TWI286140B - 9-alpha-substituted estratrienes as selectively active estrogens - Google Patents
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Description
1286140 玖、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於作為有效醫藥成份之新穎化合物, 白二 ’其對大 乳w列腺之***受體製備物比對大鼠子宮之雌激 6蝴 I備物’具有較高的活體外親和性,且在“ 缸鬥對卵巢比 子宮有較優先作用、該化合物之製造、該化合、 . 之治療用 途及包含該新穎化合物之醫藥劑型。 每些化學化合物為新穎的、類固醇、組織選擇性之雌激 素。 【先前技術】 :激素在治療荷爾蒙缺乏引起之症狀如潮熱、***標 的益嘗之萎縮與失禁之效果,與成功的使用雄激素治療預 防停經前後婦女之骨質流失,已有完整文獻記載且為一般 所接受(Grady等人 1992, Ann Intern Med 117: 1〇ΐ6_ι〇37)。停 經後之婦女或因某些其他原因引起卵巢機能障礙之婦女, 以***替絲療比沒有以***治療之婦女可降低心血 T疾病危險性’亦有完整文獻記載(Grady等人,前述引文 中)。 在習知之***或荷爾蒙替代、;Λ卷 4豕曰代,口療中OHRT),天然雌激 2如***’與由馬尿組成之複合雌性素可單獨或與助孕 素合併使用。亦可以酿化作用所得到之衍生物如⑺-戊酸 ***,代替天然***。 因為用於子宮内膜之雌激辛的 、 双畜的刺激作用,增加罹患子宮 内膜癌之危險性(Harlap,S 199? λ τ 外2,細 J Obstet Gynecol 166: 85800 1286140 1986-1992),***/助孕素組合製備物較佳係用於荷爾蒙 替代治療。在***/助孕素組合物中助孕素之組份可避免 子宮内膜肥大,但不欲的周期内行經出血之發生亦和包含 助孕素之結合物有關。 選擇性***為一種新近之***/助孕素組合製備物 之替代物。至目前為止,由於其促抗子宮(antiuter〇tr〇pic)(即 抗***)部分作用,選擇性***已被定義為在腦、骨頭 與血管系統具有類***效應之化合物,但它們對子宮内 膜並無增生作用。 一種邵分合乎選擇性***所欲型式之物質係稱為「選 擇性***受體調節物」(Selective Estr〇gen Recept〇r
Modulators, SERM) (R. F. Kauffman, H. U. Bryant 1995, DNAP 8 (9): 531-539)。在本案例中,這些為***受體亞 型「ERa」之部分激動劑。然而,該物質型式對於急性停經 後症狀如潮熱是無效的。SERMi 一實例,為最近所引介為 骨質疏鬆症,標之雷諾昔酚(ral〇xifene)。 治療婦女經常因手術、醫藥或其他方式引起即巢機能障 礙等所造成之生殖疾病,利用新穎之選擇性***亦開始 成為-種新穎可能性之治療。試管内受精治療為建立超過 2〇年足万法。許多以外源性***治療卵巢引起之不 孕之方法已為吾人所知。藉由施用促性腺成熟激素如“Η ( 促濾/包成热激素)可產生卵巢的刺激而使健康的滤泡 成熟變成可能。 濾泡為卵巢之功能單位且有兩種目的··它容納卵母細胞 85800 1286140 且給予後者生長與成熟的可能性。濾泡發生包含卵巢遽泡 從始基階段至持續增大代表***之前之最後階段之竇據泡 之發育。只有一個發育最佳之竇濾泡可利用***釋放一個 成熟之卵母細胞。 具有卵巢引起之***(PCOS=多囊性卵巢症候群)之病患 患有濾泡成熟擾亂,其與荷爾蒙及***擾亂和不當成熟之 卵母細胞有關。初級與次級濾泡之數目在此比在正常卵巢 約高兩倍(Hughesden等人,Obstet. Gynecol. Survey 37, 1982 pp. 59-77) 〇 有資料指出濾泡發生(與最初的竇濾泡發育有關)之早期 發展階段與***不相關。 已知的旁分泌及自體作用因子對早期濾泡發生的影響多 大,並無清楚解釋(Elvin等人,Mol· Cell Endocrinol. 13, 1999, ρρ· 1035-1048 ; McNatty等人,J. Reprod. Fertil· Suppl. 54, 1999, pp. 3-16) 〇 如FSH之***在濾泡的成熟中(即早期之竇濾泡至 可進行***之成熟濾泡之發展),主要是參與濾泡發生之最 後發育階段。 在活體内與活體外,***較佳以***(FSH與抗雌 激素)處理(White等人,J· Clin· Endocrinol. Metab. 81,1996, ρρ· 3 821-3 824)。在活體外受孕處理係將卵母細胞從排#前 竇濾泡移除使其能夠在試管内成熟至可受精之卵母細胞。 在受精與前胚胎發育後,將1至3個胚胎植入婦女的子宮。 在許多方面,使用外源性之***治療伴隨著許多 85800 -9- 1286140 危險性與副作用。最大的危險在於卵巢的過度刺激,在嚴 重的案例中可為有嚴重的生命危險(OHSS=卵巢過度刺激 症候群)。其他的副作用為夫婦必須付出試管受精治療的高 成本。負面的副作用如體重增加、氣脹、噁心、嘔吐與一 種迄今未知之發展癌症之長期性危險係歸因於*** 的治療。 避免上述所提及之缺點與危險性之可能的方法為確保活 體内濾泡生長之成熟與刺激,在卵巢引起之***的案例 中,係在外源性***治療開始之前,以合適的活性 成分治療。 ***受體Beta (ERp) 最近發現***受體β (ERp)為***受體之第二種亞型 (Kuiper等人(1996),Proc. Natl. Acad. Sci. 93: 5925-5930; Mosselman, Dijkema (1996) Febs Letters 392:49-53; Tremblay 等人(1997),Molecular Endocrinology 11: 353- 365) o ER0之 表現型式不同於ERa (Kuiper 等人(1996),Endocrinology 138: 863-870)。在大鼠***中ΕΓΙβ因而比ERa佔優勢,而在大 鼠子宫中ERa比ERp佔優勢。發現ERp與mRNA之最高濃度 在卵巢中(Couse等人,Endocrinology 138,1997,ρρ· 4612-4613) 〇 其他具有較高的ΕΙΙβ表現之器官系統包含骨骼(Onoe,Y. 等人,1997,Endocrinology 138: 4509-4512),血管系統 (Register, T. C., Adams, M. R. 1998, J. Steroid Molec Biol 64: 187-191),泌尿生殖道(Kuiper,G.J.M.等人 1997, 85800 -10- 1286140
Endocrinology 13 8: 863-870),腸胃道(Campbell-Thopson 1997,BBRC 240: 478-483),與睪丸(Mosselmann,S.等人 1996, FEBS Lett 392 49-53)包括精細胞(Shugrue 等人 1998, Steroids 63: 498-504)。此組織分布暗示***經由ΕΙΙβ調節 器官功能。ΕΙΙβ在該方面是具功能的事實亦顯示於 ERa_(ERKO)或ERp-(pERKO)基因剔除的小鼠研究中··卵巢 切除在ERKO小鼠所產生的骨質流失,可用***取代物將 其消除(Kimbro等人 1998,Abstract OR7-4,Endocrine Society Meeting New Orleans)。在雌ERKO小鼠之血管中的***亦 抑制了血管中層與平滑肌細胞之增生(Iafrati,M.D.等人 1997, Nature Medicine 3:545-548)。這些***之保護作用 可能經由ERp在ERKO小鼠中進行。 ERcx與ΕΙΙβ具有不同功能作用的事實在aERKO與pERKO 小鼠成功生產後確認。ERa因此在成人子宮、乳腺組織、促 性腺激素活性之負向調節扮演重要的角色,而ΕΙΙβ主要與卵 巢生理的程序有關,尤其是濾泡發生與***的過程(Couse 等人,Endocrine Reviews 20,1999, ρρ· 358-417)。 觀察βΕΙΙΚΟ小鼠指出了 ERp在***與膀胱之功能:在 較老的雄小鼠案例中,發生了***與膀胱增生的症狀 (Krege,J.H.等人 1998,Proc Natl Acad Sci 95: 15677-15682)。此外,雌ERKO 小鼠(Lubahn,D.B.等人 1993,Proc Natl Acad Sci 90: 11162-11166)與雄 ERKO 小鼠(Hess,R.A.等 人 1997,Nature 390: 509-512)與雌pERKO小鼠(Krege,J.H·, 1998, Proc Natl Acad Sci 95: 15677-15682)有生殖異常。結 -11 - 85800 1286140 果,與維持睪丸與卵巢功能及生育力有關之***重要功 能因而確認。 根據ER之兩種亞型之不同組織或器官分布,利用具亞型 專一性之配體在特定標的器官上達成選擇性的***作用 是可能的。Kmper等人描述在活體外結合測試中對比 ERcc具有偏好之物質(Kuiper等人(1996),End〇cd如灯1%· 863-870)。之前並無顯示***受體之亞型特異性配體之選 擇性作用在活體内之***敏感參數。 【發明内容】 因此本發明之目標為製備與結合於大鼠***與大鼠子 ^之***受體製備物有關之具有活體外分離之化合物。 这些化合物對大鼠***之***受體製備物比大鼠子宮 之***受體製備物在活體外具有較高之親和性。 ΕΓΙβ專一性化合物在卵巢產生 — <…人丁 ίτ用。冋時 相較於子宮作用該化合物抑制了㈣卩㈣料關之分離。 相較於子宮,敫作用,根據本發明之化合物具有某種保,, 作用可對&荷爾蒙缺乏所引起之骨質流失。 、較廣義來說,可接受具有上述調配之醫藥型式之化合彩 κ構作用關係,可從本發明中獲得。根據本發明之化石 物可產生加強彡巢受 口 *卵桌又孕-力,而同時在鳴關***的帽 兄干對子宮影響很小。 【實施方式】 -ιΓΓ:發明:上述之目標係藉由提供通式1之9α-取代之啤 5 二丨布衍生物來達成, 85800 -12· 1286140
彼此相互獨 其中基 R3、R7、R7,、r9、r13、r1、r17、r17, 立,具有以下之意義: R代表一個氫原子或基R18,其中 代表直鏈或支鏈,至南6個碳原子之飽和或不飽和 L基一氟甲基、視需要經取代之芳基、雜芳基 或方烷基、醯基COR19,其中Ri9可視需要經取代、 具有至多10個碳原子之直鏈或支鏈烴基,該碳原 子為飽和或至多在三個位置為不飽和,及視需要 為部份或完全齒化,或 Ris代表基R2〇s〇2,其中 R20是一種R21R22N基,其中與R22彼此互相獨 立,係代表一個氫原子、Cl-C5-烷基、C(0)R23 基團,其中r23視需要可經取代、具有至多ίο 個碳原子之直鏈或支鏈烴基,該碳原子為飽和 或至多在二個位置為不飽和,及視需要為部份 或完全鹵化,視需經取代之C3-C7-環烷基,視 需要經取代之CVC15-環烷基烷基或視需要經 取代之芳基、雜芳基或芳烷基,或,與氮原子 85800 -13- 1286140 —起,具有4至6個碳原子之聚亞甲亞胺基或嗎 福琳基, R7與R7,在各種情況下彼此互相獨立,為氫原子或鹵 素原子, R為直鏈或支鏈烯基或具有2至6個碳原子之块基, 其視需要可部份或完全氟化,
Rl3為甲基或乙基 R為羥基或R18〇_、R20SO2j 〇c(〇)R23基團,其中 Rl8、R2G與R23在每種情況具有R3中所述之意義, R與R17,在每種情況彼此互相獨立,為一個氫原子 或一個南素原子,
Rl0在每種情況下可在α-或β_位置。 7根據本發明之變體,較佳為性腺三烯衍生物,其中R7與 為氫原子,R為乙烯基、乙炔基或丙_丨·炔基,r1 6為羥基, 且R17與R17’在每種情況中為氫原子。 此外,下j自素取代物之組合物,較佳為氟,最好是在 碳原子7與17上:7_單或7_二及Rl7與Rl7,,在每種情況為氫 j子,單或17-雙及R7與R7,,在每種情況為氫原子及7_ 早/17-早’ 7-單/17雙,7_雙/17_單,7_雙八7_雙。在單氟化 合物中,較佳的是在7α_位置或17卜位置。 本毛月之另一變異特別需要其中R16係代表R18〇或 r20s〇2_〇基團的化合物,且r、r20在每種情況下具有r3 中所述之意義。 根據本發明較佳為下列化合物: 85800 -14- 1286140 9(x-乙缔基-此隹-1,3,5(10) -二缔-3,16a二鮮 9α·晞丙基-雌-1,3,5(10)_三晞-3,16〇1-二醇 18a_ 南-9α-乙缔基雄-1,3,5(10)-二缔-3,16a_二醇· 18a-高-9α-丙烯基雌 _1,3,5(10)-三烯-3,16〇1-二醇 3-甲氧基-9α-乙烯基-雌_1,3,5(10)_三烯-16α-醇 9α·烯丙基-3-甲氧基-雌-1,3,5(10)-三烯-16〇1-醇 18&-高-3-甲氧基-9〇〇-乙烯基-雌-1,3,5(10)-三烯_16〇1-醇 18&-高-9〇1-晞丙基-3_甲氧基-雌-1,3,5(10)-三烯-16〇1-醇 9α-(2’,2’-二氟乙烯基)·雌-1,3,5(10)-三烯-3,16〇1-二醇 9α-(2,,2’-二氟乙烯基)-3 -甲氧基-雌-1,3,5(10)-三烯-16α-醇 1 6α-岁坐基 9α-乙缔基-雄-1,3,5(10)-二細-3基-胺石黃 9 α -丙知基-1 6 ct - ♦至基-此隹-1,3,5 (10 )-二缔_ 3基-胺石黃叙 18a-^ -16(χ·岁至基-9α-乙缔基-雄-1,3,5(10)·二細 -3基-胺石買 酸 18a-高-9α-烯丙基-16α-羥基-雌-1,3,5( 10)-三烯-3基胺磺 酸 9α-乙晞基-雌-1,3,5( 10)-三烯-3,16α-二基-二胺磺酸 9〇1-丙晞基-雌-1,3,5(10)-三烯-3,16〇1-二基-二胺磺酸 18&-同_9〇1-乙烯基-雌-1,3,5(10)-三烯-3,16〇1-二基-二胺基 磺酸 18a-同-9ct·知丙基 _ -1,3,5(10)-二知-3,16 a -二基-二胺基 磺酸 1 6α-經基-9α_乙缔基-此偉-1,3,5(10)-二沐_3基·(N-乙醒基)_ 85800 -15- 1286140 胺磺酸 9α-丙烯基-16α-羥基·雌·1,3,5( 10)-三烯-3基-(N-乙醯基)- 胺磺酸 18a-同-16α-羥基-9α-乙晞基-雌-1,3,5( 10)·三烯 _3 基-(N- 乙醯基)-胺磺酸 18a-同-9α·烯丙基-16α_羥基·雌-1,3,5(10)-三烯-3 基-(Ν- 乙醯基)-胺磺酸 9α-(丙-(Ζ)-烯基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3,16〇1-二醇 9α-(正丙基)_雌-1,3,5(10)_三晞-3,16〇1-二醇 9〇1-乙炔基-雌-1,3,5(10)-三烯-3,16〇1-二醇 9α_乙烯基-雌-1,3,5(10)_三烯-3,16〇1-二醇_二乙酸 1 8a-同-9α-乙烯基-雌-1,3,5( 10)-三錦r-3,16α-二醇-二乙酸 16〇1-戊醯氧基-9〇1-乙烯基-雌-1,3,5(10)-三烯-3-醇 16 a -乙酸氧基-9 a -乙缔基-此隹-1,3,5(10) -二細* - 3 _ if* 18a-同-16ot-乙醒氧基-9 a -乙缔基-此隹-1,3,5(10) -二知-3 -醇 7〇1-氟_9〇1_乙烯基-雌-1,3,5(10)_三烯-3,16〇1_二醇 7α-氟-9α-丙烯基-雌-1,3,5( 10)-三烯-3,16α-二醇 17β -氣-9α•乙缔基-雕-1,3,5(10)-二細 _3,16α二醇 170-氟-9〇1-烯丙基-雌-1,3,5(1〇)-三烯-3,16〇1-二醇 18&-同-7〇1-氟-9〇1-乙烯基-雌-1,3,5(10)_三烯-3,16〇1_二醇 18&-同_7〇1-氟-9〇1-烯丙基-雌-1,3,5(10)-三晞-3,16〇1-二醇 18&-同-170-氟-9〇1-乙晞基-雌-1,3,5(1〇)-三缔-3,16〇1_二醇 18&-同_170-氟-9〇1-晞丙基_雌-1,3,5(1〇)-三烯-3,16〇1-二醇 本發明之其他可能組態將出現於次申請專利範圍中。 85800 -16- 1286140 烴基R18為,例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異 丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基。 在每種情況中通式I之化合物中之烷氧基可包含1至6個 石反原子,車父佳為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基與第 三丁氧基。 CVCV燒基R21與R22之代表為甲基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基與新戊基。 具有1至取多1 〇個緩原子之直鏈或支鏈烴基r23之代表, 為例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三 丁基、戊基、異戊基、新戊基、庚基、己基與癸基;較佳 為甲基、乙基、丙基與異丙基。 作為C^C7環烷基的有環丙基、環丁基、環戊基、環己基 或環庚基。
CcC!5·環燒基燒基在環统基部分具有3至7個碳原子;典 型之代表為上述之環燒基。燒基部分至多有8個礙原子。 環垸基烷基之例子有環丙基甲基、環丙基乙基、 環戊基甲基、環戊基丙基等等。 就本發明,芳基為苯基、1-或2-莕基;較佳為苯基。 方基通常亦包含雜芳基。雜芳基之實例有2_、3-或4-吡啶 基’ 2_、或3-呋喃基,2-或3-嘍吩基,2-或3-吡咯基,2-、 4-或5-咪唑基,吡畊基,2_、4_或5_嘧啶基或3_或4_嗒畊基。 可代表芳基或雜芳基之取代基,例如有甲基、乙基、三 氟甲基、五氟乙基、三氟甲基硫基、甲氧基、乙氧基、硝 基、氰基、鹵素(氟、氯、溴、碘)、羥基、胺基、單(Cw 85800 -17- 1286140 烷基)或雙(CKS烷基)胺基,其中兩個烷基可相同或不相同, 二(芳烷)胺基,其中兩個芳烷基可相同或不相同,羧基、羧 基垸氧基、CVCw醯基或Ci-Cw醯氧基。 芳垸基為在環中包含至多14個較佳的為6至10個碳原 子’且在燒基鏈中包含1至8個較佳為1至4個碳原子之基。 因此,例如苄基、苯基乙基、萘基甲基、萘基乙基、呋喃 基甲基、嘧吩基乙基與吡啶丙基皆適合作為芳烷基。 燒基或煙基可邵分或完全被個鹵素原子、羥基或Ci-c4 烷氧基取代。 乙烯基或烯丙基基本上為C2-C6-晞基。 C2_C6_炔基較佳的為乙炔基或丙決基。
Cwo-酿基代表如乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、異 戊酸基、三甲基乙醯基、己醯基、辛基、壬基或癸醯基。 在碳原子3與16上之一或兩個羥基可用脂肪系直鏈或支 鏈’飽和或不飽和的CrCH-單或多羧酸,或芳香系羧酸酯 化。 適合作為酯化之該類羧酸為,例如: 單羧酸:甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、異 戊版、弟二戊fe、月桂故、肉莖蔻酸、丙婦酸、丙酸、甲 基丙烯酸、巴豆酸、異巴豆酸、油酸與反油酸。 較佳的係以乙酸、戊酸或第三戊酸酯化。 二致酸··草酸、丙二酸、琥珀酸、戍二酸、己二酸、庚 二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、順丁烯二酸、反丁婦二 酸、己二晞二酸、擰康酸與甲基延胡索酸。 85800 -18 - 1286140 芳香系羧酸:苯甲酸、太酸、異太酸、對苯二酸、奈甲 酸、鄰、間、對甲苯甲酸、hydratropic acid、a-苯基丙烯酸、 肉桂酸、菸鹼酸、與異菸酸。 較佳係以苯甲酸酯化。 與未醋化之活性成分相較,以根據本發明之9心取代雌三 缔之酯類作為前驅藥,其在投藥方法、作用型式、作用效 力與持久性上具有較有利的條件。 尤其是根據本發明之9α經取代之雌三烯之胺磺酸具有藥 物動力學與藥效動力學之優點。相關之效用已描述於其他 六員固醇-胺磺酸中(j Ster〇id Bi〇chem· M〇lec Bi〇l,55, 395_ 403 (1995), Exp. 〇pini〇n invest. Drugs 7? 575-589 (1998)) 〇 、在本專利申請案中,描述以9a經取代之雌_1,3,5(10)_三埽 為采構之潁固醇,作為選擇性***用於治療***受體p 某J之疾病與症狀,其中該選擇性***具有與大鼠前列 象大队子έ之***受體製備物結合有關之活體外解 離’且在活!4内,相較於子宮作用,其具有較佳的與即巢 作用有關之分離。此外,這些化合物具有某些保護作用可 對抗:爾蒙缺乏所引起之骨質流失。 、、根據通式1之9α經取代之雌婦系適 =1=擇性***’用於治療特徵為在對應之標的組織 湖明激素受體β比***受體a的含量較高之各種 本發明亦關於包 物(或具有其有機酸 含至少一種通式I之化合物之醫藥製備 與無機酸之生理上可相容之加成鹽)及 85800 -19· 1286140 、ι式1之化合物製造醫藥藥劑,尤其是以下所述。 本處所描述之新穎的選擇性***可作為在醫藥製備物 中心個力組份或尤其是與助孕素結合使用。特較佳的係將 、擇丨生***與有效的周邊選擇性,即不通過血腦障壁之 迖擇丨生杬***,及與選擇性***受體調節物 組合。根據本發明之鮮選擇性化合物特別地可用於醫藥 藥劑之製造,作為治療生殖疾病、預防與治療***增生: 預防與治療女性與男性因荷爾蒙缺乏所引起之情緒不曰穩, 及用於男性與女性之荷爾蒙替代治療(HRT)。 包含***與純的抗***之治療產品可㈣、連續或 刀開用於更年期岫後症狀之選擇性***已描述於EP-a 〇 346 014。 ~ 因為其在子宮的作用相較在印巢作用的解離,該物質與 包含孩物質之醫藥藥劑特別適合治療因手術、醫藥或其他 原因所造成印巢的功能障礙’如女性***,藉由本身刺激 遽泡發生來,強受孕之治療,以支持與活體内治療有關之 活體外受精治療(IVF)治療與治療在晚年之卵巢引起異常 (晚年受孕)和治療荷爾蒙缺乏引起之症狀。 最後’通式I之化合物可與選擇性***受體調節物 (SERM)或t諾昔酉分併用,特纟來說特別是料荷爾蒙替代 治療(HRT)與婦科疾病的治療。 通式I化合物之給藥量範圍有不同變化且可涵蓋任何有 效量。根據欲治療之症狀與給藥的型式,給藥之化合物的 f可為每天0·01 Kg/kg-100 mg/kg體重,較佳的為每天 85800 -20- 1286140 pg/kg-l mg/kg體重。 以人類而言,這相當每天0.8 至8 g,較佳為3·2 pg至80 mg之劑量。 根據本發明,一劑量單位包含1.6 pg至2000 mg之一或多 種之通式I化合物。 根據本發明之化合物與酸加成物適合製造醫藥組合物與 製備物。該醫藥組合物或醫藥藥劑包含一或多種根據本發 明之化合物或其酸加成物作為其活性成分,視需要可混合 其他藥理上或醫藥上活性物質。該醫藥藥劑之製造以一種 已知方法進行,其亦可使用已知及常用之醫藥佐劑和其他 常用之媒劑與稀釋劑。 該等媒劑與佐劑,例如,於下列參考文獻中建議指出適 用於醫藥、化妝品與相關領域之佐劑:Ullmans Encyklopadie der technischen Chemie [Ullmanfs Encyclopedia of Technical Chemistry], Volume 4 (1953),頁 1 至 39 ; Journal of
Pharmaceutical Sciences,Volume 52 (1963),page 918 ff·,由 Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe ftir Pharmazie und angrenzende Gebiete [Adjuvants for Pharmaceutics and Related fields]所發行;Pharm. Ind·,Issue 2,1961,p. 72 and ff. : Dr. Η. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Dictionary of Adjuvants for Pharmaceutics, Cosmetics and Related Fields], Cantor KG5 Aulendorf in Wtlrttemberg 1971 ° 該等化合物可經口或非經腸給藥,例如腹腔内、肌肉内、 85800 -21 - 1286140 皮下、經表皮給藥。該等化合物亦可植入組織。 適合的經口給藥為,膠囊、藥丸、錠劑、加衣錠劑等等。 除了活性成份外,該單位劑量可包含醫藥上相容之媒劑, 例如澱粉、蔗糖、山梨糖醇、明膠、潤滑劑、矽酸、滑石 等等。 μ 對於非經腸給藥,活性成份可溶解或懸浮於生理上相容 之稀釋劑中。稀釋劑,常使用的為有添加或無添加增溶劑、 表面張力劑、懸浮劑或乳化劑之油品。使用之油品的例子 有橄欖油、花生油、棉花籽油、大豆油、篦麻油與芝麻油。 該等化合物亦可調配成可能使活性成分延遲釋放,以補 給注射或植入製備物之形式使用。 作為惰性材料之植入物可包含例如可生物分解聚合物, 或合成矽酮,如矽氧橡膠。此外,經表皮給藥,則可加入 活性成分,例如貼布。 製造包含通式I之活性化合物之局部性給藥***内系統 (如***環)或子宮内系統(如子宮托、蟠管、IUDs、 Mirena( }) ’各種聚合物為合適的,例如,石夕酮聚合物、乙 烯乙酸乙烯酯、聚乙烯或聚丙晞。 為使活性成份有較佳的生物可獲性,該化合物亦可調配 成環狀糊精晶籠化合物。為此目的,該化合物與α_、β-、 狀糊精或γ-環狀糊精之衍生物(PCT/Ep95/〇2656)反應。 根據本發明,通式I之化合物亦可以微脂體封入膠囊中。 方法 ***受體結合研究: 85800 -22 - 1286140 使用3η-***作為對大鼠***與大鼠子宮之*** 受體製備物之配位體,在競爭性實驗中測試新穎之選擇性 ***之結合親和性。***細胞質之製備與使用*** 細胞質之***受體測試如Testas等人(1981)所描述進行。 (Testas,J·等人,1981,Endocrinology 109 : 1287-1289) 大鼠子宮細胞質之製備與使用含有ER(***受體)之細 胞質之受體測試基本上如Stack與Gorski,1985所述實行 (Stack,Gorski 1985,Endocrinology 117,2024-2032)及如 尸11111*111&]111等人(1995)戶斤述之一些修改方法(?11]11>111狂11]1,11等人 1995,Contraception 51: 45-52)。 本文所描述之物質對大鼠***之***受體比對大鼠 子宮之***受體具有較高的結合親和性。在此情況中, 假定ΕΙΙβ在大鼠***比ERa佔優勢,ERcx在大鼠子宮比 ΕΙΙβ佔優勢。表1顯示結合至***與子宮之受體之比值在 定性上與相對結合親和性(RBA)對人類ΕΙΙβ及大鼠ERa之商 一致(根據 Kuiper等人(1996),Endocrinology 138: 863-870) (表 1)。 85800 23- 1286140 表1 *** 結構 hERa RBA hERp RBA ERp/ ERa 大鼠子宮 ER(RBA) 大鼠前列 腺ER (RBA) *** ER/子 宮ER *** 100 100 1 100 100 1 雌脂酮 60 37 0.6 3 2 0.8 17α-*** 58 11 0.2 2.4 1.3 0.5 雌三醇 14 21 1.5 4 20 5 5-雄晞二醇 r^tr : 6 17 3 0.1 5 50 染料因 一 *^'o_丨 5 36 7 0.1 10 100 7’,6-香豆基 -3’,4’,3,2-香豆酮 94 185 2 1.3 24 18 引用來自:Kuiper等人(1996),Endocrinology 138 : 863-870 表2顯示根據本發明之化合物9α-乙烯基-雌-1,3,5(10)-三 烯-3,16α-二醇(化合物1)之試驗結果。 85800 -24- 1286140 表2 化合物 RBA 大鼠子宮 RBA 大鼠*** 9α-乙埽基-雌 "^3,5(10)« 3,16α_ 二醇 1.2 100 --- 根據本發明之化合物I顯示對大鼠***之離激素受骨# 比對大鼠子宮之***受體具有較高之結合親和性。 此外,***-ER對子宮-ER測試系統之預測以活體内研 究之組織選擇性確認。關於卵巢與子宮之作用及腦垂腺的 作用’偏好***-ER之物質在活體内解離較佳為偏向在即 巢的作用。 卵巢/子宮與腦垂腺作用之解離研究 在成年雌大鼠(體重220-250g)上進行關於在子宮生長與 ***(影響腦垂腺荷爾蒙之分泌之不直接之效應)之作用^ 研究。此物質於連續四天皮下給藥四次。第一次給藥於交 尾後期進行。最後一次給藥之後一天進行屍體解剖。測量 在管中(在***的效應)卵子的數目與子宮的重量。、里 當***產生劑量相關之***抑制與子宮重量的增加且 ED5〇為請4 mg/kg體重,達到―次劑量0.4 mg/kgf^:根 據亡發明之物们,在***與子宮重量並無產生任何效應。 大鼠進行活體測試。檢查 生(成熟)。卵巢重量為測量 此物質於腦下垂體切除之年輕 此物質是否刺激卵巢中之濾泡增 85800 -25- 1286140 參數。 切除年輕雌大鼠(40 g體重)之腦 ^ 下垂體。這天定義為0 天。從第1天至第4天,動物以雌二 一知、根據本發明之化合 物卜或使用媒劑(篦麻油/苯甲酸苄 m曰 下@日)(母天給藥1次)皮下處 理。取後一次給藥24小時之後,犧牲 曰 m往動物。測量卵巢之重 里0 於4天中皮下給藥〇·5 mg/動物/ 6奶/大< 化合物1在卵巢重量 產生如劑量0.1 mg/動物/天之雌-醅 增加。媒劑沒有產生 任何作用。 與子έ作用和腦垂腺作用比輕妨嫉 a尸π π早乂,根據本發明之物質丨因此 在卵巢作用顯示一清楚之不相關 關且因其濾泡刺激之作 用,非常適合較佳之症狀,女性***之治療。 製造根據本發明之化合物 為製造根據本發明之通式工之化合物,基本上使用大體上 可應用之兩種合成策略。 在一方面丄可使用特別是雌-u,5⑽_三烯_3,叫二醇之 3,16-保護衍生物,視需要及游離醇,以修飾類固醇骨架之 個別的位置。 另一方面,可從大數量之已知方法[典型之合成方法,參 照 J· Chem· Soc· Perk 1973, 2〇95之以9) ; Ster〇ids 54, 19料, 71之C(7)]獲得之對應之修飾***類似物,藉氧之官能性 (Z· Chem. 1970, 221)從c(17)至c(16)之轉位,包含有彈性的 接近根據本發明之化合物。 對於3-甲基***之案例,在酮轉變成磺醯棕後,在最簡 85800 -26- 1286140 單之案例中在分解反應中與苯基磺醯醯畊反應,形成C(16)-C(17)烯(Z. Chem. 1970, 10, 221 ff; Liebigs Ann. Chem. 1981, 1973 ff),其中次溴酸鹽(hypobromide)以定向-/立體-控制方 式儲存。還原性去鹵素與去除C(3)之保護基產生可根據已 知方法轉變成16α-差向異構物之16β-醇。 另一在碳原子16引入羥基之變異為以立體準確硼烷在 16(17)-雙键之硼氫化作用。已知此反應造成16氧化產物 (Indian J· Chem. 1971,9. 287-8)。於是,雌-1,3,5(10),16-四 晞和例如,9-砸I 二環[3.3.1]壬燒(9-borabicyclo[3.3.1]nonane) 之反應在和驗性過氧化氫氧化後,產生16α-^基雌三晞。 至較低的程度,差向異構物16β-羥基類固醇在這反應中形 成。在切開3-甲氧基後,獲得雌-1,3,5(10)-三晞-3,16α-二 醇。於碳原子16利用構型的轉化,例如利用Mitsunobo反應 (合成1980, 1),接著獲得16β-羥基雌三烯。 對於C(16)-C(17)烯中間產物階段之進一步製造可能性, 亦參照 DE 199 06 159 A1。 在有機化合物中氟取代基之引介為使用氟胺基試劑,例 如 Yarovenko-Raksha試劑(Chem. Listy 1972,66,189; Org. React. 1974,21,158),或三氟二乙基胺基硫(DAST)(J· Fluorine Chem· 1987, 35, 663),經由經基之親核性取代反應 進行。藉羰基化合物與DAST反應產生雙取代二氟化合物(J· Chem. Res. (Μ) 1979, ρ. 4728 ff; J. Chem. Res. (S) 1979, 388; J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1979,65) o 接近根據本發明之9a-烯基或9a_炔基取代之雌-1,3,5(10)_ 85800 -27- 1286140 三稀-3,16α-二醇首先從在3-和16-位置有保護之3,16_二經 基-雌-1,3,5(10)-三烯進行。利用在過氯酸鋰的存在下與氰 化三甲基甲矽烷(trimethyl silyl cyanide)反應,進行9α-氯基 化(Synlett,1992,821-2)之位向-與立體選擇性之引入。在保 護基切除後’ 9α-氰基化合物首先還原成9α_ψ醯基化合物, 然後利用威悌反應轉變成9α-埽基或9α-炔基取代之化合物。 根據本發明之雌三烯胺磺酸係以本項技藝中所知之方 式’在驗之存在下從對應之羥基類固醇和氯化胺磺醯 (sulfamoyl chlorides)酯化開始[Ζ· Chem·,15, 27〇_272 (1975)
Steroids 61,710-717(1996)]。 後續之胺磺酸基之醯化產生根據本發明之(N_醯基)胺磺 酸鹽。對於(N-醯基)胺磺酸鹽,已偵測到藥物動力學之優點 (比較 DE 195 40 233 A1)。 根據仍未酯化之羥基的部分保護,以N-取代及N_不取代 氯化胺基磺醯進行多羥基化之類固醇擇向酯化。矽烷醚已 成為具有適土此目的之選擇性反應性之保護基,因為這些 矽烷醚在胺基磺酸形成的條件之下是穩定的,且當矽烷醚 再度切開以再生仍包含於分子中之(殘餘)羥基時,胺基磺酸 基維持完整(Steroids 61,710-717 (1996))。 以分子中額外的羥基製造根據本發明之胺基磺酸鹽亦為 可此的,因為起始材料為合適之羥基·類固醇酮。首先,依 據目標’存在的-或多種幾基使其胺基續酿化。之後,胺 基續酸基視情況可用所欲之氯化酿,在驗存在下轉變成考 慮中的(N-醯基)胺基磺酸鹽。現存的氧代胺基磺酸鹽或氧代 85800 -28· 1286140 -(N-醯基)胺基磺酸鹽利用還原轉變成對應之羥基胺基磺酸 鹽或經基-(N-酿基)胺基磺酸鹽(steroids,61,710-717 (1996))。硼氫化鈉及硼烷-硫化二甲基錯合物認為是合適之 還原劑。 使用下列實例以更詳盡的解釋本發明。 類似9α-乙晞基化之分解,可使用和實例所描述之試劑同 系列之試劑而得到其他通式I之化合物。 游離羥基之醚化及/或酯化係根據熟習此項技藝者常用 之方法進行。 實例 9〇1-乙烯雌-1,3,5(10)-三烯_3,16〇1-二醇 階段1 9α-氰基-3-甲氧基-雌_1,3,5(1〇)三烯-16α基·乙酸 在80 ml二氯甲烷中之2.21 g(9.73 mmol) 2,3·二氯 _5,6-二 氰基-1,4對昆滴滴加入由2.13 g(6.49 mmol)之3-甲氧基-雌 -1,3,5(10)-三—缔-16α-基-乙酸、2.07 ml( 16.54 mmol)之氰化三 甲基矽燒、及在100 ml之二氣甲烷中之0·14 g之過氯酸鋰所 組成之懸浮液且攪拌。反應混合物為綠色。於室溫丨小時之 反應時間後,混合物以碳酸氫鈉溶液混合。分開之有機相 以水清洗且於真空中蒸發濃縮。產物混合物以矽膠色層分 析(環己烷/乙酸乙酯,6/丨)。獲得0.44 g(21%)之9α-氰基-3-甲氧基-雌_1,3,5(10)-三晞-16〇1_基-乙酸。 階段2 基- 3- ¾ 基-潍 _1,3,5(1〇)-三錦r-16(x-基-乙酸 85800 -29- 1286140 7.5 1 g(50.1 mmol)之琪化納及 8·87 ml(70.14 mmol)三甲基 氟石夕燒加入在30 ml氰甲垸中,由059 g(L67 mmol) 9 α-氰基 -3-甲氧基-雌-1,3,5(1〇)_三烯-16α•基-乙酸所組成之溶液,且 於氬氣下攪拌。約3小時在60-70°C後,反應完成。反應溶 液加入亞硫酸氫鈉溶液且以乙酸乙酯萃取。有機相以水清 洗幾次’於硫酸鍰乾燥,於真空中蒸發濃縮至乾燥狀態。 , 粗產物以矽膠色層分析(環己烷/乙酸乙酯,4/1)。獲得〇43 g(76%)之產物。 階段3 # 3,16α-二羥基雌-1,3,5(10)-三烯 _9_ 甲腈(carbonitrile) 於室溫中’ 0·43 g(1.27 mmol)之9α-氰基·3·輕基-雌 -1,3,5(10)·二缔_16α_基-乙酸和在40 ml之甲醇(1%水)中ι·〇 g (7.24 mmol)之碳酸_攪拌2小時。之後,甲醇在真空中蒸 餾,且有機殘餘物於二氯甲烷溶解。有機相以水清洗且蒸- 發濃縮。獲得3.5 g(93%)之9α-氰基-雌-1,3,5(10)-三缔_3,16α_ 二醇。 階段4 — 3,16〇^二羥基雌-1,355(10)-三烯冬甲醛((^1^1(^11)^) 由 100 mg(0.34 mmol) 3,16α-二羥基雌 _1,3,5(1〇)-三烯 _9 " carbonitrile所組成,在40 ml甲苯中之懸浮液降溫至_2(rc且 攪拌。在加入0.9 ml(1.35 rmnol)之氫化二異丁基鋁後,反應 在約10分鐘後混合碳酸氫鈉溶液,以珍藻土過攄,助滤劑 再以乙酸乙酯萃取。結合之有機層以水清洗。利用於真空 中蒸發溶液濃縮,獲得84.6 mg之淡黃色泡沫。包含於混合 85800 -30- 1286140 物之產物等於約理論值52%之產率,且無進一步色層分折之 工作使用於下一階段。 階段5 9以-乙烯雌_1,3,5(1〇)-三烯-3,16〇1-二醇 在惰氣大氣下,3.1 g(7·9 mmol)之破化三苯基甲基鱗及在 20 ml DMSO之0.24 g(8 mmol)氫化鈉(80%在石壤油中)在超 “波/谷於約55 C引起反應。1 〇分鐘後,80 mg(0.16 mmol, 、、勺60/>)之3,16α - 一 基雄-1,3,5(10)-三稀 _9碳酸加入溶液 中’且混合物允其在約55°C之超音波浴中反應60多分鐘。 在加入水後,混合物以乙酸乙酯萃取。集合之有機相以水 清洗,且有機相於真空中蒸發濃縮。 粗產物以矽膠管柱色層分析純化(環己烷/乙酸乙酿, 2/1) ’接著以氯仿再結晶。產率:24 mg(50%),溶點88-95 t。 iH-NMR(400 MHz,DMSO-d6, TMS): 9.00(s,3-OH); 6.98(d, J=8.6 Hz,H-丄);6.49(dd,J=8.6/2.7 Hz,H_2); 6.41(d, J=2.7 Hz, H-4); 6.25(dd, 1=17.2/10.5 Hz? -CH=CH2); 5.00(dd5 10.5/1.9 Hz, -CH=CH2); 4.47(d5 4.69 Hz, 16a-OH); 4.45(dd, 17.2/1.9 Hz, -CH^CIL); 4.24(m? 16β-Η); 2.68(m5 H-6); 0.69(s5 H-18) 在階段5,使用溴化丙缔三苯鱗代替碘化三苯甲基鱗,根 據通式I其他化合物如9a_丙烯基_雌三烯 二醇為可接近的。 85800 •31-
Claims (1)
115863號專利申請案 凊專利範圍替換本(96年2月) 申請專利範圍: 乎月 曰修(更)正本 1. _ 種通式I之9α-取代雌三烯衍生物, ,13 R1\17,
R 16 (I) 其中R3、R7、R7’、R9、R13、Rl6及Rl7和Rl7,基彼此互相 獨立,具有下列之意義: R3代表氫原子或基R18,其中 R18代表直鏈或支鏈,至多6個碳原子之飽和或不飽 和烴基、三氟甲基、視需要經取代之芳基、雜芳 基或芳烷基、醯基COR19,其中R19可視需要經取 代、具有至多10個碳原子之直鏈或支鏈烴基,該 烴基為飽和或至多在三個位置為不飽和,及視需 要為邵份或完全_化,或 R18代表r20so2基團,其中 R2G是R21R22N基,其中R21與R22彼此互相獨立, 係代表氫原子、cvc5-烷基、C(0)R23基團, 其中R23視需要可經取代、具有至多10個碳原 子之直鏈或支鏈烴基,該烴基為飽和或至多 在三個位置為不飽和,及視需要為部份或完 全鹵化,視需經取代之C3_C7_環坑基’視需要 85800-960205.doc 1286140 經取代之CU-C環燒基燒基或視需要經取代 之芳基、雜芳基或芳烷基,或,與氮原子一 起,具有4至6個碳原子之聚亞甲亞胺基或嗎 福p林基’ R7與R7',在各種情況下彼此互相獨立,為氫原子或_素 原子, R9為直鏈或支鏈具有2至6個碳原子之錦Γ基或炔基,其 視需要可邵份或完全氟化,或乙決基或丙-卜块基, R13為甲基或乙基 R16 為羥基或 R180-、R20SO2-或 OC(O) R23基團,其中 、 R2G與R23在每種情況具有R3中所述之意義, R與R17,在每種情況彼此互相獨立,為氫原子或鹵素 原子。 2. 3. 4. 5. 根據申請專利範圍第1項之通式I化合物,其中R3是氫原 子。 根據申凊專利範圍第1或2項之通式I化合物,其中r7是氧 原子或α-位置之氟原子,R9是乙缔基、乙炔基或丙-^決 基,R16是羥基,且R17是氫原子或心位置之氟原子。 根據申請專利範圍第丨或2項之通化合物,其中R!6代表 R18_〇_基團或r2〇s〇2_〇_,且汉以和…9在每種情況具有R3中 所述之意義。 根據申請專利範圍第1或2項之通式I化合物,命名為: 9α_乙烯基_雌_135(1〇)_三烯-3,16心二醇 9心埽丙基-雌_1,3,5(10)-三烯-3,16α-二醇 85800-960205.doc 1286140 18&-高-9〇1-乙烯基-雌-1,3,5(10)-三烯-3,16〇1_二醇 1 8a-高-9α-烯丙基·雌-1,3,5( 10)-三烯-3,16α-二醇 3-甲氧基-9α-乙烯基-雌-1,3,5(10)_三烯-16〇1-醇 9α-晞丙基_3_甲氧基-雌-1,3,5(10)-三晞-16〇1-醇 18a-高-3-甲氧基-9α-乙晞基-雌-1,3,5(10)_三烯_16α·醇 18&-高-9〇1-晞丙基-3_甲氧基-雌-1,3,5(10)-三晞-16〇1-醇 9〇1_(2,,2|-二氟乙烯)_雌-1,3,5(10)-三晞-3,16〇1-二醇 901-(2^-二氟乙錦r )-3-甲氧基-雌_1,3,5(10)_三烯-16α-醇 16〇1-羥基_9〇1-乙晞基-雌-1,3,5(10)_三晞-3基-胺基磺酸 9α-丙烯基-16α-羥基-雌-1,3,5(10)_三烯-3基-胺基磺酸 18&-高-16〇1-羥基-9〇1-乙烯基-雌-1,3,5(10)-三烯-3基_胺 基磺酸 18a-高-9α-烯丙基-16α-羥基-雌-1,3,5( 10)-三烯-3基-胺^ 基磺酸 _ 9α-乙晞基-雌-1,3,5(10)-三烯-3,16α-二基二胺基磺酸 9 α -缔丙基-此隹-1,3,5(10)-二締-3,16 a -二基-二胺基續fet 18a-南-9α-乙缔基-雖-1,3,5(10) -二稀-3,16 a -二基-二胺 基續酸 18&-局-9α -締丙基-雄-1,3,5(10)-二婦 3,16 a -二基-二胺 基磺酸 16α-#呈基·9α_乙晞基_雌-1,3,5(10)-三烯-3基-(N-乙醯 基)-胺基績酸 9α_晞丙基-16α-羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-3基-(Ν-乙醯 基)-胺基續酸 85800-960205.doc 1286140 18&_高-16〇1-羥基-9〇1-乙烯基-雌-1,3,5(10)_三烯-3基-(1^- 乙酸基)-胺基續酸 18&-高-9〇1-烯丙基-16〇1-羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-3基-(>^ 乙酸基)-胺基磺酸 9α-(丙-(Z)-晞基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3,16〇1-二醇 9α-(正-丙基)-雌-1,3,5(10)-三晞-3,16〇1_二醇 9α_ 乙炔基-雌_1,3,5(10)-三烯-3,16〇1-二醇 9α-乙烯基-雌-1,3,5( 10)-三烯-3,16α-二醇-二乙酯 1 8a-高-9α-乙烯基·雌-1,3,5( 10)-三晞-3,16α-二醇-二乙酯 16〇^戊醯氧基-9〇^乙晞基-雌-1,3,5(10)-三晞-3-醇 16心乙醯氧基_9〇1-乙晞基-雌-1,3,5(10)-三烯-3-醇 1 8a·高-16α-乙醯氧基-9α-乙烯基-雌-1,3,5( 10)-三浠-3-醇 7〇^氟_9心乙烯基-雌-1,3,5(10)-三晞-3,16〇1-二醇 7α-氟 _9α-稀丙基-雌-1,3,5(10)-三晞-3,16〇1-二醇 170-氟-9〇1-乙晞基-雌-1,3,5(1〇)-三烯-3,16〇1-二醇 170-氟-9〇1-烯丙基-雌-1,3,5(1〇)-三晞-3,16〇1-二醇 18a-面 _7oc-氣- 9ot-乙缔基-雄-1,3,5(10)-二締-3,16α-一 鮮 18 a-高-7 α-氟- 9α-烯丙基-雌-1,3,5(10)-三晞 _3,16 α-二醇 18a_ 高-17β-氟-9〇1_乙晞基 _雌-1,3,5(10)-三烯-3,16〇1-二醇 18汪-高-173-氟-9〇1-烯丙基-雌-1,3,5(10)_三烯-3,16〇1-二醇 6. 一種作為選擇性***之醫藥組合物,其包括至少一種 根據申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物,及醫藥 上相容之媒劑。 85800-960205.doc -4- 1286140 7· 一種根據申請專利範園第丨至5項中任一項之通式j化合物 之用途,係用於製造作為選擇性***之醫藥藥劑。 8·根據申請專利範圍第7項之用途,係用於治療男性與女性 ***缺乏引起之疾病及症狀。 9·根據申請專利範園第7項之用途,係用於治療斷經前後與 停經後之症狀。 10·根據申請專利範園第7項之用途,係用於活體外治療女性 ***。 11·根據申請專利範圍第7項之用途,係用於活體内治療女性 ***。 12·根據申請專利範園第7項之用途,係用於治療因手術、醫 藥或某些其他原因造成之卵巢功能障礙所引起之荷爾蒙 缺乏症狀。 13·根據申請專利範園第7項之用途,係用於荷爾蒙替代治療 (HRT) 〇 14·根據申請專利範園第13項之用途,係結合選擇性*** 义月豆调師物(SERM),如雷謀普驗(raloxifene) 〇 15·根據申請專利範園第7項之用途,係用於預防及治療荷爾 蒙缺乏所引起之骨質流失。 16·根據申請專利範園第7頊之用途,係用於預防與治療骨質 疏鬆。 17·根據申請專利範園第7項之用途,係用於預防與治療心血 管疾病。 18·根據申請專利範園第7项之用途,係用於預防與治療前列 85800-960205.doc 1286140 腺增生。 19.根據申請專利範圍第18項之用途,係結合抗***與選 擇性***受體調節物(SERM),用於預防與治療*** 增生。 85800-960205.doc
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