TWI394591B - 口腔護理組成物 - Google Patents

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Description

口腔護理組成物
本發明係關於一種口腔護理組成物以及此類口腔護理組成物於治療導因於生物膜形成之病症的用途。本發明亦係關於一種用於抑制生物膜形成及/或降解生物膜的方法。
沒藥醇(bisabolol)係一種天然單環倍半萜烯醇。其常見於天然的洋甘菊主要萃取物。其被用於專門針對皮膚癒合以及抗炎、抗真菌和抗菌的化妝品工業。
Szalontai,M；Verzar-Petri,G；Florian,E；Gimpel,F：Pharmaz. Ztg. ，120，982(1975)和Szalontai,M；Verzar-Petri,G；Florian,E；Gimpel,F：Dtsch. Apoth. Ztg. 115，912(1975)中揭示包括α-沒藥醇之洋甘菊生物活性物質的殺菌和殺真菌作用。
Issac O.：Dtsch. Apoth. Ztg. 120，567~570(1980)中揭示沒藥醇具有抗微生物和抗真菌效益。
Luppold O：Pharmazie in unserer Zeit ，13(1984)，3，第65~70頁中揭示洋甘菊在中醫上係一種有效的治療藥物。此文件中揭示沒藥醇特別指(-)-α-沒藥醇主要在於洋甘菊油的藥理作用以及具有消炎、解痙和抗菌活性。
亦已發現倍半萜類化合物包括沒藥醇可增加抗菌劑的細菌穿透性。Brehm-Stecher,B.F；Johnson,E.A.：Antimicro-bial Agents and Chemotherapy 47(10)，(2003)第3357~3360頁和WO99/66796中分別揭示倍半萜橙花叔醇(nerolidol)、法尼醇(farnesol)、沒藥醇已被發現可增強某些外源性化合物包括抗菌劑對培養細菌的非特異性地穿透性。
一生物膜係包覆於自形成細胞外基質內的微生物結構群。生物膜一般附著於有生命的表面或惰性表面。人類或動物生物膜可形成於任何內或外表面上。已發現生物膜與體內各種的微生物感染有關，因此將導致許多的病症包括尿道感染、中耳感染、形成牙菌斑和齒齦炎。
US 5116602中揭示於口腔載劑內存在選自由苯甲酸、防腐劑和聚羧酸鹽及其混合物所組成群組的添加物之下一種含有低濃度倍半萜烯醇香料以抑制牙菌斑形成的抗牙菌斑口腔組成物。該倍半萜烯醇香料本身並非作為抗菌劑，但是必需被用於所述添加物的組合內。
JP 58213706中揭示一種能阻止和抑制菌斑形成、預防齲齒和牙周病之用於口腔的組成物，其係獲得自混合口腔組成物與一選自苦杏仁苷(amygdalin)、靛藍(indigo)、山椒素(sanshool)、沒藥醇和蘆丁(rutin)的活性成分。
JP 2005298357中揭示一種含有選自微生物糖脂產物之生物表面活性劑、多肽產物及其衍生物以及進一步含有一、二或多種選自瑞香酚、茴香腦(anethole)、丁香酚、沒藥醇、法尼醇和橙花叔醇之精油成分的口腔組成物。
存在生物膜內的微生物與相同種浮游微生物比較明顯具有不同的性質。其原因為聚合細胞外基質可保護該微生物不受周圍環境的影響而容許該微生物以各種方式出現浮游微生物所無的合作和相互作用。這些微生物的複合群落通常存在對傳統抗微生物劑產生抗性的特殊挑戰。由於緻密的細胞外基質和細胞外層具有阻隔抗生素對生物膜內部產生效應的保護作用，因而活存於生物膜內的細菌對抗生素具有較高的抗性。因此，已知的抗菌劑對存在於生物膜內的細菌不具有相同的效應。
技術中亟需提供一種能抑制生物膜形成及降解生物膜的改良口腔組成物。
 發明之簡單說明
在第一態樣中，本發明提供一種含有倍半萜類化合物(sesquiterpenoid)和抗微生物劑的口腔護理組成物，其中該倍半萜類化合物和抗微生物劑的含量可有效抑制及/或降解口腔內的生物膜。在另一態樣中，本發明提供一種含有倍半萜類化合物和可改善抗菌劑之抗生物膜性(殺滅性)抗微生物劑的口腔護理組成物。
根據本發明的組成物提供一種抑制形成及/或降解口腔內生物膜的新穎方法。本發明者已驚奇地發現倍半萜類化合物可加強抗微生物劑的抗生物膜活性。已發現倍半萜類化合物和抗微生物劑的組合對抑制生物膜可產生協同效應。在一態樣中，該倍半萜類化合物係選自由橙花叔醇、法尼醇、沒藥醇、環戊酮(apritone)及其混合物構成的群組。
本發明的第二態樣中提供如上定義用作為藥物的一組成物。本發明亦提供含有倍半萜類化合物和抗微生物劑以用於治療或預防生物膜形成導致之病症的一組成物。本發明亦提供一種用於生物體內抑制生物膜形成及/或降解一生物膜的方法，包括將含有倍半萜類化合物和抗微生物劑的組成物投與至該生物體。該方法可被用於治療或預防生物膜形成導致的病症。
發明之詳細說明
必需瞭解本發明具體實施例的詳細說明和特殊實施例僅供說明之目的而非擬限制本發明的範圍。
在審視本發明此處說明的描述時必需考慮下列的定義和非侷限性指引。此處的標題(例如"引言"和"摘要")及次標題(例如"組成物"和"方法")僅擬用於本發明揭示內主題的一般結構，以及非擬用於限制本發明的揭示或其任何態樣。明確而言，揭示於"引言"內的申請標的包括本發明範圍內的技術態樣，以及並非抄襲自先前的技藝。揭示於"摘要"內的申請標的並非全面或完全地揭示本發明全部的範圍或其任何的具體實施例。為方便之計此專利說明書章節內材料的分類或討論具有一特定的效用(例如作為一"活性劑"或一"載劑"成分)，以及根據其於此處的分類當其被用於任何已知組成物時不得因此推論該材料為必需或具有唯一的功能。
此處引證的參考文獻並非承認這些參考文獻為先前技術或與此處揭示之本發明的可專利性具有任何相關性。引言內所引證之參考文獻內容的任何討論僅擬提供該參考文獻作者所作主張的概述，而並非承認該參考文獻內容的準確性。
雖然以特定具體實施例敘述本發明，但是其描述和特定實施例僅擬作為說明之目以及非擬限制本發明的範圍。此外，引證之多項具體實施例中所陳述的特性並不排除具有附加特性的其他具體實施例，或併入所述特性之不同組合的其他具體實施例。特定實施例被提供用於說明如何製造和使用本發明組成物和方法之目的以及，除非已明確申明否則非擬代表該已或未經完成或測試之本發明的給定具體實施例。
此處"較佳的"和"較佳地"一詞意指本發明的具體實施例在某些情況下可提供某些效益。然而在相同或其他情況下亦可選擇其他具體實施例。再者，當敘述一或多件較佳具體實施例時並不意味著不得利用其他的具體實施例，以及本發明的範圍並非擬排除其他的具體實施例。此外，該組成物和方法可包含、基本上由，或由此處所述的元素所組成。
此處"包括"及其相關詞並非具有限制性，因而當表列項目時並不排除亦可被用於本發明之材料、組成物、裝置和方法中的其他類似項目。
此處"大約"一詞當用於本發明組成物或方法的參數值時意指該值的計算或測量容許有少許些微的誤差而不實質上影響該組成物或方法的化學或物理性質。基於某些理由若本領域中無法瞭解該"大約"所造成不精確度的一般意義時，則此處的"大約"指高至5%的可能誤差值。
此處所述的全部組成百分比除非另有明述否則指總組成物的重量比。
本發明內文中的“生物膜”一詞指被包覆於自形成聚合細胞外基質內的任何微生物群。該生物膜可附著於活性或惰性表面。例如，在口腔內該生物膜可附著於牙齒上的牙菌斑。生物體表面附著生物膜的其他實施例為尿道、耳、隱形眼鏡、導管。
該生物膜可形成自一或多種不同類型的微生物包括例如細菌、古細菌、原生蟲、真菌和藻類。該生物膜較佳為形成自細菌。在一具體實施例中，該生物膜係形成自單種的細菌或形成自複數種的細菌。該生物膜可形成自一或多種選自黏性放線菌、酪乳酸桿菌、口腔鏈球菌、核梭桿菌(F. nucleatum )和小韋榮菌(V. parvula )的細菌。可形成生物膜的其他細菌包括皮膚細菌以及述於Asas,J.A.等人，”口腔正常細菌群之定義”，J. Clin. Microbiol . 43(11) 5721~32(2005年11月)中的一或多種口腔細菌群。
組成物
在一具體實施例中，本發明提供一種含有抗微生物劑和倍半萜類化合物的口腔護理組成物，其中該倍半萜類化合物和抗微生物劑的含量可有效抑制及/或降解口腔內的生物膜。在一態樣中，該倍半萜類化合物係選自由橙花叔醇、法尼醇、沒藥醇、環戊酮及其混合物構成的群組。
在一具體實施例中，本發明提供一種含有沒藥醇和抗微生物劑的口腔護理組成物，其中該沒藥醇和抗微生物劑的含量可有效抑制及/或降解口腔內的生物膜。
本發明者已發現含有沒藥醇和抗微生物劑的組成物對抑制生物膜及/或降解生物膜具有協同效應。已發現組成物內使用較低濃度的沒藥醇和抗微生物劑與單獨的沒藥醇和抗微生物劑比較對生物膜的抑制可產生相同的效應。
在不拘泥於任何操作理論之下，已認為沒藥醇的抗生物膜活性非歸因於沒藥醇的抗微生物活性。技術中已知沒藥醇具有抗微生物活性，即其可直接殺死或抑制微生物的生長。然而，本發明者發現當與已知抗微生物劑如三氯沙和氯化鯨蠟基吡啶比較時沒藥醇具有低的抗微生物活性。本發明者亦發現單獨的沒藥醇雖然對生物膜形成僅具有中度抑制作用，但是其結合抗微生物劑時則大為改善其活性。再者，已發現一抗微生物劑當結合沒藥醇時可改善其對抗生物膜的活性。
根據本發明組成物內的沒藥醇無特殊的限制並且可為任何天然或合成型的沒藥醇。該沒藥醇可為α-(-)沒藥醇、鏡像異構物α-(+)沒藥醇或α-(±)沒藥醇外消旋混合物。
在一態樣中，該組成物內的倍半萜類化合物含量可有效抑制及/或降解口腔內的生物膜。該倍半萜類化合物的含量較佳為適合預防或治療導因於生物膜形成的病症，例如選自牙菌斑、齲齒、口臭、牙周病或齒齦炎的病症。在另一態樣中，該組成物內的沒藥醇含量可有效抑制及/或降解口腔內的生物膜。該沒藥醇的含量較佳為適合預防或治療導因於生物膜形成的病症，例如選自牙菌斑、齲齒、口臭、牙周病或齒齦炎的病症。
組成物內所含倍半萜類化合物的濃度通常為0.0001至1%重量比，較佳為從約0.025至0.075%。以非限制性實施例而言，沒藥醇的濃度可為0.0001至1%重量比，較佳為從約0.025至0.075%。
根據本發明組成物內的抗微生物劑無特殊的限制以及可選自鹵化二苯醚(三氯沙)；植物萃取物或精油(如迷迭香萃取物、瑞香酚、薄荷醇、桉葉醇、甲基水楊酸)；雙胍消毒劑(如沙威隆(chlorhexidine)、阿立西定(alexidine)或奧替尼啶(octenidine))；酚類消毒劑；海克西定(hexetidine)；優碘；地莫匹醇(delmopinol)；salifluor；金屬離子及其鹽(如氯化鋅、乳酸鋅、檸檬酸鋅、氟化亞錫和氯化亞錫)；血根鹼(sanguinarine)；蜂膠；氧化劑(如過氧化氫、緩衝過硼酸鈉或過碳酸鹽)；氯化鯨蠟基吡啶；木蘭(magnolia)萃取物；厚樸酚(magnolol)；和厚樸酚(honokiol)；丁基厚樸酚；丙基和厚樸酚，及其混合物。亦可含有抗附著劑如Solrol以及牙斑分散劑如酵素(木瓜酶、葡糖澱粉酶等)。
如此處所述，當根據本發明組成物內含有沒藥醇時該抗微生物劑具有加強抑制生物膜形成及/或降解生物膜的活性。因此，與不含沒藥醇之抗微生物劑的組成物比較時較低濃度的抗微生物劑即可具有相同的活性。該抗微生物劑於組成物內的含量可有效抑制及/或降解口腔內的生物膜。該抗微生物劑的含量較佳為適合預防或治療導因於生物膜形成的病症，例如選自牙菌斑、齲齒、牙周病、口臭或齒齦炎的病症。
組成物內所含抗微生物劑的濃度通常為從0.01%至1.5%重量比，較佳為從0.05%至0.75%重量比。在一具體實施例中，該抗微生物劑為三氯沙，該三氯沙的濃度較佳為0.05%至0.75%重量比。
在一具體實施例中，如本文中他處的詳細說明，倍半萜類化合物、較佳為沒藥醇和抗微生物劑的組合對抑制生物膜的形成及/或降解生物膜具有協同效應。本發明者發現生物膜清除濃度(BEC50 )的明顯降低，其意指與對照組比較可使生物質量降低大於50%的最低濃度。與分別測定比較沒藥醇和抗微生物劑的生物膜抑制試驗可獲得較低的BEC50 。
因此，在一較佳具體實施例中與無抗微生物劑之沒藥醇的BEC50 比較，該沒藥醇具有於存在50%或更低，更佳為30%或更低，最佳為25%或更低之抗微生物劑的BEC50 。該沒藥醇較佳為具有於存在10至40 ppm，更佳為20至30 ppm，更佳為25至30 ppm以及最佳為27至28 ppm之抗微生物劑的BEC50 。
在一較佳具體實施例中與無沒藥醇之抗微生物劑的BEC50 比較，該抗微生物劑具有於存在75%或更低，更佳為50%或更低，最佳為25%或更低之沒藥醇的BEC50 。存在沒藥醇之抗微生物劑的BEC50 視組成物內所使用特定抗微生物劑而定。於存在沒藥醇時該抗微生物劑通常具有700 ppm或更低的BEC50 。於存在沒藥醇時該抗微生物劑較佳為具有20 ppm或較低，更佳為6 ppm或更低，最佳為2 ppm或更低的BEC50 。在一具體實施例中，該抗微生物劑係三氯沙，於存在沒藥醇時該三氯沙具有從1至3 ppm的BEC50 ，更佳為1.5至2 ppm的BEC50 。
在一具體實施例中，該含有倍半萜類化合物和抗微生物劑之口腔護理組成物具有從3至9的pH，較佳為從4至8，以及最佳為約5的pH。該口腔護理組成物較佳為亦含有選自磷酸鈉、焦磷酸四鈉、焦磷酸四鉀、檸檬酸鈉，及其混合物的緩衝劑。
根據本發明的組成物亦含有一或多種選自抗牙斑劑、潔白劑、抗菌劑、清潔劑、調味劑、甜味劑、黏合劑、表面活性劑、泡沫調節劑、pH調節劑、濕潤劑、口感劑、著色劑、磨料、防牙石(抗牙石)劑、氟化物離子源、促涎劑、營養素及其組合的其他藥劑。可被加入該組成物的各種成分包括，例如甜味劑如糖精或糖精鈉；醇如乙醇；氟化物離子源如氟化鈉；以及甘油、山梨糖醇、丙二醇、聚乙二醇；泊洛沙姆(poloxamer)聚合物例如Poloxamer 407、Pluronic F108(均供應自BASF公司)；烷基多聚糖苷(APG)、聚山梨糖醇酯、PEG40、蓖麻油、薄荷醇等。
這些用於此處的調味劑包括可加強組成物的味覺的任何材料或該材料的混合物。可使用任何口腔可接受天然或合成調味劑，例如調味油、調味醛、酯、醇、類似材料，及其組合。調味劑包括香蘭素、鼠尾草、馬鬱蘭、洋芹油、留蘭香油、肉桂油、冬青油(甲基水楊酸油)、薄荷油、丁香油、香葉油(bay oil)、茴香油、桉葉油、橙油、果油以及精油包括萃取自檸檬、柑橘、萊姆、葡萄柚、杏果、香焦、葡萄、蘋果、草莓、櫻桃、鳳梨等者；豆和核果類香料例如咖啡、可可、可樂、花生、杏仁等；吸附和包覆香料，及其混合物。調味劑亦包括可於口內產生香氣及/或其他感覺例如冷或熱感的成分。此類成分包括薄荷醇、醋酸薄荷酯、乳酸薄荷酯、樟腦油、桉葉油、桉葉醇、茴香腦、丁香醇、肉桂、酮、[α]-紫羅蘭酮、丙烯乙基癒創木酚、瑞香酚、芳樟醇、苯甲醛、肉桂醛、N-乙基薄荷烷基甲醯胺、N-2,3-三甲基-2-異丙基丁醯胺、3-1-甲氧丙烷-1,2-二醇、肉桂醛甘油縮醛(CGA)、薄荷酮甘油縮醛(MGA)，及其混合物。選擇性地存在一或多種調味劑的總量為約0.01至約5%，其在各種具體實施例中選擇性地從約0.05至約2%，從約0.1至約2.5%，以及從約0.1至約0.5%。
這些用於此處的甜味劑包括右旋糖、葡聚糖、蔗糖、麥芽糖、糊精、乾燥轉化糖、甘露糖、木糖、核糖、果糖、左旋糖、半乳糖、玉米糖漿、部分水解澱粉、氫化澱粉水解物、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、異麥芽糖醇、阿斯巴甜、樂甜(neotame)、糖精及其鹽、蔗糖素、雙肽強效甜味劑、甜蜜素(cyclamates)、雙氫查耳酮，及其混合物。
口感劑包括能賦予使用該組成物時所欲質地或其他感覺的材料。
這些用於此處的著色劑包括色素、染料、色澱以及賦與特殊色澤或反射的物質例如珠光劑。在各種具體實施例中，著色劑可於牙齒表面上產生白色或淡色塗層以作為牙齒表面上定位已有效接觸該組成物的指示劑，及/或改善特別指組成物之顏色及/或透明度的外觀以增加對消費者的吸引力。可使用任何口腔可接受著色劑包括FD&C染料和色素、滑石、雲母、碳酸鎂、碳酸鈣、矽酸鎂、矽酸鋁鎂、氧化矽、二氧化鈦、氧化鋅、紅、黃、棕和黑色氧化鐵、亞鐵氰化銨鐵、錳紫、群青(ultramarine)、雲母鈦、氯酸氧鉍，及其混合物。選擇性地存在一或多種調味劑的總量為約0.001至約20%，例如約0.01至約10%或約0.1至約5%。
本發明的組成物進一步含有例如作為拋光劑的任選磨料。可使用任何口腔可接受磨料，但是必需慎選磨料的類型、細度(粒徑)和數量以避免在組成物正常使用下造成牙齒琺瑯質的過度磨損。適當任選磨料包括氧化矽例如沈澱矽或混合氧化鋁、難溶性磷、碳酸鈣，及其混合物。用作為磨料的難溶性磷包括正磷酸鹽、聚偏磷酸鹽和焦磷酸鹽。範例實施例為二水正磷酸二鈣、焦磷酸鈣、焦磷酸鈣、磷酸三鈣、聚偏磷酸鈣和難溶聚偏磷酸鈉。
本發明的組成物可選擇性地含有防牙石(抗牙石)劑。這些用於此處的防牙石劑包括任何這些物質的鹽，例如其鹼金屬和銨鹽：磷酸鹽和聚磷酸鹽(如焦磷酸鹽)、聚胺基丙磺酸(AMPS)、聚烯羥磺酸鹽、聚烯羥磷酸鹽；雙磷酸鹽例如氮雜環烷-2,2-二磷酸鹽(如氮雜環庚烷-2,2-二磷酸)、N-甲基氮雜環戊烷-2,3-二磷酸鹽、乙烷-1-羥基-1,1-二磷酸(EHDP)和乙烷-1-胺基-1,1-二磷酸鹽、膦醯烷基羧酸，以及有用無機磷酸鹽和聚磷酸鹽包括單鹼式、雙鹼式和三鹼式磷酸鈉、三聚磷酸鈉、四聚磷酸鹽、焦磷酸單、雙、三和四鈉、三偏磷酸鈉、六偏磷酸鈉，及其混合物。
本發明的組成物可選擇性地含有一作為防齲劑的氟離子源。可使用任何口腔可接受粒狀氟離子源，包括鉀、鈉和銨氟化物和單氟磷酸鹽、氟化亞錫、氟化銦；氟化胺例如奧拉氟(olaflur)(N’-十八烷基三亞甲基二胺-N,N,N’-三(2-乙醇)雙氟酸)，及其混合物。一或多種氟離子源被選擇性地提供口腔組成物臨床上有效量可溶氟化物的含量。
本發明的組成物可選擇性地含有用於例如緩和口乾症的促涎劑。可使用任何口腔可接受促涎劑，包括但不侷限於食物酸例如檸檬酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、抗壞血酸、己二酸、富馬酸和酒石酸，及其混合物。一或多種促涎劑被選擇性地存在於有效總量的促涎劑內。
本發明的組成物選擇性地含有一營養素。適當營養素包括維生素、礦物質、胺基酸，及其混合物。維生素包括維生素C和D、硫胺素、核黃素、泛酸鈣、菸酸、葉酸、菸鹼醯胺、吡哆素、氰鈷胺素、對胺基苯甲酸、生物類黃酮，及其混合物。營養補充品包括胺基酸(例如L-色胺酸、L-離胺酸、甲硫胺酸、蘇胺酸、左旋肉鹼和L-肉鹼)、親脂物質(例如膽鹼、肌醇、甜菜鹼和亞麻仁酸)，及其混合物。
在各種具體實施例中，根據本發明的口腔組成物非用於吞服而是留置口腔內一段足以產生預期效用的時間。在其他可攜式具體實施例中(例如糖錠、薄荷糖、小珠、薄片、配製用於口腔之小型攜帶式噴霧器的液體、配製用於口腔之小型可攜式滴液瓶的液體，或軟彎折錠劑)，該口腔組成物係選擇性地在口腔內留置一段足以產生預期效用之後被吞服。
根據本發明的組成物較佳含有口腔可接受載劑於產品，例如潄口水、牙膏、牙乳膏、口香糖、牙黏著劑或可攜式給藥物件例如，但不侷限於糖錠、薄荷糖、小珠、薄片、配製用於口腔之小型攜帶式噴霧器(噴霧瓶)的液體、配製用於口腔之小型可攜式滴液瓶的液體，或軟彎折錠劑(膠姆糖(chewie))。此處”口腔可接受載劑”指可被安全地用於本發明之組成物內而可獲得一合理益處/風險比的材料或材料的混合物。
本發明亦提供含有上述定義之口腔護理組成物的可攜式給藥物件，其中該可攜式給藥物件係選自糖錠、薄荷糖、小珠、薄片、含口腔噴霧用混合配製液體的小型攜帶式噴霧器、含口腔滴入用混合配製液體的小型可攜式滴液瓶，以及軟彎折錠劑。
本發明較佳為使用特殊材料和組成物而使其具有醫藥或美容上可接受性、臨床上療效及/或臨床上功效。此處諸如”醫藥上可接受”或”美容上可接受”、”臨床上療效”及/或”臨床上功效”成分係指適用於人類及/或動物而且可獲得一合理益處/風險比之具有所欲治療、預防、感覺、裝飾或美容效益而不產生不良副作用(例如毒性、刺激性和過敏反應)的物質。
使用方法
根據本發明的組成物可被投與或應用於人類或其他動物體。該組成物適用投與或應用於人類或動物體的口腔內以抑制生物膜形成及/或降解生物膜。
因此，本發明提供一種用作為藥物的上述組成物。
本發明亦提供一種用於治療或預防導因於生物膜形成之病症並且含有倍半萜類化合物(如沒藥醇)和抗微生物劑的組成物。本發明亦提供一種製造用於治療或預防導因於生物膜形成之病症的藥物並且含有倍半萜類化合物和抗微生物劑之組成物的用途。在一具體實施例中，該被預防或治療的病症係選自牙菌斑、齲齒、牙周病、口臭和齒齦炎。該組成物較佳為一種如上述的口腔護理組成物。
本發明亦提供一種用於抑制生物體內生物膜形成及/或降解生物膜的方法，包括將含有較佳為沒藥醇之倍半萜類化合物和抗微生物劑的組成物投與至該生物體。該方法亦能在用於口腔和非口腔投與(如皮膚、毛髮、指甲等)之組成物內藉由結合抗微生物劑與較佳為沒藥醇之倍半萜類化合物以增強抗微生物劑的抗菌活性。在一具體實施例中，該組成物係一種如上所定義的口腔用組成物，並且該組成物係被用於口腔。在一較佳具體實施例中，該方法係用於治療或預防導因於生物膜形成的病症。該導因於生物膜形成之病症較佳為口腔的疾病以及可選自牙菌斑、齲齒、牙周病、口臭，或齒齦炎。
該含有倍半萜類化合物(如沒藥醇)和抗微生物劑的組成物能顯著地抑制生物體的生物膜形成及/或降解已存在的生物膜。該組成物特別適用於抑制口腔內的生物膜形成及/或降解生物膜。可將含有根據本發明之組成物的藥物投與至一病人。與已知抗微生物口腔組成物比較，由於沒藥醇和抗微生物劑具有協同抗生物膜效應，因此可使用較少的投藥頻率及/或較低的濃度投予該藥。
本發明亦提供沒藥醇於增強抗微生物劑之抗生物膜活性的用途。較佳為使用此處所述的沒藥醇和抗微生物劑。
因此藉由引證將每一件參考文獻完整地併入於此。現在將參考下列非限制性實施例描述各種的具體實施例。
 實施例1：沒藥醇的最低抑制濃度
以黏性放線菌之常見的口腔內細菌測定沒藥醇、三氯沙和氯化鯨蠟基吡啶(CPC)的抑制效應。
藉由將黏性放線菌與序列稀釋之活性劑共同培養24小時並且測定此細菌生長受抑制之最低濃度的方法測定該活性劑的最低抑制濃度。簡言之，經由96-孔平底微滴定盤的雙重複孔將100微升終體積的活性劑序列稀釋於0.5x胰化大豆培養基(TSB)。將隔夜培養的細菌稀釋至~0.2的OD610 然後將其100微升加至各孔內。將平板於37℃培養隔夜。讀取各孔的OD610 以及當細菌生長受到抑制時測定最後孔內活性劑濃度的MIC值。下表1為其最低抑制濃度(MIC)。
表1：兩種已知抗菌劑和沒藥醇對常見口腔細菌
(黏性放線菌)的最低抑制濃度
與三氯沙和CPC比較，從表1可看出沒藥醇具有極高的MIC。此可證明沒藥醇並非作為抗菌劑。因此，說明於實施例2至6中之沒藥醇的生物加強和生物膜抑制效應並非歸因於其抗微生物性質。
實施例2：沒藥醇對生物膜形成的抑制作用
測定不同濃度沒藥醇對黏性放線菌之生物膜形成的抑制作用。
使黏性放線菌在序列稀釋的沒藥醇或相等濃度乙醇內生長24小時。染色各孔使呈現生物膜的形成。其結果示於第1圖，該x-軸代表沒藥醇的濃度(或培養液內等量乙醇溶液)以及y-軸代表相對生長於單獨培養液內之對照的生物膜減少百分比。
此結果顯示單獨沒藥醇在低至110 ppm的濃度能抑制單一種生物膜的形成。
實施例3：沒藥醇和三氯沙對生物膜形成的抑制作用
測定含沒藥醇之組成物、含三氯沙抗菌劑之組成物以及含沒藥醇和三氯沙之組成物的抗生物膜活性。
在96-孔平板內分吸連續稀釋含沒藥醇(0.7%)的組成物、含三氯沙(0.05%)的組成物以及含沒藥醇(0.7%)和三氯沙(0.05%)的組成物。將黏性放線菌培養液加入各孔內然後將平板培養於37℃以使其形成生物膜。形成生物膜之後，傾棄上清液然後以0.6%結晶紫將各孔染色15分鐘。藉由讀取各孔在590奈米的吸光度定量生物膜的生物質量然後計算相對生長於單獨培養液內之對照的生物膜減少百分比。
以生物膜清除濃度(BEC50 )表示其結果，其意指與對照組比較可使生物質量降低大於50%的最低濃度。
第2圖顯示單獨沒藥醇和三氯沙或其混合物的BEC50 。BEC50 被定義為生物膜形成的降低大於50%的最低濃度。
與第1圖的結果相同，單獨沒藥醇時其低至110 ppm的濃度可抑制生物膜的形成。單獨三氯沙時約3.9 ppm的濃度可抑制生物膜的形成，此與該細菌於其他試驗中的結果相同。然而，當結合該兩種活性劑時，27.3 ppm的沒藥醇和1.95 ppm的三氯沙即可抑制生物膜的形成，而認為其具有抑制生物膜形成的加強活性和協同效應。換言之，沒藥醇和三氯沙的用量需降低超過50%才可達到有效生物膜的形成，但是結合該兩種活性劑時則需降低高至75~80%。
實施例4：沒藥醇可增強三氯沙的抗生物膜活性
測定單獨含三氯沙之組成物以及含沒藥醇和三氯沙之組成物的抗生物膜效應。
為測定生物增強活性，在0.5xTSB之96孔平底微滴定盤的四重複行內製備50微升連續稀釋的測試活性劑。將總體積50微升的沒藥醇加入至所示兩倍終濃度的兩行含測試活性劑和兩行純介質。在0.5xTSB內將培養隔夜的黏性放線菌稀釋至~0.4 OD610 然後將100微升加至96孔滴定盤的各孔而使其終體積至200。將平板於37℃培養24小時而使該細菌生長及形成生物膜。從該平板傾棄上清液然後將50微升的0.03%格蘭氏結晶紫加至各孔內。在倒棄染色液之前容許平板染色15分鐘。以10毫克分子tris、1毫克分子EDTA洗滌緩衝液將各孔清洗一次。將平板乾燥然後在590奈米吸光度於Perkin Elmer EnVision微盤分析儀上讀取染色平板。將其吸光度比較經單獨介質、單獨沒藥醇處理孔的吸光度。結果表示為與對照比較所觀察生物膜>50%減少的最低濃度。
以從5~1000 ppm範圍的各種沒藥醇濃度重複此試驗。第3圖為5 ppm沒藥醇試驗的代表性數據，僅含三氯沙組成物內的三氯沙具有4.13 ppm的BEC50 ，然而含沒藥醇組成物內的三氯沙則具有1.78 ppm的BEC50 。再一次，可看出當沒藥醇結合抗菌劑時，達到相同或類似生物膜減少所需的抗菌劑數量被降低超過50%及高至75%。
鑑於上述的結果可發現與4.13 ppm單獨三氯沙比較，即使在5 ppm低濃度的沒藥醇之下低至1.78 ppm的三氯沙仍可抑制單一種生物膜的形成。此證明，就此單一種生物膜抑制模式而言，沒藥醇可增強三氯沙的效力而因此可降低其抑制生物膜所需的最低濃度。
實施例5：沒藥醇可增強抗微生物劑的抗生物膜活性
測定沒藥醇對12種不同抗微生物劑之抗生物膜活性的效應。
於有或無50 ppm沒藥醇之下完成這些試驗，並且再一次比較一組已知抗微生物劑之不同藥效程度的BEC50 值。其結果示於第4a和4b圖。
第4a圖顯示有(黑色)或無(灰色)50 ppm沒藥醇之下12種已知抗微生物劑的BEC50 值。表2(下述)所示數據為用以產生第4a圖之圖形的原始資料。
第4b圖顯示第4a圖的一放大區域。*表示具有顯著性差異(p<0.05)；+表示接近顯著的趨勢(p<0.1)。表3(下述)所示數據為用以產生第4b圖之圖形的原始資料。
這些結果顯示沒藥醇具有非特異性地增強抗微生物劑活性的能力。
實施例6：沒藥醇和抗微生物劑對多種生物膜的抑制作用
在多種模式中測定含有單獨三氯沙或沒藥醇，或其組合之組成物對抑制生物膜形成的能力，該生物膜包含五種代表性口腔細菌品種：黏性放線菌、酪乳酸桿菌、口腔鏈球菌、核梭桿菌和小韋榮菌。存在單獨三氯沙、單獨沒藥醇或沒藥醇：三氯沙2：1濃度之下以該五種細菌混合物接種經塗覆涎液之羥基磷灰石(HAP)圓盤。將接種圓盤放置48小時使其形成生物膜。將含生物膜的圓盤在37℃於1毫升的0.25%胰蛋白酶溶液內培養45分鐘以釋出生物膜和生物質量，然後讀取胰蛋白酶溶液的OD610 。
第5圖顯示這試驗的結果。可看出單獨含20 ppm三氯沙的組成物具有極高有效性(生物膜形成的降低>60%)，並且顯示其不易超出此界限。為測定超過三氯沙的任何抗生物膜效應，必需將三氯沙濃度降低至抑制濃度以下。因此，於2或5 ppm三氯沙之下進行這些試驗。第5圖顯示此單獨三氯沙濃度或沒藥醇：三氯沙2：1濃度之組合的效應。
在這些低三氯沙濃度中，發現口腔生物膜形成抑制模式之沒藥醇與三氯沙的組合較單獨沒藥醇或三氯沙更為有效。含沒藥醇和三氯沙之組成物對生物膜形成的明顯降低可證明存在沒藥醇明顯增強三氯沙的抗生物膜效力。由於示於實施例5中之沒藥醇係作為抗微生物劑的一非特異性增強劑，因此其將同樣可增強示於第4a圖中的其他活性劑。
實施例7：口腔用組成物
表4(下述)說明以單獨沒藥醇及結合其他已知口腔護理活性成分所配製之潔牙組成物的實施例。可被沒藥醇生物增強之經核准口腔護理治療劑的實施例包括，但不侷限於三氯沙、CPC、木蘭萃取物(天然或合成)、厚樸酚、和厚樸酚、丁基厚樸、丙基和厚樸酚、氯化鋅、乳酸鋅、檸檬酸鋅、氟化亞錫或氯化亞錫。
第1圖顯示連續稀釋沒藥醇或等效乙醇濃度存在下黏性放線菌(A. viscosus )生物膜形成之減少%。
第2圖顯示單獨或組合使用沒藥醇和三氯沙(triclosan)的50%生物膜清除濃度(BEC50 )。
第3圖顯示三氯沙的BEC50 以及添加5 ppm沒藥醇對三氯沙BEC50 的效應。
第4a圖顯示在無(黑色)和存在(灰色)50 ppm沒藥醇之下12種已知抗微生物劑的BEC50 ；第4b圖為第4a圖的放大視圖。
第5圖顯示單獨三氯沙和沒藥醇或組合三氯沙：沒藥醇2：1比例對五種生物膜形成的效應。

Claims (21)

  1. 一種口腔護理組成物，其包含倍半萜類化合物和抗微生物劑，其中該倍半萜類化合物和抗微生物劑的含量可有效抑制及/或降解口腔內的生物膜；其中該倍半萜類化合物係選自由橙花叔醇、法尼醇、沒藥醇、環戊酮及其混合物構成的群組；且其中該抗微生物劑係選自三氯沙、氯化鯨蠟基吡啶、木蘭萃取物、厚樸酚、和厚樸酚、丁基厚樸酚、丙基和厚樸酚、氯化鋅、乳酸鋅、檸檬酸鋅、氟化亞錫和氯化亞錫。
  2. 如申請專利範圍第1項之口腔護理組成物，其中該組成物內所含倍半萜類化合物的濃度高至1%重量/重量。
  3. 如申請專利範圍第1項之口腔護理組成物，其中該倍半萜類化合物係沒藥醇。
  4. 如申請專利範圍第3項之口腔護理組成物，其中該組成物內所含沒藥醇的濃度為0.025至0.075%重量/重量。
  5. 如申請專利範圍第1項之口腔護理組成物，其中該抗微生物劑係三氯沙。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之口腔護理組成物，其中與無抗微生物劑之倍半萜類化合物的BEC50 比較，該倍半萜類化合物於抗微生物劑存在下具25%或更低之BEC50 。
  7. 如申請專利範圍第6項之口腔護理組成物，其中該倍半萜類化合物係沒藥醇，以及該沒藥醇具有20至30 ppm的BEC50 。
  8. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之口腔護理組成物，其中與無倍半萜類化合物之抗微生物劑的BEC50 比較，該抗微生物劑於倍半萜類化合物存在下具75%或更低之BEC50 。
  9. 如申請專利範圍第8項之口腔護理組成物，其中與存在倍半萜類化合物之抗微生物劑的BEC50 比較，該抗微生物劑於倍半萜類化合物存在下具50%或更低之BEC50 。
  10. 如申請專利範圍第7項之口腔護理組成物，其中該抗微生物劑係三氯沙，以及該三氯沙具有從1至3 ppm的BEC50 。
  11. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之口腔護理組成物，其中該組成物含有一或多種選自抗牙斑劑、潔白劑、甜味劑、清潔劑和調味劑的其他用劑。
  12. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之口腔護理組成物，其中該組成物含有用於牙膏、牙乳膏、潄口水、口香糖或牙黏著劑的口腔可接受載劑。
  13. 如申請專利範圍第1至5項中任一項的口腔護理組成物，其用作藥物。
  14. 一種用於治療或預防導因於生物膜形成之病症之組成物，其含有沒藥醇和抗微生物劑。
  15. 如申請專利範圍第14項之組成物，其中該病症係於口腔內。
  16. 如申請專利範圍第15項之組成物，其中該病症係選自牙菌斑、齲齒、牙周病、口臭或齒齦炎。
  17. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之口腔護理組成物，其中該生物膜係形成自單種細菌。
  18. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之口腔護理組成物，其中該生物膜係形成自複數種細菌。
  19. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之口腔護理組成物，其中該生物膜係形成自一或多種選自黏性放線菌、酪乳酸桿菌、口腔鏈球菌、核梭桿菌和小韋榮菌的細菌。
  20. 一種倍半萜類化合物於製造增強抗微生物劑之抗生物膜活性的口腔護理組成物之用途。
  21. 如申請專利範圍第20項之用途，其中該倍半萜類化合物係沒藥醇。
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