TWI308567B

TWI308567B -

Info

Publication number: TWI308567B
Application number: TW091118017A
Authority: TW
Inventors: Muraoka Masami; Yamamoto Takaaki; Morishita Koji; Yuri Masatoshi; Katayama Seiji
Original assignee: Dainippon Sumitomo Pharma Co
Priority date: 2001-08-09
Filing date: 2002-08-09
Publication date: 2009-04-11
Also published as: JP4087337B2; ATE376546T1; KR20040020081A; CN1538966A; EP1424334A1; EP1424334B1; CN1307172C; EP1424334A4; JPWO2003016299A1; KR100824506B1; CA2457351A1; CA2457351C; DK1424334T3; PT1424334E; US20050032819A1; DE60223151D1; US7329665B2; DE60223151T2; WO2003016299A1; ES2295382T3

Description

1308567 0) 玖'發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域'先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 發明之技術領域本發明是關於光學旋光性之3,4-二氫-2(1H)-喳唑啉酮衍生物，其製造方法，包含該衍生物之醫藥品以及作為醫藥品尤以為治療頻尿、尿失禁用之應用者。先前技術具有蕈毒鹼受體拮抗作用之醫藥品，已有羥布丁寧 (oxybutymin)使用於頻尿、尿失禁之治療劑，但仍無法避免因蕈毒鹼受體拮抗作用引起之副作用。抗膽鹼劑之作用部位蕈毒鹼受體至少有三種亞型，據稱 Ml受體係主要存在於腦部，M2受體係主要存在於心臟，而 M3受體則主要存在於平滑筋及腺組織。因此，將具有蕈毒鹼受體拮抗作用之化合物作為頻尿、尿失禁治療劑使用時，以對M3受體之選擇性高於Ml及M2受體者為宜，過去亦有對M3受體具有選擇性之各種化學結構之化合物之報告。但是，通常被認為抗膽鹼劑之副作用，口渴、散膛則基於M3拮抗作用而導致，僅提昇M3選擇性仍無法避免該項副’ 作用。另一方面，關於α受體控制劑，K頻道開啟（K-Channel opener)及中樞性肌弛緩作用等與抗膽鹼作用無關之頻尿、尿失禁治療藥之研究開發亦在進行中，但尚未發現效果上可滿意之藥劑。因此，阶望有一種具有多種作用而廣泛使用於頻尿、尿失禁治療，且可減低抗膽鹼劑之副作用之化合物，其係除

1308567 蕈毒鹼受體拮抗作用之外，並具對頻尿、尿失禁之治療有益之另種作用之化合物。而對M3選擇性蕈毒鹼受體拮抗作用之化合物，已在WO 00/23436號公報報告一種喳唑啉酮衍生物。發明之揭示本發明之目的係提供一種可廣泛使用於頻尿、尿失禁治療藥且可減低抗膽鹼劑之副作用之化合物，其係除具有M3 選擇性蕈毒鹼受體拮抗作用之外，並具有對頻尿、尿失禁之治療有益之另種作用之化合物。本發明人等為解決上述問題悉心檢討結果發現，以下列一般式（1)表示之喹唑啉酮衍生物之光學旋光性物或其藥學上容許之鹽（以下視需要簡稱本發明化合物），不僅具有M3 選擇性蕈毒鹼受體拮抗作用，並且具有律動性膀胱收縮頻率抑制作用而完成本發明。本發明人等亦發現，本發明化合物具有向心性神經之活性化抑制作用。本作用似對頻尿、尿失禁之治療有助益。本發明係關於下列各項。 [1]以一般式（1):

Η 0) [式中，Υ表示苯基或C2-C7烷基，Ε表示以-CH=表示之基或 1308567 基，三氟甲 (3) 氮原子，R表示最i原子，C1-C4競基，C1-C4燒氧氧基或2,2,2-三氟乙氧基]表示之喹唑啉酮衍生物之活性體或其藥學上容許之鹽。 [2 ] 如[1 ]之〃奎吐11 林銅衍.生物之活性體或其藥學上容許之鹽，其為[+ ]活性體者。 [3] 如[1]或[2]之奎咬琳嗣衍生物之活性體或其藥學上容許之鹽，其式中Y係代表苯基，E係代表-CH=者。 [4 ]如[1 ]或[2 ]之〃奎唾琳酮衍生物之活性體或其藥學上容許之鹽，其式中Y係代表C2-C7烷基，E係代表氮原子者》 [5] 如[1]〜[4]之任一〃奎峻琳酮衍生物之活性體或其藥學上容許之鹽’其式中Y係C3-C7之烷基者。 [6] (+)-3-{1-[3-(2,2,2-二氟乙氧基）午基]六氨化（7比咬-4_ 基}-4-表基-3,4-二氣-2(1Η)-ρ奎也〇林酮或其藥學上容許之鹽。 [7] (+)-3-[1-(3-三氟甲氧苄基）六氫化吡啶_4_基]·4_苯基 -3,4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮或其藥學上容許之鹽。 [8] (+)-4-異丙基甲基_2_吡啶基）甲基]六氫化吡咬-4-基}-3,4-二氫-2(m)-峻唑啉酮或其藥學上容許之鹽。 [9] (+)-3-[1-(3-三氟甲氧苄基）六氫吡啶冬基Η苯基_3 4· 二氫-2(1Η)-〇奎唑琳酮延胡索酸鹽。 [10] 含[1]〜[9]之任一化合物或其藥學上容許之鹽之醫藥品。 [11] 種頻尿、尿失禁治療劑，其係含[1]〜[9]之任一化合物或其藥學上容許之鹽為有效成分者。本發明之各種基之詳細如下。

1308567 (4) C2-C7烷基可為直鏈亦可為支鏈，例如乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、4-庚基等。 CM-C4烷基及C1-C4烷氧基之烷基部，可為直鏈亦可為支鏈，如甲基、乙基、丙基、丁基或異丙基。本發明化合物涵蓋溶媒合物，如水合物，乙醇合物等醇合物。本發明之喹唑啉酮衍生物或其藥學上容許之鹽，可根據下列方法合成。

0

(la) [式中，Y、E及R代表與上述同意義，G表示脫離基。] 活性體（3)可由以一般式（2)表示之消旋化合物，經由光學離析或使用活性體分離用柱管之高速液體層析法之分離法分離。光學離析可用旋光性酸作為離析劑，依常法實施，亦可用優先晶析法實施。Y為苯基時，（+ )活性體之離析劑宜用N-苯醯基-D-苯基丙胺酸。 -10- 1308567 (5) 然後，

(3)與越衍生物（4)或化合物（5) 依習知方法將化合物反應則可得光學旋光性化合物〇a)。與醛衍生物（4)之反應係返原烷化反應，可將化合物（3)與丨_5當量之醛衍生物（4) 在溶媒中，於0-5(TC以1-5當量之還原劑處理而製。還原劑可用硼氫化鈉（NaBH4) ’硼氰氫化鈉（NaBH3CN)，硼三乙醯氧氫化納（NaB(OCOCH3)3H)。溶媒則只要不妨礙反應，任何溶媒均可用’如甲醇，乙醇等醇系溶媒，二氯甲烷，；!，2_二氯乙燒等鹵素系溶媒均可使用。烷化反應，可將化合物（3)在溶媒中與以一般式（5)表示之 _ 烷化試劑反應實施。反應通常在溶媒中於〜1〇〇。(3，於室溫〜70°C更佳，進行，而視需要得在鹼存在下進行。溶媒可用四氫化呋喃，二噁烷等醚溶媒，苯，甲苯等芳族烴溶媒，丙酮’2-丁酮等酮溶媒或二甲基甲醯胺，鹼可用氫氧化鈉、

碳酸鉀、碳酸鈉或三乙醇胺等。使用碳酸卸、碳酸鈉時若添加碘化鈉、碘化鉀則可提昇收率。G代表之脱離基，通常採用氯、溴、碘等齒素原子，苯磺醯氧基，對位甲苯磺醯氧基等芳族磺醯氧基或甲烷磺醯氧基。光學旋光性化合物（1 a)亦可依下列方法合成。

[式中，γ、E及R代表之意義同上例。] -11-

1308567 (6) 仿由化合物（3)變換為化合物（la)之方法，可先由消旋物（2) 合成消旋物（6)，然後藉由光學離析法或用光學活性體分離用柱管之高速液體層析法可分離光學活性體（la)。光學離析可用以旋光性酸為離析劑之一般方法，亦可用優先晶析法實施。 _ 本發明之藥學上容許之鹽之例有與無機酸或有機酸之鹽。無機酸可用鹽酸、溴化氫酸、确酸、硫酸、麟酸等， _ 而有機酸則可用曱酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、藥酸、延胡索酸、馬令酸、檸檬酸、丙二酸、曱磺酸及苯磺酸等。上述鹽類可依常法，例如在水，甲醇，乙醇，丙酮等溶媒中與上述藥學上容許之酸混合製造。消旋化合物（1)及（2)可用特開平7-215943號公報之方法合成，而化合物（2)亦可依下列方法合成。

-12·

1308567 ⑺ [Υι及Y2分別為獨立之甲基、乙基、丙基或異丙基。X表示氯原子或漠原子。] 將以式（7)表示之酮衍生物與胺衍生物（8)在四氯化鈦之存在下縮合反應，則得化合物（9)。反應時對一般式（7)之酮化合物/莫耳使用胺衍生物（8) 1-3當量及四氯化鈦1-2當量，必要時再加三乙基胺等鹼1-5當量，在0°C〜室溫下攪拌則可。溶媒以四氫化呋喃等醚類為宜。然後將製得之化合物（9)還原則得化合物（10)。還原劑可用硼氫化鈉（NaBH4)，硼氰氫化鈉（NaBH3CN)或硼三乙醯氧氫化鋼 (NaB(OCOCH3)3H)。溶劑則只要不妨礙反應任一種溶媒均可用’但以甲醇、乙醇等醇系溶媒，二氣甲烷，12_二氯乙烷等画素系溶媒或四氫化p夫喃等酸系溶媒為宜^將化合物（丄〇) 在通常溶媒中’在碳酸鉀’碳酸鈉存在下，加熱於5〇_1〇〇 c則得化合物（u)。由化合物（11)變換為化合物（12)，可用特開平7_215943號公報之方法實施。本發明化合物作為醫藥品時得依口服法或非口服法給樂’：則得以粉劑，顆粒劑，錠劑，膠囊劑，糖漿劑或懸浮劑等劑型口服体益，·、，、’。藥，或以溶液、乳劑或懸浮劑劑型供作非口服給藥，如八射。亦可以栓劑形態給藥。上述給藥劑型可藉由添加滴木 , 定劑或稀釋劑於：而容許之載體、賦形齊卜黏合劑、安時，得添加容許、發明化合物製造’以注射劑形態使用量及給藥次數二缓衝劑，㈣補助劑及等渗壓劑。給藥態而異，通常以、象疾患，症狀、年齡'體重及給藥形成人一日量0.1〜2000 mg，以uoo mg更佳， -13 - 1308567 _ ⑻ l^Ml 一次或分次（如分2-4次）給藥= 膏施例茲以參考例，實施例及試驗例更詳細說明本發明。但並非以該例限定本發明。實施例1 (+)-3-{(1-[3-(三氟甲氧）苄基]六氫化吡唆-4_基}_4_苯基_3,4-二氫化-2(1Η)-ρ奎峻淋_之合成 a) 六氫化吡啶-4_基）-4-苯基_3,4-二氫化-2(1H)，奎唑啉酮之合成將消旋形之3-(六氫化u比淀-4-基）_4_苯基-3,4-二氫化 -2(1Η)-ρ奎也琳酮1〇.〇 g (32.5 mmol)加熱溶解於2-丙醇600 ml，在約60°C時添加N-苯醯基-D-***酸8.76 g (32.5 mmol)，加熱回流。放冷後濾取析出之結晶，得3_(六氫化吡啶基）_4_ 苯基-3,4-二氫化-2(111)-0奎唑琳酮之N-苯醯基-D-***酸鹽 11.9 g 0 將該鹽以甲醇120 ml與2-丙醇1150 ml之混合溶媒再結晶’得9.7 g ’再以甲醇1〇〇⑹與2_丙醇9〇〇 mi再結晶，得鹽 7.88 g。將該鹽分配於氯仿12〇血及〇 5N_Na〇ii水溶液12〇 —，以 0.5N-NaOH水溶液洗滌氣仿層，以無水硫酸鈉乾燥後付予減壓濃縮’得濃縮殘渣用乙腈32〇 ml再結晶，得標題化合物3 3 g。 [a]D25+250.2。（c=l，甲醇） b) (+)-3-[l-(3-三氟甲氧基芊基）六氫化吡啶_心基]_4_苯基_3 4· 二氫-2( 1Η)-峻峰琳嗣之合成 •14· 1308567

於含（+)-3-(穴風化p比咬-4-基）-4-苯基-3,4-二氫_2(ιη)_π奎嗅啉酮36.0 g (II7 mmol)及3·三氟甲氧苯醛24 5 g (19〇 mm〇1)之一氯甲垸500 ml溶液’在室溫添加三乙酿氧基蝴氫化納546 · g (129 mmol)，攪拌16小時，然後加水500 ml，濃氨水100ml 及氯仿500 ml，攪拌後分液，取油層，用飽和食鹽水洗條後用無水硫酸鈉乾燥’付於減壓濃縮。濃縮殘渣用矽膠層析法（己烷/乙酸乙酯=5/1)純化，得標題化合物51 7 g (114 · mmol) 0 對上述標題化合物4.00 g之2-丙醇47 ml溶液加延胡索酸_ 1_44 g ’加熱溶解，確認結晶完全溶解後加庚烷叨ml，放冷· 濾取析出足結晶，得標題化合物與延胡索酸之比率為2:3之鹽 4.73 g 。融點：196-197°C [o:]d25+126.4。（c=l，甲醇）元素分析.以CmHmFgNsOm計算計算值 C: 60_45, H: 4.92, F: 8.69, N: 6_41 實測值 C: 60.37, H: 5.08, F: 8.63，NU〇取標題化合物15Gmg之異丙醇溶液，加m鹽酸/乙謎溶液 0.38 m卜攪拌後減壓濃縮，對濃縮殘渣加異丙醇醚攪拌，

漆取析出之晶A，過滤則得標題化合物之鹽酸鹽13〇叫。融點：195-198°C 以⑴-Μ六氫化吡咬-4-基），4_苯基_3,4·二氫化_2(ih)_峻唑㈣為原料’如實施mb)之方法操作，製得下列化合物。實施例2- 1 •15· 1308567 (η)

150 mg (0_548 mmol)之二氯甲烷6 mi溶液，加6•甲基吡啶-2-丙烯链135 mg (1.10 mmol) ’在室溫攪拌1小時。加硼三乙醯氧氫化鈉350 mg (1.65 mmol) ’再擾拌2小時。以二氯甲烷10 ml 稀釋反應液後加5 %氫氧化鋼水溶液2〇 mi，分液。以二氯甲炫> 年取水層’合併有機層’用無水硫酸鋼乾燥，減歷·濃縮’ 將濃縮殘渣付予矽膠柱管層析法純化，得標題化合物之消旋物 170 mg (0.44 mmol)。 Ή-NMR 5 (CDC13): 0.73 (3H，d, J=7.0HZ), 0.89 (3H，山 J=7.〇Hz)’ t 1 7Hz) 7 · 2.55 (3H，s)，3.64 (2H，s)，4.11 (1H，m)，6.66 (1H，d,】=7_7ΗΖ’， (1H，d，J=7.5Hz)，7.54 (1H，t，J=7.6Hz)。㈤#學旋光揀將上述消旋化合物170 mg，依下列條件實施用 w .y ,純化得標柱管之高速液體層析法，分離初期流出之成力 · 题化合物5 I mg。柱管：長約25 cm，内徑約20 mm之不鎊鋼徑5μπι之N-[(R)-l-( α -莕基）乙基胺基羥基]-L ,管學键合之粒徑約5μπι之胺基丙基矽膠之择 ICHIRAL ΟΑ-4700 (住化分析中心公司製）移動層：己烷/氯仿/甲醇=92/6/2 流速：20 ml/min 管，填充與粒子彡級白胺酸化 (品牌名檢測波長：254 nm - 將標題化合物50 mg，以乙腈0.5 ml再結晶得柱狀晶40 mg。融點：144-145°C [a ]D26 + 51.3。（c=l，甲醇） -17- (12) 1308567

鹽酸鹽：融點：160-162°C (分解）參考例1 1-字基-4-{[2-甲基-1-(2-三氯乙酿胺苯基）丙醯胺基}六氫化1»比咬之合成將異丙基-2-三氯乙酿胺苯基酮U.〇 g (35 6訊则丨），三乙基胺24.8 ml (178 mmol)及4-胺基-i_苄基六氫化吡啶i〇 2 g (53 5 mmol)之四&化吱喃溶液280 ml，於冰冷下滴加四氯化鈦7 44 g (39.2 mmol) ’在室溫攪拌24小時《加碳酸氫鈉5%水溶液，乙酸乙酯，攪拌，分液分取油層，以飽和食鹽水洗滌，用播水硫酸納乾燥後減壓濃縮。濃縮殘渣用石夕膠層析法（己燒 /乙酸乙酯/三乙胺=15/1/1)純化’得標題化合物6 74 g (14 〇 mmol) 〇 'H-NMR ά (CDC13)： 1.25-1.51 (2H, m), 1.58 (3H, s), 1.62 (1H, m), 1.77 (3H, s)，3.43 (2H, s)，8·29 (1H，d, J=7.9Hz)。參考例2 1-苄基-4-[2-甲基-1-(2-三氯乙醯胺苯基）-丙胺基]六氫化吡啶之合成於1-苄基-4·{[2-甲基-1-(2-三氯乙酷胺苯基）]-1-丙胺基}六氫化》比唉6.74 g (14.0 mmol)之四氣化吱喃100 ml溶液，加棚氰氫化鋼 8.81 g (140 mmol)及乙酸 4.01 ml (70.0 mmol) ’ 在室溫禮拌28小時，加5%碳酸氫鈉水及乙酸乙酯’攪拌，分液’取油層用飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。將濃縮殘渣以矽膠層析法（己烷/乙酸乙酯/三乙胺=50/50/4) -18- 1308567 (13)

103 (3H, d, 8-27 (1H, d, 純化’得標題化合物6.62 g (13.7 mmol)。 ^-NMR δ (CDC13): 0.68 (3H, d, J = 6.6Hz), J = 6.6Hz), 2.31 (1H, br), 3.44-3.54 (3H, m), J = 8.3Hz), 13.14 (iH，br)。參考例3 4 -異丙基-3-(1-罕基六氫化p比攻-4-基）_3,4·二氫_2(ih)-p奎嗅淋酮之合成 ’ 於1-芊基-4-[2-甲基-1-(2-三氯乙醯胺苯基）丙胺基]六氫化比岐 6.58 g (13.6 mmol)之 DMF 136 ml溶液，加碳酸却 9.42 g (68 屬· mmol) ’在90°c授拌5小時。冷卻至室溫後加0.5%碳酸钟水及乙酸乙醋/甲苯（=1:1)，授拌分液’分取油層，用飽和食鹽水洗條’以無水硫酸納乾燥後’減壓濃縮，濃縮殘澄用碎膠層析法（氯仿/甲醇=100/2)純化，得標題化合物3.65 g (10.0 mmol)。 'H-NMR δ (CDC13): 0.73 (3H, d, J=6.8Hz), 0.89 (3H, d, J=7.0Hz),

1.80 (1H, m), 3.01 (2H, m), 4.25 (2H, s), 4.32 (1H, d, J=3.6Hz), 6.97 (1H, d, J=7.〇Hz)，9.14 (1H，s)，9.95 (1H，br)。參考例4 4-異丙基-3-(六氫化p比淀-4-基）-3,4·二氫-2(111)-11 奎也琳嗣之合成於4-異丙基-3-(1-芊基六氫化吡啶-4-基）-3,4-二氫-2(1Η)-4 也琳酮2.30 g (6_33 mmol)之甲醇127 ml溶液，加10%鈀碳（5〇% wet) 0.23 g (0.11 mmol)及甲酸按 160 g (25·3 mmol) ’ 在加熱回流下攪拌4小時。冷卻至室溫後過滤’對濾液加0.5%氫氧化 -19- (14) 1308567 勒水溶液及氯仿，攪拌

分液。取油層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，以矽膠層析法（氣仿/甲醇/三乙胺9〇/1〇/5)純化’得標題化合物l.73g(6.33mm〇1)。 H-NMR δ (CDC13): 0.75 (3H, d, J=6.9Hz), 0.90 (3H, d, J=6.9Hz), 1.62-1.66 (1H，m)’ 4.12 (1H, m), 4.30 (IH，d，J=3.9Hz), 6.73 (1H, d, J=7.7Hz), 7.54 (1H, s) 〇試驗例對律動性膀胱收縮之作用本試驗是將 Hegde法（Hegde SS. Choppin A. Bonhaus D. Briaud S. Loeb M. Moy TM. Loury D. Eglen RM., British Journal of

Pharmacology. 120(8): 1409-18, 1997)稍微修改而實施者，將 SD 系雖性鼠施以尿胱麻醉（〇 6 g/kg，s c and i p )後，正中剖開腹部’結紮輸尿管’切斷其腎臟侧部分。從尿道插進聚乙烯製套管於膀胱内’結紮尿道。套管之另一端則與三通旋塞連接’與裝備20 ml注射筒之持續灌注泵及膀胱内壓測定用之壓力變頻器連接。在頸靜脈插進檢品物質給藥用套管，在頸動脈插進血壓，心搏數測定用套管。膀胱内壓、血壓及心·ίτΓ數係連續記錄於波動描記器上。預先灌注生理食鹽水至膀胱產生律動性收縮，確認該律動性收縮趨穩定後，經由插於頸靜脈之套管’投與溶媒（1〇% pEG)及溶解於1〇% PEG之檢品物質，從低用量依序投與β每一用量均記錄投與後10分内之收縮強度平均及收縮頻率，計算對溶媒投與時之變也率，分別計算收縮強度及收縮頻率之ed3(3值。結果如表1’由表1可知，本發明化合物不僅抑制收縮強度亦抑制收縮頻率。 •20· 1308567 (15) 表1 實施例代號 1 (鹽酸鹽） 2-1 (鹽酸鹽) 2-3 C鹽酸鹽) 2-4 (鹽酸鹽) 3 (鹽酸鹽）

收縮強度抑制：ED30(mg/kg) 1.71 1.09 1.10 1.42 0.94 收縮頻率抑制：ED3〇 (mg/kg) 1.31 0.70 1.54 1.35 1.79 產業上之可利用性本發明化合物，不只具有M3選擇性蕈毒鹼受體拮抗作 ¥ 用，還具有律動性膀胱收縮頻率抑制作用，對於頻尿、尿失禁之治療有用。

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Claims

1308567 拾、申請專利

第091118017號專利申請案中文申請專利範園替換本(94年2月）

1 · 一種式（1)之p查也淋嗣衍生物之（+ )光學活性體或其藥學上容許之鹽：

[式中，Y表示苯基或C2-C7烷基；E表示以式-CH=表示之基或氮原子；R表示C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基]。 2. 如申請專利範圍第1項之喹唑啉酮衍生物之（+ )光學活性體或其藥學上容許之鹽，其中Y為苯基，E為以式-CH= 表示之基。 3. 如申請專利範圍第1項之喳唑啉酮衍生物之（+ )光學活性體或其藥學上容許之鹽，其中Y為C2-C7烷基，E為氮原子。 4. 如申請專利範圍第1項之喳唑啉酮衍生物之（+ )光學活性體或其藥學上容許之鹽，其中Y為C3-C7烷基。 5. 如申請專利範圍第1項之喳唑啉酮衍生物之（+ )光學活性體或其藥學上容許之鹽，其中Y為C3-C7烷基，E為式 -CH =所示之基。 6. 如申請專利範圍第1項之喹唑啉酮衍生物之（+ )光學活性體或其藥學上容許之鹽，其中Y為C3-C7烷基，E為氮原子。 1308567 申請專郅範圍續頁 7. 如申請專利範圍第1項之喹唑啉酮衍生物之（+ )光學活性體或其藥學上容許之鹽，其係（+)-3-{1-[3-(2,2,2-三氟乙氧基）苄基]六氫吡啶-4-基}-4-苯基-3,4-二氫-2(1H)-喳唑啉酉同。 8. 如申請專利範圍第1項之喹唑啉酮衍生物之（+ )光學活性體或其藥學上容許之鹽，其係（+)-3-[1-(3-三氟甲氧苄基）六氫吡啶-4-基]-4-苯基-3,4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮。 9. 如申請專利範圍第1項之喳唑啉酮衍生物之（+ )光學活性體或其藥學上容許之鹽，其係（+)-4-異丙基-3-{l-[(6-甲基-2-破啶基）甲基]六氫吡啶-4-基}-3,4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮。 10. 如申請專利範圍第1項之喹唑啉酮衍生物之（+ )光學活性體或其藥學上容許之鹽，其係化合物，其係（+)-3-[1-(3-三氟曱氧苄基）六氫吡啶-4-基]-4-苯基-3,4-二氫-2(1H)-喹 σ圭琳酮延胡索酸鹽。 11. 一種頻尿或尿失禁用醫藥組合物，其係含有申請專利範圍第1項至第1 0項中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽。