TWI386392B

TWI386392B - 一種可作為過氧小體增生活化受體調控劑的磺酸基取代雙環化合物

Info

Publication number: TWI386392B
Application number: TW94137292A
Authority: TW
Inventors: James William Malecha; Cunxiang Zhao; Carmen Ka Man Robinson; Stewart Alwyn Noble; Sergio Gonzalez Duron; Michael Sertic
Original assignee: Kalypsys Inc
Priority date: 2004-10-29
Filing date: 2005-10-25
Publication date: 2013-02-21

Description

一種可作為過氧小體增生活化受體調控劑的磺酸基取代雙環化合物

本發明係關於一種新的磺酸基取代的雙環芳香基衍生物(sulfonyl-substituted bicyclic aryl derivatives)以及藉由調控細胞核受體中介過程以使用該化合物治療不同疾病的方法，尤其是指過氧小體增生活化受體(peroxisome proliferator activated receptors,PPARs)所中介的過程。

過氧小體增生物是一群結構上多樣的化合物，當處理在哺乳動物時，不僅引起肝和腎過氧小體在大小和數量上的劇烈增加，還經由β-氧化(β-oxidation)循環所需的酵素表現量增加而伴隨過氧小體代謝脂肪酸能力的增加，請見Lazarow and Fujiki,Ann.Rev.Cell Biol.1：489-530(1985)、Vamecq and Draye,Essays Biochem.24：1115-225(1989)及Nelali et al.,Cancer Res.48：5316-5324(1988)。可活化或與其他一或多個過氧小體增生活化受體相互作用的化合物已被揭露在動物模式下而可調控三酸甘油脂和膽固醇。這類化合物包含纖維酸系(fibrate class)的降血脂藥、除草劑及磷苯二甲酸鹽可塑劑(phthalate plasticizers)，請見Reddy and Lalwani,Crit.Rev.Toxicol.12：1-58(1983)。過氧小體增生也可被飲食或生理因素引起，如高脂肪飲食和待在寒冷環境中。

PPAR調控的生物過程就是對PPAR受體配體產生反應的受體調控的過程，或是受體組合調控的過程。這些過程例如為：血脂的傳送和脂肪酸的代謝、胰島素敏感性和血糖濃度的調控，而這些都和低血糖症(hypoglycemia)及高胰島素症(hyperinsulinemia)有關(如：起因於異常的胰臟β細胞功能、胰島素分泌腫瘤(insulin secreting tumors)及/或胰島素自體抗體、胰島素受體或對胰臟β細胞有刺激性的自體抗體所造成的自體免疫性低血糖症)、導致動脈粥狀硬化的巨噬細胞分化、發炎反應、腫瘤的形成、過度增生及脂肪細胞分化。

PPAR的亞型包含PPAR-alpha、PPAR-delta(也已知為NUC1、PPAR-beta和FAAR)以及兩種PPAR-gamma異構物。這些PPAR可經由連接到DNA序列片段(稱作PPAR反應序列，PPRE)調控目標基因的表現。迄今，PPRE的序列已在數種編碼為調節脂肪代謝的蛋白質基因的促進子中鑑定出，證實了PPAR扮演一個關鍵角色在脂肪生成的訊號傳遞和脂肪的體內平衡上。

端看這機制，藉這機制過氧小體增生物執行它們多效作用，這機制是藉由鑑定出被該化合物活化的細胞核荷爾蒙受體超級家族成員所得到的，請見Isseman and Green,Nature 347-645-650(1990)。受體PPAR-alpha(或PPAR-α)，隨後被指出被不同中、長鏈脂肪酸活化且除了刺激編碼大鼠醯基輔酶A(acyl-CoA)及水解酶-脫氫酶(hydratase-dehydrogenase)基因的表現外，還刺激兔子的細胞色素P450 4A6(一種脂肪酸ω羥化酶)，請見Gottlicher et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：4653-4657(1992)、Tugwood et al., EMBO J 11：433-439(1992)、Bardot et al.,Biochem.Biophys.Res.Comm.192：37-45(1993)、Muerhoff et al.,J Biol.Chem.267：19051-19053(1992)及Marcus et al.,Proc.Natl.Acad Sci.USA 90(12)：5723-5727(1993)。

細胞核受體PPAR-gamma(或PPAR-γ)的活化子，如胰鳥素增敏劑(troglitazone)，在臨床上已經證實可以提升胰鳥素的作用，減少血中糖份並且有較小且明顯效用在減少第二型糖尿病病人身上血液中三酸甘油脂濃度，請見D.E.Kelly et al.,Curr.Opin.Endocrinol.Diabetes,90-96,5(2),(1998)、M.D.Johnson et al.,Ann.Pharmacother.,337-348,32(3),(1997)及M.Leutenegger et al.,Curr.Ther.Res.,403-413,58(7),(1997)。

因PPAR-delta(或PPAR-δ)普遍的表達且選擇性配體不易取得，一開始不如其他PPAR受到注意。然而，基因研究及近來PPAR-δ激動劑合成的發展都協助揭示其作為在脂肪酸分解和能量平衡有影響的調控劑的角色。脂肪組織和肌肉的研究上都已揭露PPAR-δ代謝的功能。脂肪組織中PPAR-δ活化形式的轉基因表現產生對遺傳上或高脂肪飲食所引起肥胖、高血脂(hyperlipidemia)及組織皮脂腺病(tissue steatosis)有抗性的瘦老鼠。活化的受體會引起脂肪酸代謝及體內溫度平衡所需的基因。有趣的是，用來脂肪儲存與合成的PPAR-γ目標基因的轉錄保持不變。同樣，PPAR-δ缺陷的小鼠給予高脂肪飲食顯示能量解偶聯的降低與肥胖的傾向。而且，這些資料證實PPAR-δ是脂肪燃燒的關鍵調節子、扮演著一種相對於PPAR-γ脂肪儲存功能的角色。因此，儘管它們演化上及結構上是相近的，PPAR-γ和PPAR-δ調控不同的基因網路。在骨骼肌中，PPAR-δ同樣正向調整脂肪氧化和能量消耗，程度上遠多於少量表現的PPAR-α，請見Evans RM et al 2004 Nature Med 1-7,10(4),2004。

PPAR-δ在身體裡被廣泛地表現且被認為是用在治療血脂異常(dyslipidemia)和其他疾病有價值的分子標的。例如，在近期胰島素抗性的肥胖恆河猴的研究上，一種有潛力和選擇性的PPAR-delta化合物顯示出在劑量反應的方式下能有效降低VLDL和增加HDL。

因為3種PPAR的異構物其全都已顯示重要的角色在體內的能量平衡上及其他人類身體上重要的生物過程，並被顯示出為在治療代謝和其他疾病的重要的分子標的，請見Willson,et al.J.Med.Chem.43：527-550,2000，所以本技術領域想要發展出有足夠能力與這些PPAR異構物相互作用的化合物，或是有效性選擇地針對單一種PPAR異構物作用的化合物，特別是PPAR-δ。這種化合物將會有廣泛的用途，例如在治療或預防肥胖、糖尿病、血脂異常或新陳代謝X症候群(metabolic sybdrome X)或其他的用途上。

數種PPAR調控的藥物已經被證實使用在人體上。Fenofibrate和gemfibrozil(皆為降血脂藥物)皆為PPAR-γ的調控劑；pioglitazone(Actos,Takeda Pharmaceuticals and Eli Lill)和rosiglitazon(Avandia,GlaxcoSmithKline)都是PPAR-α的調控劑。然而，這些化合物均有潛在的致癌傾向，且在囓齒類動物中已證實有增生功能而導致不同的癌症(PPAR-α調控劑導致大腸直腸癌、膀胱癌，PPAR-γ調控劑導致肝癌)。因此，發現出缺乏這些傾向的PPARs調控劑是有必要的。

本發明係關於磺酸基取代的雙環化合物，其作為PPAR的調控劑，和治療代謝失調的方法。本發明的一具體內容是有如結構式(I)的化合物：

或是其鹽類、酯類或前導藥物(prodrug)，其中：A是一飽和或不飽和的碳氫化合物鏈(hydrocarbon chain)，或是一含雜原子的碳氫化合物鏈，且有3至5個原子形成一5至7員環；G₁是共價連接到A的一原子環(在可利用的位置上)，且選自-(CR¹R²)_n-、-Z(CR¹R²)_n-、-(CR¹R²)_nZ-、-(CR¹R²)_rZ(CR¹R²)_s-組成的群組；Z是O、S或NR；n是0、1或2；r與s是0或1； R¹和R²是分別獨立選自氫、鹵素、低烷基、低雜烷基、低烷氧基及低全鹵烷基組成的群組，或者可一起組成一環烷基；X₁、X₂和X₃是分別獨立選自氫、低烷基、環烷基、鹵素、全鹵烷基、羥基、低烷氧基、硝基、氰基及NH₂組成的群組；G₂是選自包含飽和或不飽和的環烷基或是雜環烷基連接子組成的群組，且視需要地經X₄和X₅取代；X₄和X₅是分別獨立選自氫、烷基、鹵素、低全鹵烷基、羥基、烷氧基、硝基、氰基、NH₂及CO₂R組成的群組；R是低烷基和氫；G₃是選自一單鍵、一雙鍵、-(CR³R⁴)_m-、羰基和-(CR³R⁴)_mCR³=CR⁴-組成的群組；m是0、1或2；R³和R⁴是分別獨立選自氫、低烷基、低烷氧基、視需要地經取代的芳香基、低全鹵烷基、硝基及氰基組成的群組；G₄是選自氫、視需要地經取代的芳香基、雜芳香基、環烷基、環雜烷基、環雜芳香基及環烯基組成的群組，且G₃是一單鍵時，G₄可共價連接到G₂。

另一種觀點，當G₄是氫，G₃是一視需要地經相同或不同芳香基或雜芳香基雙重取代的烷基。

本發明的另一種觀點是如結構式(I)的化合物，其中A是一有3個原子的鏈並形成一5員環。

本發明的另一種觀點是如結構式(I)的化合物，其中A是一有 3個原子的鏈，而且在形成A的鏈中3個原子中至少有1個原子是雜原子，如氮、氧及硫。

本發明的另一觀點是有如結構式(II)、(III)和(IV)的化合物：

本發明的另一觀點是有如下面結構式的化合物：

本發明的另一觀點是本發明的化合物，其中：G₁是-(CR¹R²)_n-，其中若A是一3碳鏈，n是0或1；G₂是一有下面結構的環狀基元：

其中Y₁和Y₂分別獨立是氮或碳-X₆；X₄和X₅是分別獨立選自氫、烷基、雜烷基、鹵素、低鹵烷基、羥基、烷氧基、硝基、氰基、NH₂和CO₂R組成的群組，其中R是低烷基和氫；p是1、2或3；W是獨立選自-CX₄X₅、N-X₇及一與Y₂一起形成一雙鍵的基元組成的群組；W中的X₄和X₅取代基是獨立選自在G₂其他地方表達的X₄與X₅取代基，因此G₂可經1到4種不同的取代基取代；X₆是選自氫、烷基、羥基、烷氧基、氰基、鹵素、低全鹵烷基以及NH₂組成的群組，或者都沒有，當與Y₁或Y₂形成一雙鍵時；進一步地，若當X₆是烷基、烷氧基或低全鹵烷基時，然後此群組可能有機會連接到G₄；X₇是選自氫、烷基、烷氧基、低全鹵烷基組成的群組，或者都沒有，當與Y₂形成一雙鍵時。

本發明的另一個觀點是本發明的化合物，其中A包含一有3個原子的鏈，並且形成一5員環。

本發明的另一個觀點是本發明的化合物，其中G₃是一單鍵。

本發明的另一個觀點是本發明的化合物，其中p=2，W=-CX₄X₅-或一與Y₂一起形成一雙鍵的基元；Y₁=N。

本發明的其他觀點是本發明的化合物，其中G₄是視需要地經取代的苯基或視需要地經取代的吡啶基。

本發明的另一觀點是本發明的化合物，其中G₄是經鹵素、低全鹵烷基或全鹵烷氧基單一或雙重取代。

本發明的另一觀點是本發明的化合物，其中R¹和R²是分別獨立選自氫、甲基、乙基、丙基組成的群組，或可一起形成環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。

本發明的其他觀點是本發明的化合物，其中R¹和R²分別是氫。

本發明的其他觀點是本發明的化合物，其中X₁、X₂、X₃是分別獨立選自氫、甲基、乙基、丙基和鹵素組成的群組。

本發明的其他觀點是本發明的化合物，其中X₁、X₂、X₃是分別獨立選自氫和甲基組成的群組。

本發明的其他觀點是結構式如下的化合物：

其中：G₁是選自-(CR¹R²)_n-和-(CR¹R²)_nO-組成的群組； n是0、1或2；R¹和R²是獨立選自氫、氟、低烷基、低雜烷基、低烷氧基和低全鹵烷基組成的群組，或是R¹與R²可一起形成一環烷基；X₁，X₂，和X₃是分別獨立選自氫、低烷基、環烷基、鹵素、全鹵烷基、羥基、低烷氧基、硝基、氰基及NH₂組成的群組；X₄和X₅是分別獨立選自氫、烷基、鹵素、低全鹵烷基、羥基、烷氧基、硝基、氰基、NH₂和CO₂R組成的群組，或者X₄與X₅可一起組成一碳環；R是選自低烷基和氫組成的群組；G₃是選自一單鍵、一雙鍵、-(CR³R⁴)_m-、羰基和-(CR³R⁴)_mCR³=CR⁴-組成的群組；m是0、1、或2；R³和R⁴分別獨立是氫、低烷基、低烷氧基、視需要地經取代的芳香基、低全鹵烷基、氰基和硝基；G₄是選自氫、視需要地經取代的芳香基、雜芳香基、環烷基、環烯基組成的群組。

其他觀點是結構式(I)的化合物，其中G₁是-(CR¹R²-)n-，而n是0或1。

本發明的其他觀點是本發明的化合物，其中R¹和R²是分別獨立選自氫、甲基、乙基、丙基組成的群組，或者也可一起形成一環丙基。

本發明的其他觀點是本發明的化合物，其中X₁、X₂和X₃是分別獨立選自氫、鹵素、低烷基和低烷氧基組成的群組。

本發明的其他觀點是本發明的化合物，其中G₃是一單鍵。

本發明的其他觀點是本發明的化合物，其中G₄有一選自下面群組的結構式：

其中q是1到3而X₈和X₉是分別獨立選自氫、低全鹵烷氧基、烷基、鹵素、低全鹵烷基、羥基、烷氧基、硝基、氰基、NH₂及CO₂R組成的群組，其中R是低烷基和氫；本發明的另一觀點是藉由以下的結構式表達的化合物：本發明的其他觀點是本發明的化合物，其係為hPPAR-delta調控劑。

本發明的其他觀點是藥學組成物，其包含本發明的化合物，即hPPAR-delta調控劑。

本發明的其他觀點是藥學組成物，其進一步包含了藥物可接受的賦形劑或載劑。

本發明的另一觀點是本發明的化合物或藥學組成物，其係藉由調控hPPAR-delta治療疾病或改善狀態。

本發明的另一觀點是本發明的化合物或藥學組成物，其係藉由調控hPPAR-delta用於疾病治療或狀態改善，其中所謂調控hPPAR-delta的疾病或狀態是血脂異常、新陳代謝X症候群、心臟衰竭、高膽固醇血症、心血管疾病、第二型糖尿病、第一型糖尿病、胰島素抗性、高血脂、肥胖、厭食或貪食症、發炎反應和神經性厭食症。

本發明的另一觀點是本發明的化合物或藥學組成物，其用於製造藥劑，此藥劑藉由調控hPPAR-delta用於預防或治療疾病或狀態改善。

本發明的其他觀點是具功能性細胞試驗得到EC₅₀少於5μM值的化合物、其藥學上可接受的前導藥物、藥學上活性代謝物、或藥學上可接受的鹽。

本發明的另一觀點是一種提高患者HDL的方法，其包含投與治療量的本發明化合物。

本發明的另一觀點是hPPAR-delta調控劑用於製造藥劑的用途，此藥劑是在病人需要的時，用於提升其HDL。

本發明的另一觀點是治療患者第二型糖尿病、減少患者胰島素抗性或降低患者血壓的方法，其包含投與治療量的本發明具結構式(I)的化合物。

本發明的另一觀點是有結構式(I)的hPPAR-delta調控劑化合物用於製造藥劑的用途，此藥劑是在病人需要時，用於治療其第二型糖尿病、減少其胰島素抗性或降低其血壓。

本發明的另一觀點是減少患者LDLc的方法，其包含投與治療量的本發明任何化合物。

本發明的另一觀點是本發明hPPAR-delta調控劑化合物用於製造藥劑的用途，此藥劑是在病人需要時，用於降低其LDLc。

本發明的另一觀點是將患者LDL分子從低密度的LDL轉換到正常密度LDL的方法，其包含了投與治療量的hPPAR-delta調控劑化合物。

本發明的另一觀點是hPPAR-delta調控劑化合物用於製造藥劑的用途，此藥劑是在病人需要時將LDL分子大小從低密度轉換到正常密度。

本發明的另一觀點是治療患者包含血管疾病、冠狀心臟疾病、腦血管疾病及末梢血管疾病等動脈粥狀硬化疾病的方法，其包含投與治療量的本發明hPPAR-delta調控劑化合物。

本發明的另一觀點是本發明hPPAR-delta調控劑化合物用於製造治療動脈粥狀硬化疾病的藥劑，此藥劑是在病人需要時，用於治療包含血管疾病、冠狀心臟疾病、腦血管疾病、末梢血管疾病等疾病。

本發明的另一觀點是治療患者包含類風濕性關節炎、氣喘、骨關節炎和自體免疫疾病等發炎疾病的方法，其包含投與治療量的本發明的hPPAR-delta調控劑化合物。

本發明的另一觀點是本發明hPPAR-delta調控劑化合物用於製造治療發炎疾病的藥劑的用途，此藥劑是在病人需要時，用於治療包含類風濕性關節炎、氣喘、骨關節炎和自體免疫疾病等發炎疾病。

本發明的另一觀點是治療hPPAR-delta調控疾病或狀態的方法，包含投與有效治療量的本發明化合物，或其藥學上可接受的鹽類、酯類、醯胺類或前導藥物。

本發明的另一觀點是調控過氧小體增生活化受體(PPAR)功能的方法，包含以本發明的化合物接觸上述PPAR，並監測細胞型態的改變、細胞的增生、該PPAR的活性、或是該PPAR與自然連接物的連接。

本發明的另一觀點是調控過氧小體增生活化受體(PPAR)的方法，其中PPAR是選自包含有PPAR-alpha、PPAR-delta及PPAR-gamma的群組。

本發明的另一觀點是治療疾病的方法，其包含確認病人的需求，然後投與該病人有效治療量的本發明化合物，其中該疾病是選自於包含肥胖、糖尿病、高胰島素血症、新陳代謝X症候群、多囊性卵巢症候群、更年期、氧化壓力相關的失調、組織傷害的發炎反應、肺氣腫的發病、局部缺血相關的器官傷害、阿黴素(doxorubicin)引起的心臟傷害、藥物引起的肝中毒、動脈硬化、以及高毒性的肺部傷害。

木發明的另一觀點是化合物，其用於調控過氧小體增生活化受體的功能，該PPAR較好是選自於包含有PPAR-α、PPAR-δ及PPAR-γ的群組。

本發明的另一觀點是化合物或組成物，其是藉由調控像是PPAR-α、PPAR-δ及PPAR-γ等PPAR用於治療疾病或狀態改善，其中疾病或狀態是血脂異常、新陳代謝X症候群、心臟衰竭、高膽固醇血症、心血管疾病、第二型糖尿病、第一型糖尿病、胰島素抗性高血脂症、肥胖、暴食與厭食、發炎反應和神經性厭食症。

本發明的另一觀點是化合物或組成物，其是用來製造藥劑，此藥劑是藉由調控像是PPAR-α、PPAR-δ及PPAR-γ等PPAR用於治療疾病或狀態改善。

本發明揭露一種經酸類或酯類基元，及磺酸基元取代的雙環母分子部分，其可調控至少一種PPAR的功能。於此描述的化合物可活化PPAR-delta和PPAR-gamma、PPAR-alpha和PPAR-delta或所有三種PPAR的亞型，或是顯著地活化hPPAR-gamma、hPPAR-alpha或hPPAR-delta。

本發明係為一種調控至少一種過氧小體增生活化受體功能的方法，包括以如文中所示的結構式I的化合物與PPAR接觸。而細胞表現型的改變、細胞增生、PPAR的活性、PPAR的表現量或PPAR與自然連接物的連接等變化是可以被監測。這樣的方法可以是疾病治療、生物學試驗、細胞試驗或生化試驗等模式。

本發明描述一種治療疾病的方法，包含確認病人的需求以及投與有效治療量如文中所示的結構式I化合物。因此，在某些具體實施上，本發明的方法治療的疾病可選自包含以下的群組：肥胖、糖尿病、高胰島素血症、新陳代謝X症候群、多囊性卵巢症候群、更年期、氧化壓力相關的失調、組織傷害的發炎反應、肺炎腫的發病、局部缺血相關的器官傷害、阿黴素引起的心臟傷害、藥物引起的肝中毒、動脈硬化和高毒性的肺部傷害。

另一觀點，本發明係關於一種調控至少一種過氧小增生活化受體功能的方法，包含以如文中所示的結構式I化合物與PPAR接觸。細胞表現型的改變、細胞增生、PPAR的活性、或PPAR與自然連接物的連接等變化都可以被監測。這樣的方法可以是疾病治療、生物學試驗、細胞試驗或生化試驗等的模式。在某些具體實施上，PPAR可選自包含有PPAR-α、PPAR-δ和PPAR-γ的群組。

本說明書所使用的名詞其意思如下：本文中單獨或組合使用的「醯基」乙詞，是指一結合到烯基、烷基、芳香基、環烷基、雜芳香基、雜環或其他基元的羰基，而與羰基鍵結的原子是碳。乙醯基是指-C(=O)CH₃基。

本文中單獨或組合使用的「烯基」乙詞，意指一直鏈或支鏈的碳氫殘基且有一或多個雙鍵並含有2到20個碳原子。單獨或組合的經取代的烯基是指一烷基，其視需要地經如此處定義的芳香基和雜環取代。亞烯基(Alkenylene)意指一連接在二或多個位置上的碳-碳雙鍵系統，如亞乙烯基(ethenylene)[(-CH=CH-)]。合適的烯基例子包含乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1,4-丁二烯基等。

本文中單獨或組合使用的「烷氧基」乙詞，意指一烷基醚殘基，其中烷基如前定義。合適的烷基醚殘基例子包含甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、異丙氧基、n-丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基乙氧基、乙氧基戊氧基乙氧基乙氧基等。

本文中單獨或組合使用的「烷氧基烷氧基」乙詞，意指一透過另一烷氧基連接到母分子部分的烷氧基。

本文中單獨或組合使用的「烷氧基烷基」乙詞，意指一透過一烷基連接到母分子部分的烷氧基。

本文中單獨或組合使用的「烷氧基羰基」乙詞，意指一透過一羰基連接到母分子部分的烷氧基。

本文中單獨或組合使用的「烷基」乙詞，意指一直鏈或支鏈的烷基殘基，且含有1到20個碳原子。單獨或組合的經取代的烷基，意指一烷基殘基，其視需要地經如此處定義的芳香基和雜環取代。烷基殘基的例子包括甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、己基、辛基、壬基等。

本文中單獨或組合使用的「烷胺基」乙詞，意指一透過一烷基連接到母分子部分的胺基。

本文中單獨或組合使用的「伸烷基(alkylene)」乙詞，意指一衍生自連接在二或多個位置的直鏈或支鏈的碳氫化合物的飽和脂肪基(saturated aliphatic group)，如次甲基(-CH₂-)。

本文中單獨或組合使用的「烷基羰基」和「烷醯基」乙詞，意指一透過一羰基連接到母分子部分的烷基。

本文中單獨或組合使用的「亞烷基(alkylidene)」乙詞，意指一烯基，其中碳-碳雙鍵的一碳原子屬於與烯基連接的基元。

本文中單獨或組合使用的「烷磺基」乙詞，意指一透過一磺酸基連接到母分子部分的烷基。

本文中單獨或組合使用的「烷硫基」乙詞，意指一烷基硫醚(R-S-)殘基，其中烷基乙詞如前定義。合適的烷基硫醚殘基例子包含甲硫基、乙硫基、n-丙硫基、異丙硫基、n-丁硫基、異丁硫基、二級-丁硫基、三級-丁硫基、乙氧基乙硫基、甲氧基丙氧基乙硫基、乙氧基戊氧基乙氧基乙硫基等。

本文中單獨或組合使用的「炔基」乙詞，意指一長鏈或支鏈的碳氫化合物殘基，且有一或多個三鍵結合且較好含有2到20個碳原子。單獨或組合的經取代的炔基，係指一烷基殘基，其視需要地經如此處定義的芳香基和雜環取代。伸炔基(alkynylene)意指連接在兩個位置的碳-碳三鍵，如次乙炔基(ethynylene)(-C≡C-)。炔基殘基的例子包含乙炔基、丙炔基、丁炔基等。

本文中單獨或組合使用的「醯胺基(amido)」乙詞，意指一如下所述且透過一羰基連接到母分子部分的胺基。本文中單獨或組合使用的「C-胺基(C-amido)」乙詞，意指有R如本文定義的-C(=O)-NR₂基。本文中單獨或組合使用的「N-胺基(N-amido)」乙詞，意指有R如本文定義的RC(=O)NH基。

本文中單獨或組合使用的「胺基」乙詞，意指NR^aR^b，其中R^aR^b是獨立選自氫、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳香基、芳香烯基、芳香烷基、環烷基、鹵烷基羰基、(NR^cR^d)烷基羰基、雜芳香基、雜芳香烯基、雜芳香烷基、雜環、雜環烯基及雜環烷基，其中芳香基、雜芳香烷基的芳香基部分、芳香烷基、雜芳香基、雜芳香烯基的雜芳香基部分、雜芳香烷基的雜芳香基部分、雜環、雜環烯基的雜環部分以及雜環烷基的雜環部分都可經一、二、三、四或五個取代基取代，而這些取代基是獨立選自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、氰基、鹵素、鹵烷氧基、鹵烷基、羥基、羥基烷基(hydroxy-alkyl)、硝基和氧基。

本文中單獨或組合使用的「胺基烷基」乙詞，意指一透過一烷基連接到母分子部分的胺基。

本文中單獨或組合使用的「胺基羰基」和「胺甲醯基(carbamoyl)」乙詞，意指一經胺基取代的羰基，其中胺基可選自含烷基、芳香基、芳香烷基、環烷基、環烷基烷基殘基等取代基的一級-胺基或二級-胺基。

本文中單獨或組合使用的「芳香烷基」和「芳香烷氧基」乙詞，意指如前定義的烷基或烷氧基殘基，且其中至少有1個氫原子經下文提到的芳香基殘基取代。因此，「芳香基」包含如苯甲基、2-苯乙基、二苯甲基甲基、羥基苯基甲基、甲基苯基甲基以及二苯基甲基等取代基，而「芳香烷氧基(aryloxy)」包含如苯甲基氧基、二苯基甲氧基、4-甲氧基苯基甲氧基等取代基。

本文中單獨或組合使用的「芳香環氧羰基(aralkoxycarbonyl)」乙詞，意指結構式芳香烷基-O-C(O)-的殘基，其中「芳香烷基」如前定義。芳香環氧羰基殘基的例子是苯甲基氧基羰基(Z或Cbz)和4-甲氧基苯基甲氧基羰基(MOS)。

本文中單獨或組合使用的「芳香烷醯基(aralkanoyl)」乙詞，意指一衍生自經像苯甲醯基(benzoyl)、苯乙醯基(phenylacetyl)、3-苯丙醯基(3-phenylpropionyl)(又稱氫桂皮醯基，hydrocinnamoyl)、4-苯基丁醯基(4-phenylbutyryl)、(2-萘基)乙醯基、4-氯氫桂皮醯基(4-chlorohydrocinnamoyl)、4-胺基氫桂皮醯基(4-aminohydrocinnamoyl)、4-甲氧基氫桂皮醯基(4-methoxyhydroeinnamoyl)等芳香基取代的烷羧酸的醯基殘基。「芳香醯基(aroyl)」乙詞，意指一衍生自芳香羧酸的醯基殘基，而芳香基如前定義。芳香醯基的例子包含經取代或不經取代的苯甲醯基、萘甲醯基，像是苯甲醯基、4-氯苯甲醯基、4-羧基苯甲醯基、4-(苯甲基氧基羰基)苯甲醯基、1-萘甲醯基、2-萘甲醯基、6-羰基-2-萘甲醯基、6-(苯甲基氧基羰基)-2-萘甲醯基、3-苯甲基氧基-2-萘甲醯基、3-羥基-2-萘甲醯基、3-(苯甲基氧基甲醯胺基)-2-萘甲醯基等。

本文中單獨或組合使用的「芳香基」乙詞，意指一苯基、或雙環或三環稠環系統，其中一或多個綢環是苯基。雙環稠環系統的例子為一稠合如本文定義的環烷基或另一苯基的苯基。三環稠環系統的例子為一稠合如本文定義的環烷基或另一苯基的雙環稠環系統。芳香基的代表例包含，但不限於，3-乙醯胺基苯基、4-乙醯胺基苯基、2-胺基-3-甲基苯基、3-胺基-1-萘甲醯基、6-胺基-2-萘甲醯基、3-胺苯基、4-(三級-丁氧基)苯基、4-氯苯基、4,6-二甲氧基-2-萘甲醯基、4-氟苯基、4-羥基苯基、2-甲基-3-乙醯胺基苯基、2-甲基-3-胺苯基、蒽基(anthracenyl)、薁基(azulenyl)、2,4-二甲基-3-胺苯基、茀基(fluorenyl)、二氫茚基(indanyl)、茚基(indenyl)、4-甲氧基苯基、3-甲基-4-胺苯基、3-甲基-4-羥基苯基、3-甲基-4-甲氧基苯基、1-萘甲醯基、2-萘甲醯基、3-硝基苯基、苯基、哌嗪苯基、p-甲苯基(p-tolyl)、四氫萘甲醯基(tetrahydronaphthyl)、4-三氟甲氧基苯基及4-三氟甲基苯基。本發明的芳香基可視需要地經一、二、三、四或五個取代基取代，而這些取代基是獨立選自烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基胺基、烷氧基羰基、烷基亞磺醯基(alkylsulfinyl)、烷基亞磺醯基胺基、烷磺基、烷磺基胺基、烷硫基、醯胺基、胺基、胺基烷醯基、胺基羰基、芳香環氧羰基胺基、芳香基、芳香環氧羰基、烷氧基羰基胺基、芳香羰基、芳香胺基羰基、芳香氧基、芳香亞磺醯基、芳香亞磺醯基胺基、芳香磺基、芳香磺基胺基、芳香硫基、羧基、氰基、經雙取代的醯胺基、經雙取代的胺基、經雙取代的胺基羰基、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基胺基、鹵烷磺基、鹵烷磺基胺基、鹵烷硫基、鹵素、雜環、肼基(hydrazinyl)、肼基羰基、羥基、硝基、磺酸鹽、磺酸、經三取代的矽基(silyl)、-C(=NOH)NH₂、 -C(=NH)NH₂等。而其中芳香基、芳香烷氧基的芳香基部分、芳香烷基的芳香基部分、芳香羰基的芳香基部分、雜芳香基、雜芳香烷氧基的雜芳香基部分、雜芳香烷基的雜芳香基部分、雜環、雜環烷氧基的雜環部分、雜環烷基的雜環部分更可進一步地經1、2、3、4或5個取代基取代，而此取代基是獨立選自烯基、烷氧基、烷基、鹵素、鹵烷氧基、鹵烷基、羥基、羥基烷基及硝基。

本文中單獨或組合使用的「芳香烯基」乙詞，意指一透過一烯基連接到母分子部分的芳香基。

本文中單獨或組合使用的「芳香烷氧基」乙詞，意指一透過一烷氧基連接到母分子部分的芳香基。

本文中單獨或組合使用的「芳香烷基」乙詞，意指一透過一烷基連接到母分子部分的芳香基。

本文中單獨或組合使用的「芳香烷胺基」乙詞，意指一透過一取代氫原子的氮原子連接到母分子的芳香胺基。

本文中單獨或組合使用的「芳香亞烷基(arylalkylidene)」乙詞，意指一透過一亞烷基連接到母分子部分的芳香基。

本文中單獨或組合使用的「芳香烷硫基」乙詞，意指一透過一硫原子連接到母分子部分的芳香烷基。

本文中單獨或組合使用的「芳香羰基」乙詞，意指一透過一羰基連接到母分子部分的芳香基。

本文中單獨或組合使用的「芳香氧基」乙詞，意指一透過一氧原子連接到母分子部分的芳香基。

本文中單獨或組用使用的「芳香磺基」乙詞，意指一透過一磺酸基連接到母分子部分的芳香基。

本文中單獨或組合使用的「芳香硫基」乙詞，意指一透過一硫原子連接到母分子部分的芳香基。

本文中單獨或組合使用的「苯並基(benzo)」乙詞，意指一衍生自苯的二價殘基C₆H₄=。其例子包括苯並噻吩(benzothiophene)、苯並咪唑(benzimidazole)。

本文中單獨或組合使用的「O-胺甲醯基(carbamyl)」乙詞，意指具R如本文定義的-OC(=O)-NR基，。

本文中單獨或組合使用的「N-胺基碳酸」乙詞，意指具R如本文定義的ROC(=O)NH基。

本文中單獨使用的「羰基」乙詞，包含醛基[-(C=O)-H]，而組合使用時，其是-C=O-基。

本文中使用的「羧基」乙詞，意指-C(O)OH或對應的羧酸根陰離子，如羧酸鹽。「O-羧基」意指具R如本文定義的RC(=O)O-基。「C-羧基」意指具R如本文定義的-C(=O)OR基。

本文中單獨或組合使用的「氰基」乙詞，意指-CN。

本文中單獨或組合使用的「環烷基」乙詞，意指飽和或部分飽和的單環、雙環、三環烷基殘基，其中每一環的一基元較好含有3到12碳原子且可能是視需要地經如本文定義的芳香基取代的苯並基稠環系統。環烷基的例子包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、八氫萘甲醯基、2,3-二氫-1H-茚基、金剛烷基(adamantyl)。本文中「雙環」及「三環」意圖包含雙稠環系統，如十氫化萘(decahydonapthalene)、八氫化萘(octahydronapthalene)，也可以是多環飽和或不飽和的型態。後者所述的異構物的例子為雙環[2,2,2]辛烷(bicyclo[2,2,2]octane)、雙環[2,2,2]辛烷(bicyclo[2,2,2]octane)、雙環[1,1,1]戊烷(bicyclo[1,1,1]pentane)、莰酮(camphor)和雙環[3,2,1]辛烷(bicyclo[3,2,1]octane)。

本文中單獨或組合使用的「環烷基烷基」乙詞，意指如前文定義且經如前文定義的環烷基殘基取代的烷基。環烷基烷基的例子可包括環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、1-環戊基乙基、1-環己基乙基、2-環戊基乙基、2-環己基乙基、環丁基丙基、環戊基丙基、環己基丁基等。

本文中單獨或組合使用的「環烷基羰基」乙詞，意指一具一環烷基-(C=O)-結構式的醯基，其中「環烷基」乙詞如前文定義，如環丙基羰基、環己基羰基、金剛烷基羰基、1,2,3,4-四氫-2-萘基、2-乙醯胺-1,2,3,4-四氫-2-萘基、1-羥基-1,2,3,4-四氫-6-萘基等。

本文中單獨或組合使用的「酯」乙詞，意指一連接有羰基的烷氧基、芳香氧基、環烷氧基、雜芳香氧基及雜環氧基。

本文中單獨或組合使用「醚」乙詞，意指一連接二基元於碳原子的氧基。

本文中單獨或組合使用的「鹵素」乙詞，意指氟、氯、溴或碘。

本文中單獨或組合使用的「鹵烷氧基」乙詞，意指一透過一氧原子連接到母分子部分的鹵烷基。

本文中單獨或組合使用的「鹵烷基」乙詞，意指一如前文定義且一或多個氫原子經鹵素取代的烷基。鹵伸烷基意指一連接到兩或多個位置的鹵烴基(halohydrocarbyl)。例子包括氟亞甲基(-CFH-)、二氟亞甲基(-CF₂-)、氯亞甲基(-CHCl-)等。鹵烷基殘基的例子包含氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基、全氟癸基等。

本文中單獨或組合使用的「鹵烷基羰基」乙詞，意指一透過一羰基連接到母分子部分的鹵烷基。

本文中單獨或組合使用的「雜烷基」乙詞，意指一穩定直鏈或支鏈、環狀的碳氫化合物殘基或其組合，其是完全飽和或含有1至3級的不飽和，並由所述數目的碳原子及1至3個選自於氧、氮、硫的雜原子所組成，其中氧、硫係視需要地被氧化，氮係視需要地被季銨化。雜原子氧、氮、硫可位於雜烷基內部的任一位置中。任何二雜原子可為連續的，例如-CH₂-NH-OCH₃-。

本文中單獨或組合使用的「雜芳香基」乙詞，意指一芳香5或6員環，其中至少一原子選自氮、氧和硫，而其餘原子為碳。5員環具有二雙鍵，而6員環具有三雙鍵。雜芳香基是透過一可取代的環中碳原子或氮原子連接到母分子部分。「雜芳香基」乙詞包含一系統，其中一雜芳香基環稠合至一如此處定義的芳香基或雜環、或是另一雜環基。雜芳香基的例子包含苯噻吩基、苯並二唑基(benzoxadiazolyl)、苯並呋喃基、苯並咪唑基、苯並***基、思啉基(cinnolilyl)、呋喃基、咪唑基、吲哚基、異噁唑基、異喹啉基、異噻唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、嘌呤基、噻唑基、噻吩并吡啶基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、吡啶並[2,3-d]嘧啶基、吡咯並[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩並[2,3-c]吡啶基、四唑基、三嗪基等。本發明的雜芳香基可視需要地經一、兩、三、四或五個取代基取代，而這些取代基是獨立選自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、炔基、烷基羰基、胺基、胺基烷基、芳香基、芳香烷氧基、芳香烷基、芳香烷硫基、芳香炔基、芳香氧基、羧基、氰基、環烷基、鹵素、鹵烷氧基、鹵烷基、二級-雜芳香基、雜芳香烷氧基、雜芳香烷基、雜環、(雜環)烷氧基、(雜環)烷基、肼基、肼基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、氧基，其中芳香基、芳香烷氧基的芳香基部分、芳香烷基的芳香基部分、芳香烷硫基的芳香基部分、芳香炔基的芳香基部分、芳香氧基的芳香基部分、二級-雜芳香基、雜芳香烷氧基的雜芳香基部分、雜芳香烷基的雜芳香基部分、雜環、雜環烷氧基的雜環部分、(雜環)烷基的的雜環部分更可進一步視需要地經1、2、3、4或5個取代基取代，而此取代基是獨立選自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、氰基、鹵素、鹵烷氧基、鹵烷基、羥基、羥基烷基、硝基及氧基。

本文中單獨或組合使用的「雜芳香烯基」乙詞，意指一透過一烯基連接到母分子部分的雜芳香基。

本文中單獨或組合使用的「雜芳香烷基烷氧基」乙詞，意指一透過一烷氧基連接到母分子部分的雜芳香基。

本文中單獨或組合使用的「雜芳香烷基」乙詞，意指一透過一烷基連接到母分子部分的雜芳香基。

本文中單獨或組合使用的「雜芳香亞烷基」乙詞，意指一透過一亞烷基連接到母分子部分的雜芳香基。

本文中單獨或組合使用的「雜芳香氧基」乙詞，意指一透過一氧原子連接到母分子部分的雜芳香基。

本文中單獨或組合使用的「雜芳香磺基」乙詞，意指一透過一磺酸基連接到母分子部分的雜芳香基。

本文中單獨或組合使用的「雜環」乙詞，意指一飽和或部分飽和的單環、雙環、或三環的雜環殘基，且包含至少1個，較佳是1到4個、更佳是1到2個氮、氧或硫原子環成員，並有較佳是3到8員環於每環中，更佳是3到7員環在每個環中，而最佳是5到6員環在每個環中。5員環有0或1個雙鍵，而6、7員環有0、1或2個雙鍵。本發明的雜環是透過於環中可取代的碳原子或氮原子連接母分子。「雜環」意圖包含碸、亞碸、三級氮環成員的N-氧化物、碳環的稠環系統、苯並基的稠環系統。「雜環」乙詞也包含一雜環稠合一如本文定義的芳香基或另一雜環的系統。本發明雜環的例子包含氮丙啶基、四氫吖唉基、1,3-苯並二氧基、二氰異吲哚基、二氫異喹啉基、二氫思啉基、二氫苯并二氧基、二氫[1,3] 唑并[4,5b]吡啶基、苯並噻唑基、二氫吲哚基、二氫吡啶基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊環基、異吲哚啉基、嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氫吡啶基、啶基、噻嗎啉基等。本發明的雜環可視需要地經一、二、三、四或五個取代基取代，而這些取代基是獨立選自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、炔基、烷基羰基、胺基、胺基烷基、芳香基、芳香烷氧基、芳香烷基、芳香亞烷基、氰基、(環烷基)亞烷基、鹵素、鹵烷氧基、鹵烷基、雜芳香基、雜芳香烷氧基、雜芳香烷基、雜芳香亞烷基、亞胺基羥基、二級-雜環、雜環烷氧基、(雜環)烷基、雜環亞烷基、羥基、羥基烷基、硝基、氧基，其中芳香基、芳香烷氧基的芳香基部分、芳香烷基的芳香基部分、雜芳香基、雜芳香烷氧基的雜芳香基部分、雜芳香亞烷基的雜芳香基部分、雜芳香烷基的雜芳香基部分、雜芳香亞烷基的雜芳香基部分、二級-雜環、雜環烷氧基的雜環部分、雜環烷基的雜環部分及雜環亞烷基的雜環部分更可進一步視需要地經1、2、3、4或5個取代基取代，而此取代基是獨立選自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、氰基、鹵素、鹵烷氧基、鹵烷基、羥基、羥基烷基、硝基及氧基。

本文中單獨或組合使用的「雜環烯基」乙詞，意指一透過一烯基連接到母分子部分的雜環。

本文中單獨或組合使用的「雜環烷氧基」乙詞，意指一透過一氧原子連接到母分子部分的雜環。

本文中單獨或組合使用的「雜環烷基」乙詞，意指一如前面定義且經如前定義的雜環取代一個氫原子的烷基，如吡咯基甲基、四氫噻吩甲基、吡啶甲基等。

本文中單獨或組合使用的「雜環亞烷基」乙詞，意指一透過一亞烷基連接到母分子部分的雜環。

本文中單獨或組合使用的「肼基」乙詞，意指兩個藉一單鍵連接的胺基，如：-N-N-。

本文中單獨或組合使用的「氫離子基(hydrido)」乙詞，意指一氫取代基，例如-H。

本文中單獨或組合使用的「羥基」乙詞，意指OH。

本文中單獨或組合使用的「羥基烷基」乙詞，意指一透過一烷基連接到母分子部分的羥基。

本文中單獨或組合使用的「亞胺基」乙詞，意指=N-。

本文中單獨或組合使用的「亞胺基羥基」乙詞，意指=N(OH)及=NO-。片語「在主鏈中」，意指起始於一個基團與本發明化合物的連接點的最長的連續或毗連的碳原子鏈。

「異氰酸基」乙詞，意指-NCO基。

「異硫氰酸基」乙詞意指NCS基。

片語「原子直鏈」，意指獨立選自碳、氮、氧和硫的最長原子直鏈。

本文中單獨或組合使用的「低烷基」乙詞，意指一包含1到6個碳原子的烷基。

「硫醇烷基」乙詞，意指一具R和R’如本文定義的R’SR基。

「硫醇硫醇基」乙詞，意指一具R如本文定義的RSR’S-基。

「硫醇基」乙詞，意指一具R如本文定義的RS基。

「零」乙詞，意指一孤電子對。

本文中單獨或組合使用的「-NR^cR^d」乙詞，意指二個基R^c與R^d，此二基是透過氮原子連接至母分子部分。R^c與R^d是分別獨立選自氫和烷基。

本文中單獨或組合使用的「(NR^cR^d)烷基」乙詞，意指一透過一烷基連接到母分子部分的-NR^cR^d基。

本文中單獨或組合使用的「(NR^cR^d)烷基羰基」乙詞，意指一透過羰基連接到母分子部分的NR^cR^d烷基。

本文中單獨或組合使用的「硝基」乙詞，意指-NO₂。

本文中單獨或組合使用的「氧基(oxy)」乙詞，意指-O-。

本文中單獨或組合使用的「氧基(oxo)」乙詞，意指=O。

本文中單獨或組合使用的「全鹵烷氧基」乙詞，意指一所有氫原子經鹵素取代的烷氧基。

本文中單獨或組合使用的「全鹵烷基」乙詞，意指一所有氫原子經鹵素取代的烷基。

本文中單獨或組合使用的「殘基」乙詞，意指一取代基或一在連接點的基元。

單獨使用或本文未另定義的「取代的」乙詞，意指連接1到4個選自下列的取代基：烷基、烷基羰基、烷氧基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、硫基、鹵烷基、羧基、烷氧基羰基、環烷基、雜環、烷醯胺基、胺基醯胺基、醯胺基、胺基羰基、芳香羰基、芳香基、芳香氧基、烷氧基羰基、芳香烷氧基羰基、烷氧基羰基胺基、胺基、經雙取代的胺基、經取代的胺基羰基、經取代的醯胺基、經雙取代的醯胺基、芳香烷氧基羰基胺基、烷硫基、烷基亞磺基、烷磺基、烷硫基、芳香基亞磺基、芳香磺基、芳香硫基、雜環、磺酸鹽、磺酸和經三取代的矽基。本文中單獨或組合使用的「磺酸鹽」、「磺酸」、「磺酸的」乙詞，意指-SO₃H基且如磺酸的陰離子係以鹽類形式。

本文中單獨或組合使用的「磺醯基」乙詞，意指-S和-S-。

本文中單獨或組合使用的「亞磺基」乙詞，意指-S(O)-。

本文中單獨或組合使用的「磺酸基」乙詞，意指-SO₂-。

本文中單獨或組合使用的「N-磺醯胺基」乙詞，意指一具R如本文定義的RS(=O)₂NH-基。

本文中單獨或組合使用的「S-磺醯胺基」，意指一具R如本文定義的-S(=O)₂NR₂基。

本文中單獨或組合使用「硫氫基」或「硫基」乙詞，意指-S-基或是氧原子經硫原子取代的醚基。硫基的氧化衍生物，實際上是亞磺基和磺基也包含在硫氫基和硫基的定義中。

本文中單獨或組合使用的「硫醚基」乙詞，意指一橋接兩母分子部分碳原子的硫基。

本文中單獨或組合使用的「硫醇」乙詞，意指-SH基。

本文中單獨使用的「硫胺甲醯基」乙詞包含硫甲醯基 [-(C=S)-H]，而組合使用時，其是-C=S-基。

「N-硫胺甲醯基」乙詞，意指具R如本文定義的ROC(=S)NH-基。

「O-硫胺甲醯基」乙詞，意指具R如本文定義的-OC(=S)-NR基。

「硫氰酸」乙詞，意指-CNS基。

「三鹵甲烷磺醯胺基」乙詞，意指X為一鹵素且具R如本文定義的X₃CS(=O)₂NR-基。

「三鹵甲烷磺基」乙詞，意指具X為一鹵素的X₃CS(=O)₂-基。

「三鹵甲氧基」乙詞，意指具X為一鹵素的X₃CO-基。

本文中單獨或組合使用的「經三取代的矽基」乙詞，意指一在三原子價以本文「經取代的胺基」所定義的基團取代的矽氧基。例子包括三甲基矽基、正丁基二甲基矽基、三苯基矽基等。

當記載取代基而未對取代限制時，經取代與不經取代的形式都被包含。當取代基限定於「經取代的」時，經取代的形式是有特殊意涵的。

本發明的化合物可以存在為治療上可接受的鹽類。

本文中使用的「治療上可接受的鹽」乙詞，代表本發明化合物的鹽類或兩性離子的型式，其可以是水溶性、脂溶性或可分散性的，且是適合治療疾病，而不帶毒性、疼痛或過敏反應，並有等量合理的利益/風險比，對意欲使用的用途是有效的。鹽類可以在化合物的最後分離和純化製備或藉一胺基與一合適的酸反應而分離。代表性的酸加成鹽含有醋酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、重硫酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、鹽酸鹽、溴酸鹽、碘酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、甲基磺酸鹽、萘甲醯基磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、巴母酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、重碳酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、十一酸鹽。同樣地，本發明化合物中的胺基可以被下列季胺化：甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的磺酸鹽；癸基、十二烷基、十四烷基和甾基的氯化物、溴化物和碘化物；和苯甲基和苯乙基的溴化物。用來形成治療上可接受加成鹽的酸其例子包含：無機酸，像是鹽酸、溴酸、硫酸和磷酸；及有機酸，像是草酸、馬來酸、丁二酸、檸檬酸。

鹼加成鹽類可在化合物的最後分離和純化時藉由一羧基與一像是金屬氫氧化物、金屬碳酸鹽及金屬重酸鹽等合適的鹼反應，或是與氨或有機的一級、二級或三級胺反應而製備。治療上可接受鹽類的陽離子包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、鋁及無毒性的四級胺陽離子如銨離子、四甲基銨離子、四乙基銨離子、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二環己胺、普魯卡因、二苯甲胺、 N,N-二苯基苯乙胺、1-二苯羥甲胺及N,N’-二苯基乙烯二胺。其他適用於鹼加成鹽形成的有機胺代表例包括乙烯二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。

本發明化合物也可以治療上可接受的前導藥物存在。「治療上可接受的前導藥物」乙詞意指那些適合用在病人中的前導藥物或兩性離子，其是無毒性、疼痛或過敏反應，並有等量合理的與利益/風險比，對意欲使用的用途是有效的。「前導藥物」乙詞意指在活體內轉換成結構式(I)母化合物的化合物，如在血液中水解。當任何變數、取代基或名詞(如：芳香基、雜環、R¹²)在結構式或一般結構中出現超過一次時，其每次出現時的意義是不同於其餘出現時的意義。同理，只要取代基或變數的組合導致可靠的組合，這樣的組合是允許的。

因為碳-碳雙鍵的存在於本化合物中，本發明思量著碳-碳雙鍵周圍取代基的排列所造成的不同幾何異構物以及其混合型。必須暸解的是本發明包含兩個異構物或其混合物，而其是擁有抑制蛋白質激酶的能力。這些取代基被命名為E或Z結構，其中E表示是在碳-碳雙鍵相對側的高秩序取代基，而Z表示是在碳-碳雙鍵同一側的高秩序取代基。

不對稱中心存在本發明的化合物上。這些中心被命名為”R”或”S”，其係視圍繞在對掌性的碳原子取代基構型而定。應該瞭解的是本發明包含所有立體化學異構物形式，或其混合物，而其是具有抑制蛋白質激酶的能力。化合物的個別立體異構物可從商業上取得的含對掌中心的起始原料合成而製備得到，或是藉製備對應物產品的混合物，再藉像是轉換成異構物混合物的分離方式，又藉分離或再結晶、色層分離的技術、或是用對掌色層分離管柱對對應物直接分離而製備得到。特殊立體化學的起始化合物不是商業上可取得就是本技術已知技藝可製得的。

「複合治療」意指投與兩種以上治療劑來治療一本揭露提到的治療狀態或疾病，例如：動脈硬化、疼痛、發炎、偏頭痛、瘤增生、血管新生造成的狀態或疾病等。這樣的投與包含在實質上同步行為中共同投與這些治療劑，例如在一具固定比例活性組成的膠囊中，或是在多個不同各別有活性組合的膠囊中。此外，這樣的投與還包含在連續行為中使用每一種治療劑。於其他案例中，養生治療法將提供治療此處提到的狀態或疾病時藥物組合的有益功效。

「視需要地經取代(optionally substituted)」乙詞，意指前頭基可經取代或不經取代。經取代時，視需要地經取代的基團其取代基的組群不受限制地包括一或多個獨立選自下列組群或命名子集的取代基：(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、(C₁-C₆)雜烷基、(C₁-C₆)鹵烷基、(C₂-C₆)鹵烯基、(C₂-C₆)鹵炔基、(C₃-C₆)環烷基、苯基、(C₁-C₆)烷氧基、苯氧基、(C₁-C₆)鹵烷氧基、胺基、(C₁-C₆)烷胺基、(C₁-C₆)烷硫基、苯基-硫-、氧基、(C₁-C₆)羧酯基、(C₁-C₆)羧基醯胺基、(C₁-C₆)醯氧基、氫原子、鹵素、氰基、硝基、胺基、疊氮基(N₃)、甲胺基、二甲胺基、硫醇基(SH)、甲硫基(SCH₃)、羥基、甲氧基(OCH₃)、三氟甲氧基(OCF₃)、甲基、三氟甲基、乙醯基(C(O)CH₃)、甲酸甲酯基(CO₂CH₃)、羧基、醯胺基、吡啶基、噻吩、呋喃基、(C₁-C₆)氨基甲酯基(carbamte)、及(C₁-C₆)脲基(urea)。視需要地經取代的基團可能是未經取代的(即-CH2CH₃)、經完全取代的(即-CF₂CF₃)、經單一取代的(即-CH₂CH₂F)、或經單一取代至完全取代之間的(即-CH₂CF₃)。

「前導藥物」乙詞意指一在活體內更有活性的化合物。

於此所述，病人的「治療」是意圖包含預防方法。

任何名詞在本文沒有明確定義被視為可以被熟悉本技藝人士所了解的。

單獨出現並無數字稱號的R或R’，意指一選自包含烷基、環烷基、芳香基、雜芳香基(透過一環中碳連接)以及雜環烷基(透過一環中碳連接)群組的視需要地經取代的基元。

「單鍵」乙詞，意指一介於二原子的化學鍵，或是一當鍵結的原子被視為較大次結構的一部分時，而介於二基元的化學鍵。

在實例中，G₃被視為「一單鍵」，這種構造如下呈現(右邊)是有意圖的：指定G₃瓦解成一單鍵連接G₂和G₄。

「活化」乙詞，意指增加PPAR的細胞功能。

「抑制」乙詞，意指降低PPAR的細胞功能。PPAR的功能可以是與自然連接體的作用或催化活性。

「調控」乙詞，意指本發明一種化合物改變PPAR功能的能力。調控劑可以活化PPAR的活性。「調控」乙詞，也意指藉由增加或減少一複合體形成在PPAR和自然連接體間的或然率而調控PPAR的功能。調控劑可增加一複合體形成在PPAR和自然連接體間的或然率，或可據暴露於PPAR的化合物濃度而增加或減少一複合體形成在PPAR和自然連接體間的或然率，或可減少一複合體形成在PPAR和自然連接體間的或然率。

「監測」乙詞，意指觀察添加本發明化合物到細胞後其效果的方法。效果可證實在細胞型態上的改變、細胞的增生、PPAR的活性或PPAR和自然連接體的作用。當然地，「監測」乙詞，包含偵測是否改變有發生。「複合治療」意指投與兩種以上治療劑來治療一本揭露提到的治療狀態或疾病，例如：動脈硬化、疼痛、發炎、偏頭痛、瘤增生、血管新生造成的狀態或疾病等。這樣的投與包含在實質上同步行為中共同投與這些治療劑，例如在一具固定比例活性組成的膠囊中，或是在多個不同各別有活性組合的膠囊中。此外，這樣的投與還包含在連續行為中使用每一種治療劑。於其他案例中，養生治療法將提供治療此處提到的狀態或疾病時藥物組合的有益功效。

此處使用的「PPAR調控劑」乙詞，意指一化合物，其具有關於後文記載的標的(TARGET NAME)分析測得的標的活性不超過100μM，更典型地不超過50μM的IC₅₀。「IC₅₀」是指減少酶的活性至半衰期的抑制劑濃度。本發明代表性的化合物已被發現具備對抗PPAR的抑制能力。本發明的化合物較好是具有關於PPAR分析測得的PPAR活性不超過10μM的IC₅₀，更好是不超過5μM的IC₅₀，甚至更好是不超過1μM的IC₅₀，最好是不超過200nM的IC₅₀。

於此所述，病人的「治療」是意圖包含預防方法。「病人」乙詞包含人、牛、犬、山羊、綿羊、豬和兔。

本文中使用的「有效治療量」乙詞，意指一被投與的化合物劑量，其可舒緩一或多個被治療疾病或狀態的症狀達某一程度。關於糖尿病或血脂異常的治療，有效治療量意指劑量可產生下列功效：(1)有效降低血糖濃度；(2)使脂肪正常化，例如三酸甘油脂、低密度脂蛋白；(3)舒緩一或多個此疾病的疾病或狀態的症狀達某一程度；及/或(4)提升HDL。

「促進」或「促進的」，意指在效力或持續時間上增加或延長需要的效果。因此，關於促進治療劑的效力，「促進」乙詞，意指在效力或持續時間上增加或延長同一系統中其他治療劑的效力。本文中使用的「有效增強量」意指一適當用來增強在一需要的系統中其他治療劑效力的劑量。用於病人時，有效於此用處的劑量是視疾病或狀態的嚴重性及成因、先前治療、病人的健康狀態、對藥物的反應及醫師的判斷而不同。於本技術領域，透過例行實驗決定有效增強量是被完善考量的。

除非另有說明，當取代基意指「視需要地經取代」，代表著此取代基是一可被一或多個獨立選自下列基團取代的基團：烷基、環烷基、芳香基、雜芳香基、雜脂環(heteroalicyclic)、羥基、烷氧基、全鹵烷氧基(較好是全氟烷氧基)、一或二鹵烷氧基、芳香烷基、硫醇基、烷硫基、芳香硫基、氰基、鹵素、羰基、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫胺甲醯基、N-硫胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、異氰酸基、硫氰酸基、異硫氰酸基、硝基、全鹵烷基、全氟烷基、矽基、三鹵甲烷磺醯胺基、胺基含經單一或二取代的胺基及其被保護的衍生物。保護基(即可形成上述取代基的保護衍生物)已為本技術領域所習知的且可參考像是前文Green and Wuts的文獻。

本發明的分子具體實施例可具有一或多個對掌性的中心以及每個中心可以以R或S構型存在。本發明包含所有的非鏡像異構物、對掌性異構物、差象異構物等形式也包含其混合物。假如需要，立體異構物可由本技術領域已知的方法製得，例如利用對掌性色層分析管柱分離立體異構物。另外，本發明的化合物可以以幾何異構物存在。本發明包含所有順式(cis)、反式(trans)、syn、anti、E形、Z形異構物也包含其混合物。

在某種情況，化合物可以以互變異構體形式存在。所有互變異構體包含在結構式I，而且被本發明所提供。

除此之外，本發明的化合物可以以非溶解形式存在，也可以以溶解在治療上可接受溶劑如水或乙醇等的溶解形式存在。一般來說，溶解形式被認為在本發明目的上是等同於非溶解形式。

另一觀點，本發明係關於一種治療疾病的方法，其包含確認病人的需求，以及投與病人有效治療量的如此處所述的結構式I化合物。

PPAR的第三亞型，PPAR-δ(NUC1)，是在身體中被廣泛地表現並已顯示為一在治療血脂異常和其他疾病上有價值的分子標的。例如，在近期胰島素抗性的肥胖恆河猴的研究上，一種有潛力和選擇性的PPAR-δ化合物顯示出在劑量反應的方式下可以有效降低VLDL和提高HDL，請參見Oliver et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U. S.A.98：5305,2001。同樣地，在近期野生型及HDL缺乏(ABCA1^-/-)老鼠的研究上，另一種有潛力和選擇性的PPAR-δ化合物已顯示出可以減低部分小腸內膽固醇的吸收，並伴隨著降低膽固醇吸收蛋白NPC1L1的表現，請參見van der Veen et al.,J.Lipid Res.2005 46：526-534。

本發明的化合物是藉由調控hPPAR-delta來治療疾病或改善狀態。藉由PPAR-delta調控並使用此類化合物和組成物的特定疾病和狀態包含但並不限定於，血脂異常、X症狀、心臟衰竭、高膽固醇血症、心血管疾病、第二型糖尿病、第一型糖尿病、胰島素抗性、高血脂、肥胖、厭食或貪食症、發炎反應和神經性厭食症。其它的指示包含疤的縮小及傷口癒合。

本發明的化合物也可用來(a)提升患者的HDL；(b)治療患者的第二型糖尿病、降低患者的胰島素抗性或降低患者的血壓；(c)降低患者LDLc；(d)轉移患者的LDL分子大小從低密度到正常密度的LDL；(e)降低患者膽固醇的吸收或增加患者膽固醇的釋放；(f)降低患者NPC1L1的表現；(g)治療患者包含血管疾病、冠狀心臟疾病、腦血管疾病和末梢血管疾病等動脈粥狀硬化疾病；以及(h)治療患者包含類風濕性關節炎、氣喘、骨關節炎和自體免疫疾病等發炎疾病。

本發明的化合物也可用在治療、改良或預防疾病或狀態，其是選自於包含肥胖、糖尿病、高胰島素血症、新陳代謝X症候群、多囊性卵巢症候群、更年期、氧化壓力相關的失調、組織傷害的發炎反應、肺氣腫的發病、局部缺血相關的器官傷害、阿黴素引起的心臟傷害、藥物引起的肝中毒、動脈硬化及高毒性的肺部傷害。

包含此處提到的化合物的組成物可用來預防及/或治療。在治療的應用上，投與有效劑量組成物到一已感染PPAR中介、調控或涉及的疾病或狀態的病人來治癒或部分遏止疾病或狀態的症狀，這些疾病或狀態包含但不限於代謝疾病或狀態的病狀。有效於此用處的劑量是視疾病或狀態的嚴重性及成因、先前治療、病人的健康狀態、對藥物的反應及醫師的判斷而不同(如劑量逐漸增加的臨床試驗)。

在預防的應用上，投與包含此處提到的化合物的組成物到可能會感染或具高風險的PPAR中介、調控或涉及的疾病或狀態的病人，而這些疾病或狀態包含但不限於代謝疾病或狀態的病狀。這樣的劑量定義為「預防上有效量或劑量」。在這個用途，確切的量也是視病人的健康狀態、體重而不同。於本技術領域，透過例行實驗(如劑量逐漸增加的臨床試驗)決定預防上有效量是被完善考量的。

一旦病人的狀態有所改善時，如需要，投與維持的劑量。隨後，根據症狀，劑量或投與頻率，或兩者，可減少至被改善的疾病或狀態維持的程度。當症狀已經被減緩到所需的程度，治療可以終止。然而，於任何症狀復發時，病人可以要求長時間的間歇性治療。

特定治療劑的量將會與如此的劑量相符，且會依不同的因素而有所不同，如特殊的化合物、疾病狀態和其嚴重性、患者或需要此治療的主人的狀態特性(例如體重)但仍可以根據案例周圍的特殊環境以本技術熟知的方式例行性地決定，包含，例如：被投與的特殊治療劑投與的途徑、被治療的狀態、以及被治療的患者或主人。然而，一般來說，成人治療所採用的劑量將會典型地位在每天0.02-5000毫克，較佳地是每天1-1500毫克。所需的劑量可被合適地以單一劑量表現，或在適當間隔投與分別劑量，例如每天二、三、四或更多的次劑量。

在某些例子，投與至少一於此處所需的化合物(或藥學上可接受的酸類、酯類、胺類、前導藥物或溶劑)並複合其他治療劑是適當的。經由這個例子，假如一病人接受此處的化合物經歷到的副作用其中一種是高血壓，投與抗高血壓治療劑並複合起初的治療劑是適當的。或是經由這個例子，任一此處提到的化合物的治療功效可透過投與佐藥來提升(亦即佐藥本身只有些微的治療功效，但複合其他治療劑後，對病人的整體治療功效可能提升)。或是經由這個例子，病人經歷到的功效可藉由投與此處提到的化合物及另一也具治療功效的治療劑(其包含養生治療法)來增加。或是經由這個例子，在牽涉投與此處描述的一化合物對糖尿病的治療中，增強的治療功效可能藉由提供病人另一糖尿病治療劑而發生。在任何案例中，不管被治療的疾病或狀態，病人經歷到的整體功效可以是二治療劑簡單附加的或病人經歷到協同作用的功效。

特別的是，可能的複合治療不被限制的例子包含結構式I化合物與：(a)statin和/或其他降血脂藥物，例如MTP抑制劑和LDLR正向調控劑；(b)抗糖尿病藥物，例如metformin、磺醯脲、或PPAR-gamma、PPAR-alpha和PPAR-alpha/gamma調控劑(例如噻唑烷二酮，如Pioglitazone和telmisartan)；(c)抗高血壓藥物，例如血管收縮素的拮抗劑(如telmisartan)、鈣離子通道拮抗劑，(如lacidipine)和ACE抑制劑(如enalapril)。

在任何案例中，多重治療藥物(其中之一是在這裡描述的化合物之一)也許可以以任何順序或同時地被投與。假如是同時地，多重治療藥物以單一、聯合形式或多重的形式被提供(經由這個例子，以單一藥片或兩分開的藥片)。治療劑之一也許可以多種劑量的形式被提供，或兩者都以多種劑量的形式被提供。假如不是同時地，多種劑量用藥時間點也許會從多於零周到少於四周之間而改變。

合適的投與途徑也許包含，例如：口部、直腸的、黏膜間、肺部、眼部或腸部的投與；腸胃外的傳遞，包含肌肉內的、皮下的、靜脈的、脊髓的注射，還有椎管內、直接腦室內、腹腔的、鼻內的或眼內的注射。

擇一地，可以局部地投與化合物而非全身性地，例如，經常以儲存或持續釋放的劑型直接地注射化合物到器官。再者，可以投與藥物於標靶性的藥物傳遞系統如於表面有器官特異性抗體的微脂體。微脂體會以器官為標的並選擇地被器官吸收。

本發明的藥學組成物可以以已知的方式製造，例如：依常見的混合、溶解、造粒、膜衣錠的製造、磨碎、乳化、膠囊化、封裝或壓縮的流程。

根據本發明使用的藥學組成物因此可以使用一或多個生理上可接受的載劑的方式製備，此載劑包含促進活性化合物變成藥理上使用的調劑過程的賦形劑及助劑。適當劑型是取決於投與途徑的選擇。任何已知的技術、賦形劑及助劑是作為適當的及本技術瞭解的，如前面的Remington’s Pharmaceutical Sciences。

對於靜脈注射，本發明的藥物也能製備於水溶液中，較佳地生理上可相容的緩衝液，如Hank’s溶液、Ringer’s溶液或生理食鹽水緩衝液。對於黏膜間的投與，適用於穿越壁障的滲透劑可被用在此劑型中。這類的滲透劑在本技術是已知的。對於腸胃外的注射，本發明的藥物可以製備在水溶液或非水溶液中，較佳地是利用生理上可相容的緩衝液或賦形劑。這類的賦形劑是本技術已知的。

對於口部的投藥，化合物可藉由結合活性化合物與本技術已知的藥學上可接受的載劑或賦形劑而立即配製。這類的載劑使本發明的化合物配製成藥片、粉末、藥丸、糖衣錠、膠囊、液體、凝膠、含藥糖漿、萬能藥、漿料、懸浮液等，以用於被治療病人的口部攝取。口服的藥學調劑可藉由混合一或多個賦形劑或一或多個本發明的化合物、視需要地研磨得到的混合物及如需要在添加合適的助劑後處理混合物以得到藥片或糖衣錠核心而獲致。合適的賦形劑特別是填充劑，如包含乳糖、蔗糖、甘露蜜醇或山梨醇的糖類；纖維素調劑，如玉米、澱粉，小麥澱粉、稻米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、天然龍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、鈉羧甲基纖維素；或其他，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP或povidone)或磷酸鈣。假如需要，可添加崩解劑，如交聯的甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、瓊酯、或海藻酸、或者是其鹽，像是藻酸鈉。

提供合適的外膜給糖衣錠核心。為了這個目的，濃縮的糖溶液可以被使用，其視需要地包含***膠、滑粉、聚乙烯吡咯烷酮、carbopol膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液、以及合適的有機溶劑或溶劑混合物。合成染料或顏料也可添加在藥片或是膜衣錠外膜，用來分辨或特徵化活性化合物劑量的不同組合。

口服的藥學調劑包含凝膠製成的推入配合膠囊，以及凝膠和塑化劑(如甘油和山梨醇)製成的軟密封膠囊。推入配合膠囊可以包含在添加劑中的活性原料，添加劑具有如乳糖的填充劑、如澱粉的連接劑、及/或如滑粉或鎂硬酯酸的潤滑劑，並視需要地包含固化劑。在軟膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮在合適的液體中，如脂肪油、液態石蠟或液態聚乙二醇。此外，固化劑也可被添加。所有口服的劑型都應該是適於這種投與的劑量。

對於口服或舌下投與，組成物也可以習知方式製備的藥片、錠劑或凝膠的形式服用。

對於吸入投與，根據本發明使用的化合物是合宜地以呈現於使用合適推進器的加壓包裝或噴霧器的噴劑劑型被投遞，而推進器，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、四氟二氯乙烷、二氧化碳或其他適合的氣體。在加壓噴霧的案例中，劑量單元可藉由提供一閥控制來投遞計算好的劑量來決定。用於吸入器或吹藥器像是明膠的膠囊和藥包可被製備含有化合物的粉末混合物以及如乳糖或澱粉等合適的粉末基材。

化合物也可製備用來以注射腸胃外的方式投與如以快速注射或持續注入。注射的劑型也可以單元劑量形式表示，如有添加防腐劑的安瓿或多劑容器。組成物也可為這些形式如懸浮液、溶液或於油或水溶液載體中的乳膠，而且也包含配製劑，如懸浮劑、安定劑及/或分散劑。

腸胃外的藥物劑型包含在水溶形式下的活性化合物水溶液。此外，活性化合物的懸浮液也可被製備成適當的油性注射懸浮液。合適的脂溶性溶劑或載體包含如芝麻油的脂肪油，或如油酸乙酯或三酸甘油酯的合成脂肪酸酯，或微脂體。水溶液的注射懸浮液也可含有提升懸浮液黏性的物質，如鈉羧甲基纖維素、山梨醇或蔔萄聚糖。視需要地，懸浮液也可含有提升化合物溶解度的適當安定劑或藥劑，而允許製造高濃縮的溶液。

擇一地，活性原料也可在使用前是以粉末的形式以與合適載體(如：無菌的無熱的水)組合。

化合物也可製備成直腸的組成物，例如栓劑或灌腸劑，如含有合宜的栓劑基質(如可可脂或甘油)。

除了先前所描述的劑型外，化合物也可被製備成儲存調劑。長效型劑型可藉由植入(例如皮下的或肌肉內的)或藉由肌肉注射的方式被投與。因此，舉例來說，化合物可與適當的高分子或疏水性的物質(例如製備成於可接受的油脂中的乳膠)或離子交換樹酯製備，或是製備成微溶性的衍生物(例如製備成微溶性鹽類)。

本發明疏水性化合物載劑是一包括苯甲基乙醇、非極性介面活性劑、水可混溶的有機聚合物及水溶液相的共溶劑系統。共溶劑系統可以是10%乙醇、10%聚乙烯乙二醇300、10%聚乙烯乙二醇40蓖麻油(PEG-40蓖麻油)及70%水溶液。共溶劑系統可溶解疏水性化合物，且其本身於全身性投與時能產生低毒性。自然地，共溶劑系統之比例可被考慮地改變而不破壞其溶解性及毒性等特性。再者，共溶劑成份本質可被改變：例如，PEG-40蓖麻油可被其他低毒性的非極性介面活性劑替代；聚乙烯乙二醇300的比例大小可被改變；其他生物相容的聚合物可替代聚乙烯乙二醇，如聚乙烯吡咯烷酮；且其他醣類或多醣也許可以包含在水溶液中。

擇一地，其他疏水性藥學化合物的傳遞系統亦適用。微脂體和乳膠是已知的疏水性藥物傳遞載體或載劑的例子。某些有機溶劑如N-甲基吡咯烷酮也可能被使用，雖然通常需較大毒性的代價。此外，化合物可利用持續釋放系統傳遞，如含治療劑的固態疏水性聚合物的半滲透性基質。不同的持續釋放材料已建立且為熟知此項技術者所知道的。持續釋放膠囊可根據其化學特性釋放化合物達數星期甚至超過100天。根據治療劑的化學性質及生物穩定性，穩定蛋白質的額外策略亦可被使用。

許多本發明的化合物可以被提供為具有藥學上相容之相對離子的鹽類。藥學上相容之相對的鹽類可由許多酸類形成，此酸類包括但不限定於氯化氫根、硫酸根、醋酸根、乳酸根、酒石酸根、蘋果酸、琥珀酸根等。鹽類在水溶液或其他中性溶劑中的溶解度是較在游離酸類或鹼類形式中的溶解度高。使用本發明化合物的鹽類包括但不限定於醋酸鈣、氫氯酸、磷酸、硫酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、醋酸鎂、對甲苯亞磺酸鹽。鹽類可藉由接觸本發明化合物於適當純淨或在不活潑的溶劑中的酸類製備以生成本發明的鹽類形式。在較佳實施例中，對甲苯亞磺酸是使用於揭露的化合物。在一更佳實施例中，實施例81可以與對甲苯亞磺酸接觸生成本發明對甲苯磺酸鹽的形式，而形成4-[2,6-順-二甲基-4-(4-三氯甲氧-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-(R)-羧酸-對甲苯亞磺酸鹽。

本申請案所引用的美國或國外的所有文獻、專利或申請案於此經引用被併入，如同於此被寫入。

下列圖解將用來實現本發明。

圖解一

從二氫茚-2-醋酸、二氫茚-2-羧酸、二氫茚-1-羧酸或6-甲氧基二氫茚-1-醋酸的酯頭基來製備不同的二氫茚-羧酸。首先以純氯磺酸氯磺酸化二氫茚。當使用空間上被阻礙的哌嗪時，藉由於室溫或升溫下與合適的哌嗪或呱啶反應而引起磺醯胺的形成。最後，使用鋰氫氧化物而完成酯基元的鹼水解。

圖解二

利用一相似於使用LHMDS和碘化甲烷達成初始甲基化加成的方式合成甲基化的二氫茚-羧酸(圖解二)。

圖解三

圖解三概述本發明的吲哚-1-基具體例的合成。首先使用氯磺酸氯磺酸化1-(2,3-二氫-吲哚-1-基)-乙醇，接著藉由與合適的哌嗪或呱啶反應而形成磺醯胺。隨後藉由在酸性條件下移除乙醯保護基再藉由吲哚的DDQ氧化來得到吲哚。以甲基溴醋酸N-烷基化吲哚並進一步地以鋰氫氧化物水解而提供所需的羧酸。

圖解四

圖解四的化合物顯示了一磺醯胺取代在吲哚的6-位置。先以1-(5-溴-2,3-二氫-吲哚-1-基)-乙醇氯磺酸化，接著以合適的哌嗪或呱啶形成磺醯胺而得到6-磺醯胺-5-溴吲哚。隨著以在1,4-二氧陸圜中的濃縮氯化氫移除乙醯保護基，接續利用DDQ氧化產生吲哚頭基。以甲基溴醋酸N-烷基化吲哚後，使用鋰氫氧化物水解酯類。依次地，在水解步驟前，在氫氣氛圍下以10%Pd/C進行5-溴官能氫化而得到6-磺醯胺-吲哚。

圖解五

圖解五描述了一連結G₂-G₄基元形成本發明中間產物具體例的一般方法，以及一以水解方式切斷受酸保護的中間產物而產生本發明具體例的一般方法。

圖解六

圖解六描述了一製備本發明6-甲氧基-苯並噻吩具體例的一般方法。

圖解七

圖解七描繪出一製備本發明苯並噻吩具體例的一般方法。幾種圖解表達出一使用磺酸親電子基及氮親核基製備一磺醯胺鍵。這樣一來，可透過模組方式引入廣泛多樣的G₂-G₃-G₄基團。

圖解八

圖解八概述了從連接鹵素化的芳香基G₄基團與適當的哌嗪或呱啶來合成不同的G₂-G₃-G₄基團。藉由與氯磺酸化的二氫茚-羧酸酯頭基反應(見圖解一)引起磺醯胺的形成。最後，使用鋰氫氧化物完成酯基元的鹼水解。

圖解九

圖解九概述了實施例79的合成。

實施例 實施例1和實施例2 {5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-基}-醋酸和{4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-基}-醋酸：

步驟1：

{5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-基}-醋酸甲酯和{4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-基}-醋酸甲酯：於0℃中，加入二氫茚基-2-醋酸甲酯(1.0克，5.26毫莫耳)至攪拌中的5毫升氯磺酸溶液。在0℃下持續攪拌該溶液0.5小時，然後置於室溫下3小時。緩緩加入得到的溶液至冰層上並以二乙醇(3X 100毫升)萃取。乾燥(硫酸鈉)此混合有機層並濃縮以提供一5-氯磺酸基-二氫茚-2-醋酸甲酯和4-氯磺酸基-二氫茚-2-醋酸甲酯的混合物(1.38克，4.78毫莫耳，91%)，且不需要進一步地純化此混合磺酸基的氯化物混合物即可用於下個步驟。溶解磺酸基的氯化物溶夜(370毫克，1.28毫莫耳)於乾四氫呋喃(THF)(10毫升)。加入1-(4-三氟甲基苯基)哌嗪(315毫克，1.37毫莫耳)、三乙基胺(600微升，4.3毫莫耳)和DMAP(催化量)至此溶液。在室溫下持續攪拌反應液1小時，並以矽膠快速管柱色層分析法濃縮且直接純化，來分離位向異構物(在己烷下的25%醋酸乙酯)而提供潔淨無色油狀的{5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-基}-醋酸甲酯(118毫克，19%)和{4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-基}-醋酸甲酯(40毫克，6%)。

{5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-基}-醋酸甲酯

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 7.57(s,1H),7.56(d,1H),7.45(d,2H),7.33(d,1H),6.87(d,2H),3.69(s,3H),3.33(m,4H),3.21(dd,2H),3.14(m,4H),2.95(m,1H),2.71(dd,2H),2.52(d,2H)。

{4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-基}-醋酸甲酯

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 7.60(d,1H),7.40(d,2H),7.42(d,1H),7.31(dd,1H),6.88(d,2H),3.69(s,3H),3.52(dd,1H),3.31(m,4H),3.23(m,4H),3.20(m,1H),2.93(m,2H),2.70(m,1H),2.50(m,2H)。

步驟2：

{5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-基}-醋酸：

將{5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-基}-醋酸甲酯(118毫克，0.245毫莫耳)溶解於四氫呋喃(THF)(10毫升) 中。加入1M氫氧化鋰(5毫升)於此混合溶液中且在室溫下持續攪拌3小時。TLC表示此反應已完成。以Dowex 50WX4-50熄滅此反應混合物直到變為中性，再過濾以提供白色固體的純{5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-基}-醋酸(112毫克，98%)。更可進一步藉矽膠快速管柱色層分析法(二氯甲烷/甲醇/醋酸95：5：0.1)純化此產物。¹H NMR(400 MHz,MeOH-d₄)δ 7.60(s,1H),7.56(d,1H),7.45(d,2H),7.41(d,1H),7.00(d,2H),3.32(m,4H),3.22(m,2H),3.17(m,4H),2.88(m,1H),2.72(m,2H),2.47(d,2H)；LCMS：468.8(M+1)⁺。

{4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-基}-醋酸：

根據步驟2的流程合成化合物{4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-基}-醋酸(>99%)。¹H NMR(400 MHz,MeOH-d₄)δ 7.60(d,1H),7.52(d,2H),7.51(d,1H),7.31(t,1H),7.15(d,2H),3.53(dd,1H),3.42(m,4H),3.25(m,4H),3.20(m,1H),3.00(dd,1H),2.87(m,1H),2.72(m,1H),2.47(m,2H)；LCMS：468.8(M+1)⁺。

實施例3

{5-[4-(3,4-二氯苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-基}-醋酸：

使用3,4-(二氯苯基)-哌嗪並根據實施例1的流程合成化合物{5-[4-(3,4-二氯苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-基}-醋酸。¹H NMR(400 MHz,MeOH-d₄)δ 7.60(s,1H),7.56(d,1H),7.42(d,1H),7.29(d,1H),7.04(d,1H),6.83(dd,1H),3.31(m,2H),3.23(m,4H),3.18(m,1H),3.08(m,3H),2.90(m,1H),2.74(m,2H),2.46(d,2H)；LCMS：468.8(M+1)⁺。

實施例4

{4-[4-(3,4-二氯苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-基}-醋酸：

使用3,4-(二氯苯基)-哌嗪並根據實施例1的流程合成化合物{4-[4-(3,4-二氯苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-基}-醋酸。¹H NMR(400 MHz,MeOH-d₄)δ 7.59(d,1H),7.52(d,1H),7.38(dd,1H),7.29(d,1H),7.04(d,1H),6.85(dd,1H),3.50(dd,1H),3.20(m,8H),2.98 (dd,1H),2.86(m,1H),2.72(dd,1H),2.48(m,1H),2.18(m,2H)；LCMS：468.9(M+1)⁺。

實施例5

5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸：

使用二氫茚-2-羧酸甲酯並根據實施例1的流程合成化合物5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸。¹H NMR(400 MHz,MeOH-d₄)δ 7.64(s,1H),7.60(d,1H),7.46(d,2H),7.46(m,1H),7.01(d,2H),3.41(m,1H),3.30(m,8H),3.10(m,4H)。

實施例6

4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸：

使用二氫茚-2-羧酸甲酯並根據實施例1的流程合成化合物4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸。¹H NMR (400 MHz,MeOH-d₄)δ 7.63(d,1H),7.53(d,1H),7.46(d,2H),7.40(t,1H),7.03(d,2H),3.58-3.56(m,2H),3.42-3.34(m,5H),3.32-3.18(m,6H)；LCMS：455.0(M+1)⁺。

實施例7

5-[4-(3,4-二氯苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸：

使用二氫茚-2-羧酸甲酯及3,4-(二氯苯基)-哌嗪並根據實施例1的流程合成化合物5-[4-(3,4-二氯苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸。¹H NMR(400 MHz,MeOH-d₄)δ 7.61(s,1H),7.56(d,1H),7.42(d,1H),7.28(d,1H),7.03(d,1H),6.89(dd,1H),3.30(m,1H),3.28(m,4H),3.32(m,4H),3.08(m,4H)。

實施例8

4-[4-(3,4-二氯苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸：

使用二氫茚-2-羧酸甲酯及3,4-(二氯苯基)-哌嗪並根據實施例1的流程合成化合物4-[4-(3,4-二氯苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸。¹H NMR(400 MHz,MeOH-d₄)δ 7.62(d,1H),7.54(d,1H),7.40(t,1H),7.30(d,1H),7.06(d,1H),6.86(dd,1H),3.57-3.55(m,2H),3.42-3.34(m,1H),3.32-3.29(m,2H),3.26-3.16(m,8H)；LCMS：454.9(M+1)⁺。

實施例9

5-[4-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸：

使用二氫茚-2-羧酸甲酯及1-[5-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-哌嗪並根據實施例1的流程合成此化合物5-[4-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸。¹H NMR(400 MHz,MeOH-d₄)δ 8.01(s,1H),7.69(d,1H),7.61(s,1H),7.56(d,1H),7.41(d,1H),6.85(d,1H),3.75(m,3H),3.32(m,1H),3.31(m,3H),3.28(m,3H),3.05(m,3H)；LCMS：455.9(M+1)⁺。

實施例10

4-[4-(3,4-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸：

使用二氫茚-2-羧酸甲酯和1-[5-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-哌嗪並根據實施例1的流程合成化合物4-[4-(3,4-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸。¹H NMR(400 MHz,MeOH-D₄)δ 8.35(s,1H),7.74(d,1H),7.65(d,1H),7.55(d,1H),7.42(t,1H),6.90(d：1H),3.78(m,4H),3.59(d,2H),3.41(m,1H),3.34(m,2H),3.20(m,4H)；LCMS：456.0(M+1)⁺。

實施例11和實施例12

4-[4-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-(R)-羧酸和4-[4-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-(S)-羧酸：

使用對掌性HPLC解析實施例10的4-[4-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸外消旋混合物以提供純對掌異構物4-[4-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-(R)-羧酸和4-[4-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-(S)-羧酸。

實施例13和實施例14

2-甲基-5-[4-(5-三氟甲基-吡啶2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸和2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸： 步驟1

2-甲基-二氫茚-2-羧酸甲酯：

溶解二氫茚-2-羧酸甲酯(550毫克，3.125毫莫耳)在THF(20毫升)中。於-78℃下，注入LiHMDS(THF中的1M溶液，3.75毫升)至反應混合物中。在-78℃下攪拌此溶液15分鐘，再加熱至0℃持溫15分鐘，然後置於-78℃持溫15分鐘。注入甲基碘(250微升，4.01毫莫耳)於此反應混合物，然後在-78℃下攪拌15分鐘，於室溫下攪拌30分鐘，再以飽和氯化氨熄滅。以二甲酯稀釋此溶液並以飽和碳酸氫鈉、鹵水洗滌，再乾燥(硫酸鎂)、過瀘及濃縮。接著以矽膠快速管柱色層分析法純化粗混合物以提供白色固體的2-甲基-二氫茚-2-羧酸甲酯(52毫克，9%)。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 7.16(m,4H),3.72(t,3H),3.48(d,2H),2.81(d,2H),1.36(s,3H)。

步驟2

2-甲基-5-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸：

使用1-[5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪及2-甲基-二氫茚-2-羧酸甲酯並根據實施例1的流程合成化合物2-甲基-5-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸。¹H NMR(400 MHz,MeOH-d₄)δ 8.30(s,1H),7.70(dd,1H),7.61(s,1H),7.58(d,1H),7.41(d,1H),6.86(d,1H),3.74(s,4H),3.50(dd,2H),3.06(m,4H),2.90(dd,2H),1.35(s,3H)；LCMS：470.5(M+1)⁺。

2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸：

使用1-[5-(三氟甲基-吡啶)-2-基)-哌嗪和2-甲基-二氫茚-2-羧酸甲酯並根據實施例1的流程合成化合物2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸。¹H NMR(400 MHz,MeOH-d₄)δ 8.32(s,1H),7.74(dd,1H),7.61(d,1H),7.50(d,1H),7.39(t,1H),6.92(d,1H),3.90(m,1H),3.75(m,5H),3.50(d,1H),3.19(m,4H),2.91(d,1H),1.40(s,3H)；LCMS：470.0(M+1)⁺。

實施例15

5-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸：

使用二氫茚-2-羧酸甲酯及1-(3-三氟甲基苯基)-哌嗪並根據實施例1的流程合成化合物5-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫化茚-2-羧酸。¹H NMR(400 MHz,MeOH-d₄)δ 7.65(s,1H), 7.60(d,1H),7.45(d,1H),7.38(t,1H),7.15(d,1H),7.08(d,1H),3.41(m,1H),3.30(m,8H),3.11(m,4H)。

實施例16

4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸：

使用二氫茚-2-羧酸甲酯和1-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪並根據實施例1的流程合成化合物4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸。¹H NMR(400 MHz,MeOH-d₄)δ 7.62(d,1H),7.53(d,1H),7.39(dd,1H),7.40(m,1H),7.16(d,1H),7.16(s,1H),7.09(d,1H),3.57(m,2H),3.36(m,1H),3.30(m,6H),3.23(m,4H)。

實施例17和實施例18 5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸和4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸：

步驟1

1-苯甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1,2,3,6-四氫-吡啶：

於-78℃下，以液滴方式添加於四氫呋喃(50毫升)中的4-碘三氟甲苯(2.97克，10.92毫莫耳)至於四氫呋喃(50毫升)中的n-BuLi(7.5毫升，1.6 M，12毫莫耳)超過半小時。攪拌此反應混合物30分鐘，同時添加於四氫呋喃(10毫升)中的N-苯甲基-4-哌啶酮(2.13克，11.69毫莫耳)超過10分鐘。在-78℃下持續攪拌30分鐘後，靜置隔夜。以飽和氯化銨熄滅此反應並分離出有機層。以四氫呋喃萃取水層，而乾燥(硫酸鎂)、過濾及濃縮組合的有機層而得到褐色油。接著，溶解粗產物於濃縮的氯化氫(30毫升)及1,4-二氧陸圜中並於100℃下攪拌隔夜。倒入反應液至飽和的碳酸氫鈉並以乙酸乙酯(3X200毫升)萃取。乾燥(硫酸鎂)組合的有機層、過濾及濃縮。以矽膠快速管柱色層分析法純化產物以得到1-苯甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1,2,3,6-四氫-吡啶。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 7.61(d,2H),7.52(d,2H),7.40(m,5H),6.21(m,1H),3.70(s,2H),3.25(q,2H), 2.78(t,2H),2.62(m,2H)；LCMS：318.4(M+1)⁺。

步驟2

4-(4-三氟甲基-苯基)-1,2,3,6-四氫-吡啶(氯化氫)：

溶解1-苯甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1,2,3,6-四氫-吡啶於四氫呋喃(10毫升)中。冷卻反應液至-20℃並加入在四氫呋喃(2毫升)中的1-氯乙基氯甲酸(0.5毫升)。在-10℃下攪拌此反應液3小時並濃縮。加入甲醇(10毫升)至粗混合物並迴流2小時。移除溶劑以提供4-(4-三氟甲基-苯基)-1,2,3,6-四氫-吡啶(氯化氫)，而不需進一步純化。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δ 9.40(s,2H),7.74(m,4H),6.39(m,1H),3.79(m,2H),3.33(m,2H),2.74(m,2H)。

步驟3

5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸：

使用二氫茚-2-羧酸甲酯和4-(4-三氟甲基-苯基)-1,2,3,6-四氫-吡啶並根據實施例1的流程製備化合物5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-磺酸基]-二氫化茚-2-羧酸。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 7.66(m,2H),7.57(d,2H),7.39(m,3H),6.06(m,1H),3.79(m,2H),3.50-3.26(m,7H),2.63(m,2H)；LCMS：451.9(M+1)⁺。

4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸：

使用二氫茚-2-羧酸甲酯和4-(4-三氟甲基-苯基)-1,2,3,6-四氫-吡啶並根據實施例1的流程製備化合物4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-磺酸基]-二氫茚-羧酸。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 7.69(d,1H),7.57(d,2H),7.44(d,1H),7.41(d,2H),7.34(t,1H),6.08(m,1H),3.89(m,2H),3.80-3.31(m,7H),2.61(m,2H)；LCMS：451.9(M+1)⁺。

實施例19

6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸：

使用二氫茚-1-羧酸甲酯並根據實施例1的流程製備化合物6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δ 12.71(s,1H),7.75(s,1H),7.65(d,1H),7.57(d,1H),7.53(d,2H),7.06(d,2H),4.17(t,1H),3.40(m,4H),3.03(m,6H),2.36(m,2H)；LCMS：454.9(M+1)⁺。

實施例20

6-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸：

使用二氫茚-1-羧酸甲酯和1-[5-(三氟甲基)-吡啶-2-基]-哌嗪並根據實施例1的流程製備化合物6-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 8.35(s,1H),7.83(s,1H),7.64(dd,1H),7.61(dd,1H),7.39(d,1H),6.61(d； 1H),4.13(t,1H),3.75(m,4H),3.23-3.10(m,1H),3.11(m,4H),3.40-2.94(m,1H),2.48(m,2H)。

實施例21

6-(4-苯甲基[1,3]二氧基-5-基-哌嗪-1-磺酸基)-二氫茚-1-羧酸：

使用1-(3,4-亞甲基二氧苯甲基)哌嗪和二氫茚-1-羧酸甲酯並根據實施例1的流程合成化合物6-(4-苯甲基[1,3]二氧基-5-基-哌嗪-1-磺酸基)-二氫茚-1-羧酸。¹H NMR(400 MHz,MeOH-D₄)δ 7.77(s,1H)7.60(dd,1H),7.47(d,1H),6.78(s,1H),6.73(m,2H),5.90(s,2H),4.11(t,1H),3.16-3.09(m,1H),3.04-2.96(m,5H),2.58-2.55(m,4H),2.45-2.39(m,2H)；LCMS。

實施例22

6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-3,6-雙氫-2H-吡啶-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸：

使用二氫茚-1-羧酸甲酯並根據實施例17的流程合成化合物6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-3,6-雙氫-2H-吡啶-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆)δ 12.72(s,1H),7.80(s,1H),7.73-7.69(m,3H),7.61(d,2H),7.55(d,1H),6.28(m,1H),4.16(t,1H),3.72(m,2H),3.26(t,2H),3.12-2.92(m,2H),2.62(m,2H),2.36(2H)；LCMS：451.9(M+1)⁺。

實施例23

6-[2-(s)-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸： 步驟1

3-(s)-甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪：

於100℃下在甲苯中(10毫升)攪拌2-溴-5-三氟甲基-吡啶 (1.06g，4.69毫莫耳)、(S)-(+)-2-甲基哌嗪(1.03克，10.28毫莫耳)以及三乙胺(1.5毫升，10.76毫莫耳)26小時。冷卻反應液至室溫，以乙酸乙酯稀釋(150毫升)並以水和鹵水清洗。乾燥(硫酸鎂)有機層、過濾及濃縮。以自動矽膠快速管柱色層分析純化粗混合物(梯度洗提液0-20% MeOH/dichloromethane)來提供黃色固體的3-(S)-甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(926毫克，81%)。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 8.38(s,1H),7.62(dd,1H),7.63(d,1H),4.29-4.20(m,2H),3.16-3.12(m,1H),3.02-2.85(m,3H),2.64-2.52(m,2H),1.18(d,3H)。

步驟2

6-[2-(S)-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸：

使用3-(S)-甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪以及二氫茚-1-羧酸甲酯並根據實施例1的流程合成化合物6-[2-(S)-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸。¹H NMR(400 MHz,MeOH-d₄)δ 8.33(s,1H),7.90(d,1H,J=5.89 Hz),7.71-7.67(m, 1H),7.62-7.57(m,1H),7.35-7.31(m,1H),6.58-6.52(m,1H),4.27-3.96(m,4H),3.80-3.69(m,1H),3.37-3.21(m,2H),3.15-2.92(m,3H),2.52-2.40(m,2H),1.11-1.08(m,3H)；LCMS：470.1(M+1)⁺。

實施例24

6-[2-(R)-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸：

使用3-(R)-甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪和二氫茚-1-羧酸甲酯並根據實施例1的流程合成化合物6-[2-(R)-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸。¹H NMR(400 MHz,MeOH-d₄)δ 8.33(s,1H),7.90(d,1H),7.71-7.67(m,1H),7.62-7.57(m,1H),7.35-7.31(m,1H),6.58-6.52(m,1H),4.27-3.96(m,4H),3.80-3.69(m,1H),3.37-3.21(m,2H),3.15-2.92(m,3H),2.52-2.40(m,2H),1.11-1.08(m,3H)；LCMS：470.0(M+1)⁺。

實施例25

6-[3-(R)-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸 步驟1

4-苯甲基-2-(R)-甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪：

使用1-苯甲基-3-(R)-甲基-哌嗪並根據實施例1(步驟23)的流程合成化合物4-苯甲基-2-(R)-甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪。¹H NMR(400 MHz,MeOH-D₄)δ 8.38(s,1H),7.76(dd,1H),6.90(d,1H),4.80-4.70(m,1H),4.36-4.32(m,1H),3.30-3.16(m,4H),3.20-2.92(m,1H),1.29(d,3H)；LCMS：336.1(M+1)⁺。

步驟2

2-(R)-甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪：

於氫氣氛圍(50psi)下攪拌4-苯甲基-2-(R)-甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(175毫克，0.522毫莫耳)以及乙醇(5毫升)中的10%Pd/C(催化劑)3天。透過一矽藻土過濾反應混合液並經由矽膠管柱色層分析純化(梯度洗提液：在二氯甲烷中的0-20%甲醇)以提供一所需的產物(117毫克，99%)。¹H NMR(400 MHz,MeOH-D₄)δ 8.39(s,1H),7.60(dd,1H),7.39-7.28(m,5H),6.58(d,1H),4.49(br s,1H),4.10(br d,1H),3.62(br d,1H),3.47(br d,1H),3.24(br t,1H),2.95(br d,1H),2.77(br d,1H),2.35-2.15(m,2H),1.25(d,3H)；LCMS：246.1(M+1)⁺。

步驟3

6-[3-(R)-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸：

使用2-(R)-甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪和二氧茚-1-羧酸甲酯並根據實施例1的流程合成化合物6-[3-(R)-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸。¹H NMR(400 MHz,MeOH-D₄)δ 8.33(s,1H),7.80(s,1H),7.72-7.62(m,2H),7.46 (dd,1H),6.80(dd,1H),4.76-4.66(m,1H),4.28(br d,1H),4.14(br t,1H),3.79(br d,1H),3.61(br d,1H),3.29-3.20(m,1H),3.16-3.06(m,1H),3.03-2.94(m,1H),2.56-2.32(m,4H),1.26(m,3H)；LCMS：470.0(M+1)⁺。

實施例26 6-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸：

步驟1

4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸正丁酯：

溶解正丁基-1-哌嗪-羧酸(740毫克，3.05毫莫耳)以及2-溴-5-三氟甲基-吡啶(530毫克，2.85毫莫耳)在無水甲苯中(6毫升，脫氣)。另一方面，置入三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(152毫克，0.17毫莫耳)、1,3-二(2,6-二-i-丙基苯基)咪唑氯化物(283毫克，0.67毫莫耳)和t-丁氧化鈉(400毫克，4.2毫莫耳)於一配有間隔的試瓶中。此「催化」試瓶配置有神奇攪拌棒並經乾燥氮氣沖洗。轉移反應溶液至催化試瓶內，並於100下℃攪拌混合液5小時。之後，結合反應溶液及20毫升的己烷/EtOAc(2：1)並通過矽藻土層。濃縮得到的濾液並使用矽膠色層分析純化(0-20% EtOAc/己烷)，而得到853毫克(86%)的濾渣4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸正丁酯。¹H NMR(400 MHz.CDCl₃)δ 7.44-7.40(m,1H),6.65-6.58(m,2H),3.59-3.56(m,4H),3.27-3.25(m,4H),1.49(s,9H)。

步驟2

4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪：

室溫下於三氟醋酸/二氯甲烷(5毫升，25% v/v)混合液中攪拌4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸正丁酯(853毫克，2.45毫莫耳)20分鐘。反應混合物與25毫升的二氯甲烷(DCM)混合，並以飽和碳酸氫鈉(2x10毫升)以及鹵水清洗。以無水硫酸鈉乾燥產生的二氯甲烷層，並濃縮產生粗胺。進一步地以矽膠色層分析純化(梯度沖提液在二氯甲烷中的0-10%甲醇)以提供4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪。此產物進一步地用於下面步驟。

步驟3

6-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸：

使用1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪及二氫茚-1-羧酸甲酯並根據實施例1的流程合成化合物6-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸。¹H NMR(400 MHz,MeOH-D₄)δ 7.81(s,1H),7.66-7.63(m,1H),7.49-7.38(m,2H),6.78-6.75(m,2H),4.14(t,1H),3.39-3.36(m,4H),3.16-3.07(m,5H),3.03-2.95(m,1H),2.46-2.39(m,2H)；LCMS：472.9(M+1)⁺。

實施例27

6-[順-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸：

使用順-2,6-二甲基哌嗪並根據實施例23的流程合成化合物6-[順-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸。¹H NMR(400 MHz,MeOH-d₄)δ 8.31(s,1H),7.89(s,1H),7.70(d,1H),7.58(dd,1H),7.31(d,1H),6.54(d,1H),4.34-4.26(m,1H),4.20-4.05(m,2H),3.99(t,2H),3.13-2.91(m,4H),2.52-2.36(m,2H),1.37(d,6H)；LCMS：484.0(M+1)⁺。

實施例28 6-[順-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-1-甲基-二氫茚-1-羧酸：

步驟1

1-甲基-二氫茚-1-羧酸甲酯：

使用二氫茚-1-羧酸甲酯(67%)並根據實施例13的流程製備化合物1-甲基-二氫茚-1-羧酸甲酯。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 7.32-7.16(m,4H),3.66(s,3H),3.11-3.04(m,1H),2.97-2.90(m,1H), 2.76-2.70(d,1H),1.99-1.92(m,1H),1.55(s,3H)。

步驟2

6-[順-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-1-甲基-二氫茚-1-羧酸：

使用1-甲基-二氫茚-1-羧酸甲酯以及2,6-二甲基哌嗪並根據實施例27的流程合成化合物6-[順-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-1-甲基-二氫茚-1-羧酸。¹H NMR(400 MHz,MeOH-d₄)δ 8.26(s,1H),7.96(dd,1H),7.65(dd,1H),7.32(d,1H),4.30-4.22(m,1H),4.18-4.11(m,1H),4.04-3.98(m,1H),3.35(s,3H),3.08-2.92(m,4H),2.76-2.70(m,1H),2.04-1.97(m,1H),1.55(s,3H),1.36-1.33(m,6H)；LCMS：498.1(M+1)⁺。

實施例29 {6-甲氧基-5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-基}-醋酸：

步驟1

(6-甲氧基-亞二氫茚-1-基)-醋酸乙酯：

溶解6-甲氧基-二氫茚-1-酮(5.02克，30.95亳莫耳)以及三乙基磷酸醋酸(15.5毫升，78.13毫莫耳)在THF(20毫升)中並緩慢地添加至乙醇(850微升)及氫化鈉(油中的60%分散液，2.5克)的混合液。在70℃下攪拌得到的漿料隔夜。以二乙基酯稀釋得到的粗混合物，並以水與鹵水清洗，再以硫酸鈉乾燥、過濾和濃縮。以矽膠快速管柱色層分析(在乙基醋酸的5：1己烷)純化產物而提供E/Z異構物(~1：1)混合物的(6-甲氧基-亞二氫茚-1-基)-醋酸乙酯(3.18克，47%)。E/Z異構物(~1：1)混合物¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 7.37(d,1H)7.27(d,1H),7.09(d,1H),6.99(dd,1H),6.97(d,1H),6.81(dd,1H),6.50(m,1H),6.31-6.30(m,1H),4.27(quart,2H),4.22(quart,2H),3.87(s,3H),3.86(s,3H),3.60(m,2H),3.36-3.33(m,4H),3.05-3.02(m,2H),1.37(t,3H),1.31(t,3H)。

步驟2

(6-甲氧基-二氫茚-1-基)-醋酸乙酯：

溶解(6-甲氧基-亞二氫茚-1-基)-醋酸乙酯(3.18克，14.5毫莫耳)在甲醇(30毫升)中。添加催化量的10% Pd/C而在氫氣氛圍下攪拌反應混合液2小時。透過矽藻土過濾反應混合液而提供純無色油狀的(6-甲氧基-二氫茚-1-基)-醋酸乙酯(2.98克，94%)。LCMS：235.0(M+1)⁺。

步驟3

{6-甲氧基-5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-基}-醋酸

使用(6-甲氧基-二氫茚-1-基)-醋酸乙酯並根據實施例1的流程合成化合物{6-甲氧基-5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-基}-醋酸。¹H NMR(400 MHz,MeOH-d₄)δ 7.67(s,1H)7.46(d,2H),7.10(s,1H),7.01(d,2H),3.89(s,3H),3.57(quint.,1H),3.30 (m,8H),2.96-2.78(m,3H),2.49-2.37(m,2H),1.85-1.76(m,1H)；LCMS：498.9(M+1)⁺。

實施例30

{5-[4-(3,4-二氯-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-6-甲氧基-二氫茚-1-基}-醋酸：

使用3,4二氯苯基哌嗪並根據實施例29的流程合成{5-[4-(3,4-二氯-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-6-甲氧基-二氫茚-1-基}-醋酸。¹H NMR(400 MHz,MeOH-d₄)δ 7.64(s,1H)7.28(d,1H),7.14-7.12(s,1H),7.04(d,1H),6.85(dd,1H),3.90(s,3H),3.60(quint.,1H),3.30-3.27(m,4H),3.19-3.17(m,4H),2.95-2.76(m,2H),2.60(dd,1H),2.43-2.33(m,2H),1.85-1.76(m,1H)；LCMS：498.8(M+1)⁺。

實施例31 {5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-吲哚-1-基}-醋酸： 步驟1

1-{5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-2,3-二氫-吲哚-1-基}-乙醇：

根據實施例1的流程(89%)合成化合物1-{5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-2,3-二氫-吲哚-1-基}-乙醇。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 8.43(d 1H),7.62(d,1H)7.57(s,1H),7.47(d,2H),6.88(d,2H),4.16(t,2H),3.35(m,4H),3.28(t,2H),3.15(m,4H),2.27(s,3H)；LCMS：454.0(M+1)⁺。

步驟2

5-{4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基}-2,3-二氫-1H-吲哚：

在1,4-二氧陸圜(5毫升)和濃縮氯化氫(2.5毫升)中迴流1-{5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-2,3-二氫-吲哚-1-基}-乙醇2小時。接著以二氯甲烷稀釋反應液，並以1N氯化氫、飽和碳酸鈉沖再乾燥(Na₂SO₄)、過濾及濃縮而提供灰白色固體5-{4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基}-2,3-二氫-1H-吲哚(1.03g，75%)。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 7.48-7.20(m,4H),6.88(d,2H),6.60(d,1H),3.70(t,2H),3.36-3.33(m,4H),3.15-3.12(m,4H),3.10(t,2H)。

步驟3

5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-1H-吲哚：

溶解5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-2,3-二氫-1H-吲哚(180毫克，0.44毫莫耳)在二氯甲烷(10毫升)中。添加DDQ(100毫克，0.44毫莫耳)並在室溫下攪拌4小時。濃縮反應液並以矽膠快速管柱色層分析(在己烷的45%乙基醋酸)純化，而提供白色固體5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-1-H-吲哚(70%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-D₆)δ 11.72(s,1H),8.07(s,1H)7.65(d,1H),7.62-7.61(m,1H),7.52-7.48(m,3H),7.04(d,2H),6.71(m,1H),3.40-3.36(m,4H),3.02-2.99(m,4H)。

步驟4

{5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-吲哚-1-基}醋酸甲酯：

於70℃下在乙腈(10毫升)中攪拌5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-1H-吲哚(60毫克，0.15毫莫耳)、甲基溴醋酸(16微升，0.18毫莫耳)以及碳酸銫(95毫克，0.29毫莫耳)過夜。以乙基醋酸稀釋反應混合物，再以水、鹵水沖洗，以Na₂SO₄乾燥並濃縮而提供黃色油狀{5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-吲哚-1-基}醋酸甲酯(>99%)。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 8.11(d,1H)7.60(dd,1H),7.43(d,2H),7.36(d,1H),7.24(d,1H),6.83(d,2H),6.90(d,1H),4.91(s,2H),3.76(s,3H),3.32-3.30(m,4H),3.15-3.13(m,4H)。

步驟5

{5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-吲哚-1-基}醋酸：

根據實施例1的流程水解化合物{5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-吲哚-1-基}-醋酸甲酯。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 8.08(d,1H)7.70(dd,1H),7.60(d,1H),7.53(m,3H),7.04(d,2H),6.74(d,1H),5.16(s,2H),3.39(m,4H),3.01(m,4H)。

實施例32

{5-溴-6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-吲哚-1-基}-醋酸：

使用1-(5-溴-2,3-二氫-吲哚-1-基)-乙醇為起始原料並根據實施例31的流程合成{5-溴-6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-吲哚-1-基}-醋酸。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 8.14(s,1H)7.95(s,1H),7.46(d,2H),7.28(d,1H),6.88(d,2H),6.56(d,1H),4.94(s,2H),3.44-3.42(m,4H),3.28-3.26(m,4H)。

實施例33

{5-溴-6-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-吲哚-1-基}-醋酸：

使用1-(5-溴-2,3-二氫-吲哚-1-基)-乙醇以及1-[5-(三氟甲基-吡啶-2-基]哌嗪並根據實施例26的流程合成{5-溴-6-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-吲哚-1-基}-醋酸。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 8.24(s,1H)8.07(s,1H),7.87(s,1H),7.63(dd,1H),7.23(d, 1H),6.61(d,1H),6.46(d,1H),5.30(s,2H),3.66-3.63(m,4H),3.34-3.32(m,4H)。

實施例34

{6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-吲哚-1-基}-醋酸 步驟1

{5-溴-6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-吲哚-1-基}-醋酸甲酯：

使用1-(5-溴-2,3-二氫-吲哚-1-基)-乙醇為起始原料並根據實施例31的流程合成化合物{5-溴-6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-吲哚-1-基}-醋酸甲酯。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 8.13(s,1H)7.98(s,1H),7.47(d,2H),7.31(d,1H),6.90(d,2H),6.58(d,1H),4.11(dd,2H),3.79(s,3H),3.45(m,4H),3.32(m,4H)。

步驟2

{6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-吲哚-1-基}-醋酸甲酯：

在氫氣氛圍下攪拌{5-溴-6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-吲哚-1-基}-醋酸甲酯(135亳克，0.24毫莫耳)、三乙胺基(40微升0.29毫莫耳)和10%Pd/C(催化劑)，直到所有起始原料不見。透過矽藻土過濾反應液、濃縮並藉由快速管柱色層分析純化(在乙基乙酸的60%己烷)而提供乾淨油狀的{6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-吲哚-1-基}-醋酸甲酯(96毫克，83%)。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 7.76(d,1H)7.75(d,1H),7.51(dd,1H),7.44(dd,2H),7.31(d,1H),6.84(d,2H),6.67(d,1H),4.11(dd,2H),3.78(s,3H),3.33(m,4H),3.16(m,4H)。

步驟3

{6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-吲哚-1-基}-醋酸：

根據實施例1(87%)的流程水解{6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-吲哚-1-基}-醋酸甲酯。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 7.93(d,1H)7.82(d,1H),7.67(d,1H),7.50(d,2H),7.42(dd,1H),7.03(d,2H),6.60(d,1H),5.20(s,2H),3.37(m,4H),3.02(m,4H)。

實施例35

{6-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-吲哚-1-基}醋酸：

使用1-[5-(三氟甲基)-吡啶-2-基]哌嗪並根據實施例34的流程合成化合物{6-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-吲哚-1-基}醋酸。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 8.31(s,1H),7.73(d,1H)7.72(s,1H),7.58(dd,1H),7.48(dd,1H),7.30(d,1H),6.64(d,1H),6.56(d,1H),4.93(s,2H),3.74(m,4H),3.10(m,4H).)；LCMS：468.9(M+1)⁺。

根據圖解六和圖解七製備實施例36-37。

實施例36 步驟1

4-(3-甲氧基-苯基磺酸基)-3-氧基-丁酸乙酯的合成：

緩慢地加入在20毫升乙腈中的4-氯乙醯乙酸乙酯(8.75克，71.2毫莫耳)溶液至在20毫升乙腈中的3-甲氧基苯硫醇(9.69克，71.2毫莫耳)及碳酸銫(46.4克，14.2毫莫耳)混合液超過5分鐘。室溫下攪拌混合液2小時，然後以矽藻土過濾。蒸發濾液提供靜置時固化的油脂。溶解殘留物於EtOAc中，接著以水、鹵水清洗溶液並以硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑提供14.0克所需的酯類。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 7.20(t,1H),6.90(d,1H),6.87(s,1H),6.79(d,1H),4.20(q,2H),3.82(s,2H),3.79(s,3H),3.63(s,2H),1.26(t,3H)。

步驟2

(6-甲氧基-苯並[b]噻吩-3-基)-醋酸乙酯的合成：

室溫下將步驟1(7.0克，26.0毫莫耳)的化合物緩慢地加入到甲烷磺酸(100毫升)中。攪拌產生的溶液20分鐘並以液滴的方式加入到冰上(250克)。以EtOAc萃取水層混合物兩次。以鹵水、飽和碳酸氫鈉沖洗有機層，再以Na₂SO₄烘乾。在移除溶劑後，以矽膠色層分析純化(3：7 EtOAc/己烷)殘留物而提供4.33克所要的化合物VIb。

步驟3

(7-氯磺酸-6甲氧基-苯並[b]噻吩-3-基)-醋酸乙酯的合成：

添加氯磺酸(0.56毫升，8.0毫莫耳)至在10毫升DCM中的步驟2(VI-B)(1.0克，4.0毫莫耳)化合物溶液。室溫下攪拌產生的混合物4小時。在真空下蒸發溶劑，然後溶解殘留物在EtOAc。以碳酸鈉、鹵水清洗溶液，再以硫酸鈉烘乾。蒸發溶液而提供50毫克所要的化合物VIc。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 8.08(d,1H),7.38(s,1H),6.90(d,1H),4.21(q,2H),4.02(s,2H),4.01(s,3H),1.24(t,3H)。

步驟4

{6-甲氧基-7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-苯並[b] 噻吩-3-基}-醋酸乙酯的合成：

先加入1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪(32毫克，0.14毫莫耳)到在THF(2毫升)中的步驟3(50毫克，0.14毫莫耳)化合物溶液，再加入三乙胺(39微升，0.28毫莫耳)。室溫下攪拌反應液4小時。蒸發溶劑，再以矽膠色層分析純化殘留物而提供22毫克所需要的化合物。

步驟5

{6-甲氧基-7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-苯並[b]噻吩-3-基}-醋酸：

先溶解步驟4VId(22毫克，0.041毫莫耳)的化合物在2毫升THF/MeOH(3：1)中，接著加入1N氫氧化鋰(5.0當量)。在40℃下攪拌產生的混合物3小時。在氮氣下蒸發有機溶劑而以水(2毫升)稀釋殘留物。以***(2毫升)分離水層。移除有機層後，以1N氯化氫(5.0當量)中和水層，接著以乙酸乙酯(5毫升)萃取。以水、鹵水清洗有機層，再以硫酸鈉烘乾。移除溶劑而提供實施例36的化合物。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 8.32(s,1H),8.38(s,1H),7.78(d,1H),7.61(d,1H),7.22(s,1H),6.60(m,1H),4.01(s,2H),3.98(s,3H),3.77(m,4H),3.22(m,4H)。

實施例37 步驟1

苯並[b]噻吩-3-基-醋酸甲酯的合成：

添加濃縮氯化氫(催化劑量)到一在甲醇中的2-苯並[b]噻吩-3-基醋酸(4.0克)溶液中。在80℃下迴流產生的溶液4小時。在真空中移除溶劑而溶解殘留物於EtOAc中。以水、鹵水清洗溶液，再以Na₂SO₄乾燥。在減壓下移除溶劑後，提供了甲基酯。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 7.90(d,1H),7.80(d,1H),7.40(m,2H),7.39(s,1H),3.91(s,2H),3.75(s,3H)。

步驟2

(5-氯磺酸基-苯並[b]噻吩-3-基}-醋酸甲酯的合成：

根據使用來製備中間產物VIc的方法(圖解VI)製備中間產物VIIb。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 8.60(s,1H),8.02(d,1H),8.00(d, 1H),7.80(s,1H),3.99(s,2H),3.78(s,3H)。

步驟3

{5-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)哌嗪-1-磺酸基]-苯並[b]噻吩-3-基}-醋酸甲酯的合成：

根據用來製備中間產物VId的方法(圖解VI)製備中間產物VIIc。

步驟4

{5-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-苯並[b]噻吩-3-基}-醋酸的合成：

根據用來製備實施例36化合物的方法製備實施例37的化合物。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 8.33(s,1H),8.32(s,1H),7.87(d,1H),7.78(d,1H),7.65(s,1H),7.62(d,1H),6.59(d,1H),3.93(s,2H),3.78(m,4H),3.14(m,4H)。

實施例38

6-[2,2-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1羧酸的合成：

使用2,2-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)哌嗪並根據用來製備實施例23的方法製備實施例38的化合物。¹H NMR(400 MHz.CDCl₃)δ 8.36(s,1H),7.91(s,1H),7.71(d,1H),7.61(d,1H)7.36-7.31(m,1H),6.52(d,1H),4.15-4.11(m,1H),3.73-3.53(m,6H),3.18-3.12(m,1H),3.10-2.95(m,1H),2.54-2.42(m,2H),1.39(s,6H).ESMS(M+H)：484.1。

實施例39

(R)-4-(3-羧基-二氫茚-5-磺酸基)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-2-羧酸甲酯的合成：

使用1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪並根據用來製備實施例26的方法製備實施例39的化合物。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.37(m,1H),7.85(s,1H),7.80(d,1H),7.69(d,1H),7.52(d,1H),6.94(d,1H),5.55(m,1H),4.33-4.29(m,1H),4.20-4.11(m,2H),3.84-3.81(m,1H),3.74(s,3H),3.47-3.41(m,1H),3.20-3.14(m,1H),3.07-2.99(m,1H),2.65-2.61(m,1H),2.51-2.42(m,3H).ESMS(M+H)：514.0。

實施例40

(S)-4-(3-羧基-二氫茚-5-磺酸基)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-2-羧酸甲酯的合成：

使用1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪並根據用來製備實施例26的方法製備實施例38的化合物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.35(m,1H),7.85(s,1H),7.69-7.62(m,2H),7.41(d,1H),6.68-6.01(m,1H),5.53(m,1H),4.35(d,1H),4.16-4.13(m,1H),3.90-3.82(m,2H),3.74(s,3H),3.60-3.51(m,1H),3.19-3.11(m,1H),3.03-2.95(m,1H),2.64-2.60(m,1H),2.52-2.46(m,3H).ESMS(M+H)：514.0。

實施例41

3{5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-苯並[b]噻吩-3-基}-醋酸：

使用1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪並根據實施例37的流程而製備之。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 8.34(s,1H),7.90(d,1H),7.76(d,1H),7.65(s,1H),7.45(d,2H),6.85(d,2H),3.94(s,2H),3.34(m,4H),3.20(m,4H)。

實施例42

{5-[2-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-苯並[b]噻吩-3-基}-醋酸：

使用1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪並根據實施例37的流程製備之。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 8.38(s,1H),8.32(s,1H),7.82(m,2H),7.63(s,1H),7.55(d,1H),6.48(d,1H),4.29(m,1H),4.18(d,1H),4.02(d,1H),3.92(s,2H),3.79(d,1H),3.28(m,2H),3.02(t,1H),1.10(d,3H)。

實施例43

{5-[2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-苯並[b]噻吩-3-基}-醋酸：

使用2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪並根據實施例37的流程製備之。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 8.37(s,1H),8.29(s,1H),7.81(m,2H),7.62(s,1H),7.52(d,1H),6.44(d,1H),4.27(m,2H),3.96(t,2H),3.91(s,2H),3.03(dd,2H),1.39(d,6H)。

實施例44

{5-[2,5-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-苯並[b]噻吩-3-基}-醋酸：

使用2,5-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪並根據實施例37的流程製備之。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 8.39(s,1H),8.37(s,1H),7.87(d,1H),7.79(d,1H),7.64(s,1H),7.61(d,1H),6.57(d,1H),4.63(m,1H),4.31(m,1H),4.05(d,1H),3.94(s,2H),3.61(d,1H),3.37(m,2H),1.21(d,3H),0.96(d,3H)。

實施例45

6-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸：

根據實施例26的流程合成化合物6-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸。¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ 7.83(s,1H),7.65(dd,1H),7.51(d,1H),7.38(d,1H),7.32(dd,1H),7.14-7.10(m,1H),4.15(t,1H),3.30-3.20(m,4H),3.20-3.15(m,1H),3.14-3.10(m,4H),3.09-2.96(m,1H),2.49(q,2H)；LCMS 472.5(M+1)⁺。

實施例46

6-[4-(3,4-二氯-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸：

根據實施例26的流程製備化合物6-[4-(3,4-二氯-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸。¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ 7.84(s,1H),7.70(d,1H),7.54(d,1H),7.34-7.29(m,1H),7.10-7.06(m,1H),6.90-6.84(m,1H),4.38(t,1H),3.30-3.22(m,4H),3.21-3.25(m,1H),3.24-3.10(m,4H),3.20-2.99(m,1H),2.50(q,2H)；LCMS 455.5 (M+1)⁺。

實施例47

步驟1

1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪：

使用哌嗪及1-溴-2-氟-4-三氟甲基-苯甲基並根據實施例26步驟1的流程合成化合物1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪。

步驟2 {5-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-苯並[b]噻吩-3-基}-醋酸：

使用上面步驟1得到的1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪並根據實施例37的流程合成化合物{5-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-苯並[b]噻吩-3-基}-醋酸。¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ 8.44(s,1H),8.04(d,1H),7.82(s,1H),7.78(dd,1H),7.46-7.38(m,1H),6.80-8.72(m,2H),3.98(s,2H),3.42-3.32(m,4H),3.19-3.10(m, 4H)；LCMS 502.5(M+1)⁺。

實施例48

{5-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-苯並[b]噻吩-3-基}-醋酸：

根據實施例47的流程合成化合物{5-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-苯並[b]噻吩-3-基}-醋酸。¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ 8.40(s,1H),8.10(d,1H),7.81(s,1H),7.78(dd,1H),7.46-7.39(m,1H),6.80-8.72(m,2H),4.00(s,2H),3.40-3.31(m,4H),3.18-3.10(m,4H)；LCMS 502.5(M+1)⁺。

實施例49

6-[4-(3,4-二氯-苯基)-2,6-順-二甲基-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸：

使用2,6-順-二甲基-哌嗪和4-溴-1,2-二氯-甲苯並根據實施例 26步驟1和3的流程合成化合物6-[4-(3,4-二氯-苯基)-2,6-順-二甲基-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸。¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ 7.83(d,1H),7.67-7.62(m,1H),7.38(dd,1H),7.19(d,1H),6.82(d,1H),6.65(dd,1H),4.30-4.21(m,1H),4.20-4.10(m,2H),3.25-3.20(m,2H),3.19-3.10(m,1H),3.08-2.89(m,1H),2.65-2.56(m,2H),2.45-2.39(m,2H),1.48(d,3H),1.45(d,3H)；LCMS 483.4(M+1)⁺。

實施例50

6-[4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-2,6-順-二甲基-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸：

使用2,6-順-二甲基-哌嗪和4-溴-2-氯-1-三氟甲基-甲苯並根據實施例26步驟1和3的流程合成化合物6-[4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-2,6-順-二甲基-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸。¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ 7.87(s,1H),7.69(d,1H),7.45(d,1H),7.38(d,1H),6.85(s,1H),6.72(d,1H),4.28-4.21(m,1H),4.18-4.10(m,1H),4.08(t,1H),3.48-3.40(m,1H),3.38-3.18(m,3H),3.10-2.89(m,2H),2.48-2.38(m,2H),1.42(m,3H)1.40(d,3H)；LCMS 516.9(M+1)⁺。

實施例51

6-[2,6-順-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸：

使用2,6-順-二甲基-哌嗪和1-溴-4-三氟甲氧基-甲苯並根據實施例26步驟1和3的流程合成化合物6-[2,6-順-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸。¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ 7.88(s,1H),7.70(d,1H),7.40(d,1H),7.10(d,2H),6.89(d,2H),4.30-4.20(m,1H),4.19-4.09(m,2H),3.30-3.20(m,2H),3.19-3.10(m,1H),3.08-2.98(m,1H),2.65-2.56(m,2H),2.45-2.39(m,2H),1.50(d,3H),1.45(d,3H)；LCMS 498.5(M+1)⁺。

實施例52

6-[4-(3,4-二氯-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸：

使用3-(S)-甲基-哌嗪-1-羧酸正丁酯和4-溴-1,2-氯-甲苯並根據實施例26的流程合成化合物6-[4-(3,4-二氯-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪 -1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸。¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ 7.88(s,1H),7.65(d,1H),7.45(d,1H),7.32(d,1H),7.15-6.94(m,1H),6.78-6.72(m,1H),4.20-4.10(m,1H),4.10-4.00(m,2H),3.70-3.60(m,1H),3.45-3.40(m,1H),3.30-3.21(m,2H),3.20-3.11(m,1H),3.10-2.90(m,1H),2.75-2.60(m,1H)2.48-2.40(m,2H),1.20(d,3H)；LCMS 469.4(M+1)⁺。

實施例53

6-[3-(S)-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸：

使用3-(S)-甲基-哌嗪-1-羧酸正丁酯以及1-溴-4-三氟甲氧基-甲苯並根據實施例26的流程合成化合物6-[3-(S)-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸。¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ 7.81(s,1H),7.66(d,1H),7.50(d,1H),7.62(d,2H),6.98-6.93(m,2H),4.18(t,1H),4.00-3.90(m,1H),3.60-3.55(m,1H),3.35-3.25(m,3H),3.20-3.10(m,1H),3.10-3.00(m,1H),2.85-2.75(m,1H),2.70-2.60(m,1H)2.40(q,2H),1.10(d,3H)；LCMS 484.5(M+1)⁺。

實施例54

6-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸：

使用3-(S)-甲基-哌嗪-1-羧酸正丁酯並根據實施例26的流程合成化合物6-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸。¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ 7.80(s,1H),7.70(d,1H),7.50(d,1H),7.41-7.31(m,2H),7.20-7.10(m,1H),4.20-4.10(m,1H),3.90-3.78(m,1H),3.50-3.40(m,1H),3.39-3.20(m,3H),3.19-3.10(m,1H),3.09-2.98(m,2H),2.80-2.70(m,1H),2.42-2.25(m,2H),1.10(d,3H)；LCMS 486.5(M+1)⁺。

實施例55

6-[3-(S)-甲基-4-(5-三氟甲基-苯基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸：

使用3-(S)-甲基-哌嗪-1-羧酸正丁酯以及2-溴-5-三氟甲基-吡啶並根據實施例26的流程合成化合物6-[3-(S)-甲基-4-(5-三氟甲基 -苯基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸。¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ 8.38(s,1H),7.83(s 1H),7.78-7.72(m,1H),7.65(d,1H),7.50-7.40(m,1H),6.85-6.80(m,1H),4.80-4.70(m,1H),4.30(d,1H),4.20-4.10(m,2H),3.81(d,1H),3.60(d,1H),2.35-2.24(m,1H),3.20-3.11(m,1H),3.10-2.98(m,1H),2.60-2.45(m,1H)2.42-2.25(m,2H),1.40-1.20(m,3H)；LCMS 469.5(M+1)⁺。

實施例56

6-[4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-2-乙基-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸：

使用2-乙基-哌嗪以及4-溴-2-氯-1-三氟甲基-甲苯並根據實施例26步驟1和3的流程合成化合物6-[4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-2-乙基-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸。¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ 7.90(d,1H),7.72(t,1H),7.45(dd,1H),7.38(dd,1H),6.87(dd,1H),6.70(dd,1H),4.12-4.02(m,1H),4.01-3.93(m,1H),3.98-3.76(m,1H),3.58-3.42(m,2H),3.41-3.29(m,1H),3.11-3.02(m,1H),3.00-2.82(m,2H),2.82-2.62(m,1H),2.46-2.36(m,2H),1.76-1.56(m,2H),1.00-0.92(m 3H)；LCMS 516.9(M+1)⁺。

實施例57

化合物6-[2-乙基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1羧酸：

使用2-乙基-哌嗪以及1-溴-4-三氟甲氧基-甲苯並根據實施例26步驟1和3的流程合成化合物6-[2-乙基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸。¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ 7.90(s,1H),7.79-7.73(m,1H),7.47-7.38(m,1H),7.08(d,2H),6.88-6.81(m,2H),4.12(q,1H),3.99-3.90(m,1H),3.88-3.76(m,1H),3.44-3.24(m,3H),3.16-3.08(m,1H),3.02-2.92(m,1H),2.69-2.50(m,2H),2.48-2.36(m,2H),1.82-1.66(m,2H),0.95(t,3H)；LCMS 498.5(M+1)⁺。

實施例58

6-[4-(3,4-二氯-苯基)-2-乙基-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸：

使用2-乙基-哌嗪和4-溴-1,2-二氯-甲苯並根據實施例26步驟 1和3的流程合成化合物6-[4-(3,4-二氯-苯基)-2-乙基-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸。¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ 7.84(s,1H),7.68-7.64(m,1H),7.39-7.32(m,1H),7.19(dd,1H),6.82(dd,1H),6.68-6.62(m,1H),4.10(q,1H),3.98-3.83(m,1H),3.81-3.71(m,1H),3.30-3.20(m,3H),3.12-3.02(m,1H),3.00-2.90(m,1H),2.70-2.60(m,2H),2.40-2.30(m,2H),1.55-1.51(m,2H),0.98(t,3H)；LCMS 483.4(M+1)⁺。

實施例59

6-[2-乙基-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸：

使用2-乙基-哌嗪並根據實施例26步驟1及3的流程合成化合物6-[2-乙基-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸。¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ 7.84(s,1H),7.98-7.83(m,1H),7.79(d,1H),7.51-7.48(m,1H),6.71-6.60(m,2H),4.09-3.91(m,2H),3.86-3.76(m,1H),3.60-3.44(m,2H),3.30-3.20(m,1H),3.14-3.01(m,1H),2.98-2.88(m,2H),2.80-2.62(m,1H),2.52-2.46(m,2H),1.74-1.58(m,2H),0.98-0.90(m,3H)；LCMS 500.5(M+1)⁺。

實施例60

6-[2-乙基-4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸：

使用2-乙基-哌嗪以及1-溴-2-氟-4-三氟甲基-甲苯並根據實施例26步驟1和3的流程合成化合物6-[2-乙基-4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸。¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ 8.10(s,1H),7.78-7.70(m,1H),7.50-7.40(m,1H),7.36-7.28(m,2H),7.10-6.99(m,1H),4.12(t,1H),4.00-3.80(m,2H),3.50-3.22(m,3H),3.20-3.15(m,1H),3.14-3.05(m,1H),2.75-2.50(m,2H),2.45(q,2H),1.72-1.50(m,2H),1.01-0.95(m,3H)；LCMS 500.5(M+1)⁺。

實施例61

6-[4-(3,4-二氯-苯基)-(S)-甲基-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸：

使用2-(S)-甲基-哌嗪以及4-溴-1,2-二氯-甲苯並根據實施例26 步驟1和3的流程合成化合物6-[4-(3,4-二氯-苯基)-(S)-甲基-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸。¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ 7.88(s,1H),7.74-7.68(m,1H),7.41(t,1H),7.28-7.24(m,1H),6.94(dd,1H),6.78-6.72(m,1H),4.22-4.14(m,1H),4.13-4.07(m,1H),3.78-3.70(m,1H),3.50-3.40(m,1H),3.16-3.04(m,2H),3.02-2.92(m,1H),2.90-2.84(m,1H),2.76-2.64(m,2H),2.46-2.32(m,2H),1.02(d,3H)；LCMS 469.4(M+1)⁺。

實施例62

6-[2-(S)-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸：

使用2-(S)-甲基-哌嗪以及1-溴-4-三氟甲氧基-甲苯並根據實施例26步驟1和3的流程合成化合物6-[2-(S)-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸。¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ 7.89(s,1H),7.73-7.69(m,1H),7.45-7.40(m,1H),7.11-7.06(m,2H),6.92-6.87(m,2H),4.22-4.16(m,1H),4.13-4.07(m,1H),3.78-3.70(m,1H),3.51-3.41(m,1H),3.16-3.06(m,2H),3.02-2.92(m,1H),2.86-2.79(m,1H),2.73-2.61(m,2H),2.45-2.38(m,2H),1.20(d,3H)；LCMS 484.5(M+1)⁺。

實施例63

6-[4-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸：

使用2-(S)-甲基-哌嗪並根據實施例26步驟1和3的流程合成化合物6-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-(S)-甲氧基-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸。¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ 7.87(d,1H),7.71-7.62(m,1H),7.41-7.32(m,2H),6.68-6.58(m,2H),4.23-4.16(m,1H),4.14-4.02(m,1H),3.80-3.69(m,1H),3.66-3.47(m,1H),3.43-3.34(m,2H),3.12-3.01(m,2H),2.99-2.80(m,2H),2.45-2.36(m,2H),1.20-1.00(m,3H)；LCMS 486.5(M+1)⁺。

實施例64

6-[3-乙基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸：

使用3-乙基-哌嗪-1-羧酸正丁酯以及2-溴-5-三氟甲基-吡啶並根據實施例的流程合成化合物6-[3-乙基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸。¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ 8.30(s,1H),7.80(s,1H),7.69-7.60(m,2H),7.50-7.40(m,1H)6.90-6.80(m,1H),4.60-4.50(m,1H),4.43-4.35(m,1H),4.15-4.05(m,1H),3.80(d,2H),3.35-3.20(m,2H),3.19-3.10(m,1H),3.10-3.00(m,1H),2.50-2.40(m,3H),1.99-1.60(m,2H),1.01-0.93(m,3H)；LCMS 483.5(M+1)⁺。

實施例65

6-[3,5-順-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸：

使用3,5-順-二甲基-哌嗪-1-羧酸正丁酯和2-溴-5-三氟甲基-吡啶並根據實施例26的流程合成化合物6-[3,5-順-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸。¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ 8.05(s,1H),7.51(s,1H),7.40-7.30(m,2H),7.18(d,1H)6.46(d,1H),4.35-4.25(m,1H),3.25(t,1H),3.41-3.32(m,1H),3.08-3.02(m,2H),2.98-2.88(m,1H),2.86-2.78(m,1H),2.74-2.64(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.15-2.08(m,2H),1.03(d,3H),1.02(d, 3H)；LCMS 483.5(M+1)⁺。

實施例66

6-(5-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[2,4]二吡啶基-1-磺酸基)-二氫茚-1-羧酸： 步驟1

以氮氣清洗2-碘-5-三氟甲基吡啶(2.2克，8.0毫莫耳)及吡啶-4-溴酸(1.0克，8.8毫莫耳)在甲醇(8毫升)及甲苯(30毫升)的溶液5分鐘，接著添加Pd(PPh₃)₄(0.2克)以及水溶液2M Na₂CO₃(4毫升)。加熱逆流混合液7小時。冷卻反應液到室溫後，以過濾的方式移除固體而在真空下濃縮濾液。溶解殘留物於EtOAc(20毫升)中並以鹵水沖洗。在真空下濃縮有機溶液，並以管柱色層分析純化，而提供微黃粉末的所要化合物。

步驟2

添加溴甲苯(0.2克，1.2毫莫耳)到步驟1(0.23克，1.1毫莫耳)化合物在DMF(10毫升)中的溶液。隨後加熱混合物到95℃ 8小時。反應混合物降溫到室溫後，慢慢地倒入***(500毫升)，而攪拌混合物過夜。以過濾方式移除微黃色結晶產物且並乾燥以得到所要的化合物(0.2克)。

步驟3

於-52℃下添加硼氫化鈉(0.1克)到一步驟2產物(0.2克)在甲醇(10毫升)中的溶液。攪拌反應混合物30分鐘。在真空下濃縮反應混合物。溶解殘餘物在***(10毫升)中以及以水(10毫升)清洗。以無水鈉硫酸鹽乾燥後，移除溶劑而提供黃色固態的所需化合物(150毫克)。

步驟4

於-52℃下以液滴方式添加氯甲酸乙酯(0.3克)到一步驟3產物(150毫克)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液。在0℃下攪拌混合物40分鐘。在真空下濃縮反應混合物。溶解殘餘物在甲醇(10毫升)中並加熱逆流1小時。冷卻反應混合物到室溫並在真空下濃縮。溶解殘餘物在二氯甲烷(20毫升)及三乙基胺(0.5毫升)中並添加甲基2-(5-氯磺酸基-2-甲基苯基)醋酸(0.3克)。在室溫下攪拌過夜後，以鹵水(3x20毫升)沖洗混合物，再以硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。以管柱色層分析純化殘餘物而提供白色固態的所需化合物(100毫克)。

步驟5

0℃下以液滴方式添加2M氫氧化納溶液(2毫升)到一步驟4產物(100毫克)在四氫呋喃中的溶液。暖化反應混合物到室溫並攪拌直到用完所有起始原料。在真空下濃縮反應混合物。殘餘物被變酸以2M氯化氫酸化殘餘物到pH3並以EtOAc萃取。以硫酸鈉乾燥有機溶液，並在真空下濃縮溶劑而提供本標題化合物(60毫克)。¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ 8.77(s,1H),8.04-8.00(m,1H),7.88(s,1H),7.73-7.64(m,2H),7.47(d,1H)6.78(s,1H),4.13(t,1H),3.85-3.81(m,1H),3.36-3.27(m,2H),3.14-3.05(m,2H),3.04-2.93(m,1H),2.75-2.67(m,2H),2.42(q,2H)；LCMS 452.5(M+1)⁺。

實施例67

6-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,4]二氮-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸：

使用[1,4]二氮以及2-溴-5-三氟甲基-吡啶並根據實施例23的流程合成化合物6-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,4]二氮-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸。¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ 8.26(s,1H),7.81(s,1H),7.66-7.56(m,2H),7.25(d,1H),6.65(d,1H),4.06(t,1H),3.92-3.86(m,1H),3.84-3.76(m,1H),3.75-3.70(m,1H),3.54-3.44(m,2H),3.38-3.24(m,3H),3.10-3.02(m,1H),2.98-2.88(m,1H),2.48-2.36(m,2H),1.96-1.88(m,2H)；LCMS 469.5(M+1)⁺。

實施例68

6-[2,6-(S,S)-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸：

使用2,6-(S,S)-二甲基-哌嗪以及2-溴-5-三氟甲基-吡啶並根據實施例26步驟1和3的流程合成化合物6-[2,6-(S,S)-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸。¹H NMR(非鏡相異構物~1：1,400 MHz,CD₃OD)δ 8.25(s,1H),8.24(s,1H)7.95(s,1H),7.90(s,1H),7.70-7.60(m,4H),7.35(d,1H)7.25(d,1H),6.70(d,1H)6.50(d,1H),4.30-4.19(m,4H),4.15(t,1H)4.01(t,1H),3.80-3.60(m,4H),3.62-3.52(m,2H),3.43-3.25(m,2H),3.15-2.80(m,4H),2.25-2.15(m,4H),1.38(d,6H),1.30(d,6H)；LCMS 483.8(M+1)⁺。

實施例69

6-[3,5-(S,S)二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸：

使用3,5-(S,S)-二甲基-哌嗪-1-羧酸正丁酯以及2-溴-5-三氟甲基-吡啶並根據實施例26的流程合成化合物6-[3,5-(S,S)二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸。¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ 8.38-8.30(m,1H),7.90(s,1H),7.80-7.65(m,2H),7.45(d,1H)6.65(d,1H),4.65-4.55(m,1H),4.43-4.32(m,2H),4.20-4.10(m,1H)3.70-3.58(m,3H),3.20-3.10(m,1H),3.09-3.00(m,1H),2.58-2.38(m,2H),1.05(d,3H),1.02(d,3H)；LCMS 483.5(M+1)⁺。

實施例70

6-[2,6-順-二甲基-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸：

根據實施例71的流程合成6-[2,6-順-二甲基-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸。¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ 7.87(s,1H),7.70(dd,1H),7.38-7.34(m,2H),6.62(s,1H),6.59(d,1H),4.26-4.22(m,1H),4.16-4.10(m,1H),4.08(t,1H),3.47(d,2H),3.10-3.02(m,1H),2.97-2.88(m,3H),2.40(q,2H),1.42(d,3H),1.40(d,2H)。

實施例71

6-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸：

使用1-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪並根據實施例26的流程合成化合物6-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 7.85(s,1H),7.66(dd,1H),7.41(d,1H),7.12(d,2H),6.95(d,2H),4.15(t,1H),3.40-3.08(m,9H),3.04-2.96(m,1H),2.56-2.42(m,2H)；LCMS 471.5(M+1)⁺。

實施例72

6-[2-乙基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸：

根據實施例26步驟1(使用2-乙基-哌嗪以及2-氯-5-三氟甲基-吡啶)和步驟3(使用3-乙基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)的流程合成化合物6-[2-乙基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 8.32(s,1H),7.92(s,1H),7.72(t,1H),7.58(t,1H),7.36-7.31(m,1H),6.54-6.48(m,1H),4.20-4.05(m,3H),3.99-3.93(m,1H),3.85-3.73(m,1H),3.32-3.20(m,1H),3.16-2.82(m,4H),2.54-2.38(m,2H),1.62-1.48(m,2H),0.90(q,3H)；LCMS 484.0(M+1)⁺。

實施例73

6-[3,3-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸：

使用2,2-二甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪並根據實施例26的流程合成化合物6-[3,3-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 8.47(s,1H),7.85(s,1H),7.66-7.62(m,2H),7.40(d,1H),6.86(d,1H),4.15(t,1H),3.61(br s,2H),3.25-3.12(m,3H),3.05-2.96(m,1H),2.92(s,2H),2.57-2.41(m,2H),1.44(s,6H)；LCMS 483.9(M+1)⁺。

實施例74

6-[4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸：

使用1-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪並根據實施例26的流程合成化合物6-[4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 8.47(s,1H),7.85(s,1H),7.66-7.62(m,2H),7.40(d,1H),6.86(d,1H),4.15(t,1H),3.61(br s,2H),3.25-3.12(m,3H),3.05-2.96(m,1H),2.92(s,2H),2.57-2.41(m,2H),1.44(s,6H)；LCMS 483.9(M+1)⁺。

實施例75

6-[2,6-順-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-(S)-羧酸：

藉由掌性HPLC(chiralcel OD-H 0.46 x 15 cm Hex/IPA 96：4(v/v)with 0.1% TFA，流速1毫升/分鐘)分離外消旋物而得到化合物6-[2,6-順-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-(S)-羧酸。LCMS 482.1(M-1)^-。

實施例76

6-[2,6-順-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-(R)-羧酸：

藉由掌性HPLC(chiralcel OD-H 0.46 x 15 cm Hex/IPA 96：4(v/v)with 0.1% TFA，流速1毫升/分鐘)分離外消旋物而得到化合物6-[2,6-順-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-(R)-羧酸。LCMS 482.0(M-1)^-。

實施例77

步驟1 3,5-順-二甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪：

使用2,6-二甲基哌嗪並根據實施例23的流程合成化合物3,5-順-二甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪。

步驟2 4-[2,6-順-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸：

使用二氫茚-2-羧酸甲酯以及從上面步驟得到的3,5-順-二甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪並根據實施例1的流程合成化合物4-[2,6-順-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸。

實施例78

4-[2,6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸：

使用3,8-二氮-雙環[3,2,1]辛烷-8-羧酸正丁酯以及2-氯-5-三氟甲基-吡啶並根據實施例26的流程合成化合物4-[2,6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸。¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ 8.33(s,1H),7.94(s,1H),7.79(dd,1H),7.72(dd,1H),7.46(d,1H),6.79(d,1H),4.40-4.30(m,3H),3.17-3.09(m,3H), 3.05-2.97(m,2H),2.43(q,2H),1.60-1.36(m,4H)；LCMS 482.5(M+1)⁺。

實施例79

步驟1

1,2-二(溴甲基)-3-硝基苯(nitrobenzene)

倒入20克1,2-二甲基-3-硝基苯(0.13莫耳)、50克N-溴琥珀醯亞胺(0.28莫耳)、5克偶氮雙(3.0莫耳)及200毫升的二氯甲烷至5毫升的三角瓶中。在氮氣下以120瓦的散光燈照射18小時而對和緩迴流發生作用。然後，冷卻混合物並透過過濾移除沉澱的琥珀醯亞胺。濃縮濾液且藉由矽膠色層分析純化(在己烷中的5-50% CH₂Cl₂)以得到2.6克白色固態物(64%)。

步驟2

二甲基-4-硝基二氫茚-2,2-二羧酸：

小部份地添加0.84克60%的氫化鈉(0.021莫耳)到一溶夜，而此溶液為在室溫下、氮氣下被攪拌在15.0毫升***中的5.0毫升甲烷(因為金屬鈉不可取得，因此使用氫化鈉)。完成添加後，攪拌近於澄清的無色溶液5分鐘。然後添加1.3克二甲基丙二酸酯，而得到微混濁的無色溶液。迅速地添加3.1克1,2-二(溴甲基)3-硝基苯懸浮體，而立即得到懸浮在暗綠色溶液的沉澱物。藉由過濾移除沉澱物並濃縮濾液。以矽膠(在己烷中的20-100%CH₂Cl₂)純化殘餘物以得到1.93克灰白色固態物(67%)。

步驟3

甲基-4-硝基二氫茚-2-羧基：

於氮氣及160℃下加熱有4.84克的二甲基-4-硝基二氫茚-2,2-二羧基(0.167莫耳)、0.84克氯化鋰(0.0198莫耳)、1.1毫升的水及18毫升的二甲基亞碸的混合物2小時。隨後冷卻並在高真空下移除二甲基亞碸。以矽膠(在己烷中的10-100%CH₂Cl₂)純化殘餘物以得到2.5克白色固態物(65%)。

步驟4

甲基-4-胺基二氫茚-2-羧酸：

於55psi的氫氣下搖晃有2.4克的甲基-4-硝基二氫茚-2-羧基(0.11莫耳)、1.1克10%的碳上鈀及15毫升的乙酸乙酯的混合物1小時。隨後過濾混合物並濃縮濾液而產生2.07克的白色固態物(100%)。

步驟5

甲基-4-氯磺酸基-2-羧基：

於-5℃水浴中冷卻包含2.5克甲基-4-胺基二氫茚-2-羧基(0.013莫耳)、12.5毫升的乙腈以及12.5毫升的水的混合物。添加2.6毫升的濃縮氯化氫(0.014莫耳)。以液滴的方式添加1克在5毫升水中的硝酸鈉(0.021莫耳)逾20分鐘。在添加完畢後，攪拌溶液20分鐘。隨後轉移到一具有冰水有套漏斗。以液滴的方式添加一在氮氣及55℃下攪拌的溶液，此溶液為在20毫升的水中的4.2克鉀硫黃酸鹽(0.026莫耳)。添加發生後，一沒有添加的暗層浮升到偶氮離子溶液的表層。在添加完成後，在55℃下攪拌混合液30分鐘，隨後冷卻再以40毫升的乙基醋酸萃取。乾燥有機層(硫酸鎂)並濃縮。裝載殘餘物在80毫升的矽膠中，其中矽膠是被泥漿填充在乙烷中。先以100毫升的己烷再以在己烷中的1-50%CH₂Cl₂的50毫升分餾物洗提，以產生1.3克的琥珀油(33%)。

劇烈地搖晃有3.6克在30毫升四氯化碳的上述化合物和10毫升水的混合物並冷卻到3℃。一定的速率充溢氯氣使溫度維持在10℃下。在轉化完成後，分離不同的相而二氯甲烷萃取水層。乾燥(硫酸鎂)組成的有機層並濃縮以產生4.0克的黃色油脂(>100%)。

步驟6

4-[2,6-順-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-甲酯：

氮氣下加熱有有2.13克的A(0.0078莫耳)、3.0克的B-C(0.0109莫耳)、20毫升的乙腈以及3.0克的碳酸鉀(0.0217莫耳)的混合物至60℃並攪拌20小時。隨後過濾混合物並濃縮濾液。以矽膠(在己烷中的5-50%CH₂Cl₂)純化殘餘物以得到2.64克黏性的黃色油脂 (66%)。

步驟7 4-[2,6-順-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸：

加入在最微量水中(大約2.5毫升)的0.14克氫氧化鋰(0.0057莫耳)溶液至經室溫攪拌並在最少量THF(大約15毫升)中的2.64克KLYP060甲酯(0.0052莫耳)溶液。覆蓋此混合液並在室溫下攪拌12小時。HPLC檢測顯示出反應有85%完成，如此添加額外的0.020克氫氧化鋰(0.125總當量)並持續攪拌達3小時。隨後濃縮而移除THF以及分離在EtOAc和水中。以0.54毫升濃縮的氯化氫處理水層。隨後以乙酸乙酯萃取。乾燥(硫酸鎂)有機層並濃縮而產生2.38克黃色非結晶形固體(93%)。

實施例80

4-[2,6-順-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-(S)-羧酸：

藉由掌性HPLC(chiralpak ASH 0.46 x 15 cm Hex/IPA 94：6(v/v)with 0.1% TFA，流速1毫升/分鐘)分離外消旋物而得到化合物4-[2,6-順-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-(S)-羧酸。LCMS 497.1(M-1)^-。

實施例81

4-[2,6-順-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-(R)-羧酸：

藉由掌性HPLC(chiralpak ASH 0.46 x 15 cm Hex/IPA 94：6(v/v)with 0.1% TFA，流速1毫升/分鐘)分離外消旋物而得到化合物4-[2,6-順-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基-二氫茚-2-(R)-羧酸。LCMS 497.1(M-1)^-。

實施例82

4-[4-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-2,6-順-二甲基-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸：

使用4-溴-2-氯-1-三氟甲基-甲苯並根據實施例79的流程合成化合物4-[4-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-2,6-順-二甲基-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸。¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ 7.70(d,1H),7.50-7.42(m,2H),7.32(t,1H),6.94(d,1H)6.82(m,1H),4.25-4.18(m,1H),4.11-4.01(m,1H)3.62-3.52(m,4H),3.41-3.32(m,1H),3.29-3.24(m,2H),3.03(dd,1H),2.94(m,1H)1.45(d,3H),1.43(d,3H)；LCMS 517.0(M+1)⁺。

實施例83

4-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-2,6-順-二甲基-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸：

使用1-溴-3-氟-4-三氟甲基-甲苯並根據實施例79的流程合成化合物4-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-2,6-順-二甲基-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸。¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ 7.20(d,1H),7.40(d,1H),7.44-7.32(m,2H),6.74(s,1H)6.72-6.67(m,1H), 4.26-4.20(m,1H),4.10-4.02(m,1H)3.66-3.58(m,2H),3.54(d,2H),3.42-3.34(m,2H),3.30-3.25(m,1H),3.01(dd,1H),2.94(m,1H)1.46(d,3H),1.40(d,3H)；LCMS 500.5(M+1)⁺。

實施例84

5-[2,6-順-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸：

使用二氫茚-2-羧酸甲酯以及3,5-二甲基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪(使用2,6-順-二甲基哌嗪以及1-溴-4-三氟甲氧基-甲苯並根據實施例26步驟1的流程所製得的)並根據實施例1的流程合成化合物5-[2,6-順-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸。¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ 7.72(s,1H),7.66(d,1H),7.37(d,1H),7.09(d,2H),6.87(d,2H),4.22-4.12(m,2H),3.41-3.25(m,7H),2.64-2.58(m,2H),1.46(d,6H)；LCMS 499.5(M+1)⁺。

實施例85

6-[4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-2,6-二甲基-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸：

使用二氫茚-1-羧酸甲酯並根據實施例1的流程製備化合物6-[4-(4-二甲氧基-3-甲基-苯基)-2,6-二甲基-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸。¹H NMR(CD₃OD)ppm.7.82(s,1H),7.72(dd,1H),7.39(dd,1H),6.93(d,1H),6.72(s,1H),6.65(d,1H),6.60(t,1H),4.15(m,2H),3.69(s,2H),3.22(d,2H),3.09(m,1H),2.97(m,1H)2.58(dd,1H),2.48(dd,1H),2.42(m,2H),2.19(s,3H),1.45(d,6H)。

實施例86

6-[2,3-二甲基-4-(5-三氟甲基-1-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸：

根據實施例37的流程製備化合物6-[2,3-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃),δ(ppm)：8.33(s,1H),7.85(d,1H),7.62(d,1H),7.56(t,1H),7.29(d,1H),6.43(dd,1H),4.37(m,1H),4.11(m,3H),3.20(m,2H),3.08(m,3H),2.45(m,2H),1.41(dd,3H,1.18(dd,3H)。

實施例87

{5-[2,3-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-苯並[b]噻吩-3-基}-醋酸：

根據實施例37的流程製備化合物{5-[2,3-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-苯並[b]噻吩-3-基}-醋酸。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃),δ(ppm)：)：8.29(s,1H),8.28(s,1H),7.76(m,2H),7.59(s,1H),7.48(d,1H),6.34(d,1H),4.39(m,1H),3.98(m,2H),3.88(s,2H),3.37(m,1H),3.25(m,1H),3.15(m,1H),1.44(d,3H),1.18(d,3H)。

實施例88

步驟1 3,5二甲基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪：

根據實施例79的流程合成化合物3,5-二甲基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪。

步驟2 {6-[2,6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-吲哚-1-基}-醋酸：

使用從步驟1取得的3,5-二甲基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪並根據實施例34的流程合成化合物{6-[2,6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-吲哚-1-基}-醋酸。¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ7.89(s,1H),7.71(d,1H),7.52(dd,1H),7.44(d,1H),7.05(d,2H),6.84(d,2H),6.58(d,1H),5.02(s,2H),4.23-4.19(m,2H),3.27(d,2H),2.55(dd,2H),1.46(d,6H)；LCMS 512.6(M+1)⁺。

實施例89

4-[4-(5-三氟甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸：

使用二氫茚-2-羧酸甲酯並根據實施例1的流程製備化合物4-[4-(5-三氟甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸。H NMR(CD₃OD)δ 8.02(d,1H),7.60(d,1H),7.51(d,1H),7.46(m,1H),7.38(t,1H),6.82(d,1H),3.62(m,3H),3.55(d,2H)：3.16(m,8H)。

實施例90

{6-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-吲哚-1-基}-醋酸：

根據實施例34的流程自1-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪製備{6-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-吲哚-1-基}-醋酸甲酯。在室溫下攪拌含有{6-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-吲哚-1-基}-醋酸甲酯(45毫克，0.09毫莫耳)、1M氫氧化鋁(2毫升)、四氫呋喃(6毫升)和甲醇(2毫升)的混合液3小時。將反應物倒入1M氯化氫(50毫升)並以乙酸乙酯(40毫升2)萃取。乾燥組成的有機萃取，並過濾及濃縮而產生{6-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基}-吲哚-1-基}-醋酸。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 7.89(s,1H),7.77(d,1H),7.63(d,1H),7.38(d,1H),7.14(d,2H),6.93(d,2H),6.61(d,1H),5.19(s,2H),3.23-3.15(m,4H),3.03-2.95(m,4H)； MS(ESI)：483.7(M+H)。

實施例91

{6-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-2,3-二氫-吲哚-1-基}-醋酸：

室溫下加入三乙基矽烷(0.13毫升，0.77毫莫耳)至一含{6-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基}-2,3-二氫-吲哚-1-基}-醋酸甲酯(82毫克，0.16毫莫耳)以及三氟醋酸(4毫升)的溶液。1小時後，加入更多的三乙基矽烷(0.2毫升，1.2毫莫耳)。在額外的4小時後，將反應物倒入1.2M氫氧化鈉(50毫升)並以二氯甲烷(30毫升3)萃取。乾燥組成的有機萃取物，並過濾、濃縮，再以矽膠色層分析純化(4：1→3：2；己烷：乙酸乙酯)而產生{6-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-2,3-二氫-吲哚-1-基}-醋酸甲酯：MS(ESI)：500.1(M+H)。根據實施例1步驟2的流程水解{6-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-2,3-二氫-吲哚-1-基}-醋酸甲酯，而產生{6-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-2,3-二氫-吲哚-1-基}-醋酸。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 7.24(d,1H),7.19(d,2H),6.98(d,2H),6.93(d,1H),6.68(s,1H),4.05(s,2H),3.57(t,2H), 3.24-3.17(m,4H),3.03(t,2H),3.00-2.94(m,4H)；MS(ESI)：486.1(M+H)。

實施例92

4-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸：

根據實施例1的流程自1-(4-氯-苯基)-哌嗪以及4-氯磺酸基-二氫茚-2-羧酸甲酯製備化合物4-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 7.58(d,1H),7.56(d,1H),7.43(t,1H),7.23(d,2H),6.92(d,2H),3.50-3.41(m,2H),3.40-3.29(m,1H),3.28-3.13(m,6H),3.12-3.04(m,4H)；MS(ESI)：420.9(M+H)。

實施例93

4-[2-(S)-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸：

根據實施例1的流程自3-(S)-甲基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪以及4-氯磺酸基-二氫茚-2-羧酸甲酯製備4-[2-(S)-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酸]-二氫化茚-2-羧酸。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 7.65(d,1H),7.53(d,1H),7.38(t,1H),7.18(d,2H),6.98-6.92(m,2H),4.15-4.00(m,1H),3.60-3.12(m,9H),2.83-2.75(m,1H),2.64-2.50(m,1H),1.18(d,3H)；MS(ESI)：485.3(M+H)。

實施例94

4-[2-(S)-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸：

根據實施例1的流程從3-(S)-甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)- 哌嗪和4-氯磺酸基-二氫茚-2-羧酸甲酯製備化合物4-[2-(S)-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 8.3&(s,1H),7.82-7.76(m,1H),7.65(d,1H),7.52(d,1H),7.37(t,1H),6.93-6.88(m,1H),4.35-4.18(m,2H),4.18-4.02(m,1H),3.60-3.46(m,1H),3.45-3.10(m,7H),2.97-2.80(m,1H),1.06-1.01(m,3H)；MS(ESI)：470.0(M+H)。

實施例95

步驟1

3,5-二甲基-1-(4-三氟甲氧基-苯甲基)-哌嗪：

化合物3,5-二甲基-1-(4-三氟甲氧基-苯甲基)-哌嗪被合成藉由取得2,6-二甲基哌嗪(1.0克，8.77毫莫耳)並且在室溫下加入至一正攪拌在二氯甲烷(30毫升)中的4-(三氟甲氧基)-苯甲醛(776微升，4.3毫莫耳)溶液。一小時後，加入三乙醯氧基氫硼化鈉(2.45克，8.77毫莫耳)到混合物。在室溫下攪拌溶液另四小時，直到反應完成(TLC)。濃縮反應物並以乙酸乙酯稀釋，再以1N氯化氫(2 X 50毫升)萃取。以氫氧化鈉中和水層並以乙酸乙酯(3 X 50毫升)萃取。乾燥有機層(硫酸鈉)，並濃縮而提供潔淨油脂狀的3,5-二甲基-1-(4-三氟甲氧基-苯甲基)-哌嗪(1.01克，80%)。¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ 7.42(d,2H),7.23(d,2H),3.54(s,2H),2.98-2.88(m,2H),2.82-2.74(m,2H),1.69(t,2H),1.05(d,6H)；LCMS 289.5(M+1)⁺。

步驟2 4-[2,6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯甲基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸：

根據實施例1步驟1和3的流程合成化合物4-[2,6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯甲基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸。¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ 7.74-7.64(m,4H),7.47(d,1H),7.39-7.28(m,2H),4.42(s,2H),4.21-2.18(m,2H),3.50-3.34(m,5H),3.33-3.19(m,4H),1-56(d,6H)；LCMS 497.5(M+1)⁺。

實施例96

4-[2,6-二甲基-4-(4-三氟甲基-苯甲基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸：

使用4-(三氟甲基)-苯甲醛並根據實施例95的流程合成化合物4-[2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯甲基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸。¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ 7.78-7.62(m,5H),7.47(d,1H),7.32(t,1H),4.41(s,2H),4.21-2.15(m,2H),3.52-3.36(m,5H),3.34-3.22(m,4H),1.52(d,6H)；LCMS 497.5(M+1)⁺。

實施例97

4-[4-(4-三氟甲基-苯甲基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸：

使用哌嗪以及4-(三氟甲基)-苯甲醛並根據實施例95的流程合成化合物4-[4-(4-三氟甲氧基-苯甲基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸。¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ 7.82-7.73(m,4H),7.62(d,1H),7.54(d,1H),7.38(t,1H),4.47(s,2H),3.54-3.48(m,5H),3.46-3.35(m,2H),3.32-3.22(m,6H)；LCMS 469.5(M+1)⁺。

實施例98

4-[4-(4-三氟甲氧基-苯甲基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸：

使用哌嗪並根據實施例95的流程合成化合物4-[4-(4-三氟甲氧基-苯甲基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸。¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ 7.70-7.60(m,3H),7.54(d,1H),7.42-7.33(m,3H),4.41(s,2H),3.54-3.48(m,5H),3.46-3.35(m,2H),3.32-3.22(m,6H)；LCMS 484.9(M+1)⁺。

實施例99

步驟1

6-溴-吡啶-3-醇(6-Bromo-pyridin-3-ol)：

加入有THF(180毫升)中的6-溴吡啶-3-基溴酸(9.5克，43.48毫莫耳)溶液至一250毫升的圓底燒瓶。邊攪拌邊以液滴式的方式加入過氧化氫(8.8克，98.35毫莫耳)至前述混合物，當冷卻到0℃ 後超過10分鐘。邊攪拌邊以液滴式的方式加入醋酸到前述混合物，當冷卻到0℃超過5分鐘。使產生的溶液產生反應，並攪拌過夜，同時溫度保持在室溫。以TLC(EtOAc/PE=1：1)監測反應過程。產物藉由先加入亞硫酸氫鈉再加入碳酸氫鈉而沉澱。以80毫升EtOAc萃取產生的溶液三次，組合有機層並以硫酸鎂乾燥，再藉由於真空下使用旋轉脫水器的蒸發方式濃縮。得到7克(88%)白色固態物的6-溴吡啶-3-醇。且測得6-溴吡啶-3-醇的Rf值為0.5。

步驟2

2-溴-5-三氟甲氧基-吡啶：加入6-溴吡啶-3-醇(2.5克，14.37毫莫耳)至一50毫升的密封管中。加入過氯甲烷(6.6克，42.86毫莫耳)。添加五氟化銻(101克，465.44毫莫耳)到此混合物。持續攪拌八小時使得產生的溶液產生反應，同時溫度在油浴中維持在150℃。冷卻到室溫後，注入反應混合物到冰水中。以飽和的氫氧化鉀調整溶液pH值到7。以100毫升EtOAc萃取產生的溶液2次，而合併有機層並以硫酸鎂乾燥再藉由於真空下使用旋轉脫水器的蒸發方式濃縮。產生0.1克(2.9%)黃色固態物的2-溴-5-(三氟甲氧基)-吡啶。

步驟3

3,5-二甲基-1-(5-三氟甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪：

加入2-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶(120毫克，0.50毫莫耳)至一50毫升的圓底燒瓶。添加2,6-二甲基哌嗪(220毫克，1.96毫莫耳)到此混合物。接著加入碳酸鉀(270毫克，1.96毫莫耳)。加入DMF(10毫升)到此混合物。使產生的溶液產生反應，並攪拌3小時，而溫度保持在140℃的油浴中。以TLC(CH₂Cl₂/MeOH=1：10)監測反應過程。冷卻產生的溶液至室溫。加入10毫升EtOAc和10毫升的水。以硫酸鎂乾燥油層，並以蒸發方式濃縮。藉由通過有10：1二氯甲烷/甲醇溶劑系統洗提的管柱純化殘餘物。產生白色固態物的0.1克2-(2,6-二甲基哌嗪)-5-(三氟甲氧基)吡啶。

步驟4 4-[2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸：

根據實施例1步驟1和3的流程合成化合物4-[2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸。¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ 7.98(s,1H),7.71(d,1H),7.47-7.42(m,2H),7.33(t,1H),6.77(d,1H),4.24-4.18(m,1H),4.12-4.00(m,3H),3.56-3.52(m,2H),3.41-3.25(m,3H),3.03(dd,1H),2.95(dd,1H), 1.39(d,6H)；LCMS 500.5(M+1)⁺。

實施例100

{5-[2,6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-苯並[b]噻吩-3-基}-醋酸：

使用2,6-二甲基哌嗪以及1-溴-4-三氟甲氧基甲苯並根據實施例47的流程合成化合物{5-[2,6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-苯並[b]噻吩-3-基}-醋酸。H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ 8.46(s,1H),7.94(d,1H),7.84(d,1H),7.73(s,1H),7.04(d,2H)；6.81(d,2H),4.24-4.20(m,2H),3.91(s,2H),3.27-3.25(m,2H),2.56(dd,2H),1.47(d,6H)；LCMS 528.9(M+1)⁺。

實施例101

4-[2,6-二甲基-4-(4-三氟甲基磺醯基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸：

使用2,6-二甲基哌嗪以及1-溴-4-(三氟甲基磺醯基)-甲苯並根據實施例26的流程合成化合物4-[2,6-二甲基-4-(4-三氟甲基磺醯基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸。¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ 7.71(d,1H),7.50-7.44(m,3H),7.33(t,1H),6.91(d,2H),4.22-4.19(m,1H),4.06-4.02(m,1H),3.62-3.50(m,4H),3.41-3.22(m,3H),2.91(dd,1H),2.82(dd,1H),1.45(d,6H)；LCMS 514.9(M+1)⁺。

實施例102

4-[4-(-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸：

使用1-溴-4-(三氟甲氧基)-甲苯並根據實施例26的流程合成化合物4-[4-(-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸。¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ 7.61(d,1H),7.52(d,1H),7.38(t,1H),7.10(d,2H),6.96(d,2H),3.59-3.54(m,2H),3.42-3.27(m,3H),3.25-3.18(m,8H)；LCMS 470.9(M+1)⁺。

實施例103

6-[4-(2,4-二氯-苯基)-2,6-二甲基-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸：

根據實施例37中的流程製備本化合物。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃),δ 7.90(s,1H),7.72(d,1H),7.36(d,1H),7.35(s,1H),7.10(d,1H),6.80(d,1H),4.25(m,1H),4.11(m,2H),3.17(m,1H),2.99(m,3H),2.64(dd,1H),2.47(m,3H),1.55(d,6H)。

實施例104

6-[2,6-二甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸：

根據實施例37的流程製備本化合物。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃),δ 7.89(s,1H),7.77(d,1H),7.42(d,2H),7.32(d,1H),6.78(d,2H),4.26(m,1H),4.11(m,2H),3.36(m,2H),309(m,1H),2.94(m,1H),2.83(m,1H),2.77(m,1H),2.44(m,2H),1.44(d,6H)。

實施例105

4-[2,6-二甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-1-羧酸：

根據實施例37的流程製備本化合物。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 7.73(s,1H),7.45(d,2H),7.40(d,1H),7.30(d,1H),6.84(d,2H),4.23(m,1H),4.06(m,1H),3.58(m,2H),3.39(m,3H),3.28(m,2H),2.92(dd,1H),2.83(dd,1H),1.48(dd,6H)。

實施例106

步驟1

1-(4-正-丁基-苯基)-順-3.5-二甲基-哌嗪：

加入4-(正-丁基)溴甲苯(1.86克，8.7毫莫耳)到一在甲苯(35毫升)中的順-2,6-二甲基哌嗪(1克，8.7毫莫耳)溶液，隨後分別加入BINAP(0.81克，1.3毫莫耳)以及t-BuONa(1.5克，15.6毫莫耳)。對產生的混合物除氣兩次。隨後，加入三(二並苄基丙酮)二鈀(Pd₂(dba)₃)(0.79克，0.87毫莫耳)，並加熱混合物到100℃而過夜。以TLC監控轉換過程。冷卻反應燒瓶到室溫，並在分離漏斗中沖洗。以乙酸乙酯(3x100毫升)萃取，後以水(1x100毫升)、鹵水(1x50毫升)沖洗，再以硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮而產生粗產物，粗產物再經由以二氯甲烷中的甲烷洗提的矽膠管柱色層分析而純化，以提供0.8克的產物。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 7.29-7.26(m,2H),6.88-6.86(m,2H),3.49-3.46(m,2H),3.08-3.00(m,2H),2.33-2.27(m,2H),2.15(1H,br),1.29(s,9H),1.13(d,6H)。

步驟2 4-[4-(4-正-丁基-苯基)-順-2,6-二甲基-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸：

使用從上述步驟1得到的二氫茚-2-羧酸甲酯和1-(4-正-丁基-苯基)-順-3,5-二甲基-哌嗪並根據實施例1的流程合成化合物4-[4-(4-正-丁基-苯基)-順-2,6-二甲基-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸。¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ 7.71(d,1H),7.47(d,1H),7.34(t,1H),7.24(d,2H),6.81(d,2H),4.16-4.14(m,1H),4.02-4.00(m,1H),3.54(d,2H),3.34-3.26(m,5H),2.67(dd,1H),2.59(dd,1H),1.51(d,3H),1.50(d,3H),1.26(s,9H)。

實施例107

步驟1

(4,6-二氯-吡啶-3-基)-甲醇：

加入Et₂O(200毫升)至一500毫升的三頸圓底燒瓶。分數次地加入鋰鋁四氫(2.4克，64毫莫耳)到前述混合物中，同時冷卻到0℃。分數次地加入氯化鋁(17克，128毫莫耳)到前述混合物中，同時冷卻到0℃。導入氮氣。隨後邊攪拌邊以液滴的方式加入在Et₂O(100毫升)中的甲基4,6-二氯尼古丁酸(13.1克，64毫莫耳)溶液，同時冷卻到0℃。邊攪拌邊使產生的溶液反應1小時，同時溫度維持在一油浴中的迴流。以TLC(EtOAc/PE=1：1)監測反應流程。加入100毫升的水/冰熄滅反應混合液。以500毫升EtOEt萃取產生的溶液二次，合併有機層，並以硫酸鈉乾燥，再於真空下使用旋轉脫水器的蒸發方式濃縮。得到4.5克(43%)黃色固態物的(4,6-二氯吡啶-3-基)甲醇。一射頻0.3的(4,6-二氯吡啶-3-基)甲烷被觀察到。且測得(4,6-二氯吡啶-3-基)甲烷的Rf值為0.3。

步驟2

2,4-二氯-5-三氯甲基-吡啶：加入(4,6-二氯吡啶-3-基)甲烷(7克，39毫莫耳)至100毫升圓底燒瓶。加入四氯化碳(200毫升)到該混合物。邊攪拌邊以液滴的方式加入二氯硫醯(120毫升)到前述的混合物。邊攪拌邊使產生的溶液反應過夜，同時溫度保持在迴流。以TLC(CH2C12/PE=1：1)監測反應過程。於真空下使用旋轉脫水器的蒸發方式濃縮混合物。藉由增加碳酸氫鈉(2N)來調整pH值到8。以100毫升的EtOAc萃取產生的溶液二次，並合併有機層以在硫酸鈉乾燥。藉由一有1：4二氯甲烷：聚乙烯溶劑系統洗提的管柱而純化殘餘物。得到1.2克(12%)白色結晶的2,4-二氯-5-(三氯甲基)吡啶。且測得2.4-二氯-5-(三氯甲基)吡啶的Rf值為0.5。

步驟3

2,4-二氯-5-三氟甲基-吡啶：

加入2,4-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(0.9克，3.00毫莫耳)至100毫升的清洗過的密封管內，並維持在一不活潑的氮氣氛圍中。加入SbF5(7克，30.00毫莫耳)到這個混合物。邊攪拌邊使產生的溶液反應1小時，同時溫度維持在150℃的油浴中。在水浴中冷卻反應混合物。藉由加入50克的水/冰熄滅反應混合物。經由添加碳酸氫鈉來調整pH值到8。以100毫升的EtOAc萃取產生的溶液二次，而合併有機層並以硫酸鎂乾燥，然後在真空下使用旋轉脫水器的蒸發方式濃縮。產生0.5克(62.5%)褐色油脂的2,4-二氯-5-(三氟甲基)-吡啶。

步驟4

1-(4-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-3,5-二甲基-哌嗪：

加入2,4-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(800毫克，3.70毫莫耳)至100毫升的圓底燒瓶。加入2,6-二甲基哌嗪(800毫克，7.14毫莫耳)到該混合物。接續加入碳酸鉀(1.0克，7.25毫莫耳)。也加入DMF(15毫升)到該混合物。邊攪拌邊使產生的溶液發生反應2小時，而溫度維持在140℃的油浴中。藉由添加50毫升的冰/水熄滅這反應混合物。以50毫升的EtOAc萃取產生的溶液一次，而合併有機層並以硫酸鎂乾燥，再於真空下使用旋轉脫水器的蒸發方式被蒸發濃縮。透過一具10：1二氯甲烷/甲醇溶劑系統洗提的管柱純化殘餘物。產生0.2克(18%)黃色固態物的1-(4-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,5-二甲基哌嗪。

步驟5 4-[4-(4-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-2,6-二甲基-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸：

使用二氫茚-2-羧酸甲酯並根據實施例1步驟1和3的流程製備化合物4-[4-(4-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-2,6-二甲基-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸。¹H NMR(CD₃OD)δ 8.26(s,1H),7.67(d,1H),7.42(d,1H),7.29(t,1H),6.86(s,1H)4.22(m,1H),4.08(d,2H),3.52(d,2H),3.34(m,2H),3.24(m,2H),3.17(dd,2H),1.36(d,6H)。

實施例108 生物活性

為了解活化PPAR亞型的能力(轉活化試驗)，在CV-1細胞中進行過渡性轉染試驗來篩選化合物。使用一先前建立的嵌合受體系統以與相同合成反應序列上的受體亞型其相對轉錄活性作比較，並預防內生性受體的活化免於結果的解釋複雜化。例子可見於Lehmann,J.M.；Moore,L.B.；Smith-Oliver,T.A；Wilkinson,W.O.；Willson,T.M.；Kliewer,S.A.An antidiabetic Thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor δ (PPARδ),J.Biol.Chem.,1995,270,12953-6。融合老鼠和人類PPAR-alpha、PPAR-gamma和PPAR-delta的配體連接區域到酵母菌轉錄因子GAL4 DNA結合區域。將個別的PPAR嵌合體過渡性地轉染至CV-1細胞，此嵌合體結合具有含4或5個GAL4 DNA結合區域的報導構築體，以驅動螢光酵素的表達。8-16小時後，重新置放細胞到多孔分析盤並將培養液換成無酚-紅並含5%去脂牛血清的DME培養液。重新置放4小時後，以化合物或1%的DMSO處理細胞20-24小時。以Britelite(Perkin Elmer)分析螢光酵素的活性，此分析是依照廠商的說明書，並以Perkin Elmer Viewlux或Molecular Devices Acquest測量(例子請看Kliewer,S.A.et.al.

Cell 1995,83,813-819)。使用Rosiglitazone在PPARδ分析中作為正控制。使用Wy-14643和GW7674在PPARδ分析中作為正控制。使用GW501516在PPARδ分析中作為正控制。

檢測實施例1-107的化合物並測量有關他們EC₅₀值以及調控PPAR-alpha、PPAR-gamma及PAR-delta效力的生物活性，如在表二中所示者。

從上面所描述，一技巧純熟的人可以簡單的查明發明的必要特徵，惟以上所述者，僅為本創作之較佳實施例而已，當不能限定本創作實施之範圍，即凡依本創作申請專利範圍所作之均等變化與修飾等，皆應仍屬本創作之專利涵蓋範圍意圖保護之範疇。

Claims

一種化合物，係具有式(I)的結構：其中，A係為具3個原子的飽和或不飽和碳氫化合物鏈，而形成5員環；G₁係共價連接A之一環原子於可利用的位置上，且G₁為一單鍵或-CR¹R²-；R¹及R²係分別獨立選自於由氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6全鹵烷基所組成的群組；X₁、X₂及X₃係分別獨立選自於由氫、C1-C6烷基、鹵素、C1-C20全鹵烷基、羥基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基及NH₂所組成的群組；G₂係為一環狀基元並具有下述結構：其中，Y₁係為N； Y₂係為N或C-X₆；X₆係選自於由氫、C1-C20烷基、羥基、C1-C20烷氧基、氰基、鹵素、C1-C6全鹵烷基及NH₂所組成的群組，或者當與Y₂形成一雙鍵時，X₆係為無；X₄及X₅係分別獨立選自於由氫、C1-C20烷基、鹵素、C1-C6全鹵烷基、羥基、C1-C20烷氧基、硝基、氰基、NH₂及CO₂R所組成的群組；R係為C1-C6烷基或氫；p係為2；W係為-CX₄X₅-；G₃係為一單鍵或-CR³R⁴-；R³及R⁴係分別獨立選自於由氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、視需要地經取代的芳香基、C1-C6全鹵烷基、硝基及氰基所組成的群組；G₄係選自於由苯基及5或6員單環雜芳香基所組成的群組；其中，5或6員單環雜芳香基中有一或二個原子係選自於N或S的雜原子，且苯基或5或6員單環雜芳香基係為視需要地經取代的；又其中，術語「雜烷基」，意謂由所述碳原子數目以及1至3個選自於氧、氮或硫的雜原子所組成；術語「視需要地經取代的」，意謂經一或多個選自於由下列群組組成的取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6鹵烯基、C2-C6鹵炔基、C3-C6環烷基、苯基、C1-C6烷氧基、苯氧基、C1-C6鹵烷氧基、胺基、C1-C6烷胺基、C1-C6烷硫基、苯基-硫-、氧基、C1-C6羧酯基、C1-C6羧基醯胺基、C1-C6醯氧基、氫、鹵素、CN、NO₂、NH₂、N₃、NHCH₃、N(CH₃)₂、SH、SCH₃、OH、OCH₃、OCF₃、CH₃、CF₃、C(O)CH₃、CO₂CH₃、CO₂H、C(O)NH₂、吡啶基、噻吩基、呋喃基、C1-C6胺基甲酯基及C1-C6脲基。
如請求項第1項所述之化合物，其具有下列化學式：
如請求項第2項所述之化合物，其具有下列化學式：
如請求項第2項所述之化合物，其具有下列化學式：
如請求項第1項所述之化合物，其中G₃係為一單鍵。
如請求項第1項所述之化合物，其中G₄係經鹵素、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、C1-C6一氟烷氧基或C1-C6二氟烷氧基單一或雙重取代。
如請求項第1項所述之化合物，其中Y₂係為N。
如請求項第1項所述之化合物，其中G₄係為苯基或吡啶基。
如請求項第8項所述之化合物，其中G₄係經鹵素、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、C1-C6一氟烷氧基或C1-C6二氟烷氧基單一或雙重取代。
如請求項第1項所述之化合物，其中R¹和R²係分別獨立選自於由氫、甲基、乙基及丙基所組成的群組。
如請求項第10項所述之化合物，其中R¹和R²係為氫。
如請求項第1項所述之化合物，其中X₁、X₂及X₃係分別獨立選自於由氫、C1-C6烷基、鹵素及C1-C20全鹵烷基所組成的群組。
如請求項第12項所述之化合物，其中X₁、X₂及X₃係分別獨立選自於由氫、甲基所組成的群組。
一種化合物，係具有選自於由下列群組所組成的結構：其中，G₁係為一單鍵或-CR¹R2-；R¹及R²係分別獨立選自於由氫、氟、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6全鹵烷基所組成的群組；X₁、X₂及X₃係分別獨立選自於由氫、C1-C6烷基、鹵素、C1-C20全鹵烷基、羥基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基及NH₂所組成的群全鹵烷基、羥基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基及NH₂所組成的群組；X₄及X₅係分別獨立選自於由氫、C1-C20烷基、鹵素、C1-C6全鹵烷基、羥基、C1-C20烷氧基、硝基、氰基、NH₂及CO₂R所組成的群組；R係為C1-C6烷基或氫；G₃係為一單鍵或-CR³R⁴-；R³與R⁴係分別獨立選自於由氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、視需要地經取代的芳香基、C1-C6全鹵烷基、硝基及氰基所組成的群組；G₄係選自於由苯基及5或6員單環雜芳香基所組成的群組；其中，5或6員單環雜芳香基中有一或二個原子係選自於N或S的雜原子，且苯基或5或6員單環雜芳香基係為視需要地經取代的；又其中，術語「雜烷基」，意謂由所述碳原子數目以及1至3個選自於氧、氮或硫的雜原子所組成；術語「視需要地經取代的」，意謂經一或多個選自於由下列群組組成的取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵烷基、C2-C6鹵烯基、C2-C6鹵炔基、C3-C6環烷基、苯基、C1-C6烷氧基、苯氧基、C1-C6鹵烷氧基、胺基、C1-C6烷胺基、C1-C6烷硫基、苯基-硫-、氧基、C1-C6羧酯基、 N₃、NHCH₃、N(CH₃)₂、SH、SCH₃、OH、OCH₃、OCF₃、CH₃、CF₃、C(O)CH₃、CO₂CH₃、CO₂H、C(O)NH₂、吡啶基、噻吩基、呋喃基、C1-C6胺基甲酯基及C1-C6脲基。
如請求項第14項所述之化合物，其中X₁及X₂中至少一者不為氫。
如請求項第15項所述之化合物，其中X₄及X₅中至少一者係為C1-C6烷基。
如請求項第16項所述之化合物，其中X₄及X₅中至少一者係為甲基。
如請求項第17項所述之化合物，其中X₄及X₅均為甲基。
如請求項第18項所述之化合物，其中X₄及X₅係分別連接至哌嗪環的2號及6號位置。
如請求項第18項所述之化合物，其中X₄及X₅係分別連接至哌嗪環的3號及5號位置。
如請求項第18項所述之化合物，其中X₄及X₅係分別連接至哌嗪環的5號及6號位置。
如請求項第18項所述之化合物，其中X₄及X₅係為順式排列。
如請求項第22項所述之化合物，其係為4-[順-2,6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-羧酸。
如請求項第22項所述之化合物，其係為4-[順-2,6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-(R)-羧酸。
如請求項第22項所述之化合物，其係為4-[順-2,6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-(S)-羧酸。
如請求項第14項所述之化合物，其中R¹及R²係分別獨立選自於由氫、甲基、乙基及丙基所組成的群組。
如請求項第26項所述之化合物，其中R¹及R²係為氫。
如請求項第14項所述之化合物，其中X₁、X₂及X₃係分別獨立選自於由氫、C1-C6烷基、鹵素及C1-C6烷氧基所組成的群組。
如請求項第14項所述之化合物，其中G₃係為一單鍵。
如請求項第14項所述之化合物，其中G₄係具有選自於由下列群組所組成的結構：其中，q係為1、2或3；X₈及X₉係分別獨立選自於由氫、C1-C6烷基、鹵素、C1-C6全鹵烷基、C1-C6全氟烷氧基、C1-C6一氟烷氧基、C1-C6二氟烷氧基、羥基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、NH₂及CO₂CH₃所組成的群組。
一種化合物，係為4-[2,6-順-二甲基-4-(4-三氯甲氧-苯基)-哌嗪-1-磺酸基]-二氫茚-2-(R)-羧酸-對甲苯亞磺酸鹽。
一種化合物，係具有選自於由下列群組所組成的結構：
如請求項第1、23、24、25及31項中任一項所述之化合物，其具細胞中經過渡性轉染試驗得到EC₅₀少於5μM值。
一種hPPAR-δ調控劑，係含如請求項第1、23、24、25及31項中任一項所述之化合物。
一種藥學組成物，係含如請求項第1、23、24、25及31項中任一項所述之化合物。
如請求項第35項所述之藥學組成物，更含有藥學上可接受的載劑或賦形劑。
一種如請求項第1、23、24、25及31項中任一項所述之化合物用於製備藥劑的用途，藥劑係用於治療hPPAR-δ所調控的疾病或改善hPPAR-δ所調控的狀態。
如請求項第37項所述之用途，其中hPPAR-δ所調控的疾病或狀態係為血脂異常、新陳代謝X症候群、心臟衰竭、高膽固醇血症、心血管疾病、第二型糖尿病、第一型糖尿病、胰島素抗性、高血脂、肥胖、厭食症、貪食症、發炎反應或神經性厭食症。
如請求項第38項所述之用途，其中發炎反應係為類風濕性關節炎、氣喘、骨關節炎或自體免疫疾病。
一種如請求項第1、23、24、25及31項中任一項所述之化合物用於製備藥劑的用途，藥劑係於患者需要時用於提升其HDL。
一種如請求項第1、23、24、25及31項中任一項所述之化合物用於製備藥劑的用途，藥劑係於患者需要時用於治療其第二型糖尿病、降低其胰島素抗性或降低其血壓。
一種如請求項第1、23、24、25及31項中任一項所述之化合物用於製備藥劑的用途，藥劑係於患者需要時用於降低其LDLc。
一種如請求項第1、23、24、25及31項中任一項所述之化合物用於製備藥劑的用途，藥劑係於患者需要時用於將其LDL分子大小從低密度轉換成正常密度。
一種如請求項第1至32項任一項所述之化合物用於製備藥劑的用途，藥劑係於患者需要時用於治療動脈粥狀硬化疾病，而動脈粥狀硬化疾病包含血管疾病、冠狀心臟疾病、腦血管疾病或末梢血管疾病。
一種如請求項第1至32項任一項所述之化合物用於製備藥劑的用途，藥劑係用於治療肥胖、糖尿病、高胰島素血症、新陳代謝X症候群、多囊性卵巢症候群、更年期、氧化壓力相關的失調、組織傷害的發炎反應、肺氣腫的發病、局部缺血相關的器官傷害、阿黴素引起的心臟傷害、藥物引起的肝中毒、動脈硬化或高毒性的肺部傷害。