TWI381852B - 生物素二胺基衍生物類及其與大環螯合劑之共軛物 - Google Patents

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Description

生物素二胺基衍生物類及其與大環螯合劑之共軛物
本發明關於經修飾之生物素，其係用於製備與放射性核素之共軛物，該共軛物係用於人和動物之診斷和治療，特別係用於病症(諸如腫瘤)之診斷和治療。
腫瘤治療主要係藉由使用標的性破壞癌細胞之物質。使用細胞毒性物質可達成腫瘤治療，該細胞毒性物質必須穿透腫瘤細胞方能顯現其完整功效，或藉由使用具有足夠能量之輻射處理以殺死腫瘤細胞。對該兩種情況，主要的問題是如何以選擇性之方式運送該物質至標的細胞以避免對周圍健康細胞造成可能的傷害。對使用放射性藥物(即帶有放射活性部分之物質)，選擇性運送該活性部分(即該放射活性部分)至腫瘤標的以避免放射性核素於體內可能之擴散或避免與腫瘤周圍之健康細胞的交互作用之間題被認為係特別重要的。
對所涉及之所有爭論的討論及迄今所提出之解決方法，請參閱NeoRx Corporation所擁有之美國專利號5,283,342、5,608,060及5,955,605。
該等文獻尤其討論到帶有放射性核素之分子抗拒身體代謝攻擊之間題。特別地，最為經周密研究的是生物素分子，由於生物素與抗生物素蛋白習知之交互作用，生物素係用於運送放射性核素至腫瘤細胞之首要選擇之一。生物素係經由連接子與放射性核素螯合部分(例如四氮雜環十二烷四乙酸[DOTA]分子)結合。使用生物素－DOTA共軛物之主要問題之一係該含有生物素分子之複合物(其中該生物素係經由連接子與放射性核素連接)對生物素釋放酶(即使該複合物中之肽鍵斷裂之酶)之抗性。該肽鍵係由該螯合劑與生物素之結合所產生。
在該複合物之許多所欲之特性中，該複合物必須能迅速且有效地自體內除去且必須夠小(分子量<1000)而易於分佈至細胞外體液中，其中該複合物將與腫瘤細胞結合。此外，須證明該複合物於活體內具有安定性、被非腫瘤細胞攝取之量極少且可被迅速(腎臟)清除，且必須不會被代謝。
再者，螯合部分必須是於活體內不會被釋出，因而能於體內有效地運送毒性化合物。此領域之專家清楚地明瞭藉由該螯合部分釋出放射性核素所遭遇之間題，該放射性核素包括對身體完全為外來物之金屬離子，且該螯合部分可被賦與不同類型之放射活性及甚至是高能量輻射，因而具有高度危害性。
在相同申請人之先前專利申請案(WO 02/066075)中，已報告一種新穎之生物素－DOTA共軛物之合成以及對該新穎衍生物之結合、安定性及親和性之研究。該新穎共軛物之新穎性係在於醯胺羧基被還原為亞甲基，因此產生N－胺基己基生物素醯胺基衍生物(r－BHD)，其中該醯胺被轉化為仲胺而未影響涉及Av/Sav結合之生物素側鏈之長度。該化合物之DOTA配體係經由四個N－乙酸側鏈之一直接與經還原之生物素六亞甲基二胺衍生物之胺基連接。
再者，r－BHD之合成撓性能產生不同之新穎生物素衍生物(例如與兩個DOTA螯合劑者)，該兩個DOTA螯合劑係與生物素之側鏈共軛以藉由運送較高輻射劑量至腫瘤而增加標的性放射性核素治療之功效。
Axworthy Donald B.et al.之美國專利申請案號2004/0241172揭示經由特定之連接子而併有兩個DOTA基團之生物素衍生物類，該連接子係經由苄基而直接與DOTA分子之核心結合。該DOTA基團之修飾作用可降低螯合部分之結合能力。
為改進輻射/劑量比例，本案發明人設計並合成新穎類型之生物素衍生物。
本發明之主要目標係提供新穎之生物素衍生物類，其能滿足高輻射/劑量比例之要求。
特別的是，本發明在於新穎類型之生物素衍生物，其帶有兩個螯合基團/生物素分子。
藉由此方式使用相同莫耳量之生物素衍生物可使達到腫瘤細胞之放射活性加倍。
因此，本發明之目標之一係提供下述之式(I)化合物：
其中A係CH2 或CO；B係H、CHO或COOH；惟其當A係CH2 時，Q係－(CH2 )n －，其中n係4至12之整數，此時R係不存在；當A係CO時，Q係選自－(CH2 )a －CH(R－)－(CH2 )b －，其中a和b係各別為0至n－1之整數，且R係如下述所定義者；W係C1 －C1 2 烷撐基或C2 －C1 2 烯撐基直鏈或官能化之聚乙二醇；或C6 －C1 0 芳香族殘基；或糖呋喃糖殘基；或W單獨係或與連接－(CH2 )c －NHR’和－(CH2 )d －NHR”鏈之氮原子一起形成含有一或多個選自O、N或S之雜原子的5或6員雜環基；當W係芳香族殘基、雜環基或糖部分時，連接－(CH2 )c －NHR’和－(CH2 )d －NHR”鏈之氮原子係可選擇地不存在且該－(CH2 )c －NHR’和－(CH2 )d －NHR”鏈係直接且各別與該芳香族環和雜環之碳或氮原子結合或與該糖呋喃糖殘基之氧原子結合；c和d各別為3至10之整數；R’和R”各別為－Λ，其中－Λ係式(II)大環：
其中Y係相同或不同且係選自氫、直鏈或支鏈C1 －C4 烷基、或－(CH2 )m －COOH，其中m係1至3之整數；X係氫或－CH2 －U基團，其中U係選自甲基、乙基或對胺基苯基，或X係－(CHJ)o －Z基團，其中o係1至5之整數，J係氫、甲基或乙基，且Z係含有一或多個選自O、N－R1 (其中R1 係氫原子或直鏈或支鏈C1 －C4 烷基)或S之雜原子的5或6員雜環基，或Z係選自－NH2 、－NH－C(＝NH－)－NH2 、或－S－R2 ，其中R2 係直鏈或支鏈C1 －C4 烷基；p係2或3之整數；R係選自直鏈或支鏈C1 －C4 烷基、環烷基、雜環或－(CH2 )q －T，其中T係選自S－CH3 、－OH或－COOH，且q係0、1或2。
直鏈或支鏈C1 －C4 烷基表示甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、另丁基、異丁基或特丁基。
5或6員雜環係環中含有至少一個選自O、N－R1 或S雜原子之芳香族或非芳香族雜環，諸如例如2－、3－或4－吡啶基或2－、4－或5－咪唑基。
本發明之第一群適宜化合物係由式(I)化合物(其中A係CH2 ，B係H，Q係－(CH2 )n －，其中n係4至8之整數(適宜地係6)，c和d皆為3或6，R’和R”係－Λ，其中Y始終是－CH2 －COOH，X係氫，且p係2)所構成。
本發明之另一目標係由用於診斷及/或治療之式(I)化合物與放射性同位素所構成。該等同位素之實例係Fe－52、Mn－52m、Co－55、Cu－64、Ga－67、Ga－68、Tc－99m、In－111、I－123、I－125、I－131、P－32、Sc－47、Cu－67、Y－90、Pd－109、Ag－111、Pm－149、Re－186、Re－188、At－211、Bi－212、Bi－213、Rh－105、Sm－153、Lu－177、及Au－198。
本發明之第一群適宜複合物係為其中式(I)化合物(其中A係CH2 ，B係H，Q係－(CH2 )n －，其中n係4至8之整數(適宜地係6)，c和d皆為3或6，R’和R”係－Λ，其中Y始終是－CH2 －COOH，X係氫，且p係2)與放射性同位素Y－90者。
本發明之另一目標係製備式(I)化合物及其與放射性藥物之複合物之方法。
本發明之另一目標係醫藥及/或診斷組成物，其含有上述之式(I)化合物及其複合物。
本發明之其他目標係式(I)化合物及其與放射性同位素之複合物作為藥物或診斷工具之用途，特別是於製備用於腫瘤治療或診斷的藥物上之用途。
本發明之該等和其他目標將由下述之部分及實驗實例加以詳細說明。
依據下述之反應流程可製備本發明之化合物，該反應流程包括步驟：a)生成生物素之羧基與H2 N－Q－NH2 二胺之伯胺基間的醯胺鍵，如有需要另一個伯胺基係經適當地保護(例如藉由使用Boc基團)；或可選擇地，使用α,ω－二胺基酸(即Lys)之α－α－NH2 基(其中ω－胺基係適當地被保護)可進行偶合反應；b)令該伯胺基去保護；c)若A係CH2 基，還原該醯胺基為胺；d)令該胺與下述式(III)之N－經保護的N,N－雙經取代之甘胺酸胺偶合，
該式(III)之N－經保護的N,N－雙經取代之甘胺酸胺可藉由此技藝習知之方法製備；其中V和L係適當之保護基且c和d各別為3至10；e)與所欲之式(II)螯合劑－Λ共軛。
生物素和胺基酸Lys係可購得之商品。H2 N－Q－NH2 二胺係為市場上可購得者且可藉由習知之方法經數個步驟加以製備。
使用適當之保護基(諸如例如Boc或Fmoc)可輕易達成伯胺基之保護，且該等保護基業已描述於文獻(參閱例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts，“Protective groups in organic synthesis”，3rd Ed.，J.Wiley & Sons，Inc.，New York，1999；Handbook of Reagents for Organic Synthesis，“Oxidizing and Reducing Agents”，Edited by S.D.Burke and R.L.Danheiser，J.Wiley & Sons，Inc.，New York，1999)中。
可替代地，依據上述之反應流程但缺少其中之步驟c可製備式(I)化合物(其中A係CO基)。
依據肽合成之習知方法(參閱文獻P.Lloyd－Williams ，F.Albericio，E.Giralt，“Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins”，CRC Press，Boca Raton，New York，1997)可達成生物素之－COOH基之活化；若使用α,ω－二胺基酸(即Lys)進行偶合反應，則藉由懸吊/固定該胺基酸於適當之樹脂上並隨後使用固相肽合成技術中習知之方法可進行該反應。
使用此領域中習知之傳統方法(例如文獻Paganelli，Chinol et al.European Journal of Nuclear Medicine Vol.26，No 4；April 1999；348－357所描述者)，可進行本發明之化合物與放射性同位素之共軛反應以生成本發明所描述之複合物。
本發明之適宜化合物之一係其中A係CH2 ，Q係－(CH2 )n －(其中n適宜地係6)，c＝d係3或6，R’＝R”係－Λ(其中m係1)，Y始終是－CH2 －COOH，X係氫，且p係2(DOTA螯合劑)者。
製備該適宜化合物之方法包含下述之步驟：a)生成生物素之羧基與六亞甲基二胺之伯胺基間之醯胺鍵，如有需要該醯胺鍵係適當地經保護(例如藉由使用Boc基)；b)令六亞甲基二胺之胺基去保護；c)還原該醯胺基為胺基；d)與式(III)之胺(其中c＝d＝3或6，V＝L係Fmoc保護基)共軛；e)令所得之胺去保護；f)與螯合劑－Λ共軛。
本發明方法中之步驟a)係由生成生物素之羧基與六亞甲基二胺－Boc之伯胺基間之醯胺鍵所構成。該生物素係與HATU反應以於原位(in situ)生成極具活性之酯，該酯係與六亞甲基二胺－Boc之胺基反應以生成相關之醯胺。用於上述固相肽合成之活化機構需要鹼性基質。為防止該鹼與該活性酯反應，使用叔有機鹼(諸如二異丙基乙胺(DIPEA)或N－甲基嗎啉(NMM)。為防止生物素與該二胺鏈之兩端結合，使用Boc(特丁氧羰基)以保護六亞甲基二胺之兩個胺基之一係必要的。經蒸發溶劑(DMF)及使用水進行沉澱後，自反應基質分離終產物。經於丙醇中再結晶析出後之產物係藉由1 H－NMR、元素分析及ESI－MS進行性質分析。反應產率約為88%。
於步驟b)中，令生物素化之六亞甲基二胺－Boc溶解於AcOEt/HCl之混合液(約3M)中以使該Boc基脫離。經除去該溶劑混合液後，令產物經冷凍乾燥以完全除去HCl。於鹼性pH之水溶液中藉由再結晶析出以純化樣品，隨後藉由1 H－NMR和TLC進行性質分析。
於步驟c)中，使用BH3 THF還原醯胺基。因該還原劑極具活性，該方法必須於無水條件下進行。於反應前將起始物置於真空下並隨後溶解於無水THF(經鈉和二苯甲酮蒸餾)中。於氮氣下回流反應混合物直至該醯胺基完全還原為止(藉由1 H－NMR光譜監測)。經減壓下蒸發溶劑後，令該反應混合物與HCl水溶液反應。經冷凍乾燥該酸溶液後，於鹼性pH之水溶液中藉由再結晶析出以純化產物，隨後進行逆相管柱層析。使用分析性TLC分析產物以顯示其純度。反應產率約為55%。
步驟d)提供於溶劑NMP中且藉由HATU/NMM系統活化，令經還原之生物素化六亞甲基二胺與經保護之胺(III)進行共軛反應。
於步驟e)中，使用哌啶作為鹼以除去該Fmoc基團。
步驟f)提供兩個DOTA基團之偶合，其係使用特定之反應劑以於水性基質中生成醯胺鍵：1－(3－二甲基胺基丙基)－3－乙基碳二醯亞胺氫氯化物(EDC)和磺基－NHS。令DOTA(相對於該生物素衍生物為4莫耳當量)溶解於水中並調整其為適宜主要活化四個羧基之一的pH值(G.Sabatino，M.Chinol，G.Paganelli，S.Papi，M.Chelli，G.Leone，A.M.Papini，A.DeLuca and M.Ginanneschi，J.Med.Chem.2003，46，3170－3173)。藉由此方式可減少得到副產物之可能性。先後將磺基－NHS和EDC加入至該鹼性溶液中。經於原位(in situ)生成該活性酯後，加入經還原之生物素化六亞甲基二胺的N,N－二烷基胺基甘胺酸衍生物，檢查該溶液之pH係維持於約7.5。藉由固相萃取(SPE)先期純化粗產物並藉由半製備性RP－HPLC進行純化。
本發明之目標係醫藥或診斷組成物，其含有作為活性成份之至少一種式(I)化合物(其亦可為與放射性同位素之複合物)，或於該式(I)化合物之情況下，併有用於治療本發明所述疾病之其他活性成份(例如具有抗癌活性之其他產物)，該等成份亦可為各別之劑型或為適於組合治療之型式。本發明之活性成份可為與藥學技藝慣用之適當載體及/或賦形劑的混合物型式，該載體和賦形劑係諸如例如文獻“Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook”(最新版本)所描述者。本發明之組成物含有治療上有效量之活性成份。此技藝之專家(例如臨床醫師或主要照顧醫師)當能依據欲治療之疾病類型和病患症狀或共同投遞之其他活性成份決定劑量。
醫藥組成物之實例係允許非經腸或局部投服者。適宜此目的之醫藥組成物係溶液、懸浮液、或使用時再回復原狀之冷凍乾燥型式。
本發明適於產業上使用之型式係用於癌放射性治療之組套，如例如歐洲專利號0 496 074、文獻Paganelli，Chinol et al.European Journal of Nuclear Medicine，Vol.26，No 4，April 1999，348－357、美國專利號5,968,405、及相關文獻所描述者。
本發明之另一目標係一種藉由放射活性用於腫瘤之治療或診斷之組套，其特徵在於該組套之至少一種成份含有式(I)化合物或其與適當之放射性同位素之複合物。
本發明之化合物係用於製備用於腫瘤之治療和診斷之治療劑及/或診斷劑。
本發明之化合物經與診斷及/或治療用之放射性同位素(如上所述)結合後係用於放射性標記抗生物素蛋白膠體製劑以用於不同之醫療用途。
例如，該製劑可用於使用抗癌放射性藥物之腫瘤治療方法，該方法係諸如例如歐洲專利號0 496 074、文獻Paganelli，Chinol et al.European Journal of Nuclear Medicine，Vol.26，No 4，April 1999，348－357、美國專利號5,968,405、及相關文獻所描述者。
下述之實施例係進一步說明本發明。
 製備雙DOTA－C3 －化合物4
依循下述之步驟製備化合物4。
合成經還原之生物素醯胺基己胺(r－BHD)－化合物1
化合物1之詳細合成方法及理化性質係描述於文獻G.Sabatino，M.Chinol，G.Paganelli，S.Papi，M.Chelli，G.Leone，A.M.Papini，A.De Luca，and M.Ginanneschi，J.Med.Chem.，2003，46，3170－3173中。使用Varian 400且於DMSO－d6 溶液中測得產物之NMR光譜。此實施例之N,N－雙[3－(Fmoc－胺基)丙基]甘胺酸之硫酸鉀鹽係購自Fluka(瑞士)。
合成與N,N－雙[(3－胺基)丙基]甘胺酸之r－BHD共軛物－化合物2
將HATU(66.5 mg，0.175毫莫耳，0.7莫耳當量)之NMP(0.5 mL)溶液加入至N,N－雙[3－(Fmoc－胺基)丙基]甘胺酸硫酸鉀(115.5 mg，0.15毫莫耳，0.6莫耳當量)和NMM(33.05 μL，0.3毫莫耳，1.2莫耳當量)之NMP(1 mL)溶液中。以5分鐘之時間將該溶液逐滴加入至含有NMM(27.5 μL，0.25毫莫耳，1莫耳當量)之r－BHD(化合物1；100 mg，0.25毫莫耳)的NMP(5 mL)懸浮液中。室溫下攪拌該反應混合物並藉由RP－HPLC(流洗液：30至100%之B，20分鐘；tR ＝13.4分鐘)監測該反應。經2.5小時後，再次將化合物1(57.7 mg，0.08毫莫耳，0.3莫耳當量)加入至該反應混合物中。經2.5小時後，中止該反應並於減壓下蒸發溶劑。於0℃和攪拌下令黃橙色油狀物懸浮於水中，得到白色沉澱物，其係經RP－CC(LiChroprep RP－8，40－63 μm；170 x 20 mm；流洗液：CH3 CN/H2 O/HCl＝50：50：0.1，1 mL/分鐘)純化以生成化合物2(130 mg；55%產率)。經TLC檢測(CH3 CN/H2 O/HCl＝50：50：0.1)發現該Fmoc經保護之雙胺基衍生物(化合物2)係已經純化。
1 H NMR(200 MHz，DMSO)：δ 9.63(br s，1H)，8.64(br s，3H)，7.87(d，4H)，7.65(d，4H)，7.43－7.27(m，8H)，6.41(d，2H)，4.31－4.14(m，8H)，3.85(s，2H)，3.14－3.03(m，11H)，2.82－2.76(m，4H)，2.6(d，2H)，1.76－1.25(m，20H)；ESI－MS(m/e)：計算為[M＋H]＋ 944.5，結果為944.5。
令該Fmoc經保護之雙胺基衍生物(化合物2；88 mg，0.09毫莫耳)溶解於含有25%之哌啶的DMF(5 mL)中。於室溫和攪拌下維持該溶液達6小時並藉由RP－HPLC(流洗液：30至100%之B，20分鐘；tR ＝16.7分鐘)監測該反應。減壓下蒸發該反應混合物，令粗油狀物溶解於最少量之MeOH中，隨後經Et2 O沉澱。利用***沖洗所收集之固體兩次，隨後溶解於水中並經冷凍乾燥，生成白色產物，其係經SPE(固相萃取；LiChroprep RP－18，25－40 μm；170 x 20 mm；流洗液：H2 O 100%至MeOH自4至100%)純化。收集經流洗之分級液，經冷凍乾燥後生成去保護之二胺(化合物3；30 mg，75%產率)。
1 H NMR(200 MHz，CDCl3 )：δ 8.12(br s，2H)，6.45(s，2H)，4.26(m，1H)，4.12(m，1H)，3.59－2.95(m，7H)，2.95－2.70(m，12H)，2.50(d，2H)，1.80－1.20(m，20H)；ESI－MS(m/e)：計算為[M＋H]＋ 443.6，結果為443.1。
化合物3與經活化之DOTA之共軛反應以生成雙DOTA－C3 化合物4
將磺基－NHS(26 mg，0.12毫莫耳)加入至DOTA．0.31H2 O(49.2 mg，0.12毫莫耳)之H2 O(0.750 mL)溶液中。利用0.1 M NaOH調整其pH至6.5，且於0℃下逐滴加入EDC(23 mg，0.12毫莫耳)之H2 O(0.5 mL)溶液。
0℃下攪拌該反應混合物30分鐘，隨後以5分鐘之時間逐滴加入化合物3(15 mg，0.03毫莫耳)之H2 O(0.750 mL)溶液，pH 7.8。
藉由RP－HPLC(流洗液：5至100%之B，30分鐘；tR ＝16.4分鐘)檢驗該反應。
經2小時後，令該反應混合物經冷凍乾燥並藉由SPE(固相萃取；LiChroprep RP－18，25－40 μm；15 x 65 mm；流洗液：a)H2 O；b)4% MeOH水溶液；c)100% MeOH)先期純化該粗化合物。經萃取之分級液的HPLC測試證實分級液c中主要為化合物4。蒸發該甲醇溶液並藉由RP－HPLC(流洗液：5至30%之B，30分鐘；tR ＝16.4分鐘)純化產物，得到白色固體之純雙DOTA產物(化合物4；15 mg，24%產率)。
ESI－MS：m/e計算為[M＋H]＋ 1272.7，結果為1272.7；[M－H]＋ 1270.7，結果為1270.9。分析(C5 6 H1 0 1 N1 5 O1 6 S．6TFA．5H2 O)C，H，N。
利用上述實施例所述之化合物進行標記試驗、放射化學純度分析及血清安定性試驗。
利用雙DOTA－C3 之Milli Q水溶液(2 mg/mL)進行標記試驗。將1.0 mM之乙酸鈉緩衝液(pH 5.0)加入至雙DOTA－C3 中，隨後加入特定活性為1 mCi/7.2 μg之放射性同位素氯化物溶液(MCl3 ，M＝1 1 1 In、9 0 Y、1 7 7 Lu)。最後於95℃下培育該溶液30分鐘。
使用矽膠立即薄層層析(Silica Gel Instant Thin Chromatography；ITLC－SG)以測定放射化學純度(RCP)。將一份該放射性標記混合物加入至莫耳過量之抗生物素蛋白和DTPA中，隨後將一滴滴在ITLC試條上並經鹽水顯影。利用放射性TLC裝置分析該試條；於此系統中，經雙DOTA－C3 與抗生物素蛋白所形成之複合物係停留在原處，而未經結合之放射性金屬係經DTPA複合並隨溶劑向前移動。典型上所得到之RCP值係>96%。
在使用和不使用抗壞血酸(AA)作為基團清除劑之情況下進行安定性分析。於37℃下培育數份經標記之分子與4倍體積之鹽水或AA溶液(4 mg/mL之1.0 M乙酸鈉緩衝液，pH 5.0)。於24和48小時進行安定性分析並使用上述之ITLC－SG方法計算RCP值。結果顯示在AA之存在下該經放射性標記之M－雙DOTA－C3 對輻射分解係安定達至48小時。

Claims (10)

  1. 一種式(I)化合物 其中A係CH2 或CO；B係H、CHO或COOH；惟其當A係CH2 或CO時，Q係-(CH2 )n -，其中n係4至12之整數，此時R係不存在；W係C1 -C12 烷撐基或C2 -C12 烯撐基直鏈或官能化之聚乙二醇；或C6 -C10 芳香族殘基；或糖呋喃糖殘基；或W單獨係或與連接-(CH2 )c -NHR’和-(CH2 )d -NHR”鏈之氮原子一起形成含有一或多個選自O、N或S之雜原子的5或6員雜環基；當W係芳香族殘基、雜環基或糖部分時，連接-(CH2 )c -NHR’和-(CH2 )d -NHR”鏈之氮原子係可選擇地不存在且該-(CH2 )c -NHR’和-(CH2 )d -NHR”鏈係直接且各別與該芳香族環和雜環之碳或氮原子結合或與該糖呋喃糖殘基之氧原子結合； c和d各別為3至10之整數；R’和R”各別為-Λ，其中-Λ係式(II)大環： 其中Y係相同或不同且係選自氫、直鏈或支鏈C1 -C4 烷基、或-(CH2 )m -COOH，其中m係1至3之整數；X係氫或-CH2 -U基團，其中U係選自甲基、乙基或對胺基苯基，或X係-(CHJ)o -Z基團，其中o係1至5之整數，J係氫、甲基或乙基，且Z係含有一或多個選自O、N-R1 (其中R1 係氫原子或直鏈或支鏈C1 -C4 烷基)或S之雜原子的5或6員雜環基，或Z係選自-NH2 、-NH-C(=NH-)-NH2 、或-S-R2 ，其中R2 係直鏈或支鏈C1 -C4 烷基；p係2或3之整數。
  2. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中各別地A係CH2 ，B係H，Q係-(CH2 )n ，其中n係4至8之整數，c和d皆為3或6，R’和R”係-Λ，其中Y始終是-CH2 -COOH，X係氫，且p係2。
  3. 一種如申請專利範圍第1項之式(I)化合物與放射 性同位素之複合物。
  4. 如申請專利範圍第3項之複合物，其中放射性同位素係選自Fe-52、Mn-52m、Co-55、Cu-64、Ga-67、Ga-68、Tc-99m、In-111、I-123、I-125、I-131、P-32、Sc-47、Cu-67、Y-90、Pd-109、Ag-111、Pm-149、Re-186、Re-188、At-211、Bi-212、Bi-213、Rh-105、Sm-153、Lu-177或Au-198。
  5. 如申請專利範圍第3或4項之複合物，其中Q係-(CH2 )n -，n係4至8之整數，Y係-CH2 -COOH，且該放射性同位素係Y-90。
  6. 一種醫藥及/或診斷組成物，其含有如申請專利範圍第1或2項之化合物與適當之載體及/或賦形劑的混合物。
  7. 一種如申請專利範圍第1或2項之化合物於製備用於腫瘤治療的藥物之用途。
  8. 一種醫藥及/或診斷組成物，其含有如申請專利範圍第3至5項中任一項之複合物與適當之載體及/或賦形劑的混合物。
  9. 一種如申請專利範圍第3至5項中任一項之複合物作為抗癌放射性藥物之用途。
  10. 一種用於腫瘤之放射性治療或診斷之套組，其特徵在於該套組之至少一種成份含有如申請專利範圍第1項之化合物或如申請專利範圍第3項之複合物。
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