TWI343263B - Patches for mucosa of oral cavity containing fentanyl - Google Patents

Description

1343263 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於含吩坦尼（fentanyl )之口腔粘膜貼付 劑’貼付時之操作性優異’可迅速地提昇藥物血中濃度， 藥物移行至消化道少，而且於不需要時容易除去之安全性 高之該貼付劑。 亦即’本發明係含有作爲藥劑成份之吩坦尼或其鹽， 依序層合由水份溶解或膨潤而顯示粘著性之藥劑層，及不 溶或難溶於水之載層，以及載體所形成之含吩坦尼（ fentanyl )之口腔粘膜貼付劑。 【先前技術】 吩坦尼或其鹽之檸檬酸吩坦尼於動物實驗中，具有比 嗎啡約1 00倍之鎭痛效果之合成麻藥性鎭痛藥。 現在，以癌性疼痛治療爲目的，市售含有吩坦尼之經 皮吸收型持續性製劑，於投予後24至72小時間，可保持 約有效血中濃度之製劑（參考特開昭6卜3 7 7 2 5號公報） °然而，該經皮吸收型持續性製劑於投予後之藥物吸收相 當緩慢，因爲於初次投予後1 2至24小時間，未達成有效 血中濃度，所以不能要求迅速的鎭痛效果。並且，由皮膚 剝離該經皮吸收型持續性製劑後，角質層中仍殘留吩坦尼 1因爲持續爲體內吸收，所以難由體內除去，血中濃度之 半衰期亦長達I 7小時。由此等性質，持續貼付該經皮吸 收型持續性製劑時，對於發生如突發痛（Breakthrough -5- (2) (2)1343263 p a i η )之急性疼痛’該製劑並不適合。對於如此繼續貼付 持續性的癌性疼痛治療劑時所發生之突發痛，於國內則追 加投予速效性之嗎啡製劑（注射劑、經口劑或栓劑等）爲 救援藥（緊急追加投予用製劑）。 作爲含吩坦尼之經皮製劑，揭示其他各種劑型者（參 考特開2000-44476號公報，特開平10-45570號公報）。 另一方面，於美國市售可迅速移行至全身循環，而且 可進行非侵襲性投予之口腔粘膜投予型之檸檬酸吩坦尼製 劑（商品名：A c t i c )(參考美國專利第4 6 7〗9 5 3號說明 書）。該口腔粘膜投予型製劑係糖果棒型之製劑，於發生 突發痛時，夾於臉頰與下顎齒肉間，舐】5分鐘，由□腔 粘膜吸收檸檬酸吩坦尼者。由口腔粘膜吸收而藥物移行至 全身循環係約投予量的4分之1 ’剩餘部份係隨著唾液嘴 下，由消化道緩緩吸收。然而，該口腔粘膜投予型製劑必 須將帶棒形狀製劑的先端部份夾於臉頰與齒肉間】5分鐘 ，口內之異物感大，若咀嚼時，則嚥下量變多，而減少由 口腔粘膜之吸收量。另外，突發痛消失，不需要藥物而中 止投予時，即使將製劑由口腔內取出，因爲已經移行至消 化道之藥物，之後仍繼續被吸收，難以控制藥物血中濃度 Ό 另外，含吩坦尼之口腔粘膜貼付劑雖揭示於特開 2002-275066號公報等，但未被實用化。 【發明內容】 -6 - (3) (3)1343263 發明之揭示 本發明係以提供於口腔粘膜投予時，不需要貼付時的 煩雜操作，口腔內之異物感亦輕微，並且藥物的吸收幾乎 由貼付部位而來，可迅速地提昇藥物之血中濃度，防止釋 出於貼付面以外之口腔內，減少移行至消化道，而且於不 需要時容易除去，容易控制藥物之血中濃度，可使用作爲 對於癌性疼痛治療時突發痛之救援藥之安全性高之含吩坦 尼之口腔粘膜貼付劑爲目的。 本發明係於含有作爲藥效成份之吩坦尼或其鹽，及作 爲粘著劑之甲基乙烯基醚一馬來酸酐共聚物，以及作爲增 稠劑之1種以上選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及 羥乙基纖維素之物質之藥劑層之單面上，依序層合水不溶 性或難溶性之載層以及載體所成之含吩坦尼之口腔粘膜貼 付劑。 本發明者等爲解決上述課題而努力檢討的結果係發現 配合作爲藥效成份之吩坦尼或其鹽，及作爲粘著劑之甲基 乙烯基醚-馬來酸酐共聚物，以及作爲增稠劑之1種以上 選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及羥乙基纖維素之 物質之藥劑層，顯示由水份對於口腔粘膜充份之粘合性， 由貼付面容易釋出藥物，使血中濃度迅速上昇。另外，發 現於藥劑層貼付面之反面上，層合不溶或難溶於水之載層 ，防止藥物釋出於除了貼付部位以外之口腔內，藥物難以 隨著唾液嚥下，進而設置載體，使具有某些程度的厚度， 即使製劑尺寸小，仍可摘取或貼付或除去，操作容易，並 (4) (4)1343263 且容易控制血中濃度之含吩坦尼之口腔粘膜貼付劑，而完 成本發明。 用以實施發明之最佳型態 詳細地說明關於本發明之實施型態。 以下係說明關於本發明製劑所使用之成份及依需要所 配合之成份。 本發明製劑之藥劑層所含有之吩坦尼或其鹽（藥物） 係可舉例如游離體之吩坦尼鹽基，及例如檸檬酸吩坦尼、 鹽酸吩坦尼等之有機鹽或無機鹽，亦可組合此等使用。以 檸檬酸吩坦尼尤佳。 其配合量係相對於藥劑層總量之0.0 1至40重量％， 以2至35重量％爲宜，以5至30重量％尤佳。配合量若 爲0.0 1重量％未滿時，不能期待充份的藥效，另外，配 合量若超過4 0重量％時，構成藥劑層之其他成份及溶媒 與藥劑混合時，殘留未溶解部份，將難以製造。 本發明製劑之藥劑層中作爲粘著劑所使用之甲基乙烯 基醚-馬來酸酐共聚物之配合量係相對於藥劑層總量之5 至90% ’以1〇至70重量％爲宜，以丨5至60重量％尤 佳。 配合量若爲5重量％未滿時，粘著性降低，難以維持 貼付於口腔粘膜’另外，配合量若超過9〇重量％時，因 爲製劑將變脆’難以保持形狀，所以並不適宜。 作爲本發明製劑之藥劑層中所使用之增稠劑，係選自 -8- (5) (5)1343263 羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及羥乙基纖維素之纖維 素衍生物，可使用此等之1種或組合2種以上，以經丙基 纖維素尤佳。 其配合量係相對於藥劑層總量之0.2至8 0重量％， 以1至60重量％爲宜’以2.5至50重量％尤佳。配合量 若爲0.2重量％未滿時，難以保持製劑的形狀，另外，配 合量若超過80重量％時，因爲將難以釋出藥劑，所以並 不適宜。 本發明製劑之藥劑層中，亦可配合軟化劑。 作爲該軟化劑，可舉例如甘油、聚乙二醇（PEG ) 200' PEG300、PEG400及丙二醇等，可使用此等之1種 或組合2種以上。以甘油與PEG400之組合尤佳，此等之 配合比係以1 : 1至1 : 5爲宜。其配合量係相對於藥劑層 總量之0至50重量％，以2至40重量％爲宜，以5至 30重量％尤佳。配合量若超過50重量％時，因爲藥劑層 容易破壞，不能充份地維持製劑貼付於口腔粘膜，所以不 適宜。 本發明製劑之藥劑層中，可配合增加藥物由口腔粘膜 吸收用之吸收促進劑，可舉例如N-甲基-2-咐咯烷酮。其 配合量係相對於藥劑層總量之〇至1 〇重量％，以1至7 重量％爲宜。配合量若超過10重量％時，有刺激口腔粘 膜之虞，另外，因爲藥劑層容易破壞，不能充份地維持製 劑貼付於口腔粘膜，所以不適宜。 本發明製劑之藥劑層中，可配合緩和藥物苦味用之甘 -9- (6) (6)1343263 味劑’例如甘油、葡萄糖、果糖、麥芽糖、蔗糖、右旋山 $糖醇 '右旋甘露糖醇及木糖醇等。其配合量係相對於藥 劑層總量之0至30重量％，以2至20重量％爲宜。配合 量若超過30重量％時，因爲藥劑層容易破壞，不能充份 地維持製劑貼付於口腔粘膜，所以不適宜. 本發明製劑中，以防止釋出藥物於貼付部位以外之口 腔內爲目的，於藥劑層上層合水不溶性或水難溶性之載層 ΰ 爲加成水不溶性或水難溶性於載層所使用之成份，可 舉例如乙基纖維素。其配合量係相對於載層總量之4 0至 90重量％ ’以50至75重量％爲宜。配合量若爲40重量 %未滿時，載層之水不溶性或水難溶性明顯地降低，並且 ，配合量若超過90重量％時，因爲與藥劑層之親和性降 低，有剝離之虞，所以不適宜。 本發明製劑之載層中，以加成對藥劑層之親和性爲目 的，可再配合增稠劑。作爲該增稠劑，可舉例如羥丙基甲 基纖維素，尤其以羥丙基甲基纖維素2910爲宜，可單獨 或與其他的羥丙基甲基纖維素組合使用。其配合量係相對 於載層總量之1至30重量％，以5至25重量％爲宜。配 合量若爲1重量％未滿時，與藥劑層之親和性降低，有剝 離之虞，若超過30重量％時，因爲難以保持載層之水不 溶性或水難溶性，所以不適宜。 該載層中係可再配合可塑劑。作爲可塑劑，可舉例如 蓖麻子油、檸檬酸三乙酯、聚山梨酸酯類之界面活性劑等 -10- (7) (7)1343263 ’可使用此等之1種或組合2種以上。尤其以蓖麻子油爲 宜。其配合量係相對於藥劑層總量之1至5 0重量％，以 2至35重量％爲宜’以5至30重量％尤佳。配合量若爲 1重量％未滿時，載層之柔軟性降低，若超過5 0重量％ 時’因爲載層將容易破壞，所以不適宜。 本發明製劑之載體係可使用織布、不織布或紙。使用 織布或不織布時，例如以】種或2種以上選自聚乳酸、聚 乙二醇酸、聚己內酯及聚丁烯琥珀酸等之脂肪族聚酯所代 表之生物分解性塑膠，聚酯、聚乙烯及聚丙烯等所成者爲 宜。尤其以使用聚乳酸所形成之織布爲宜。 本發明製劑之藥劑層或載層，因應需要而可配合例如 紅色102號、黃色4號及氧化鈦等之著色劑、檸檬酸、 Pobidon及薄荷醇等之矯味劑、抗壞血酸、乙二胺四乙酸 鈉及生育酚乙酸酯等之抗氧化劑、輕質矽酸酐及聚乙二醇 (Macrogol )等之安定劑、苯甲酸鈉及對氫基苯甲酸（ Paraben )類等之保存劑等之添加劑。 本發明之含吩坦尼之口腔粘膜貼付劑之製造法並無特 別的限制，可舉例如下述之步驟。 將藥劑層所含有之各成份，液狀物則直接使用，固體 或粘度非常高者時，則分別溶解或分散於適當的溶劑後， 攪拌混合。將其塗佈於由例如聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚 丙烯及聚乙烯等之素材所形成之襯墊上，乾燥，必要時， 重覆數次塗佈與乾燥，使最終乾燥後之藥劑層厚度爲20 至2 00 M m。其次，載層所含之各成份，液狀物則直接使 (12) 1343263 表2 〜〜^〜實施例 成分（重量％) I〜7 8 9 乙基纖維素 66 66 70 羥丙基甲基纖維素 13.5 2 1 7 茛麻子油 17 9.5 19.5 氧化鈦 3.5 3.5 ----— 3.5 試驗例1 對於實施例1，以經皮吸收型持續性製劑爲對照，進 行in vitro (體外）皮膚滲透性試驗 將Wister系大鼠（6至7週齡大，雄性）之腹部除毛 後，摘取皮膚，以體表面側爲供應側，安裝於保溫3 7 °C 之Franz型擴散容器（Cell)。於打孔成直徑爲25mm圓 形之實施例1之含吩坦尼之口腔粘膜貼付劑（含9m g之 吩坦尼）之藥劑層表面上，噴霧生理食鹽水後貼付。作爲 對照係同樣地貼付含2 · 5 m g之經皮吸收型持續性製劑。接 受側係預先充滿磷酸緩衝液，進行經時地採樣，以高效能 液相層析法測定吩坦尼量，求出吩坦尼之皮膚滲透量。結 果如第2圖所示。 實施例1之含吩坦尼之口腔粘膜貼付劑係比對照之經 皮吸收型持續性製劑，顯示迅速之皮膚滲透性。 試驗例2 -16- (13) 1343263 對於實施例2至5，於剝取（strip )除去角質 膚，進行in vitro皮膚滲透試驗。 將Wister系大鼠（6至7週齡大，雄）之腹部 ，使用膠布施以剝取5次後，摘取皮0。以皮膚之 側爲供應側，安裝於保溫3 71之Franz型擴散容器 )。於打孔成直徑爲2 5 m m圓形之實施例2至5之 尼之口腔粘膜貼付劑（含9mg之吩坦尼）上噴霧 鹽水後貼付。作爲接受側係預先充滿磷酸緩衝液， 進行採取，以高效能液相層析法測定吩坦尼量，求 尼之皮膚滲透量。結果如第3圖所示。 各實施例2至5之含吩坦尼之口腔粘膜貼付劑 種對於除去角質層之皮膚，均顯示高皮膚滲透量》 試驗例3 對於實施例4，進行對狗之口腔粘膜投予後之 吩坦尼濃度測定試驗。 米格魯犬（體重]5至1 9kg，雄性）之上唇內 打孔成面積爲2 cm2橢圓形之實施例4之含吩坦尼 粘膜貼付劑（含3 m g之吩坦尼）之藥劑層面上， 理食鹽水後貼付。經時地採取血液，以高效能液相 測定血淸中之吩坦尼濃度。與將含2.5 m g之經皮吸 續性製劑，同樣地貼付於狗胸部皮膚時之血漿中濃 作比較（參考 Kyles 等，American journal of vet research，57 卷，5 號，7】5 至 7】9，J 996 )。 層之皮 除毛後 體表面 (Cell 含吩坦 生理食 經時地 出吩坦 中任一 血淸中 面，於 之口腔 噴霧生 層析法 收型持 度變化 e r i n a r y (14) (14)1343263 結果如第4圖所示。實施例4之含吩坦尼之口腔粘膜 貼付劑’與對照之經皮吸收型持續性製劑之血漿中濃度緩 慢上昇相比較，血淸中濃度於投予後迅速地上昇及下降， 最尚血淸中濃度亦尚。 試驗例4 對於實施例5，進行藥物釋出試驗。 於溶出試驗用攪拌槳的兩面上，將打孔成面積爲 2cm2橢圓形之實施例5之含吩坦尼之口腔粘膜貼付劑（ 含3mg之吩坦尼）之載體側，以雙面膠粘著於攪拌槳。 於容器中放入5 00ml之磷酸緩衝溶液爲溶出液，保溫於 3 7 °C，將貼付含吩坦尼之口腔粘膜貼付劑之攪拌槳，放入 爲溶出液深度中央之高度，以5 0 rp m旋轉。於試驗開始後 5、10、2 0、3 0及6 0分鐘，採取溶出液’以筒效能液相 層析法測定吩坦尼含量，算出藥物釋出率。作爲對照係將 含吩坦尼之口腔粘膜貼付劑之藥劑層側粘著於攪拌槳’進 行同樣的試驗。結果如第5圖所示。 由實施例5之含吩坦尼之口腔粘膜貼付劑之藥劑層側 之藥物釋出率係開始5分鐘後約爲2 0 %，3 0分鐘後約爲 5 0 %，6 0分鐘後約爲7 0 % ’認爲藥物釋出迅速。作爲對 照則將藥劑層側粘著於攪拌槳’檢討由載體側放出藥物時 ，雖認爲藥物釋出率緩慢上昇’但於60分鐘後’低至爲 來自藥劑層側之藥物釋出率之約2 0分之1，藥物釋出因 不溶或難溶於水之載層而受到相當的抑制。 -18- (15) 1343263 產業上利用性 依據本發明，由使用含有吩坦尼或其鹽，及甲基乙_ 基醚-馬來酸酐共聚物之粘著劑，以及1種以上選自羥丙 基纖維素、羥丙基甲基纖維素及羥乙基纖維素之增稠劑之 藥劑層，顯示對於口腔粘膜充份之粘著性，因爲由口腔粘 膜貼付部位良好地釋出藥物，所以可使吩坦尼之血中濃度 迅速上昇。

另外，依據於此藥劑層貼付面之反面上，層合不溶或 難溶於水之載層，藥物釋出於除了貼付部位以外或移行至 消化道少，不需要時，由除去藥劑而可迅速地除去大部份 的殘留藥物。 另外，由附有載體而具有充份的厚度，所以變得容易 操作，容易進行對口腔粘膜之貼付或除去。

如上所述，本發明之含吩坦尼之口腔粘膜貼付劑係於 口腔粘膜貼付後’迅速地提昇吩坦尼之血中濃度，因應需 要時可除去製劑，容易控制血中濃度，作爲對癌性疼痛治 療時之突發痛之救援藥係有效的製劑。 【圖式簡單說明】 第1圖係本發明之含吩坦尼之口腔粘膜貼付劑之斷面 圖。 第2圖係使用本發明之實施例1之製劑之h vitro ( 體外）皮膚滲透性試驗結果。 第3圖係使用本發明之實施例2至5之製劑於剝取（ -19- (16) (16)1343263 strip)除去角質層的皮膚之in vitro皮膚滲透性試驗結果 . 〇 第4圖係使用本發明之實施例4之製劑之對狗口腔粘 膜投予後之血淸中吩坦尼濃度測定試驗結果。 第5圖係使用本發明之實施例5之製劑之藥物釋出§式 結果。 【主要元件符號說明】 # 1 :劑層 2 :載層 3 :載體 ‘ 4 :襯墊 ·

-20-

Claims (1)

1343脱 公告尽 ~- 拾、申請專利範圍 1 ·—種含吩坦尼之口腔粘膜貼付劑，其特徵爲’於含 有作爲藥效成份之吩坦尼或其鹽，及作爲粘箸劑之甲基乙 烯基醚一馬來酸酐共聚物，以及作爲增稠劑之1種以上選 自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及羥乙基纖維素之物 質之藥劑層之單面上，依序層合水不溶性或難溶性之載層 以及載體所成。 2 ·如申請專利範圍第1項之含吩坦尼之口腔粘膜貼付 劑，其中吩坦尼之鹽係檸檬酸吩坦尼。 3 .如申請專利範圍第1項或第2項之含吩坦尼之口腔 粘膜貼付劑，其中將來自藥劑層之藥物釋出率達成5 0 % 之時間，調整爲】小時以內。 4 ·如申請專利範圍第1項之含吩坦尼之口腔粘膜貼付 劑，其中粘著劑與增稠劑之重量比爲5 : 9 5至97 : 3 °

-21 -