研究以磁振造影(Magnetic Resonance Imaging,MRI)、正子放射斷層攝影(Positron Emission Tomography,PET)、單光子放射斷層攝影(Single Photon Emission Computed Tomography,SPECT)、造影劑增強超音波(Contrast-enhanced ultrasound,CEUS)等影像診斷方法來監控病灶區的藥物制放量。然而，在這些診斷方法中，MRI雖具有高組織分辨力、空間分辨力、無硬性偽訊號及游離輻射之優點，但該方法禁用於裝有部分植入式裝置(如：心律調整器、去顫器)之個體、所使用之部分造影劑靈敏度差，且無法用於定量藥物制放量。而PET、SPECT係利用加入放射性元素之微氣泡進行成像定量，這將使得受試者有全身暴露於輻射下之疑慮。
造影劑增強超音波攝影使用內含有填充氣體的微氣泡，藉由微氣泡中氣體與圍繞人體軟組織間的回音(echogenicity)差異而能反射超音波並產生具有較佳對比的獨特影像。此方法雖然可以確認微氣泡到達病灶區，且具有非侵入式、高解析度、即時性掃描、非放射性、低價格及使用方便等優點，但超音波觸發氣泡破裂時的影像因為有訊號飽和的問題，故使得超音波無法做為定量的工具。近年來之研究中，有學者利用藥物制放區上下血管具有不同血流訊號之特點，以血流物理模型來間接定量藥物制放量。然而，在臨床運用上，由於下游之靜脈網同時包含超音波觸發區與非超音波觸發區，且腫瘤血管增生程度依個體的不同會有所變異，因此在這些因素的影響下，要在藥物制放區或其附近區域精確量測有其困難度。
本發明之目的在於：提供一種可應用於即時定量超音波觸發微氣泡破裂之藥物之制放量之方法及系統。
本發明之另一目的在於：提供一種以不定時且非侵入式，定量長效型藥物於待測物體內之釋放與未釋放總量之方法及系統。
本發明之又一目的在於：提供一種用於制定大腦屏障治療時間表之方法及系統。
為達上述目的，本發明之用於定量藥物制放量之方法係利用一造影劑增強超音波測量周邊血管之訊號強度，以定量一目標區之藥物制放量。該方法包含：a.提供一超音波裝置，用以產生一特定機械係數之超音波；b.注入一特定劑量之超音波造影劑至一待測物體內；c.以造影劑增強超音波測量該待測物周邊血管之超音波訊號強度；d.由該超音波訊號之強度變化值，計算出即時之微氣泡全身性濃度；以及e.由該微氣泡全身性濃度推算出目標區之藥物制放量。其中，該特定劑量下之造影劑範圍係使其微氣泡濃度與該超音波訊號強度呈線性關係。
於本發明之一具體實施例，該超音波裝置具有一第一超音波掃描器，可產生一低機械係數之超音波，其能量並不足以觸發微氣泡破裂，用以取得造影劑增強之超音波影像；該超音波裝置可進一步包含：一第二超音波掃描器，用以產生一高機械係數之超音波，其能量可觸發目標區之微氣泡破裂，以達治療目的。利用該第一超音波裝置記錄該周邊血管之超音波強度，以該第二超音波裝置觸發目標區之微氣泡破裂，取得超音波訊號之衰退量及衰退常數，藉由藥物動力學公式計算可推算出即時之微氣泡全身性濃度。
本發明進一步包含：一種用於監測藥物制放量之定量系統，其係利用前述之定量方法，以一造影劑增強超音波系統測量周邊血管之訊號強度，定量一目標區域之藥物制放量，其中該系統包含：一注射裝置，係透過一導管或經靜脈注射將一微氣泡造影劑注入至一待測物體內；一超音波裝置，用以記錄該待測物周邊血管之超音波訊號強度變化；以及一訊號處理裝置，用於處理測得之該待測物周邊血管之超音波訊號數據，將其轉換為全身性之微氣泡濃度，藉以推算出目標區之藥物制放量。
在特定的微氣泡濃度內，超音波的訊號強度與微氣泡濃度成正比，而且包覆藥物的微氣泡同樣保有此特性。再者，超音波觸發氣泡破裂後，因氣泡濃度降低，超音波訊號因此減弱。故藉由本發明之方法，測量周邊血管的超音波訊號強度可以推算出周邊血管的微氣泡濃度，此結果代表即時之微氣泡全身性濃度。透過測量包覆藥物微氣泡的全身性濃度變化，可瞭解包覆藥物微氣泡的藥物動力學。
本發明之各面向，將由以下較佳實施例之說明及下列圖式彰顯出來，然而在不偏離本發明揭示之新穎概念的精神及範圍下，可於其中進行改變與修飾。
所附之圖式說明本發明之一或多項具體實施例，並且與書面說明一起用以解釋本發明的原理。在所有圖式中皆儘可能使用相同的元件符號，來指明某一具體實施例之相同或相似元件。
本發明之其他特色及優點將於下列實施範例中被進一步舉例與說明，而該實施範例僅作為輔助說明，並非用於限制本發明之範圍。
以下提供根據本發明之各種實施例所列舉的儀器、裝置、方法和其相關結果。實施例中為了方便讀者閱讀所使用的標題或副標題，並不被限制在本發明的範圍之內。此外，在本說明書中也提出並披露某些理論，但無論彼等是對的還是錯的，只要該創作是根據本發明所實施的，都應被限制在本發明的範圍之內，而不需考慮任何特定的理論或實施方案。
實施例 實施例一、用於監測藥物制放量之超音波定量系統
本發明之用以監測藥物至放量之超音波定量系統1，係以一造影劑增強超音波系統測量周邊血管之訊號強度，定量一目標區域之藥物制放量。請參閱圖1，為本發明超音波定量系統之基本架構，其中該超音波定量系統1包含：一注射裝置100，係透過一導管或經靜脈注射將一微氣泡造影劑注入至一待測物體內；一超音波裝置200，用以記錄該待測物周邊血管之超音波訊號強度變化；以及一訊號處理裝置300，用以處理測得之該待測物周邊血管之超音波訊號數據，將其轉換為全身性之微氣泡濃度，並推算出目標區之藥物制放量。
該超音波裝置200，具有一第一超音波掃描器，用以產生低機械係數之超音波，以取得該造影劑增強之超音波影像；該超音波裝置200可進一步包含：一第二超音波掃描器，用以產生高機械係數之超音波，以觸發微氣泡破裂。該第一超音波掃描器產生之超音波，其機械係數<0.1；該第二超音波掃描器所產生之超音波，其機械係數範圍為0.2~5。
該超音波裝置可進一步包含一監測器，透過監測器顯示之超音波影像，選取感興趣區域(region-of-interest,ROI)進行訊號分析，於本發明之一實施例中，RIO=3×1 mm2 ，如圖2所示。
利用該訊號處理裝置300之訊號分析軟體進行超音波訊號之處理，將其轉化為時間-訊號曲線(time-intensity curve,TIC)，隨後以量化插件獲得定量結果。各實驗值以相對背景值(造影劑注入前之平均訊號強度)校正，將標準化後之數據輸出至MATLAB軟體(The MathWorks,Natick,MA,USA)，使用九階多項式進行擬合以構建一非線性曲線。由該TIC值可進一步獲得三個參數值：峰訊號強度(peak signal intensity,PSI)、持續增強時間(enhancement duration,ED)、訊號強度-時間曲線下面積(area under the signal intensity-time curve,AUC)。
以上所得數據皆以平均值±標準差表示，用SPSS統計軟體進行統計分析，組間總體差異以方差分析(analysis of variance,ANOVA)進行檢驗，採用方差分析比較在不同機械係數下的偽超音波觸發(sham exposure)與超音波觸發(sonication)下所獲得之TIC值，以分析微氣泡破裂與不同機械係數間之關係。各組間之差異使用配對樣本t檢驗，將P <0.05視作有統計學意義。
實施例二、超音波訊號飽和度試驗
以水合氯醛(chloral hydrate)450 mg/kg將平均約300克之大鼠進行腹腔麻醉後，使其仰臥固定，剃除二大腿毛髮後，進行超音波試驗。使用24G導管經尾靜脈建立靜脈通道，導管末端設有一三向調節器，其中一通道用於靜脈團注微氣泡造影劑，另一通道則用以灌注生理食鹽水。微氣泡造影劑可選自以下任一種物質：ALBUNEX、SONOZOID、SONOVUE、SONOVIST、OPTISON、LEVOVIST或DEFINITY。本實施例選用SonoVue(Bracco,Milan,Italy)乾粉造影劑，使用前於25 mg乾粉中加入5 mL之生理食鹽水，配製成六氟化硫(SF6 )微氣泡造影劑懸浮液，平均直徑2.5μm，在安全性研究方面認為與生理食鹽水沒有什麼區別。
使用Philips iU22超音波掃描儀，配備L12-5線陣列探頭(頻率範圍5-12 MHz)，以進行非線性諧波造影，機械係數(MI)設定為0.07，以避免微氣泡破裂。於本實施例係選擇右股動脈進行超音波量測，將該L12-5線陣列探頭固定於大鼠皮膚且平行於其右大腿縱軸處，使用非增強彩色都卜勒超音波(Nonenhanced color-coded duplex ultrasound)以辨別右股動脈，隨後立即切換至造影劑增強模式，以測量超音波訊號，實驗設置請參考圖3a。
由大鼠尾巴經靜脈團注不同劑量(200、400、600、800μg/kg)之SonoVue，在SonoVue推注前15~30秒即以超音波掃描儀記錄大鼠之右股動脈訊號，並於SonoVue注入後持續記錄6分鐘，以每秒6張影像的擷取速度，共取得1980張影像進行訊號分析。
圖4為L12-5探頭掃描大鼠右股動脈所得之SonoVue濃度與峰訊號強度(peak signal intensity,PSI)關係圖，其中濃度為零時之PSI值係SonoVue注入前之背景值。其結果顯示，當SonoVue劑量介於200~600 μL/kg之間時，微氣泡濃度與PSI值成正比。在此濃度與背景值下，可線性迴歸出一直線方程式：y=0.195x +8.316(R2 =0.911)。當團注SonoVue濃度為600 μL/kg與800 μL/kg時，二者之PSI值並無明顯差異，意味著在600 μL/kg下之超音波訊號已趨近飽和。此結果顯示，當劑量高於600 μL/kg時，將產生非線性之濃度-訊號關係，進而導致微氣泡全身性濃度被低估。因此，本發明選用劑量為400 μL/kg之SonoVue進行後續之微氣泡破裂試驗，以確保實驗所得之超音波訊號與微氣泡濃度維持正比關係。
實施例三、微氣泡破裂試驗
於本實施例中，使用二組超音波設備，除了前述之Philips iU22超音波掃描儀外，另加入一組Philips iU22超音波掃描儀，配備有L17-5線陣列探頭(頻率範圍5~17 MHz)，以進行微氣泡破裂試驗。其中，第一組超音波掃描儀之L12-5線陣列探頭同樣固定於大鼠皮膚且平行於其大腿縱軸處，選擇右股動脈進行超音波量測；而第二組超音波掃描儀之L17-5線陣列探頭則固定於左大腿，與其皮膚充分接觸且與大腿縱軸平行，超音波聚焦於左後肢之內收肌群。於本實施例各組實驗中，其探頭位置與接觸面積皆設為同一標準，相關實驗設置請參見圖3b。
根據實施例二之訊號飽和度試驗結果，我們選用400μg/kg劑量之SonoVue進行微氣泡破裂試驗。將18隻大鼠分為三組進行不同機械係數(0.2、0.6、1.0)之試驗。在每一組實驗開始前先進行偽超音波觸發(sham exposure)，即在未啟動L17-5探頭的條件下，使用L12-5探頭以實施例二所述之訊號擷取方式，取得團注SonoVue至右股動脈之偽超音波觸發之時間-訊號曲線值(TIC0 )。待偽超音波觸發試驗結束後4分鐘，進行第一次超音波觸發微氣泡破裂試驗，此試驗係在啟動貼覆於大鼠左大腿之L17-5探頭的條件下，取得相關之時間-訊號值(TIC1 )。第二次超音波觸發試驗則在右股動脈進行，於第一次超音波觸發試驗結束後4分鐘，重複前述步驟，取得相關之時間-訊號值(TIC2 )。圖5係右股動脈在偽超音波觸發及MI=0.2、0.6、1.0條件下，經背景校正後所得之超音波訊號強度與時間之關係曲線圖。
分別以TIC0 值對TIC1 、TIC2 值進行標準化處理(例如：[TIC1 -TIC0 ]/TIC0 、[TIC2 -TIC0 ]/TIC0 )，可得出第一、二次超音波觸發微氣泡破裂之效能。圖6係第一、二次超音波觸發試驗之PSI、ED、AUC值比較圖，以百分比表示。結果顯示，在高MI值之間，即MI=0.6、1.0，其AUC值與ED值減少，但PSI值則無顯著差異；在偽超音波觸發與MI=0.2之間或是MI=0.6與MI=1.0之間，其PSI、ED、AUC值並無明顯差異。此外，在第一、二次超音波觸發試驗之間，其PSI、ED、AUC值亦無明顯差異。此結果顯示，由周邊血管的超音波訊號強度所推算出之周邊血管的微氣泡濃度，可代表即時之微氣泡全身性濃度。
實施例四、藥物動力學分析
室體模型(compartmental models)為典型用於模擬藥物吸收、分布及排除等動力學過程之藥物動力學模型。本實施例係應用單室體模型來估算目標區之超音波觸發微氣泡之破裂量，試驗中所獲得之每一組微氣泡破裂數據係使用WinNonlin Standard Edition Vwesion 1.1(Pharsight,Mountain View,CA,USA)進行室體模型之藥物動力學計算，以方程式：C=Ae -αt 來表示。其中，A為緩慢消除狀態下之截取濃度，α為消除速率常數(disposition rate constant)。在80秒內靜脈注射劑量2 mg/kg後進行數據分析，偽超音波觸發、MI=0.2、0.6、1.0分別可得出方程式C=120.92e -0.0192t 、C=120.41e -0.0193t 、C=117.10e -0.0219t 、C=115.87e -0 . 0243t 。相關之動力學分析數據列示於表一，數據以平均值±標準差表示；其中AUC為時間-訊號曲線下面積、T1/2 為消除半衰期(elimination half-life)、Cmax 為最大訊號強度、CL為清除率(clearance)、MRT為平均殘留時間(mean residence time)、Vss 為穩定狀態下之分布體積(distribution at steady-state)。
實施例五、長效型藥劑於待測物體內之未釋放量監測
由前述實施例結果顯示，藉由量測周邊血管的超音波訊號強度，可推算出即時之微氣泡全身性濃度；而由藥物動力學模型，可估算出目標區之超音波觸發微氣泡破裂量或微氣泡在體內某一段時間內自行代謝之總量。因此，於本實施例中則進一步闡述本發明之另一應用：定量長效型藥劑於待測物體內之已釋放量與未釋放量之總量，以圖7進行說明。
圖7，為微氣泡包覆藥物於體內之循環途徑示意圖。其中M(t)為血液中之微氣泡包覆藥物濃度，M1 為器官中之微氣泡包覆藥物濃度，M2 為超音波觸發之微氣泡包覆藥物濃度；r1 為主要代謝器官中之血流指數，r2 為超音波治療區之血流指數，r3 為殘餘部分。在質量平衡基礎下，血液中微氣泡包覆藥物之變動率係等於器官中與超音波觸發下之變動率總和，因此我們可以得到下列方程式：
藉由拉普拉斯轉換(Laplace transform)，以下列方程式可求得超音波觸發之微氣泡包覆藥物濃度：
M(t) =M 0 exp( -k 1 r 1 -k 2 r 2 )t
d M(t) =( -k 1 r 1 -k 2 r 2 ) M (t) dt
當該微氣泡包覆藥物為長效性制劑時，微氣泡不會被身體組織如肝臟等破壞，我們可假設k 1 r 1 值趨近於零，因此，於血液中所測得之微氣泡濃度即可換算為超音波觸發之微氣泡破裂濃度，由此可知，透過本發明之定量方法，可不定時且非侵入性地定量該微氣泡包覆藥物於待測物體內之即時濃度，以及待測物體內尚未釋放或已釋放之長效型藥劑總量。
實施例六、血腦屏障試驗
過去的研究發現，超音波(或聚焦式超音波)合併微氣泡產生空穴效應可用於血腦屏障的可逆性開啟，及增加細胞膜及細胞間隙之通透性，此原理可用於大腦局部的藥物釋放。此外亦有研究顯示，微氣泡的劑量增加可以增加藥物的釋放量。圖8為注射不同劑量之微氣泡後，所產生之時間-訊號曲線下面積與伊文思藍染劑滲透量(Evans Blue extravassation)之關係圖，其結果顯示，以本發明之定量方法所測得之AUC值與藥物釋放量成正比關係，此結果亦代表著，本發明以造影劑增強超音波監控周邊血管訊號強度推算即時之微氣泡全身性濃度之定量方法，可用以協助制定超音波開啟血腦屏障治療時間表。
以上關於較佳實施例之敘述僅為例舉說明之目的，而非用以使本發明受限於所揭示的特定形式。經由本發明之教示可能產生很多修飾及改變。
所選擇及描述之具體實施例，是為了解釋本發明之原理及實際應用，使發明所屬技術領域中具有通常知識者能夠利用本發明與各種實施態樣，對其進行各種修飾以符合所預期的特別用途。可作替換之實施態樣對發明所屬技術領域中具有通常知識者而言將是顯而易知的，並不會脫離本發明之精神及範圍。因此，本發明的範圍係由後附之申請專利範圍所界定，不限於先前的說明及本文中所描述之舉例性實施態樣。
本說明書中所揭示之全部特徵可以任何組合方式組合。於是，本說明書中所揭示之各別特徵可由依相同、相等或類似目的之替代特徵取代。因此，除非另行清楚地指示，所揭示之各特徵僅為一系列同等物或類似特徵之實例。
從前述之說明，習於該項技藝人士可容易地確定本發明之基本特徵，且在未偏離其範圍下，可進行本發明之各種改變與修飾，以使其適於各種不同用途與狀況。因此，於申請專利範圍內亦包含其他具體態樣。
1．．．超音波定量系統
100．．．注射裝置
200．．．超音波裝置
300．．．訊號處理裝置
圖1為本發明之用於監測藥物制放量之超音波定量系統之基本架構圖。
圖2為感興趣區域(region-of-interest,ROI)之超音波影像圖。
圖3a,b分別為超音波飽和度試驗與超音波觸發微氣泡破裂試驗之實驗設置架構示意圖。
圖4為以L12-5探頭掃描大鼠右股動脈所得之SonoVue濃度與峰訊號強度(peak signal intensity,PSI)關係圖。
圖5係右股動脈在偽觸發及MI=0.2、0.6、1.0條件下，經背景校正後所得之超音波訊號強度與時間之關係曲線圖。
圖6係第一、二次超音波觸發微氣泡破裂試驗之PSI、ED、AUC值比較圖，以百分比表示。
圖7為微氣泡包覆藥物於體內之循環途徑示意圖。
圖8為注射不同劑量之微氣泡後所產生之時間-訊號曲線下面積與伊文思藍染劑滲透量(Evans Blue extravassation)之關係圖。
1．．．超音波定量系統
100．．．注射裝置
200．．．超音波裝置
300．．．訊號處理裝置

Claims (14)

  1. 一種用於定量藥物制放量之方法，其特徵在於係利用一造影劑增強超音波測量周邊血管之訊號強度，以定量一目標區之藥物制放量。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該方法包含：a.　提供一超音波裝置，用以產生一特定機械係數之超音波；b.　注入一特定劑量之超音波造影劑至一待測物體內；c.　以該造影劑增強超音波監測該待測物周邊血管之超音波訊號強度；d.　由該超音波訊號之強度變化值，計算出即時之微氣泡全身性濃度；以及e.　由該微氣泡全身性濃度推算出該目標區之藥物制放量。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該藥物係由微氣泡所包覆。
  4. 如申請專利範圍第2項所述之方法，其中該特定劑量下之造影劑範圍係使其微氣泡濃度與該超音波訊號強度呈線性關係。
  5. 如申請專利範圍第2項所述之方法，其中該超音波裝置係用以產生一低機械係數之超音波，且超音波能量不足以觸發微氣泡破裂，以取得造影劑增強之超音波影像為目的。
  6. 如申請專利範圍第2項所述之方法，其中該超音波裝置包含：一第一超音波掃描器，可產生一低機械係數之超音波；以及一第二超音波掃描器，可產生一高機械係數之超音波。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之方法，其中該第一超音波掃描器所產生之低機械係數超音波，其能量並不足以觸發微氣泡破裂，用以取得造影劑增強之超音波影像，以記錄該周邊血管之超音波強度。
  8. 如申請專利範圍第6項所述之方法，其中該第二超音波掃描器所產生之高機械係數超音波，其能量可觸發目標區之微氣泡破裂。
  9. 如申請專利範圍第4項所述之方法，其中該微氣泡即時之全身性濃度計算，係利用該第二超音波裝置觸發目標區之微氣泡破裂，取得超音波訊號之衰退量及衰退常數，以藥物動力學公式計算得知。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該方法係用以定量超音波觸發微氣泡破裂之靶向藥物制放。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該方法係用以定量一長效型制劑於一待測物體內之未釋放之總量。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該方法係用於監控微氣泡全身性濃度，以確保該目標區之空穴效應產生，協助制定超音波開啟血腦屏障之治療時間表。
  13. 一種用於監測藥物制放量之定量系統，其係利用申請專利範圍第1項所述之方法，以一造影劑增強超音波系統測量周邊血管之訊號強度，定量一目標區之藥物制放量，其中該系統包含：一注射裝置，其係透過一導管或經靜脈注射將一微氣泡造影劑注入至一待測物體內；一超音波裝置，用以記錄該待測物周邊血管之超音波訊號強度之變化；以及一訊號處理裝置，用以處理測得之該待測物周邊血管之超音波訊號數據，將其轉換為全身性之微氣泡濃度，並推算出該目標區之藥物制放量。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之定量系統，其中該超音波裝置包含：一第一超音波掃描器，用以產生低機械係數之超音波，以取得該微氣泡造影劑增強之超音波影像；以及一第二超音波掃描器，用以產生高機械係數之超音波，於該目標區觸發微氣泡破裂。
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