TWI362381B - Caspase inhibitors and uses thereof - Google Patents

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TWI362381B
TWI362381B TW094106099A TW94106099A TWI362381B TW I362381 B TWI362381 B TW I362381B TW 094106099 A TW094106099 A TW 094106099A TW 94106099 A TW94106099 A TW 94106099A TW I362381 B TWI362381 B TW I362381B
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Jean-Damien Charrier
Steven Durrant
Michael Mortimore
Michael O'donnell
Alistair Rutherford
Sharn Ramaya
John R Studley
Martin Trudeau
Adam Looker
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Vertex Pharma
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Description

九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關於可做為卡斯帕酶（Caspase)抑制劑之化合 物及其組合物β 本發明亦有關於製備這些化合物之方法。 本發明進一步係有關於包括該化合物之醫藥組合物及以 該化合物與其組合物於治療卡斯帕酶_媒介之病況相關的 疾病及不適之用途。 【先前技術】 卡斯帕酶為胱胺酸蛋白酶酵素的一員，胱胺酸蛋白酶酵 素為炎症中一種重要的介體。卡斯帕酶_1(ICE)可處理 pre-IL-1/3以產生活性型式之IL lig[w〇 99/47545]。ICE亦與 將pro-IGIF轉化為IGIF及/或iFN-γ的產生的過程有關聯性 [Id·]。IL-1/3及IFN-γ二者皆會促成輿炎症、傳染病及自體免 疫疾病相關之病理學變化（請見如W〇 99/47545 ; J. Invest Dermatology, 120(1), 164-1671 (2003) ； Br. J. Derni.tolnay 141，739-746 頁（1999) ; Science. 282，490-493 頁（1998); Schweiz. Med. Wochenschr，130, 1656-1661 頁(2000))。 卡斯帕酶亦為凋亡及細胞去組裝（disassembly)之訊號傳 遞路徑中重要的介體[n.a.索恩伯理（Thornberry)， 旦i〇k，5, R97-R103頁（1998)]。這些訊號傳遞路徑之變化取 決於細胞種類及刺激，但所有的凋亡途徑似乎趨於共同的 效應途徑’其可導致重要蛋白質之水解作用。卡斯帕酶係 與訊號傳遞路徑之效應期及及更上游之起動機制有關。參 100034.doc 1362381 與起動機制之上游卡斯帕酶活化以後再依次活化其它參與 凋亡後期的卡斯帕酶。 以卡斯帕酶抑制劑來治療各種與細胞凋亡增加相關之哺 乳動物疾病狀態的用途過去已經展示過，其係採用胜肽型 卡斯帕酶抑制劑。如於嗡齒類動物之模式中，已顯示於心 肌梗塞形成後，卡斯帕酶抑制劑可降低梗塞的尺寸並抑制 心肌細胞的凋亡、減少中風所產生之病灶數量與神經功能 缺損、減低創傷性腦損傷之受傷後的凋亡與神經缺損、有 效冶療猛暴性肝破壞，並於内毒素性休克產生後增加存活 率[H.八信（Yaoita)等人，Circulation 97，276-281 頁 (1998) ; M·安德斯（Endres)等人，L Cerebral Rl〇〇d Flow anH _bolism，18, 238_247 頁（1998); Y.鄭（Cheng)等人，J. Clin· 101，1992-1999 頁（1998) ; A.G.亞科夫烈夫 (Yakovlev)等人，L_Neurosci., 17，7415-7424 頁（1997) ; I. 羅德里奎兹（Rodriquez)等人’ J. Exp. Med 1 84, 2067-2072 頁（1996);格羅梅爾（Grobmyer)等人，Mol. Med 5, 585 頁 (1999) ] 〇 然而，由於其胜肽的天性，此類抑制劑典型特徵為藥理 特性不佳’如細胞穿透性與細胞活性不佳、口服吸收作用 不佳、穩定性不佳及快速代謝作用不佳[j丄普萊特納 (Plattner)及 D.W.諾爾別克（Norbeck)，Drug Discoverv
Te.chnologies, C.R_ 克拉克（Clark)及 W.H.摩斯（Moos)編， (Ellis Horwood，Chichester，England，1990)，92-126頁]。上 述特性妨礙其發展為有效的藥物。這些及其他與胜肽型卡 100034.doc ⑧ 1362381 斯帕酶抑制劑有關之研究顯示天冬胺酸殘基係與卡斯帕酶 酵素之重要交互作用有關[K.P.威爾森（Wilson)等人， 370, 270-275頁（1994);拉澤尼（Lazebnik)等人， 371，346 頁（1994)] 〇 因此，肽基及非-肽基之天冬胺酸化合物皆可做為卡斯帕 酶抑制劑。
然而仍需要其它具有可扮演卡斯帕酶抑制劑之能力的化 合物’特定言之為具有可對抗某些卡斯帕酶 【發明内容】 本發明提供一種式I化合物： R2
其中之變異如本文中所定義。
本發明亦提供可製備這些化合物 '每 之方法及使用該化合物及組合物以抑制：、醫藥組合物 酶-8抑制劑 【實施方式】 這些化合物特定言之可有效作為選擇2酶的方法。 m n 卜何帕％ - 1 /卡斯帕 本發明提供一種式工化合物 100034.doc 1362381
Η
其中： Υ為 R為 R3C(0)-、HC(O)、R3S02-、R3〇c(〇)、（r3)2NC⑼ (R3)(H)NC(0) ^ R3C(0)C(0)- . r3. . (R^)2NC(0)C(0) > (r3)(h)nc(o)c(o)或 R3oc(o)c(o)-; R1為H、脂族基團、環脂族基團、芳基、雜環基、雜芳基、 環烷基-脂族基團-、環烯基_脂族基團…芳基-脂族基團_、 雜環基-脂族基團-或雜芳基-脂族基團…其中任何氫原子皆 可視需要各獨立以R、代而任一組與相同原子結合之二個 氫原子可視需要各獨立以羰基取代； A環為：
”中於各％中’任何氫原子可視需要地各獨立以反4 與相同原子結合之二個氫原子可視需要各獨 環脂：：：基團、環脂族基團、芳基、雜環基、雜芳: 團.咬㈣/族基圓·、芳基·脂族基團_、雜環基-心 雜"基-脂族基圏或者二個與相同原子結合之f 100034.doc -9· ⑧ 1362381 團可與該原子开>成3-10員之芳環或非芳環；其中任一環皆 可視需要融合成為芳基、雜芳基、環院基或雜環基；其中 表多達3個脂族基團之碳原子可以選自〇、n、NR9、S、SO 及S〇2之基團取代’其中R3可以最多達6個各獨立選自r8之 取代基取代； R4為鹵素、_0R9、_n〇2、、_CF3、_〇CF3、、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基 ' -N(R9)2、-SR9、-SOR9、-S02R9 、-S02N(R9)2、-S03R9' -C(0)R9、-C(0)C(0)R9、-C(0)C(0)0R9 、-C(0)C(0)N(R9)2、-C(0)CH2C(0)R9、-C(S)R9、-C(S)0R9 、-C(0)0R9、-0C(0)R9、-C(0)N(R9)2、_0C(0)N(R9)2、 -C(S)N(R9)2、-(CH2)0-2NHC(O)R9、-N(R9)N(R9)COR9 ' -n(r9)n(r9)c(o)or9、-n(r9)n(r9)con(r9)2、-n(r9)so2r9 、-n(r9)so2n(r9)2、-n(r9)c(o)or9、-n(r9)c(o)r9、 -N(R9)C(S)R9 ' -N(R9)C(0)N(R9)2 ' -N(R9)C(S)N(R9)2 ' -n(cor9)cor9、-n(or9)r9、-c(=nh)n(r9)2、-c(o)n(or9)r9 、-C(=NOR9)R9、-OP(0)(OR9)2、-P(0)(R9)2、-P(〇)(〇R9)2 或-P(O)(H)(0R9); R2為-C(R5)(R6)(R7)、芳基、雜芳基或C3.7環烷基； R5為Η或Cw直鏈或支鏈烷基； R6為HSCw直鏈或支鏈烷基； R7為-CF3、-C3_7環烷基、芳基、雜芳基、雜環或匕^直鏈 或支鏈烷基，其中烷基之各個碳原子可視需要各獨立以R10 取代； 或者，R5及R7可與其所附著之碳原子共同形成3-10員之 100034.doc •10· ⑧ 1362381 環脂族基團； R8及 R8’為各獨立之鹵素、-OR9、-N〇2、-CN、-CF3、-OCF3 、-R9、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基、-N(R9)2、-SR9 、-SOR9、-S02R9、-S02N(R9)2、-S03R9、-C(0)R9、-C(0)C(0)R9 、-C(0)C(0)OR9、-C(0)C(0)N(R9)2、-C(0)CH2C(0)R9、-C(S)R9 、-C(S)OR9、-C(0)OR9、-0C(0)R9、-C(0)N(R9)2、-0C(0)N(R9)2 、-C(S)N(R9)2、-(CH2)0-2NHC(O)R9、-n(r9)n(r9)cor9、 -N(R9)N(r9)C(0)0R9、-n(r9)n(r9)con(r9)2、-n(r9)so2r9 、-n(r9)so2n(r9)2、-n(r9)c(o)or9、-n(r9)c(o)r9、 -N(R9)C(S)R9、-N(R9)C(0)N(R9)2、-N(R9)C(S)N(R9)2、 -n(cor9)c〇r9' -n(or9)r9、-c(=nh)n(r9)2、-c(o)n(or9)r9 、-c(=nor9)r9、-op(o)(or9)2、-p(o)(r9)2、-p(〇)(〇r9)2及 -P(0)(H)(0R9)； R9為氫、脂族基團、環脂·族基團、芳基、雜環基、雜芳 基、環脂族基團-脂族基團-、芳基-脂族基團-、雜環基-脂 族基團-或雜芳基-脂族基團-;其中任一氫原子可視需要及 各獨立以R8取代而任一組與相同原子結合之二個氫原子可 視需要各獨立以羰基取代； R10為鹵素、-OR11、-N〇2、_CN、-CF3、-OCF3、-R11 或-SR11 ; 其中R11為C丨-4-脂族基團-。 本發明亦提供一種式π化合物： 100034.doc -11 - ⑧ 1362381
II 其中
〇、 γ為 \/Vn 或 R1為Η、脂族基團、環烷基（如環戊基）、環烯基、芳基、 雜環基、雜芳基、環烷基-脂族基團-環烯基-脂族基團-、芳 基-脂族基團-、雜環基-脂族.基團-或雜芳基-脂族基團-， 其中任何氫原子可視需要各獨立以R8取代而任一組與相同 原子結合之二個氫原子可視需要各獨立以羰基取代； A環為：
V νΓ
或
V 其中，於各環中，任一氫原子可視需要各獨立以R4取代而 任一組與相同原子結合之二個氫原子可視需要各獨立以羰 基取代（或於一具體實施例中，為羰基或（C3-C6)螺環基；） R4為鹵素、-OR9、-Ν〇2、-CN ' -CF3、-OCF3、-R9、1，2-亞曱二氧基、1,2-亞乙二氧基、-n(r9)2、-sr9、-sor9、-so2r9 、-S02N(R9)2、-S03R9、-C(0)R9、-C(0)C(0)R9、-C(0)C(0)0R9 、-C(0)C(0)N(R9)2、-C(0)CH2C(0)R9、-C(S)R9、-C(S)OR9 、-C(0)0R9、-OC(0)R9、-C(0)N(R9)2、-0C(0)N(R9)2、 100034.doc 12· ⑧ -C(S)N(R9)2、-(CH2)Q.2NHC(0)R9、-N(R9)N(R9)COR9、 -n(r9)n(r9)c(o)or9、-n(r9)n(r9)con(r9)2、-n(r9)so2r9 、-n(r9)so2n(r9)2、-n(r9)c(o)or9、-n(r9)c(o)r9、 -N(R9)C(S)R9、-N(R9)C(0)N(R9)2、-N(R9)C(S)N(R9)2、 -n(cor9)cor9、-n(or9)r9、-c(=nh)n(r9)2、-c(o)n(or9)r9 、-c(=nor9)r9、-〇p(o)(or9)2、-p(〇)(r9)2、-p(〇)(〇r9)2 或-P(0)(H)(0R9); R2為-C(R5)(R6)(R7)、芳基、雜芳基或-c3_7環烷基； R5為Η或Ci-6直鍵或支鍵烧基； R為Η或Ci-6直鍵或支鍵烧基； R7為-CF.3、-C3-7環烧基、芳基、雜芳基、雜環基或C!_6 直鏈或支鏈烷基，其中各個烷基之碳原子可視需要各獨立 以R1Q取代； (或於一具體實施例中，R5及R7可與所附著之碳原子共同 形成3-10員之環脂族基團）； R3為苯基、噻吩或吼啶，其中各環可視需要以最多達5 個各獨立選自R8'之基團取代，而其中鄰接於X鍵之苯基、噻 吩或吡啶上至少有一個位置可以R12取代，其中R12含有不超 過5個直鏈原子； R8 及 R8’為各獨立之函素、-OR9、-N〇2、-CN、-CF3、-OCF3 、-R9、1,2-亞曱二氧基、1，2-亞乙二氧基、-N(R9)2、-SR9 、-SOR9、-S02R9、-S02N(R9)2、-S03R9、-C(0)R9、-C(0)C(0)R9 、-C(O)C(O)0R9、-C(0)C(0)N(R9)2、-C(0)CH2C(0)R9、-C(S)R9 、-C(S)OR9、-C(0)0R9、-0C(0)R9、-C(0)N(R9)2、-0C(0)N(R9)2 100034.doc -13- 、-C(S)N(R9)2、-(CH2)〇-2NHC(0)R9、-N(R9)N(R9)COR9、 -n(r9)n(r9)c(o)or9、-N(R9)N(R9)CON(R9)2、-n(r9)so2r9 、-n(r9)so2n(r9)2、-n(r9)c(o)or9、-n(r9)c(o)r9、 -n(r9)c(s)r9、-n(r9)c(o)n(r9)2、-N(R9)C(S)N(R9)2、 -n(cor9)cor9、-n(or9)r9、-c(=nh)n(r9)2、-c(o)n(or9)r9 ' -C(=NOR9)R9 ^ -〇P(〇)(〇R9)2. -P(0)(R9)2，-P(〇)(〇R9)2A -P(0)(H)(0R9)； R9為氫、脂族基團、環烷基、環烯基、芳基、雜環基、 雜芳基、環脂族基團-脂族基團-、芳基-脂族基團-、雜環基 -脂族基團-或雜芳基-脂族基團·；（於某些具體實施例中， 任何R9之氫原子皆可視需要各獨立以R8取代且任一組與相 同原子結合之二個氫原子可視需要各獨立以羰基取代；若 R以R8取代，且R8包含R9 ’那麼該R9不可以另一 R8取代）； R 為鹵素、-OR11、-N〇2、-CN、-CF3、-〇CF3、-R11 或-SR11 ; R1 1為Ci-4-脂族基團-;而 尺12為 _ 素、-OR11、-N02、-CN、-CF3、-〇CF3、-R11、-SR9。 當用來定義R12時，"直鏈原子"一辭意指以線狀結合之原 子，無論那些原子是否同時具有以支鏈型式結合之原子。 根據此定義’乙基及三㈣氧基各含有三個直鏈之原子， 而甲基則含二個直鏈原子。於上述具體實施例中，rU含有 不超過5個直鏈原子。於其他二個具體實施例中，r12含有 不超過4個直鏈原子及不超過3個直鏈原子。 施例中，心有個直鏈科㈣科。 在此所提及之鄰接於x鍵的位置意指緊鄰著位於χ所結合 100034.doc -14- 丄丄 t位置。於一芳環中’該位置通常稱為"鄰位"或者，於苯 可稱為位置2"。做為實例之用，於緊接著的下列 構造中’ Rl2係、結合至苯基、㈣及Μ環之"鄰接X鍵的位 置，1。
ΛΛΛ/
於一本發明具體實施例中，尺為R3C(〇)_。 於某些具體實施例中，R3可視需要取代“Μ芳基或雜芳 土於其匕具體實施例中，R3可視需要取代苯基。於其它 、實知例中，R3為8·1 0員之可視需要取代的雜芳基（即喹 異°奎°林或喳嗤啉）。於其它具體實施例中，R3為可視需 要取代5-6^ - 貝之雜芳基（即吡啶基、嘧啶基、》比嗪基、硫苯基、 咬喃基坐基
於某此 〜 < /、體實施例中，R3可視需要各獨立以〇_5個R8_基團 取代。 不 具體實施例中，本發明化合物係以式II表
/Y 於 其中： 100034.doc ⑧ -15· 1362381 a) R3為苯基、噻吩或吡啶； 之基圏取 b) 各環可視需要以最多達5個各獨立選自v 代：而 ' 〇苯基'噻吩或吡啶上至少一個鄰接於 R12取代，其中RU含不超過5個直鏈原子。 立置可以 本發明另-具體實施例提供一種化合物， 0 〆、r f為：
於本發明一具體實施例中，R丨係以最多達3個各雜 幾基及R8之基團取代。 夕遷3個各獨立選自 於一具體實施例中，R丨氐广 & ^ ^ , Ύ R為0丨-丨2脂族基團或C3丨〇璟护且 其中各R1可視需要，v , 3-丨〇%坑基， _3個各獨立選自R8之基團取代。於另 一具體實施例中，R! & ^ % η。於另 以1-3個各獨立選6 :，、—鍵或支鍵C丨·4烧基，其可視需要 谷獨立選自R8之基團取代。 於一具體實施例中，丨 .,_ « R為未取代之直鏈或支鏈C丨4煊美 (如乙基、異丙基、 又蟬L丨·4烷基 R1為乙基。 土或正丁基）。於另一具體實施例中， ；、二具體實施例中，R8為鹵素、-OR9、-CN、CF -〇CF4_R9。於 ^ υκ cn'-cf3' 苯甲基。 、—具體實施例中，其中之R8為-R9，R9為 於另一具體實施例中，¥為 100034.doc •16- 1362381
於另一具體實施例中，A環係以最多達3個（較佳為1個） 各獨立選自羰基及R4之基團所取代。 於—具體實施例中，A環為可視需要以R4取代之： V' vr
V
N
或 於另—具體實施例中，A環為可視需要以R4取代之： <ΛΛΛ/ Ο 另-百 、 /、體實施例中，Α環為未取代之脯胺酸（即 R4為氫）。 + ：/、體實施例中’ A環為視需要R4以取代之：
W V 或 A環為視需要R4以取代之： 於一具體實施例中，
於任一這些具體银^ g 、只知例中，R4為鹵素、-OR9、-CF3 -OCF3、_尺9或 _sr9。 ^ °於某些具體實施例中R4為Η。 於一具體實施例中， ^ R為C3_4支鏈烧基。 R5為 Η 或-CH3，R6 為-CH3，而 R7 於另—具體實施例中， 為-CH3。 100034.doc 1362381 於另一具體實施例中，R12為-ocf3、-0Ch3、-cf3、 -ch3、-ch2ch3、_C^_F。 於另一具體實施例中，r12為_Cf3、_CH3、_c丨或_F。 於另一具體實施例中，R!2為_CH3、_c丨或_F。 於另一具體實施例中，若R8,存在，則其為各獨立之鹵素、 -OR9、-N02、-CN、-CF3、_0CF3、_r9、12 亞甲二氧基、 1,2-亞乙二氧基、_n(r9)2、_SR9、-SOR9、.S02R·9、
-S02N(R9)2 ' -C(0)R9 . -C(0)C(0)N(R9)2 x -C(0)N(R9)2 ' -0C(0)N(R9)2 ' -(CH2)〇-2NHC(0)R9、-N(R9)S02R9、 -N(R9)S02N(R9)2、_N(R9)C(0)0R9、_N(R9)C(0)R9 或 -n(r9)c(o)n(r9)2。 於另一具體實施例中，R8·為·ΝΗ2、-N(R9)2、 -N(R9)C(0)R9、-OCF3、-OR9、-CF3、-R9、-SR9或函素。於 此具體實施例中’鹵素較佳為Cl或F而R9較佳為直鏈或支鏈 C 1.4烧基。
如一具體實施例中’本發明提供一式I化合物
FL
其中之變異如本文中任一具體實施例所定義。 於本具體實施例之一型式中，該化合物之立體化學顯示 如下： 100034.doc -18- ⑧ 1362381
其中之變異如本文中任—具體實施例所定義。 於本具體實施例之其它型式中，該化合物之立體化學顯 不如下：
其中之變異如本文中任—具體實施例所定義。 如另 其中之變異如本文中任一具體實施例所定義。
一具體實施例’本發明提供式II化合物
於本具體實施例之一型式中，該化合物之立體化學顯示 如下：
其中之變異如本文中任一具體實施例所定義。 本文中之具體實施例可加以結合以提供如本發明之化合 物0 I00034.doc -19- ⑧ 1362381
1-13 1-14 1-15 100034.doc -20- ⑧ 1362381
1-19 1-21
1-20
1-24
1-27 1-28 100034.doc -21 - ⑧ 1362381
1-29 1-30 1-31
1-34 1-35
1-37 1-38 1-39
100034.doc -22-
1362381
1-43 1-44 1-45
1-46 1-47 1-48
1-52 1-53
1-54
1-56 100034.doc -23-
1362381
1-59
Ο
1-66 1-65 Ι 00034.doc 24-
1362381
1-67
1-71 1-72
如另一具體實施例，本發明提供一種選自下表2中之式Π 化合物： 表2
100034.doc . 25 - ⑧ 1362381
II-4 II-5 II-6
II-7 II-8 II_9
11-10 ΙΙ-Π 11-12
H-16 II-17 11-18 100034.doc -26-
1362381
11-22 11-23 11-24
11-25
11-31
100034.doc -27- ⑧ 1362381
11-39 11-40 II-41
11-45 11-46 II-47
11-48
OH 100034.doc -28 - 1362381
11-51 11-52 11-53
11-60 11-61 100034.doc -29-
丄丄
11-64 11-65
h2n
或表2中所述之化合物 在此所用之指定原子翁旦 ^ 里匕3該指定範圍中的任一整
數。如包含由卜4個原子之群指含個料。 =所用之脂族基團包含具有指定原子數量之 鍵基團。若未衫科數量，㈣_含有由⑴2個碳々 t°應瞭解，稀基及/或块基脂族基團最少具有2個碳原h 較佳脂族基®為烧基（較佳為含由至〗.6個原子）。 環炫基及環烯基環稀基含有介於3至1〇個碳原子且其為 單環或雙環’包含線性融合、橋式或螺環。 在此所用之"芳基(aromatic gr〇up)"或”芳基㈣"意指包 含至少-個芳環之6_10_員的環狀系統。芳環實例包含苯基 100034.doc _3〇 ⑧ 及答基。 在此所用之"畔〜g ^ 雜方基"意指包含5-10員及1、2或3個各獨立 選自N、N(RV八 0、S、SO及SO；?中之雜原子的環狀系統， 其中至少一環发Λ/»· u 崎雜方基（如。比咬基、嗟吩或嗟。坐）。 在此所用之"雜環"意指-環狀系.统，其具有3-10員及卜2 或3個各獨立選自N、N(R9)、0、S、SO及S02之雜原子，其 中之環皆非芳環（如喊咬及嗎林）。 匕雜务環貫例包含2-咬喝基、3-吱喃基、N-°米嗤基、 2- 咪唑基、4-咪唑基、5_咪唑基、苯并咪唑基、3_異呤唑基、 異号坐基、5-異tr号嗤基、2_u号唾基、4-w号。坐基、5-τ»号η坐基、 Ν-吡咯基、2-吡咯基、3_吡咯基、2_吡啶基、3_吡啶基、4_ 比疋基、2-喷0定基、4-嘲咬基、5-喂咬基、嗔。秦基（如3-達 嗪基）、2-噻唑基、4·噻唑基、5_噻唑基、四唑基（如5四唑 基）、三峻基（如2-***基及5-***基）、2-噻吩基、3-噻吩基、 笨并呋喃基、笨并硫苯基、吲哚基（如2-吲哚基）、地唑基（如 比唑基）、異噻唑基、12,3-呤二唑基、l，2,5-噚二唑基、 1，2,4-呤二唑基、***基、1，2,3-噻二唑基、1，3,4-噻 二唑基、1，2,5-噻二唑基、嘌呤基、吼嗪基、1，3,5-三嗪基、 11套琳基（如2-峻琳基、3-p奎'#基、4-t»奎p林基）及異ρ奎淋基（三如 1-異喹啉基、3-異喳啉基或4-異喹啉基）。 其它雜環實例包含3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基）-苯并 咪唑-2-酮、2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫硫苯基、 3- 四氫硫苯基' 2-嗎林代、3-嗎林代、4-嗎林代、2-硫嗎林 代' 3-硫嗎林代、4-硫嗎林代、1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、 100034.doc -31 - 1362381 3- α比咯啶基' 1_四氫哌喑基、2·四氫哌畊基、％四氫哌喑基、 1-哌啶基、2-哌啶基、3_哌啶基、丨·吡唑林基' 3_吡唑林基、 4- 吡唑林基、5·吡唑林基、卜哌啶基、2_哌啶基、3哌啶基、 4-哌啶基、2-噻唑烷基、3·噻唑烷基、4_噻唑烷基、丨咪唑 烷基、2-咪唑烷基、4_咪唑烷基、5咪唑烷基、二氫吲哚基、 四氫奎林基四虱異11奎17林基、苯并硫蘭（benzothiolane)、苯 并二噻烧及1,3-二氫-咪唑_2_酮。 上述各脂族基團、芳基、環脂族基團、雜芳基及雜環基 可包含適當之取代基（較佳為最多達5個），其係各獨立選自 如羰基及R8。較佳取代基為鹵素、_〇r9、_n〇2、_CF3、_〇cF3、 -R9、氧、_0R9、-〇-苯甲基、苯基、12亞甲二氧基、 1，2-亞乙二氧基、-N(R9)2、_c(〇)r9、c〇〇r94_c〇叫μ、， 其中R9如本文中所定義（且較佳為H、（C1C6)_烷基或 (C2-C6)-烯基及炔基），其中最佳者為（C1C6)·烷基卜應瞭 解該定義可包含一全氟化烷基。 熟aa此藝者應瞭解某些本發明化合物可以互變或水化型 式存在，所有此類型式之化合物皆包含於本發明範圍中。 除非另外“疋，本文中所述之構造亦包含所有立體化學型 式構造；即各不對稱中心之尺與5；組態。因此，本發明之單 一立體化學異構物以及對映異構物與非對映異構物的混合 物皆包含於本發明範圍中。 除非另外指定，本文中之構造亦欲包含僅有一或多個異 構性原子差異之化合物。如具有本發明構造之化合物，除 了以氘或氚取代氫或以含丨3C_或mc的碳所取代碳者，皆包 I00034.doc (§： -32- 1362381 含於本發明範圍内。 本發明化合物可藉由任何方法獲得，其包含為熟諳此藝 者已知之類似化合物的一般合成方法（請見如wo 99/47545)。為供說明之目的，提供下列合成本發明化合物 之圖解。 採用下列縮寫： EDC為1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳二亞胺 HOBt為1-羥基苯并*** THF為四氫咬喃 TFA為三氟醋酸 DCM為二氣甲烷 DMAP為4-二曱基胺基吡啶 DIPEA為二異丙基乙胺 DMF為二甲基甲醯胺 TFA為三氟醋酸 Z為一苄氧羰基保護基團；Z亦為另一為熟諳此藝者已知 之合適氮保護基團。 4 NMR為核磁共振 TLC為薄層層析 100034.doc •33- ⑧ 1362381 圓解I·製備E及F之一般圓解
COOH 〇Όη
C Α Β
圖解I中描述一種可製備本發明揭示之化合物£及]?的— 般途徑。將由還原天冬胺酸（以PGi保護成為酯類）之^•羧基 而獲得之A胺基組與B之羧酸部分（N -以P G 2保護）結合以產 生C。PG丨及PG2為正交（orthogonal)保護基團，如pGi可於ρ〇2 存在下移除，且反之亦然。接著以氧化作用/縮酮化作用/ 去保護作用/環化作用之循環來處.理該分子之天冬胺酸部 分以產生D。接著將〇之a環部分加以功能化以產生Ε，其為 本發明之一部分。縮酮之去保護作用可產生F，其代表本發 明之另一部分。 於不同之本發明具體實施例中，PG2為一合適的胺基保護 基團，其包含（但不限於）T.w·葛林（Greene)及p.GM伍茲 (Wutz) (’’Protective Groups in 〇rganic Synthesis"，第 3版，
John WUey & Sons，Inc (1999 及其他版本）（,，葛林 所述之胺基保護基團e "z"保護基團（芊氧羰基）為一可與本 發明併用之特別有效的N•保護基團。 於不同之本發明具體實施例中，PGi為—合適之羧酸保護 I00034.doc ⑧ -34· 1362381 基團’其包含（但不限於）葛林所述之酸性保護基團。於某些 具體實施例令，卩01為（：1_6直鏈或支鏈烷基。第三-丁基為一 可與本發明併用之特別有效的酸保護基團。 圓解II.式I及式II化合物之盤備
試劑及反應條件：⑷r3c〇〇h，HOBt，DMAP，EDC， THF ； (b) R3CONHCH(R2)COOH, HOBt, DMAP, EDC, THF ； (c) 2M HC1, MeCN。 圖解II中描述式I及式H化合物的形成，其中A環為未取代 之脯胺酸。在此本發明化合物之環狀縮醛型式如式〗所示， 而乙酿型式如式II。含有除了未取代脯胺酸以外之A環的化 合物可以見述於圖解I中之方法進行取代。 圖解II中描述可用於製備式I及式化合物之途徑。化合 物I可由化合物1來製備，以適當功能化之綾酸（或衍生物） 將化合物1之胺基濃縮而成。於該步驟中可形成醯胺鍵之標 準耗合劑已經陳述；亦可使用其它此項技藝中已知可形成 酿胺鍵的反應條件。 100034.doc ⑧ -35 - 圖解III.化合物1之製備
1362381 試劑及反應條件：（a) Cbz-Pro-OH，EDC，HOBt，DMAP， DIPEA, THF ； (b)斯吳爾反應（Swern) ; (c) R^OH，3 A 篩， DCM, TsOH ； (d)TFA, DCM ； (e) H2, Pd(OH)2, EtOAC, DMF, Et3N ； (f) EDC, HOBt, Et3N, EtOAc, DMF ； (g) H2, Pd/C, # 檬酸。 圖解III係描述圖解I所述之化合物7及化合物1的可能製 備途徑。將直接還原天冬胺酸之α-羧基所獲得的化合物2連 接至Ν-保護之脯胺酸（或其它環，其中Α環非為未取代之脯 胺酸）以形成化合物3。在此，脯胺酸係以Z(芊氧羰基）基團 作為N-保護。接著將化合物3氧化為乙醛4，並於原處進行 縮醛化以產生縮醛5。第三-丁酯之去保護作用伴隨著自發 性環化作用以產生非對映異構物混合物，其可藉柱狀層析 法分離以產生純對映異構物化之同（πη)縮酮6及逆縮 酮（未表現於此圖解中）。為求圖解之清晰，下一步驟中僅顯 100034.doc -36- ⑧ 1362381 示出同縮酮形成化合物7及1，但可使用相同的順序以形成 逆縮酮。化合物6進行氫解作用並將所產生之化合物7與 保護之胺基酸反應’使用此項技藝中已知之反應條件來製 備醯胺鍵以獲得化合物9。或者，化合物7可用於製備化合 物I，如圖解II中所述。最後將化合物9進行氫解作用以產生 化合物1 ’其可直接用於製備化合物I，如圖解π中所述。
圖解IV.式III及IV化合物之製備
17 R..
IV 試劑及反應條件：（a) ROH / HOBt / DMAP / EDC/ THF 或 RC1 / Et3N / DCM ; (b) RNHCH(R2)COOH，HOBt，DMAP， EDC，THF ; (c) 2M HC1，MeCN。
圖解IV中描述式in及式IV化合物之形成，其中之A環為 2-氮雜-雙環[2.2.1]-庚烷_3_羧酸。在此之環狀縮醛型式的本 發明化合物稱為式ΙΠ而乙醛型式稱為式IV。圖解IV中描述 可用於製備式III及式IV化合物之途徑。化合物III可由化合 物Π進行製備’藉由使用適當之功能化羧酸（或衍生物）、磺 酸（或衍生物）' 氣甲酸鹽或胺甲醯氣（或異氰酸鹽）濃縮化合 物Π中之胺基而成。於該步驟中描述了可形成co-ΝΗ鍵之 標準耦聯劑；亦可使用其他此項技藝中已知可形成CO-NH 100034.doc -37- d 1362381 鍵之反應條件。或者，化合物i可藉由以適當之功能化羧酸 (或衍生物）、磺酸（或衍生物）、氣甲酸鹽或胺曱醯氣（或異 氰酸鹽）濃縮化合物17之位置17的胺基來製備。於該步驟中 敘述了可形成CO-NH鍵之標準耦聯劑；亦可使用其他此項 技藝中已知之反應條件以形成CO-NH鍵。 圖解V· 化合物11之製備
co2<bu (a) ziC9 c〇2<Buη2Αοη + 〇ζΗ — 〇J^OH
14
13
(g)
試劑及反應條件：（a) EDC，HOBt，DMAP，DIPEA，THF ; (b)斯吳爾反應；（c) R^OH，3A 篩，DCM，TsOH ; (d) TFA， DCM ； (e) H2, Pd(OH)2, EtOAC, DMF, Et3N ； (f) EDC, HOBt, Et3N，EtOAc，DMF ; (g) H2, Pd/C，檸檬酸。 圖解V中描述可製備化合物17之可能途徑而化合物11見 述於圖解III。容易地由還原天冬胺酸之α-羧基所獲得的化 合物2可結合2-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸10(其製備如 Tetrahedron ： Asymmetry. 13，2002，25-28)以形成 13。接 著將化合物13氧化為乙醛14，其於原處進行縮醛化以產生 100034.doc • 38 · 1362381 縮醛15。第三-丁酯之去保護作用係伴隨著自發性環化作用 以產生非對映異構體之混合物’其可藉由管柱層析法進行 分離以產生對映結合之純同縮酮16及逆縮酮（未呈現於本 圖解中）。 為求圖解之清晰，下一步驟中僅以同縮酮表現形成化合 物17及11 ,但相同之順序可用於形成逆縮酮。對化合物16 進行氫解反應’並將所產生之化合物17與Z-保護之胺基酸 反應，使用此項技藝中已知之反應條件供製備醯胺鍵以產 生化合物19。 或者，化合物17可用於製備化合物in，如圖解IV所述。 化合物19最後進行氫解作用以產生化合物丨丨，其可直接用 於製備化合物III，如圖解IV所述。 替代性A環基團可為市售商品、文獻中有報告者或可依文 獻中已知之方法製備。如2_氮雜雙環[2·21]庚烷_3_羧酸之 裝備係如 Tetrahedron ： Asymmetry. 13, 2002, 25-28 ° 圖解II中所用之R3CO〇H可為市售商品、文獻中有報告者 或可依文獻中已知之方法製備。對化合物Π·3〇而言，2_氯 甲氧基笨甲酸之製備係如j_〇rg_cheTn. 59, 1994, 2939-2944 。 對化合物11-32而言，2-氯-3-三氟甲氧基苯甲酸係由2-胺 基-3-二氟甲氧基苯甲酸製備而得（其製備係如j 〇rg chem, 68, 2003, 4693-4699)使用桑德邁爾（Sandmeyer)取代法，以 氣取代胺基，如實質上類似見述於j.〇rg Chem. 59, 1994, 2939-2944中之方法。 100034.doc -39- ⑧ 1362381 因此本發明亦提供—種可供製備本發明化合物之方法 於一具體實施例係提供一種製備式丨化合物之方法：
R
/丫 其中Y為：
〇- 且其它變異如本文中任一具體實施例所定義； 其包括將式化合物1(其中之變異如本文中任一具體實施 例所定義）：
與式RX化合物（其中X為或一種適當之衍生物）進行反 應’其反應條件須適於耦合胺基與酸（當X為〇H)或一種谪杂 之酸衍生物（當X並非0H ;如X為C1時），而產生式I化合物。 另一具體實施例係提供一種製備式I化合物之方法·· R、
0
/Y -40· 100034.doc
1362381 其中γ為：
且其它變異如本文中任一具體實施例所定義； 其包括將式7化合物（其中之變異係如本文中任一具體實 施例所定義）：
與j RNHCH(R2)C(0)X化合物（其中# QH或—適當衍生物） 進行反應，其反應條件須適於耦合胺基與酸（當X為〇H)或 一適當之酸衍生物（當X並非〇H ;如乂為^時），以產生 化合物。 典型耦合胺基及酸之反應條件包含合適溶劑 '鲮酸、鹼 類及胜肽性耦合劑。合適反應條件之實例見述於 01/81330中，其全文係以引用的方式併入本文中。 適當之衍生物實例包含（但不限於）式尺又化合物，其中χ 為C卜F、〇C(=0)R’’(R，，為脂族基團或芳基）、SH、卟、 或SeAr。於某些具體實施例中r為c(=〇)。使用這些適當衍 生物之合適反應條件為本技藝中已知。 本發明另一具體實施例提供一種製備式π化合物之方 法： 100034.doc •41 · ⑧ 1362381
II 其中之變異係如本文中之具體實施例所定義，其包括將式工 化合物（其中R及Ri之定義各獨立如本文之任—具體實施例 所定義）：
其中Y為： 〇、R1 , 於水解反應條件下進行反應’以產生式Η化合物。於某些具 體貫施例中，R為R3C(=0)。於另一其它之具體實施例中， 當A為脯胺酸時，R為R3C(=0)。
另一具體實施例係提供一種製備式6_A化合物之方法
PG2—N
? OR1
6-A 其中PG2為一合適之氮保護基團而R1定義如本文之任_具 體實施例，其包括將式5-A化合物：
5-A 100034.doc -42- ⑧ 1362381 於適合環化反應條件下進行反應，以產生式6_A化合物。合 適％之環化反應條件包含酸及合適溶劑；如含TFa之dcm。 另
具體實施例係提供一種製備式5 - A化合物之方法： PGj—N A
Ο 其包括將式々-A化合物：
PG2—N A
.PG, Η Ο 0·，、Κ 4_Α 於W-OH(或合適縮醛形成劑）、質子酸或路易士酸（Lewis acid)(如TsOH)及合適溶劑存在的情況下進行反應，以產生 式5-A化合物。合適縮醛形成劑實例包含（但不限於）原甲酸 三乙酷或二乙基縮醛，如（Ch3)2C(〇cH2CH3)2。較佳地，該 溶劑為CH2C12、曱苯或氣。 另一具體實施例係提供一種製備式4_A化合物之方法：
4-A 其包括將式3 - A化合物：
3-A 於合適氧化作用之反應條件（如斯吳爾氧化反應：曼庫索 100034.doc ⑧ •43- 1362381 (Mancuso)，A.j ;斯吳爾，D 办…〜以乂 /ρί/，165·185)下進 行反應，而產生式4_Α化合物。 另一具體實施例提供一種製備式3-A化合物之方法：
3-A 其包括： 將式2化合物： 〇
OH h2n 與式20-A化合物進行反應：
20-A
其反應條件須適於耦合胺基與羧酸（當X為0H時）或胺基與 適當之羧酸（當X並非〇H時），而產生3_A式化合物。土” 另一具體實施例提供一種製備式6化合物之方法：
其中Ρ〇2為一合適之氮保護基團而Ri係如本文中任一呈轉 實施例所定義’其包括將式s化合物： 100034.doc 1362381
5 於適合環化反應條件下進行反應’以產生式6化合物 另一具體實施例提供一種製備式5化合物之方法：
5 其包括將式44匕合物：
PGi 4 於W-OH(或合適縮醛形成劑）、質子酸或路易士酸（如Ts〇h) 及合適溶劑存在的情況下進行反應，以產生式5化合物。溶 劑較佳為CHWh、甲笨或氯苯。 另一具體實施例提供一種製備式化合物之方法4 :
其包括將式3化合物 100034.doc -45- ⑧ 4 1362381
於合適之氧化反應條件（如斯吳爾氧化反應）下進行反 產生式4化合物。 另一具體實施例提供一種製備式3化合物之方法：
3
應，而 其包括·‘ 將式2化合物： 〇
0H
2 與式20化合物進行反應：
20 其反應條件須適於耦合胺基與羧酸（當父為〇H時）或胺基與 適當之缓酸（當X並非OH時），以產生式3化合物。 另一具體實施例提供一種製備式16化合物之方法： 100034.doc -46- 1362381
其中pG2為一合適之氮保護基團而Ri係如本文中任一具體 實施例所定義，其包括將式15化合物：
15 於合適之環化反應條件下進行反應，而產生式16化合物。 另一具體實施例係提供一種製備式15化合物之方法：
15 其包括將式14化合物：
14 於R -0H(或合適縮醛形成劑）、質子酸或路易士酸（如Ts〇H) 及口適洛劑存在的情況下進行反應，以產生式15化合物。 另一具體實施例提供一種製備式14化合物之方法： 100034.doc
-47-
PGi 14 其包括將式13化合物： "Π
13 於D適氧化反應條件（實例如斯吳爾氧化反應）下進行反 應’以產生式14化合物。 另具體實施例提供一種製備式13化合物之方法：
〇
OH 13 ，其包括將式2化合物與式21化合物反應：
其反應條件須適於耦合胺基與羧酸（當X為OH時）或胺基與 適當之羧酸（當X並非OH時），以產生式13化合物。 另一具體貫施例提供一種製備式2 2化合物之方法·· 100034.doc -48-
11362381
Ο H2N
〇-PG OR1 OR 22 其包括將式23化合物： ο
Ο 〇/PGl Η
23 於R1 -OH(或一合適之縮醛形成劑）、質子酸或路易士酸（如 TsOH)及合適溶劑存在下進行反應，以產生式22化合物。 可形成縮醛之相同物包含（但不限於）原甲酸三乙酯、二 乙基縮醛，如（CH3)2C(ocH2CH3)2。該溶劑較佳為Ch2ci2、 甲苯或氣苯。 另一具體實施例提供製備式23化合物之方法，其包括將 式2化合物： 0 h2n
OH 於合適之氧化反應條件下（實例如斯吳爾反應）進行反應以 產生式23化合物。 另一具體實施例提供製備式5_A化合物之方法， 100034.doc -49· 1362381
其中PGf為一合適之羧酸保護基團，pG2為一合適之氮_保護 基團，而R1係如請求項β5_9中任一項所定義其包括： 將式20_A化合物：
PG2—N
、χ
20-A 與式22化合物 ο
22 〃反應條件須適於耦合胺基與羧酸（當χ為〇Η時）或適當之 羧@文（田X為一適當之離去基團時），而產生式5-A化合物β 另具體貫施例提供一種製備式5化合物之方法：
5 其包括將式20化合物： 100034.doc 50- ⑧ 1362381
PG2—N
X 20 與式22化合物進行反應 Η〆 Λ Ο OR1 -PG, OR1 22 ，其反應條件須適於耦合胺基與羧酸（當X為〇H時）或胺基 與適當之羧酸（當X並非OH時），而產生式5化合物。 另一具體實施例係提供一製備式5_A化合物之方法
Ο PG2—N、 ,OR1 OR1
5-A 其包括將式21化合物··
PG2—N
X 21 與式22化合物進行反應 h2n
0 OR1 • PG OR1 22 ’其反應條件須適於耦合胺基與羧酸（當X為OH時）或胺基 100034.doc •51 · ⑧ 1362381 與適當之鲮酸（當X並非OH時），以產生式la化合物。 本發明另一具體實施例係提供式3至6、3-A至6-A或13·16 化合物。 本發明一具體實施例係提供式4Α化合物：
PGp—Ν. A
Ο
PG, Ο 4Α 另一本發明具體實施例係提供式4化合物 〇 PG2—Ν
° Μ
cr ,PGi Ο 4 本發明另一具體實施例係提供式14化合物 pg2-n
Ο 0
、/PG! Η Ο 14 本發明一具體實施例係提供式5 · Α化合物
PG2-N、A
〇 ° ^ .PG, 'OR1 OR1
5-A 另 本發明具體實施例係提供式5化合物 100034.doc -52· 1362381
另一本發明具體實施例係提供式15化合物：
本發明一具體實施例係提供式3-A化合物：
本發明另一具體實施例係提供式3化合物：
另一本發明具體實施例係提供式13化合物：
於上述所有具體實施例中，其變異如本文中任一具體實 施例所定義。 100034.doc -53-
1362381 如熟諳此藝之施行者所了解的’某些方法之步驟可於八 應可稭逐步或於單—步驟方法令完成。 於某些具體實施例十，上述方法係如本文中所述進 於圖解、實例及附帶敘述中）。
化口物(如3)可用於製備含脯胺酸之化合物(如卡斯帕酶 抑制劑）方法中。含脯胺酸之卡斯帕酶抑制劑包含（但不限 見述於W〇 99/47545、觸（H/8⑽及W〇 〇1/9_中者（其 全文係以引用的方式併人本文中）。*w〇 _嶋3之化合 物IA(及其立體異構物）(請見如)可如本文中所述 製備。 可用於本發明之組合物及方法中的化合物亦可藉由附加 適當之功能以提高選擇性生物之特性來進行修_。此類修 飾作用為本技藝中已知且其包含可增加生物穿透至指定生 物系統中（如血液、淋巴系統、中枢神經系統）、增加口服有 效性、增加可溶性以供注射投藥、改變代謝作用並改變排 泄率。 如本發明化合物中之羧酸基團可衍生為，如酯類。較佳 酯類可為起源自： C「6直鏈或支鏈烷基、烯基或炔基，其中之烷基、烯基 或炔基可視需要以C6-丨〇芳基、cf3、Cl、F、OMe、OEt、 〇CF3、CN或NMe2取代；
Cu環院基’其中該環烷基中之i_2個碳原子可視需要以 -〇-或-NR9-取代。 100034.doc -54· 1362381 含有羰基之本發明化合物可同樣地衍生為，如縮醛、縮 酮、肟（=NOR9)、聯胺（=NN(R9)2)、硫縮醛或硫縮酮。 適當之胺類衍生物為此項技藝中已知且亦包含於本發明 範圍中》 某些上述衍生物可包含熟諳此藝者所熟知之保護基團 (月見如 T.W.葛林及 pgm 伍茲，”pr〇tective Gr0UpS in
Organic Synthesis"，第 3 版，john wiley & s〇ns，Inc (1999))。如热諳此藝者所認可的，這些保護基團亦可應用 於本發明方法中。 本發明化合物可對其抑制凋亡、釋出化戰卡斯帕酶活 的月b力直接進行分析。各種活性之分析法為此項技藝中 已头然而，如热諳此藝者所知者，本發明之前驅藥化合 物僅於可分解前驅藥功能部分之分析法中呈現出活性，典 型地係於活體巧分析法中。 卡片帕酶，舌性之分析法見述於99/47545中。 如另-具體實施例，本發明係提供一種醫藥組合物，其 )本發明之化合物(如本文中所定義)或其 ：» 類；及 種醫藥可接受載體、佐劑或載劑。 物之醫藥可接受鹽類可用於這些組合物 ’這些鹽類較佳传、、译自從泌 '、源自無機酸或有機酸及無機鹼或有機 鹼。此類酸性鹽類中包含如下一 ^ 豳、工 Τ匕3如下·醋酸鹽、乙二酸鹽、藻酸 1 天冬胺酸、笨甲齡豳 ^ 丁 -文疏、本石頁酸鹽、重硫酸鹽 '酪酸鹽、 100034.doc
-55- 1362381 檸檬酸鹽、樟腦、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸 鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽' 葡庚糖 酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、 氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、順丁缔 二酸鹽、甲磺酸鹽、2-莕磺酸鹽、菸鹼酸鹽、草酸鹽、雙 羥萘酸鹽、果膠酸鹽、高硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、苦味酸鹽、 新戍酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲 苯續酸鹽及)--烧酸鹽。驗性鹽類包含敍鹽、驗金族鹽類 (如鈉鹽及鉀鹽）、鹼土族金屬鹽類（如鈣鹽及鎂鹽）、含有機 驗（如二環己胺鹽類、N-甲基-D-葡糖胺）之鹽類及含胺基酸 (如精胺酸、離胺酸）之鹽類等。 同樣地，鹼性含氮基團可以如下作用劑加以四級化：低 碳烷基函化物（如曱基、乙基、丙基及丁基氣化物、溴化物 及碘化物）、二烷基硫酸鹽（如二曱基、二乙基、二丁基及二 戊基硫酸鹽）、長鏈鹵化物（如癸基、十二烷基、十四烷基十 八烷基氣化物、溴化物及碘化物）、芳烷基_化物（如苯曱基 及苯乙基漠化物及其它類似物）。如此可獲得水溶性或油溶 性或可分散性產物。 可用於這些組合物中之醫藥可接受載體包含（但不限於） 離子父換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白（如人 類血清白蛋白）、緩衝物質（如磷酸鹽、胺基乙酸、山梨酸、 山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之部分甘油酯混合物、水、鹽 頒或電解貝，如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、 氣化鈉辞鹽、膠態二氧化矽、三石夕酸鎂、聚乙烯n比咯烷 100034.doc
• 56 - 1362381 鲷'纖維素為基礎的物質、聚乙二醇、羧曱基纖維素鈉、 聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚丙二醇_嵌段共聚物、聚乙二醇 及羊毛脂。 如—較佳具體實施例，本發明組合物係調配來投藥給哺 ' 乳動物（較佳為人類）。 此類本發明之醫藥組合物可口服投藥、腸道外投藥、藉 吸入劑噴霧、局部投藥、直腸投藥、鼻腔投藥、頰内投藥、 鲁 $道内技藥或藉由植入貯存器投藥。在此所用之"腸道外投 藥一㈣包含皮下注射、靜脈注射、肌肉注射、關節内注射、 滑囊内注射、胸骨内注射、腦脊髓膜内注射、肝内注射、 病灶内藥物;主射及顱内注射或輸注技術。本組合物較佳係 以口服或靜脈注射投藥。 無菌注射型式之本發明組合物可為水性或油性懸浮液。 這些懸浮液可依此項技#巾已知之技術使用合紅分散劑 或二潤劑與懸浮劑進行調配。無菌注射用製備物亦可為以 籲無毒腸胃道外'可接受稀釋劑或溶劑所製成之無菌注射溶 液或懸浮液，如以u•丁二醇製成的溶液。可應用之可接受 載劑及溶劑為水、林格氏液（Rlnger，s 及等張性氣 化納溶液。此外，無菌之固定油可照慣例使用做為溶劑或 . m浮劑。為此目的，任何無刺激性之固定油皆可應用，其 &含合成之單或雙甘油酯。脂肪酸，如油酸及其甘油酯衍 生物可用於製備注射劑，如天然之醫藥可接受油_，㈣ 棍油或莲麻油，特別係其聚氧乙烯化型式。這些油性溶液 或懸浮液亦可包含長鍵醇類稀釋劑或分散劑，如叛甲基纖 100034.doc _ 57 ⑧ 1362381 維素或常用於調配包含乳液及懸浮液之醫藥可接受劑型的 類似分散劑。其它㈣表面活性劑，如吐溫（Tweens)、司 潘(Spans)及常用於製造醫藥可接受固體、液體或其他劑型 之其它乳化劑或生物利用性促進劑亦可運用來達成調配之 目的。
本發明醫藥組合物可口服投藥以任何口服可接受劑型包 含（但不限於）膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。至於口服使 用之錠劑，常用之載體包含乳糖及玉米澱粉。典型地亦可 添加潤滑劑（如硬脂酸鎂）。對口服投藥之膠囊劑型而言，可 用之稀釋劑包含乳糖及乾燥玉米殿粉。當需要口服使用之 水性懸浮液時，活性成分可與乳化劑或懸浮劑混合。若有 需要，亦可使用某些香化劑、調味劑或著色劑。 或者，本發明醫藥組合物可以拴劑型式供直腸投藥。其 可藉由混合藥劑與合適之無刺激性賦形劑進行製備，其於 室溫下為固體但於直腸溫度下為液體，因此可於直腸中溶
化以釋出藥物。此類物質包含可可脂、蜜躐及聚乙二醇。 本發明醫藥組合物亦可局部投藥，特別當治療標的物包 含容易地藉局部應用進人之區域或器官，包含眼睛、皮膚 或下消化道疾病。合適之局部調配物可容易地製備用於這 些區域或器官。 、° 人下消化道之局部應用可採用直腸栓劑調配物（見上述）或 合適之灌腸調配物。亦可使用局部用之經皮吸收貼片。 為供局部使用，該醫藥組合物可調配於包含懸浮或溶於 或夕種載體中之活性組分的合適藥膏中。可供局部投予 100034.doc -58- 丄362381 本發明化合物之載體包含(但不限於)礦物油、液態石蠟、白 色凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟 及T。或者，該醫藥組合物可調配為含包含懸浮或溶於— $多種醫藥可接受載體中之活性組分的合適塗劑或乳膏。 .合適載體包含（但不限於）礦物油、山梨醇酐單硬脂酸酯、聚 山梨醇酐脂肪酸酷60、朗酉旨、錄壞醇（cetearyl aic〇h〇i)、 2-辛基十二碳醇、苯甲醇及水。
:眼科用途而言，該醫藥組合物可調配為等張性之經阳 調節的無菌食鹽水中之微粒化懸浮液，或者，較佳為等張 性之經pH調節的無菌食鹽水溶液，可含或不含防腐劑(如氯 化苯二甲經銨或者，供眼睛使用之醫藥組合物可調配為 樂膏，如凡士林。於一具體實施例中，本組合物可如美國 專利號6,645,994及/或美國專利號M3M73進行調配。
本發明之醫藥組合物亦可藉鼻内氣溶膠或吸入法投藥。 此類组合物可依本醫藥調配物技藝中為吾人所熟知之技術 進仃製備並可製備為食鹽水溶液，應用苯甲醇或其他合適 :防腐劑、可增加生體利用率之吸收促進劑、氟碳及/或其 它慣用之加溶劑或分散劑。 ^ 上述之化合物及組合物對與下列疾病有關之治療應用特 別有效：IL-U某介疾病、祠亡媒介疾病、炎症、自體免疫 疾病、破壞性骨病、增殖性疾病、傳染病(如細菌感毕，特 定言之為眼部感染）、退化性疾g、與細胞死亡相關之疾 病、過量攝取酒精症、病毒媒介疾病、網膜疾#、葡萄膜 炎、炎症性腹膜炎、骨嶋、胰臟炎 '氣喘、成人啤吸 100034.doc -59· 1362381 窘迫症候群、腎小球腎炎、類風濕性關節炎、全身性紅斑 性狼瘡、硬皮病、慢性甲狀腺炎、格雷武司氏症（Grave,s disease)、自體免疫性胃炎、糖尿病、自體免疫性溶血性貧 血、自體免疫性嗜中性白血球減少症、血小板減少症、慢 性活動性肝炎、重症肌無力、炎症性腸病、克隆氏症（Cr〇hn,s d1Sease)、牛皮癬、異位性皮膚炎、結疤、移植物對抗宿主 疾病、器官移植排斥、腦損傷後之器官凋亡、骨質疏鬆症、 白血病及相關病症 '骨髓發育不良徵候群、多發性骨髓細 胞瘤-相關之骨病、急性骨隨性白血病、慢性骨隨性白血 病、轉移性黑細胞癌、卡波西氏肉瘤（Kap〇si，s sarc〇ma)、 多發性骨髓細聦瘤、出血性休克、敗血症、敗血性休克、 燒傷、桿菌性痢疾、阿滋海默氏症（Alzheimer，s disease)、 帕金森氏病（Parkinson，s disease)、亨丁 頓氏病（Huntingt〇n，s disease)、甘迺迪氏症（Kennedy，s disease)、普里昂疾病（扣⑽ disease)、腦缺血 '癲癇、心肌缺血、急性及慢性心臟病、 心肌梗塞、充血性心衰竭、動脈硬化、冠狀動脈繞道手術、 脊髓性肌肉萎縮症 '肌萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬 化症、HIV-相關性腦炎、老化、禿髮症、因中風引起之神 經損傷、潰瘍性大腸炎、創傷性腦損傷、脊髓神經損傷、B 型肝炎、C型肝炎、G型肝炎、黃熱病、登革熱、日本腦炎、 各種型式之肝病、腎病、多囊性腎病、幽門螺旋桿菌饵 pylori)-相關之胃潰瘍及十二指腸潰瘍、HIV感染、結核病、 腦膜炎、毒性表皮壞死、天皰瘡及自身炎症疾病（有時稱為 自身炎症熱症候群）及相關併發症，如馬可_威爾症候群 100034.doc ·6〇_ ⑧ 1362381 (Muckle-wells Syndrome)(MWS)、家族性寒冷性蓴麻療 (FCU)、家族性地中海熱（FMF)、慢性嬰兒神經皮膚關節症 候群（CINCAS)，亦稱為新生兒期發病的多系統炎症疾病 (NOMID)、TNFR1-相關之週期性症候群（TRAPS)及超量 -IgD週期熱症候群（HIDS)。本化合物及組合物亦可用於治 療與狀動脈繞道手術相關之併發症β本化合物及組合物 亦可用於減少IGIF或IFN-γ產生。本化合物及組合物亦可用 於作為癌症治療之免疫療法中。
本化合物及組合物亦可用於保存細胞之方法。這些方法 可用於保存器官，特定言之為意欲做為移植物或血液產物 者0
本發明化合物可同時作為卡斯帕酶_丨及卡斯帕酶_8抑制 劏。在不叉限於理論之前題下，本發明化合物之r2及R3基 團似乎與此驚人的活性有關。本發明化合物之含架橋的A
V N、
V N. 類，如丄或‘亦顯示與此驚人活性有關。因此， 本發明化合物及組合物對治療或預防炎症特別有效。 如另一具體實施例，本發明組合物可進一步包括另一種 治療劑（即—或多種添加奸此類藥劑包含（但不限於）血检 溶解劑，如組織血毁蛋白原活化劑及鏈激酶。#使用添加 劑時’該添加劑可以分離劑型或含本發明化合物或組合物 之單一劑型投藥。 存於本發明組合物中之化合物含量應足以對疾病的嚴重 11或卡斯帕酶活性及/或細胞调亡產生可察覺的減輕，其係 100034.doc ⑧ *61 - ^62381 藉由任何此技藝中熟知之分析法進行測量β 單一療法中所使用之每曰劑量濃度介於約0 01至約5〇或 約100 mg/kg體重，較佳為每日約〇 5至約75 mg/kg體重且最 佳係介於每曰約1至約25或約5〇 mg/kg體重之活性成分化 合物。
典型地’本發明化合物或組合物每日投藥約1至約5次， 或替代性地以持續性輸注。此類投藥方式可用於慢性或急 性療法。能與載體物質混合以製備單一劑型之活性成分含 里的變化係取決於治療對象及特定投藥方式。典型的製備 物可包含由約5%至約95%之活性化合物（w/w)。較佳地，此 類製備物可包含由約20%至約之活性化合物。 當本發明组合物包括本發明化合物及一或多種附加之治 療劑或預防劑的混合物時，該化合物及附加藥劑二者之劑 量濃度皆介於約10%至約100%，且更佳為介於單一治療攝 生法中所投予之正常劑量之約丨0%至約80〇/〇。
當病患狀;兄改善時，可視需要投予維持劑量之本發明仆 合物、組合物或混合物。接著，投藥劑量或頻率或二者皆 可依症狀減輕而減少至可保持病況進步的程度當症狀= 輕至所需程度時，可停止治療。然而’病患可能需要長期 週期性治療以防任何疾病症狀的復發。 如熟悉此藝之臨床人員所應了解，有時可能需要較上述 更低或更高之劑量。應瞭解對任何特定病患之特定劑量及 治療攝生法可取決於各種因f ’包含所應用之特定：合物 活性、、年齡、體重、整體健康狀態、性別、飲食、投藥時 100034.doc -62- 丄362381 率、藥物混合物、特^疾病之嚴重性及過程、病 …轉疾病及治,療者的賴 取決於特定化合物及其他治療劑，若存在於組合成:中用。里亦 上佳為具體實施例中，本發明係提供—種治療患有 ㈣=病之—的病患（較佳為為哺乳動物）之方法，其步驟包 :病患投予上述之化合物或醫藥可接受組合物。於本 =實施财’若亦對病患投予另—治療劑或卡斯帕酶抑 制^，其可與本發明化合物於單一劑型中共同遞送，或於 分離劑型中遞送。當以分離劑型遞送時，其它卡斯帕酶抑 制劑«劑可於投予包括本發明化合物之醫藥可接受組合 物之前’同時或之後投藥。 本發明化合物亦可併用組合物供塗覆於植入性醫療裝 置，如義肢、人工瓣膜、人工血管、支架及導管。因此， 於本發日月3 — I點係包含一種可塗覆植入性裝置之組合 物，其包括本發明化合物及適於塗覆該植入性裝置之載
體。於另一觀點中，本發明包含一種塗覆以包括本發明化 合物之组合物的植入性裝置及適於塗覆該植入性裝置之載 體0 另一本發明之觀點係有關於生物樣本中抑制卡斯帕酶活 性，S亥方法包括將該生物樣本與式〗化合物或包括該化合物 之組合物接觸。在此所用之"生物樣本"一詞包含（不限於） 細胞培養或其提取物 '由動物獲得之生檢物質或其提取物 及血液、唾液、尿液、***物、***、淚液或其它體液或 其提取物。 I00034.doc -63- ⑧ 1362381 於生物樣本中抑制卡斯帕酶活性 敲去所J逆用於各種為熟諳此 «者所熱知之目的。此 器宫移植、生物栉^ 含（但不限於）輸血、 生物樣本的貯藏及生物分析法。 本發明化合物可用 存μ p 士 :保存細胞的方法，如器官移植或保 止 類〇卡斯帕酶抑制劑用途已有報 二爾(—等人，5, 97 (1999)]。 =含以包括卡斯帕酶抑制劑之溶液處理欲保存之細 ==需之卡斯帕酶抑制劑用量取決於指定細胞類 性及保存細胞免於;周零性細胞死亡所需之 %間長度。 在不受限於理論之前顳下，★ > 喊下本土明之環狀縮醛化合物咸 信可為前驅藥。亦即，缩椹Α I細醃。卩分可於活體内***以產生相 對之酸性-乙醛化合物。如孰也 益 ^如熟5日此藝者所知者，化學化合物 可於活體内進行代謝作用，如於該前趨藥***部位以外之 處。任何此類代謝物皆包含於本發明範圍内。 為使本發明更完整了解’提出下列製備性及試驗性實 例。這些實例僅係說明之用且不可以任何方式解釋為限制 本發明之範圍。 實例1-1 斗i-[⑽-(3_甲氧基_2•甲基_笨甲酿胺基）_3_甲基_ 丁醯基]-吡咯啶-(2*s)-羧酸[(2及）_乙氧基_5_氧四氫呋 -(3幻-基]-醯胺
-64- 100034.doc ⑧ 1362381
方法A (S)-3-胺基-4-羥基-丁酸第三-丁酯
含（S)-+氧娱基胺基-4-經基-丁酸第三_丁酯（其製備見述 於麥克（Michel)等人，Helvetica Chimica Acta 1999，1960) (〇·94 g)之醋酸乙酯（15 ml)溶液通過氫氧化鈀/碳（2〇% w/w， 160 mg)進行氫化作用。藉過濾法通過矽藻土移除催化劑。 /慮出物於真空中濃縮以產生無色油狀之標題化合物（48 6 mg, 91%) ； ]H NMR (400 MHz,CDC13) δ 1.48 (9H, s), 1.95 (3H, brs), 2.28 (1H, dd), 2.46 (1H, dd), 3.29 (1H, brm), 3.42 (1H，m)，3.60 (1H，m)。
方法B (lS)-2-((S)-2-第三-丁氧羰基_丨_羥基甲基-乙基胺曱醯 基）-吡咯啶-1-羧酸芊酯
將2-羥基苯并***氫氧化物（741 mg，ι·2叫，）、DMAP(698 mg，1.25 eq.)、二異丙基乙胺（i 〇3 m卜 1 3 eq )及 ι-(3·二甲 基胺基丙基）-3-乙基碳二亞胺氫氣化物（EDC，1〇5 g, 12 eq.)加入攪拌之（s)-3-胺基_4_羥基_丁酸茗三_丁酯（8〇〇 mg， 4.57 mmol)及含 Z-Pro-〇H(1.14g，4.57 mmol)之 THF(30 ml) 溶液°所生成之混合物於環境溫度下攪拌丨8小時，再接著 100034.doc ⑧ 65. 1362381 以醋乙酯稀釋。混合物接著以水、飽和碳酸氫納水溶液 及浪鹽水沖洗、通過硫酸鎂進行乾燥、過濾並於減壓下濃 縮殘餘物藉快速色譜法（flash chromatography)(60%醋酸 乙醋/汽油）進行純化以產生無色固狀標題化合物（丨483 g， 90%) ; MS ES (+) 407.3。
方法C
(lS)-2-((S)-2-第三-丁氧羰基甲醯-乙基胺甲醯基）_〇比 咯啶-1-羧酸芊酯
〇七 Η
將含（lS)-2-((S)-2-第三_丁氧羰基一·羥基甲基·乙基胺甲 醯基）-吡咯啶-1-羧酸苄酯（1〇 g)iDCM(1〇〇 ml)溶液於氮氣 壓下冷卻至0 C。接著加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧基（TEMPO, 38 mg)，再以30分鐘以上的時間逐份加入三氯異氰尿酸 (6 g)。混合物於環境溫度下攪拌2小時，接著再通過矽藻土 進行過濾。將濾出物以水、1M硫代硫酸鈉溶液及水沖洗。 通過硫酸鎂進行乾燥並於減壓下濃縮以產生淺黃色油狀標 題化合物（9.92 g，99%) ; 4 NMR (400 MHz，d-6 DMSO) δ 1.38 (9Η, d), 1.79-1,86 (3H, m), 2.08-2.23 (1H, m),
2.36-2.51 (1H, 2 x dd), 2.61-2.86 (1H, 2 x dd), 3.88-3.46 (2H, m)，4.24-4.30 (2H, m)，5_05 (2H，quin), 7 28 7 37 (5H 8.59-8.64 (1H，2 x d)，9.21 (0.57h，s)，9·37 (0.43H, s)。
方法D 100034.doc ⑧ -66- 1362381 (lS)-2-((S)-l-第三·丁氧羰基甲基_2,2-二乙氧基·乙基胺 甲酿基）-°比洛咬-1-缓酸节酯
將原甲酸三乙酯（6.2 mL)及對-甲苯磺酸一水合物（47 mg) 加入含（lS)-2-((S)-2-第三-丁氧羰基-1-甲醯-乙基胺甲醯 基）-吡咯啶-1-羧酸苄酯（4.98 g)之二氯甲烷（70 ml)溶液 中。生成之混合物於環境溫度攪拌直到藉TLC檢測無乙醛 殘留。該混合物於真空中濃縮，再溶於二氯曱烷（35 mL；) 中。接著加入飽和碳酸氫鈉水溶液（35 mL)並移除有機相。 將其以水及濃鹽水沖洗、乾燥（硫酸鎂）、過濾並於減壓下進 行濃縮。其可產生淺黃色油狀標題化合物（4.85 g, 82%). NMR (400 MHz,d-6 DMSO) δ 1.04-1 π m), 1.35-1.37 (9Η，m)，1.73-1.89 (3Η，m), 2.01-2 49 μ .、川，m)， 3.43-3-52 (6H，m)，4.05-4.29 (3H，m)，4.96-5 06
m), 7.27-7.38 (5H，m)，7.80 (0.5H，d)，7_88 (0.5H，d)。 方法£ (lS)-2-((2R，3S)-2-乙氧基-5-氧-四氫-呋喃-3-基胺甲酿 基）-吡咯啶-卜羧酸苄酯6_1 (lS)-2-((2S,3S)-2-乙氧基-5-氧-四氫-吱喃_3_基胺甲酿 基）-吡咯啶-1-羧酸苄酯6.2 100034.doc *0/_ ⑧ 1362381
將含（is)_2-((s)-l-|三-丁氧羰基甲基_2,2_二乙氧基乙 基胺甲醯基）-吡咯啶_1_羧酸苄酯（4·85 g)之二氯甲烷（25 ml)溶液於氮氣壓下冷卻至〇。〇接著加入三氟醋酸（6 ml) 並於0 C搜拌混合物15分鐘，接著加熱至環境溫度並授拌直 到以TLC檢測反應完成為止。接著以二氣甲烷（9〇爪丨）及飽 和碳酸氫鈉水溶液（130 ml)稀釋混合物並攪拌15分鐘。接著 移除有機相並以1 : 1飽和水性碳酸氫鈉/濃鹽水（丨〇〇 ml)沖 洗’混合之水性洗滌物以DCM (100 ml)進行再提取並將混 合之有機層乾燥（硫酸鎂）、過濾並於減壓下進行濃縮。其可 產生標題化合物’其為以縮酮令心、（C2)為準之表異構物的
混合物。該表異構物於矽膠凝體上進行分離，以30%丙酮/ 汽油洗提。同-異構物6.1(白色固體）；4 NMR (400 MHz,d-6 DMSO) δ 1.08-1.17 (3Η, m), 1.78-2.01 (3H, m), 2.08-2.12 (1H, m), 2.37-2.57 (1H, 2 x dd), 2.61-2.79 (1H, 2 x dd), 3.35-3.51 (2H, m), 3.55-3.68 (1H, m), 3.71-3.82 (1H, d), 4.20-4.32 (1H, m), 4.52-4.61 (1H, m), 4.98-5.11 (2H, m), 5.53-5.58 (1H, m), 7.24-7.42 (5h, m), 8.25-8.31 (1H, m)； MS ES + 3 77.3 (100%)，ES - 375.3 (10%);逆-異構物 6.2 (無 色油狀）；'H NMR (400 MHz，d-6 DMSO) δ 1.08-1.19 (3H，m)， 1.78-1.89 (3H，m)，2.10-2.34 (1H，m)，2.92-3.07 (1H, 2 x dd)，
100034.doc -68- (E 1362381 3.36-3.51 (3H, m), 3.62-3.78 (2H, m), 4.12-4.21 (2H m) 4.97-5.12 (3H, m)3 7.28-7.40 (5H, m), 8.51-8.58 (1H, m) / MS ES + 377.4 (100%), ES - 375.3 (10%) 〇 (1S)-2-((2R，3S)-2_甲氧基-5_氧·四氫_呋喃·3_基胺甲醒 基）-吡咯啶-1-羧酸苄酯6.3 (1S)-2-((2S，3S)-2·甲氧基-5_氧-四氫·呋喃基胺甲醯 基）-吡咯啶-1-羧酸芊酯6.4
6.3
6.4 以類似見述於方法A-E中之方式製備，於步驟d中使用甲 酸烯丙酯原曱酸三曱酯可產生標題化合物“表異構物6 3及 6.4之混合物。將表異構物於矽膠凝體上進行分 〜刀離，以30〇/〇 至40%之2- 丁酮/汽油至70%丙酮/汽油洗提。同 J -吳構物
6.3(黏性無色油狀）；iH NMR (400 MHz，d-6 DMSO) δ 1.77-1.89 (3Η，m)，2.07-2.12 (1Η，m)，2.32-2.43 (1Η，2 χ d) 2.55-2.61 (1H，2 x d)，2.71-2.81 (1H，2 x d), 3.39-3.62 (4h m), 4.21-4.30 (1H, m), 4.57-4.64 (1H, m), 5.01-5 〇〇 ’ ^ m)5 5.42-5.47 (1H，m)，7.27_7·42 (5H，m)，8.24-8.31 (1H w · m);逆 -異構物 6.4(白色固體）；iH NMR (400 MHz，d-6 DMSO) δ 1.79-1.90 (3H，m)，2.09-2.21 (1H，m)，2.23-41 (1H 2 χ d) 2.91-3.05 (1H, 2 χ dd), 3.35-3.71 (5H, m), 4.09-4 2l ror, 、幺W，ni) 4.98-5.19 (3H，m)，7.28-7.41 (5H，m)，8.51-8.58 (1H m)。 100034.doc • 69- 1362381 (lS)-2-((2R，3S)-2-異丙氧基-5-氧-四氫-p夫喃-3 -基胺甲醯 基）-吡咯啶·1-羧酸芊酯6.5 (lS)-2-((2S，3S)-2-異丙氧基-5-氧-四氫-咬〇南_3_基胺曱酉! 基）-吡咯啶-1-羧酸芊酯6.6
以類似方法A-E中所述之方式製備，於步驟D中使用原甲 酸二異丙酯以產生標題化合物as表異構物6·5及6·6之混合 物。表異構物於上進行矽膠凝體分離，以3〇%至4〇% 2_丁酮 /汽油洗提。同-異構物6.5(無色膠狀）；iH NMR (4〇〇 MHz,d-6 DMSO) δ 1.07-1.16 (6H, m)5 1.81-1.86 (2H, m), 2.37-2.71 (2H, m), 3.35-3.53 (2H, m), 3.86-3.90 (1H, m), 4.18-4.24 (1H, m), 4.46-4.55 (1H, m), 4.95-5.10 (2H, m), 5.63 (1H, d), 7.27-7.38 (5H} m), 8.22-8.30 (1H, m) ； MS ES + 391.3 (100%);逆-異構物 6.6 (白色固體）；NMR (400 MHz，d-6 DMSO) δ 1.07-1.15 (6HS m)5 1.78-1.82 (3H, m), 2.07-2.41 (2H，m)，2.87-3.01 (1H，m)，3 35_3.50 (2H，^), 3.74-3.96 (1H, m), 4.07-4.18 (2H, m), 4.95-5.11 (2H} m)} 5.22 (1H, 2 x s), 7.24-7.39 (5H, m), 8.48-8.53 (1H, m) ； MS ES + 391.4 (100%) ° (lS)-2-((2R，3S)-2-丙氧基_5_氧-四氫-呋喃_3_基胺甲醯 基）°比^各°定-1 ·竣酸；g旨6.7 100034.doc •70- ⑧ 1362381 6.7
以類似方法A-E中所述之方 酸三丙酯以產生標題化合物 物。表異構物係於矽膠凝體上 /汽油洗提。同·異構物6.7(無色 DMSO) δ 0.84-0.93 (3Η, m), 1.55 (2H, m), 1.81-1.89 (3H, m), 2.08-2.22 (1H, m), 2.37-2.61 (1H, 2 x dd), 2.71-2.80 (1H, 2 x dd)，3.31-3.53 (2H，m)，3.60-3.69 (1H，m)，4.20-4.29 (1H，m), 4.52-4.61 (1H, m), 4.95-5.11 (2H, 5.5〇 (1H m) 7.27-7.36 (5H, m), 8.27 (1H，m) ’ 逆-異構物 u(無色油狀）； NMR(400 MHz,d-6 DMSO) δ 0.82-0.9〇 (3h5 m),
(lS)-2-((2S,3S)-2-丙氧基、 基）-吡咯啶-1-羧酸芊酯6.8
氣·四氫-吱喃_3·基胺曱醯
6.8 式製備，於步驟D中使用原曱 as表異構物6·7及6.8之混合 分離，以30%至40%之2-丁酮 膠狀）；4 NMR (400 MHz，d-6 1.46-1.57 (2H, m)5 1.77-1.89 (3H, m), 2.06-2.41 (1H, m), 2.90-3.05 (1H，2 x dd)，3.33-3.66 (5H，m)，4·ιι_4 2〇 (2H, m)， 4.94-5.10 (3H, m)，7.28-7.37 (5H，m)，8,51(iH，m)。 (lS)-2-((2R，3S)-2-丁氧-5-氧-四氳-呋喃·3_基胺曱醯基）_ 吡咯啶-1-羧酸苄酯6.9 (lS)-2-((2S，3S)-2-丁氧-5-氧-四氫-呋喃_3_基胺甲醯基 吡咯啶-1-羧酸苄酯6.10 100034.doc -71 -
1362381 9
以類似見述於方法A-E之方式製備，於步驟D中使用原甲 酸二丁醋以產生如表異構物6.9及6.10混合物之標題化合 物。表異構物係於石夕膠凝體上分離，以3〇%至40%之2- 丁酮 /汽油洗提。同·異構物6.9(無色膠狀）；NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ 0.86-0.92 (3H, m), 1.28-1.37 (2H, m), 1.45-1.54 (2H, m), 1.79-1.88 (3H, m), 2.07-2.21 (1H, m), 2.35-2.78 (2H, m), 3.31-3.54 (2H, m), 3.63-3.70 (1H, m), 4.21-4.29 (1H, m), 4.51-4.61 (1H, m), 4.95-5.09 (2H, m),
5·50 (1H，m)，7.27-7.37 (5H，m)，8.25 (1H, m);逆-異構物 6.10(無色油狀）；b NMR (400 MHz，d-6 DMSO) δ 0.85-0.93 (3H, m), 1.26-1.36 (2H, m), 1.44-1.56 (2H, m), 1.77-1.90 (3H, m), 2.08-2.40 (1H, m), 2.89-3.05 (1H, 2 x dd), 3.34-3.70 (5H, m), 4.08-4.19 (2H, m), 4.95-5.10 (3H, m), 7.28-7.39 (5H，m)，8.53(1H，m)。
方法F {(S)-l-[(lR，3S，4S)-3-((2R，3S)-2-乙氧基-5_ 氧-四氫-呋喃 -3-基胺甲醯基）-2-吡咯啶-2-羰基]-2,2·二甲基-丙基}-胺甲 基酸芊酯 100034.doc
-72- ⑧ 1362381 將二乙胺（2.5 g)加入含（is)-2_((2R，3S)-2-乙氧基。-氧· 四氫-呋喃-3-基胺甲醯基）_吡咯啶_丨_羧酸芊酯63(4 68幻之 醋酸乙酯（160 ml)及DMF(25 m〗）溶液中，再加入氫氧化鈀/ 碳（20% w/w，1 g)。混合物於氫氣壓下攪拌直到以tlc檢測 無初始物質出現為止。藉通過矽藻土以過濾法移除催化 劑。將（S)-2-卞氧羰基胺基-3,3-二甲基_丁酸（4·93 g)、羥基 苯并***氫氡化物（2.01 g)及ι_(3·二甲基胺基丙基）3乙基 碳二亞胺氫氣化物（EDC，2.85 g)加入濾出物中。於環境溫 度下攪拌生成之混合物隔夜。接著加入飽和碳酸氫鈉水溶 液（180 m丨）並移除有機相。將其先後以飽和水性氣化銨（18〇 ml)及濃鹽水（180 ml)沖洗，乾燥（硫酸鎂）、過濾並於減壓下 濃縮。粗產物於矽膠凝體進行純化，以4〇_75%醋酸乙酿/ 汽油洗提。可獲得白色泡沫狀標題化合物（4 〇2 g，66%) ; 1h NMR(400 MHz, CDC13) δ 0.97 (9H，s)，1.14 (3H t) 1.79-1.94 (3H，m)，2.02-2.10 (1H，m)，2.44 (1H，dd), 2.75 (1H, dd), 3.52-3.66 (2H, m), 3.70-3.79 (2H, m), 4.22 (1H, d)
4.38-4.41 (1H，m), 4.48-4.58 (1H, m)，5.03 (2H, q), 5.56 (1H d), 7.26 (1H, d), 7.29-7.40 (5H, m), 8.24 (1H, d) ； MS ES + 490.6 (100%)，ES · 488.8 (10%) 〇
方法G 曱氧基-2-曱基-苯曱醯胺基）·3·甲基_ 丁醯基]-吡咯啶-(25>羧酸[(2Λ)-乙氧基_5_氧-四氫.味〇南 -(3*5)-基]-醯胺 100034.doc -73-
1362381
{(3)-1-[(1尺，38,43)-3-((211，33)-2-乙氧基-5-氧-四氫-呋喃-3-基胺甲醯基）-2-吡咯啶-2-羰基]-2,2-二甲基-丙基卜胺甲基 酸节酯（344 mg)之醋酸乙酯（20 ml)溶液中。混合物於氫氣
壓下攪拌直到以TLC檢測無初始物質出現為止。藉過濾法 通過矽藻土移除催化劑使濾出物於減壓下濃縮以產生棕色 泡沫狀胺類（260 mg)。將部分之該物質（153 mg)溶於THF中 並加入3-曱氧基-2-甲基苯甲酸（146 mg)、二異丙胺（191 M·1)、羥基苯并***氫氧化物（77 mg)及1-(3-二曱基胺基丙 基）_3 -乙基碳二亞胺氫氣化物（EDC, 109 mg)。所生成之混 合物於環境溫度下攪拌24小時，接著以飽和水性碳酸氫鈉 稀釋。移除有機相並先以飽和水性氣化敍，再以濃鹽水沖 洗、乾燥（硫酸鎂），過濾並於減壓下進行濃縮。粗產物於矽 膠凝體上純化，以醋酸乙酯洗提。其可產生白色固狀之標 題化合物（138 mg，62%);分析數據概述於表3中。 式1-2至1-58化合物之製備係採用實質上類似見述於實例 1-1中之方法。 實例1-2 甲氧基-笨甲醯胺基）_3•甲基-丁醯 基]·吡咯啶-(2幻-羧酸乙氧基_5_氧.四氫.呋喃_(3iS)_ 基]-醯胺 -74· 100034.doc
1362381
. 實例1-3 (ϋ及幻-l-[3-曱基-(2lS)-(2_三氟甲氧基-笨曱醯胺基）-丁 醯基]-吡咯啶-(25>羧酸[(2及）_乙氧基_5_氧-四氫夫喃-(35>
基]-醯胺 貫例I - 4 (^5^)-1-[(2幻-(3-羥基-2-甲基-苯甲醯胺基）-3-甲基-丁 醯基]比咯啶-(2<S)-羧酸[(2及）-乙氧基-5-氧-四氫-〇夫喃-(35> 基]-醯胺
實例1-5 (mi?)-l-[(2*S)-(3-胺基-2-甲基-苯甲醯胺基）-3-甲基-丁 醯基]比咯啶-(2幻-羧酸[(2i〇-乙氧基-5-氧-四氫-呋喃-(35> 基]-S&胺
100034.doc -75- 1362381 實例1-6 (&^/?)-1-[(2幻-(2,6-二氯-苯甲醯胺基）-3-甲基-丁醯 基]-π比洛咬-(2 5")-缓酸[(2i?)-乙氧基-5-氧-四鼠-咬11南-(3 5")-基]-醯胺
實例1-7
(&ϋ7?)-ΛΜ(1^-[(2α-((2π)-乙氧基-5-氧-四氫-呋喃 -(3S)-基胺曱醯基）-吡咯啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-2-甲基- 於驗薩胺
〇 Α° 實例1-8
乙氧基-5-氧-四氫-呋喃 -(3*S)-基胺曱醯基）-°比咯啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-4-甲基- 於鹼醯胺
實例1-9 (51，51，5>,/?)-1-{3-曱基-(2)51)-[(3-曱基-'1塞吩-2-数基）-胺基]-丁醯基}-。比咯啶-(2幻-羧酸[(2i?)-乙氧基-5-氧-四氫-呋喃 -(3S)-基]-醯胺 100034.doc -76-
1362381
實例1-10 (&15,5^)-2,3-二氯省-{(151)-[(2幻-((2/〇-乙氧基-5-氧-四 氫-呋喃-(3<S)-基胺曱醯基）-吡咯啶-1-羰基]-2-曱基-丙基}- 異菸鹼醯胺
實例1-11 (&5,5^)-3,5-二氯-#-{(1^-[(25>((2幻-乙氧基-5-氧-四 氫-呋喃-(3S)-基胺甲醯基）-°比咯啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}- 異於驗醯胺
實例1-12 (乂^及）-1-[(25)-(3-曱氧基-2-甲基-苯甲醯胺基）-3,3-二 甲基-丁醯基]•吡咯啶-(251)-羧酸[(2i?)-乙氧基-5-氧-四氫·呋 喃_ (3 S)-基]-盛胺 I00034.doc
Η Ο •77·
1362381 實例1-13 (乂&及/?)-1-[(2幻-(3-甲氧基-2-曱基-苯甲醯胺基）-3-甲基-丁醯基]-吡咯啶-(2^)-羧酸[(2i?)-甲氧基-5-氧-四氫-呋喃 -(3幻-基]-醯胺 .實例1-14
(^^-1^(2^-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲醯胺基）-3-曱基-丁醯基]-吡咯啶-(2幻-羧酸[(2i〇-異丙氧基-5-氧-四氫-呋喃 -(3幻-基]-醯胺
實例1-15 (^，&及）-1-[(2幻-(3-曱氧基-2-甲基-苯甲醯胺基）-3-甲基-
丁酿·基]-。比洛。定-(2iS)-竣酸[5 -乳- (27?)-丙氧基-5 -四鼠-ρ夫喃 _ (3 51)-基]-酿胺
實例 1-16 (H及i?)-l-[(2S)-(2-氯-苯曱醯胺基）-3-甲基丁醯基]比 略。定- (2S) -魏酸[(2 R)-乙氧基-5-氧-四氮-咬喃- (3S) -基]-酿胺 100034.doc -78- 1362381
實例1-17 (&υ,7〇-1-[3,3-二甲基-(2S)-(2-甲基-苯甲醯胺基）-丁醯 棊]-吡咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧-四氫-呋喃-(3S)- 基]-醯胺
實例1-18 曱基-2(S)-(2-三氟曱基-苯甲醯胺基）-丁醯 基]比咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧-四氫-呋喃-3(S)-基]-醯胺
(S，U,穴）-l-[2(S)-(2-氯-苯甲醯胺基）-3,3-二曱基-丁醯 基]-吡咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-甲氧基-5-氧-四氫-呋喃-(3S)-基]-酿胺
實例1-20 (mi?)-l-[3,3-二曱基-(2S)-(2-三氟曱基-苯曱醯胺基）- 100034.doc -79-
1362381 丁醢基]-吡咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-異丙氧基-5-氧-四氫-呋喃 -(3S) -基]-酿胺
實例1-21
(5^，&及）-1-[(23)-(2-氯-苯曱醯胺基）-3,3-二甲基-丁醯 基]比咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧-四氫-呋喃-(3S)-基]-醯胺
實例1-22 (5>，^,穴）-1-[3,3-二曱基-(23)-(2-三氟曱基-苯曱醯胺基）-丁醯基]-吡咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧-四氫-呋喃 -(3S)-基]-醯胺
實例1-23 (H乂/?)-l-[(2S)-(2-氣-苯曱醯胺基）-3,3-二曱基-丁醯 基]比咯啶-(2S)-羧酸[5-氧-(2R)-丙氧基-四氫-呋喃-(3S)-基]-醯胺
100034.doc -80- ⑧ 1362381 實例1-24 (mi?)-l-[(2S)-(2-氣-苯曱醯胺基）-3,3-二甲基-丁醯 基]比咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-丁氧-5-氧-四氫-呋喃-(3S)-基]- 醯胺
實例1-25
(S，Hi?)-M(2SH2-氯-3-三氟甲氧基·苯曱醯胺基）_3,3_ 二甲基-丁醯基]-吡咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧-四氫_ 呋喃-(3S)-基]-醯胺
實例1-26
(H<S，i?)-l-[(2S)-(2-氣-苯甲醯胺基）曱基-丁醯基]_吡 咯啶-(2S)-羧酸[5-氧-(2R)-丙氧基-四氫_呋喃_(3S)_基]_醯胺 實例1-27 (^及幻-1-[(23)-(2-氣-苯甲醯胺基）_3_曱基_丁醯基]^比 咯啶-(2S)-羧酸[5-氧-(2S)-丙氧基-四氫_呋喃_(3S)•基]醯胺 I00034.doc • 81 - ⑧ 1362381
實例1-28 氯-苯甲醯胺基）-3-甲基-丁醯基]-。比 咯啶-(2S)-羧酸[(2S)-乙氧基-5-氧-四氫-呋喃-(3S)-基]-醯胺
實例1-29 (mi〇-l-[(2S)-(2-氯-苯甲醯胺基）-3-曱基-丁醯基]-吡 咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-丁氧-5-氧-四氫-呋喃-(3S)-基]-醯胺
實例1-3 0
(mS)-l-[(2S)-(2-氯-苯曱醯胺基）-3-曱基-丁醯基]比 咯啶-(2S)-羧酸[(2S)-丁氧-5-氧-四氫-呋喃-(3S)-基]-醯胺
實例1-31 (mi?)-l-[(2S)-(2-氯-苯曱醯胺基）-3-曱基-丁醯基]-吡 略°定-(28)-魏酸[(2R) -異丙氧基-5-氧·四氮-咬喃-(3S) -基]· 醯胺 100034.doc -82- 1362381
實例1-32 (^，及5)-1-[(28)-(2-氣-苯甲醯胺基）-3-甲基-丁醯基]-°比 咯啶-(2S)-羧酸[(2S)-異丙氧基-5-氧-四氫-呋喃-(3S)-基]-醯胺
實例1-33 (S,S,S,R)-1-[(2S)_(2-氯-3·環丙氧基-苯甲醯胺基）-3,3-二 甲基-丁醯基]-吡咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧-四氫-呋 喃-(3S)-基]-醯胺
實例1-34
(&^7〇-1-[(23)-(2-氣-3-曱基-苯曱醯胺基）-3,3-二曱基-丁醯基]-吼咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧-四氫-呋喃 -(3S)-基]-醯胺
實例1-3 5 (ϋ6^)-1-[(2^-(2-氣-3-曱氧基-苯曱醯胺基）-3-曱基-丁 100034.doc -83-
1362381 醯基]-。比咯啶-(2幻-羧酸[(2i?)-乙氧基-5-氧-四氫-呋喃-(3幻-基]-醯胺
實例1-3 6
(mi〇-l-[(2S)-(2-氯-3-乙基-苯甲醯胺基）-3,3-二甲基-丁醯基]-。比咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧-四氫-呋喃 -(3S)-基]-酿胺
實例1-3 7 (5,^5,^-1-1:(2^-(2-氯-4-曱氧基-苯曱醯胺基）-3-曱基-丁 醯基]-吡咯啶-(2幻-羧酸[(2i?)-乙氧基-5-氧-四氫-呋喃-(35> 基]-醯胺
實例 1-3 8 (H及i?)-l-[(2S)-(2-氣-3-環丙基曱基-苯甲醯胺基）-3,3-二甲基-丁醯基]-。比咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧-四氫-吱喃-(3S)-基]-醯胺 100034.doc •84·
1362381
實例1-39 (mi?)-l-[(2S)-(2-氯·3-羥基-苯曱醯胺基）-3,3-二曱基-丁醯基]-。比咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧-四氫-呋喊 -(3 S)-基]-酿胺
實例1-40 (mi?)-l-[(2S)-(2-氣-4-乙醯胺基-苯甲醯胺基）-3-甲基 -丁酿基]比11各α定- (2S) -叛酸[(2R)-乙氣基-5 -氧-四氫夫〇南 -(3S)-基]-醯胺
實例1-41 (^及/?)-1-[(23)-(2-氣-3·乙醯胺基-笨曱醯胺基）-3,3·二 曱基-丁醯基]-吡咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧-四氫-呋 喃-(3S)-基]-醯胺
-85- 100034.doc ⑧ 1362381 實例1-42 (H乂/?)-l-[(2S)-(2-甲基-3-乙醯胺基-苯甲醯胺基）·3,3-二曱基-丁醯基]-吡咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧-四氫· 呋喃-(3S)-基]-醯胺
實例 1-43 (mi?)-l-[(2S)-(2-氯-4-乙醯胺基·笨曱醯胺基）-3,3-二 曱基-丁醯基]·吡咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧-四氫-呋 。南_ (3 S)-基.]-酿胺
實例 1-44
(S，S，S，R)-l-[(2S)-(2-氟-4-乙醯胺基-苯曱醯胺基）-3,3-二 甲基·丁醯基]-吡咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧-四氫-呋 喃-(3S)-基]-醯胺 實例1-45 (ϋ5^)-1-[(23)-(2-氟-4-乙醯胺基-苯甲醯胺基）-3-甲基 -丁醯基]-吡咯啶-(2S)-羧酸[(2R)·乙氧基-5-氧-四氫-呋喃 I00034.doc 86- ⑧ 1362381 -(3S)-基]-醯胺
實例1-46 (5,υ,/〇-1-[(28)-(2-氯-4-異丙氧基-苯甲醯胺基）_3_甲基 -丁醯基]比哈啶- (2S)-幾酸[(2R)_乙氧基-5-氧-四氫夫喃 -(3S)-基]-醯胺
實例1-47 (6>，*5，及/〇-1-|^28)-(2-氣-4-羥基-苯甲醯胺基）-3,3-二曱基_ 丁醯基]-β比哈咬_(2S)-幾酸[(2R)-乙氧基-5_氧-四氫-p矢喃
實例1-48 (51，15，又及）-1-[(23)-(2-氯-4-甲氧基曱基-笨曱醯胺基）-3,3-二曱基-丁醢基]比洛咬-(2S)-幾酸[(2R)-乙氧基-5-氧-四氫_ 吱喃-(3S)-基]-醯胺 100034.doc
(E • 87- 1362381
實例1-49 (^，5^)-1-[(28)-(2-氯-4-異丁醯胺基-苯曱醯胺基）_3,3-二甲基-丁醯基]-吡咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧·四氫-呋喃-(3S)-基]-醯胺
實例1-50 (iS"，iS，iS，i?)-l-[(2S)-(2 -氣-4-乙酿胺基-苯甲酿胺基）-3 -環己 基;1·°比咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧-四氫-呋喃-(3S)- 基]-醯胺
實例1-51 (m/?)-l-[(2S)-(2-氣-4-甲氧基羰基胺基-苯曱醯胺 基）-3,3-二曱基-丁酿基]-B比d各。定_(2S)-鼓酸[(2R)-乙氧基_5_ 氧-四氫-呋喃-(3S)-基]•醯胺 100034.doc
-88·
1362381 實例1-52 (mi?)-l-[(2S)-(2-氣-3-笨氧基-苯曱醯胺基）-3,3-二曱 基-丁醯基]-吡咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧-四氫-呋喃 -(3S)-基]-醯胺 〇
Η 實例1-53 (&5，乂7?)-1-[(23)-(2-氯-4-噻唑基胺基-苯曱醯胺基）-3,3_ 二甲基-丁醯基]-吡咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧-四氫-
咬。南** (3 S)-基]•酿胺 實例1-54 (mi?)-l-[(2S)-(3-胺基-2-氯-苯甲醯胺基）-3-甲基-丁 醯基]-吡咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧-四氫-咬喃 -(3S)-基]-醯胺
實例1-5 5 (m/?)-l-[(2S)-(2-氯-苯甲醯胺基）-3-噻唑-4-基·丙臨]_ 。比咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧-四氫-呋喃_(3S)-基]- 100034.doc -89-
1362381 醯胺
實例1-5 6 (H<S,i?)-l-[(2S)-(3-曱氧基甲基-笨曱醯胺基）_3-噻唑 -4-基-丙醯]-吡咯啶-(2S)-羧酸[(2R)_乙氧基-5-氧-四氫·呋 喃-(3S)-基]•醯胺 實例1-5 7 (mi〇-l-[(2SH2-氣-3-曱氧基-苯曱醯胺基）_3,3_二甲 基-丁醯基]比咯啶-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧-四氫_咬喃 -(3S)-基]-醯胺
實例1-5 8 (mi?)-l-[(2S)-(2 -氯-苯曱酿胺基）-3,3-二曱基_丁酉盘 基]-哌啶-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧-四氫-呋喃-(33)_基卜 醯胺 100034.doc -90- 1362381
實例1-59 2_[(2S)-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲醯胺基）·3,3_二曱基-丁醯 基]-2-(18,411)-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-(33)-羧酸[(211)-乙氣 基·5-氧-四氳_呋喃_(3S)_基]醯胺
方法Η (lR，3S，4S)-3((S)-2-篇三-丁氧魏基·i•經基甲基·乙基胺 甲醯基）-2-氮雜-雙環[2.庚烷_2•羧酸苄酯
將2-羥基苯并***氫氧化物（452 mg)、DMAP(420 mg)、 二異丙基乙胺（631 1)及1-(3-二甲基胺基丙基）_3_乙基碳二 亞胺氫氯化物（EDC，641 mg)加入攪拌之含胺基_4_羥 基-丁酸茗三-丁酯（486 mg)及（lR，3S，4S)-2-氮雜-雙環 [2.2.1]庚烷·2,3-二羧酸2芊酯（其製備見述於塔拉羅夫 (Tararov)等人，心少所所 2〇〇2, 13, 25 28) (767 之 THF溶液（18 ml)。於環境溫度下攪拌所生成之混合物18小 時，接著以醋酸乙酯稀釋。該混合物接著以水、飽和碳酸 氫鈉水溶液及濃鹽水沖洗、通過硫酸鎂乾燥、過濾並於減 100034.doc 9) ⑧ L下進行嘏縮。殘餘物藉快速色譜法醋酸乙酯/汽油） 進行..屯化以產生無色油狀標題化合物（Lig，9i%) ; ιΗ NMR (400 MHz,d-6 DMSO) δ i.U-1.25 (1H, m), 1-30-1-48 (9H，m)，1.49-1.88 (6H，m)，2.20-2.52 (2H, m)，3.09-3.34 (2H，m)，3.64 (1H，d)，4.00-4.16 (2H，brm)，4.80 (1H，m), 4·9〇-5,15 (2H，m)，7.21-7.41 (5H，m)，7.50-7.75 (1H，m); MS ES (+) 433.37。
方法I (lH，3S’4S)-3-((S)-2-第三-丁氧羰基_丨_曱醯-乙基胺甲醯 基）-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚炫_2_羧酸芊酯
將含（lR，3S，4S)-3((S)-2-第三-丁氧羰基羥基曱基·乙 基胺曱醯基）-2-氮雜-雙環[2·2.1]庚烷-2-羧酸芊酯（1.1 g)之 DCM(l〇 ml)溶液於氮氣下冷卻至〇〇c。接著加入2,2,6,6_四 甲基娘啶基氧（TEMPO, 4 mg) ’再以30分鐘以上的時間逐份 加入二氯異氰尿酸（621 mg)。混合物於環境溫度下授拌^小 時，接著通過石夕藻土進行過濾、。濾出物以水、1Μ硫代硫酸 納溶液及濃鹽水沖洗。通過硫酸鎮進行乾燥並於減壓下濃 縮以產生無色油狀之標題化合物（698 mg，64%) ; 4 NMR (400 MHz,d-6 DMSO) δ 1.16-1.89 (16Η, m), 2.30-2.80 (2Η m), 3.68-3.81 (lH,m), 4.19 (1H, brm), 4.39 (1H} ni) 4.91-5.16 (2H, m), 7.21-7.43 (5H, m), 8.45 (0.4H, d), 8.60 100034.doc -92- 1362381 (0.6, d)，9.19 (0.6H, s)，9‘37 (0.4H, s)。
方法J (1R，3S，4S)_3-((S)-1-第三-丁氧羰基曱基-2,2-二乙氧基-乙基胺曱醯基）-2-氮雜-雙環[2 2 j]庚烷-2-羧酸芊酯
將原甲酸三乙酯（720 mg)及對-甲苯磺酸一水合物（6 mg) 加入含（lR，3S，4S)-3-((S)-2-第三-丁氧羰基-1-甲醯-乙基胺 甲酿基）-2-氮雜-雙環[2 2丨]庚烷_2_羧酸芊酯（698 mg)之二 氣甲烧溶液（10 ml)中。所生成之混合物於環境溫度下攪拌 直到以TLC檢測無乙醛殘留為止。接著加入飽和碳酸氫鈉 水溶液並移除有機相。將其以水及濃鹽水沖洗、乾燥（硫酸 鎮）、過遽並於減壓下進行濃縮。其可產生淺黃色油狀標題 化合物（635 mg，78%); 4 NMR (400 MHz，d-6 DMSO) δ 0.96-1.15 (6Η, m), 1.26-1.84 (16Η, m), 2.20-2.50 (2H, m), 3.40-3.81 (5H, m)} 4.10-4.28 (2H, m), 4.37 (1H, m)5 4.88-5.14 (2H, m), 7.20-7.40 (5H, m), 7.65 (0.5H, d), 7.80 (0.5H，d)。
方法K 100034.doc Λ. • - __ ⑧ (lR’3S’4S)-3-((2R，3S)-2 -乙氧基-5_氧_四氫 _呋喃 _3_ 基胺 甲醯基）-2-氮雜-雙環[2 21]庚烷_2_羧酸苄酯
1362381 將含（lR，3S，4S)-3-((S)-l-農三-丁氧羰基甲基·2,2_二乙氧 基-乙基胺甲酿基）-2-氮雜-雙環[2_2.1]庚院-2 -缓酸罕醋 (635 mg)之二氣甲烷（3 ml)溶液於氮氣下冷卻至〇〇c。接著 加入三氟醋酸（0.7 ml)並於0°C下將混合物授拌15分鐘，接 著加熱至環境溫度並攪拌直到以TLC檢測反應完成為止。 接著將混合物以二氯曱烧（10 ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液 (14 ml)稀釋》接著以1 : 1飽和水性碳酸氫鈉/濃鹽水（8 ml) 移除有機相，進行乾燥（硫酸鎂）、過濾並於減壓下進行濃 縮。其可產生標題化合物，其為以縮明中心為準之表異構 物的混合物。表異構物係於矽膠凝體上進行分離，以3〇%2_ 丁酮/ru油洗提。同-異構物（油狀）（115 mg，23%) ; lfi nmr (400 MHz，d-6 DMS0) δ 〇 8(M 91 (1〇 H，叫，2 35-2 79 (2H, m), 3.56 (1H, m), 3.66-3.80 (2H, m), 4.18 (1H, m), 4.59 (1H, m), 4.94-5.11 (2H, m), 5.53 (1H, d), 7.20-7.40 (5H, m), 8.18 (0.5 H, d), 8.27 (0.5 h, d) ； MS ES + 403.31(100%), ES -401.37(15%)’ 逆-異構體（油狀）（1〇3 mg，2〇%); lH NMR (4〇〇 MHz,d-6 DMSO) δ 0.80-1.85 (10H, m), 2.25-2.60 (1H, m), 2.95 (1H, m), 3.42 (1H, m)s 3.5-3.75 (2H, m), 4.88-5.15 (3H, m)，7.21-7.40 (5H，m)，8·5〇 (〇 4H，d)，8 59 (〇 6H, d)。
方法L {(S)-1-[(1R，3S，4S)-3-((2R，3s)-2-乙氧基 -5-氧-四氫夫喃 -3·基胺甲醯基）-2-氮雜_雙環[2 21]庚烷_2_羰基]_2,2_二曱 基-丙基}-胺曱基酸苄酉旨 100034.doc •94- ⑧ 1362381
將二乙胺（2.5 g)加入含（1心38,43)_3_((211，33)2_乙氧基 _5_氧-四氫-呋喃_3_基胺甲醯基）-2-氮雜-雙環[2_2.1]庚烷-2-羧酸芊酯（5 g)之醋酸乙酯（160mI)及DMF(25 ml)溶液中，再 加入氫氧化鈀/碳（2〇% w/w，i g)。於氫氣壓下攪拌混合物 直到以TLC檢測無初始物質出現為止。催化劑藉過濾法通 過矽藻土移除。將（S)_2-芊氧羰基胺基_3,3_二甲基·丁酸 (4.93 g)、羥基苯并***水合物（2 〇1幻及1(3_二甲基胺基 丙基）-3-乙基碳二亞胺氫氯化物（EDC，2 85 g)加入濾出物 中。所生成之混合物於環境溫度下攪拌隔夜。接著加入飽 和碳酸氫鈉水溶液（180ml)並移除有機相。此先以飽和水性 氣化銨（180 ml)，再接著以濃鹽水（18〇ml)沖洗、乾燥（硫酸 鎂）、過濾並於減壓下進行濃縮。粗產物於矽膠凝體進行純 化，以40-75%醋酸乙酯/汽油洗提。可獲得白色泡沫狀標題 化合物（5.25g，81%); NMR (400 MHz，d-6 DMSO) δ 0.85-1.03 (10Η, m), 1.07-1.20 (3H, t), 1.30 (1H, m), i.4〇 (1H, m), 1.50-1.80 (3H, m), 1.93 (1H, m), 2.40-2.50 (ih, m), 2.78 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.78 (1H, m), 3.89 (1H, s), 4.26 (1H, d), 4.52 (2H, m), 4.96-5.12 (2H, m), 5.56 (1H, d), 7.10 (1H, d), 7.24-7.40 (5H, m), 8.27 (1H, d) ； MS ES + 516.93 (100%), ES - 5 15.05 (100%) 〇
方法M -95 · I00034.doc ⑧ (lR，3S，4S)-2-[(S)-2-(3-曱氧基-2-甲基笨甲醯胺基）_3,3_ 二甲基-丁酸基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷_3·羧酸 ((2 R, 3S) 2 -乙氣基-5-氧-四鼠失喃-3 -基）_酿胺
將氫氧化鈀/碳（20% w/w， 74 mg)加入含 {(3)-1-[(1尺，38,45)-3-((211，33)-2-乙氧基-5-氧_四氫_呋喃-3_ 基胺甲醯基）-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基卜2,2-二曱基-丙基}-胺曱基酸苄酯（370 mg)之醋酸乙酯溶液（2〇 mi)。將混 合物於氫氣壓下攪拌直到以TLC檢測無初始物質出現為 止。藉過濾法通過矽藻土移除催化劑並使濾出物於減壓下 /辰縮以產生棕色泡珠狀的胺類（272 mg)。將部分之該物質 (167 mg)溶於THF，並加入3-甲氧基_2_甲基苯甲酸 (146 mg)、二異丙胺（191 1)、羥基苯并***氫氧化物（77mg) 及1 -(3-二曱基胺基丙基）_3_乙基碳二亞胺氫氣化物（EDC， 109 mg)。所生成之混合物於環境溫度下攪拌24^、時，接著 以飽和水性碳酸氫鈉稀釋。移除有機相並先後以飽和水性 氣化銨、濃鹽水沖洗、乾燥（硫酸鎂）、過濾並於減堅下進行 濃縮。粗產物於矽膠凝體上進行純化，以醋酸乙.商洗提。 其可產生白色固狀之標題化合物（121 mg，52%); lfi nmr (400 MHz,CDC13) δ 1.10 (9Η, s)3 1<28 (3Η, t)j ^43-1,56 (1Η, m), 1.79-1.86 (3H, m), 1.99 (iH, brd), 2.29 (3H, s)s 2.30-2.37 (1H，m)，2.83 (1H，dd)，3.02 (1H，brs)’ 3.66-3.74 100034.doc ·%· 1362381 (1H，m)，3.87 (3H，s)’ 3_88·3.94 (1H，m)，4 16 (1H，brs)， 4.54 (1H, brs), 4.66-4.74 (1Η, m), 4.97 (1H, d), 5.46 (1H, d), 6.44 (1H，brd)，6_93 (1H，d) 7 « /.υυ (1H, d), 7.22 (1H, t), 7.78 (m，brd); IR (s〇lld) 1791，i624, ，i438, 1261，1 1 15, 975 ; MS ES + 530 ; ES - 528。 式1-60至Ι·73化合物可藉f質上類似見述於實例W9中 之方法製備。 實例1-60
2-[(2S)-(2-氯-苯曱醯胺基）_3,3_二甲基-丁醯 基]-2-(18,4尺)-氮雜_雙環[2.2_1]庚院_(38)-叛酸[(21^)-乙氧 基-5-氧-四氫夫喃-(3S) -基]-g篮胺
實例1-61
2-[(2S)-(4-乙醯胺基-2-氣-苯甲醯胺基）_3,3_二甲基-丁醯 基]-2-(lS，4R)_氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-(3S)-羧酸[(2R)-乙氧 基-5-氧-四氫-呋喃-(3S)-基]-醯胺
實例1-62 2-[(2S)-(2-氣-4-丙醯胺基-苯甲醯胺基）-3,3-二曱基-丁醯 基]-2-(13,411)-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-(38)-羧酸[(211)-乙氧 基-5-乳-四虱-咳。南-(3S) -基]-酿胺 100034.doc -97- ⑧ 1362381
實例1-63 2-[(23)-(2-氯-3-異丁醯基胺基-苯甲醯胺基）-3,3-二甲基-丁 醯基]-2-(lS,4R)-氮雜-雙環[2·2.1]庚烷-(3S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧-四鼠夫喃-(3S) -基]-酿胺
實例1-64 2-[(2S)-(2-氟-3-甲氧基-苯甲醯胺基）-3,3-二甲基-丁醯 基]-2-(lS,4R)-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-(3S)-羧酸[(2R)-乙氧 基-5-氧-四氫-卩夫σ南- (3S)-基]-酿胺
實例1-65 2-[(2S)-(2-氟-3-甲氧基-苯甲醯胺基）-3-曱基-丁醯 基]-2-(18,411)-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-(33)-羧酸[(211)-乙氧 基-5-氧-四風夫喃- (3S) -基]-臨胺
實例1-66 2-[(2S)-(3-曱氧基-2-曱基-苯曱醯胺基）-3,3-二曱基-丁醯 100034.doc -98- 1362381 基]-2-(IS,4R)-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-(3S)-羧酸[(2S)-乙氧 基-5-氧-四氫-咬。南-(38)-基]-酿胺
實例1-67
2-[(2S)-(2-氯-苯甲醯胺基）-3,3-二曱基-丁醯 基]-2-(lS,4R)-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-(3S)-羧酸[(2S)-乙氧 基-5-氧-四風-咬D南-(3S)-基]-酿胺
實例1-70 2-[(2S)-(4-乙醯胺基-3-氣-苯甲醯胺基）-3,3-二甲基-丁醯 基]-2-(lS,4R)-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-(3S)-羧酸[(2R)-乙氧 基-5-氧-四鼠-卩夫喃-(3S)-基]-酿胺
實例1-69 2-[(2S)-(3-氯-4-丙醯胺基-苯甲醯胺基）-3,3-二曱基-丁醯 基]-2-(13,411)-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-(3 3)-羧酸[(21〇-乙氧 基-5-氧-四氮-咬喃-(3S) -基]-S备胺
100034.doc •99· ⑧ 1362381 實例1-70 2-[(2S)-(異4啉-1-基羰基胺基）-3,3-二曱基-丁醯 基]-2-(lS，4R)-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-(3S)-羧酸[(2R)-乙氧 基-5-乳-四氫夫喃- (3S) -基]-S盘胺
實例1-71
2-[(2S)-(4-胺基-3-氯-苯甲醯胺基）-3,3-二甲基-丁醯 基]-2-(18,411)-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-(33)-羧酸[(211)-乙氧 基-5-氧-四氫-p夫喃- (3S) -基]酿胺
實例1-72
2-[(2S)-(4-胺基-3-氣-苯曱醯胺基）-3-甲基-丁醯 基]-2-(18,4尺)-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-(33)-羧酸[(211)-乙氧 基-5-氧-四氮-咬喃- (3S)-基]-酿胺
實例1-73 2-[(2S)-(異喳啉-1-基羰基胺基）-3,3-二曱基-丁醯 基]-2-(lS，4R)-氮雜-雙環[2·2·1]庚烷-(3S)-羧酸[(2S)-乙氧 基-5-乳-四氮-咬喃- (3S) -基]-酿胺 100034.doc -100-
1362381
表3.經挑選式I化合物（以化合物編號為準）之特性資料 編號 M+1 (obs) iH-NMR 1-1 490.1 (DMS0-c?6) 0.94-0.95 (3H, m), 0.98-0.99 (3H, m), 1.13-1.16 (3H, m), 1.80-2.0 (4H, m), 2.10 (3H, s), 2.47-2.51 (2H, m), 2.73 (1H, m), 3.34-3.61 (2H, m), 3.73-3.77 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.90 (1H, m), 4.39 (1H, m), 4.55 (1H, m), 5.55 (1H, d), 6.83 (1H, d), 6.99 (1H, d), 7.19 (1H, m), 8.27 (1H, d), 8.34 (1H, d) 1-2 476.0 (CDC13) 1.01-1.15 (6H, m), 1.26 (3H, t), 1.90-2.29 (5H, m), 2.55-2.59 (1H, m), 2.75-2.83 (1H, m), 3.65-3.98 (3H, m), 4.04 (3H, s), 4.44-4.49 (1H, m), 4.62-4.69 (1H, m), 4.75-4.80 (1H, m), 5.60 (1H, d), 7.09 (1H, t), 7.19 (1H, d), 7.52 (1H, t), 7.97 (lH,d) 1-3 530.0 (CDCI3) 1.02-1.10 (6H, m), 1.23-1.34 (3H, m), 1.88-2.19 (5H, m), 2.32-2.44 (2H, m), 2.81-2.89 (1H, m), 3.66-3.72 (2H, m), 3.83-3.98 (2H, m), 4.56-4.73 (2H, m), 4.84-4.90 (1H, m), 5.46 (1H, d), 7.15 (1H, d), 7.35-7.60 (4H, m), 7.99 (1H, d) 1-4 476.1 (CDCI3) 1.02 (3H, d), 1.09 (3H, d)5 1.29 (3H, t), 1.93-2.19 (4H, m), 2.29 (3H, s), 2.39 (2H, dd), 2.84 (1H, dd), 3.66-3.71 (2H, m), 3.88-3.95 (2H, m), 4.63 (1H, dd), 4.68-4.74 (1H, m), 4.85 (1H, dd), 5.32 (1H, s), 5.47 (1H, d), 6.44 (1H, d), 6.87 (1H, d), 6.98-7.00 (1H, m), 7.07-7.12 (1H, m), 7.36 (1H, d) 1-5 475.0 (CDCI3) 0.95-1.10 (6H, m), 1.31 (3H, t), 1.93-2.21 (4H, m), 2.25 (3H, s), 2.34-2.41 (2H, m), 2.80-2.88 (1H, m), 3.63-3.75 (4H, m), 3.87-3.93 (2H, m), 4.65-4.75 (2H, m), 4.82-4.88 (1H, m), 5.47 (1H, d), 6.43 (1H, d), 6.74 (1H, d), 6.81 (1H, d), 7.04 (1H, t), 7.40 (1H, d) 100034.doc • 101 -
1362381
編號 M+l (obs) 'h-nmr 1-6 514.4 (CDC13) 1.03-1.05 (3H, m), 1.09-1.13 (3H, m), 1.22-1.30 (3H, m), 1.95 (1H, m), 2.14-2.17 (2H, m), 2.44-2.51 (2H, m), 2.79 (1H, m), 3.65-3.68 (2H, m), 3.86-3.90 (2H, m), 4.12 (1H, m), 4.60-4.61 (2H, m), 4.86 (1H, m), 5.47 (1H, m), 6.4 (1H, 2 x d), 7.29-7.37 (3H, m), 7.54 (1H, m) 1-7 461.1 (DMSO-c?6) 0.95-1.01 (6H, m), 1.13-1.16 (3H, m), 1.80-2.10 (4H, m), 2.45-2.51 (5H, m), 2.74 (1H, m), 3.33-3.59 (2H, m), 3.68 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.38-4.44 (2H, m), 4.55 (1H, m), 5.55 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.62 (1H, m), 8.27 (1H, m), 8.48 (1H, m), 8.63 (1H, m) 1-8 461.1 (CDCI3) 1.02 (3H, d), 1.08 (3H, d), 1.28 (3H, t), 1.95-2.2 (4H, m), 2.4-2.5 (2H, m), 2.55 (3H,s), 2.8-2.9 (1H, m), 3.7-3.8 (2H, m), 3.85-3.95 (2H, m), 4.7-4.85 (2H, m), 4.9-4.95 (1H, m), 5.55 (1H, d), 6.6-6.65 (1H, m), 7.2-7.25 (1H, m), 7.35-7.4 (1H, m), 8.6 (1H, d), 8.7 (lH,s) 1-9 465.6 (DMSO-if6) 0.93-0.95 (3H, m), 0.99-1.00 (3H, m), 1.13-1.16 (3H, m), 1.80-2.10 (4H, m), 2.40 (3H, s), 2.40-2.47 (2H, m), 2.73 (1H, m), 3.59-3.61 (2H, m), 3.73-3.75 (2H, m), 4.37-4.43 (2H, m), 4.55 (1H, m), 5.53 (1H, d), 6.97 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.81 (1H, d), 8.28 (1H, d) 1-10 515.0 (CDCI3) 1.01 (3H, d), 1.25 (3H, d), 1.27 (3H, t), 1.97-2.10 (2H, m), 2.14-2.26 (1H, m) 2.38 (2H, dd), 2.84 (1H, dd), 3.67-3.71 (2H, m), 3.81-3.87 (1H, m), 3.90-3.98 (1H, m), 4.58-4.61 (1H, m), 4.65-4.73 (1H, m), 4.86-4.90 (1H, dd), 5.47 (1H, d), 6.78 (1H, d), 7.23 (1H, d), 7.42 (1H, d), 8.40 (1H, d) 1-11 515.0 (CDCI3) 1.01 (3H, d), 1.14 (3H, d), 1.28 (3H, t), 1.96-2.12 (2H, m), 2.17-2.23 (2H, m), 2.38 (2H, dd), 2.83 (1H, dd), 3.66-3.71 (2H, m), 3.82-3.95 (2H, m), 4.59-4.62 (1H, m), 4.65-4.71 (1H, m), 4.91 (1H, dd), 5.47 (1H, d), 6.54 (1H, br dd), 7.21 (1H, br dd), 8.57 (2H, s) 100034.doc 102- 1362381 編號 M+l (obs) ^-NMR 1-12 504.4 (DMSO〇 0.9-1.08 (9H，s)，1.12 (3H，t)， 1.75-2.00 (3H, m), 2.00-2.15 (4H, m), 2.34-2.50 (1H, m), 2.80 (1H, m), 3.48-3.91 (7H, m), 4.40 (1H, m), 4.46-4.70 (2H, m), 5.58 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.00 (1H, d), 7.19 (1H, dd), 8.07 (1H, d), 8.27 (1H, d). 1-13 476.0 (CDCls) 0.98-1.09 (6H, m), 1.90-2.05 (4H, m), 2.35-2.56 (2H, m), 2.70-2.85 (1H, m), 3.49 + 3.55 (3H, 2xs), 3.55-3.67 (1H, m), 3.86 (3H, s), 4.00-4.09 (1H, m), 4.58-4.90 (3H, m), 5.34-5.37 (1H, m), 6.25 + 6.40 (1H, 2xd), 6.90-7.01 (2H, m), 7.18-7.25 (1H, m), 7.37 + 7.54 (1H, 2xd). 1-14 504.0 (CDCI3) 0.99-1.11 (6H, m), 1.18-1.30 (6H, m), 1.86- 2.15 (4H, m), 1.28+1.30 (3H, 2xs), 2.36-2.86 (3H, m), 3.56-3.68 (1H, m), 3.86 (3H,s), 3.87-4.05 (2H, m), 4.50-4.84 (3H, m), 5.55 + 5.59 (1H, 2xd), 6.86- 7.01 (2H, m), 7.16-7.23 (1H, m), 7.37 + 7.54 (1H, 2xd) 1-15 504.0 (CDCI3) 0.85-1.11 (9H, m), 1.55-1.73 (2H, m), 1.89-2.20 (4H, m), 2.28 + 2.29 (3H, 2xs), 2.35-2.55 (2H, m), 2.71-2.87 (1H, m), 3.48-3.76 (3H, m), 3.86 (3H, s), 3.98-4.06 (1H, m), 4.52-4.86 (3H, m), 5.44-5.49 (1H, m), 6.24 + 6.35 (1H, 2xd), 6.88-6.99 (2H, m), 7.14-7.21 (1H, m), 7.41+7.55 (1H, 2xd) 1-16 480.5 (CDC13) 1.0-1.15 (6H, m), 1.3-1.4 (3H, m), 1.9-2.2 (4H, m), 2.4-2.5 (2H, m), 2.8-2.9 (1H, m), 3.7-3.8 (2H, m), 3.9-4.0 (2H, m), 4.65-4.75 (2H, m), 4.88-4.92 (1H, m), 5.5-5.52 (1H, m), 6.85-6.9 (IH, m), 7.4-7.55 (1H, m), 7.7-7.75 (1H, m) 1-17 474.6 (DMSO-i/6) 1.05 (9H, s), 1.15 (3H, t), 1.8-2.1 (4H, m), 2.3 (3H,s), 2.4-2.5 (1H, m), 2.7-2.8 (1H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 4.4-4.45 (1H, m), 4.5-4.7 (2H, m), 5.55-5.6 (1H, m), 7.2-7.4 (4H, m), 8.1 (1H, d), 8.25 (1H, d) 1-18 514.5 (DMSO-i/6) 0.9-1.0 (6H, m), 1.15 (3H, t), 1.8-2.1 (4H, m), 2.4-2.5 (1H, m), 2.7-2.8 (1H, m), 3.6-3.85 (3H, m), 3.9-3.95 (lH,m), 4.4-4.6 (3H, m), 5.55-5.6 (1H, m), 7.4-7.45 (1H, m), 7.6-7；8 (3H,m), 8.22 (1H, d), 8.75 (1H, d) 100034.doc -103 - 1362381 編號 M + l (obs) ^-NMR 1-19 480.5 (CDC13) 1.13 (9H, s), 1.90-2.20 (3H, m), 2.35-2.44 (2H, m), 2.86 (1H, dd), 3.56 (3H, s), 3.72-3.74 (1H, m), 3.90-3.99 (1H, m), 4.62-4.65 (1H, m), 4.69-4.70 (1H, m), 4.90 (1H, d), 5.36 (1H, d), 6.94 (1H, d), 7.28-7.46 (4H, m), 7.71 (1H, dd) 1-20 542.5 (CDCI3) 1.09 (9H, s), 1.27 (6H, m), 1.93-2.14 (3H, m), 2.34-2.42 (2H, m), 2.79-2.83 (1H, m), 3.71 (1H, m), 3.90-3.94 (1H, m), 4.01-4.04 (1H, m), 4.62-4.67 (2H, m), 4.88-4.91 (1H, m), 5.56 (1H, m), 6.46 (1H, m), 7.40 (1HS m), 7.54-7.62 (3H, m), 7.74 (1H, m) 1-21 494.5 (CDCI3) 1.12 (9H, s), 1.29 (3H, t), 1.90-2.20 (3H, m), 2.36-2.43 (2H, m), 2.85 (1H, dd), 3.67-3.72 (2H, m), 3.90-3.96 (2H, m), 4.62-4.65 (2H, m) 4.91 (1H, d), 5.46 (1H, d), 6.95 (1H, d), 7.34-7.46 (4H, m), 7.71 (1H, dd) 1-22 528.4 (CDC13) 1.10 (9H, s), 1.29 (3H, t)，1.90-2.20(3H, m), 2.35-2.42 (2H, m), 2.84 (1H, dd), 3.68-3.72 (2H, m), 3.90-3.95 (2H, m), 4.62-4.80 (2H, m), 4.89 (1H, d), 5.47 (1H, d), 6.45 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.54-7.61 (3H, m), 7.73 (1H, dd) 1-23 508.5 (CDCI3) 0.95 (3H, t), 1.12 (9H, s), 1.60-1.70 (2H, m), 1.88-2.20 (3H, m), 2.35-2.45 (2H, m), 2.77-2.85 (1H, m), 3.53-3.61 (1H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.76-3.84 (1H, m), 3.88-3.96 (1H, m), 4.60-4.73 (2H, m), 4.91 (1H, d), 5.44 (1H, d), 6.96 (1H, d), 7.30-7.50 (4H, m), 7.73 (1H, d) 1-24 522.5 (CDCI3) 0.86 (3H, t), 1.18 (9H, s), 1.21-1.65 (4H, m), 1.85-2.17 (3H, m), 2.36-2.59 (2H, m), 2.68-2.78 (1H, m), 3.44-3.54 (1H, m), 3.56-3.72 (2H, m), 3.98-4.10 (1H, m), 4.56-4.85 (3H, m), 5.44 (1H, d), 6.95-7.02 (1H, m), 7.32-7.74 (5H, m) 1-25 578.3 (DMSO-i/6) 0.99-1.21 (12H, m), 1.70-2.00 (3H, m), 2.01-2.17 (1H, m), 2.40-2.51 (1H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 3.50-3.88 (4H, m), 4.40 (1H, m), 4.55 (1H, m), 4.65 (1H, m), 5.58 (1H, d), 7.36 (1H, m), 7.50 (1H, m), 7.61 (1H, m), 8.21 (1H, d), 8.70 (1H, d) 100034.doc -104-
1362381 編號 M+l (obs) ^-NMR 1-26 494.5 (CDC13) 0.95 (3H, t), 1.05-1.15 (6H, m), 1.55-1.8 (3H, m), 2.0-2.25 (4H, m), 2.4-2.5 (1H, m), 2.6-2.9 (2H,m), 3.55-3.8 (3H, m), 3.85-3.95 (lH,m), 4.05-4.1 (1H, m), 4.7-4.85 (2H, m), 5.5-5.55 (1H, m), 6.85-6.9 (1H, m), 7.4-7.6 (3H, m), 7.7-7.8 (1H, m) 1-27 494.5 (CDCI3) 0.95 (3H, t), 1.05-1.15 (6H, m), 1.5-1.7 (3H, m), 2.0-2.2 (4H, m), 2.4-2.6 (2H, m), 2.9-3.1 (1H, m), 3.4-3.5 (1H, m), 3.55-3.7 (2H, m), 4.0-4.1 (1H, m), 4.35-4.5 (2H, m), 4.6-4.75 (1H, m), 4.8-4.9 (0.5H, m), 5.35-5.38 (1H, m), 6.85-6.95 (1H, m), 7.4-7.55 (3H, m), 7.64-7.8 (1.5H, m) 1-28 480.3 (CDC13) 1.02-1.19 (7H, m), 1.22-1.28 (2H, m), 1.90-2.21 (3H, m), 2.32-2.53 (2H, m), 2.95 (1H, 2 x dd), 3.44-3.50 (1H, m), 3.59-78 (2H, m), 3.83-3.92 (1H, m), 4.02-4.09 (1H, m), 4.29-4.41 (lH,m), 5.34 (1H, 2 x s), 6.88 (1H, 2 x brd d), 7.31-7.42 (4H, m), 7.57 (1H, 2 x brd d), 7.70 (1H, 2 x dd) 1-29 508 (CDC13) 0.83-0.97 (3H, m), 1.02-1.14 (6H, m), 1.26-1.53 (3H, m), 1.55-1.66 (1H, m), 1.91-2.20 (4H, m), 2.35-2.61 (2H, m), 2.73-2.90 (1H, m), 3.54-3.74 (3H, m), 3.84-3.90 (0.5H, m), 3.99-4.06 (0.5H, m), 4.61-4.75 (2H, m), 4.77-4.93 (0.5H, m), 5.45-5.51 (1H, m), 6.87 (1H, brd), 7.34-7.45 (4H, m), 7.55 (0.5H, brd), 7.70-7.22 (1H, m). 1-30 508 (400 MHz, CDC13) 0.87-0.97 (3H, m), 0.99-1.16 (6H, m), 1.27-1.40 (2H, m), 1.48-1.59 (1H, m), i.91-2.19 (4H, m), 2.30-2.52 (2H, m), 2.90-3.07 (1H, m), 3.39-3.45 (0,5H, m), 3.54-3.71 (2H, m), 3.78-3.82 (0.5H, m), 3.86-3.92 (0.5H, m), 4.04-4.09 (0.5H, m), 4.31-4.35 (1H, m), 4.39-4.43 (1H, m), 4.56-4.59 (0.5H, m), 4.66-4.68 (1H, m), 4.80-4.86 (0.5H, m), 5.32-5.41 (1H, m), 6.87-6.91 (1H, m), 7.31-7.45 (4H, m), 7.55-7.76 (2H, m). 1-31 494.4 (CDC13) 1.04-1.19 (8H, m), 1.25-1.28 (3H, m), 1.92-2.18 (4H, m), 2.32-2.43 (1H, m), 2.62-2.87 (2H, m), 3.59-3.71 (1H, m), 3.85-3.95 (1H, m), 4.00-4.05 (1H, m), 4.60-4.67 (3H, m), 5.60 (1H, 2 x d), 6.88 (1H, brd d), 7.36-7.50 (4H, m), 7.52-7.56 (1H, m), 7.76 (1H, 2 x dd) 100034.doc -105 - 1362381 編號 M+l (obs) ^-NMR 1-32 494.3 (CDC13) 0.87-1.24 (10H, m), 1.88-2.07 (3H, m), 2.13-2.21 (1H, m), 2.32-2.54 (2H, m), 2.94 (1H, 2 x dd), 3.57-3.68 (1H, m), 3.83-3.87 (1H, m), 4.02-4.09 (1H, m), 4.27-4.30 (1H, m), 4.41 (1H, dd), 4.51-4.69 (1H, m), 5.43 (1H, 2 x s), 6.89 (lh, 2 x brd d), 7.30-7.45 (4H, m), 7.52 (1H, 2 x brd d), 7.70 (1H, 2 x dd) 1-33 550.5 (DMSO) 0.70 (2H, m, CH2), 0.89 (2H, m, CH2), 0.95-1.20 (12H, m, CH3, tbutyl), 1.71-2.13 (4H, m, CH2), 2.45 (1H, m, asp CH2), 2.75 (1H, m, asp CH2), 3.35-3.89 (4H, m, CH2, CH), 3.99 (1H, m, CH), 4.37 (1H, m, CH), 4.51 (1H, m, CH), 4.65 (1H, m, CH)，5.58 (1H，d，CHO), 6.90 (1H, m,芳 基 Η), 7.35 (1H, m，芳基 H)，7.45 (1H, m,芳基 H), 8.25 (1H, d, NH), 8.35 (1H, d, NH). 1-34 508.5 DMSO) 0.99-1.21 (12H, m, CH3, tBu), 1.75-2.14 (4H, m, CH2), 2.38 (3H, s, CH3), 2.40-2.51 (1H, m, asp CH2), 2.70-2.82 (1H, m, asp CH2), 3.37-3.90 (4H, m, CH2, CH), 4.39 (1H, m, CH), 4.55 (1H, m, CH), 4.67 (1H, m, CH), 5.58 (1H, d, CH), 7.15 (1H，m，芳基 H), 7.28 (1H, m,芳基 H), 7.38 (1H, in,芳基 H), 8.25 (1H, m, NH), 8.38 (1H, m, NH). 1-35 510 CDC13 1.00 (3H, d), 1.10 (3H, d), 1.27 (3H, t), 1.90-2.19 (4H, m), 2.34-2.45 (2H, m), 2.79-2.87 (1H, m), 3.65-3.71 (2H, m), 3.84-4.93 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.56-4.70 (2H, m), 4.82-4.88 (1H, m), 4.45 (1H, d), 6.69 (1H, d), 6.99 (1H, d), 7.16 (1H5 d); 7.27 (1H, t), 7.37 (1H, d) 1-36 522.5 (DMSO) 0.95-1.25 (15H, m, tBu, CH3), 1.78-2.13 (4H, m, CH2), 2.43 (1H, m, CH2), 2.65-2.80 (3H, m, CH2), 3.50-3.88 (4H, m, CH2, CH), 4.42 (1H, m, CH), 4.58 (1H, m, CH), 4.70 (1H, d, CH), 5.58 (1H，d，CH), 7.15 (1H, m，芳基 H)，7.27 (1H, m， 芳基 H), 7.38 (1H，m，芳基 Η), 8·27 (1H，d， NH), 8.39 (1H, d, NH). 100034.doc 106-
1362381
編號 M+l (obs) ^-NMR 1-37 510.5 CDC13 1.05-1.12 (6H,m), 1.25-1.3 (3H,m), 1.9-2.2 (2H,m), 2.4-2.5 (2H,m), 2.8-2.9 (lH,m), 3.65- 3.75 (2H,m), 3.85 (3H,s), 3.9-4.0 (lH,m), 4.65- 4.75 (2H,m), 4.85-4.9 (lH,m), 6.9-6.93 (lH,m), 6.98 (lH,s), 7.05-7.1 (lH,m), 7.4-7.45 (lH,m), 7.75-7.8 (lH,d) 1-38 564 CDC13 0.38-0.42 (2H, m), 0.63-0.71 (2H, m), 1.11 (9H, s), 1.23-1.35 (4H, m), 1.88-2.20 (3H, m), 2.34-2.45 (2H, m), 2.76-2.87 (1H, m), 3.66-3.75 (2H, m), 3.87-3.96 (4H, m), 4.62-4.73 (2H, m), 4.89 (1H, d), 5.47 (1H, d), 6.80 (1H, d), 7.00 (1H, d), 7.19-7,29 (2H, m), 7.48 (1H, d) 1-39 510 (DMSO) 1.11 (9H, s), 1.28 (3H, t), 1.83-2.22 (3H, m), 2.36-2.43 (2H, m), 2.82-2.87 (1H, m), 3.66-3.76 (2H, m), 3.86-3.97 (2H, m), 4.62-4.71 (2H, m), 4.88 (1H, d), 5.45 (1H, d), 6.31 (1H, s), 6.73 (1H, d), 7.05-7.20 (3H, m), 7.38 (1H, d) 1-40 537.4 (CDC13) 1.06 (6H, dd), 1.28-1.31 (4H, m), 1.91-2.20 (4H, m), 2.23 (3H, s), 2.39 (1H, dd), 2.84 (1H, dd), 3,65-3.72 (2H, m), 3.86-3.94 (2H, m), 4.61-4.73 (2H, m), 4.87 (1H, dd), 5.46 (1H, dd), 7.00-7.04 (1H, m), 7.22 (1H, brd s), 7.38-7.45 (2H, m), 7.73 (1H, d), 7.80 (1H, brd s) 1-41 551.5 (DMSO) 0.95-1.20 (12H, m, tBu, CH3), 2.75-2.15 (7H, m, CH2, COCH3), 2.42 (1H, m, CH2), 2.77 (1H, m, CH2), 3.50-3.88 (4H, m, CH2, CH), 4.37 (1H, m, CH), 4.55 (1H, m, CH), 4.67 (1H, d, CH), 5.58 (1H, d, CH), 7.09 (1H，m，芳基 H)，7.32 (1H, m，芳基 H)，7.71(1H, m，芳基 H)，8.26 (1H, m, NH), 8.49 (1H, m, NH), 9.58 (1H, m, NH). 1-42 531.6 (DMSO) 0.95-1.20 (12H, m, tBu, CH3), 1.75-2.17 (10H, m, CH3, COCH3, CH2), 2.45 (1H, m, CH2), 2.77 (1H, m, CH2), 3.48-3.91 (4H, m, CH2, CH), 4.31-4.70 (3H, m, CH), 5.55 (1H, d, CH), 7.04 (lH，m，芳基 H), 7.18(1H, m,芳基 H), 7.41 (lH，m，芳基 H), 8.20 (lH,d，NH)，8.27 (lH,d， NH), 9.39 (1H, brs, NH). 100034.doc 107·
1362381
編號 M+l (obs) ^-NMR 1-43 551.4 DMSO) 1.04 (9H, s), 1.12-1.17 (3H, m), 1.78-1.95 (4H, m), 2.06 (3H, s), 2.45 (1H, dd), 2.72 (1H, dd), 3.52-3.81 (4H, m), 4.36-4.39 (1H, m), 4.47-4.54 (1H, m), 4.64 (1H, d), 5.54 (1H, dd), 7.33-7.35 (1H, m), 7.43-7.46 (1H, m), 7.81 (1H, brd s), 8.21-8.25 (2H, m), 10.23 (1H, brd s) 1-44 535.4 (DMSO) 1.02 (9H, s), 1.14 (3H, t), 1.78-1.98 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.48 (1H, dd), 2.79 (1H, dd), 3.51-3.82 (4H, m), 4.36-4.39 (1H, m), 4.49-4.58 (1H, m), 4.71 (1H, d), 5.54 (1H, d), 7.31-7.34 (1H, m), 7.65-7.72 (3H, m), 8.49 (1H, d), 10.38 (1H, s) 1-45 521.4 (DMSO) 0.95 (6H, dd), 1.12-1.16 (4H, m), 1.72-1.97 (4H, m), 2.07 (3H, s), 2.48 (1H, dd), 2.73 (1H, dd), 3.51-3.62 (2H, m), 3.71-3.83 (2H, m), 4.35-4.38 (1H, m), 4.48-4.59 (2H, m), 5.53 (1H, d), 7.29-7.31 (1H, m), 7.59-7.67 (2H, m), 8.01-8.05 (1H, m), 8.28 (1H, d), 10.35 (1H, s) 1-46 538.5 (CDC13 1.1-1.12 (6H,m), 1.3 (3H,m), 1.4 (6H,d), 2.0-2.2 (2H,m), 2.4-2.5 (2H,m), 2.8-2.9 (lH,m), 3.7-3.75 (2H,m), 3.9-4.0 (lH,m), 4.6-4.75 (3H,m), 4.85-4.95 (lH,m), 6.85-6.9 (lH,m), 6.95 (lH,s), 7.05-7.1 (lH,m), 7.4-7.45 (lH,m), 7.8 (lH，d) 1-47 510.5 (CDC13) 1.15 (9H，m)，1.25 (3H,t)，2.0-2.2 (4H，m)， 2.4-2.5 (2H,m), 2.8-2.9 (lH,m), 3.7-3.85 (2H,m), 3.9-4.0 (lH,m), 4.05-4.1 (lH,m), 4.7-4.8 (lH,m), 4.85 (lH,d), 5.5 (lH,m), 6.5 (lH,d), 6.8 (lH,s), 7.2 (lH,d), 7.4 (lH,d), 7.55 (lH,d) 1-48 538.5 (CDC13)1.12 (9H, s), 1.29 (3H, t), 1.90-2.20 (3H, m), 2.36-2.43 (2H, m), 2.85 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.68-3.74 (2H, m), 3.91-3.95 (2H, m), 4.48 (2H, s), 4.62-4.75 (2H, m), 4.90 (1H, m), 5.47 (1H, m), 7.00 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.43-7.54 (2H, m), 7.72 (1H, m) 1-49 579.5 (CDC13) 1.12 (9H, s), 1.28-1.31 (9H, m), 1.90-2.20 (3H, m), 2.36-2.43 (2H, m), 2.54 (1H, m), 2.85 (1H, m), 3.68-3.72 (2H, m), 3.91-3.95 (2H, m), 4.62-4.69 (2H, m), 4.88 (1H, d), 5.47 (1H, m)， 7.14 (1H, d), 7.27 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.50 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.87 (1H, m) 100034.doc -108- 1362381 編號 M+l (obs) ^-NMR 1-50 577.3 (DMSO) 1.12-1.16 (7H, m), 1.58-1.81 (5H, m), 1.83-1.92 (5H, m), 2.04-2.08 (4H, m), 2.50 (1H, dd), 2.75 (1H, dd), 3.57-3.66 (2H, m), 3.72-3.78 (1H, m), 3.82-3.91 (1H, m), 4.33-4.36 (1H, m), 4.46 (1H, t), 4.52-4.61 (1H, m), 5.54 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.43 (1H, dd), 7.81 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.47 (1H, d), 10.22 (1H, s) 1-51 567.4 (DMSO) 0.98-1.25 (12H, m, tBu, CH3), 1.78-2.14 (4H, m, CH2), 2.44 (1H, m, CH2), 2.78 (1H, m, CH2), 3.50-3.88 (7H, m, CH3, CH2, CH), 4.38 (1H, m, CH), 4.55 (1H, m, CH), 4.67 (1H, d, CH), 5.58 (1H，d，CH)，7.30-7.42 (2H, m,芳基 H)， 7.60 (1H，brs，NH)，8.21 (2H，m，芳基 H，NH)， 9.99 (1H, brs, NH). 1-52 586.4 (DMSO) 0.95-1.24 (12H, m, tBu, CH3), 1.70-2.13 (4H, m, CH2), 2.44 (1H, m, CH2), 2.75 (1H, m, CH2), 3.45-3.90 (4H, m, CH2, CH), 4.37 (1H, m, CH), 4.55 (1H, m, CH), 4.70 (1H, d, CH), 5.57 (lH，d，CH), 6.91 (2H,d，芳基 H)，7.06-7.19 (3H，m，芳基 H)，7.30-7.45 (3H,m,芳基 H)， 8.20 (1H, d, NH), 8.55 (1H, d, NH). 1-53 578.5 (DMSO) 0.9-1.0 (6H，m)，1.18 (3H，t)， 1.8-2.15 (4H,m), 2.4-2.5 (lH,m), 2.7-2.8 (lH,m), 3.6-3.85 (4Η,ιη), 4.4-4.6 (3H,m), 5.55 (lH,d), 7.05 (lH,d), 7.3-7.35 (2H,m), 7.98 (lH,s), 8.3 (lH,d), 8.45 (lH，d), 10.7 (lH,s) 1-54 495.0 (DMSO) 0.94-0.98 (6H, m), 1.13-1.18 (3H, m), 1.80-2.10 (5H, m), 2.50 (1H, m), 2.73 (1H, m), 3.58-3.61 (2H; m); 3.74 (1H, m)5 3.9 (1H, m), 4.38-4.41 (2H, m), 4.60 (1H, m), 5.46 (2H, s), 5.54 (1H, m), 6.48 (1H, m), 6.80 (1H, m), 7.04 (1H, m), 8.27 (1H, d), 8.40 (1H, d) 1-55 535.0 (CDC13) 1.25 (3H, t), 1.99-2.01 (3H, s), 2.30-2.39 (1H, m), 2.68 (1H, dd), 2.79 (1H, dd), 3.21-3.27 (1H, m), 3.39 (1H, dd), 3.47-3.51 (2H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.88-3.94 (1H, m), 4.64-4.68 (1H, m)5 4.70-4.78 (1H, m), 5.56 (1H, d), 7.31-7.35 (5H, m), 7.63-7.65 (1H, m), 8.00 (1H, d), 8.76 (1H, d)
100034.doc -109- (B 1362381 編號 M+l (obs) ^-NMR 1-56 545.0 (CDC13) 1.25 (3H, t), 2.01-2.03 (3H, m), 2.25 (3H, s), 2.30-2.37 (1H, m), 2.65 (1H, dd), 2.80 (1H, dd), 3.27-3.41 (2H, m), 3.47 (1H, dd), 3.65-3.79 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.86-3.90 (1H, m), 4.64-4.67 (1H, m), 4.71-4.80 (1H, m), 5.18-5.22 (1H, m), 5.54 (1H, d), 6.83 (1H, d), 6.90-6.97 (2H, m), 7.19 (1H, t), 7.24-7.28 (1H, m), 7.90 (1H, d), 8.77 (1H, d) 1-57 524.0 (CDC13) 1.12 (9H, s), 1.31 (3H, t), 1.93-2.20 (3H, m), 2.35-2.46 (2H, m), 2.79-2.86 (1H, m), 3.65-3.74 (2H, m), 3.87-3.96 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.65-4.74 (2H, m), 4.89 (1H, d), 5.47 (1H, d), 6.76 (1H, d), 7.03 (1H, d), 7.30 (lH,t), 7.48 (1H, d) 1-58 530.4 (CDC13) 1.10 (9H, s), 1.28 (3H, t), 1.43-1.56 (1H, m), 1.79-1.86 (3H, m), 1.99 (1H, brd), 2.29 (3H, s), 2.30-2.37 (1H, m), 2.83 (1H, dd), 3.02 (1H, brs), 3.66-3.74 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.88-3.94 (1H, m), 4.16 (1H, brs), 4.54 (1H, brs), 4.66-4.74 (1H, m), 4.97 (1H, d), 5.46 (1H, d), 6.44 (1H, brd), 6.93 (1H, d), 7.00 (1H, d), 7.22 (1H, t), 7.78 (1H, brd) 1-59 520.5 (CDC13) 1.13 (9H, s), 1.29 (3H, t), 1.76-1.90 (3H, m), 2.00 (1H, brd), 2.35 (1H, dd), 2.83 (1H, dd), 3.66-3.74 (1H, m), 3,87-3.94 (1H, m), 4.15 (1H, s), 4.54 (1H, brs), 4.62-4.78 (1H, m), 4.99 (1H, d), 5.46 (1H, d), 6.92 (1H, brd), 7.33-7.46 (3H, m), 7.69 (1H, brdd), 7.77 (1H, brd) 1-60 577.5 (CDC13) 1.12 (9H, s), 1.26-1.31 (3H, m), 1.43-1.45 (1H, m), i.83 (3H, brs), 1.99 (1H, brd), 2.06 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.34 (1H, brdd), 2.83 (1H, brdd), 3.01 (1H, brs), 3.66-3.74 (1H, m), 3.87-3.95 (1H, m), 4.12-4.19 (1H, m), 4.53 (1H, brs), 4.65-4.76 (1H, m), 4.98 (1H, d), 5.45-5.47 (1H, m), 7.08 (1H, brd), 7.30 (1H, m), 7.37 (1H, brd), 7.73-7.75 (1H, m), 7.80-7.82 (2H, m) 100034.doc -110-
1362381 編號 M+l (obs) ^-NMR 1-61 » 591.5 (CDC13) 1.14 (9H, s), 1.22-1.30 (6H, m), 1.54-1.57 (1H, m), 1.77-1.85 (3H, m), 1.97 (1H, d), 2.30-2.45 (3H, m), 2.75-2.84 (1H, m), 3.00 (1H, s), 3.63-3.72 (1H, m), 3.84-3.93 (1H, m), 4.10-4.16 (1H, m)，4.51 (1H, s), 4.64-4.71 (1H, m), 4.96 (1H, d), 5.45 (1H, d), 7.05 (1H, d), 7.26 (1H, s), 7.36 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.82 (1H, s) 1-62 605.6 (CDC13) 1.15 (9H,s), 1.3 (3H,t), 1.35 (6H,d), 1.4-1.55 (3H,m), 1.8-1.95 (3H,m), 2.0-2.1 (lH,m), 2.3-2.4 (lH,m), 2.65-2.75 (lH,m), 2.8-2.9 (lH,m), 3.05 (lH,s), 3.7-3.8 (lH,m), 3.9-4.0 (lH,m), 4.2 (lH,s), 4.55 (lH,s), 4.7-4.8 (lH,m), 5.0 (lH,d), 5.5 (lH,d), 6.6 (lH,d), 7.3-7.45 (2H,m), 7.75 (lH,d), 7.85 (lH,s), 8.55 (lH,d) 1-63 534.4 (CDC13) 1.13 (9H, s), 1.31 (3H, t), 1.42-1.48 (1H, m), 1.56 (1H, brs), 1.77-1.83 (3H, m), 1.99 (1H, brd), 2.35 (1H, dd), 2.83 (1H, dd), 3.01 (1H, brs), 3.67-3.76 (1H, m), 3.88-3.99 (4H, m), 4.14 (1H, brs), 4.52 (1H, brs), 4.65-4.73 (1H, m), 5.00 (1H, dd), 5.47 (1H, d), 7.10-7.21 (2H, m), 7.34-7.39 (1H, m), 7.56-7.61 (1H, m), 7.89 (1H, d) 1-64 520.5 (CDC13) 1.03 (3H, d), 1.10 (3H, d), 1.32 (3H, t), 1.50 (1H, m), 1.59 (1H, m), 1.812-1.84 (3H, m), 2.0 (1H, m), 2.15 (1H, m), 2.36 (1H, m), 2.83 (1H, m), 3.02 (1H, br s), 3.69 (1H, m), 3.90-3.95 (4H, m), 4.13 (1H, br s), 4.40 (1H, br s), 4.67 (1H, m), 4.97 (1H, m), 5.47 (1H, d), 7.12-7.21 (2H, m), 7.28 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.80 (1H, m) 1-65 530.9 (DMSO) 0.91-2.40, (23H, m), 2.95-3.40 (2H, m), 3.51-3.81 (5H, m), 4.00-4.71 (3H, m), 5.29 (1H, m), 6.80 (1H, d), 7.00 (1H, d), 7.19 (1H, t), 7.94 (1H, d), 8.48 (1H, d). 1-66 522.8 (DMSO) 0.95-1.20 (12H, m), 1.24-1.40 (2H, m), 1.41-2.40 (6H, m), 3.05 (1H, m), 3.50-3.80 (3H, m), 4.15 (1H, m), 4.60 (1H, m), 4.70 (1H, d), 5.30 (1H, s), 7.28-7.50 (4H, m), 8.35 (1H, d), 8.48 (1H, d). 100034.doc -Ill -
1362381 編號 M+l (obs) ^-NMR 1-67 577.5 (CDC13) δ 1.10 (9H，s)，1.26-1.33 (3H，m)， 1.43-1.45 (1H, m), 1.74-1.83 (2HS m), 2.01 (1H, brd), 2.06 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.37 (1H, brdd), 2.85 (1H, brdd), 2.99 (1H, brs), 3.69-3.76 (1H, m), 3.89-3.97 (1H, m), 4.11-4.31 (2H, m), 4.53 (1H, brs), 4.65-4.76 (1H, m), 4.95 (1H, d), 5.45-5.47 (1H, m), 6.75 (1H, brd), 7.67-7.69 (2H, m), 7.78 (1H, brs), 7.92 (1H, m), 8.55 (1H, brd). 1-68 5 77.5 (CDC13) 1.10 (9H, s), 1.26-1.33 (3H, m), 1.43-1.45 (1HS m), 1.74-1.83 (2H, m), 2.01 (1H, brd), 2.06 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.37 (1H, brdd), 2.85 (1H, brdd), 2.99 (1H, brs), 3.69-3.76 (1H, m), 3.89-3.97 (1H, m), 4.11-4.31 (2H, m)} 4.53 (1H, brs), 4.65-4.76 (1H, m), 4.95 (1H, d)3 5.45-5.47 (1H, m), 6.75 (1H, brd), 7.67-7.69 (2H, m), 7.78 (1H, brs), 7.92 (1H, m), 8.55 (1H, brd) 1-69 591.5 (CDC13) 1.10 (9H, s), 1.26-1.33 (6H, m), 1.42-1.16 (1H, m), 1.55-1.83 (4H, m), 2.01 (1H, brd), 2.36 (1H, dd)； 2.53 (2H, q), 2.83 (1H, dd), 2.99 (1H, brs), 3.69-3.76 (1H, m), 3.89-3.96 (1H, m), 4.11 (1H, s), 4.53 (1H, brs), 4.66-4.77 (1H, m), 4.95 (1H, d), 5.48 (1H, d), 6.76 (1H, d), 7.67-7.74 (2H, m), 8.80 (1H, s), 7.90 (1H, d), 8.58 (1H, d) 1-70 537.4 (CDC13) 1.12 (9H, s), 1.23-1.30 (3H, m), 1.36-1.41 (1H，m)，1.73-1.84 (3H, m)，1.98-2.03 (1H, m), 2.33-2.41 (1H, m), 2.75-2.83 (1H, m), 2.96 (1H, brs), 3.65-3.73 (1H, m), 3.84-3.93 (1H, m), 4.11 (1H, brs), 4.56 (1H, s), 4.63-4.71 (1H, m)，4.96-4.99 (1H，m)，5.43-5.46 (1H，m)， 7.64-7.72 (2H, m), 7.79-7.87 (3H, m), 8.48-8.52 (1H, m), 8.90 (1H, brd), 9.51 (1H, d) 1-71 535.6 (CDC13) 1.09 (9H, s), 1.32 (3H, t), 1.41-1.71 (5H, m), 1.76-1.87 (3H, m)5 2.00 (1H, brd), 2.37 (1H, dd), 2.83 (1H，dd)，2.98 (1H，brs), 3.68-3.77 (1H， m)，3.89-3.97 (1H，m)，4.11 (1H, s), 4.54 (1H， brs), 4.67-4.74 (1H, m), 4.95 (1H, d), 5.48 (1H, d), 6.64 (1H, brd), 6.78 (1H, d), 7.54 (1H, dd), 7.71 (1H, brd), 7.78 (1H, d) 100034.doc -112-
1362381 編號 M+1 (obs) •h-nmr 1-72 521.5 (CDC13) 1.05 (3H，d)，1·15 (3H，d)，1.35 (3H，t)， 1.5-1.6 (lH，m)，1.6-1.7 (lH，m)，1.8-1.9 (2H，s)， 2.0-2.05 (lH,m)5 2.1 5-2.25 (lH,m), 2.35-2.45 (lH,m), 2.8-2.9 (lH,m), 2.95 (1H3s), 3.7-3.8 (lH,m), 3.9-4.0 (lH,m), 4.1 (lH,s), 4.45 (3H,s), 4.7-4.8 (lH,m), 4.9-4.95 (lH,m), 5.55 (lH,d), 6.7 (lH,d), 6.85 (lH,d), 7.65 (lH,d)5 7.75 (lH,d)5 7.82 (lH,s) — 1-73 537.4 (CDC13) 1.14 (9H, s), 1-25 (3H, t), 1.40-1.46 (1H, m), 1.77-1.89 (3H, m), 1.98-2.02 (1H, m), 2.34 (1H, dd), 2.99-3.05 (1H, m), 3.62-3.69 (1H} m), 3.83-3.91 (1H, m), 4.12 (1H, s), 4.29-4.34 (1H, m), 4.59 (1H, s), 4.99 (1H, d), 5.38 (1H, s), 7.67-7.76 (2H, m), 7.86 (2H, dd), 8.13 (1H, d), 8.56 (1H, d), 8.96 (1H, d), 9.56 ΠΗ, d). 實例Π-1 (H*S)-(3幻-({l-[(2*S)-(3·甲氧基-2-甲基-苯甲醯胺基）-3-曱基-丁醯基]比咯啶-(2<S)-羰基}-胺基）-4-氧-丁酸
方法I
將（mi?)-l-[(2«SH3·甲氧基-2-曱基-苯曱醯胺基）-3-甲 基-丁醯基]-吡咯啶-(25>羧酸[(2/〇-乙氧基-5-氧四氫-口夫 喃-(3S)-基]*醯胺（97.6 mg，0.20 mmol)溶於2M HC1(2 ml)及 MeCN (2 ml)之混合物中。反應混合物於室溫下攪拌2 5小 時。所產生之粗混合物以EtOAc稀釋後再以水沖洗。將水層 以EtOAc提取二次。以濃鹽水沖洗混合之有機提取物，通 過硫酸錢行乾燥、關並於真空中濃縮。殘餘物以D㈤ 汽油共同揮發以產生白色固體之標的化合 100034.doc -113- 1362381 為 88%)。 藉由實質上類似見述於實例ΙΙ·1中之方法製備式至 11-61化合物。 實例II-2 (乂乂 匀-(2-氣-苯曱醯胺基）-3-甲基-丁酿 基]-吡咯啶-(25)-羰基}_胺基）·4-氧-丁酸
實例ΙΙ-3 1-[3 -甲基- (25)-(2 -甲基-苯甲醯胺基）_丁酿 基]-吡咯啶-(2S)-羰基}-胺基）-4-氧-丁酸
實例II-4 0^,5)-(3^-((14(25)-(2-曱氧基·笨曱醯胺基）·3_甲基_丁 醯基]比咯啶-(2S)-羰基}-胺基）-4-氧-丁酸
S
實例II-5 曱基-(2幻-(2-三氟甲氧基-笨曱醯胺 基）-丁醯基]比σ各。定-(251)-幾基}-胺基）-4-氧·丁酸 100034.doc
•114· ⑧ 1362381 實例II-6 m
(乂乂6>(35>({1-[(2幻-(3-羥基-2-甲基-苯甲醯胺基）_3_甲 基-丁醯基]-D比咯啶-(25>羰基卜胺基M-氧·丁酸 實例II-7 胺基-2-甲基-苯甲醯胺基）-3-曱 基-丁醯基]-吡咯啶-(2幻-羰_}-胺基）-4-氧-丁酸
η2ν, Λ 實例II-8 幻-({l-[(2*S)-(2,3-二氯-苯曱醯胺基）-3-甲基-丁 醯基]比咯啶-(2S)-羰基}-胺基）-4-氧-丁酸
實例II-9 (15^)-(35)-({l-[(2*S)-(2-氯-3-三氟甲基-苯甲醯胺基）-3-甲基-丁醯基]-吡咯啶-(25>羰基}-胺基）-4-氧-丁酸
實例 11-10 (^5)-(35)-((1^(2^-(3-氯-2-曱基-笨曱醯胺基）-3-曱基 -丁醯基]比咯啶-(2>S)-羰基}-胺基）-4-氧-丁酸 100034.doc -115- ⑧ 1362381
實例π-11 4-二氣·苯甲醯胺基）-3-甲基-丁 酿基]-α比洛咬-(2 *S)-幾基}-胺基）-4-氧-丁酸 實例11-12
(H*S)-(3 幻-({l-[(2*S)-(2,5-二氣-苯甲醯胺基）_3-甲基-丁 醯基]-β比咯啶-(2幻-羰基}-胺基）-4-氧-丁酸
實例Π-13 (叉5^)-(3幻-({1-[(2幻-(2,6-二氣-苯甲醯胺基）-3-甲基-丁 酿基]-β比°各α定_(2>S)-幾基}-胺基）-4-氧-丁酸
實例11-14 (H 5)-(3 >S)-({l-[(2 5)-(2,6-甲基-苯曱醢胺基）-3 -曱基-丁 醯基]-吡咯啶-(25>羰基}-胺基）-4-氧-丁酸
實例11-15 100034.doc -116·
1362381 基]-丁醯基}-。比咯啶-(25>羰基）-胺基]-4-氧-丁酸 OH Η 實例ΙΜ6 甲基-(2幻-[(4-曱基-吡啶-3-羰基）·胺 基]-丁醯基}-。比咯啶-(2*5)-羰基）-胺基]-4-氧-丁酸
實例11-17 (&5^)-(3幻-[(1-{3-曱基-(2幻-[(3-甲基-噻吩-2-羰基）_胺 基]-丁醯基}-。比咯啶-(2*S)-羰基）-胺基]-4-氧-丁
實例11-18
酸 (&乂15)-(35>[(1-{(215)-[(2,3-二氣-。比咬-4-羰基）-胺基卜 甲基-丁醯基}-吼咯啶-(25)-羰基）-胺基]-4-氧-丁酸 〇 A v 實例11-19 (^5)-(3<5)-[(1-{(2幻-[(3,5-二氯-0比啶-4-獄基）-胺基] 曱基-丁醯基}-。比咯啶-(2*S)-羰基）-胺基l·4-氧·丁酸
實例11-20 100034.doc -117·
1362381 (&5^)-(36>({1-[(2幻-(3-甲氧基-2-曱基·苯甲醯胺 基）-3,3-二曱基-丁醯基]-吡咯啶-(2*5)-羰基}-胺基）-4-氧-丁酸 實例11-21 (&乂幻-4-氧-(3S)-({l-[4,4,4-三氟-(2S)-(2-曱基-3-甲氧基 -苯曱醯胺基）-丁醯基]-吡咯啶-(2S)-羰基}-胺基）-丁酸
實例11-22 (&^)-(3幻-({1-[(2^-(5-甲氧基-2-曱基-苯甲醯胺基）-3-甲基-丁醯基]比咯啶-(2<S)-羰基}-胺基）-4-氧·丁酸
實例II-23
(及*^^-(38)-({卜[(25)-(3-曱氧基-2-甲基-苯甲醯胺基）-3-噻唑-4-基-丙醯]-吡咯啶-(2S)-羰基卜胺基）-4-氧-丁酸
實例 11-24 (&UH3SHU-K2SH2-氯-苯曱醯胺基）-4,4,4-三氟-丁 酿基]-D比略α定- (2S)-幾基}-胺基）-4-氧-丁酸 100034.doc -118- ⑧ 1362381 ¥
實例II-25 氣-苯曱醯胺基）-3-噻唑-4-基-丙臨]-β比°各咬- (2S) -綠基}-胺基）-4-氧-丁酸
實例 11-26 (及&5>(38)-({1-[3,3-二甲基-(2S)-(2-甲基-苯甲醯胺基）-丁醯基]-吡咯啶-(2S)-羰基}-胺基）-4-氧-丁酸
實例II-27 (及&幻-(3幻-({1-[3-甲基-(2S)-(2-三氟甲基-苯甲醯胺基）-丁醯基]比咯啶-(2S)-羰基}-胺基）-4-氧-丁酸
實例 11-28 (&5^)-(3乃-({1-[(23)-(2-氣-苯甲醯胺基）-3,3-二甲基-丁 醯基]-吼咯啶-(2S)-羰基}-胺基）-4-氧-丁酸 100034.doc
-119-
1362381 實例II-29 (及&幻-(3幻-({1-[3,3-二甲基-(2S)-(2-三氟甲基-笨曱醯胺 Η 〇 基）-丁醯基]-吡咯啶_(2S)_幾基卜胺基）-4-氧-丁酸 cf3( ^ ' 實例 ΙΙ-30
(U,<S)-(3 幻-({l-[(2S)-(2-氣-3-甲氧基-苯甲醯胺基）-3,3-二甲基-丁醯基]-πΛβ各°定- (2S) -幾基}-胺基）_4_氧-丁酸
實例ΙΙ-31 (又&幻-(3幻-({1-[(28)-(2-氟-3-甲氧基-苯曱醯胺基）-3,3- 二甲基-丁醯基]-吡咯啶-(2S)-羰基}-胺基）-4-氧-丁酸
實例11-32 (又怂幻-(3幻-({l-[(2S)-(2-氣_3-三氟甲氧基·苯甲醯胺 基）-3,3-二曱基-丁醯基]-吡咯啶-(2S)-羰基}-胺基）-4-氧-丁酸
實例II-33 (及5^)-(35)-(0-(:(23)-(2-氯-3-環丙氧基-苯曱醯胺 基）-3,3-二曱基-丁醯基]比咯啶-(2S)-羰基卜胺基）-4-氧-丁酸 100034.doc -120-
1362381
實例II-34 (5^,5)-(3^-((1-1:(23)-(2-氯-3-甲基-笨甲酿胺基）-3,3-二 甲基-丁驢基]-D比π各咬_(2S)_幾基}_胺基）_4_氣丁酸
實例II-35 (^5)-(35)-((1^(25)-(2-氣-3_甲氧基_苯甲醯胺基）_3_甲 基-丁酿基]各唆- (2«S)-叛基}-胺基）_4_氧丁 _
實例11-36 〇^,幻-(35>({1-[(28)-(2-氣-3-乙基-苯甲醯胺基）_3,3·二
〇^,幻-(3幻-({1-[(2幻-(2-氣-4-甲氧基-笨甲醯胺基）_3_甲 基-丁醯基]-°比D各。定-(251)-幾基}-胺基）_4-氡-丁酸
-12卜 100034.doc
1362381 實例II-38 (1^5)-(35)-(0-((23)-(2-氯-3-環丙基曱氧基-苯甲醯胺 基）_3 二曱基·丁酿基]-β比洛咬-(2S)-叛基}**胺基）-4-氧-丁酸
實例II-39 氯-3-經基-苯曱醯胺基）-3,3-二
甲基-丁酿基]-0比°各°定-(2S)-幾基}-胺基）-4 -氧-丁
酸 實例 11-40
(&乂5)-(3^-( {1_[(2幻-(2-氯-4-乙醯胺基-苯甲醯胺基）_3_ 甲基-丁醯基]-吼咯啶-(25>羰基卜胺基）_4-氧-丁酸
實例11-41 (61,5^)-(35)-((1-((23)-(2-氣-3 -乙醯胺基-苯甲醯胺基）-3,3 曱基-丁醯基]比咯啶-(2S)-羰基卜胺基）_4_氧_丁酸
OH Η 100034.doc - 122- ⑧ 1362381 實例II-42 (&及幻-(3幻-({1-[(23)-(2-甲基-3·乙醯胺基-笨曱醯胺 基）-3,3-二曱基_丁酿基]比洛咬_ (2 S)-幾基}-胺基）-4-氧-丁酸
實例II-43 (\5^)-(3<$>({1-[(28)-(2-氯-4-乙醯胺基-苯曱醯胺基）-3,3-二甲基-丁醯基]-11比咯啶-(2S)-羰基}-胺基）_4_氧-丁酸
實例II-44 {l_[(2S)-(2-氟-4-乙醯胺基-苯甲醯胺基）_3,3_ 二甲基-丁醯基]-°比0各咬_(2S)_幾基卜胺基）-4-氡·丁酸
實例II-45 (5,5,5)-(35^-((1-1^(23)-(2 -氟-4 -乙醯胺基-笨甲醯胺基）_3_ 甲基-丁醯基]-D比咯啶_(25<)-羰基}-胺基）_4-氧-丁酸
0H Η 實例 11-46 (5^,5)-(35)-((1-1^25)-(2-氣-4-異丙氧基-笨甲醯胺基）_3_ 100034.doc Ui' ⑧ 1362381 曱基-丁酿基]-°比略咬幾基胺基）-4-氧-丁酸 CI 0， 實例II-47
(乂5^)-(35')-({1-[(23)-(2-氣-4-羥基-苯曱醯胺基）-3,3-二 曱基-丁醯基]比咯啶-(2S)-羰基}-胺基）-4-氧-丁酸
實例11-48 (5^,5)-(3幻-({1-[(23)-(2·氣-4-甲氧基曱基-苯曱醯胺 基）-3,3-二甲基-丁醯基]比咯啶-(2S)-羰基卜胺基）-4-氧-丁酸
實例11-49
(ϋ5)-(3·9)-({1-[(23)-(2-氣-4-異丁醯基醯胺基-笨甲醯 胺基）-3,3-二曱基-丁醯基]-吡咯啶-(2S)-羰基卜胺基）-4-氧- 丁酸
CI 〇 ΗΝ-ό^ Η 〇V
OH Η 實例11-50 氯-4-乙醯胺基-笨甲醯胺基）-3-環己基]-吡咯啶-(2S)-羰基}-胺基）-4-氧-丁酸 100034.doc -124·
1362381
OH Η 實例II-51 (W<S)-(3幻-({l-[(2S)-(2-氯-4-甲氧基羰基胺基-苯甲醯 胺基）-3,3-二甲基-丁醯基]-β比咯啶-(2S)-羰基}-胺基）_4-氧_ 丁酸
實例ΙΙ-52 l-[(2S)-(2 -氯-3-苯氧基-苯曱醯胺基）-3,3-二甲基-丁醯基]-吡咯啶-(2S)-羰基}-胺基）-4-氧-丁酸
P 〇 實例11-53 (*^，*^，*^)-(3*^)_({1-[(2|5)-(2-氣-6-胺基-苯甲酿胺基）_3-曱基 -丁蕴基]比各咬-(251)-幾基}-胺基）_4-氧-丁酸
實例 11-54 (&乂5)-(35)-(04(28)-(2-氯-苯甲醯胺基）_3,3_二甲基-丁 醯基]-酿咬-(2S)-叛基}-胺基）_4·氧-丁酸 100034.doc -125- 1362381
實例Ι·55 (3S)-({2-[(2S)-(3-曱氧基-2-甲基-苯甲醯胺基）-3,3-二曱 基-丁醯基]-2-(1 S，4R)-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-(3S)-羰基卜胺 基）-4-氧-丁睃
實例 11-56 (3S)-({2-[(2S)-(2-氣-苯甲醯胺基）-3,3-二甲基-丁醯 基]-2-(1 S，4R)-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-(3S)-羰基卜胺基）-4-氧·丁酸
〇
實例II-57 (3S)-({2-[(2S)-(4-乙醯胺基-2-氯-苯甲醯胺基）-3,3-二曱 基-丁醯基]-2-(1 S,4R)-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-(3S)-羰基}-胺 基）-4-氧-丁酸 Η 〇 實例 11-58 (3 3)-({2-[(23)-(2_氣_4-丙醯胺基-苯曱醯胺基）-3,3-二曱 100034.doc -126-
1362381 基-丁醯基]-2-(lS，4R)-氣雜_雙環[2 2丨]庚烷_(3S)_羰基丨_胺 基）-4-氧-丁酸
實例II-59 (3SM丨2-[(2S)-(2-氣-3 -異丁醯基胺基-苯甲酿胺基）-3,3-二甲基-丁醯基]-2-(lS，4R)-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-(35)-羰 基}-胺基）-4-氧-丁酸
H 0 實例11-60 (3SH丨2-C(2S)-(2-氟-3-曱氧基-笨甲醯胺基）-3,3-二曱基-丁醯基]-2-(13,411)-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-(33)-羰基}-胺 基）-4-氧-丁酸
〇 實例11-61 (3SH{2-[(2SH2-氟-3-甲氧基-笨甲醯胺基）-3-甲基-丁醯 基]-2-(1 S,4R)-氮雜-雙環[2·2·1]庚烷-(3S)-羰基}-胺基）-4-氧-丁酸
實例11-62 (3S)-({2-[(2S)-(4-乙醯胺基-3-氯-苯甲醯胺基）-3,3-二曱 100034.doc -127 - ⑧ 1362381 基-丁醯基]-2-(1 S,4R)-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-(3S)-羰基}-胺 基）-4-氧-丁酸 Λ
〇
OH Η 實例ΙΙ-63
(3 3)-({2-[(23)-(3-氣-4-丙醯胺基-苯甲醯胺基）-3,3-二甲 基-丁醯基]-2-(1 S,4R)-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-(3S)-羰基卜胺 基）-4-氧-丁酸
實例 11-64 (3S)-({2-[(2S)-(異喹啉-1-基羰基胺基）-3,3-二甲基-丁醯 基]-2-(1 S，4R)-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-(3S)-羰基卜胺基）-4- 氧-丁酸
實例11-65 (3S)-({2-[(2S)-(4-胺基-3-氣-苯曱醯胺基）-3,3-二曱基-丁 醯基]-2-(lS，4R)-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-(3S)-羰基}-胺 基）-4-氧-丁酸
實例 11-66 100034.doc -128-
1362381 (3S)-({2-[(2S)-(4-胺基-3-氯-苯f醯胺基）-3-甲基-丁醯 基]-2-(lS，4R)-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-(3S)-羰基}•胺基）-4· 氧-丁酸
CI 化合物II-1至II· 66之特性資料概述於下表4中並包含 HPLC、LC/MS(觀察值）及1H NMR資料。ijj NMR資料係於 400 MHz獲得，且發現與構造一致。 表4.選擇性式
II-1 462.1 s)，3.88 (1士 州、〇 〇H，m)，3·63 (1H，m)，3.79 (3H， 4.40-4.44 (2’H 二4.?0/1^，m)，4.25 … 7-00 (1H，d)(1H，br s)，6.83 ( H，d)， 8.32-8.50 (2^71^ (1H，0, 7.77 (1H，br s)’ II-2 452.0 (1H，ίη),’4.25Ά4 (1、H，m)，3.85 (1H，m)U4 5.45 (1H，(71¾ ?)，4.4。（1H，m)，4.47 (1H m)， 8.40 (1H,」，3m9 (4H，m)，7.78 (1H，m)， II-3 432.1 m), 4.03 3·64 (1H, m), 3.88 (1H(1H，m)，7.¾》)ϋ〇τ ⑽，m)，4.44 (1H，〒)，5.45 8.35-8.40 du1^3 (4Hj m)» 7.77 (1H, br s), II-4 448.0 (1H m) 42^ 3·66·3.83 (1H, m), 3.92-4.03 4.61-4.70 (ih4^5 4.45-4.55 (1H m) t) 7·21 ΠΗ Η，、01，4.78-4.85 (1H，m), 7.13 (lfi， (1H, d) )» 7.57 (1H, t), 8.00 (1H, d), 8.69 100034.doc 1362381 編號 Μ+1 (obs) iH-NMR II-5 502.0 (CD3OD) 0.98-1.15 (6Η, m), 1.95-2.26 (5Η, m), 2.54-2.76 (2H, m), 3.73-3.84 (1H, m), 3.99-4.06 (1H, m), 4.21-4.32 (1H, m), 4.45-4.53 (1H, m), 4.60-4.70 (2H, m), 7.30-4.47 (2H, m), 7.54-7.64 (2H, m) II-6 448.1 (DMS0-c?6) 0.92-0.98 (6H, m), 1.85-2.04 (5H, m), 2.07 (3H, s), 3.00 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.87 (1H, m), 4.03 (1H, m), 4.25 (1H, m), 4.41 (1H, m), 5.45 (1H, m), 6.68 (1H, m), 6.82 (1H, m), 7.01 (1H, m), 7.81 (1H, m), 8.25 (1H, d), 8.40 (1H, m), 9.5 (1H, m) ΙΙ-7 447.0 (CD3OD) 1.02-1.18 (6H, m), 1.88-2.28 (5H, m), 2.39 (3H, s), 2.50-2.78 (2H, m), 3.75-3.83 (1H, m), 4.00-4.10 (1H, m), 4.21-4.32 (1H, m), 4.45-4.52 (1H, m), 4.60-4.65 (2H, m), 7.39-7.54 (3H, m) ΙΙ-8 446.0 (DMS0-i/6) 0.94-0.99 (6H, m), 1.71-2.12 (4H, m), 2.33 (1H, br s), 2.67 (1H, br s), 2.94-3.07 (1H, m), 3.61-3.69 (1H, m), 3.82-3.87 (1H, m), 4.03-4.10 (1H, m), 4.19-4.28 (1H, m), 4.30-4.43 (2H, m), 5.42-5.47 (1H, m), 7.28-7.30 (1H, m), 7.37-7.40 (1H, m), 7.68-7.82 (2H, m), 8.77 (1H, d) ΙΙ-9 519.9 (DMSO-c?6) 0.94-0.99 (6H, m), 1.86-2.09 (5H, m), 3.00 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.84 (1H, m), 4.05 (1H, m), 4.24 (1H, m), 4.40 (1H, m), 4.51 (1H, m), 5.45 (1H, m), 7.57-7.62 (2H, m), 7.77 (1H, d), 7.90 (1H, m), 8.40 (1H, d), 8.87 (1H, d) ΙΙ-10 466.0 (DMSO-i/6) 0.93-0.99 (6H, 2 x d), 1.77-2.19 (5H, m), 2.29 (3H, s), 2.97 (1H, br s), 3.62-3.65 (1H, m), 3.85-3.88 (1H, m), 4.00-4.32 (2H, br m), 4.41-4.53 (2H, m), 5.45 (lh, br s), 7.18-7.27 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7,85 (lh, br d), 8.41 (1H, br d), 8.57 (1H, d) ΙΙ-11 485.9 (DMSO-i/6) 0.82-0.86 (3H, m), 0.93-0.98 (3H, m), 1.87-2.08 (5H, m), 3.00 (1H, m), 3.64 (1H, m), 3.82 (1H, m), 4.10 (1H, m), 4.30 (1H, m), 4.45 (1H, m), 4.47 (1H, m), 5.44 (1H, d), 7.37 (1H, m), 7.47 (1H, m), 7.65 (1H, m), 7.77 (1H, m), 8.40 (1H, m), 8.72 (1H, m) 100034.doc -130- 1362381 編號 Μ+1 (obs) ^-NMR 11-12 485.9 (DMSO-£/6) 0.94-0.99 (6Η, m), 1.91-2.09 (5H, τη), 3.00 (1H, m), 3.64 (1H, m), 3.83 (1H, m), 4.03 (1H, m), 4.20 (1H, m), 4.40 (1H, m), 4.47 (1H, m), 5.45 (1H, m), 7.37 (1H, s), 7.50-7.52 (2H, m), 7.78 (1H, m), 8.44 (1H, m), 8.79 (1H, m) II-13 486.3 (DMSO-rf6) 0.82-0.86 (3H, m), 0.92-0.99 (3H, m), 1.80-1.87 (2H, m), 1.99-2.02 (4H, m), 2.48 (0.5 H, m), 2.95 (0.5 H, m), 3.51 (1H, m), 3.80-4.56 (4H, m)，5.00 及 5.47 (1H, 2 x m)，7.37-7.48 (3H，m)， 7.76-8.32 (1H, m), 8.95-9.39 (1H, 3 x dd) ΙΙ-14 446.0 (DMSO-i/6) 0.93-0.99 (6H, m), 1.80-2.09 (5H, m), 2.17 (6H, d), 2.95 (1H, br s), 3.63-3.65 (1H, m), 3.96-3.99 (1H, m), 4.10 (1H, br s), 4.30 (1H, br s), 4.44 (1H, t), 5.48 (1H, br s), 7.00 (2H, d), 7.14 (1H, t), 7.78 (1H, br s), 8.50 (1H, br s), 8.55 (1H, d). ΙΙ-15 433.1 (DMSO-i/e) 0.91-1.02 (6H, m), 1.80-2.20 (5H, m), 2.66-2.68 (3H, s), 3.00 (1H, m), 3.62-3.85 (3H, m), 4.10 (1H, m), 4.24 (1H, m), 4.51 (1H, m), 5.72 (1H, m), 7.73-7.76 (2H, m), 8.19 (1H, m), 8.52 (1H, m), 8.75 (1H, d), 8.90 (1H, m) ΙΙ-16 433.1 (DMSO-A) 0.9-1.05 (6H，m)，1.8-2.2 (6H，m), 2.3-2.4 (1H, m), 2.7-2.75 (1H, m), 2.9-3.0 (lH,m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 4.1-4.15 (lH,m), 4.3-4.4 (lH,m), 4.45-4.65 (lH,m), 7.8-7.9 (lH,m), δ.7-8.8 (2H, d), 8.9.8.95 (lH,m) ΙΙ-17 438.0 (DMSO-i/6) 0.83-0.99 (6H, m), 1.80-2.20 (5H, m), 2.40 (3H, s), 3.00 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.81 (1H, m), 4.10 (1H, m), 4.25 (1H, m), 4.42-4.46 (2H, m), 5,44 (iH, br s), 6.97 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.81 (1H, m), 8.49 (1H, m) ΙΙ-18 487.0 (DMSO-i/g) 0.92-1.00 (6H, m), 1.75-2.08 (5H, m), 2.30-2.34 (1H, m), 2.99 (1H, dd), 3.62-3.67 (1H, in), 3.78-3.82 (1H, m), 3.78-3.82 (1H, m), 4.05-4.26 (1H, m), 4.38-4.54 (2H, m), 5.44-5.72 (1H, m), 7.37-7.41 (1H, m), 8.41-8.43 (2H, m), 8.97-9.00 (1H, d) ΙΙ-19 487.0 (DMSO-i/6) 0.94-1.00 (6H, m), 1.77-2.15 (5H, m), 3.02 (1H, dd), 3.61-3.70 (1H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 4.03-4.08 (1H, m), 4.52-4.56 (1H, m), 4.95 (2H, br s), 5.45 (1H, s), 8.42 (1H, d), 8.67 (2H, s), 9.17 (1H, d) 100034.doc -131 - 1362381 編號 M+l (obs) ^-NMR II-20 476.4 (DMSO-i/6) 0.91-1.11 (9H, m), 1.70-2.14 (7H, m), 2.31 (1H, m), 3.01 (1H, m), 3.50-3.97 (5H, m), 4.00-4.62 (3H, m), 5.50 (1H, m), 6.77 (1H, d), 7.00 (1H, d), 7.18 (1H, dd), 7.50-8.50 (3H, m). ΙΙ-21 502.1 (DMSO-i/6) 1.80-2.00 (3H, m), 2.11 (4H, overlapping s 及 m), 2.60-2.80 (2H, m)， 3.64-3.69 (1H, m), 3.80 (3H, s)? 4.10 (1H, vbrs), 4.30 (1H, vbrs), 5.00 (1H, m), 6.86 (1H, d), 7.03 (1H, d), 7.22 (1H, t), 8.45 (1H, vbrs), 8.81 (1H, d) ΙΙ-22 462.4 (DMSO-i/6) 0.93-1.00 (6H, m), 1.70-2.15 (5H, m), 2.22 (3H, s), 2.33 (1H, d), 2.99 (1H, dd), 3.60-3.65 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.04-4.08 (1H, m), 4.21-4.27 (1H, m), 4.40-4.58 (2H, m), 5.46 (1H, brd d), 6.78-6.81 (1H, m), 6.85-6.91 (1H, m), 7.09-7.14 (1H, m), 8.37 (2H, 2 x brd d) 11-23 517.0 (DMSO-i/6) 1.77-2.19 (5H, m), 2.95-3.28 (3H, m), 3.60 (1H, brd d), 3.71-3.78 (4H, m), 4.10-4.42 (6H, m), 4.97 (1H, brd s), 5.45-72 (1H, m), 6.74 (1H, d), 6.97 (1H, d), 7.10-7.22 (1H, m), 7.44 (1H, m), 8.37-8.68 (2H, m), 9.05 (1H, brd s) 11-24 492.0 (DMSO-if6) 1.75-1.98 (3H, m), 2.08-2.13 (1H, m), 2.64-2.77 (2H, m), 2.99 (0.5H, dd), 3.63-3.73 (2H, m), 4.08 (0.5H, brt), 4.20 (0.5H, dd), 4.23-4.49 (3 多重譜線，1H 全值），5.00-5.10 (1H, m), 5.42 (0.5H, s), 7.36-7.52 (4H, m), 7.77 (1H, m), 8.30 (0.5H, d), 9.09 (1H, d) 11-25 507.0 (DMSO-i/6) 1.79-1.96 (5H, m), 2.94-3.28 (3H, m), 3.58 (1H, brd d), 3.73 (1H, brd d), 4.04-4.59 (2H, m), 4.98-5.02 (lh, m), 5.54-5.74 (2H, m), 7.26-7.46 (5H, m), 8.43 (1H, d), 8.82 (1H, d), 9.39 (1H, brd s) 11-26 446.6 (DMSO-i/6) 1.05 (9H, s), 1.15 (3H, t), 1.8-2.1 (4H, m), 2.3 (3H,s), 2.4-2.5 (1H, m), 2.9-3.0 (1H, m), 3.7- 3.75 (1H, m), 3.8-3.85 (lH,m), 4.1-4.15 (0.5H,m), 4.25-4.3 (1H, m), 4.4-4.5 (0.5H, m), 4.7- 4.75 (lHsm), 5.55-5.6 (1H, m), 7.2-7.4 (4H, m), 7.7-7.75 (lH,m), 8.1-8.15 (lH,m), 8.35-8.4 100034.doc •132- 1362381 編號 M+1 (obs) ^-NMR 11-27 486.5 (DMSO-iie) 0.95-1.05 (6H, m), 1.8-2.1 (4H, m), 2.4- 2.5 (1H, m), 3.0-3.1 (1H, m), 3.7-3.75 (1H, m), 3.8-3.85 (lH,m), 4.1-4.15 (0.5H,m), 4.25-4.3 (1H, m), 4.4-4.5 (0.5H, m), 5.55-5.6 (1H, m), 7.4- 7.45 (lH,m), 7.6-7.8 (3H, m), 8.4-8.45 (lH,m), 8.75-8.8 (lH,m) 11-28 466.1 (CDC13) 1.11-1.16 (9H, m), 1.94-2.22 (4H, m), 2.38-2.50 (2H, m), 2.77-2.87 (1H, m), 3.71-3.79 (1H, m), 3.96-4.06 (1H, m), 4.56-4.67 (2H, m), 4.85-4.91 (1H, m), 6.99-7.02 (1H, m), 7.28-7.45 (3H, m), 7.60-7.84 (2H, m) 11-29 500.2 (CDCI3) 1.07 (9H, s), 1.85-2.19 (2H, m), 2.37-2.40 (2H, m), 2.81-3.07 (1H, m), 3.37 (1H, brs), 4.01 (1H, brs), 4.46-4.67 (2H, m), 4.87 (1H, d), 5.73 (1H, brs), 6.68 (1H, brs), 7.38-7.74 (5H, m) 11-30 496.2 (CD3OD) 1.15 (9H, s), 1.85-2.20 (4H, m), 2.46-2.72 (2H, m), 3.74-3.81 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.93-4.03 (1H, m), 4.20-4.31 (1H, m), 4.45-4.52 (1H, m), 4.60-4.75 (1H, m), 4.83 (1H, s), 7.00 (1H, d), 7.15 (1H, d), 7.33 (1H, t) 11-31 480.5 (DMSO-i/6) 1.05 (9H, s), 1.8-2.1 (4H, m), 2.4-2.5 (1H, m), 3.75-3.8 (1H, m), 3.8-3.85 (1H, m), 3.9 (3H, s), 4.1-4.3 (1H, m), 4.7 (1H, d), 5.3-5.5 (0.5H, br s), 7.1-7.3 (3H, m), 7.7-7.8 (1H, m), 8.0-8.1 (1H, m), 8.35-8.45 (1H, m) 11-32 550.3 (DMSO-i/6) 0.91-1.10 (9H, m), 1.70-2.15 (5H, m), 2.60-3.08 (1H, m), 3.60-3.90 (2H, m), 3.98-4.71 (3H, m), 5.40-5.80 (1H, m), 7.30-7.91 (3H, m), 8.30-8.80 (3H, m) 11-33 523.3 (DMSO) 0.60-0.90 (4H, m,環丙基 CH2), 0.92-1.10 (9H, m, tBu), 1.71-2.21 (5H, m, CH2), 2.65- 3.10 (1H, brm, CH2), 3.36-3.50 (1H, m, CH), 3.60-4.75 (6H, m, CH)，6.92 (1H，d，芳基 H), 7.36(1H, m,芳基 H)，7.45(lH，m,芳基 H)， 7.65- 8.60 (3H, m, NH, OH). 11-34 480.3 (DMSO) 0.99-1.10 (9H, m, tBu), 1.70-2.12 (5H, m, CH2), 2.35 (3H, s, CH3), 2.60-3.08 (1H, m, CH2), 3.58-3.87 (2H, m, CH), 4.00-4.70 (3H, m, CH), 5.38-5.79 (lH，m，CH)，7_12(lH,d,芳基 H), 7.24(1H, m,芳基 H)，7.38(lH，m,芳基 H), 7.69-8.55 (3H, m, NH, OH). 100034.doc •133- ⑧ 1362381 編號 M+1 (obs) !h-nmr 11-35 482 CD30D 1.01-1.15 (6H, m), 1.95-2.22 (5H} m), 2.48-2.69 (2H, m), 3.73-3.80 (1H, m), 4.92 (3H,s), 3.99-4.19 (1H, m), 4.20-4.30 (1H, m), 4.58-4.67 (2H, m), 7.00 (1H, d), 7.14 (1H, d), 7.31 (1H, t). II-36 494.4 (DMSO) 0.94-1.08 (9H,s, tBu), 1.19 (3H, t, CH3), 1.70-2.40 (5H, m, CH2), 2.60-3.08 (3H, m, CH2), 3.69 (1H, m, CH), 3.81 (1H, m, CH), 4.04-4.71 (3H, m, CH), 5.40-5.80 (1H, m, CH), 7.14 (1H, m, 芳基 H)，7.31(lH，m,芳基 H), 7.39(lH，m，芳 基 H)，7.70-8.50 (3H, m，NH，OH). 11-37 482.5 (DMSO) 0.9-1.0 (6H,m), 1.85-2.3 (4H, m), 3.0-3.1 (1H, m), 3.65-3.7 (1H, m), 3.78 (3H,s), 3.8-3.85 (1H, m), 4.1-4.15 (0.5H,m), 4.25-4.3 (0.5H,m), 4.5-4.55 (1H, m), 5.5-5.55 (1H, m), 6.93 (1H, d), 6.98 (lH,s), 7.35 (lH,d), 7.75-7.8 (1H, m), 8.45 (1H, d) 11-38 536 (CD30D ) 0.34-0.40 (2H, m), 0.60-0.67 (2H, m), 1.16 (9H, s), 1.25-1.32 (1H, m), 1.93-2.22 (4H, m), 2.50-2.66 (2H, m), 3.74-3.84 (1H, m), 3.91-4.03 (3H, m), 4.22-4.32 (1H, m), 4.45-4.54 (1H, m), 4.61-4,69 (1H, m), 4.82 (1H, d), 6.99 (1H, d), 7.12 (1H, d), 7.32 (1H, t), 8.40 (1H, d) 11-39 482 (CD30D ) 1.12 (9H, s), 1.90-2.22 (4H, m), 2.512.70 (2H, m), 3.75-3.83 (1H, m), 3.97-4.05 (1H, m), 4.23-4.30 (1H, m), 4.46-4.54 (1H, m), 4.63-4.70 (1H, m), 4.83 (1H, d), 6.91 (1H, d), 6.99 (1H, d), 7.17 (lH,t), 8.36 (1H, d) 11-40 509.3 (DMSO) 0.93-0.98 (6H, m) 1.71-2.09 (10H, m), 2.35-2.45 (2H, m), 3.61-3.64 (1H, m), 4.02-4.04 (1H, m), 4.06-4.35 (2H, m), 4.43-4.46 (1H, m), 7.33 (1H, d), 7.43-7.46 (1H, m), 7.80 (1H, brd s), 8.28-8.49 (2H, m), 10.25 (1H, brd s) 11-41 523.3 (DMSO) 0.95-1.08 (9H, s, tBu), 1.70-2.38 (8H, m, COCH3, CH2), 2.58-3.08 (1H, m, CH2), 3.65 (1H, m, CH), 3.82 (1H, m, CH0), 3.95-4.69 (3H, m, CH)，5.40-5.60 (1H，m，CH)，7.09 (1H, m，芳基 H)，7.31(lH，m，芳基 H)，7.64-8.60 (4H，m，芳 基 H，NH)，9.55 (1H，m，CH). 100034.doc 134· ⑧ 1362381 編號 Μ+1 (obs) !h-nmr 11-42 503.4 (DMSO) 0.91-1.08 (9Η, s, tBu), 1.70-2.40 (1 1H, m, CH3, COCH3, CH2), 2.60-3.08 (1H, m, CH2), 3.66 (1H, m, CH), 3.87 (1H, m, CH), 4.00-4.65 (3H, m, CH), 5.40-5.78 (1H, m, CH), 7.04 (1H, m, 芳基 H), 7.18 (1H, m,芳基 H)，7.38 (1H，m,芳 基 H)，7.65-7.88 (1H, m，NH)，8.07-8.70 (2H，m， NH), 9.34 (1H, m, CH). II-43 523.3 (DMSO) 1.03 (9H, s), 1.71-2.00 (3H, m), 2.07 (3H, s), 2.55-2.73 (1H, m), 2.97 (1H, dd), 3.60-3.67 (1H, m), 3.75-3.82 (1H, m), 3.98-4.04 (1H, m), 4.19-4.24 (1H, m), 4.37-4.45 (1H, m), 4.63 (1H, d), 5.45 (1H, d), 7.33-7.35 (1H, m), 7.43-7.45 (1H, d), 7.76-7.83 (2H, m), 8.25-8.28 (1H, m), 8.41-8.58 (1H, m), 10.27 (1H, s) 11-44 507.4 (DMSO) 1.01 (9H, 2 x s), 1.72-1.99 (4H, m), 2.05-2.09 (4H, m), 2.35-2.57 (2H, m), 2.71-3.00 (1H, brd m), 3.60-3.65 (1H, m), 3.71-3.80 (1H, m), 4.08-4.37 (2H, brd m), 4.70 (1H, d), 7.32 (1H, dd), 7.65-7.80 (3H, m), 8.33-8.52 (1H, brd m), 10.37 (1H, s) ΙΙ-45 493.4 (DMSO) 0.94 (6H, dd), 1.72-1.99 (10H, m), 2.36-2.52 (2H, m), 3.57-3.68 (1H, m), 3.76-3.88 (1H, m), 4.20-4.43 (2H, m), 4.51-4.55 (1H, m), 7.30 (1H, dd), 7.58-7.77 (3H, m), 8.00-8.04 (1H, m), 10.34 (1H, s) 11-46 510.5 (DMSO) 0.95-1.0 (6H,m), 1.25 (6H,d), 1.85-2.2 (4H,m), 3.0-3.1 (lH,m), , 3.9-4.0 (3H,m), 4.2- 4.3 (0.5H,m), 4.4-4.5 (0.5H,m), 4.7-4.8 (lH,m), 6.9-6.95 (lH,d), 6.99 (lH,s), 7.3 (lH,d), 8.3- 8.4 (lH,m) ΙΙ-47 482.5 (DMSO) 1.05 (9H,m), 1.8-2.1 (4H,m), 2.6-2.7 (lH,m), 2.9-3.0 (2H,m), 3.6-3.7 (2H,m), 3.8-3.9 (lH,m), 4.0-4.1 (lH,m), 4.2-4.3 (lH,m), 4.6-4.65 (lH,m), 5.5-5.55 (lH,m), 6.75-6.85 (2H,m), 7.35 (lH,d), 7.75 (lH,d), 8.0-8.1 (lH,m), 8.35 (lH,m), 10.25 (lH,s) ΙΙ-48 510.5 (DMSO) 1.03 (9H, s), 1.80-2.10 (4H, m), 3.00 (1H, br s), 3.30 (3H, s), 3.66 (1H, m), 3.81 (1H, m), 4.06 (1H, m), 4.25 (1H, m), 4.44 (2H, s), 4.65 (1H, d), 5.46 1H, br s), 7.29-7.39 (3H, m), 7.77 (1H, br s), 8.43 (1H, m) 100034.doc -135- 1362381
編號 Μ+1 (obs) ^-NMR II-49 551.5 (DMSO) 1.03 (9Η, s), 1.09 (3H, m), 1.11 (3H, m), 1.79-2.15 (4H, m), 2.32 (1H, m), 2.98 (1H, m), 3.51 (1H, m), 3.79 (1H, m), 4.10 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.40-4.65 (2H, m), 5.45-5.73 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.49 (1H, m), 7.76-7.84 (2H, m), 8.23-8.60 (2H, m), 10.11 (1H, s) ΙΙ-50 493.3 (DMSO) 0.92-1.19 (4H, m), 1.49-1.90 (9H, m), 1.91-1.99 (2H, m), 2.06 (4H, brd s), 2.49-2.52 (2H, m), 3.57-3.68 (1H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 4.01-4.28 (2H, m), 4.46 (1H, t), 7.32 (1H, d), 7.43 (1H, dd), 7.81 (2H, brd s), 8.31-8.78 (1H, m), 8.46 (1H, d), 10.22 (1H, s) ΙΙ-51 539.3 (DMSO) 0.90-1.07 (9H, s, tBu), 1.70-2.40 (4H, brm, CH2), 2.54-3.07 (1H, m, CH2), 3.52-3.88 (5H, m, CH3, CH), 4.00-4.65 (3H, m, CH), 5.40-5.80 (1H，m，CH), 7.30-7.44 (2H，m,芳基 H)，7.60 (1H，m,芳基 H)，7.67 (1H，br，NH)， 8.10-8.70 (2H, m, NH), 10.00 (1H, m, CH). ΙΙ-52 558.3 (DMSO) 0.91-1.11 (9H, s, tBu), 1.70-2.41 (4H, m, CH2), 2.56-3.09 (1H, m, CH2), 3.60-3.90 (2H, m, CH), 4.14-4.72 (3H, m, CH), 5.38-5.80 (1H, m, CH), 6.98 (2H，m，芳基 H)，7.07-7.20 (3H，m, 芳基 H)，7.31-7.46 (3H，m，芳基 H)，7.66-8.67 (3H, m, NH, OH). ΙΙ-53 467 (DMSO) 0.83-1.04 (6H, m), 1.81-2.08 (5H, m), 3.34-3.63 (1H, m), 3.84-3.90 (1H, m), 4.00-4.60 (3H, m), 5.29-5.75 (2H, m), 6.53-6.59 (1H, m), 6.70-6.90 (1H, m), 7.20-7.35 (0.5H, m), 7.78 (0.5H. brs), 8.43-8.60 (2H; m). ΙΙ-55 502.6 (DMSO) 0.96 (1H, s). 1.03 (9H, s), 1.30-1.39 (2H, m), 1.68-1.71 (2H, m), 1.79-1.82 (1H, m), 1.97 (1H, brd), 2.11 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.84 (1H, vbrs), 4.09 (1H, vbrs), 4.56-4.58 (1H, m), 4.67 (1H, d), 6.81 (1H, d), 7.00 (1H, d), 7.19 (1H, t), 7.79 (0.5H, vbrs), 7.93 (1H, brd), 8.42 (0.5H, vbrs) 100034.doc 136-
1362381 編號 Μ+1 (obs) ^-NMR II-56 492.5 (CDC13) 1.08-1.14 (9Η, m), 1.85-2.05 (4Η, m), 2.32-2.45 (1H, m), 2.79-2.85 (1H, m), 3.01-3.07 (1H, m), 4.13-4.17 (1H, m), 4.53-4.70 (1H, m), 4.98 (1H，t)，5.70 及 5.81 (1H 全值，brs 及 brd), 6.91-7.00 (1H, m), 7.34-7.44 (3H, m), 7.67-7.75 (1H, m) ΙΙ-57 549.5 (DMSO) 1.03 (9H, s), 1.31-1.38 (2H, m), 1.62-1.74 (3H, m), 1.98 (1H, brt), 2.07 (3H, s), 2.36 (1H, vbrs), 2.83 (1H, vbrs), 3.84 (1H, brs), 4.17 (1H, vbrs), 4.54-4.57 (1H, m), 4.70 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7.42-7.45 (1H, m), 8.16 (1H, t), 8.37 (1H, brs), 10.23 (1H, s) ΙΙ-58 563.5 (CD30D) 1.17 (9H, s), 1.21 (3H, t), 1.41-1.55 (2H, m), 1.75-1.90 (3H, m), 2.03-2.19 (1H, m), 2.37-2,50 (3H, m), 2.58-2.78 (2H, m), 3.87-4.02 (1H, m), 4.20-4.30 (1H, m), 4.55-4.70 (2H, m), 4.91 (1H，暗線），7.45 (1H, d)，7.51 (1H, d), 7.85 (1H, s), 8.29 (1H, d) ΙΙ-59 577.5 (DMSO) 1.05 (9H,s), 1.15 (6H,d), 1.35-1.5 (2H,m), 1.75-1.9 (3H,m), 2.0-2.1 (lH,m), 2.3-2.45 (lH,m), 2.7-2.9 (lH,m), 4.05-4.15 (lH,m), 4.65 (lH,s), 4.7-4.75 (lH,m), 7.15 (lH,d), 7.35 (lH,t), 7.7 (lH,d), 8.4-8.55 (2H,m), 9.5 (lH,s) ΙΙ-60 506.5 (DMSO)l.03 (9H, s), 1.31-1.38 (2H, m)，1.68 (3H， m), 2.30-2.33 (2H, m), 2.67 (0.5H, brs), 2.99 (0.5H, brs), 3.34 (0.5H, brs), 3.76 (3H, s), 4.04 (0.5H, m), 4.58 (1H, s), 4.72 (1H, d), 7.09-7.12 (1H, m), 7.16-7.20 (1H, m), 7.26-7.30 (1H, m), 7.78 (0,5H, vbrs), 8.02 (1H, brs), 8.42 (0.5H, vbrs) ΙΙ-61 492.8 (DMSO) 0.95 (3H, d), 0.10 (3H, d), 1.17 (1H, m), 1.32 (1H, m), 1.64-1.80 (3H, m), 2.00 (1H, m), 2.30 (1H, br s), 2.67 (0.5H, br s), 2.99 (0.5H, br s), 3.75 (0.5H, br s), 3.85 (3H, s), 4.06 (0.5H, m), 4.50-4.55 (2H, m), 5.42 (1H, br s), 7.07 (1H, m), 7.17 (1H, m), 7.26 (1H, m), 7.80 (1H, br s), 8.35 (1H, m) 100034.doc -137-
1362381 • • 編號 M+1 (obs) ^-NMR 11-62 549.5 (DMSO) δ 1.04 (9Η, s), 1.29-1.34 (2Η, m), 1.59-1.67 (3H, m), 1.91-1.97 (1H, m), 2.13 (3H, s), 2.96 (1HS vbrs), 3.77 (1H, vbrs), 4.10 (1H, vbrs), 4.72 (1H, s), 4.76 (1H, d), 7.80-7.83 (1H, m), 7.88-7.91 (1H，m)，8.00-8.02 (1H, m), ’ _8.18-8.24 (12H, m), 8.39 Π H. vhrs), 9.62 ΠΗ s'! 11-63 563.5 (DMSO) 1.05 (9H, s), l.〇9 (3H, t), 1.19-1.37 (3H m), 1.47-1.77 (3H, m), 1.91-1.99 (1H, m), 2.28 ， (0.5H, brdd), 2.48 (2H, q), 2.63-2.74 (1H, m) 3 01 (0_5H, dd)，3.63 (0·5Η，s)，3·78_4·37 (2H，i’值， m), 4.42-4.59 (1Η· m)，4.75 (1H，d)，5.42 (0.5H， d)，7.76 (0.5H, d), 7.80-7.83 (1H, m)，7.87 (1H ’ d)，8.01 (1H，m)，8.08-8.15 (1H，m)，8.36 (0 5H’ d), 9.53 (1H, s) V ’ 11-64 509.5 (DMSO) 1.07 (9H, s), 1.34-1.37 (2H, m) — 1.64-1.72 (3H, m), 1.95-2.04 (1H, m) 2 31-2 3S (1H, m), 2.65-2.70 (1H, m)j 3.01-3.03 (1H m) 3.99 (0.5H, m), 4.26-4.28 (0.5H, m), 4 68 [lH 4.82 (1H, d), 5.45 (0.5H, s)3 7.73-7.86 (3H m) 5 8.05-8.08 (2H, m), 8.49 (〇.5H, d), 8.57-8 59 ΠΗ m), 8.69 (0.5H, d), 9.15 rm d) 7 11-65 507.5 (DMSO) 1.02 (9H, s), 1.28-1.34 - 1.57-1.64 (3H, m), 1.90-1.96 (1H, m) 3 72-3 8Ω (1H, m), 4.50 (1H, brs), 4.72-4.74 (1H in') s jgSi6.76〇H，d)，7.58-7.61(1H(，3m7)’8^83 11-66 493.5 / -- -------- 實例 III ~~~- 生物方法 本發明化合物可使用下述方法進行分析。表5中列舉化合 物Π-1-Π-25之卡斯帕酶及卡斯帕酶_8酵素抑制資料^ 該表中，Ki<10之化合物歸於a類，Ki介於1()_2()之化合㈣ 於B類，而Ki介於21-30之化合物歸於c類。 ？ 試管内分析 酵素抑制作用 100034.doc
-138- 1362381 含卡斯帕酶-1及卡斯帕酶-8之受試化合物的Ki值可由馬 格林（Margolin)等人之方法獲得(J. Biol. Chem.. 272 7223-7228頁（1997))。其它卡斯帕酶可同樣地進行分析（請 見如WO 99/47545)。分析係於37 °C下10 mM Tris(西格瑪公 司（Sigma Corp)，St Louis MO)pH 7.5、1 mM二硫代蘇糖醇 (DTT，Research Organic INC, Cleveland, OH)及 0· 1 % CHAPS(皮爾斯（Pierce)，Rockford IL)中進行。針對卡斯帕 酶-3，將8 %甘油溶液加入分析緩衝液中以增進酵素穩定 性。將65 μί等量樣本之分析缓衝液及5 pL等量樣本之含適 當抑制劑的DMSO稀釋液定量滴入96孔之培養盤中，以10 μί之卡斯帕酶處理，接著稀釋於分析緩衝液（以活性部位滴 定測定為0.5-40 ηΜ之活性蛋白質）中。每個測定中皆包括包 含DMSO而不含化合物之控制組。接著於添加適當基質 (20 pL，最終濃度為1-4 X ΚΜ，最終分析容積為100 μ!〇前 將培養盤於37 °C下培養15分鐘以起始反應。於37°C下測量 反應速率，可利用追蹤隨時間而增加的405 ηΜ吸收率（即 ρΝΑ基質增加率）或是螢光（Ex 390, Em 460)增加率.（即AMC 基質增加率）。將所獲得之速率相對於抑制劑濃度來加以標 繪並將這些資料代入莫理斯（Morrison)緊密束缚方程式 (tight-binding equation)以供競爭性抑制劑的計算（莫理斯， J.F., Biochem. Biophys. Acta, 1 85 269-286 頁（1 969))。各獨 立分析法中所用之基質如下： 卡斯帕酶-1 Suc-YVAD-pNA(Bachem，King of Prussia, PA) (分析最終濃度為80 μΜ); 100034.doc -139-
1362381 卡斯帕酶-8 Ac-DEVD-pNA(Bachem，King of Prussia, PA) (分析最終濃度為80 μΜ)。
表5 :卡斯帕酶-1 ( c 1)及卡斯帕酶-8 (c 8)抑制性資料. 化合物 Ki Cl (nM) Ki C8 (nM) ΙΙ-1 A A ΙΙ-2 A A ΙΙ-3 A A ΙΙ-4 A B ΙΙ-5 A B ΙΙ-6 A A ΙΙ-7 A B ΙΙ-8 A B ΙΙ-9 A B 11-10 A B 11-11 A C ΙΙ-12 A B 11-13 B B 11-14 B A 11-15 A C 11-16 A C 11-17 A A 11-18 A B 11-19 B A 11-20 A A 11-21 A C 11-22 A C 11-23 A c 11-24 A c 11-25 A c 11-26 A A 11-27 A A 11-28 A A 11-29 A A 11-30 A A 11-31 A A 11-32 A A 11-33 A A 11-34 A A 11-35 A A 100034.doc -140-
11-36 A A — ___ 11-37 A B 11-38 A —11-39 A A '— 11-40 A B — 11-41 A A '— 11-42 A B~~~~~~ 11-43 A A '- —11-44 A —11-45 A A~〜— —11-46 A c~~~— 11-47 A A ~~— ._ 11-48 A A~~ 11-49 A A~~~ 11-50 A — 11-51 A A—— .—_ 11-52 A A 11-53 A c ~— .__ 11-55 A aT~ —II-56 A A~~ — .—_ 11-57 A A~~ 11-58 A A ·— —II-59 A A~ — —II-60 A A '— ___ 11-61 A A ·— _ 11-62 A B ~~~— ______ 11-63 A B ~ _ 11-64 B B~~〜-- 11-65 A A~ — _____ Π-66 B A~~~ -------- PBMC細胞分析 人類周邊血液單核細胞（PBMC)或富集黏著性單核細胞 混合族群之IL-1)3分析 1362381 藉ICE處理pre-IL-1/3可使用各種細胞來源於細胞培養中 進行測量。由健康供體所獲得之人類PBMC可提供摻雜族群 之淋巴球亞族及可對許多種類之生理刺激產生反應以製造 白細胞介素及細胞素光譜之單核細胞。源自pBMC之黏著性 I00034.doc -141 · 1362381 單核細胞可提供正常單核球的豐富來源以供選擇性研究由 活化細胞產生之細胞素。 實驗步驟： 製備DMSO或乙醇中之受試化合物的初始稀釋組，隨後再 分別稀釋入RPMI-10% FBS培養基（包含2 mM L-麩醯胺 酸、10 mM HEPES、50 U及 50 ug/ml pen/strep)以產生 4倍於 最終測試濃度之藥物，其中包含0.4% DMSO或0.4%乙醇。 所有藥物稀釋液中之DMSO最終濃度為0.1%。可歸納（參加 ICE抑制分析法檢測之）受試化合物的表面Ki值之濃縮滴定 法通常用來篩檢原始化合物。 一般來說，5-6化合物稀釋液經測試且該分析之細胞組分 經重覆測試，各細胞培養之上清液經多次ELISA檢測。 PBMC分離及IL-1分析： 以培養基將由一品脫人類血液（可產生最終體積為40-45 ml之血漿及細胞）所分離之白血球層（Buffy coat)細胞稀釋 至80 ml並於LeukoPREP分離管（Becton Dickinson)中各覆蓋 上10 ml之細胞懸浮液。於1500-1800 xg下離心15 min後， 吸出血·漿/培養基層接著再以巴斯德定量吸管（Pasteur pipette)採集單核細胞層並移至15 ml之圓椎形離心管（康寧 (Corning))。加入培養基以使體積達到1 5 ml，藉由倒置溫 和混合細胞並於3 00 X g離心15 min。將PBMC顆粒再懸浮於 少量培養基中，計算細胞並調整至6 X 106細胞/ml。 進行細胞分析法時，將1.0 ml之細胞懸浮液加入24-孔之 平底組織培養盤（康寧）之各孔中，0.5 ml受試化合物稀釋液 I00034.doc -142-
及0·5 ml之LPS溶液（西格瑪礼-3012 ; 20 ng/mi溶液製備於 完全RPMI培養基中；最終LPS濃度為5 ng/ml)。添加〇 5 ml 之受试化合物及LPS通常即足以混合小孔中的内容物。每個 實驗有三組控制組混合物，可僅以LPS、溶劑載劑控制組及 /或額外培養基將最終培養容積調整為2.0 ml。細胞培養係 於5% C02存在的情況下於370C中培養16-18 hr。 於培養期结束，採集細胞並移至15 ml之圓錐形離心管 中。於200 xg下離心1〇 min後，採集上清液並移至丨$如微 量離心管（Eppendorf tubes)。應注意細胞顆粒可用於生化評 估細胞質液抽出物中的前-IL-lj3及/或成熟IL-1/3含量，可利 用西方墨點法（Western blotting)或含pre-IL-1 /5特異性抗▲ 清之ELISA法。 黏著單核細胞之分離： PBMC之分離及製備係如上述。首先將培養基（1〇爪丨）加 入孔中，再接著加入0.5 ml之PBMC懸浮液。於培養卜】、時 後’輕輕搖動培養盤並由各孔中吸除未附著之細胞。接著 以1.0 ml之培養基輕輕沖洗小孔三次最後再懸浮於丨.〇如之 培養基中。黏著細胞之增富通常可產生每孔2 5_3.〇 χ 1〇5 個細胞。添加受試化合物、LPS、細胞培養條件及上清液之 處理步驟如上述。 ELISA ： 匡提勤套組（Quantikine kits，R&D系統）可用於測量成熟 IL-1/3。依廠商說明進行分析。在PBMC及黏著單核細胞陽 性控制組中皆可觀察到成熟IL_ljS濃度為約丨_3 ng/ml。以 I00034.doc -143- 1362381 ELISA分析法分別測試來自Lps-陽性控制組之上清液的 1 5 1 ·10及1:20稀釋倍數以選出該測試盤中最佳之上 清液稀釋倍數。 ‘:化合物之抑制效力可以圯50值表示，該值所代表的抑制 劑辰度可使上清液中所檢測出之成熟IL•職為陽性控制 組之50%。 精於此藝之臨床人員應瞭解由細胞分析所獲得之數值取 决於夕種因素。該數值未必代表精密定量結果。 經選出之本發明化合物經測試可抑制IL_^自pBMc釋 出’ IC50值介於3〇〇nM至4μΜ。 IL-1/?產生之全血分析 本發明化合物之全企分析IC5。值可使用下述方法獲得： 目的： 全血分析法為一種簡單的方法，其可測量il_1扒或其它細 胞素）的產生與可能之抑制劑的活性。該分析系統之複雜性 以及其完整配合淋巴細胞及炎症細胞種類、血聚蛋白及紅 血球範圍使其成為能反應人類活心生理狀況之一種理扠 的試管内表現。 〜 材料： 無熱原注射器（〜30 cc) 含床乾Na2EDTA(4.5 mg/l 〇 ml試管）之無熱原無菌真空管 人類全血樣本（〜30-50 cc) 1 _5 ml微量離心管 受試化合物儲備溶液（〜25mM in DMSO或其它溶劑） 100034.doc -144- 不含内毒素之氣化鈉溶液（0.9%)及HBSS 脂多醣（西格瑪；Cat·# L-3012)儲備溶液，濃度1 mg/ml 之HBSS溶液 1[-1]3£1^8八套組（11&0系統；0汪1#01^5 0) TNFa ELISA套組（R & D 系統；Cat # DTA50) 水浴或培養器 全血分析法之實驗步驟： 將培養器或水浴設定於30°C。將等量樣本之0.25 ml血液 裝入1.5 ml微量離心管中。注意：每裝入二個等量樣本後須 倒置全血樣本試管。若細胞有沉澱且未均勻懸浮，則於複 製樣本中可產生差異。使用容積式滴定管亦可將等量複製 樣本間之差異減至最小。 藉連續稀釋於無菌無熱源食鹽水中製備藥物稀釋液。可 歸納（參加ICE抑制分析法檢測之）受試化合物的表面Ki值 之稀釋序列通常用來篩檢原始化合物。對極端疏水性之化 合物而言，製備化合物稀釋液時可採用由相同供血者所獲 得之新鮮血漿或含PBS之5% DMSO以增加可溶性。 添加25 μΐ之受試化合物稀釋液或載劑控制組並輕輕地混 合樣本。接著加入5.0 μΐ LPS溶液（250 ng/ml新鮮製備庫 存：5.0 ng/m最終濃度LPS)並再次混合。將該試管於30°C 下水浴中培養16-1 8 hr並偶爾混合一下。或者，將該試管置 於設定於4 rpm之旋轉器中，培養期相同。該分析應連同下 列控制組一式雙份或一式三份：負控制組-不含LPS ;正控 制組-不含受試抑制劑；載劑控制組-用於本實驗中最高濃度 100034.doc -145 - 之DMSO或化合物溶劑。於所有控制組試管中添加額外的食 鹽水使控制組及實驗組全血受試樣本之容積符合標準。 於培養期後，將全血樣本於微量離心管中於〜2000 rpm下 離心10分鐘，將血漿移至新的微量離心管中，若有需要可 於1000 X g離心以使殘留之血小板顆粒化。於以ELIS A測定 細胞素濃度前血漿樣本可冷凍貯存於-70°C。 ELISA ： R & D 系統（614 McKinley Place N.E. Minneapolis, MN 5 5413)匡提勤套組可用於測量IL-1/3及TNF-o;。分析係按照 廠商說明進行。自一系列的個體之陽性控制組中可觀察到 IL-1|8濃度為〜1-5 ng/ml。所有樣本之1 : 200稀釋之血漿通 常足供使ELIS A實驗結果落在ELIS A標準曲線之線性範圍 内。若於全血分析中觀察到差異，可能必須將標準稀釋液 最佳化。尼拉德（Nerad), J.L.等人，J. Leukocyte Biol., 52, 第 687-692頁（1992)。 經選出之本發明化合物在測試對全血中釋出的IL-1 /3之 抑制性後IC5G值介於1 μΜ至40 μΜ。 活體内分析法 本發明化合物可於如見述於WO 99/47545中之活體内分 析法進行測試。 WO 99/47545及所有其它在此引用的文件在此以引用的 方式併入本文中。 當吾人敘述一些本發明具體實施例時，顯而易見的我們 所提供之基本實例可加以改變以提供其它可利用本發明化 100034.doc -146- 1362381 合物及方法之具體實施例。因此，應瞭解本發明範圍係由 所附申請專利範圍所定義而非上述實例所提出之特定具體 實施例。
100034.doc -147 -

Claims (1)

  1. 。年u月日修(吏j正本 十、_請專利範圚·· L —種式ί化合物：
    0 I 其中： Λοη
    vVh 〇 ，
    第094106099號專利申請案 尹文申請專利範圍替換本(〗00年〗2月）
    為h、Ci.12脂族基團、RC3 i〇環脂族基團、c6 i〇芳基、 5-10貝之雜環基、5_10員之雜芳基、(c3-,。環烷基HCni2 脂族基團）·、環埽基-(Cm刺基團）·、（心。芳基）_(Cl 12 脂族基團）·、（5·叫之雜環基）_(Cii2脂族基團）郁·1〇 員之雜芳基)瓜.12脂族基團）_，其中任何氫原子可視需要 各獨立以R8取代而任―組與相同原子結合之二個氯原子 可視需要各獨立以羰基取代； A環為：
    其中於各％中’任何氫原子可視需要各獨立以r4取代而 任一組與相同原子結合之二個氫原+可視需要各獨立以 羰基取代； 當A環為
    :則 100034-1001228.doc R為 R3C(0)·、HC(O)、R3S02-、R30C(0)、（R3)2NC(0)、 (R )(H)NC(0)、R3C(0)C(0)-、R3-、（R3)2NC(0)C(0)、 (R3)(H)NC(0)C(0)或 r3〇c(〇)c(〇)-; R^CN12脂族基團、C3 10環脂族基團、c6_1〇芳基、5_10 員之雜環基、5-1〇員之雜芳基、（(：3.1()環脂族基圏）_((：:丨_12 月曰族基團）_、（C6-10方基）-(Ci-12脂族基團）-、（5-10員之雜 環基）-(c丨-丨2脂族基團）_或（5_10員之雜芳基）_(c丨丨2脂族基 團）_’或二個與相同原子結合之R3基團與該原子共同形成 3-1〇員之芳環或非芳環；其中任一環可視需要與c6i〇芳 基、5-10員之雜芳基、（：31()環烷基或5_1〇員之雜環基稠 合；其中最多達3個脂族基團碳原子可以選自由〇、N、 nr9、S、SO及S〇2組成之基團取代，其中R3係以最多達6 個各獨立選自R8'之取代基取代； 當A環為
    則 R為R C(O)- ’如式η所示，
    Η II 而R3為苯基、噻吩或^比啶，.其中各環可視需要以最多 達5個獨立選自R8·之基團取代，而其中鄰接於乂鍵之笨 基、噻吩或吡啶上的至少一個位置係以Ru取代，其中Ru 含有不超過5個直鏈原子； 100034-1001228.doc • 2· 1362381 R4為自素、-OR9、-N〇2、-CN、-CF3、-OCF3、-R9、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基、-N(R9)2、-SR9、-SOR9、 -S02R9、-S02N(R9)2、-S03R9、-C(0)R9、-C(0)C(0)R9、 -C(0)C(0)0R9、-c(o)c(o)n(r9)2、-C(0)CH2C(0)R9、 -C(S)R9、-C(S)OR9、-C(0)0R9、-0C(0)R9、-C(0)N(R9)2、 -oc(o)n(r9)2、-C(S)N(R9)2、-(CH2)〇.2NHC(0)R9、 -N(R9)N(R9)COR9 ' -N(R9)N(R9)C(0)0R9 ' -N(R9)N(R9)CON(R9)2 ' -n(r9)so2r9、-n(r9)so2n(r9)2、-n(r9)c(o)or9、 -n(r9)c(o)r9、-n(r9)c(s)r9、-n(r9)c(o)n(r9)2、 -n(r9)c(s)n(r9)2、-N(COR9)COR9、-N(OR9)R9、 -c(=nh)n(r9)2、-c(o)n(or9)r9、-C(=NOR9)R9、 _OP(0)(OR9)2、-P(0)(R9)2、-P(0)(0R9)2或-P(0)(H)(OR9); R2 為-C(R5)(R6)(R7)、C6_1Q 芳基、5-10 員之雜芳基或 C3.7 環烷基； R5為直鏈或支鏈烷基； R6為Η或Cw直鏈或支鏈烷基； R7為-CF3、-C3_7環烷基、C6_1()芳基、5-10員之雜芳基、 雜環或cN6直鏈或支鏈烷基，其中烷基之各碳原子可視需 要各獨立以R1Q取代； 或者R5及R7可與其所附著之碳原子共同形成3-10員之 環脂族基團； R8 及 R8'各獨立為鹵素、-OR9、-N〇2、_CN、-CF3、-OCF3、 -R9、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基、-N(R9)2、-SR9、 -SOR9、-S02R9、-S02N(R9)2、-S03R9、-C(0)R9、 100034-1001228.doc 1362381 -C(0)C(0)R9、-C(0)C(0)0R9、-C(0)C(0)N(R9)2、 •C(0)CH2C(0)R9、-C(S)R9、-C(S)OR9、-C(0)0R9、 -0C(0)R9、-C(0)N(R9)2、-0C(0)N(R9)2、-C(S)N(R9)2、 -(CH2)〇_2NHC(0)R9、-N(R9)N(R9)COR9、-n(r9)n(r9)c(o)or9、 -n(r9)n(r9)con(r9)2、-n(r9)so2r9、-n(r9)so2n(r9)2、 -n(r9)c(o)or9、-n(r9)c(o)r9、-n(r9)c(s)r9、-n(r9)c(o)n(r9)2、 N(R9)C(S)N(R9)2、-N(COR9)COR9、-N(OR9)R9、 -c(=nh)n(r9)2、-c(o)n(or9)r9、-C(=NOR9)R9、 -OP(0)(OR9)2' -P(〇)(R9)2' -P(〇)(〇R9)2^-P(〇)(H)(OR9) ； · R9為氫、Cm2脂族基團、c3.i0環脂族基團、C6-10芳基、 5-10員之雜環基、5-10員之雜芳基、（Ch。環脂族基 團）_(Ci-12脂族基團）-' (C6-10芳基）-(Ci-12脂族基團）-、（5-10 t 員之雜環基）-((：丨_12脂族基團）·或雜芳基-(Cm2脂族基 團）-;其中任何氫原子可視需要及各獨立以R8取代而任一 組與相同原子結合之二個氫原子可視需要各獨立以羰基 取代； R10為鹵素、-OR11、-N〇2、-CN、-CF3、-OCF3、-R11 籲 或-SR11 ;其中脂族基團-;且 R12為函素、-OR11、-N02、-CN、-CF3、-OCF3、-R11、 -SR9 ； 其中雜環基係包含1、2或3個各自獨立選自N、N(R9)、 Ο、S、SO及S02之雜原子；且 其中雜芳基係包含1、2或3個各自獨立選自N、N(R9)、 Ο、S、SO及S02之雜原子》 -4* 100034-1001228.doc 1362381 2. 如請求項1之化合物，其中之尺為汉士⑴)·；而尺3為C6 ι〇芳 基或5-10員之雜芳基，其中R3之任何氫原子可視需要各獨 立以R8’取代。 3. 如請求項1之化合物，其為式II化合物：
    4.
    6.
    II 其中R3為苯基、噻吩或吼啶，其中各環可視需要以最多 達5個各獨立選自R8之基團取代，而其申鄰接於X鍵之笨 基、噻吩或吡啶上至少有一個位置可以尺丨2取代，其中r12 含有不超過5個直鏈原子。 如請求項1-3項中任一項之化合物，1中γ為 °'R1 〇 如請求項4之化合物’其fR、Cl_i2脂族基團或^。報院 基’其中各基團可視需要以i-3個獨立選自r8之基團取代。 如請8求項5之化合物’其中Ri為可視需要以卜3個各獨立選 自R8之基團取代的直鏈或支鏈C14烷基。 如請求項6之化合物’其中Ri為未取代之直鏈或支鍵c" 烷基。 8.如請求項7之化合物，其中Ri為乙基 正丁基。 異丙基、正丙基或 100034-1001228.doc 1362381 9.如請求項8之化合物，其_R】為乙基。 1〇·如凊求項4之化合物，其中R8為自素、-OR9、_CN、_CF: -OCF3 或 _r9。 U-如句求項1〇之化合物，其中R8為苯甲基。 如°月求項1中任一項之化合物，其令γ為
    如明求項丨_3中任一項之化合物，其中a環為 Ν, Y•丫或 Y 14.如清求項13之化合物，縣可視需要以取代之 γΝγ •λαλ/' Ο 需要以 15.:::Γ中任一項之化合物’其中八環為可視 VNY yN
    16.如請求項15之化合物，其_ A環為 ΆΛΑ/ 可视需要以R4取代 之 17·如請求項13之化合物’其"4為自素 -〇CF3、_R9 或 _SR9。 - 3、 18.如請求項17之化合物，其中R4gH。 100034-1001228.doc -6· 1362381 19. 20. 21. 22. 23. 鲁24. 25. 26.
    27. 28. 如凊求項1-3中任一項之化合物，其中支鏈烷基。 中任—項之化合物，其中R5為Η或-CH3，R6 為-CH3 ’ 而 r7為 _Ch3。 如請求項1-3中任一項之化合物，其中Rl2含有不超過4個 直鏈原子。 如請求項21之化合物，其中含有不超過3個直鏈原子。 如請求項22之化合物，其中rU為_〇Cf3、_〇cH3、_cF3、 -CH3、-CH2CH3、-Cl 或-F。 如請求項23之化合物，其中Ri24_CF3、_CH3、_C1或_F。 如請求項24之化合物，其中尺口為/出、^丨或彳。 如請求項1-3中任一項之化合物，其中各R8.各獨立為鹵 素、-OR9、-N〇2、-CN、-CF3、-OCF3、_R9、1，2-亞甲二 氧基、1,2-亞乙二氧基、-N(R9)2、-SR9、-SOR9、 -S02R9、-S02N(R9)2、-C(0)R9、_C(0)C(0)N(R9)2、 -c(o)n(r9)2、-oc(o)n(r9)2、-(CH2)0.2NHC(O)R9、 -n(r9)so2r9、-n(r9)so2n(r9)2、-n(r9)c(o)or9、 -n(r9)c(o)r9或-n(r9)c(o)n(r9)2。 如請求項26之化合物，其中各R8'各獨立為-NH2、 -N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、-OCF3、-OR9、-CF3、-R9、 -SR9或函素。 一種化合物，其係選自
    100034-1001228.doc 1362381
    100034-1001228.doc 1362381
    100034-1001228.doc -9- 1362381
    100034-1001228.doc • 10-
    1362381
    100034-l00H28.doc -12- 1362381
    29. —種醫藥組合物，其包括： a) —種如請求項丨_28中任一項之化合物；及 b) —種醫藥可接受載體、佐劑或載劑^ 30, —種如請求項1-28中任一項之化合物或如請求項29之醫 藥組合物之用途，其係用於製備治療下列疾病之藥劑： 骨關節炎、胰臟炎、成人呼吸窘迫症候群、類風濕性關 節炎、硬皮病、糖尿病、肝炎、炎症性腸病、錢氏症、 100034-1001228.doc -13- 1362381 牛皮癖、移植物對抗宿主疾病、器官移植排斥、骨質疏 鬆症、多發性骨髓細胞瘤-相關之骨質流失、敗血症、敗 灰性休克、阿滋海默氏症、亨丁頓氏病、心肌缺血、心 肌梗塞、動脈硬化、冠狀動脈繞道手術相關之併發症、肌萎 縮性脊髓側索硬化症（ALS)、多發性硬化症、因中風引 起之神經損傷、潰瘍性大 31. —種如請求項1-28中任一 藥組合物之用途，其係用於製備抑制卡斯帕酶-媒介功 潰瘍性大腸炎、創傷性腦損傷或腎病。 28中任一項之化合物或如請求項“之醫 之藥劑。
    3 2. —種保存細胞之方法 如s青求項1-28中任一 的組合物中。 33.如請求項32之方法，其中該細胞為： a) 器官；或 b) 血液產物。 34.如請求項32或33之方法， 方法，其中該組合物包括 療劑。 一附加之治 寸加之治療劑。 35.如請求項30之用途，其中該藥劑包括 36. —種製備如下式I化合物之方法：
    其中Y為 100034-l001228.doc ο
    R1 而其它變數定義如請求項2_u或13_27中任一項； 其包括將式1化合物（其中之變數定義如請求項2-11或 13-27中任一項）：
    ;與式RX化合物（其中又為加或適當之衍生物或離去基 團）反應’其反應條件須適於輕合胺與酸（當χ為⑽時）或 胺與適w之Sic 生物（當\為—適當之離去基團時），以產 生式I化合物。 37· —種製備式I化合物之方法：
    其中Υ為：
    R1 而其它變數定義如請求項1-11或13·27中任-項 、5-9中任 ”匕括將式7_Α化合物（其中之變數如請求項1 一項所定義）： 100034-I001228.doc • 15 - 1362381
    與式rnhch(r2)c(o)x化合物（其中乂為011或適當之衍生 物或離去基團）反應，其反應條件須適於耗合胺與酸（當X 為0H時）或胺與適當之酸衍生物（當χ並非〇11時），以產生 式I化合物。 38· —種製備式ji化合物之方法：
    其中變數之定義如請求項1_3或丨2-27中任一項，其包括將 式I化合物：
    其中Y為：
    其中R疋義如請求項1或5-9中任一項，於水解反應條件下 進行反應，以產生式II化合物。 100034-1001228.doc -16·
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE410439T1 (de) * 1998-03-19 2008-10-15 Vertex Pharma Caspase inhibitoren
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
PT2399915E (pt) * 2004-03-12 2015-03-30 Vertex Pharma Processo e intermediários para a preparação de inibidores de caspase de acetal de ácido aspártico
WO2005115362A1 (en) * 2004-05-15 2005-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treating seizures using ice inhibitors
CA2567080A1 (en) * 2004-05-27 2005-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ice inhibitors for the treatment of autoinflammatory diseases
US9365612B2 (en) 2010-01-29 2016-06-14 United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Caspase inhibitors
US9956260B1 (en) 2011-07-22 2018-05-01 The J. David Gladstone Institutes Treatment of HIV-1 infection and AIDS
US20170100448A1 (en) 2014-05-12 2017-04-13 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Treatment of the complications of chronic liver disease with caspase inhibitors
WO2017079566A1 (en) 2015-11-05 2017-05-11 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Caspase inhibitors for use in the treatment of liver cancer
CN108697663A (zh) 2015-12-31 2018-10-23 科内图斯医药公司 在肝病治疗中使用胱天蛋白酶抑制剂的方法
CN105853408B (zh) * 2016-04-15 2018-12-04 浙江大学 苯酰胺衍生物在制备Caspase-1抑制剂中的应用
US20190231770A1 (en) 2016-10-05 2019-08-01 Novartis Ag Combination compositions comprising fxr agonists for treating or preventing a fibrotic, cirrhotic disease or disorder
WO2022123062A1 (en) 2020-12-11 2022-06-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Blocking caspase and/or fasl for preventing fatal outcome in covid-19 patients
WO2024044098A2 (en) * 2022-08-23 2024-02-29 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compounds for the treatment of complement mediated disorders

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6204261B1 (en) * 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
US5716929A (en) * 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
DE69734718T2 (de) * 1996-09-12 2006-08-24 Idun Pharmaceuticals, Inc., San Diego Hemmung der apoptose unter verwendung von inhibitoren der interleukin-1 beta converting enzym (ice)/ced-3 familie
DE69718012T2 (de) * 1996-09-12 2003-09-25 Idun Pharmaceuticals Inc C-terminale modifizierte (n-substituierte)-2-indolyl dipeptide als inhibitoren von der ice/ced-3 cysteinprotease familie
FR2766188B1 (fr) 1997-07-15 2000-02-11 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveau procede de preparation de derives amines d'alkyloxy furanone, composes issus de ce procede et utilisation de ces composes
ATE410439T1 (de) * 1998-03-19 2008-10-15 Vertex Pharma Caspase inhibitoren
US7053056B2 (en) 1998-07-02 2006-05-30 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
EP1179345B1 (en) 1999-01-29 2009-04-08 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibitors against increase in ocular tension caused by irradiation with lasers, containing 1,4-dihydropyridine derivatives
ES2347133T3 (es) 2000-04-24 2010-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Procedimiento e intermedios para preparar acetales de acido aspartico sustituidos.
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
SK1192002A3 (en) 2000-05-23 2002-09-10 Vertex Pharma Caspase inhibitors and uses thereof
WO2001094351A1 (en) 2000-06-07 2001-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
JP2004509120A (ja) 2000-09-13 2004-03-25 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド カスパーゼ阻害剤およびそれらの用途
EP1381602A1 (en) 2001-04-19 2004-01-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclyldicarbamides as caspase inhibitors
US6645994B1 (en) 2001-06-01 2003-11-11 Alcon, Inc. Method of treating dry eye disorders
EP1485107A1 (en) 2002-02-11 2004-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phospholipids as caspase inhibitor prodrugs
PT2399915E (pt) * 2004-03-12 2015-03-30 Vertex Pharma Processo e intermediários para a preparação de inibidores de caspase de acetal de ácido aspártico

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