TWI361082B - Biocompatible polymer and magnetic nanoparticle with biocompatibilities - Google Patents
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1361Q82 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關於一種生物相容性高分子,且特別β 關於一種以化學鍵結修飾磁性奈米微粒之生物相容性=分 【先前技術】 鲁 磁振造影(MRI)是多項用於疾病診斷的影像分 法之―,屬於非破壞性偵測。歷成像的主要訊號 由觀察強磁場下質切旋(magnetie spin)與 =疋 率電磁輻射的相關而得。診斷時,將欲分析的器 放置於強磁場下,利用無線電波能量的撞擊,接著質子的 核磁化產生遲緩現象(relaxation) 而形成影像。 ^ MRI偵測體内影像的偵測極限約在1 mm,這項限制顯 不了顯影劑對比度的重要。磁性奈米微粒應用在MRI顯影 _ @上有提升對比度的特性,再使用生物相容性高分子作修 # ’可達到生物相容性效果。若在生物相容性高分子耦接 專一性辨識分子及螢光染劑,則此含有專一性辨識分子及 營光染劑之磁性奈米微粒可增加偵測專一性、提高靈敏 度、及同時觀察螢光訊號。 美國專利公開號US2007/0148095 (台灣專利公開號 200724904)中揭示—多功能磁性奈米微粒 ,並以生物相容 性南分子修飾此磁性奈米微粒,且在生物相容性高分子偶 合專一性辨識分子及螢光染劑。此生物相容性高分子可 1.361082 5 為:聚乙二醇(PEG)、聚乳酸-聚乙二醇(PLA-PEG)、 聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA )、聚己内酯(PCL )、 . 或聚曱基丙稀酸曱醋(PMMA )。 美國專利公開號US2006/0216239中揭示一生物相容 性高分子用以修飾磁性奈米微粒。市售產品dextrane (Feridex® )或 carboxydextrane ( Resovist® )是主要應用 於修飾MRI顯影劑之生物相容性高分子。 • 【發明内容】 本發明提供一種生物相容性高分子,其結構如式⑴所示:
式(I) R1為具有烷基(alkyl group)、芳香基(aryl gr〇up)、羧基 (carboxyl group)、或胺基(amino gr0Up)至少其一之官能基; R2 為烧基(aikyl gr〇up )、或芳香基(_ gr〇up ); n=5到1000之整數; m=l到1〇之整數。 本發明並提供-種具有生物相容性之磁性奈米微粒,包 含: 一磁性奈米微粒; 一以化學鍵結修飾該磁性奈⑽粒之生物相容性高分 1361082
子,其結構如式(II)所示:
(carboxyl group )、或胺基(amino n=5到1000之整數; m=l到10之整數。 興P)至少其一之官能基; 貫施例, 為讓本發明能更明顯易懂,下文特舉出較佳 並配合所附圖式,作詳細說明如下: 【實施方式】
本發明提供一種生物相容性高分子,其結構如下所厂、
Ο 式(I) R1 為具有烷基(alkyl group)、芳香基(aryi gr〇Up)、 (carboxyl group)、或胺基(amino group )至少其一之官 基 R2 為烧基(alkyl group )、或芳香基(aryl group ); n=5到1000之整數; 1.361082 . m=l到10之整數。 請參閱第1圖,本發明之化合物合成流程係利用丁二酸酐 (succinic anhydride)將聚乙二醇(PEG)末端之氫氧基轉換成 為羧基(carboxyl group),再轉換成為矽烷基(Silane)。其中 R1為具有烷基(alkyl group)、芳香基(aryl group)、羧基 (carboxyl group )、或胺基(amino group )至少其一之官能基, R2可為烧基(alkyl group )、或芳香基(aryi gr0Up)。適合ri 和R2的烧基可以是CrC2〇直鏈或具有分枝結構之烷基。在一 ^ 實施例中1可以是CrQ直鏈或具有分枝結構之烷基,例如 甲基,乙基,丙基,異丙基,丁基,第二丁基,特丁基,戊基, 異戊基,特戊基,己基,異己基等;R2可以是crC6直鏈或具 有分枝結構之烷基,例如甲基,乙基,丙基,異丙基,丁基, 第二丁基,特丁基,戊基,異戊基,特戊基,己基,異己基等。 適合R1和R2的芳香基可以是C6_Ci2有取代基絲取代基的 芳香基,例如笨基,聯苯基,萘基等,且其取代基可擇自:羥 φ 基,鹵烧基,院氧基,氰基,硝基,胺基,或院胺基等。亞曱 基(methylene)數目(m)可為i到1〇之整數羥乙烯 (oxyethylene)數目(n)可為5到1〇〇〇 (分子量大約為2〇〇 至5_0 g/mole的聚乙二醇)之整數。在一實施例中瓜大約 是3 ’ η大約是15。 '經由第1圖流程合成之生物相容性高分子,能將其以化學 鍵結方式修飾到氧化鐵奈米微粒表面,可以達到生物相容性修 飾之目的。本發明之生物相容性高分子還㈣建立粒子(例 如不米粒子师粒子、磁性奈米粒子、或超順磁性粒子) ϋδΖ 與專一性標示分子、榮 以酉廢相、或診斷用試劑之間 的關係。 含: 本發月並提供—種具有生物相容性之磁性奈米微粒, 包 磁性奈米微粒; 子,::如=飾該磁性奈米•之生物相容性高分 〇 〇
Si: 式(Π) R1為具有烧基Ulkyl group)、芳香基(_㈣)、後 (Carb〇xyl gr()up )、或胺基(amin。胸p )至少其一之官能基 n=5到1〇〇〇之整數; m=l到1〇之整數; 第2圖為本發明之生物相容性高分子藉由化學鍵社 表面的示意圖。磁性奈米微粒之材料較佳為鐵 鈷、鎳、或前述之氧化物,亦可為其他任何具有磁性的單鐵 料或複合物’其中又以具有超順魏者更佳。此磁性奈_ 以生物相容性高分子修飾後,可進一步將該生物相容性高 末端修飾形就躲官能基,例如R1⑽為縣^ group)、或胺基(amin。gr〇up),以利後續與專一性辨識 f/和螢光染劑進行_,應注意的是此時R1不騎基、 口為烷基芳香基無法進行反應以耦接其它分子 劑。在-實施例tR1可以賴基(earbGxyl胸 C methylene )蠢日广、 此7基 夕筑目(m)可為1到10之整數,_ r γ (oxye攀ne)數目(η)可為5到麵(聚乙二醇)之 二=二大約是3’η大約是15。其中生物相容“分 單層披覆='τ、切粒而形成—核殼結構,其較佳為形成一 半^外,貫驗顯林發批冑分子奈綠結射提高磁性太 錢粒之r2值,相目前市面上R_ist、Feddex之^^ 倍因此:磁性奈米微粒作為磁振造影(MRI)之顯影劑時,、 可進一步提1¾影像對比度。 ^-性辨識分子較佳是以共價鍵與生物相容性高分 :。吊用的專-性辨識分子例如有:抗體、蛋白f、 素、_、輕白、核酸、或脂質等。經過上述專-性辨= :耦接後的磁性奈米微粒’其粒徑大約為3_500_孰悉此: 根據實際需要選擇專—性賴分子,得到各種標 t奈米錄’以增加其標的效率。·可❹纽分子進行 ^-辨識乳癌細胞上的folate接受器(騰_),而在此例中, ^酸奸的_方式可细末端具有絲或減的生物相容 性南/刀子與之反應形成鍵結。 人本發明之雜奈米微粒可叫_螢光染劑 ,可以提供光 子心測上另-種㈣診斷的β,再次確職灶。料染劑較 佳亦是以共價鍵與生物相容料分子鍵結。適#$光染劑包
<#Μ| V
、☆ J 1^61082 • 括:有機染劑、無機染劑、或有機金屬錯合物等。螢光染劑的 激發與放射光源並無特別限定,可為可見光(VIS)、近紅外光 • ⑽R)、或紫外光(uv) ¥。經過上述螢光染劑與專—性辨 識分子耦接後的奈米微粒’其粒徑較佳為15_2〇〇nm。 【實施例1 :氡化鐵奈米微粒合成】 將 FeCl2 . 4H20 11.6 g,0.058 mole、FeCl3 · 6H2〇 11.6 g, 0.096111〇4與40〇1111去離子水放入三頸瓶中,用攪拌器以3〇〇 _ rPm在25°c環境下攪拌。將2.5 N NaOH ( 170 ml)以固定流 速47 ml/hr滴入三頸瓶中,NaOH滴完後反應至測其pH值落 於11〜12範圍,加入20 ml油酸於三頸瓶中,使其反應30分 鐘。接下來用6 N HC1溶液緩慢調整其pH值約為1,此時包 覆油酸之氧化鐵微粒會慢慢沉澱,用去離子水進行水洗4〜5 次’將多餘油酸洗掉,收集被油酸被覆的氧化鐵微粒並抽乾。 【實施例2 :生物相容性高分子mPEG-silane合成】 • 將分子量750之甲氧基聚乙二醇(mPEG) 300 g,0.4 mol與 N-曱基 2-四氫0比各酮(N-Methyl-2-Pyrrolidone) 600 ± 5 ml ’ 在1000 ml圓底燒瓶中抽真空(真空度20 Torr) 2小時以上。 加入丁二酸酐(succinic anhydride ) 48 g,0.48 mol 與對二 曱基胺n比咬(4-Dimethylamino_pyridine , DMAP) 19.5 g,0.159 mol ,在30°C下反應兩天。 以1 ml/min的速度加入亞硫醯氯(thionyl chloride) 36 土 1 ml,0.48 mol反應2〜3小時,並排水集氣。接著再以1 ml/min 1361082 * « 的速度加入三乙胺(triethylamine) 133.8ml, 0.96 mol。待溫度 冷卻至室溫,過濾移除沉澱物,加入3-丙胺三乙氧基矽烷 (3-Aminopropyl triethoxysilane) 94.5 ml, 0.4 mol 反應至少 8 小時。 反應完後滴入9 L異丙趟(isopropyl ether)再沉殿,收集 沉殿物加入500 ml曱笨(toluene)回溶,並以5000 rpm離心 5分鐘去除沉澱物。再於上層液滴入9L異丙醚再沉澱。收集 棕色油狀液體並在真空下抽乾,得到生物相容性高分子 mPEG-silane ° 【實施例3 :生物相容性高分子COOH-PEG-silane合成】 將分子量750之聚乙二醇(PEG) 300 g, 0.4 mol與N-曱基 2-四氫0比各酮(N-Methyl-2-Pyrrolidone) 600 ml,在 1000 ml 圓底燒瓶中抽真空(真空度20 Torr) 2小時以上。 加入丁二酸肝(succinic anhydride) 96 ± 1 g,0.96 mol 與 對二曱基胺π比咬(4-Dimethylamino-pyridine,DMAP) 39.0 g, 0.318mol ’在30°C下反應兩天,得到兩端具有羧基之聚乙二 醇(COOH_PEG )。 以1 ml/min的速度加入亞硫醮氣(thionyl chloride) 36ml, 0.48 mol反應2〜3小時,並排水集氣。接著再以1 ml/min的速 度加入三乙胺(triethylamine) 133.8 ml, 0.96 mol。待溫度冷卻 至室溫,過濾移除沉澱物,加入3-丙胺三乙氧基矽烷 (3-Aminopropyl triethoxysilane) 94.5 ml,0.4 mol 反應至少 8 小時。 12 1361082 ; 反應完後滴入9L異丙醚(isopropylether)再沉澱,收集 沉澱物加入500 ml甲笨(t〇iuene)回溶,並以5〇〇〇 rpm離心 5分鐘去除沉澱物。再於上層液滴入9]L異丙醚再沉澱。收集 棕色油狀液體並在真空下抽乾,得到生物相容性高分子 COOH-PEG-silane。 【實施例4 :氧化鐵奈米微粒表面修飾pEGsilane】 取含有10 g氧化鐵之曱苯溶液M 2 L,加入250 g的 鲁 mPEG-silane或COOH-PEG-silane,超音波震盪反應2-3小時。 於反應溶液中加入1.5 L的去離子水以超過濾濃縮裝置進行純 化及濃縮,確定純化完畢後將總體積濃縮至約l〇〇ml,得到具 生物相容性高分子修飾之氧化鐵奈米微粒。 【實施例5 :專一性辨識分子修飾】 取 226 μΐ 葉酸(Folate)溶液(Folate/Dimethyl Sulfoxide: 10 I mg/ml)於 50 ml 掠色圓底瓶中,加入 5 ml Dimethyl Sulfoxide 及 176.5 μΐ Dicyclohexyl Carbodiimide 溶液(Dicyclohexyl Carbodiimide / Dimethyl Sulfoxide: 5 mg/ml),反應 1 小時後, 加入 98.5 μΐ NHS 溶液(N-hydroxysuccinimide/ Dimethyl Sulfoxide: 5 mg/ml)反應1小時,加入289 μΐ乙二胺。此為溶 液Α。 取經由COOH-PEG-silane修飾後之氧化鐵奈米微粒(IOPC) lml(4.48 mg/ml)置於 50 ml 圓底瓶中,力口入 1〇 ml Dimethyl Sulfoxide,抽真空 1 小時,力π 入 176.5 μΐ Dicyclohexyl 1361082
Carbodiimide 溶液(Dicyclohexyl Carbodiimide / Dimethyl Sulfoxide:5 mg/ml),反應 1 小時後,加入 98·5 μΐ NHS 溶液 (N-hydroxysuccinimide / Dimethyl Sulfoxide:5mg/ml)反應 1 小 時。此為溶液B。 取溶液A 2895 μΐ (1/2體積),加入溶液B,攪拌反應8小 時後,將此溶液裝入透析膜(MWJ000)以水透析。接著再將溶 液超過濾濃縮至體積為2 ml,得到有專一性辨識分子修飾之氧 化鐵奈米微粒。 【實施例6:螢光染劑修飾】 取 10_6 mol/ml NIR 染劑 CypHer5E ( Amersham Biosciencese公司)1 m卜加1(T6 mol乙二胺反應1小時,此 為溶液A。 將2 mg/ml已接枝葉酸之氧化鐵微粒溶於1〇 ml去離子水 中’加入 106 mol 1-ethyl-3 (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC),反應 1 小時後,加入 l〇·6 m〇i NHS (N-hydroxysuccinimide)反應 1 小時。此為溶液 B。 將溶液A加入溶液B中授拌反應8小時後,將此溶液裝 入透析膜(MW:3000)以水透析。接著再將溶液超過濾濃縮至體 積為2 ml’得到有螢光染劑修飾的具有專一性辨識能力之氧化 鐵奈米微粒。 【實施例7 :弛緩率(relaxivity)測試】 1.361082 經由實施例5修飾後的氧化鐵奈米微粒iTRI_I〇p與 US2006/0216239釗案產品及目前臨床使用的產品
Resovist'
Feridex藉由下列方法比較其弛緩率n、r2值: 配製不同濃度氧化鐵奈米微粒溶液(鐵離子濃度〇.卜〇.2、 0.3、0.4、0.5 mM),以 BRUKER the Minispec mq 20 量測各濃 度/谷液之T1或T2遲緩時間(reiaxatj〇ntime),以遲缓時間倒數 為縱軸,溶液濃度為橫軸,求得一線性關係,此線性關係之斜 率即為rl或r2弛緩率(reiaxivity)。 比較結果如表一所示,顯示經由本發明方法修飾後的氧化 鐵奈米微粒其r2值約為目前臨床產品Resovist、Feridex之2 倍,約為US2006/0216239前案產品之1.4倍,具有較高影像 之對比度。 表一、本發明、前案與目前臨床用2MRI造影劑^與^之比 較 本發明 US2006/0216239 Resovist Feridex 粒徑 8-12 nm 8-12 nm 4.2 nm 4.8-5.6 nm (TEM) (TEM) (TEM) (TEM) r2 321.8 229 164 160 (mM-s)'1 ±2.3 rl 33.4 ±0.3 23.6 25.4 40 (mM-s)"1 雖然本發明已以較佳實施例揭露如上,然其並非用以 1361082 限定本發明,任何所屬技術領域中具有通常知識者,在不 脫離本發明之精神和範圍内,當可作任意之更動與潤飾, 因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者 為準。 16 1361082 【圖式簡單說明】 第1圖為合成流程圖,用以說明本發明之生物相容性高分子的合 成流程。 第2圖繪示本發明之具有生物相容性高分子修飾之磁 性奈米微粒。 【主要元件符號說明】 無0 17
Claims (1)
1361082 苐 97101451 號 _ 十、申請專利範圍:
修正日期:100.10.20 1.一種生物相容性高分子,其結構如式⑴所示: 式(I) R1為具有烧基(alkyl group )、芳香基(aryl group )、羧 基(carboxyl group )、或胺基(amino group )至少其一之官能 基; R2 為炫基(alkyl group )、或芳香基(aryl group ); n=5到1000之整數; m=l到10之整數。 2. 如申請專利範圍第1項所述之生物相容性高分子,其中 R1和R2的烷基是Q-Cm直鏈或具有分枝結構之烷基。 3. 如申請專利範圍第1項所述之生物相容性高分子,其中 R1和R2的芳香基是C6-C12有取代基或不具取代基的芳香基。 4. 如申請專利範圍第1項所述之生物相容性高分子,其中 R1為甲基。 5. 如申請專利範圍第1項所述之生物相容性高分子,其中 R2為乙基。 6. 如申請專利範圍第1項所述之生物相容性高分子,其中 η 為 15。 18 1361082 第971014:)1號 修正日期:100.10.20 修正本 7. 如申請專利範圍第1項所述之生物相容性高分子,其中 m為3。 8. —種具有生物相容性之磁性奈米微粒,包含: 一磁性奈米微粒; 一以化學鍵結修飾該磁性奈米微粒之生物相容性高分 子,其結構如式(II)所示: .Si: Ri 七。^ 式(II) R1為具有烧基(alkyl group)、芳香基(aryl group)、羧 基(carboxyl group )、或胺基(amin〇 gr〇Up )至少其一之官能 基; n=5到1000之整數; m=l到10之整數。 9. 如申請專利範圍第8項所述之具有生物相容性之磁性奈 米微粒,其中R1為羧基(carb〇xyi group )、或胺基(amin〇 gr〇up) 至少其一之官能基。 10. 如申請專利範圍第8項所述之具有生物相容性之磁性 奈米微粒,其中該磁性奈米微粒具有超順磁性。 11. 如申靖專利範圍第8項所述之具有生物相容性之磁性 19 lOOiUOZ 第 97101451 號 修正日期:100.】0.20 , 奈米微粒’其中組成該赌奈麵粒之磁性材料包含下列至少 其-:鐵、鈷、鎳、或前述之氧化物。 ♦ ^ Θ專则第9項所述之具有生物相容性之磁性 不小微粒射於R1接上—專—性辨識分子,該專-性辨識 刀子為4几體、番^白暂'、H4* η丄^ 貧白質胜肽、酵素'醣類、醣蛋白、核酸、 脂質。 Λ … 13.如申4利_第12項所叙具有生物相容性之磁性 奈米微粒,其中該磁性奈米微粒之粒徑為3_5〇〇nm。 太、,H_如㈣專·_ 12摘叙具有絲相容性之磁性 不求微粒’其t該生物相容性高分子輕接—螢光染劑。 太…I5·如申請專利範圍第M項所述之具有生物相容性之磁性 奈米微粒,其_有該螢光_與鱗-性_分子之磁性奈 米微粒,粒徑為15-200 nm。 16. 如申請專利範圍帛14項所述之具有生物相容性之磁性 奈米微粒’其令該螢錢劑《激發或放射光源為可見光、近紅 外光、或紫外光。 17. 如申请專利範圍第14項所述之具有生物相容性之磁性 不米微粒其令該螢光染劑為有機染劑、無機染劑、或有機金 屬錯合物。 ' 18’如申請專利範圍f I4項所述之具有生物相容性之磁性 不米Μ粒,其令该螢光染劑與該專一性辨識分子係以共價鍵與 20 1361082 r 第97101451號 修正曰期:]00.10·20 修正本 該生物相容性高分子鍵結。 19. 如申請專利範圍第14項所述之具有生物相容性之磁性 • 奈米微粒,其t該專一性辨識分子與該生物相容性高分子形成 • -CONH-鍵結。 20. 如申請專利範圍第14項所述之具有生物相容性之磁性 奈米微粒,其中該生物相容性高分子係披覆該磁性奈来微粒形 成一核殼結構。 • 21.如申請專利範圍第14項所述之具有生物相容性之磁性 奈米微粒,其中該生物相容性高分子係形成一單層坡覆於該磁 性奈米微粒。
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- 2008-01-15 TW TW97101451A patent/TWI361082B/zh active
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