TWI284046B - Sustained-release pharmaceutical composition having modified carrier - Google Patents

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TWI284046B
TWI284046B TW090122605A TW90122605A TWI284046B TW I284046 B TWI284046 B TW I284046B TW 090122605 A TW090122605 A TW 090122605A TW 90122605 A TW90122605 A TW 90122605A TW I284046 B TWI284046 B TW I284046B
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oil
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modified
saturated
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TW090122605A
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Dirk L Teagarden
Nancy J Britten
Scott A Brown
James F Caputo
Leslie C Eaton
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Upjohn Co
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Description

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發明昔景 1 ·發明範_ 本發明係有關醫藥組合物 ，▼特別係有關改質醫藥可接受 液體載劑之用* ’該改質載劑用以對組合物可 持續釋放性質。 預劂的 2·發明背景 製藥業界藥物的輸送屬於藥物活性的一項顯著組成元體 。多種於試管内|有明顯活性的生物活性劑由於不安定而 於臨床層面無法以有效濃度經歷夠長的一段時間製備、儲 存或輸送生物活性劑至作用部位。 媒劑對於生物活性劑之穩定儲存及有效輸送上具有重大 用途。熟諳技藝人士瞭解儲存安定性以及有效輸送情況對 生物活性劑、生物活性劑的投藥病情以及個體呈現的情況 有其特異性至某種程度。 _ 持續釋放或以油為基劑之製劑係於w〇97/494〇2 (Vlaminck) , W094/00105 (Sabater) ； US 4,297,353 (Hawkins) , US 5,019,395 (Mahjour) ; US 5,739，159 (Wolf) ； US 5,162,057 (Akiyama) ； WO96/20698 (Levy) 中考慮，其教示以引用方式併入此處。同時也以引用方式 併入此處者為W09 8/41207 (Brown)提出皮下（S.C.)注射抗 生素至動物耳朵。 118 5,721，359揭示分子結晶性西帝佛（(^]['1:丨〇£>111：)游離酸 (CCFA)，西帝佛是一種意圖用於哺乳類特別食用動物（例 如牛’綿羊’山羊及豬）之頭孢子菌素（cephalosporin)抗 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1284046 A7 B7 五、發明説明（2 ) 生素。該專利案提示CCFA油懸浮液可投予食用動物，此 處油類為植物油。該專利案揭示之油意圖以其天然形式使 用。此種分子優於其它抗生素，特別優於西帝佛族其它抗 生素之優點為CCFA可獲得持續釋放醫藥組合物◊今曰發 現於使用天然植物油之恰於製造後的產物不容易預測及再 現。 儘管前文教示，業界仍然需要一種醫藥組合物其可以持 續釋放基準投藥，其中恰在產品製造後的釋放效能為可預 測且可再現。 發明概要 根據本發明提供一種可以持續釋放基準以及其中恰在產 品製造後之釋放效能可預測的新穎醫藥組合物。特別可預 測效能係經由使用改質液體載劑獲得。 本發明之具體實施例提供一種醫藥組合物包含： (a) —或多種生物活性劑；以及 (b) —種改質液體載劑； 其中恰在組合物製造後，該組合物可投予宿主，因而一 或多種生物活性劑係以持續基準釋放至宿主。 較佳具體實施例中，組成分（a)包含CCFa，組成分⑶）需 包括下列之至少一者：（1)改質未飽和油；（2)改質飽和油 ,(3)改質非氧化性媒劑；或（4)改質非油類。特佳具體實 施例中組成分（b)為改質未飽和油與天然完全飽和油之混 a物甚至更佳為改質棉籽油與飽和椰子油的混合物。 本發明之另一具體實施例提供一種製造醫藥組合物之方 -5- 1284046 A7
、匕S改質液體載劑以及組合該經改質之液體載劑與一 種醫藥活性物質之步驟。根據此種方法，液體載劑係使用 化學、物理或機械手段改質而產生一種載劑，該載劑具有 比^原先形式或未經改質形式更高階的氧化產物。特佳具 體實施例包含使用熱與珈瑪輻射的組合。此外，此方法之 改質步驟可於組合步驟前、後或前與後發生。 本方法之更特定方面包含下列步驟： U)加熱天然棉籽油俾增加其氰化產物且獲得改質的 籽油； ' (b) 組合經改質的棉籽油與飽和椰子油或飽和椰子油產 物俾獲得一種載劑媒液；以及 (c) 添加結晶性西帝佛游離酸至該載劑媒液；以及視需 要地隨後； (d) 加熱醫藥組合物； (e) 冷卻組合物； (f) 以該組合物填裝一或多個小瓶；以及 (g) 曝露一或多個小瓶於孙7瑪輻射。 本發明之又一具體實施例提供本發明組合物用於藥物治 療用途。 本發明之另一具體實施例提供使用本發明的組合物製備 用於哺乳動物治療或預防疾病的藥物。 本發明之最終具體實施例提供一種治療或預防疾病之方 法’包含對需要此種治療的哺乳類投予有效量之本發明組 合物。本發明較佳方面係使用本發明CCFA組合物治·療t -6-本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 4 ) ^-— 1284046 A7 B7 用動物或伴侣動物之細菌性感染。 本發明之目的係提供一種新穎持續釋放組合物。 本發明之又另一目的係提供一種製造新穎持續釋放組合 物之方法。 ' 本發明之又一目的係提供一種治療哺乳類之疾病或病情 之方法。 此等及其它目的對熟諳技藝人士經由參照附圖及較佳具 體實施例之詳細說明將顯然自明。 圖式之簡覃説明 圖1為可用於製造本發明組合物之方法之略圖。 發明之詳細說明 描述較佳具體實施例時為求清晰採用某些術語。此等術 語意圖涵蓋引述的具體實施例及全部技術相當内容。此種 相當例係以類似方式操作用於類似目的而達成類似效果。 1·術語定義 參照後文定義將更明白瞭解本發明： 「生物活性物質」須廣義瞭解為表示醫藥、免疫產生性 及免疫调命劑組合物（包括佐藥）、載體如微脂粒以及活載 體如質體、病毒Μ專染性蛋白質、芽胞、營養補充物及細 菌及其混合物。 此等包括但非限於營養補充物，抗感染劑（例如抗生素 、抗真菌劑、抗病毒劑），抗腫瘤劑（例如抗癌劑如順_鉑化 合物），免疫調節劑（例如抗組織胺類、免疫提升劑及免疫 抑制劑），瀉劑，維生素，去充血劑，胃腸鎮定劑，制酸 1284046
劑，抗炎物質，抗躁狂劑，血管擴張劑（冠狀、腦及周邊 血官），精神異常治療劑，***品，奮 ，抗心絞痛藥物，止㈣，解熱劑，催眠劑，鎮定= 吐劑，生長促進劑，抗噁心劑，抗抽搐劑，神經肌肉藥物 ，升-及降·血糖劑，甲狀腺及抗甲狀腺製劑，利尿劑，細 胞毒化=物，解痙劑，抗關節炎劑，子宮鬆弛劑，減肥藥 ，驅蟲藥，激素疫苗，礦物及營養添加齊丨，未揭示於本表 單的CNS劑及其任一種混合物。特佳生物活性劑包括但非 限於西帝佛包括結晶性西帝佛游離酸（ccfa)，鉑化合物 (例如順-麵），伊布普芬（ibupr〇fen)，皮洛西康 (piroxicam)，M2_(4·氟苯甲醯基）胺基乙基]·4·(7-甲氧 莕基）哌呼鹽酸鹽（FAMP)，喜樹鹼，太平洋紫杉酚 (pachtaxel) ’氟胞荅（nucyt〇sine)，環氧合酶-η抑制劑 (例如可西伯斯（eoxibs)及氧雜莕）及奎寧。 持π輸送或持續釋放」關聯生物活性物質用於此處將 表示該生物活性物質連續釋放或分佈，因此生物活性物質 留在病人血中之量亦即病人血中濃度係高於某個數值（該 值為可產生療有效血中活性物質濃度之值）經歷一段長 時間所而有效持續釋放血中濃度當然係依據生物活性物 =:療的n病人等因素改變’此等考慮被視為對熟 σ曰技蟄人士而s為已知且可經由例行實驗決定。特別持續 輸送媒d與即刻輸送媒劑之差異在於即刻輸送媒劑可以比 持續輸送媒劑更快的速率釋放生物活性物質，每次治療時 可能需要更多次投予生物活性物質。例如若該生物活性物 -8 - 本紙張尺度通財@ g家料(eg·4規格(靡的碎 1284046 A7 B7
質為西帝佛結晶性游離酸（CCFA)，觀察到西帝佛代謝產 ，於病人血漿之預定血中濃度係維持於或高於約〇·2微克/ 毫升。本發明之一具體實施例中，單劑持續媒劑匚以八可 、·隹持西帝佛代謝產物之血漿濃度於或高於約〇·2微克/毫升 ，於投藥後至少經歷3日及較佳至少約4日及更佳至少約5 曰（持續輸送CCFA)。有關持續輸送程度係與相當生物活 性劑作比較。換言之鈉鹽對鈉鹽比較及游離鹼對游離鹼比 較本文獻使用的持續輸送特別係符合該術語之調節定義 ，要求濃度相對於時間之側繪圖有三個不同期（換言之濃 度遞增期、平台期、及濃度出空期）。雖然用於本文件之 持續輸送一詞可涵蓋前述調節定義，但非意圖囿限於此， 原因在於此處定義之持續輸送組合物無需具有三個不同期 (例如組合物可有一個濃度遞增期以及一個延長的濃度出 空期）。 又 「液體載劑」包括.三酸甘油脂類及油類，包.括衍生自植 物、動物及水產來源之載劑。實際上較佳液體載劑為非水 性，但使用水性載劑意圖也涵蓋於本發明之範圍。液體載 劑可為完全飽和、部分或完全未飽和，可被視為「油 (可為天然或合成油）或「非油」。部分或完全未飽和烴類 之液體載劑例如包括但非限於天然油類如蓖麻油、紅花子 油、棉籽油、玉米油、橄欖油、鳕魚肝油、杏仁油、鱷梨 油、棕櫊油、芝麻油、花生油、大豆油。舉例古虹二 。、师野油 存在於70%未飽和脂肪酸製劑（西格_(sigma)公司，蒙大 拿州聖路易）。完全飽和液體載劑例如包括但非限於中鍵 -9 · A7 B7 1284046 五、發明説明（7 ) 至長鏈脂肪酸酯類（例如脂肪酸三酸甘油酯鏈長度約（36至 約C24)。脂肪酸混合物係由天然油（如椰子油、棕摘仁油 、巴西棕櫚油等）分離且經過精煉。若干具體實施例可使 用約C8至約C1：2脂肪酸中鏈三酸甘油酯類（MCT)。此等飽和 媒劑係由癸酸（約20至約45%)與辛酸（約45至約80%)組成 。完全飽和液體載劑包括但非限於飽和椰子油（典型包括 月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、癸酸與辛酸混合物），包括 毫斯（Huls)公司以商品名迷葛萊沃（MIGLYOL)出售帶有商 品編號810，812，829及840。也值得注意者為珠露 (Drew)化學公司出售的NeoBeeRTM產品。肉旦篾酸異丙 酉旨屬於本發明之非氧化性媒劑之另一例。合成油類例如包 括三酸甘油酯類，或含6至24個碳原子之飽和或未飽和脂 肪l之丙一醇一 S旨類。此等幾酸類表示包含含6至2 4個碳 原子之竣酸如己酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烧酸、月才土 酸、十三烷酸、十四烷酸（肉豆蔻酸）、十五烷酸、十六烷 酸（棕櫚酸）、十七烷酸、十八烷酸（硬脂酸）、十九院酸、 十六烧酸（棕櫊酸）、十七烷酸、十八烷酸（硬脂酸）、十九 烷酸、廿烷酸、廿一烷酸、廿二烷酸、及廿四烷酸。未飽 和叛酸例如包括油酸、亞油酸、亞麻酸等。須瞭解三酸甘 -或二甘油酯或混合甘油酯 個甘油分子已經以不等碳 非油類」之非限制性實例 油酯媒劑包括脂肪酸之一-、二 及/或丙二醇二g旨，其中至少一 原子長度的脂肪酸酯化。若干『 包括聚乙二醇（PEG)及水性媒劑 有關本發明媒劑且用於申請專利範圍之「經改質」或
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貝」』瞭解疋義為一種媒劑其經由 手段已經比其天然形式（於合 里化予或機械 質」)形式變更，因此上：^ 劑之㈣「未經改 。改質可，加埶改曾有較高濃度的氧化產物 、：：加熱改質、照射及/或曝露於能源(例如光、紫 (例如第1丁光美、㈣射線、x光或微波輕射）、添加催化劑 最^ I、土過氧化物）、攙混特定三酸甘油酯類及其過 ^ 、化聚合物種、攙混交聯劑或聚合引發劑、此等 :::氧化5十畫及其組合達成。此等步驟可於添加藥物至 Ή别或後，或於藥物添加至媒劑之前或之後進行。根據 月之較佳具體實施例，改質係關聯部分或完全未飽和 之醫藥可接受性液體載劑，但特別意圖包含改質完全飽和 液體載劑或非油類亦屬可能。 「實質過氧化未飽和油媒劑」表示具有過氧化物值約 0·1至約6〇〇，於若干具體實施例約10，約20 ,約40或約80 或其間任何數值之改質液體載劑。用於此處，過氧化物值 係以每1000克油樣本之過氧化物毫當量數（mEq)表示。過 氧化物值方便地藉美國油化學師學會（AOCS)(官方方法 Cd 8-53)(官方單章，大豆油，1434頁）手工濕磨測量，其 教示以引用方式併入此處。 2 ·本發明 本發明包含一種組合物包含： (a) —或多種生物活性劑；以及 (b) —種改質液體載劑； 其中恰在組合物製造後，該組合物可投予宿主，因而一 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1284046
或多種生物活性劑係以持續基準釋放至宿主。 實質有利地可辨識一種劑型及製備一種劑型之方法，其 恰於製造後提供持續釋放能力以及於實質儲存期間可維持 適當側繪。本發明中，製備步驟與媒劑組合物的組合定義 為當處理時可獲得持續釋放調配劑。係經由使用改性液體 載劑獲得，其可呈改質未飽和油、改質飽和油、改質非氧 化性媒劑 '改質非油或其任一種混合物與該生物活性劑的 組合形式。除了經改質成分以外，液體載劑也視需要包括 未經改質未飽和油、未經改質飽和油、未經改質非氧化性 媒劑、未經改質非油或其任一種混合物。全部具體實施例 中關鍵特色‘為部分載媒劑於其組合生物活性劑之前、之後 或之前與之後已經經過改質。 使用的生物活性劑定義如前。較佳生物活性劑為結晶性 西帝佛游離酸（CCFA)，其可以醫藥劑型用作為抗生素藥 物用於治療患有細菌性感染的有價值的哺乳動物及人類。 特定具體實施例中，持續釋放西帝佛游離酸可用作為動物 用藥抗生素治療動物例如牛、豬、馬、綿羊、山羊、犬、 禽類及貓。此種治療係對抗由可疑有機體引發的細菌性感 染的影響例如溶血巴氏桿菌（Pasteurella haemolytica)(曼 翰種屬（Mannheimia Spp·))，出血敗血性巴氏桿菌 (Pasteurella multocida)，鼠傷寒沙門氏菌（Salmonella typhimurium)，緒霍亂沙門氏菌（Salmonella choleraesuis) ’胸膜肺炎放線桿菌（Actinobacillus pleuropneumoniae)， 豬鏈球菌（Streptococcus suis)，馬鏈球菌（獸瘟鏈球菌） -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1284046 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) (Streptococcus equi(Z00epidemicus))及其它鏈球菌，嗜睡 啥金桿菌（Haemophilus somnus)，大腸桿菌（Escherichia coli)，金黃葡萄球菌（Staphyl〇coccus aureus)等以及適用 的厭氧菌感染例如壞死梭桿菌（Fus〇bactedum necrophomm)。此等類型的感染經常與動物的疾病例如牛 呼吸道疾病及豬呼吸道疾病有關。 特定具體實施例中，下列用作為本發明之載媒劑： (1) 改質未飽和油與未經改質飽和油或未經改質非 性媒劑混合物； (2) 改質未飽和油； (3) 未經改質未飽和油與經改質飽和油或經改質非氧化 性媒劑混合物； (4) 改質飽和油或改質非氧化性媒劑；咬 (5) 改質非油類。 業界人士顯然易知包括改質媒劑作為至少一種組成分的 其它組合，且明白涵蓋於本發明之範圍。 本發明之較佳具體實施例為輸送媒劑，其為改質未飽和 油與全餘和油或非氧化性媒劑的組合。於甚至更佳具體與 施例中，改質未飽和油為實質過氣仆去 只 虱化未飽和油媒劑。用於 本具體實施例，改質未飽和油對餘和韭条 τ耙和非虱化性油之比為約 0.01 :99.99 至約 90:10 (Wv),钠景 i 1λλλ 〜ΐ為100%;特佳係於 10:90至約25:75 (Wv)及最特佳於約1Π 〇λ 之範圍。 於相，至約2〇:80(ν/ν) 其實例為改質未飽和油包含改質棉籽油；而未改質飽和 -13-
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油或未改質非氧化性媒劑包括飽和椰子油或飽和椰子油產 物（例如逑葛萊沃812)。所謂的r感應」棉籽油特別含括 作為改質棉籽油之一種類型，感應棉籽油由於天然棉籽油 於氧氣存在之下加熱而含有較高濃度氧化產物。當生物活 性劑為CCFA時，較佳組合本實例媒劑，讓CCFAm組合物 之濃度係於約50毫克/毫升至約25〇毫克/毫升及更佳約ι〇〇 毫克/毫升至約200毫克/毫升之範圍。
裝 訂
圖1表示製造本具體實施例之持續釋放產物之有用的處 理计晝。天然（未經改質棉籽油加至混合槽（3〇2)，然後混 σ槽經加熱及噴空氣俾提高過氧化物值（3〇4)。然後將棉 籽油冷卻及噴氮氣（3 06)。·此時棉籽油被視為改質棉籽油 。然後經由混合20份容積比改質棉籽油（3〇8)與8〇份容積 比飽和椰子油或飽和椰子油產物如迷葛萊沃812 (31〇)製備 媒劑（3 12)。藥物（生物活性物質如CCFA)添加至媒劑（314) 及混合物以氮氣掃除（316)。掃除後的混合物經加熱，使 用處理中檢定分析方法監測藥物釋放速率俾決定何時可達 成期望的釋放速率。此時結束加熱（318),混合物經冷卻 = 20) ’填裝入小瓶内（322)，以及最終藉珈瑪射線照射滅 菌（324)，以及依據最終規格出貨（326)。 回頭參考圖1處理，預期其它具體實施例之持續釋放調 配劑可經由所揭示方法内部的其它途徑達成❶例如其中一 種方法中，藥物添加至未經改質未飽和油，且直接接受最 終照射而改質飽和油以及製造持」續釋放調配劑。另一例中 ，於填裝後未經最終滅菌即結束處理。一種改質非油類如
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PEG 400之具體實例中，藥物/pEG彻混合物以氣氣 除、加熱、冷卻及填裝。本發明之重要特徵方面為無需全 部處^驟來於每種計晝獲得持續釋放製劑。但根據本發 月*要某種颂型的化學、物理或機械改質或前述任—種 組合。 除了 士發明，劑外’本發明組合物可混合習知賦形劑使 用換5之醫藥可接党性有機或無機載劑物質其適合腸外 、經腸道(例如經口或吸入)或局部施用而不會與活性組合 物產生不利的反應。適當醫藥可接受性載劑包括但非限於 水、鹽溶液、醇類、***膠、植物油類、爷醇類、聚乙 二醇類、替、碳水化合物如乳糖、戊糖或澱粉、硬脂酸 鎂、滑石、矽酸、多種石蠟、香精油、脂肪酸醋類 基纖維素、聚乙稀基心咬酮等。醫藥製劑可經滅菌以及 若有所需可混合輔助劑例如潤滑劑、保藏劑、安定劑、濕 潤劑、乳化劑、影響滲透壓之鹽類、緩衝劑、$色劑 味：及/或芳香物質等不會與活性組合物產生不利的反應 。：有所需也可與其它活性劑如維生素組合使用。特定具 體實把例中’液體載劑可額外含有增稠劑如蜂蠟、硬石 或鯨蠟醇。也可使用其它可視需要使用的添加劑例如 類、聚乙二醇類、黏稠石蠟、香精油及脂肪酸酯類。 本發明組合物可用於人類及動物用藥物。特別本發明組 合物可用於治療人類'食用動物或伴侣動物。包括但非阳 於下列：食用動物如牛、緒、（羊、山羊及鹿；伴估動物' 馬麵及犬，禽類，或人類。本發明組合物之投藥量為 -15- 1284046 五、發明説明（13 :二生物活性劑經歷一段時間而提供治療或預防 疾病所需的療效而未對疝土主 万 量俜由被視為問題。選擇之特定用 里係由被視為屬於熱諳技藝人士之 CCFA作為生物活性劑時闽…、用 ^ ^ 其用於肌肉或皮下投藥單位劑 型包含約0.5至約ι〇·〇亳杳crFA/斗古十 ^^CCFA/千克病人體重，較佳劑量 為約4·4 - 6.6毫克/千古田认斗 — 兄千克用於牛及5·〇 —7.5毫克/千克用於豬。 元整劑量說明可來者τι J5,721，359 及 US 6,074,657，明白 引用於此處。 組合物之投藥預期包括慢性' 急性或間歇劑型，液體投 藥可狀任何模4皆可選擇使用。本發明組合物可經腸道 外投藥（例如皮下、***内、靜脈、腹内或肌肉注射），局 部投藥（包括但非限於表面處理、經皮施藥及經鼻施藥）， ***内，經口或經直腸投藥。 用於經口治療性投藥，組合物可以膠囊劑、酏劑、懸浮 液劑、糖漿劑等劑型投藥。此種組合物及製劑典型含有至 少0.1%的活性化合物。組合物及製劑的百分比當然可變更 ’方便地係占指定單位劑型之約2至約60%重量比之範圍 。此種具有治療用途之組合物中活性化合物於此種治療有 用的組合物之含量將獲得有效劑型。糖漿劑或酏劑含有活 性化合物’含有蔗糖或果糖作為甜味劑，對羥苯甲酸甲酯 及丙醋作為保藏劑、色料及矯味劑如櫻桃或柳橙口味。當 然任一種可用於製備任一單位劑型的材料須為醫藥可接受 性且使用貫負無毒用量。此外活性組合物可攙混於持續釋 放製劑及裝置，例如艾爾扎（Alza)公司以0R0S商品名開 ____-16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1284046 五、發明説明（14 ) 發的滲透壓釋放型裝置。 供腸道外投藥用，組合物可經靜脈或腹内 射投藥。-具體實施例中CCFA為生物活性‘二= 主 6,〇74,657經皮注射於耳部為適當投藥模式。特別預期據勺= 肌肉、***内、以及全面性皮下投藥。 /匕3 供局部投藥用，組合物可以滴劑劑型使用(例如 二 療眼部疾病或感染），或以可展開糊劑、凝谬劑、軟^ 、矣劑等劑型經皮膚使用。結果所得之液體組合物可= 由吸收塾或由栓劑施用，用於浸潰㈣以及其它 卜 使用幫浦型或氣霧型喷灑劑噴霧於患部。 或 須瞭解於特例中，活性組合物之實際較佳用量將隨使用 的特定組合物、調配的特定組合物、投藥模式以及接受仏 療的特定部位及有機體改變。一個指定宿主的劑量可使用口 習知考量決定，例如尋常比較個別組合物與已知藥劑之不 同活性，例如利用適當習知藥理方案作比較。 本發明之主要特徵方面為經由對載媒劑作改質，可完整 控：且預測生物活性物質之活體内表現。雖然不欲受任^ 特定科學理論所限，但至此種程度，生物活性物質表現恰 於，造後已經被「鎖住」。如此生物活性物質於活體内的 效能:媲美距離製造後儲存數月時間（換言之活性物質釋 至俏主而可於佰主維持治療有效程度經歷一段預定長度 =怜間）。例如製造後3〇、6〇、9〇、3⑼或日於活 ，内投藥之生物活性劑的表現可痺美恰在製造後投藥的表 見相反地，於先前技藝調配劑，選用未經改質載媒劑時 -17- 本紙張尺@目*_哪）A4規格(靠挪公爱) 1284046 A7
不办易預測於活體内的效能，原因在於恰在製造後的生 物活副效⑥與製造後經過—段時間效能有差異q吏用本 發明組合物獲得的再現性、可預測性以及-致效能表示業 界技藝的一大進展。 #雖然本發明主要係針對持續釋放輸送媒劑，但也明白涵 蓋某二生物活性物質於媒劑並非持續釋放型時可獲得的優 勢。例如可改良最終調配劑的化學或物理安定性。進一步 用於腸外調配劑’本發明組合物可對某些組織刺激性生物 活丨生物貝減少/主射部位的刺激。用於口服調配劑，本發明 組=物可藉某種生物活性物質保護不對胃造成刺激，輔助 遮=不可口藥物的味道，且可用於將某些藥物的輸送鎖定 目私（換之活性藥物希望係於下胃腸道吸收而非於胃部 吸收俾獲得較高功效、鎖定某些疾病病情等目的）。用於 乳j内技藥，本發明組合物可減少***刺Μ，可防止或減 少藥物由***作系統性吸收，留下較多藥物於感染部位， 如此改良效率且提高縮短屠宰時間的機會。 將於下列非限制性實例進一步說明本發明。 盘備例1-檑挤油玢y =天然棉籽油準備實質上經過氧化之未飽和油類。ι〇5 份容=天然棉籽油添加至有水蒸氣加熱失套的容器。施 加水瘵氣至夾套而將油加熱至約85至約i丨〇乞。空氣通過 油同時攪動油。空氣流速為約丨標準立方尺/小時（scfh^ = 至2〇 SCFH/升。攪動係讓油溫於-整调加熱期間維持恆定。 油於達成過氧化物值所需溫度加熱一段所需時間，所需過 _____ -18· 本紙張尺度適财g g家標準(CNS) A4規格㈣X 297公釐) 1284046 A7 B7 五、發明説明（16 ) 氧化物值係藉美國藥典（USP 24 NF 19 1870頁）之方法或藉 AOCS方法8-53測量，然後冷卻，移送至不同容器，及於 氣氣條件下儲存。為了達成約1 〇之過氧化物值，油於約 8VC溫度加熱約9小時，於約1〇〇它溫度加熱約3小時及於 約l〇5°C溫度加熱約2.3小時。為了達成約4〇之過氧化物值 ，油於約10(TC溫度加熱約6·75小時，以及於約1〇5t溫度 加熱約5.5小時。為了達成約80之過氧化物值，油 l〇5°C溫度加熱約8小時。時間與油溫間的關係比較其過氧 化物值被視為線性關係，熟諳技藝人士依據選用於處理的 時間及溫度可達成預定過氧化物值。 實例1 (1) 10份容積比根據製備例1製備之改質棉籽油具有過氧 化物值約10-40，混合90份容積比米葛萊沃812而形成載媒 劑。 、 (ii) 〇· 1份重量比CCFA加入其中及混合卜3小時形成均句 懸浮液，CCFA濃度為1〇〇毫克/毫升。 (⑴）懸浮液加熱至約85-110。(：歷約2_2〇小時且讓其冷 卻。 八7 (iv)懸浮液經包裝且使用珈瑪輻射滅菌 之穩定持續釋放 結果所得產物為具有濃度100毫克/毫升 CCFA調配劑。 重複實例1之程序，但步驟⑴中改質棉籽油對米葛萊沃 812之比為20:80，以及步驟（ii)中（:邙八添加量讓ccfa濃 -19-
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度等於200蒡券/客在 λ , m 見宅升。結果所得產物為具有濃度2〇〇毫克/ 毫升之持續釋放CCFA調配劑。 實例3 重複只例2¾序，但步驟（Ui)及（w)係以小瓶内填裝懸浮 液以及最終將包裝加熱懸浮液至8 5 _丨1 〇。。歷經約3 — 1 *小時 ^讓^瓶冷卻之步驟替代。結果所得產物為具有濃度200 耄克/¾升之穩定持續釋放Ccfa調配劑。 實例4 重複貫例3之程序，但如下步驟⑴取代實例3之該步驟， 以及於步驟（ii) CCFA之添加量可獲得終濃度1〇〇毫克/毫升。 (0天然花生油經由加熱至90-10(rc歷經卜10小時時間 改質而獲得具有過氧化物值1〇 — 8〇之組成。i份容積比改質 花生油混合99份容積比米葛萊沃8丨〇經1 -3小時時間。 結果所得產物為具有濃度1〇〇毫克/毫升之CCFa穩定持 續釋放調配劑。 實例5 如實例1所述製備調配劑，但下述步驟⑴替代實例i的相 同步驟，步驟（ii)中CCFA添加量可獲得終濃度25〇亳克/毫 升，以及刪除步驟（iii)。 (i)天然玉米油經由加熱至90-i〇〇°c歷卜1〇小時時間改 質而獲得具有過氧化物值5-50之組成。5份容積比此種組 成混合95份容積比米葛萊沃829經1_3小時而獲得載媒劑。 實例6 (i) 4 0伤谷積比使用根據製備例1之加熱處理製備且具有 •20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1284046 A7 B7 五、發明説明（18 ) 過氧化物值約4-60之改質芝麻油混合60份容積比肉豆蔻酸 異丙S旨而製成載媒劑。 (ii)加入0.15份重量比西帝佛結晶性游離酸及混合1-3 小時製成均勻懸浮液，CCFA濃度等於150毫克/毫升。 (出）懸浮液經包裝及加熱至85-110 °C歷約3-14小時及 讓其冷卻。 結果所得產物為具有濃度150毫克/毫升之CCFA穩定持 績釋放調配劑。 實例7 (i) 15份容積比紅花子油混合85份容積比迷葛萊沃840而 形成載媒劑。 (Π)加入0.3 0份重量比CCFA及混合1-3小時而形成均勻 懸浮液，CCFA濃度等於300毫克/亳升。 (出）懸浮液經包裝接受微波輻射而改質紅花子油且讓 其冷卻。 結果所得產物為具有濃度300毫克/毫升之CCFA穩定持 續釋放調配劑。 實例8 (i) 100份容積比棕櫚油根據製備例1使用加熱處理製備 而具有過氧化物值約1 〇- 1 〇〇而形成載媒劑。 (ii) 0.10份重量比西帝佛結晶性游離酸添加至其中及混 合1-3小時而形成均勻懸浮液，CCFA濃度等於100毫克/毫 升。 _ * (⑴）懸浮液加熱至85-1 l〇°C歷約2-20小時時間及讓其 - -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格^^^2_97公爱)-- --*-- 1284046 A7 B7 五、發明説明（19 ) -- 冷卻。 (iv)懸浮液經包裝及使用珈瑪輻射滅菌。 結果所得產物為具有濃度1〇〇毫克/毫升之CCFA穩定持 續釋放調配劑。 本發明組合物之謎i給 患有牛呼吸道病或趾間空間厭氧菌感染的牛隻注射實例 1-8之任一種組合物，讓CCFA之投藥劑量為約4 4至約6 6 毫克CCFA/千克動物體重。於頸部皮下注射或耳部皮下注 射之投樂係如US 6,074,657所述。牛金聚中有效ccfa代绪 產物濃度於投藥後1小時内升高至至少0.2微克/毫升，且維 持於或高於該濃度歷經至少80至約140小時時間。該治療 計晝僅需一次CCFA投藥。 已經參照其較佳具體實施例說明本發明，顯然易知可未 悖離隨附之申請專利範圍之範圍而做出修改及變化。 ______-22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X 297公釐）

Claims (1)

  1. I28404&0122605號專利申請案 歆 中文申請專利範圍替換本(％年2月）g 六、申請專利範圍 1· 一種持續釋放醫藥組合物，其包含： U) —或多種選自頭孢子菌素（cephal〇sp〇rins)之群之 生物活性劑；以及 (b) —種改質液體滅劑，其包含選自玉求油、花生油 、芝麻油、橄欖油、棕櫚油、紅花子油、大豆油、棉籽 油、油菜籽油、向日葵油及其混合物組成的組群之改質 未飽和油； 其中在組合物製造後，可立即將該組合物投予宿主， 因而該一或多種生物活性劑係以可預測的持續釋放方式 釋放至宿主。 2 ·如申凊專利範圍第1項之組合物，其中該改質液體載劑 進一步包含未改質飽和油，其係選自具〇6至C24鏈長之 脂肪酸三酸甘油酯類及具6至24個碳原子之飽和脂肪酸 丙二醇類組成的組群^ 3 ·如申請專利範圍第1項之組合物，其中該改質液體載劑 進一步包含改質飽和油，其係選自具（^至c24鏈長之脂 肪酸二酸甘油酯類及具6至24個碳原子之飽和脂肪酸丙 二醇類組成的組群。 4·如申請專利範圍第1項之組合物，其中該生物活性物質 包含結晶性西帝佛（ceftiofur)游離酸。 5.如申請專利範圍第1項之組合物，其中該改質未飽和油 包含改質棉籽油。 6·如申請專利範圍第2項之組合物，其中該未改質飽和油 或未改質非氧化性媒劑包含飽和椰子油。
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) A8 B8 C8 D8
    1284046 7·如申請專利範圍第i項之組合物，纟中該生物活性物質 為結晶性西帝佛游離酸，以及該改質液體載劑為改質 棉籽油與飽和椰子油混合物。 8· —種持續釋放醫藥組"合物，其包含結晶性西帝佛游離 酸、改質棉籽油及飽和椰子油，其中該改質棉籽油對 飽和椰子油之容積比為約〇·〇1:99 99至約3〇·7〇。 9. 如申請專利範圍第8項之組合物…該改質棉籽油對 飽和椰子油之容積比為約1〇:9〇至約2〇:8〇。 10. 如申請專利範圍第9項之組合物，其中結晶性西帝 離酸於該組合物之濃度係於約5〇毫克/毫升至約2 /亳升之範圍。 兄 11. -種製造醫藥組合物之方法，包含曝露未經改質之液 體載劑於物理、化學吱機奸主抓 1於W / 段或其任—種混合俾提 及 间乳化產物浪度’因而獲得經改質之液體載劑 組合該經改質之液體載劑與一種生物活性物質之步 其中該改質步驟係於 其中s亥改質步驟係於 其中該改質步驟係於 其中該物理、化學或 曝露於能源、添加催 12·如申請專利範圍第丨丨項之方法 組合步驟之前進行。 1 3·如申請專利範圍第11項之方法 該組合步驟之後進行。 Μ·如申請專利範圍第"項之方法 組合步驟之前與之後進行。 15·如申請專利範圍第11項之方法 機械手段、包含加熱改質、照光 本紙張尺關練準(CNS) -2-
    夂、申請專利範園 1284046 化劑、攙混特定三酸甘油酯 交聯劑、攙混聚合引發劑、姓入二攙混聚合物種、攙混 w·如申請專利範圍第15項之方σ 及其組合。 機械手段包含曝露未經改質：：該物理、化學或 射、微波輕射、X光或其任载劑於熱、严瑪輕 17. —種製造醫藥組合物之方法，包V下列步驟： (a) 加熱天然棉籽油俾增 籽油； θ加其乳化產物而獲得改質棉 (b) 組合棉軒油與飽和栢 ,、 W子油而獲得載媒劑· ，以及 ⑷添加m生西帝佛游離酸至該载媒劑。 18. 如申請專利範圍第17 万去，包含於步驟後淮^ 之額外步驟： 、Μ交進仃 (d) 加熱該醫藥組合物； (e) 冷卻該組合物； (f) 以該組合物填裝一或多個小瓶；以及 (g) 將該一或多個小瓶曝露於珈瑪輕射。 19. 種如申請專利範圍第項中任一項之組合物 途，其係用於製備治療或預防哺乳類疾病之醫藥。 Μ.如申請專利範圍第19項之用途’其中該疾病為:菌地 感染。 、囷性 21·如申請專利範圍第19項之用途，其中該哺乳類為 〇 、八類 22·如申請專利範圍第19項之用途，其中該哺乳類為牲 或伴侣動物。 ' -3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8
    1284046 23.如申請專利範圍第22項之用途，其中該生物活性劑包 含結晶性西帝佛游離酸。 24·如申請專利範圍第23項之用途，其中該組合物係供單 次投藥。 2 5 · —種組合物，其包含： U) —或多種選自頭孢子菌素之群之生物活性劑；以 及 ,(b) 一種改質液體載劑，其包含選自玉米油、花生油 、芝麻油、橄欖油、棕櫚油、紅花子油、大豆油、棉籽 油、油菜籽油、向日葵油及其混合物組成的組群之改質 未飽和油； 其中在組合物製造後，可將該組合物投予宿主，因而 該一或多種生物活性劑係以可預測的釋放方式釋放至宿 主。 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公复)
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