TWI299662B - Compositions for modulating alpha adrenergic receptor activity - Google Patents

Description

1299662 I五、發明說明（l) I 發明背景 | 人類腎上腺素能受體為一種完整的膜蛋白，其已被分成 |二大類，阿爾發（α)及貝爾它（石）腎上腺素能受體。此二 |型均可調介周邊交感神經系統對於兒茶酚胺，正腎上腺素 及腎上腺素之作用。

正腎上腺素是由腎上腺素能神經終端所產生，而腎上腺 素係由腎上腺髓質所產生。用於這些化合物之腎上腺素能 受體之結合親和力，構成分類的基礎：α受體與正腎上腺 素之結合似乎強過腎上腺素，且較合成化合物異丙基腎上 I腺素更強許多。但這些激素之較佳結合親和力在/5受體上 則是相反的。在許多組織中，由α受體活化作用誘生之功 能性反應，如平滑肌之收縮，和由/3受體結合誘生之反應 相反。 接下來，α及召受體間之功能區分可進一步強調，並由 來自各種動物及組織源之受體之藥理特性再詳加區分。結 果，α及/3腎上腺素能受體可再細分成q，α2，&及沒2 亞型。

a i及α 2受體間之功能差異已確知，且在此二亞型間呈 現選擇性結合力之化合物也已發展。因此在W0 9 2 / 0 0 7 3中 有報告指出，四唾平（terazosin)之R( + )對映體對^亞型 腎上腺素能受體有選擇性結合。據揭示此化合物之a i / α 2 選擇性是顯著的，因為據稱α 2受體之激動劑刺激作用可 抑制腎上腺素及正腎上腺素之分泌，而α2受體拮抗作用 丨是可增加這些激素的分泌。因此，使用非選擇性的α -腎

1299662 五、發明說明（2) 上腺素能阻斷劑，如酚苄明（phenoxybenzamine)及盼妥拉 明（phentolamine)，可因其α2腎上腺素能受體調介之增 加的血漿兒茶酚胺濃度及附隨之生理結果（心跳速率增加 及平滑肌收縮增加）之誘生而限制。 關於α -腎上腺素能受體之一般背景資訊，讀者可見 Robert R. Ruffolo， Jr., a-Adrenoreceptors: Molecular Biology， Biochemistry and Pharmacology， (Progress in Basic and Clinical Pharmacology series, Karger， 1991)，其中揭露〇^/〇;2次分類，分子 生物學，訊號轉導作用，激動劑結構-活性相互關係，受 體功能，及呈現α -腎上腺素能受體親和力之化合物之治 療應用等基礎。 α受體亞型來自動物組織之選殖，定序及表現，也因此 將a i腎上腺受體再細分成α 1Α，α 1Β及a 1D。同樣的，α 2腎 上腺受體也分成α 2Α 2Β 及α 2(:受體。各α 2受體亞型似乎 呈現其自我之藥理學及組織特異性。對特定適應症而言， 對一種以上亞型具有某程度特異性之化合物，將是較〇:2 受體於一激動劑（如可樂寧（clonidine)藥物）或於一拮抗 劑更具特異性之治療劑。 在這些適應症中，如青光眼，高血壓，性功能障礙，及 抑鬱之治療，具有α 2腎上腺素能受體激動劑活性的某些 化合物為已知之鎮痛劑。然而，具有此活性的許多化合物 ，在治療由α 2腎上腺受體的調控之失調症上，常無法提 供欲求之活性及特異性。例如，許多化合物在治療疼痛上

第6頁 1299662 五、發明說明（3) 是有效的作用物，但經常有非欲求之副作用，如在全身有 效劑量下造成低血壓及鎮靜作用。因此需有可緩和疼痛但 不造成非欲求副作用之新藥。另外，需要有可呈現拮抗疼 痛活性之作用物，特別是慢性疼痛，如慢性神經病理性及 j内臟疼痛。 | 英國專利案1 499 485，發表於1978年2月1日描述某些 硫脲衍生物；其中某些據稱可用於治療如高血壓，抑鬱或 疼痛等狀況。 發明目的 本發明目的是提出化合物及組合物以用於治療由α - 2腎 上腺受體所調介之失調症。 本發明目的是提出新穎化合物，其在治療不論何種來源 之慢性疼痛上具有實質的鎮痛活性。慢性疼痛，在未受限 下包括源自内臟，發炎或神經病理之疼痛。此慢性疼痛可 始自或伴隨自以下不受限之狀況··關節炎（包括類風濕性 關節炎），脊椎炎，痛風性關節炎，骨關節炎，青年型關 節炎，及自體免疫疾病包括紅斑性狼瘡等。 這些組合物也可應用於下列治療狀況下：慢性胃腸道發 炎，克隆氏病，胃炎，刺激性腸疾（I BD)及結腸潰瘍；以 及在治療内臟疼痛上，包括因癌症或癌症治療中伴隨之疼 痛，如化學治療或放射治療。 這些組合物可應用在其他慢性疼痛症狀之治療狀況中， 且尤其是神經病理性疼痛之慢性型式治療上，特別包括神 經痛，疱療，傳入不良性疼痛，及糖尿病型神經病變。

1299662 五、發明說明（4) 如眼 本發明目的也包括治療眼睛失調症之新穎化合物 部高血壓，青光眼，充血，結膜炎及葡萄膜炎。 本發明目的也是提出治療與物質濫用及/或戒斷有關之 疼痛之新穎化合物。 又一目的是提出此化合物，其當經口，經腸外，鼻内 眼及/或局部給藥或注射時有良好之活性。 本發明目的也是提出經由所揭示化合物之治療性投予 可治療疼痛之方法。 ❿ 進一步目的是提出對已知可感受由〇：2腎上腺素能受體 之治療之治療方法。 發明要點 本發明是有關具下式之化合物：

、《3 R2 其中I IF或Η，R2是(：1或Η，且R3 或Η ;且其中若h SF則 R2&R3各均為Η ;且若RiSH則1?2是(：1，且R3*F，及其烷基 酯，及這些化合物藥學上可接受的鹽。 本發明也是有關治療疼痛之方法，特別是慢性疼痛，方 法包括投予上結構式化合物之藥學上有效劑量予以治療。 再者，本發明是有關經由投予藥學上有效劑量的這些化 合物，以治療青光眼之方法。

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1299662 五、發明說明（6) 及其烷基酯，及這些化合物藥學上可接受的衍生物及/或 鹽類。 本申請人發現，這些化合物可活化α 2受體，特別是α 2B 受體。另外，這些化合物可充作高效力之鎮痛劑，特別在 慢性疼痛模式中，具最少之副作用，如鎮靜及心血管抑制 ，此為α 2受體激動劑常見的。 此化合物可以藥學上有效劑量投予。此劑量通常是達到 欲求治療作用所必要之最小劑量；在治療慢性疼痛時，此 劑量大體上是減低因疼痛所致之不適感至可耐受水平之必 要劑量。一般而言，此劑量在1 - 10 0 〇劑量/天之内，較好 在1 0 _ 5 0 0毫克/天。然而，針對特定病例所投予之化合物 確實劑量，由醫師考慮相關狀況而決定，如疼痛之嚴重度 ，病人的年齡及體重，病人一般身體狀況，疼痛之原因及 投藥路徑。 化合物可用於治療哺乳動物之疼痛；特別是人類。較好 病人以任何可接受型式口服給藥，如錠劑，液劑，膠囊劑 ，散劑等。然而，其他路徑也是欲求或必要的，特別是若 病人因而極度不快時。其他的路徑包括穿皮，腸外，皮下 ，鼻内，鞘内，肌内，靜脈内及肛内投藥路徑。另外，調 和物經設計可在特定時間内延緩釋出，或小心地控制治療 時間在特定時間内藥物之釋出量。 本發明另一方面是有關治療組合物，含有式1化合物及 烷基酯及這些化合物藥學上可接受的衍生物及/或鹽類及 藥學上可接受的賦形劑。此賦形劑可以是載劑或稀釋劑；

第10頁 1299662 I五、發明說明（7) 其經常混合以活性化合物，或可稀釋或密封活性化合物。 若是稀釋劑，載劑可以是固體，半固體，或液體，其可充 作活性化合物之賦形劑或溶媒。若以服用或輸液型式使用 ，調和物通常可含有一種以上的鹽以影響調和物之滲透 壓。 在另一方面，本發明是有關經由投予式1化合物，及其 -' 可接受之烷基酯，鹽及衍生物至有所需之哺乳動物，以治 -療疼痛，特別是慢性疼痛之方法。如上所示，化合物通常 調和在符合欲求遞送模式之型式中。 已知，慢性疼痛（如由於癌症，關節炎，及許多神經病 變傷害所致之疼痛）及急性疼痛（如由於立即的機械刺激， 如組織分泌，捏擰，刺戳，或壓壞）是不同的神經學現象 ，由不同的神經纖維及神經受體或這些神經功能對慢性刺 激之重組或改變任一者調控至大部份。急性疼痛之感知傳 送十分快速，主要是經由稱之為C纖維之傳入神經纖維， · 其對機械，熱及化學刺激通常具有高的閥值。雖然慢性疼 痛的機制並未完全了解，急性組織受損由最初刺激至繼發 I 症狀係可在數分鐘或小時内生成，此繼發症狀包括誘生疼 痛反應必要之刺激幅度有區域性減低。此現象通常由原先 刺激部位（但較其廣大範圍）起之區域中發生，稱之為痛覺 過敏。繼發的反應可造成對機械或熱刺激顯著加強之敏感Φ 性。 A傳入纖維（A万及Α ά纖維）以較C纖維還低之閥值刺激， 且似乎涉及於慢性疼痛之.感知。例如，在正常狀況下，這

1299662 五、發明說明（8) 些纖維低閥值之刺激（如輕刷或搔癢）並不會疼痛。然而， 在某些狀況下，如神經受損之後或由疱疹病毒-調介之狀 況（如帶狀疱疹），則即使輕碰或穿衣的輕刷仍可以是非常 疼痛的。此狀況稱之為痛覺異常，且似乎至少部份為A /3 傳入神經所調介。C纖維也涉及慢性疼痛之感知，但若如 此很清楚的，神經元過長時間之持續點火可造成某種改變 / ，其現今造成慢性疼痛之感知。 . 而所謂”急性疼痛π指由傷害帶來之立即的，通常是高閥 值的疼痛，如切割，壓，灼傷，或經由化學刺激如曝露在 番椒晶素之下，其為胡椒中之活性組份。 而”慢性疼痛”意指急性疼痛以外之疼痛，在不受限下如丨_ :神經病理性疼痛，内臟疼痛（包括由克隆氏病及刺激性 腸徵候群（I BS )所致的）及所謂的疼痛。 實例 實例1 :合成1-(3_氯-2-氟苄基）-3-(2-羥乙基）-硫脲（式 D. 令1莫耳濃度當量之3-氣-2-敗-节基溴（可購自如 Lancaster Synthesis，Ltd)與2莫耳濃度當量的異硫氰酸 鉀在含有0.5莫耳濃度當量Nal之二甲替甲醯胺（DMF)中， 於9 0 t攪拌下反應5小時，可生成3-氣-2-氟苄基異硫氰酸 鹽。令反應混合物冷卻至室溫，溶液再以H20稀釋，並以 ***萃取。移出含有產物之醚層，且反應混合物以新鮮乙 醚再萃取二次以上。醚層混合，且產物在Speed Vac®真空 離心機中（利用家用真空）定在約4 5 °C之水浴中濃縮。當醚

第12頁 1299662 五、發明說明（9) 蒸發，未純化之3_氣_2-氟；基異硫氰酸鹽是黏稠的液 體。 此化合物取3. 5 7克混合以3莫耳濃度當量的乙醇胺混合 於乙腈中，再加催化劑量(少於1%)的DMAP (N-N -二甲胺基 吡啶）。反應混合物在室溫下以固定攪拌培育1 4小時。生 成的溶液再利用Speed Vac®真空離心機，在60 °C-70 °C水 / 浴中濃縮。 - 產物，1-(3-氯-2-氟〒基）-3-(2-經乙基）-硫腺，以液 相層析純化，在玻璃管柱中利用2 0 0 - 3 0 0孔篩之矽膠。濃 縮的反應溶液應用至管柱，且管柱以三倍體積的溶劑A (5 0 %乙酸乙酯/ 5 0 %己烷）洗滌。產物再利用2 - 3倍管柱體積® 之溶劑B ( 10%甲醇/90%乙酸乙酯）溶離。溶離出之產物在 Speed Vac®真空離心機中濃縮以移去溶劑。產物再於室溫 下靜置，在此可自主地結晶。晶體貯於-7 8 °C之冰箱中。 產物有以下的分光光度特性：iH NMR (D6 DMSO， · 3 0 0 MHz) δ 7.98 (br s, 1 Η)，7 · 63 (br s，1 H)， 7.46 (t, J=3.9 Hz， 1 H) ， 7·32-7·18 (m， 2 H) ，4.78 ’ (br s， 1 H) ，4.72 (d， J=3.9 Hz， 2 Η) ，3·47 (br s， 4 H) ^ 為了比較1_(3-氣-2-氟T基）- 3-(2_經乙基）硫腺與2-氟 苄基衍生物（式4)及4-氟苄基衍生物（式3)之生物活性，合丨· 成式4，利用2-氟-〒基溴（也可用買的）為起始物。式3利 用市售之4-氟T基異硫氰酸鹽合成。其他合成步驟類似式 2化合物之合成。

第13頁 1299662 五、發明說明（10) 2 -氟苄基異硫脲衍生物（下文稱為式4 )具有下式：

S

式4 這些化合物之生理活性利用四種模式測試··大鼠局部運 動模式以評估鎮靜作用，猴子之心血管活性之分析，大鼠 熱腳縮回分析（Dirig etal·， J. Neurosci. Methods 76

·· 1 8 3 - 1 9 1 ( 1 9 9 7 ))以測試急性疼痛之舒緩，及大鼠脊椎神 經連結痛覺異常模式（Kim and Chung， Pain 50:3 5 5 - 3 6 3 (1 9 9 2 ))以評估神經病變疼痛之舒緩及慢性疼痛將有之中 樞感知作用。如精藝者已知的，這些試驗為已明確之藥理 方法，以分別決定藥學作用物之鎮靜作用，心血管作用， 急性疼痛及慢性疼痛。 實例2 :鎮靜作用 為測試鎮靜作用，六隻雄性S p r a g u e - D a w 1 e y大鼠於腹膜 内注射（i.p·)各高達3毫克/公斤化合物，於食鹽水或DMSO 溶媒中。投藥後30分鐘為鎮靜作用評等，係如下追蹤局部 運動之技能。

Sprague-Dawley大鼠稱重，再將1毫升/公斤體重之適合· 濃度（即3毫克/毫升於3毫克/公斤之溶劑量）藥物溶液於腹 膜内注入。式3調和在約1〇 % DMS0中，且式2及式4調和在 5 0% DMS0中。結果與注射1毫升/公斤食鹽水或50% DMS0之

第14頁 1299662 _______' 五、發明説明（11) / · 2 9位有病史之對照組比較。於注入藥物溶液後3 〇分鐘後決 定大鼠之活性。大鼠置於暗室加蓋房内，並以digicom分 析儀（Omnitech Electronic)定量其研究行為共歷5分知。 機器是記錄在X及Y軸上32個光電束排列之大鼠遮斷情形。 與適合的溶媒對照組比較下，結果顯示無一化合物在大 鼠之研究活性中會造成統計上有意義之減少作用。式2及 在1毫克/公斤下，式4在3毫克/公斤下測試。因此’化 合物ϋ不具鎮靜作用。 實例3 :在心血管學上之作用 為測試化合物在心血管學之作用，六隻恆河猿由靜脈内 注射（i · V·)投予各5 0 0微克/公斤之化合物。在投藥後30分 鐘至6小時，在一定時間間隔下測量各化合物在動物血壓 及心跳速率上之作用。由投藥前3 0分鐘之基線起，利用針 對猴子修改之血壓封套來記錄高峰變化。 猴手稱重（約4公斤），且各化合物5毫克/毫升於10% DMS0溶液取適量（〇· 1毫升/公斤）注入動物手臂之頭部靜脈 甲。以BP 100S自動脈博記錄儀（Nippon Colin, Japan)在 〇. 5，1，2 ’ 4及6小時時進行心血管偵測。 結果顯示，和前藥對照組比較下，無一化合物在心血管 學上有任何可偵測之作用。 實例土二^急--性疼痛的舒鱗 偵測對急性疼痛感受性之模式，通常涉及熱刺激之急性 應用；此刺激會造成有計劃的逃脫機制，以自刺激物受損 區域中移去。適當的刺激被視為涉及高閥值熱受體及(：纖

第15頁 1299662 五、發明說明（12) 維背根神經節神經元之活化作用，其可將疼痛訊號傳送至 脊椎。 逃脫反應可僅經由脊柱神經元而，’連接”至發生，其可接 受來自已刺激神經受體之傳入訊號，並造成”逃脫"的神經 肌肉反應，或可經脊柱上進行-即，在腦之層次上。偵測 感知傷害反射之常用方法涉及老鼠在熱刺激後腳抽出或纸. 足之定量分析。見1^1^忌，0.祕.61：3 1.，^“111"〇5(：1. .

Methods 76:183-191 (1997)及Hargreaves， K· et al·， Pain 3 2 : 7 7 - 8 8 ( 1 9 8 8 )，已列為本案參考。 在此後一模式之變化中，受測之雄的S p r a g u e _ D a w 1 e y大 鼠置於市售的熱刺激裝置上，其依Hargreaves et al·所 述地構築。此裝置包括含有一個玻璃板之盒子。感受傷害 刺激係由聚焦的投射燈泡提供，其是可移動的，令刺激物 應用至受試動物後腳之一或二者之後跟。計時器隨光源啟 動，且反應潛伏期（定義為應用刺激至後腳突然抽回之間 · 的時間）利用光雙偶運動感受器排列記錄’其可關掉計時 器及光源。刺激物強度可由電流對光源的調節予以控制。 2 0秒後自動中止加熱以避免組織受損。 每組四隻動物稱重（約0 · 3公斤），並由腹膜内注入各1毫 克/公斤化合物，其係調和在約5 0 %二甲亞楓之溶媒中。動 物接受三種化合物〇· 3毫克/公斤及3毫克/公斤劑量。測試 前，大鼠順應測試室歷約15分鐘。投藥後30，60及120分 鐘時偵測腳抽出之潛伏期。右及左腳之測試相隔1分鐘， 立各腳之反應潛伏期再平均。刺激物的強度足以提供各腳

第16頁 1299662 五、發明說明（13) 4 5 - 5 0 °C之溫度。 結果顯示，無一化合物在此急性疼痛之生物分析中可提 供鎮痛作用。以化合物處理之大鼠，其反應潛伏期和單獨 以溶媒處理之大鼠反應潛伏期，並無統計上的差異。 實例5 :慢性疼痛的舒緩 慢性疼痛（特別是周邊神經病變，如灼痛）模式涉及實驗 動物中L 5 (及視所需約L 6 )脊椎神經丘一側之手術連結。 自手術中恢復之大鼠可獲重，並呈現和正常大鼠類似的一 般活性。然而，這些大鼠令發展成足部之失常，其中後腳 中度外翻，且趾頭聚在一起。較重要的，手術一側之後腳 在手術後約一週内，對於低閥值之機械刺激變得更為敏感 ，如在人類產生之輕觸感覺一般。此對正常無痛觸摸之敏 感性稱之為"觸覺痛覺異常π ，且持續至少二個月。反應包 括抬起腳以逃離刺激，舐足並保持在空中數秒。無一反應 是對照組中正常可見的。 大鼠在手術前要麻醉。手術部位刮毛，再以優碘或 Novacaine準備好。由胸椎XIII處切開，向下至^/骨。肌 肉組織與脊椎在L 4 - S 2處（左側）分開。L 6椎骨突出，以小 骨钳小心移出橫向突起，以曝露出L 4 - L 6脊神經。分離出 L 5及L 6脊神經，並以6 - 0絲線緊緊連接。在右側進行相同 步驟作為對照組，預期不連接脊神經。 可證實有完全的止血。再將傷口縫合。在切開區域施加 少量的抗生素油膏，且大鼠回到有規律的熱-溫度燈下之 回收塑膠盒内。在實驗曰，至少手術後7天，每組六隻動

第17頁 1299662 五、發明說明（14) 物以腹膜内（i · P.)注射或經口灌食方式投予受試藥物。於 i . P ·注射日寺，化合物係調和在約5 〇 % D M S 0中，並以1毫升/ 公斤體重之量給予。式2以1及3 0 0微克/公斤間之劑量測試 ，式3在0. 1及3毫克/公斤下，而式4在0· 3及3毫克/公斤下 測試。式2也以〇 · 1 ，0. 3及1毫克/公斤體重口服灌食投予 至已禁食24小時之大鼠中。式2以相當於1亳升/公斤體重 適合濃度（即1毫克/毫升於1毫克/公斤劑量）調和在約50% DMSO中之量注射，利用18號，3吋之針頭，經由食道緩緩 ***胃内。 在投藥前及後30分鐘時測度觸覺痛覺異常，利用von . Frey毛髮，其有一系列細毛且在硬度上有增加之差異。大 鼠置於塑質盒中，加上有電線之網狀之底部，並令其順應 環境約3 0分鐘。v ο n F r e y毛髮垂直穿越孔篩到達大鼠後腳 之中跛區域，具足夠強度以造成輕微的變曲及保持達6-8 秒。所施加的力量經估計是由0 · 4 1至1 5 · 1克。若腳快速抽 回，可視為正面反應◊正常動物在此範圍下不會反應刺激 ，但經手術連接後之腳在反應1 - 2克毛髮時會抽出。利用 Dixon， W.J·， Ann· Rev· Pharmacol· Toxicol· 20:441— 4 6 2 ( 1 9 8 0 )之方法可決定5 0 %腳抽回之閥值。給藥前之閥

值和給藥後比較，以1 5 · 1克正常閥值為基礎，計算出恢復 觸覺敏感性之百分率。 I 結果顯示式4在高達3毫克/公斤之劑量下，無鎮痛活 性。令人驚訝地，AGN 1 9 6 2 0 4及式2均可將反應減低至輕 觸刺激，其顯示出有觸覺痛覺異常。式3可消除痛覺異常

第18頁 1299662 五、發明說明（15) 疼痛，於0· 3毫克/公斤 之 斤下達32%，3毫克/公斤二· =里0f達34% ’在1毫克/公 痛，在3微克/公斤劑^7達26^3消除痛覺異常疼 8 5%，30微克/公斤達9η。 Ρ•下達55%，10微克/公斤達 克/公斤達二二,二'，由，f5%，且3〇〇微 覺異常達8 2 - 8 6%。因此服，劑戈^ 克斤可舒緩痛 鎮痛作用。 U此，式3及式2在，k性疼痛模式上具有 實例6 ·以式3治療遗^覺秀常

50,大體上身體狀況良好的男性，因皮虜與衣物接觸引 起上半身嚴重疼痛。病人在無嚴重疼痛下也無法在上半身 穿衣。其症狀推測診斷是帶狀疱疹。 病人給予式3 口服治療有效劑量，依所需呈膠囊型式以 治療疼痛。經過二天的治療，病人報告因帶狀疱疹所致之 痛覺異常有顯著的減輕，且可以較舒適下穿衣。 素異常 如同實例5之相同事實，除了病人給予式2 口服治療有效 劑量，依所需呈膠囊劑型式以治療疼痛。治療後2天，病 人報告因帶狀疱疹所致之痛覺異常有顯著的減輕，且可以 較舒適地穿衣。 内魅疼痛

4 3歲結腸癌女性患者，正接受化療而有與此原發狀況有 關之嚴重的内臟疼痛。以阿片類治療此疼痛是無效的，不 足以提供實質的舒緩。 病人給予式3靜脈内輸液治療劑量，其係在藥學上可接

1299662 五、發明說明（16) 受之溶媒中。治療是每天2次。二天後病人報告與其狀況 有關之内臟疼痛有顯著的舒緩。 實例8 :以式2治療内臟疼痛 在如實例7之相同事實下，除了病人投予式2替代式3。 二天後病人報告，和其狀況有關之内臟疼痛有顯著的舒 此中之實例僅供示範，且不限制本發明範圍，其僅由結 論在本說明書中之申請專利範圍所明定。

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公告本J 申請曰期 --------! ^ β、^，/ > 案號 _〇 2 cj ! r 類 別 , j^b|f )u, 以上各欄由本局填註）

中文說明書替換頁(97年4月） 一丨-- 一、S名稱 4 _ί 中 文 _還專利説明書 用以調節阿爾發(ALPHA)腎上腺素受體活性之組合物 英 文 COMPOSITIONS FOR MODULATING ALPHA ADRENERGIC RECEPTOR ACTIVITY -—- 1.肯喬(KEN CHOW) 双 石 2·丹尼爾 W.吉爾(DANIEL W· GIL) 3·威古伊肯方(WENKUI KEN FANG) 4·麥克 E·卡斯特(MICHAEL E.GARST) 國 籍 1.2.4均美國 一、發明Λ 3.中國 創作A 住、居所 1·美國加州紐波特海岸市帝達沙夫街20號 2·美國加州可樂那迪馬市點迪馬街2541號 3.美國加州爾文市佩波明樹街73號 4·美國加州紐波特海岸市拉奎塔街2627號 姓 名 ί么孩、 美商歐樂根公司 ALLERGAN，INC. 國 籍 美國 三、申請人 住、居所 (事務所） 美國加州歐文鎮杜邦道2525號 代表人 姓 幺 馬丁阿福耶特 MARTIN A. VOET 裝 訂 本紙張尺度適 A4規格(210 X 297公釐） 1299662

申請曰期 案 號 類 別 (以上各櫊由本局填註） 中文說明書替換頁(97年4月）

Claims (1)

1299的)&〇89ΐ5號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(97年i月

1 · 一種用於治療哺乳動物之疼痛之醫藥組合物，其含有 之化合物：

其中Rl是F或Η，R2是C1或Η，且R3是F或Η ;且其中若玟 是？則&2及汉3均為Η ;且若RiSH則R2是C1，且R3*F，及 這些化合物醫藥上可接受的鹽類。 2·根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合物，其中化合物以 下式代表：

及适些化合物醫藥上可接受的鹽類 其中化合物 3·根據申請專利範圍第！項之醫藥組合物 下式代表：

70546-9701 H-doc 22· 1299662 及這些化合物醫藥上可接受之鹽類。 4. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該組合物 係包含用以治療性輸送該化合物之醫藥上可接受賦形 劑。 5. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其中該化合物 是由下式代表：

及這些化合物醫藥上可接受之鹽類。 6.根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其中該化合物 以下式代表：

及這些化合物醫藥上可接受之鹽類。 7. —種由下式代表之化合物，

70546-970111.doc -23- 1299662 其中1^是卩或Η，R2是Cl或Η，且R3是F或Η;且其中若1^ 是F則R2及R3均為Η ;且若1^是11則R2是C1且R3是F，及這 些化合物醫藥上可接受之鹽類。 8. —種由下式代表之化合物，

及這些化合物醫藥上可接受之鹽類。 9. 一種由下式代表之化合物，

及這些化合物醫藥上可接受之鹽類。 70546-970111.doc 24-