TWI403493B - 左旋多巴前藥的甲磺酸鹽，其組成物，及其用途 - Google Patents

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Description

左旋多巴前藥的甲磺酸鹽，其組成物，及其用途
本申請案主張於2005年12月5日提出申請的美國臨時專利申請案60/741,876之利益，其以全文引用方式合併於本文中。
本文揭示一種可使用於治療疾病或障礙例如帕金森氏症(Parkinson’s disease)的左旋多巴前藥之甲磺酸鹽及其晶形，及含其之醫藥組成物。
帕金森氏症是一種每1,000人有一人受侵襲且通常發生於年齡超過50歲之人的致殘性逐漸惡化的疾病。患有帕金森氏症之病人因黑質的變性引起之黑質紋狀體徑路(nigrostriatal pathway)瓦解而腦中缺乏神經傳導物多巴胺。左旋多巴(L－多巴或L－3,4－二羥苯基丙胺酸)，一種多巴胺之即時前驅物，為用於治療此疾病之最常處方的藥物。
口服投予之後，左旋多巴經由存在於上小腸之胺基酸轉運體而被快速地吸收。由於此轉運體系統之窄分佈，左旋多巴吸收可利用之窗戶受限制且吸收之範圍可視藥物通過上胃腸道之速率而定。
左旋多巴的腸代謝為藥物之首次通過損失的主要來源。口服投予於病人之後大約35%之投予量的左旋多巴到達體循環為完整的左旋多巴(Sasahara，J.Pharm.Sci 1990，69，261)。一旦吸收，左旋多巴在外周組織(peripheral tissues)中(例如，腸及肝臟)被L－芳胺基酸去羧酶(AADC)酵素快速代謝成多巴胺。為此原因，左旋多巴正常地與去羧酶酵素抑制劑例如卡比多巴(carbidopa)或苄絲肼(benserazide)共投予。當與卡比多巴(carbidopa)一起投予時，完整左旋多巴之血漿濃度增加且因此更多左旋多巴變為可被輸送進入左旋多巴在其中轉化成多巴胺之中樞神經系統而可被利用。卡比多巴(carbidopa)及苄絲肼(benserazide)不會越過血－腦障壁至顯著程度且因此在腦中不抑制所需要的左旋多巴至多巴胺之轉化。
已提出使用左旋多巴之前藥改良左旋多巴之藥物動力學。這些前藥多數為左旋多巴之簡單酯(參見美國專利第5,017,607；4,826,875；4,873,263；4,771,073；4,663,349；4,311,706號；日本專利第JP58024547號；Juncos等人，Neurology 1987，37，1242；及Cooper等人，J.Pharm.Pharmacol.1987，39，627－635)。已揭述一種左旋多巴甲酯之口服調配物(LevometCHF 1301)(Chiesi醫藥)。左旋多巴之乙酯(TV－1203)於臨床研究上當與卡比多巴(carbidopa)共投予時為一種帕金森氏症(Parkinson’s disease)之可能治療，(美國專利第5,607,969號，以其全文引用方式納入本文中)。已揭述左旋多巴乙酯在羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、及羧乙烯基聚合物之混合物的持續釋放纖維素調配物(美國專利第5,840,756號)。然而，此調配物口服投予至用卡比多巴(carbidopa)預先治療之健康成人產生僅2小時的終半衰期(terminal half life)之血漿左旋多巴，與SinemetCR之終半衰期可比較的。
已揭述左旋多巴(NB－355)之特戊醯酯(歐洲專利第0 309 827號)。NB－355口服投予之後，沒有觀察到血漿濃度迅速增加或左旋多巴的消除且循環左旋多巴之期間被延長，雖然左旋多巴之血漿濃度是低的。也已揭述使用左旋多巴之酯前藥提高藥物的直腸吸收之可性(美國專利第4,663,349；4,771,073；及4,873,263號)。顯著地，左旋多巴之簡單酯類的吸收已顯示在直腸吸收之後大於口服劑量之後(Fix，等人，Pharm.Res.1989，6，501－5；及Fix等人，Pharm.Res.1990，4，384－7)。此效果歸因於相對於小腸之在大腸中減少量之酯酶。因此，可預期左旋多巴之前藥以持續釋放調配物方式選擇性遞送至大腸提供較大的口服生物利用率及延長身體組織曝露於藥物。
已揭述一系列包含左旋多巴之前藥的羥乙酸酯(Wermuth，美國專利第4,134,991號)。也已揭述用於幫助左旋多巴進入細胞及組織之左旋多巴的磷脂結合物(Yatvin，美國專利第5,827,819號)。
因此，可在包括結腸之胃腸道各處被有效率地吸收，及減少左旋多巴之首次通過代謝的左旋多巴前藥之開發是非常地令人想要的。
人類胃腸道包括小腸及大腸。人類小腸為一種在胃及大腸之間長度約二十呎之旋繞管。小腸被細分成十二指腸、空腸、及迴腸。大腸為長度約5呎且從迴腸至肛門。大腸被細分成盲腸、結腸、及直腸。結腸分成四個包括上行、橫向、下行、及乙字曲形。一般，口服攝取化合物在胃中滯留約1至6小時，在小腸中滯留約2至7小時，及在結腸中滯留約8至18小時。因此，化合物之持續釋放最好時期發生於當化合物通過結腸時。
已知某些活性轉運蛋白表現於胃腸道各處。活性轉運體係指認識受質及藉由載劑－媒介之運輸或受體－媒介之運輸影響受質進入細胞或從細胞出去之膜結合蛋白。活性轉運包括直接地或間接地視能源媒介之過程而定的分子跨越細胞膜之運動，例如例如藉由被ATP水解作用、或被離子挮度驅動之過程，其借助於藉由與特定轉運蛋白交互作用媒介之擴散經由調整之溶質通道而發生。溶質媒介之轉運體的例子包括有機陽離子轉運體例如OCTN1及OCTN2，其表現於排列於(lining)人類結腸以及在小腸中之上皮細胞。
最近，設計成在小及大腸二者中被吸收之左旋多巴前藥已揭述於Xiang等人，美國申請案2005/0282891及2006/0020028號中，其各個以其全文引用方式納入本文中。這些左旋多巴前藥可達成至少二倍大於左旋多巴之口服生物利用率的左旋多巴之口服生物利用率，當以相同莫耳基礎口服投予時。更特而言之，Xiang等人，美國專利申請案公開號2005/0282891揭示於非晶形或晶形之化合物(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯鹽酸鹽(參見Xiang等人之實例8)。Xiang等人所述之前藥可被有效地併入包括滲透遞送裝置之持續釋放調配物中以一旦口服投予至病人提供持續全身暴露於左旋多巴。
一般，藥物之晶形優於藥物之非晶形，部份因為它們的優越穩定性。例如，在許多情形中，非晶形藥物在儲存時轉化成晶體藥物。因為藥物之非晶形及晶形典型地具有不同物理性質、化學性質、效力、及/或生物利用率，基於醫藥用途上安全理由該等相互轉變是不良的。任何晶體藥物之關鍵特徵為該等材料之多晶型性質。多晶型為相同分子之結晶，其因為晶格包含不同分子之排列而具有不同物理性質。多晶型所呈現之不同物理性質會影響重要醫藥參數例如儲存、穩定性、壓縮性、密度(在調配物及產物製造中是重要的)、及溶解液速率(在決定生物利用率是重要的)。穩定性不同可起因於化反應性之改變(例如，微差水解作用或氧化作用，致使包含某多晶型之劑型可比包含不同多晶型之劑型更快速地變色)、機械改變(例如，錠劑因動力學傾向(Kinetically favored)晶形轉化成熱力上更穩定的晶形而在儲存時崩潰)，或二者(例如，一種多晶型之錠劑可於高濕度下更易受崩潰影響的)。多晶型之間的溶解度差異，在極端的情形中，可導致轉變成缺乏效能及/或有毒的晶形。除此之外，晶形之物理性質在醫藥加工中也可是要重要的。例如，特殊晶形可形成更快速地或可為更難以過濾及洗掉非晶形之雜質的溶劑合物(也就是，一晶形相對於其晶形之間，粒子形狀及大小分佈可為不同的)。
政府機關例如美國食品及藥物管理局會要求所監測及控制的藥物產品之多晶型含量，如果不使用藥物的熱力上最穩定之多晶型時及/或藥物不同之多晶型會影響藥物產品之品質、安全、及/或效能時。因此，醫學及商業的理由傾向於合成及銷售熱力上穩定的多晶型，實質上無動力學傾向(Kinetically favored)多晶型之固體藥物。
因此，存在顯示可有利地使用於藥學處理及醫藥組成物中之物理化學性質，且在生理條件下亦足夠不穩定以提供左旋多巴的治療有效血漿濃度(特別是當左旋多巴前藥以口服方式投予時)之左旋多巴前藥及其晶形的需要。
在第一個觀點中，提供化合物(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽。
在第二個觀點中，提供晶體(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽。
在第三個觀點中，提供組成物，其包含(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽及至少一個其他2－苯羰氧基丙基－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸酯甲磺酸鹽之非鏡像異構物，其中(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽之非鏡像異構物純度為至少約97%。
在第四個觀點中，提供醫藥組成物，其包含至少一種醫藥上可接受的賦形劑及治療有效量之(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽或其晶形。
在第五個觀點中，提供治療病人疾病的方法，其包含將治療有效量之(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽或其晶形投予至需要該治療之病人。
在第六個觀點中，提供醫藥組成物，其包含一種(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽或其晶形之口服持續釋放調配物。
在第七個觀點中，提供一種製備(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽的方法，其包含提供一種(2S)－2－(第三－丁氧羰基)胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯在溶劑中的溶液，加入一種酸以將(2S)－2－(第三－丁氧羰基)胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯轉化成(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯酸鹽，加入甲磺酸以將(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯酸鹽轉化成(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽，及從溶劑單離(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽。
在第八個觀點中，提供一種製備(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽的方法，其包含提供一種(2S)－2－(第三－丁氧羰基)胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯在溶劑中的溶液，加入甲磺酸以將(2S)－2－(第三－丁氧羰基)胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯轉化成(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽，及從溶劑單離(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽。
在第九個觀點中，提供一種製備晶體(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽的方法，其包含提供一種(2S)－2－(第三－丁氧羰基)胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯在第一種溶劑中的溶液，用酸將第三－丁氧羰基去保護以提供(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯酸鹽，除去第一種溶劑及將水加至(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯酸鹽，用鹼中和(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯酸鹽以提供(2R)－2－苯羰氧基丙基(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸酯，用第二種溶劑萃取(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯，將甲磺酸加至經萃取之(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯以將(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯轉化成晶體(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽，及從第二種溶劑單離晶體(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽。
在此陳述由本揭示所提供之這些及其他的特徵。
定義
“AUC”為代表化合物或其代謝物於化合物投予至病人之後在病人生物流體中之濃度為時間之函數的曲線下面積。在某些體系中，化合物可為前藥及代謝物可為藥物。生物流體的例子包括血及血漿。AUC可藉由使用方法例如液相層析法－串聯質譜技術(tandem mass spectrometry)(LC/MS/MS)，在各種時間間隔測量化合物或其代謝物在生物流體例如血漿或血液中之濃度，及計算血漿濃度－對－時間曲線下之面積而決定。從藥物濃度－對－時間曲線計算AUC之適當方法在該技藝為已知的。與本文中揭示相關的，左旋多巴之AUC可藉由測定左旋多巴在口服投予包含(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽或其晶形之劑型之後在病人的血漿或血液中之濃度而決定。
“生物利用率”係指藥物或其前藥投予至病人之後到達病人之體循環的藥物之量且可藉由評估例如藥物之血漿或血液濃度－對－時間分佈而決定。可使用於定性血漿或血液濃度－對－時間曲線之參數包括曲線下之面積(AUC)、至峰濃度之時間(Tmax )、及最大藥物濃度(Cmax )，其中Cmax 為一劑量之藥物或其前藥投予至病人之後藥物在病人之血漿或血液中的最大濃度，及Tmax 為到達一劑量之藥物或其前藥投予至病人之後藥物在病人之血漿或血液中的最大濃度(Cmax )之時間。
“非鏡像異構物純度”係指在包含一個以上之非鏡像異構物之化合物的組成物中化合物之一個非鏡像異構物相對於化合物之所有其他非鏡像異構物的百分比。例如，一種具有(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽之97%的非鏡像異構物純度之組成物，當約97%之2－苯羰氧基丙基－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸酯甲磺酸鹽在組成物中為(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽非鏡像異構物及約3%之2－苯羰氧基丙基－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸酯甲磺酸鹽時，在組成物中包含一或多個之其他異構物例如(2R)－(2R)－、(2S)－(2R)－、及/或(2S)－(2S)－異構物之組成物中。在一些體系中，非鏡像異構物純度為(例如)大於或至少90%，至少約91%，至少約92%，至少約93%，至少約94%，至少約95%，至少約96%，至少約97%，至少約98%，或至少約99%。
“左旋多巴前藥甲磺酸鹽”係指(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽及其晶形。
“帕金森氏症(Parkinson’s disease)”為一種包含運動徐緩(動作之遲鈍及缺乏)、肌肉僵硬(muscular rigidity)、靜止性顫抖(resting tremor)(其通常在自主運動(voluntary movement)期間減少)，及導致步態及跌倒之障礙的姿勢平衡之損害的臨床症候群。其他癥狀包括步態及姿態異常例如慢慢移動、手臂不會擺動(decreased arm swing)、轉變“完全切除(en bloc)”、彎下、向前－姿勢反射、慌張步態(festination)、步僵(gait freezing)及緊張不足；語言及吞嚥障礙例如說話小聲(hypophonia)、慌張說話、流涎、表達性及接受性語言二者之語言障礙(speech/language disturbance)的非動作因素、及吞嚥困難；以及疲倦、面具表情(masked facies)、寫字很小(micorpgraphia)、細動作靈巧度及協調損害、粗動作協調損害、及運動缺乏。與帕金森氏症有關之非動作情緒障礙(mood disturbance)包括情緒障礙例如憂鬱症；認知功能障礙例如反應時間減慢、執行功能障礙(executive dysfunction)、癡呆、記憶喪失、及藥物治療影響；睡眠障礙例如白天嗜睡(excessive daytime somnolence)、失眠、及REM睡眠障礙；感覺障礙(sensation disturbances)例如視覺的知覺損害、眩暈及昏厥、本體感覺損害、減少或失去嗅覺、和疼痛；及自主神經機能紊亂(autonomic disturbance)例如多油皮膚及脂溢性皮膚炎、尿失禁、便秘及胃蠕動異常(gastric dysmotility)、改變性功能、及減重。
統一標準的帕金森氏症(Parkinson’s disease)等級表為用於診斷帕金森氏症的主要臨床工具(參見例如，Gelb等人，Arch Neurol 1999，56(1)，33－9；及Goetz，Mov Disord 2003，18(7)，738－50)。
“病人"包括動物及哺乳動物，例如人類。
“醫藥組成物"係指一種包含(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽或其晶形及至少一種與其化合物被投予至病人的醫藥上可接受的賦形劑之組成物。
“醫藥上可接受的”係指列於美國藥典，或列於其他通常認可之藥典而由聯邦或州政府管制機構核准或可核准用於哺乳動物，包括人類。
“醫藥上可接受的賦形劑”係指一種(2R)－2－苯羰氧基丙基(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸酯甲磺酸鹽或其晶形與其投予至病人之稀釋劑、佐劑、賦形劑、或載劑。
“前藥"係指一種必需在體內轉變釋出活性藥物的藥物分子之衍生物。前藥時常，雖然不是一定地，無藥理活性，直到轉化成母藥物。含羧基藥物可轉化成(例如)簡單烷基或醯氧烷基前藥之酯類，其可在活體內水解以提供含羧基藥物。具有與該等上列不同之官能基的藥物之前藥為熟習該項技術者已知的。
“前部分"係指當藥物轉化成前藥時用以遮蔽藥物內的官能基之保護基的形式。典型地，前部分經由在活體內被酵素或非酵素地裂解之鍵連接至藥物。
“保護基”係指一種原子之基團，其當連接至分子中之反應性官能基時，減少或防止官能基之反應性。保護基的例子可發現於Green等人，“Protective Groups in Organic Chemistry”，(Wiley，第2版，1991)及Harrison等人，“Compendium of Synthetic Organic Methods”，第1－8冊(John Wiley and Sons，1971－1996)。胺基保護基的例子包括(但不限制於)甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲基、苯甲氧羰基(Cbz)、第三－丁氧羰基(Boc)、三甲矽基(TMS)、2－(三甲矽基)乙磺醯基(SES)、三苯甲基及經取代之三苯甲基、丙烯氧羰基、9－茀基甲氧羰基(FMOC)、6－硝藜蘆基氧羰基(NVOC)、等等。羥基保護基的例子包括(但不限制於)該等其中羥基被醯化或烷基化者例如苯甲基、及三苯甲基醚以及烷基醚類、四氫哌喃基醚類、二烷基三烷矽基醚類、及烯丙基醚類。
“持續釋放”係指在比藥物的習知調配物長的一段時間期間釋放治療或預防量之藥物或其活性代謝物。對於口服調配物，術語“持續釋放”典型地表示藥物在從約2至約30小時之時間範圍期間，及在某些體系中，範圍在從約4至約24之時間期在胃腸道腔內釋放。相對於習知藥物之調配物的口服投予所達成之時間期間，持續釋放調配物在延長時間期間達成藥物之體循環中的治療有效濃度。“延遲釋放”係指藥物或其活性代謝物在相對於習知藥物之調配物的口服投予所達成的延遲時間週期例如約1至約12小時之後釋放進入胃腸腔。
疾病之“治療(treating)”或“治療(treatment)”係指抑制或改善疾病、障礙，或至少一種疾病或障礙之臨床癥狀。在某些體系中，“治療(treating)”或“治療(treatment)”係指抑制或改善至少一種疾病或障礙之身體參數，其可為或不為病人可辨別的。在某些體系中，“治療(treating)”或“治療(treatment)”係指身體上(例如，可辨別的癥狀之穩定)、生理上(例如，身體參數之穩定)、或二者抑制或控制疾病或障礙。在某些體系中，“治療(treating)”或“治療(treatment)”係指延遲，在某些情形中無限期地，疾病或障礙之開始。
“治療有效量”表示化合物當為了治療病人的疾病而投予至病人時，足以引起該疾病之治療的量。“治療有效量”將視化合物、疾病及其嚴重性及患有欲治療之疾病的病人之年齡、體重、等等而改變。
現詳細參考化合物、組成物、及方法之體系。所揭示之體系不意欲為申請專利範圍之限制。相反地，意欲申請專利範圍涵蓋所揭示之體系的所有替代、修正、及同等物。
化合物
揭示左旋多巴前藥，(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽1： 及其晶形。
熟習該項技術者應瞭解雖然揭示(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽，(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽之樣品可具有各種組成物及非鏡像異構物純度。在某些體系中，(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽或其晶形可顯示至少約90%，至少約91%，至少約92%，至少約93%，至少約94%，至少約95%，至少約96%，至少約97%，至少約98%，至少約99%，及在某些體系中，超過至少約99%之組成物純度。在某些體系中，(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽或其晶形可顯示至少約90%，至少約91%，至少約92%，至少約93%，至少約94%，至少約95%，至少約96%，至少約97%，至少約98%，至少約99%，及在某些體系中，超過至少約99%之非鏡像異構物純度。
(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽可存在幾種互變異構形式。因此，包含(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽之所有可能的互變異構形式，除非另有指定。也包含(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽的所有同位素標記形式，除非另有指定。可合併於(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽中之同位素的例子包括但不限制於2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、15 N、18 O和17 O。
在某些體系中，(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽為一種晶形。在某些體系中，晶體(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽之X射線粉末繞射圖顯示於4.7±0.2、5.0±0.2、8.5±0.2、9.6±0.2、13.6±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、17.4±0.2、17.7±0.2、19.1±0.2、19.5±0.2、20.0±0.2、20.4±0.2、21.1±0.2、22.3±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2、23.3±0.2、24.3±0.2、25.0±0.2、25.3±0.2、25.7±0.2、25.8±0.2、26.9±0.2、27.3±0.2、28.2±0.2、30.1±0.2、30.5±0.2、32.0±0.2、33.8±0.2、34.3±0.2、37.6±0.2、及38.4±0.2之特徵繞射峰(°2θ)。在某些體系中，晶體(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽顯示實質上如圖2－6中任一個所示之X射線粉末繞射圖。
熟習該項技術者應瞭解在觀察到之°2θ繞射角的微小改變可根據(例如)所使用之特定繞射計、分析者、及樣品製備技術預期。較大改變可預期為相對峰強度。繞射圖之比較可主要根據觀察之°2θ繞射角，其歸因於相對峰強度的較少重要性。証明從不同溶劑結晶之晶體(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽的觀察之°2θ繞射角及峰強度之改變的繞射圖係顯示於圖2－6中。對於顯示於圖2－6中之X射線粉末繞射圖，通常顯示最大強度之峰係位於5.0±0.2、8.5±0.2、13.6±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、17.7±0.2、20.4±0.2、21.1±0.2、25.0±0.2、25.8±0.2、28.2±0.2、30.1±0.2、及37.6±0.2之°2θ繞射角。顯示於5.0±0.2、8.5±0.2、13.6±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、17.7±0.2、20.4±0.2、21.1±0.2、25.0±0.2、25.8±0.2、28.2±0.2、30.1±0.2、及37.6±0.2之特徵繞射峰(°2θ)的X射線粉末繞射圖將實質上與晶體(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽之X射線粉末繞射圖相同。
在某些體系中，晶體(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽顯示從約157℃至約162℃之熔點。
在某些體系中，晶體(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽特徵在於具有於約164.5℃之吸熱峰，及在某些體系中於約164.5±2.5℃的微差掃描熱量法(DSC)溫度記錄圖。晶體(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽之DSC溫度記錄圖的例子顯示於圖1中。
在某些體系中，晶體(2R)－2－苯羰氧基丙基(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸酯甲磺酸鹽是穩定的，例如，在典型的醫藥加工及/或儲存條件下不吸收溼氣及/或在轉化成另一同晶型體形式。
藉由本揭示所提供之方法製備的晶體(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽之物理性質及特性與單一同晶型體之物理性質及特性一致。相反地，藉由相似方法製備之晶體(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯鹽酸鹽可顯示三種同晶型體形式。晶體(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽之單一同晶型體的環境穩定性推薦其在醫藥組成物之用途。
合成
(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽1可經由說明於流程1中之合成方法製備。
可使用於製備這些化合物及其中間物之起始物質為商業上可得的或可藉由眾所周知的合成方法製備(Harrison等人，“Compendium of Synthetic Organic Methods”，第1－8冊，John Wiley and Sons，1971－1996；“Beilstein Handbook of Organic Chemistry”，Beilstein Institute of Organic Chemistry，Frankfurt，Germany；Feiser等人，“Reagents for Organic Synthesis”，第1－17冊，Wiley Interscience；Trost等人，“Comprehensive Organic Synthesis”，Pergamon Press，1991；“Theilheimer's Synthetic Methods of Organic Chemistry”，第1－45冊，Karger，1991；March，“Advanced Organic Chemistry”，Wiley Interscience，1991；Larock“Comprehensive Organic Transformations”，VCH出版社，1989；及Paquette，“Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis”，John Wiley & Sons，1995)。合成羧基酯左旋多巴前藥之方法係揭述於Xiang等人，美國專利申請案號2005/0282891及2006/0020028中，各個以其全文引用方式納入本文中。其他用於合成(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽之方法對熟習該項技術者將為輕易地顯而易知的。因此，流程1中呈現的方法為舉例說明而非涵蓋所有的。
例如，(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽1可經由如流程1中所示之直接或間接路徑從對應之適當地經保護的(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯前驅物2製備。
當Pg為Boc(第三－丁羰氧基)時，於室溫下用適當酸例如鹽酸在前驅物2溶解在其中之有機溶劑例如，例如，二噁烷、二氯甲烷、四氫呋喃、或前述任何之組合處理前驅物2，接著除去溶劑及使用適當溶劑例如乙腈結晶所得殘餘物，可提供鹽酸鹽3。其他適當酸類包括揮發性酸例如三氟乙酸及溴化氫。鹽酸鹽3轉化作對應甲磺酸鹽1可藉由用適當鹼例如碳酸鈉(NaHCO3 )或碳酸鉀(KHCO3 )在一適當溶劑例如水/二氯甲烷(DCM)中中和鹽酸鹽，從水分離出DCM，及將甲磺酸加至DCM溶液中。甲磺酸鹽1可從DCM沈澱而完成。
在某些體系中，前驅物2可藉由用過量，例如，1.1－100當量之甲磺酸在前驅物2溶解在其中之有機溶劑例如二噁烷、二氯甲烷、乙基乙酸酯、甲基第三－丁基醚、四氫呋喃、或前述之任何混合物於從約20℃至約100℃之溫度下處理前驅物2而被直接轉化成甲磺酸鹽1。甲磺酸鹽1然後可在在非極性溶劑例如甲基第三－丁基醚(MTBE)、二氯甲烷、或前述之混合物中被沈澱出來。
在某些體系中，使用一鍋步驟可藉由用過量之氯化氫在二噁烷中處理前驅物2以製備去保護之鹽酸鹽3，及然後加入甲磺酸以將鹽酸鹽3轉化成甲磺酸鹽1而將前驅物2轉化成甲磺酸鹽1。
甲磺酸鹽1係可從甲磺酸鹽1溶解在其中且甲磺酸鹽1在其中之溶解度是隨溫度變化的溶劑(例如異丙醇、甲醇/MTBE、在異丙醇中之1%水、在乙腈中之1%水、或在乙基乙酸酯中之3%水)結晶，以提供晶體甲磺酸鹽1。在某些體系中，用於結晶甲磺酸鹽1之溶劑可選自乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、MTBE、二噁烷、丙酮、乙基乙酸酯、乙基甲酸酯、己烷、二氯甲烷、及前述之任何混合物。在某些包含二種溶劑之溶劑混合物中，二種溶劑之比例範圍可在約1：10至約10：1。在某些體系中，溶劑可另外包含少於約10體積%水，及在某些體系中，少於約5體積%水。在某些體系中，用於結晶甲磺酸鹽1之溶劑可包含甲醇及MTBE之混合物，其中甲醇對MTBE之比例(體積/體積)係從約1：5至約1：7。在某些體系中，用於結晶甲磺酸鹽1之溶劑可包含從在異丙醇中之約1體積%至約4體積%之水。可用於結晶甲磺酸鹽1之溶劑的例子揭示於表1中。
為了製備晶體甲磺酸鹽1，可加熱甲磺酸鹽1在其中之溶解度是隨溫度變化的溶劑及甲磺酸鹽1，以提供溶液。在某些體系中，溶劑可加熱至溫度最多至回流溫度，及在某些體系中，最多至少於75℃之溫度。在某些體系中，甲磺酸鹽1在溶液中之濃度為少於約500 mg/mL及在某些體系中為從約50 mg/mL至約200 mg/mL。可改變溶液之溫度以減少甲磺酸鹽1在溶劑之溶解度。例如，溶液之溫度可被減少至室溫(例如，約25℃)，及在某些體系中減少至0℃。可選擇冷卻溶液之時間以將晶體甲磺酸鹽1之產率、組成物純度、及/或光學純度最佳化。在一些體系中，溶液可冷卻至第一個溫度及單離晶體甲磺酸鹽1，及在第二次結晶中溶液進一步冷卻且額外的晶體甲磺酸鹽1單離。可藉由過濾從溶劑單離晶體甲磺酸鹽1。濾餅可在適當溶劑(例如)例如，低沸點溶劑)中洗滌，其將殘餘在晶體甲磺酸鹽1中的殘餘物之量減到最少。適當洗滌溶劑的例子包括乙腈、甲醇、乙醇,異丙醇、MTBE、二噁烷、丙酮、乙基乙酸酯、乙基甲酸酯、己烷、二氯甲烷、及前述之任何混合物。熟習該項技術者可了解可用以結晶甲磺酸鹽1之方法，包括，例如，包含攪拌及/或種晶之方法。
在某些體系中，經由任何前述的方法獲得之晶體甲磺酸鹽1特徵在於具有於4.7±0.2、5.0±0.2、8.5±0.2、9.6±0.2、13.6±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、17.4±0.2、17.7±0.2、19.1±0.2、19.5±0.2、20.0±0.2、20.4±0.2、21.1±0.2、22.3±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2、23.3±0.2、24.3±0.2、25.0±0.2、25.3±0.2、25.7±0.2、25.8±0.2、26.9±0.2、27.3±0.2、28.2±0.2、30.1±0.2、30.5±0.2、32.0±0.2、33.8±0.2、34.3±0.2、37.6±0.2、及38.4±0.2之峰(°2θ)的X射線粉末繞射圖。在某些體系中，經由任何前述的方法獲得之晶體甲磺酸鹽1特徵在於具有於5.0±0.2、8.5±0.2、13.6±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、17.7±0.2、20.4±0.2、21.1±0.2、25.0±0.2、25.8±0.2、28.2±0.2、30.1±0.2、及37.6±0.2之主峰(°2θ)的X射線粉末繞射圖。
在某些體系中，甲磺酸鹽1之形成及結晶可以一鍋步驟於約室溫，例如，25℃下實施。例如，去保護及中和之後，(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯可溶解在溶劑例如乙基乙酸酯、異丙醇/二氯甲烷、或異丙醇/乙基乙酸酯中及於室溫下用0.9－1.2當量之甲磺酸處理。甲磺酸鹽1可從溶液結晶有或沒有攪拌或種晶。
製備晶體(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽之一鍋步驟的例子，製備(2S)－2－(第三－丁氧羰基)胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯在其溶解於其中之溶劑中的溶液。適當溶劑的例子包括二氯甲烷及二噁烷。藉由加入一種酸將第三－丁氧羰基基團去保護以提供(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯酸鹽。適當酸類不限制於揮發性酸。用於去保護第三－丁氧羰基之適當酸類的例子包括鹽酸、甲磺酸、三氟乙酸、及溴化氫。去保護之後，可除去第一種溶劑及將水加至(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯酸鹽。(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯酸鹽可用鹼例如NaHCO3 或KHCO3 中和以提供(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯。(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯然後可用第二種溶劑例如甲基第三－丁基醚、二氯甲烷、乙基乙酸酯、或乙基乙酸酯及異丙醇之混合物萃取。甲磺酸可加至萃取之(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯以將(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯轉化成晶體(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽。晶體(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽然後可藉由過濾而從第二種溶劑單離。
熟習該項技術者應了解本揭示所提供之方法可用以製備具有高組成及非鏡像異構物純度之(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽1或其晶形。例如，在某些體系中，甲磺酸鹽1可為至少約95%，在某些體系中，至少約97%，在某些體系中，至少約98%，及在某些體系中，可為至少約99%，及在某些體系中，非鏡像異構物純度可為至少約95%，在某些體系中，至少約97%，在某些體系中，至少約98%，及在某些體系中，至少約99%之組成純度。
用途
左旋多巴前藥為多巴胺之前驅物。因此，本揭示所提供之左旋多巴前藥甲磺酸鹽可投予至罹患任何疾病或障礙之病人，對於其母藥物，左旋多巴，為已知或之後發現為治療有效的。左旋多巴前藥甲磺酸鹽可投予至病人，例如人類，以治療疾病或障礙例如帕金森氏症(Parkinson’s disease)。該方法包含將治療有效量之左旋多巴前藥甲磺酸鹽投予至需要該治療之病人。在本揭示所提供之治療方法中，治療有效量的左旋多巴前藥甲磺酸鹽可被投予至罹患疾病例如帕金森氏症、憂鬱症、注意力缺失症(attention deficit disorder)、精神***症(schizophrenia)、躁鬱症(manic－depression)、知能障礙症(cognitive impairment disorder)、睡眠肢動症(restless legs syndrome)、週期性肢動症(periodic limb movement disorder)、遲發性運動障礙(tardive dyskinesia)、杭丁頓舞蹈症(Huntington’s disease)、妥瑞氏症(Tourette’s syndrome)、高血壓、成癮失調症(addictive disorder)、鬱血性心臟衰竭、或過度嗜睡(excessive daytime sleepiness)之病人。在本揭示所提供之預防方法中，治療有效量的左旋多巴前藥甲磺酸鹽可被投予至具有發展出例如下列疾病之風險的病人：帕金森氏症、憂鬱症、注意力缺失症；精神***症、躁鬱症、知能障礙症、睡眠肢動症、週期性肢動症、遲發性不自主運動、杭丁頓舞蹈症、妥瑞氏症、高血壓、成癮失調症、鬱血性心臟衰竭、或過度嗜睡。
在某些體系中，左旋多巴前藥甲磺酸鹽或其醫藥組成物可與另一治療劑或藥物共投予，例如去羧酶抑制劑或其前藥，其可用作保護劑以抑制或預防左旋多巴前藥甲磺酸鹽及/或左旋多巴代謝物之早期去羧作用。
左旋多巴前藥甲磺酸鹽可從相同劑型如L－芳胺基酸去羧酶抑制劑或從不同劑型遞送。左旋多巴前藥甲磺酸鹽可於去羧酶抑制劑投予之同時、之前或之後投予投予。左旋多巴前藥甲磺酸鹽與去羧酶抑制劑或去羧酶抑制劑前藥或衍生物可一起被投予至病人，例如人類，以治療疾病或障礙例如帕金森氏症。
在某些體系中，左旋多巴前藥甲磺酸鹽或其醫藥組成物與至少一種去羧酶抑制劑或至少一種去羧酶抑制劑前藥或衍生物可一起有利地用在人類用藥。在某些體系中，左旋多巴前藥甲磺酸鹽或其醫藥組成物可使用於帕金森氏症之治療。當用以治療帕金森氏症時，左旋多巴前藥甲磺酸鹽或其醫藥組成物可與去羧酶抑制劑例如卡比多巴(carbidopa)、卡比多巴前藥、苄絲肼(benserazide)、及/或苄絲肼(benserazide)前藥組合投予或施用。另外，上述組合物之療效可藉由其他醫藥活性劑例如兒茶酚－O－甲基轉移酶(COMT)抑制劑例如恩他卡朋(entacapone)、恩他卡朋前藥、托瑞卡朋(tolecapone)、及/或托瑞卡朋前藥之共投予提高。進一步地，在某些體系中，左旋多巴前藥甲磺酸鹽或其醫藥組成物可與(i)去羧酶抑制劑例如卡比多巴(carbidopa)、卡比多巴(carbidopa)前藥、苄絲肼(benserazide)、或苄絲肼(benserazide)前藥、及(ii)醫藥活性劑例如COMT抑制劑或其前藥一起投予至病人，例如人類，以治療疾病或障礙例如帕金森氏症。
(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽可包括於適合於口服投予之醫藥組成物及/或劑型中，雖然(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽也可藉由任何其他方便的路徑投予，例如例如，藉由注射、灌注、吸入、經皮、或經由上皮或黏膜吸收(例如，口服、直腸、及/或腸黏膜)。
(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽或其醫組成物口服投予至人之後可提供左旋多巴的治療或預防有效的血漿及/或血液濃度。(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽之羧基酯前部分(promoiety)被活體內化學及/或酵素地裂解以釋放母藥物，左旋多巴。一或多種存在於病人之胃、腸腔、腸組織、血、肝臟、腦、或任何其他適當組織的酵素可酵素地裂解所投予之化合物的前部分。例如，(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽的羧基酯前部分在從胃腸道(例如，在胃或腸腔內)吸收之前及/或從胃腸道(例如，哺乳動物之腸組織、血、肝臟、或其他適當組織)吸收之後裂解。在某些體系中，(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽藉由表現於遍及包括小腸及結腸之胃腸道的有機陽離子轉運體可活性地輸送越過腸內皮。左旋多巴在輸送越過小腸黏膜障壁期間可在保持結合至羧基酯前部分以防止或最小化清除(presystemic)代謝。在某些體系中，(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽在胃腸腸細胞內基本上不被代謝成左旋多巴，但在體循環內，例如在血漿內代謝成左旋多巴。在該等體系中，(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽可藉由主動運輸、被動擴散，或藉由主動及被動方法二者從小及大腸被吸收進入體循環。在從胃腸道吸收之後從(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽裂解前部分可藉由主動運輸、被動擴散，或藉由主動及被動方法二者使左旋多巴前藥甲磺酸鹽被吸收於體循環中。裂解的機制在本體系中不重要。例如，羧基酯前部分可在從胃腸道，例如，在哺乳動物之腸組織、血液、肝臟、或其他適當組織吸收之後裂解。
(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽可以如該技藝中所述之左旋多巴的相似量及使用相似時間表投予。例如，(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽可藉由(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽與去羧酶抑制劑例如卡比多巴(carbidopa)或卡比多巴之前藥一起，在某些體系中藉由口服路徑，投予至需要治療之哺乳動物個體中而使用於治療帕金森氏症。在重約70公斤之人類個體中，(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽可以具有每天從約10毫克約10克之相等重量的左旋多巴，及在某些體系中，每天從約100毫克約3克之相等重量的左旋多巴之劑量/時間投予。在任何時間取得之(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽之劑量可具有從約10毫克約3克之相等重量的左旋多巴。劑量可由熟習該項技術者根數種因素，包括(例如)體重及/或治療個體之症狀、欲投予之去羧酶抑制劑或去羧酶抑制劑的前藥之劑量、欲治療疾病之嚴重性、副作用之發生率、投予之方式、及處方醫師之判定來調整。劑量範圍可藉由熟習該項技術者已知的方法測定。
(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽可在使用於人類之前活體外及活體內分析所要之治療或預防活性。例如，活體外分析可用以測定(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽之投予是否為轉運蛋白之受質(substrate)，包括有機陽離子轉運體例如OCTN1及OCTN2。某些可應用於分析(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽作為轉運蛋白的受質之能力的分析方法之例子係揭示於Zerangue等人，美國專利申請案公開號2003/0158254中，其以全文引用方式納入本文中。活體外分析可用以測定(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽之投予為治療有效的。使用動物模式統也可証明(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽為有效且安全的。
在某些體系中，治療有效劑量之(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽可提供治療的利益而沒有引起實質上的毒性。(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽的毒性可使用標準醫藥步驟測定且可由熟習該項技術者確定。毒性及治療效果之間的劑量比例為治療指數。(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽之劑量可在顯示很小或沒有毒性之能夠建立及維持左旋多巴之治療有效的循環血漿及/或血液濃度之範圍內。
除了本揭示所提供之(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽及包含(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽於治療帕金森氏症之用途外，左旋多巴前藥甲磺酸鹽及其組成物也可使用治療其他多巴胺相關疾病。多巴胺相關疾病可以中樞神經系統中之不足或過度功能多巴胺性活性為特徵。其他多巴胺相關疾病之例子包括但不限制於情感性精神病(affective disorder)例如憂鬱症及注意力缺失症(attention deficit disorder)、精神疾病(psychotic disorder)例如精神***症(schizophrenia)及躁鬱症(manic－depression)、知能障礙症(cognitive impairment disorder)例如輕度知能障礙(mild cognitive impairment)、運動障礙例如睡眠肢動症(restless legs syndrome)、週期性肢動症(periodic limb movement disorder)、遲發性運動障礙(tardive dyskinesia)、高血壓、杭丁頓舞蹈症(Huntington’s disease)、及妥瑞氏症(Tourette’s syndrome)、成癮失調症(addictive disorder)例如酒精成癮或濫用、尼古丁(nicotine)成癮或濫用、及藥物成癮及濫用、鬱血性心臟衰竭、及過度嗜睡(excessive daytime sleepiness)。對於這些及其他多巴胺－相關疾病之治療，(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽可與另外的活性劑例如，例如，去羧酶抑制劑及/或COMT抑制劑共投予。治療多巴胺相關疾病之治療有效劑量可由本文中治療帕金森氏症所述之方法及/或藉由該技藝中已知的方法決定。
醫藥組成物
本揭示所提供之醫藥組成物可包含治療有效量之(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽，及在某些體系中，於純化形式，與適當量的一或多種醫藥上可接受的賦形劑一起，以提供一種適當投予至病人之組成物。適當的醫藥賦形劑也包括賦形劑例如澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、麵粉、白堊、矽凝膠、硬脂酸鈉、甘油硬脂酸酯、滑石、氯化鈉、脫脂乳粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇、等等。本組成物也可包含濕潤劑、乳化劑、及/或pH緩衝劑。除此之外，可使用輔助劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑及/或著色劑。在某些體系中，醫藥組成物可於膠囊之形式(參見例如，Grosswald等人，美國專利第5,698,155號)。其他適當醫藥賦形劑之例子係揭述於該技藝中(參見，例如，“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，Lippincott Williams & Wilkins，第21版，2005)。
包含(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽或其晶形之醫藥組成物可利用習知混合、溶解、製粒、糖衣錠製造、磨光、乳化、裝入膠囊、包埋、或冷凍乾燥方法製造。醫藥組成物可以習知方式使用一或多種生理學上可接受的載劑、稀釋劑、賦形劑、或輔助劑(其幫助左旋多巴前藥甲磺酸鹽或其晶形及一或多個醫藥上可接受的賦形劑加工成可醫藥上使用之調配物)調配。適當調配物視所選擇之投予路徑而定。在某些體系中，包含左旋多巴前藥甲磺酸鹽或其晶形之醫藥組成物可被調配成用於口服投予，及在某些體系中用於持續釋放口服投予。本揭示所提供之醫藥組成物可為溶液、懸浮液、乳液、錠劑、丸劑、小藥丸、膠囊、含液體膠囊、散劑、持續釋放調配物、栓劑、乳液、噴霧劑、噴霧、懸浮液、或任何其他適合於使用之形式。
口服醫藥組成物
在某些體系中，(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽可合併於口服投予之醫藥組成物中。該等醫藥組成物之口服投予可導致(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽之吸收遍及腸道及進入體循環。該等組成物可藉由醫藥技藝中已知的方法製備且包含(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽及至少一種醫藥上可接受的賦形劑。醫藥組成物可包括治療有效量之(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽，在一些體系中，於純形式，與去羧酶抑制劑例如卡比多巴(carbidopa)、卡比多巴前藥、苄絲肼(benserazide)、或苄絲肼前藥一起，和適當量之醫藥上可接受的賦形劑，以使提供一種用於投予至病人之適當形式。
口服遞送之醫藥組成物可於例如錠劑、錠劑(lozenge)、水或油懸浮液、粒劑、散劑、乳液、膠囊、糖漿、或酏劑之形式。口服投予之醫藥組成物可包含一或多種任意試劑，例如，甜味劑例如果糖、阿斯巴甜或糖精、調味劑例如薄荷、冬青油、或櫻桃著色劑及防腐劑，以提供一種醫藥可口的製劑。而且，於錠劑或丸劑形式，可塗佈醫藥組成物以延遲在胃腸道中的崩解及吸收，藉此在延長時間期間提供持續作用。包圍滲透地主動驅動化合物之選擇性滲透膜也適合於口服投予化合物及醫藥組成物。在這些後平台中，來自包圍膠囊之環境的液體係藉由驅動化合物吸取，其潤脹以經由孔替換藥劑或藥劑組成物。這些遞送平台可供基本上零級遞送輪廓而不是立即釋放調配物之突波輪廓。也可使用時間延遲材料例如甘油單硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯。口服醫藥組成物可包括標準賦形劑例如甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂、等等。該等賦形劑可為醫藥等級之賦形劑。
對於口服液體製劑例如懸浮液、酏劑及溶液，可包括適當的載劑、賦形劑、或稀釋劑包括水、食鹽水、烷二醇類(例如，丙二醇)、聚烷二醇類(例如，聚乙二醇)油類、醇類、從約pH 4至約pH 6之微酸性緩衝液(例如，從約5 mM至約50 mM之乙酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽)、等等。另外，可加入調味劑、防腐劑、著色劑、膽鹽、乙醯基卡尼丁(acylcarnitines)、等等。
某些體系也包括組成物，其包含作為活組分之(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸酯(2R)－2－苯羰氧基丙基甲磺酸鹽與至少一種包括賦形劑、載劑、稀釋劑及/或佐劑之醫藥上可接受的賦形劑結合。在形成組成物中，(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽可與賦形劑混合、以稀釋劑稀釋或封入載體(其可為膠囊、小包(sachet)、紙或其他容器之形式)內。當賦形劑用作稀釋劑時，其可為固體、半固體、或液體材料，其作為(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽之賦形劑、載劑、或介質。因此，組成物可於包含(例如)最多至約90重量%之(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽之錠劑、丸劑、散劑、錠劑(lozenge)、小包、藥包、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、及糖漿之形式，例如，軟及硬明膠膠囊。
在製備組成物中，在與其他組分合併之前研磨(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽以提供適當的粒子大小是有用的。研磨之(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽的粒子大小可視水溶解度而調整，及在某些體系中，可少於約200網目及在某些體系中，約40網目。適當賦形劑的例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、***膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿、及甲基纖維素。組成物可額外包括潤滑劑例如滑石、硬脂酸鎂、及礦物油、濕潤劑、乳化及懸浮劑、防腐劑例如甲基－及丙基羥基－苯甲酸鹽、甜味劑、pH調節及緩衝劑、毒性調節劑、調味劑、等等。也可藉由使用技藝已知的步驟調配該等組成物致使以提供(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽在投予至病人之後的快速、持續、或延遲釋放。
組成物可被調配成單位劑型，各個劑量包含範圍從約10毫克至約10克的相等重量之左旋多巴。單位劑型係指適合作為用於人類及其他哺乳動物之物理上不連續的單位劑型，各個單位包含計算以產生治療效果之預定量的活性物質，與適當醫藥賦形劑、稀釋劑、載劑及/或佐劑結合。
(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽可以治療有效量投予至病人。然而，應了解實際上投予的(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽之量將由醫師根據相關環境(包括欲治療之症狀、所選擇的投予路徑、投予之實際化合物、個別病人之年齡、重量及反應、欲治療之疾病、病人症狀之嚴重性、等等)決定。
為了製備固體組成物例如錠劑，(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽可與醫藥賦形劑、稀釋劑、載劑及/或佐劑混合以形成包含均勻混合物之固體預調配物組成物，該混合物包含(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽。當稱這些預調配物組成物為均勻時，其意謂(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽平均地分散在組成物各處，所以組成物可被迅速地細分成相等地有效之單位劑型例如錠劑、丸劑、或膠囊。此固體預調配物然後可被細分成包含(例如)範圍約10毫克約10克之左旋多巴的相等重量之本文所述類型的單位劑型。
包含(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽之錠劑或丸劑可塗佈或者混合以提供產生持續釋放之利益的劑型。例如，錠劑或丸劑可包含內劑量及外劑量成分，後者係於封套覆蓋及/或封閉前者之形式。二種成分可藉由腸衣層分開。腸衣層可用來抵抗在胃中崩解及允許內成分完整通過而進入十二指腸，或用來延遲釋放。各種材料可用於該等腸衣層或塗層。例如，該等物質包括許多聚合酸及聚合酸與該等材料如聚合酸與該等材料轡蟲膠、鯨蠟醇、或乙酸纖維素之混合物。
其中可合併組成物(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽之用於口服投予或藉由注射的液態劑型包括合適地調味糖漿之水溶液、水或油懸浮液、及具有食用油例如棉子油、芝麻油、椰子油、或花生油之調味乳液，以及酏劑和相似的醫藥賦形劑。
持續釋放口服劑型
(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽用許多不同劑型實施，使其合於在口服投予時提供(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽之持續釋放。
在某些體系中，持續釋放口服劑型可包含珠粒，其在溶解或擴散時在數小時延長期間內，在某些體系中，在至少約4小時期間內，在一些體系中，在至少約8小時期間內，在至少約12小時期間內，在至少約16小時期間內，在至少約20小時期間內，在至少約24小時期間內，及在某些體系中，在大於約24塗佈期間內釋放前藥，前藥－釋放珠粒可具有包含(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽及至少一種醫藥上可接受的賦形劑，且可包括任意的潤滑劑、抗氧化劑、及/或緩衝劑之中心組成物或核心。適當計時－釋放珠粒的例子係揭示於例如Lu，Int.J.Pharm.1994，112，117－124；“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，第21版，Lippincott Williams & Wilcox，(2005)；Fincher,J.Pharm.Sci.1968，57，1825－1835；及美國專利第4,083,949號)。適當持續釋放錠劑的例子揭示於(例如)“Remington's Pharmaceutical Sciences”，第21版，Lippincott Williams & Wilcox，(2005)中。在某些體系中，可使用口服持續釋出泵(參見Langer，Science 1990，249，1527－1533；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.1987，14，201；及Saudek等人，N.Engl.J.Med.1989，321，574)。
在某些體系中，聚合材料可用於口服持續釋出遞送例如揭述於例如“Medical Applications of Controlled Release”，Langer及Wise(eds.)，CRC Press，Boca Raton，Florida(1974)；“Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design and Performance”，Smolen及Ball(編輯)，Wiley，紐約(1984)；Ranger及Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol Chem 1983，23，61；Levy等人，Science 1985，228，190；During等人，Ann.Neurol 1989，25，351；及Howard等人，J.Neurosurg 1989，71，105。
在某些體系中，腸溶衣製劑可被使用於口服持續釋出投予。在某些體系中，塗佈材料包括具有pH－依懶性溶解度之聚合物(也就是，pH－控制釋放)、具有潤脹、溶解或浸蝕的慢或pH－依懶性速率之聚合物(也就是，時間－控制釋放)、可被酵素降解之聚合物(也就是，酵素－控制釋放)及形成可因壓力增加而破壞的牢固層之聚合物(也就是，壓力－控制釋放)。
在某些體系中，藥物－釋放磷脂基質(matrices)或前藥－釋放蠟可被使用於口服持續釋出投予。
在某些體系中，控制－釋放系統可放置在(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽或左旋多巴代謝物之目標的附近，因此只有需要一部分之體劑量(參見Goodson，於“Medical Applications of Controlled Release”，第2冊，115－138(1984))。也可使用討論於Langer，Science 1990，249，1527－1533中之其他控制釋出系統。
在某些體系中，劑型可包含塗佈在聚合基材上之(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽。聚合物可為一種可蝕或非可蝕聚合物。代表性生物可降解聚合物係揭述於例如，Rosoff，“Controlled Release of Drugs”，第2章，53－95(1989)；及美國專利第3,811,444；3,962,414；4,066,747；4,070,347；4,079,038；及4,093,709號。
在某些體系中，劑型可包含負載於藉由經過聚合物之擴散，或藉由流經孔或藉由聚合體母質之破裂釋放前藥的聚合物之(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽，如揭述於例如，Coleman等人，Polymers 1990，31，1187－1231；Roerdink等人，Drug Carrier Systems 1989，9，57－100；Leong等人，Adv.Drug Delivery Rev.1987，1，199－233；Roff等人，“Handbook of Common Polymers”，1971，CRC Press；及美國專利第3,992,518號。
在某些體系中，滲透遞送系統被使用於口服持續釋出投予(Verma等人，Drug Dev.Ind.Pharm.2000，26，695－708)。在某些體系中，OROSTM 遞送裝置被使用於口服持續釋放遞送裝置(Theeuwes等人，美國專利第3,845,770號；Theeuwes等人，美國專利第3,916,899號)。
無論所使用之持續釋放口服劑型的特定形式，(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽可從劑型例如口服投予劑型釋出，在足夠時間期內以提供左旋多巴在病人血液中的延長治療濃度而使劑型之投予能夠在每天基礎上只一次或二次。口服投予之後，包含(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽之劑型可在劑型口服投予至病人之後提供至少約4小時期間，在某些體系中，至少約8小時，至少約12小時，至少約16小時，至少約20小時，及在某些體系中，至少約24小時的左旋多巴在病人之血漿及/或血液中的治療或預防濃度。左旋多巴在病人之血漿及/或血液中的治療或預防濃度可視許多因素包括(例如)欲治療之疾病、疾病之嚴重性、病人之重量、病人之健康、等等而定。
為了治療或預防治療可投予本揭示所提供之醫藥組成物。治療量為足以治療疾病狀態或癥狀，或者以無論任何方式預防、阻礙、遲延、或逆轉疾病之前進或任何他其不良癥狀之量。在預防應用中，醫藥組成物或本發揭示可被投予至易受感染或者有特定疾病或感染風險之病人。因此，預防有效量為足以預防、阻礙或遲延疾病狀態或其癥狀之量。
醫藥組成物之適當藥量可根據任何幾種業經建立之記錄(protocols)之一決定。例如，動物研究，例如使用老鼠或大鼠之研究，可用以決定醫藥化合物的適當劑量。得自動物研究之結果可外插以決定用於其他物種(例如例如，人類)的劑量。例如，(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽及其組成物用於治療帕金森氏症之效力可使用帕金森氏症之動物及人類模式及臨床實驗評估。動物及人類模式之帕金森氏症為已知的(參見，例如，O’Neil等人，CNS Drug Rev.2005，11(1)，77－96；Faulkner等人，Ann.Pharmacother.2003，37(2)，282－6；Olson等人，Am.J.Med.1997，102(1)，60－6；Van Blercom等人，Clin Neuropharmacol.2004，27(3)，124－8；Cho等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.2006，341，6－12；Emborg.J.Neuro.Meth.2004，139，121－143；Tolwani等人，Lab Anim Sci 1999，49(4)，363－71；Hirsch等人，J Neural Transm Suppl 2003，65，89－100；Orth及Tabrizi，Mov Disord 2003，18(7)，729－37；及Betarbet等人，Bioessays 2002，24(4)，308－18)。
(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽或其醫組成物可以持續釋放系統投予，及在某些體系中，以口服地投予之持續釋放系統投予。在某些體系中，化合物可藉由口服持續釋放投予遞送。在某些體系中，(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽或其醫組成物可每天投予二次，在某些體系中，每天一次，及在某些體系中以大於每天一次之間隔投予。
組合治療
在某些體系中，(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽或其晶形可以與至少一個其他治療劑之組合治療方式使用。本揭示所提供之醫藥組成物除了(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽之外可包括一或多種有效治療相同或不同的疾病、障礙、或症狀的治療劑。
本揭示所提供之方法包括(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽或其醫組成物及一或多個其他治療劑之投予，其先決條件為組合投予不抑制(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽或左旋多巴之療效及/或不產生反組合效果。
(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽及另一治療劑或治療劑等可相加或加乘地作用。在某些體系中，本揭示所提供之醫藥組成物可與另一治療劑(其可包含於相同醫藥組成物，或包含於與包含(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽之組成物不同的組成物)之投予共同地投予。在某些體系中，(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽在投予另一治療劑之前或隨後投予。在某些組合治療之體系中，組合治療可包含在投予一種本揭示所提供之組成物及一種包含另一治療劑之組成物之間的交替，例如，為了將與特定藥物有關的不利副作用減到最少。當(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽或其晶形與可能產生包括(但是不限制於)毒性之不利副作用的另一治療劑同時投予時，治療劑可以引出不利副作用之低限以下的劑量有利地投予。
在某些體系中，(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽另外可與一或多種提高、調整、及/或控制(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酯(2R)－2－苯羰氧基丙基酸甲磺酸鹽或其晶形及/或左旋多巴之釋放、生物利用率、療效、治療效力、及/或穩定性的化合物一起投予。例如，為了提高療效左旋多巴前藥甲磺酸鹽可一或多種活性劑共投予以增加(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽或其晶形及/或左旋多巴經由胃腸道之吸收或擴散，或修正(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽或其晶形及/或左旋多巴在體循環中之降解。在某些體系中，(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽可與一種具有提高左旋多巴從(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽或其晶形釋放之後的療效之藥理學效果的活性劑共投予。在某些體系中，(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽可與一種具有提高多巴胺從左旋多巴釋放之後的療效之藥理學效果的活性劑共投予。
在某些體系中，(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽或其晶形或包含(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽或其晶形之醫藥組成物可與其他用於治療帕金森氏症(Parkinson’s disease)、憂鬱症、注意力缺失症(attention deficit disorder)、精神***症(schizophrenia)、躁鬱症(manic－depression)、知能障礙症(cognitive impairment disorder)、睡眠肢動症(restless legs syndrome)、週期性肢動症(periodic limb movement disorder)、遲發性運動障礙(tardive dyskinesia)、杭丁頓舞蹈症(Huntington’s disease)、妥瑞氏症(Tourette’s syndrome)、高血壓、成癮失調症(addictive disorder)、鬱血性心臟衰竭、或過度嗜睡(excessive daytime sleepiness)之化合物一起投予至病人。
可使用於治療帕金森氏症之藥物的例子包括金剛烷胺(amantadine)、巴氯芬(baclofen)、比哌立登(biperiden)、苯扎托品(benztropine)、鄰甲苯海明(orphenadrine)、丙環定(procyclidine)、苯海索(trihexyphenidyl)、左旋多巴、卡比多巴(carbidopa)、安湬匹尼羅(andropinirole)、阿樸嗎啡(apomorphine)、苄絲肼(benserazide)、溴隱亭(bromocriptine)、布地品(budipine)、卡麥角林(cabergoline)、依利羅地(eliprodil)、依斯的明(eptastigmine)、麥角靈(ergoline)、加蘭他敏(galanthamine)、拉扎貝胺(lazabemide)、麥角乙脲(lisuride)、馬吲哚(mazindol)、美金剛(memantine)、莫非吉蘭(mofegiline)、培高利特(pergolide)、吡貝地爾(piribedil)、普拉克索(pramipexole)、丙戊茶鹼(propentofylline)、雷沙吉蘭(rasagiline)、立馬醋胺(remacemide)、羅匹尼羅(ropinirole)、司來吉蘭(selegiline)、斯菲拉明(spheramine)、特麥角脲(terguride)、恩他卡朋(entacapone)、及托卡朋(tolcapone)。
可用於治療情緒障礙例如憂鬱症之藥物的例子包括三環抗鬱劑例如阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、多塞平(doxepin)、米帕明(imipramine)、馬普替林(maprotiline)、去甲替林(nortriptyline)、普羅替林(protriptyline)、及曲米帕明(trimipramine)；選擇性血清素再吸收抑制劑例如西傣普蘭(citalopram)、依他普侖(escitalopram)、氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕羅西汀(paroxetine)、及舍曲林(sertraline)；血清素－正腎上腺素再吸收抑制劑例如文拉法辛(venlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)、***(sibutramine)、及米那普崙(milnacipran)；單胺氧化酶抑制劑例如苯乙肼(phenelzine)及反苯環丙胺(tranylcypromine)；及中樞神經興奮劑例如右旋***(dextroamphetamine)及哌甲酯(methylphenidate)。其他抗抑鬱劑包括苯莫辛(benmoxine)、布替林(butriptyline)、度琉平(dosulepin)、米帕明(imipramine)、開他色林(kitanserin)、洛非帕明(lofepramine)、美地沙明(medifoxamine)、米安色林(mianserin)、米氮平(mirtazapine)、維洛沙秦(viloxazine)、可替寧(cotinine)、尼索西汀(nisoxetine)、瑞波西汀(reboxetine)、噻奈普汀(tianeptine)、乙醯奮乃靜(acetaphenazine)、苯奈達林(binedaline)、溴法羅明(brofaromine)、西文氯胺(cericlamine)、氯伏胺(clovoxamine)、丙醯肼(iproniazid)、異卡波肼(isocarboxazid)、嗎氯貝胺(moclobemide)、苯肼(phenyhydrazine)、司來吉蘭(selegiline)、***(sibutramine)、腺苷蛋氨酸(ademetionine)、阿屈非尼(adrafinil)、安麥角(amesergide)、氨磺必利(amisulpride)、安哌齊特(amperozide)、貝那替秦(benactyzine)、丁氨苯丙酮(bupropion)、卡羅沙酮(caroxazone)、吉哌隆(gepirone)、咪唑克生(idazoxan)、美曲吲哚(metralindole)、米那卜林(minaprine)、奈法唑酮(nefazodone)、諾米芬辛(nomifensine)、利坦色林(ritanserin)、羅克吲哚(roxindole)、S－腺苷甲硫胺酸、依他普侖(escitalopram)、托芬那辛(tofenacin)、曲唑酮(trazodone)、色氨酸(tryptophan)、賴斯若(zalospirone)、及貫葉連翹(Saint John's wort)。(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽或其晶形和其醫組成物也可與心理治療法或電擊痙攣休克治療法併用於治療情緒障礙例如憂鬱症。
可使用於治療注意力缺失症(attention deficit disorder)之藥物的例子包括阿托西汀(atomoxetine)、丁氨苯丙酮(bupropion)、(dexmethylphenidate)、右旋***(dextroamphetamine)、甲基***(metamphetamine)、哌甲酯(methylphenidate)、及匹莫林(pemoline)。
用於治療精神***症(schizophrenia)之藥物的例子包括阿立哌唑(aripiprazole)、洛沙平(loxapine)、美索達嗪(mesoridazine)、喹硫平(quetiapine)、利舍平(reserpine)、硫利達嗪(thioridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、及齊拉西酮(ziprasidone)。
可使用於治療躁鬱症(manic－depression)之藥物的例子包括卡馬西平(carbamazepine)、氯硝西泮(clonazepam)、可樂定(clonidine)、丙戊酸(valproic acid)、維拉帕米(verapamil)、拉莫三嗪(lamotrigine)、加巴噴丁(gabapentin)、托吡酯(topiramate)、鋰鹽、氯氮平(clozapine)、奧氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、喹硫平(quetiapine)、齊拉西酮(ziprasidone)、氯硝西泮(clonazepam)、勞拉西泮(lorazepam)、左立匹等(zolipidem)、貫葉連翹(Saint John's Wort)、及ω－3脂肪酸。
可使用於治療認知或記憶障礙之藥物的例子包括抗精神病藥例如氯丙嗪(chlorpromazine)、氟奮乃靜(fluphenazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、洛沙平(loxapine)、美索達嗪(mesoridazine)、嗎茚酮(molindone)、奮乃靜(perphenazine)、匹莫齊特(pimozide)、硫利達嗪(thioridazine)、替沃塞噸(thiothixene)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、阿立哌唑(aripiprazole)、氯氮平(clozapine)、奧氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、及齊拉西酮(ziprasidone)；鎮靜劑例如***(diazepam)及勞拉西泮(lorazepam)；苯二氮呯類(benzodiazepines)例如阿普唑他(alprazolam)、氯二氮平(chlordiazepoxide)、氯硝西泮(clonazepam)、氯拉卓酸(clorazepate)、***(diazepam)、勞拉西泮(lorazepam)、及奧沙西泮(oxazepam)；非類固醇抗發炎藥物例如醋氯芬酸(aceclofenac)、對乙醯氨基酚(acetaminophen)、阿明洛芬(alminoprofen)、氨芬酸(amfenac)、胺丙隆(aminopropylon)、阿米西群(amixetrine)、阿司匹林(aspirin)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、溴芬酸(bromfenac)、丁苯羥酸(bufexamac)、卡洛芬(carprofen)、塞來考昔(celecoxib)、膽鹼、水楊酸鹽、辛可芬(cinchophen)、桂美辛(cinmetacin)、可羅立克(clopriac)、氯美辛(clometacin)、雙氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、依托度酸(etodolac)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲朵美辛(indomethacin)、吲朵洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、馬潑尼酮(mazipredone)、美洛芬那美(meclofenamate)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、帕瑞考昔(parecoxib)、吡羅昔康(piroxicam)、吡洛芬(pirprofen)、羅非考昔(rofecoxib)、舒林酸(sulindac)、托芬那美(tolfenamate)、托美丁(tolmetin)、及伐地考昔(valdecoxib)；乙醯膽鹼酯酶抑製劑例如多奈哌齊(donepezil)、加蘭他敏(galantamine)、利凡斯的明(rivastigmine)、毒扁豆鹼(physostigmine)、及他克林(tacrine)；及N－甲基－D－門冬氨酸(NMDA)受體阻斷劑例如美金剛(memantine)。
可使用於治療睡眠肢動症(restless legs syndrome)之藥物的例子包括多巴胺製劑(dopaminergics)例如左旋多巴、培高利特(pergolide)甲磺酸鹽、普拉克索(pramipexole)、及立尼若爾鹽酸鹽、苯二氮平類例如氯硝西泮(clonazepam)及***(diazepam)、類鴉片類例如可待因(codeine)、普帕西芬(propoxyphene)、及羥考酮(oxycodone)、及抗痙攣劑例如加巴噴丁(gabapentin)及卡馬西平(carbamazepine)。
可使用於治療運動障礙例如遲發性運動障礙(tardive dyskinesia)之藥物的例子包括利舍平(reserpine)、丁苯那嗪(tetrabenazine)、及維他命E。
可使用於治療杭丁頓舞蹈症(Huntington’s disease)之藥物的例子包括抗精神病藥物例如氟哌啶醇(haloperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、及奧氮平(olanzapine)；抗抑鬱劑例如氟西汀(fluoxetine)、舍曲林(sertraline)鹽酸鹽、及去甲替林(nortriptyline)；鎮靜劑例如苯二氮呯類、帕羅西汀(paroxetine)、文拉法辛(venlafaxin)、及β－阻斷劑；情緒穩定劑例如鋰鹽(lithium)、丙戊酸鹽(valproate)、及卡馬西平(carbamazepine)；及肉毒桿菌毒素(Botulinum toxin)。
可使用於妥瑞氏症(Tourette’s syndrome)治療之藥物的例子包括氟哌啶醇(haloperidol)、培高利特(pergolide)、及匹莫齊特(pimozide)。
可使用於治療高血壓之藥物的例子包括醋丁洛爾(acebutolol)、阿米洛利(amiloride)、氨氯地平(amlodipine)、阿替洛爾(atenolol)、貝那普利(benazepril)、倍他洛爾(betaxolol)、比索洛爾(bisoprolol)、坎地沙坦(candesartan)、卡托普利(captopril)、卡瑞洛(careolol)、卡維地洛(carvedilol)、***(chlorothiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、可樂定(clonidine)、地爾硫卓(diltiazem)、多沙唑嗪(doxazosin)、依拉普利(enalapril)、依普利酮(eplerenone)、依普羅沙坦(eprosartan)、非洛地平(felodipine)、福辛普利(fosinopril)、呋塞米(furosemide)、胍那苄(guanabenz)、胍乙啶(guanethidine)、胍法辛(guanfacine)、肼屈嗪(hydralazine)、氫***(hydrochlorothiazide)、吲達帕胺(indapamide)、厄貝沙坦(irbesartan)、易拉地平(isradipine)、拉貝洛爾(labetalol)、賴諾普利(lisinopril)、氯沙坦(losartan)、甲基多巴、美托拉宗(metolazone)、美托洛爾(metoprolol)、米諾地爾(minoxidil)、莫昔普利(moexipril)、納多洛爾(nadolol)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼索地平(nisoldipine)、***油(nitroglycerin)、奧美沙坦(olmesartan)、培哚普利(perindopril)、品多洛爾(pindolol)、哌唑嗪(prazosin)、普洛爾(propranolol)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、利舍平(reserpine)、螺內酯(spironolactone)、替米沙坦(telmisartan)、特拉唑嗪(terazosin)、噻嗎洛爾(timolol)、托拉塞米(torsemide)、群多普利(trandolapril)、丙戊沙坦(valsartan)、及維拉帕米(verapamil)。
可使用於治療酒精成癮或濫用之藥物的例子包括雙硫侖(disulfiram)、納曲酮(naltrexone)、可樂定(clonidine)、***(methadone)、1－a－醋美沙朵(acetylmethadol)、丁丙諾啡(buprenorphine)、及丁氨苯丙酮(bupropion)。
可使用於治療***成癮或濫用之藥物的例子包括丁丙諾啡(buprenorphine)、曲馬多(tramadol)、***(methadone)、及納曲酮(naltrexone)。
可使用於治療尼古丁(nicotine)成癮或濫用之藥物的例子包括丁氨苯丙酮(bupropion)、可樂定(clonidine)、及尼古丁(nicotine)。
可使用於治療鬱血性心臟衰竭之藥物的例子包括別嘌醇(allopurinol)、阿米洛利(amiloride)、阿洛地平(amiodipine)、貝那普利(benazepril)、比索洛爾(bisoprolol)、卡維地洛(carvedilol)、地高辛(digoxin)、依拉普利(enalapril)、依普利酮(eplerenone)、福辛普利(fosinopril)、呋塞米(furosemide)、氫***(hydrochlorothiazide)、肼屈嗪(hydralazine)、二硝酸異山梨醇(isosorbide dinitrate)、單硝酸異山梨醇(isosorbide mononitrate)、賴諾普利(lisinopril)、美托洛爾(metoprolol)、莫昔普利(moexipril)、奈西立肽(nesiritide)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、***油(nitroglycerin)、培哚普利(perindopril)、哌唑嗪(prazosin)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、螺內酯(spironolactone)、托拉塞米(torsemide)、群多普利(trandolapril)、曲安奈德(triamcinolone)、及丙戊沙坦(valsartan)。
可使用於治療過度嗜睡(excessive daytime sleepiness)之藥物的例子包括右旋***(dextroamphetamine)、哌甲酯(methylphenidate)、莫達非尼(modafinil)、及羥丁酸鈉(sodium oxybate)。
 實例
下列實例詳細說明(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽及其晶形之製備、其醫組成物、及其用途。熟習該項技術者顯而易知可對材料及方法二者實施許多修正而沒有離開該揭示之範圍。實例7是預示的。
在該等實例中，下列縮寫具有下列意義。如果縮寫沒定義，則其具有一般接受的意義。
ACN＝乙腈DCM＝二氯甲烷EtoAc＝乙基乙酸酯eq＝當量g＝克h＝小時J＝焦耳kg＝公斤kV＝千伏LC/MS＝液相層析法/質諎法MeOH＝甲醇min＝分鐘mA＝毫安培mg＝毫克mL＝毫升mm＝毫米mmol＝毫莫耳MTBE＝甲基第三丁基醚μ g＝微克μ L＝微升
實例1
(2S)－2－(第三丁氧羰基)胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯(2)
步驟A：(2S)－3－(3,4－二羥苯基)－2－[(第三丁氧羰基)胺基]丙酸，四丁銨鹽於0℃下慎重地混合N－Boc－(L)－多巴(175 g，0.59 mol)在甲醇(1 L)之溶液氫氧化四丁銨之甲醇溶液(1.0 M，0.55 L)30 min。然後在減壓下濃縮混合物及與甲苯共沸乾燥二次。於4℃下冷卻16 h之後結晶殘餘物。用丙酮(400毫升×3)洗滌所得晶體固體，在布赫納漏斗上收集，且然後在高真空下乾燥以產生245 g(83%產率)之標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 ：δ 0.94(t,J＝7.6 Hz,12H),1.30(m,17H),1.60(m,8H),3.18(m,8H),4.58(m,1H),5.68(d,J＝5.6 Hz,1H),6.30(d,J＝7.6 Hz,1H),6.46(d,J＝8.0 Hz,1H),6.51(s,1H),8.85(s,1H)；8.94(s,1H)。
步驟B：苯甲酸(1R)－2－溴－1－甲基乙基酯將(2R)－丙二醇(20.0 g，262.8 mmol)、苯甲醛(33.4mL，328.6 mmol，1.25 eq)及對－甲苯磺酸(2.5 g，0.05 eq)在苯(200 mL)中之溶液回流8 h並經由Dean－Stark裝置去水。用***(100 mL)稀釋冷卻之溶液，用NaOH水溶液(15%，100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌及經過Na2 SO4 乾燥。過濾之後，在減壓下除去溶劑產生44 g之粗苯甲醛(2R)－丙二醇乙醛的油。
將N－溴丁二醯胺(NBS)(11.9 g，67 mmol，1.1 eq)加至上述粗苯甲醛(2R)－丙二醇乙醛(10.0 g，60.9 mmol)在己烷(100 mL)中之溶液。於室溫下攪拌所得混合物過夜。經賽里特(Celite)過濾懸浮液及用己烷(300 mL)稀釋濾液，用飽和NaHCO3 (100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌及經過Na2 SO4 乾燥。過濾之後，在減壓下除去溶劑產生標題化合物(定量產率)的油狀物。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.48(d,J＝6.4 Hz,3H),3.58(m,2H),5.31(m,1H),7.43(t,J＝7.6 Hz,2H),7.53(t,J＝7.6 Hz,1H),8.05(d,J＝7.2 Hz,2H)。
步驟C：(2S)－2－(第三－丁氧羰基)胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯(2)在55℃下攪拌苯甲酸(1R)－2－溴－1－甲基乙基酯(4.98 g，20.6 mmol)、N－Boc－L－多巴－COOH(7.3 g，25 mmol)，及碳酸氫銫(4.85 g，25 mmol)在N,N－二甲基乙醯胺(100 mL)中之懸浮液16 h。在真空下蒸發溶劑。將乙酸乙酯加至殘餘物及用水、然後5% NaHCO3 、鹽水洗滌所得溶液，及經過Na2 SO4乾燥。在減壓下除去溶劑之後，殘餘物之層析(矽凝膠，在己烷中之30%乙酸乙酯)產生6.3 g(68%產率)之標題化合物2的白色固體。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 1.25(s,9H),1.40(d,J＝6.4 Hz,3H),2.99(dd,J＝7.6,14.4 Hz,1H),3.10(dd,J＝5.6,14.4 Hz,1H),4.24(dd,J＝5.6,7.4 Hz,1H),4.38(dd,J＝6.8,11.6 Hz,1H),4.52(dd,J＝3.2,11.6 Hz,1H),5.40(m,1H),6.53(dd,J＝2.2,8.4 Hz,1H),6.66(d,J＝2.2 Hz,1H),6.69(d,J＝8.4 Hz,1H),7.47(t,J＝7.6 Hz,2H),7.60(t,J＝7.6 Hz,1H),8.02(d,J＝7.6 Hz,2H)MS(ESI)m/z 360.15(M＋H)＋ 及358.09(M－H)－ 。
實例2
(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽(1)
方法1：步驟A：(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯鹽酸鹽(3)於室溫下攪拌(2S)－2－(第三－丁氧羰基)胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯2(6.3 g，13.7 mmol)在50毫升之4N HCl的二噁烷溶液中30 min。反應混合物在減壓下濃縮至乾。將所得殘餘物溶解在約20毫升無水乙腈及4毫升醚中。使溶液冷卻，及過濾所得沈澱物，用***洗滌，及在真空下乾燥以產生4.7 g(87%產率)之鹽酸鹽3的白色固體。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 1.40(d,J＝6.4 Hz,3H),2.99(dd,J＝7.6,14.4 Hz,1H),3.10(dd,J＝5.6,14.4 Hz,1H),4.24(dd,J＝6,8 Hz,1H),4.38(dd,7＝6.8,11.6 Hz,1H),4.52(dd,J＝3.2,11.6 Hz,1H),5.40(m,1H),6.52(dd,J＝2.2,8.4 Hz,1H),6.66(d,J＝2.2 Hz,1H),6.69(d,J＝8.2 Hz,1H),7.47(t,J＝7.6 Hz,2H),7.60(t,J＝7.6 Hz,1H),8.02(d,J＝7.6 Hz,2H)。MS(ESI)m/z 360.15(M＋H)＋ 及358.09(M－H)－ 。
步驟B：(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽(1)將NaHCO3 (9.87 g，117.5 mmol)在水(80 mL)中之溶液慢慢加至鹽酸鹽3(31.0 g，78.3 mmol)在水(300 mL)中之溶液。用EtOAc(2×400 mL)萃取所得水懸浮液。用水、鹽水洗滌合併之EtOAc萃取液，及經由MgSO4 乾燥。將甲磺酸(6.04mL，93.12 mmol)慢慢加至EtOAc溶液同時攪拌。一旦甲磺酸的加入完成白色沈澱形成。將懸浮液攪拌另30 min及然後過濾。用EtOAc洗滌濾餅三次及真空乾燥過夜以產生35.4 g(定量)之甲磺酸鹽1的白色固體。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 1.40(d,J＝6.4 Hz,3H),2.70(s,3H),2.98(dd,J＝7.8,14.6 Hz,1H),3.10(dd,J＝5.6,14.4 Hz,1H),4.24(dd,J＝5.8,7.8 Hz,1H),4.38(dd,J＝6.8,12.0 Hz,1H),4.52(dd,J＝3.4,11.8 Hz,1H),5.40(dp,J＝3.2,6.4 Hz,1H),6.52(dd,J＝2.2,8.2 Hz,1H),6.67(d,J＝2.2 Hz,1H),6.69(d,J＝8.0 Hz,1H),7.47(t,J＝7.6 Hz,2H),7.60(br t,J＝7.4 Hz,1H),8.01(d,J＝7.6 Hz,2H)。MS(ESI)m/z 360.07(M＋H)＋ 及358.01(M－H)－ 。
方法2：於室溫下將甲磺酸(3.9mL，60.1 mmol)慢慢加至(2S)－2－(第三－丁氧羰基胺基)－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯2(11.0 g，22.1 mmol)在1,4－二噁烷(30 mL)中之溶液同時攪拌。攪拌反應混合物2 h。將溶液慢慢加至甲基第三－丁基醚(MTBE)(600 mL)中並激烈攪拌。過濾所得懸浮液。用甲基第三－丁基醚洗滌濾餅三次及風乾以產生5.48克(54%產率)之甲磺酸鹽1的淡白色固體。
方法3：於室溫下攪拌(2S)－2－(第三－丁氧羰基)胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯2(10.5 g，21.1 mmol)在34毫升(6.0 eq)之4.0 N HCl/1,4－二噁烷中之溶液1 h。於室溫下將甲磺酸(1.48mL，22.8 mmol)慢慢加至反應混合物中同時攪拌。在真空下濃縮溶液以產生甲磺酸鹽1的棕色固體。
實例3
晶體(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽(1)之製備
於70℃下將甲磺酸鹽1(10.0 g，22.0 mmol)溶解在200毫升之異丙醇中及將所得溶液冷卻至室溫。過濾產生5.8 g(58%產率)之晶體甲磺酸鹽1的白色晶體固體，(m.p.160.5－161.3℃)。
甲磺酸鹽1之結晶作用係在包括表1中所列之各種單一成分或混合成分溶劑中進行。微差掃描熱量法(DSC)係用以評估藉由各種溶劑所製備之甲磺酸鹽1的晶形數目。藉由在異丙醇中之結晶獲得之晶體甲磺酸鹽1之DSC溫度記錄圖顯示於圖1中。
從列於表1之各溶劑結晶的晶體甲磺酸鹽1之DSC分析顯示以於165.8±1.1℃之單一銳峰表示之吸熱結果(掃瞄速率10℃/min或15℃/min)。表1顯示用於甲磺酸鹽1之結晶作用的溶劑及對應DSC參數、吸熱溫度(℃)及△H(J/g)。
實例4
(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽(1)之合成及結晶
將NaHCO3 水溶液(20.7 g，246 mmol，200 mL)加至鹽酸鹽3(65.0 g，164 mmol，200 mL)之水溶液及然後用EtOAc(2×400 mL)萃取。用鹽水洗滌收集之有機萃取液及經過Na2 SO4 乾燥。過濾之後，於室溫下將甲磺酸(12.8 mL，197 mmol)慢慢加至濾液同時攪拌。經過燒結漏斗過濾所得白色晶體，用EtOAc(3×1000 mL)洗滌及在高真空下於50℃乾燥以產生73.6 g(98.4%產率)之甲磺酸鹽1。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 1.40(d,J＝6.4 Hz,3H),2.70(s,3H),2.98(dd,J＝7.8,14.6 Hz,1H),3.10(dd,J＝5.6,14.4 Hz,1H),4.24(dd,J＝5.8,7.8 Hz,1 H),4.38(dd,J＝6.8,12.0 Hz,1H),4.52(dd,J＝3.4,11.8 Hz,1H),5.40(dp,J＝3.2,6.4 Hz,1H),6.52(dd,J＝2.2,8.2 Hz,1H),6.67(d,J＝2.2 Hz,1H),6.69(d,J＝8.0 Hz,1H),7.47(t,J＝7.6 Hz,2H),7.60(br t,J＝7.4 Hz,1H),8.01(d,J＝7.6 Hz,2H)。MS(ESI)m/z 360.07(M＋H)＋ 及358.01(M－H)－ 。
實例5
晶體(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽(1)之X射線粉末繞射(XRPD)分析
XRPD分析係使用具有Cu Kα輻射之Shimadzu XRD－6000 X射線粉末繞射計進行。儀器安裝微調對焦X射線管。管電壓及電流分別地設定於40 kV及40 mA。散度及散射狹縫設定於1°及接收狹縫設定於0.15 mm。使用NaI閃爍偵檢器檢測繞射輻射。使用以3°/min(0.4秒/0.02°步驟)從2.5至40° 2θ之θ－2θ連續掃描。藉由分析矽標準品檢查儀器對準。使用XRD－6000 v.4.1軟體收集及分析數據。從在異丙醇中之1% H2 O、異丙醇、MeOH/MTBE(1：7)、在MeOH/MTBE(1：5)中之0.5% H2 O、及在乙腈中之1% H2 O結晶的晶體甲磺酸鹽1之五個代表性繞射圖分別地顯示於圖2－6中。於相似繞射角的清楚解析峰之出現確定一旦從這些溶劑結晶製得甲磺酸鹽1之相同晶型。
實例6
在大鼠中於左旋多巴前藥及卡比多巴(carbidopa)投予之後的左旋多巴前藥之吸收
持續釋放口服劑型，其在約6至約24小時期間內慢慢地釋出藥物，通常在結腸內釋放顯著比例之劑量。因此，適合使用於該等劑型之藥物應被結腸吸收。進行此實驗以評估左旋多巴之吸收及所得血漿/血液含量，在左旋多巴前藥甲磺酸鹽之結腸內投予與卡比多巴(carbidopa)之共投予(結腸內、腹膜內、或口服)之後，及藉此決定左旋多巴前藥甲磺酸鹽用於口服持續釋放劑型之適合性。左旋多巴在左旋多巴前藥甲磺酸鹽及卡比多巴(carbidopa)共投予之後的生物利用率係相對於左旋多巴及卡比多巴(carbidopa)之口服共投予計算。
步驟A：投予記錄(Protocol)大鼠由商業上獲得及預插管於上行結腸及頸靜脈。動物在實驗時間是有意識的。所有的動物斷食過夜且直到左旋多巴前藥量後4小時。卡比多巴(carbidopa)以於等於25 mg/每kg之卡比多巴(carbidopa)的劑量之在水或檸檬酸鹽緩衝液中的溶液口服、腹膜內、或結內投予。於卡比多巴(carbidopa)劑量同時或1小時之後，左旋多巴HCl鹽或(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽1以在等於75 mg/每kg之左旋多巴的劑量之溶液(在水中)經由插管直接投予至結腸內。在8小時期間之間隔內從頸靜脈插管獲得血樣品(0.3 mL)，及立刻用偏重亞硫酸鈉抑制以防止左旋多巴及左旋多巴前藥之氧化作用。血液然後進一步用甲醇/過氯酸抑制以防止左旋多巴前藥之水解作用。如下所述分析血液樣品。
步驟B：用於結腸吸收之藥物的樣品製備將甲醇/過氯酸(300μL)加至空白1.5毫升小離心管(Eppendorf tube)內。將大鼠血液(300μL)於不同時間收集於包含75μL之偏重亞硫酸鈉的EDTA管內及旋轉以混合。將固定體積的血液(100μL)立刻加進小離心管之內及旋轉以混合。將十微升之左旋多巴標準儲備溶液(0.04、0.2、1、5、25、及100μg/mL)及10μL之10%偏重亞硫酸鈉溶液加至80μL之空白大鼠血液以製造最後校準標準(0.004、0.02、0.1、0.5、2.5、及10μg/mL)。然後將甲醇/過氯酸(300μL之50/50)加進各管接著加入20μL之對－氯苯基丙胺酸。於14,000 rpm旋轉及離心樣品10 min。藉由LC/MS/MS分析上清液。
步驟C：LC/MS/MS分析在分析中使用安裝Agilent 1100二元泵及CTC HTS－PAL自動進樣器之API 4000 LC/MS/MS分光計。在分析間使用Zorbax XDB C8 4.6×150 mm管柱。移動相為(A)0.1%甲酸，及(B)乙腈與0.1%甲酸。梯度條件為：5% B經0.5 min，然後在3 min內到98% B，接著保持於98% B經2.5 min。移動相然後回至2% B經2 min。TurboIonSpray滅使用於API 4000上。以正離子模式進行分析及使用標準溶液將各個分析物之MRM轉換最佳化。注射5μL之各個樣品。使用WinNonlin軟體(v.3.1專業版，Pharsight公司，山景城(Mountain View)，加州)在個別動物輪廓上進行非隔室分析。對主要參數估計之統計摘要係進行Cmax (劑量之後峰觀察濃度)，Tmax (至最大濃度之時間為觀察到峰濃度之時間)，AUC(0－t )(從時間零至最後收集時間的血清濃度－時間曲線下之面積，使用對數－線性梯形法估計)、AUC(0－∞ )(從時間零至無限大的血液濃度時間曲線下之面積，使用對數－線性梯形法估計至最後收集時間且外推至無限大)，及t1/2,z (最終半衰期(terminal half－life))。
左旋多巴在血液中之最大濃度(Cmax 值)及(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽1與卡比多巴(carbidopa)之結腸內劑量之後的血液濃度對時間曲線下之面積(AUC)值顯著大於(>2－倍)該等由左旋多巴與卡比多巴(carbidopa)之結腸投予所達成者。
左旋多巴及卡比多巴(carbidopa)之結腸內共投予產生非常低的左旋多巴之相對生物利用率(也就是，只有口服共投予左旋多巴及卡比多巴(carbidopa)之3%)。比較起來，(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽1與卡比多巴(carbidopa)之共投予顯示改良至少2－倍的左旋多巴之相對生物利用率。數據証明某些左旋多巴前藥可調配成適合於左旋多巴前藥甲磺酸鹽及/或左旋多巴從結腸之有效持續口服釋放及吸收的組成物。
實例7
晶體(2S)－2－胺基－3－(3,4－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽(1)於治療帕金森氏症之用途
下列臨床研究可用來評估晶體甲磺酸鹽1在治療帕金森氏症的效能。
患有滿足Queen Square Brain Bank標準之自發性帕金森氏症(idiopathic PD)(Gibb等人，J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988，51，745－752)且有運動波動障礙(motor fluctuation)及定義短期間左旋多巴反應(1.5－4小時)之病人有資格包含在內者。他們的現在藥物治療之每次早上劑量之後的臨床上相關的峰劑量運動障礙為另一必要條件。病人也需要在開始研究之前至少一個月的固定劑量之治療為穩定的。如果病人的目前藥物策略包括左旋多巴、COMT抑制劑、司來吉蘭(selegiline)、抗膽鹼藥物、或其他可能地干擾胃的吸收之藥物(例如制酸劑)之緩釋調配物，則排除該等病人。其他排除標準包括具有精神病性症狀之病人或該等具有臨床有關的認知損害，定義為少於24之MMS(簡易智能)量表之抗精神病劑治療病人(Folstein等人，J Psychiatr Res 1975，72，189－198)，懷孕風險、在關－狀態之Hoehn & Yahr階段5、嚴重的不穩定糖尿病、及醫療情況例如不穩定心血管疾病或中度至嚴重腎臟或肝臟的損害之病人。全血計數、肝臟、及腎功能血液測試係於基線及在研究完成之後取得。
使用一種隨機、雙盲、及交叉研究設計。每位病人隨機採用其中以雙模(double－dummy)方式在三連續期間內以單一劑量實施投予LD/DC或測試化合物的二個劑量之一的順序。隨機係藉由治療數之電腦產生，依照進入研究的順序進分派到每位病人。
在每週間隔三個分開的場合於隔天早晨投予晶體甲磺酸鹽1的之前，病人被許可留在醫院過夜。在撤掉前一天午夜已投予之所有抗帕金森症藥物治療之後，在早晨完全相同的時間將晶體甲磺酸鹽1投予至每位在斷食情況下之病人。
病人接受安慰劑或晶體甲磺酸鹽1之日子的次序是隨機的。晶體甲磺酸鹽1之藥物動力學可藉由監測在時間期間之血漿左旋多巴濃度評估。在投予之前，將22 G靜脈內導管***病人的前臂。各於基線及晶體甲磺酸鹽投予15、30、45、60、75、90、105、120、140、160、180、210、及240分鐘之後或直到全關－狀態達成，如果此早於藥物攝取之後240分鐘發生，取得5毫升之血液樣品。每次評估的結束立刻離心樣品及低溫冷凍儲存直到化驗。血漿左旋多巴及3－O－甲基－多巴含量係藉由高效液相層析法(HPLC)評估。在最後一個評估時抽出另外的血液用於例行血液學、血糖、肝臟、及腎臟的功能。
對於臨床的評估，使用UPDRS(合併的帕金森氏症等級表)運動評分及腦測試評估運動功能(Giovanni等人，J.Neurol Neurosurg Psychiatry 1999，67，624－629。)，其為一種在膝上型電腦之鍵盤上用病人之生病較重側的手進行之敲擊測驗。這些測試於基線進行及然後立刻接著各血液樣品直到病人到達其全關－階段，及其後於3個20 min之間隔，及30 min間隔直到病人到達其基線關－狀態。一旦病人到達其全開－狀態時，於20 min間隔進行錄影三次。在每次錄影期間監測下列心理及動作工作(mental and motor tasks)，其己顯示增加運動障礙(Duriff等人，Mov Disord 1999，14，242－245)：(1)坐1分鐘；(2)進行心理計算；(3)穿上及扣上外套；(4)拿起及喝一杯水；及(5)步行。使用(例如)Goetz等級表及遲發性不自主運動評估表(Abnormal Involuntary Movements Scale)之版本將錄影帶分等級以文件証明測試化合物誘發之運動障礙(dyskinesia)的可能增加。
運動障礙的實際發生率及嚴重性係用運動障礙監測器測量(Manson等人，J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000，68，196－201)。該裝置貼在病人之生病較重側的肩上。監測器在整個考驗期間紀錄及提供一種發生運動障礙的頻率及嚴重性之量度標準。
可使用適當的統計方法分析結果。
最後，應注意有實施本文所揭示之體系的替代方式。因此，本發明體系被認為是作為說明性且不為限制性者。此外，申請專利範圍並未限於本文所給予之細節，且為涵蓋他們全部範圍及其均等物。
一般技藝人士應了解該等本文所述之圖式僅用於說明。該等圖式不意欲限制本揭示所提供之範圍。
圖1顯示從異丙醇結晶的(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽之微差掃描熱量法溫度記錄圖。
圖2顯示從在異丙醇中之1%水結晶的(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽之X射線粉末繞射圖。
圖3顯示從異丙醇結晶的(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽之X射線粉末繞射圖。
圖4顯示從甲醇/甲基第三丁基醚(1：7)結晶的(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽之X射線粉末繞射圖。
圖5顯示從在甲醇/甲基第三丁基醚(1：5)中之0.5%水結晶的(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽之X射線粉末繞射圖。
圖6顯示在乙腈中之1%水結晶的(2S)－2－胺基－3－(3,4－二羥苯基)丙酸(2R)－2－苯羰氧基丙基酯甲磺酸鹽之X射線粉末繞射圖。

Claims (50)

  1. 一種化合物，其為(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯羰氧基丙酯甲磺酸鹽。
  2. 一種化合物，其為晶形之(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯羰氧基丙酯甲磺酸鹽，其具有使用Cu Kα輻射測量之在X射線粉末繞射圖中於5.0±0.2、8.5±0.2、13.6±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、17.7±0.2、20.4±0.2、21.1±0.2、25.0±0.2、25.8±0.2、28.2±0.2、30.1±0.2、和37.6±0.2之特徵峰(°2θ)。
  3. 如申請專利範圍第2項的化合物，其中該化合物之特徵在於具有於164.5±2.5℃之吸熱峰的微差掃描熱量法溫度記錄圖。
  4. 如申請專利範圍第2項的化合物，其具有使用Cu Kα輻射測量之在X射線粉末繞射圖中於4.7±0.2、5.0±0.2、8.5±0.2、9.6±0.2、13.6±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、17.4±0.2、17.7±0.2、19.1±0.2、19.5±0.2、20.0±0.2、20.4±0.2、21.1±0.2、22.3±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2、23.3±0.2、24.3±0.2、25.0±0.2、25.3±0.2、25.7±0.2、25.8±0.2、26.9±0.2、27.3±0.2、28.2±0.2、30.1±0.2、30.5±0.2、32.0±0.2、33.8±0.2、34.3±0.2、37.6±0.2和38.4±0.2之特徵峰(°2θ)。
  5. 如申請專利範圍第2項的化合物，其中該化合物之 特徵在於具有於165.8±1.1℃之吸熱峰的微差掃瞄熱量法(其中掃瞄速率為10℃/分鐘或15℃/分鐘)溫度記錄圖。
  6. 如申請專利範圍第2項的化合物，其中該化合物顯出157℃至162℃之熔點。
  7. 如申請專利範圍第2項的化合物，其中該化合物顯出160.5℃至161.3℃之熔點。
  8. 一種醫藥組成物，其包含醫藥上可接受的賦形劑及治療有效量之申請專利範圍第1項的化合物。
  9. 如申請專利範圍第8項的醫藥組成物，其含有至少一種2-苯羰氧基丙基-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸酯甲磺酸鹽之其他非鏡像異構物，其中(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯羰氧基丙酯甲磺酸鹽之非鏡像異構物純度為至少90%。
  10. 如申請專利範圍第8項的醫藥組成物，其進一步包含L-芳胺基酸去羧酶抑制劑。
  11. 如申請專利範圍第8項的醫藥組成物，其進一步包含兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑。
  12. 如申請專利範圍第8項的醫藥組成物，其經調配為供持續釋出口服投藥。
  13. 如申請專利範圍第8項的醫藥組成物，其含有(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯羰氧基丙酯甲磺酸鹽及至少一種2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸2-苯羰氧基丙酯甲磺酸鹽之其他非鏡像異構物，其中(2S)-2-胺 基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯羰氧基丙酯甲磺酸鹽之非鏡像異構物純度為至少95%。
  14. 如申請專利範圍第8項的醫藥組成物，其含有(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯羰氧基丙酯甲磺酸鹽及至少一種2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸2-苯羰氧基丙酯甲磺酸鹽之其他非鏡像異構物，其中(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯羰氧基丙酯甲磺酸鹽之非鏡像異構物純度為至少99%。
  15. 如申請專利範圍第8項的醫藥組成物，其含有L-芳胺基酸去羧酶抑制劑及兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑。
  16. 一種醫藥組成物，其包含醫藥上可接受的賦形劑及治療有效量之申請專利範圍第2項的化合物。
  17. 如申請專利範圍第16項的醫藥組成物，其含有L-芳胺基酸去羧酶抑制劑。
  18. 如申請專利範圍第16項的醫藥組成物，其含有兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑。
  19. 如申請專利範圍第16項的醫藥組成物，其含有L-芳胺基酸去羧酶抑制劑及兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑。
  20. 如申請專利範圍第16項的醫藥組成物，其經調配為供持續釋出口服投藥。
  21. 如申請專利範圍第16項的醫藥組成物，其含有至少一種2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸2-苯羰氧基丙酯甲磺酸鹽之其他非鏡像異構物，其中(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯羰氧基丙酯甲磺酸鹽之非鏡像異構物 純度為至少90%。
  22. 如申請專利範圍第16項的醫藥組成物，其含有至少一種2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸2-苯羰氧基丙酯甲磺酸鹽之其他非鏡像異構物，其中(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯羰氧基丙酯甲磺酸鹽之非鏡像異構物純度為至少95%。
  23. 如申請專利範圍第16項的醫藥組成物，其含有至少一種2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸2-苯羰氧基丙酯甲磺酸鹽之其他非鏡像異構物，其中(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯羰氧基丙酯甲磺酸鹽之非鏡像異構物純度為至少99%。
  24. 一種申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物的用途，其係供製造治療多巴胺媒介之疾病的醫藥。
  25. 如申請專利範圍第24項的用途，其中該疾病為帕金森氏症(Parkinson’s disease)。
  26. 如申請專利範圍第24項的用途，其中該疾病係選自憂鬱症、注意力缺失症(attention deficit disorder)、精神***症(schizophrenia)、躁鬱症(manic-depression)、知能障礙症(cognitive impairment disorder)、睡眠肢動症(restless legs syndrome)、週期性肢動症(periodic limb movement disorder)、遲發性運動障礙(tardive dyskinesia)、杭丁頓舞蹈症(Huntington’s disease)、妥瑞氏症(Tourette’s syndrome)、高血壓、成癮失調症(addictive disorder)、鬱血性心臟衰竭、及過度嗜睡(excessive daytime sleepiness)。
  27. 如申請專利範圍第24項的用途，其中該醫藥包含醫藥上可接受的賦形劑及治療有效量之(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯羰氧基丙酯甲磺酸鹽。
  28. 如申請專利範圍第24項的用途，其中該醫藥經調配為供持續釋出口服投藥。
  29. 如申請專利範圍第24項的用途，其中該醫藥含有至少一種2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸2-苯羰氧基丙酯甲磺酸鹽之其他非鏡像異構物，其中(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯羰氧基丙酯甲磺酸鹽之非鏡像異構物純度為至少90%。
  30. 如申請專利範圍第24項的用途，其中該醫藥含有L-芳胺基酸去羧酶抑制劑。
  31. 如申請專利範圍第24項的用途，其中該醫藥含有兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑。
  32. 如申請專利範圍第24項的用途，其中該醫藥含有L-芳胺基酸去羧酶抑制劑及兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑。
  33. 如申請專利範圍第24項的用途，其中該醫藥含有醫藥上可接受的賦形劑及治療有效量之(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯羰氧基丙酯甲磺酸鹽。
  34. 如申請專利範圍第24項的用途，其中該晶形(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯羰氧基丙酯甲磺 酸鹽具有使用Cu Kα輻射測量之在X射線粉末繞射圖中於4.7±0.2、5.0±0.2、8.5±0.2、9.6±0.2、13.6±0.2、15.0±0.2、17.0±0.2、17.4±0.2、17.7±0.2、19.1±0.2、19.5±0.2、20.0±0.2、20.4±0.2、21.1±0.2、22.3±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2、23.3±0.2、24.3±0.2、25.0±0.2、25.3±0.2、25.7±0.2、25.8±0.2、26.9±0.2、27.3±0.2、28.2±0.2、30.1±0.2、30.5±0.2、32.0±0.2、33.8±0.2、34.3±0.2、37.6±0.2和38.4±0.2之特徵峰(°2θ)。
  35. 如申請專利範圍第24項的用途，其中該晶形(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯羰氧基丙酯甲磺酸鹽之特徵在於具有於165.8±1.1℃之吸熱峰的微差掃瞄熱量法(其中掃瞄速率為10℃/分鐘或15℃/分鐘)溫度記錄圖。
  36. 如申請專利範圍第24項的用途，其中該晶形(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯羰氧基丙酯甲磺酸鹽顯出157℃至162℃之熔點。
  37. 如申請專利範圍第24項的用途，其中該晶形(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯羰氧基丙酯甲磺酸鹽顯出160.5℃至161.3℃之熔點。
  38. 如申請專利範圍第24項的用途，其中該該醫藥含有醫藥上可接受的賦形劑及治療有效量之晶形(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯羰氧基丙酯甲磺酸鹽。
  39. 一種製備(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸 (2R)-2-苯羰氧基丙酯甲磺酸鹽的方法，其包含提供(2S)-2-(第三丁氧羰基)胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯羰氧基丙酯在溶劑中所成的溶液；加入酸以將(2S)-2-(第三丁氧羰基)胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯羰氧基丙酯轉變成(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯羰氧基丙酯酸鹽；加入甲磺酸以將(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯羰氧基丙酯酸鹽轉變成(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯羰氧基丙酯甲磺酸鹽；及從溶劑單離(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯羰氧基丙酯甲磺酸鹽。
  40. 如申請專利範圍第39項的方法，其中溶劑係選自二氯甲烷及二噁烷。
  41. 一種製備(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯羰氧基丙酯甲磺酸鹽的方法，其包含提供(2S)-2-(第三丁氧羰基)胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯羰氧基丙酯在溶劑中所成的溶液；加入甲磺酸以將(2S)-2-(第三丁氧羰基)胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯羰氧基丙酯轉變成(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯羰氧 基丙酯甲磺酸鹽；及從溶劑單離(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯羰氧基丙酯甲磺酸鹽。
  42. 如申請專利範圍第41項的方法，其中溶劑係選自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基第三丁基醚、及二噁烷。
  43. 一種製備結晶(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯羰氧基丙酯甲磺酸鹽的方法，其包含提供(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯羰氧基丙酯甲磺酸鹽在溶劑中所成的溶液，其中(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯羰氧基丙酯甲磺酸鹽在溶劑中之溶解度是隨溫度而變化；改變溶液之溫度以降低(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯羰氧基丙酯甲磺酸鹽在溶劑中之溶解度；及從溶劑單離結晶(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯羰氧基丙酯甲磺酸鹽。
  44. 如申請專利範圍第43項的方法，其中溶劑係選自乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、甲基第三丁基醚、二噁烷、丙酮、乙酸乙酯、甲酸乙酯、己烷、二氯甲烷，及任何前述之混合物。
  45. 一種製備結晶(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯羰氧基丙酯甲磺酸鹽的方法，其包含提供(2S)-2-(第三丁氧羰基)胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯羰氧基丙酯在第一溶劑中所成的 溶液，用酸將第三丁氧羰基去保護以提供(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯羰氧基丙酯酸鹽，除去第一溶劑且將水加至(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯羰氧基丙酯酸鹽，用鹼中和(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯羰氧基丙酯酸鹽以產生(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯羰氧基丙酯；用第二溶劑萃取(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯羰氧基丙酯；將甲磺酸加至萃取得之(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯羰氧基丙酯以將該(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯羰氧基丙酯轉變成結晶(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯羰氧基丙酯甲磺酸鹽；及從第二溶劑單離結晶(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯羰氧基丙酯甲磺酸鹽。
  46. 如申請專利範圍第45項的方法，其中第一溶劑係選自二氯甲烷及二噁烷。
  47. 如申請專利範圍第45項的方法，其中第二溶劑係選自二氯甲烷、乙酸乙酯、及乙酸乙酯和異丙醇之混合物。
  48. 如申請專利範圍第45項的方法，其中在每一步驟的溶液之溫度為25℃。
  49. 如申請專利範圍第45項的方法，其中該去保護包含將一種選自氫氯酸、三氟乙酸、及甲磺酸之酸添加至該溶液。
  50. 如申請專利範圍第45項的方法，其中該中和包含將一種選自NaHCO3 和KHCO3 之鹼添加至該溶液。
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