TWI281471B - Phenylalkynes - Google Patents

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TWI281471B
TWI281471B TW091135617A TW91135617A TWI281471B TW I281471 B TWI281471 B TW I281471B TW 091135617 A TW091135617 A TW 091135617A TW 91135617 A TW91135617 A TW 91135617A TW I281471 B TWI281471 B TW I281471B
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phenyl
ynyl
hexahydropyridin
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Richard Apodaca
Wei Xiao
Jill A Jablonoski
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Ortho Mcneil Pharm Inc
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Description

1281471 A7 ____ B7 五、發明說明（i ) 發明範圍 本發明係關於苯基炔類化合物，其合成及其用途， 例如用於治療經由組織胺受體居間影響之病症及情形。 發明背景 5 組織胺[2-(咪唑-4-基）乙胺]是一種傳遞素物質，組 織胺經由多重獨特的G-蛋白質偶合的受體顯現生理效 應，其參與立即高敏性反應且在抗原IgE抗體相互作用 後從肥大細胞釋出，釋放的組織胺對於血管系統及平滑 肌系統之作用是過敏性回應症狀之原因，這些作用發生 10 在 H!受體（Ash，A.S.F. and Schild，Η·0·，价· J· C/2em〇i/2er· 1966, 27:427-439)且經由典型的抗組織胺（例 如苯海拉明）阻滯，組織胺經由其對壁細胞之作用也是 胃酸分泌之重要調節者，組織胺之這些效應是經由H2 受體居間影響（Black，J.W. et al·，iW/⑶re 1972, 236:285-15 390)且經由H2受體拮抗劑（例如西咪替丁）阻滯，第三種 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 組織胺受體最初揭示為中樞神經系統(CNS)内突觸 前的自身受體（Arrang，J，M· et al·，1983, 302:832-837)控制组織胺之合成及釋放，最近出現的證據顯示吆 受體也是位在突觸前作為血清素能、去甲腎上腺素能、 20 多巴胺能、膽鹼能及GABAergic (含τ -胺基丁酸)神經 元之雜受體，這些H3受體最近也經鑑定在末梢組織例 如血管平滑肌中，因此組織胺H3刺激劑、拮抗劑及逆 刺激劑有許多潛在的醫療應用（見：”77^ 奶 R^cept〇r-A Target for New Drugs''% Leurs, R., and -3- 本紙張尺度適財_家標準(CNS)A4 規格（210x297公釐） ' 1281471 A7 B7 五、發明說明（2)
Timmerman, H., (Eds), Elsevier, 1998; Morisset, S. et al.? Nature 2000, 408:860-864), Oda, T. et al. (/. Biol Chem. 2000, 275(47):36781-36786)最近揭示第四種組織胺受體-H4-。 5 根據動物研究而建議組織胺Η 3刺激劑在睡眠/覺醒 及覺醒/失眠障礙之潛在用途（Lin，J.-S. et al.，价⑴>7 1990, 523:325-330; Monti, J.M. et al.? Eur. J. Pharmacol. 1991，205:283-287)，根據其抑制神經發炎之能力也曾經 建議其在治療偏頭痛之用途(McLeod，R丄· etal.，Soc. 10 Neurosci· Abstr. 1996, 22:2010)，其他應用是在心肌缺 血及高血壓之保護角色其中受益於阻滯去曱腎上腺素釋 ^(Imamura, M. et al.? J. Pharmacol Exp. Ther. 1994, 271(3):1259-1266)，曾經建議組織胺H3刺激劑由於其 降低氣道中非腎上腺素能非膽鹼能(NANC)神經傳遞及 15 降低微血官渗漏之能力而有益於氣喘（Ichinose，M. and
Barnes，P.J·，jEwr· J· P/zarmaeo/· 1989，174:49-55) 〇 根據用已知的組織胺H3拮抗劑（例如硫派瑞蜜 (thioperamide))在動物之藥理實驗，類似地提議組織胺 H3拮抗劑及逆刺激劑之數種適應症，這些包括癡呆、 20 阿爾茲海默氏症（Panula，P. et al.，Τνβπο%/j〜ir. 1995, 21:1977)、癲癇（Yokoyama，H. et al·，J. P/zarmacr〇/.1993,234:129-133)、發作性睡眠、飲食障礙 (Machidori，Η· et al·，1992, 590:180-186)、暈 動病、眩暈、注意力不集中的過度反應症（ADHD)、學 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1281471 B7 五、發明說明（3 ) 1993，19:1813)及精神***症（8(：111丨。1<：61*，£.&11(1]\^17*，1·， Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1996, 353:290-294),(也見：Stark，H. et al·，Drwgs 1996, 5 21(5):507-520 及 Leurs，R· et al·，Prog. Drwg 1995， 45:107-165及其中提到的參考文獻），組織胺H3拮抗劑 本身或結合組織胺氏拮抗劑經報導可用於治療上氣道 過敏性回應（美國專利5,217,986、5,352,707及 5,869,479號），最近，組織胺H3拮抗劑（GT-2331)經鑑 10 定且經由 Gliatech Inc. (Gliatech Inc· Press Release Nov. 5，1998; Γόβα;;，March 2，1999)發展用於治療 CNS病症。 先前技藝中關於組織胺H3配體經廣泛地回顧（“JTze Histamine H3 Receptor-Λ Target for New Drugs'\ Leurs, 15 R·，and Timmerman，H.，（Eds)，Elsevier，1998)，在這參考 文獻中回顧組織胺H3刺激劑及拮抗劑之醫療化學（見： 分別是 Krause，M. et al·，及 Phillips，J.G. and Ali， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S.M·)，咪唑部份在4-位置只含一個取代之重要性是額 外的取代對活性有惡化效應，具體地說，咪唑環在任何 20 其他未經取代之位置曱基化後經報導會強烈地降低活 性，其他論文支持咪唑功能基是必要於高親和性組織胺 H3 受體配體之假設（見：Ali，S.M. et al.，J. Mei CAew. 1999, 42:903-909及Stark，Η· et al·，及其中提到的參考文 獻），但是許多含咪唑的化合物是人體主要的組織胺代 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1281471 __B7__ 五、發明說明（4) 謝酶之組織胺曱基轉移酶之作用物，其導致縮短半衰期 及降低生物利用度（見：Rouleau，A.etalyJ.P/^rmaco/. £xp.77^r· 1997, 281(3):1085-1094),此外，含咪唑的藥 劑經由其與細胞色素P450單氧酶系統之相互作用，由 5 於酶引發或酶抑制而可導致不利的生物轉化作用（見： Kapetanovic, I.M. and Kupferberg, H.J., Drug Metab, Dispos. 1984, 12(5):560-564; Sheets, J.J. and Mason, J.I., Drug Metab. Dispos. 1984, 12(5):603-606; Back, D.J. and Tjia? J.F., Br. J. Pharmacol. 1985, 85:121-126; Lavrijsen, 10 K. et al.? Biochem. Pharmacol. 1986, 35(11): 1867-1878; Albengres, E. et al., Drug Safety 1998, 18(2):83-97),早 期組織胺H3受體配體織之不良的金腦障蔽穿透性也與 口米 口坐部份相關（Ganellin，C.R· et al·，Xrc/z· Pkrw·
Med· C/zem.Ger·) 1998, 331:395-404)。 15 最近有數篇論文揭示不含咪唑部份之組織胺H3配 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 體，例如：Ganellin，C.R· et al·，Walczynski，K. et al·， Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. (Weinheim, Ger.) 1999, 332:389-398; Walczynski, K. et al.? Farmaco 1999, 54:684-694; Linney, I.D. et al.? J. Med, Chem. 2000, 20 43:2362-2370; Tozer, M.J. and Kalindjian, S.B., Exp. Opin.
Ther. Patents 2000, 10:1045-1055; US Patent 5?352?707; PCT Application WO 99/42458; PCT Application WO 02/076925 及 2000 年 2 月 9 日之 EP Application 0978512 。 -6- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281471 A7 B7 五、發明說明（5 ) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明化合物不含咪唑部份，及其固有的傾向，但 是經由受體結合至人類組織胺H3受體測定仍然在人類 H3 受體保持功效（見：Lovenberg，T.W· et al·，Mo/. P/zarmaco/. 1999, 55:1101-1107)，使用人類受體檢視對 於鑑定用於治療人類疾病之新醫療特別重要，例如慣用 的結合測試法，是使用大鼠突觸體（Garbarg，M. et al.，乂 Pharmacol Exp, Ther. 1992, 263(1):304-310).大鼠皮質 膜（West，R.E· et al·，Mo/· 1990，38:610-613) 及天竺鼠腦（Korte，A. et al·，方 Comm⑽· 1990, 168(3):979-986)測試，先前只有很有限 的研究是使用人類組織進行，但是這些暗示鼠類及靈長 類受體之藥理有很明顯的差異（West，R.E. et al·，J. Pharmacol· \999,3ΊΊ'233-239、。 我們現在揭示一系列的苯基炔類化合物，其有能力 可以調節組織胺受體之活性，特別是Η3受體，但是沒 有與咪唑部份之存在而相關的固有問題。 發明概述 本發明係關於藥學活性的苯基炔類化合物，其製法 及其使用方法，本發明之特色是式（I)化合物 裝 訂 20
本纸張尺度賴中_家縣(CNS)M規格⑵Gx297讀 A7 1281471 B7 五、發明說明（6) 其中η是從0至1之整數； R1及R2是獨立地選自Cw烷基、烯丙基及C3_8環烷 基，或與和其連接的氮一起形成非芳族4-7員雜環基且 視需要含至多兩個獨立地選自〇、S及N的額外雜原 5子； 其中一個R3、R4及R5是G，剩餘兩個中的一個是氫， 且另一個是選良氫、氟及氣； G 是 L2Q ; L2是亞甲基； 10 Q是NR8R9其中R8是獨立地選自氮、Cu烷基、0：3_6烯 基、6-9員碳環基、3-12員雜環基（較宜是5-9或5-8員 雜環基）、苯基、（5-9員雜環基)Cu伸烷基及（苯基)(^_6 伸烷基；且R9是獨立地選自Cw烷基、C3-6烯基、6-9 員碳環基、3-12員雜環基（較宜是5-9或5-8員雜環 15 基）、苯基、（5-9員雜環基)C!-6伸烷基及（苯基)(^-6伸烷 基； 或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Q是飽和的3-13員N-連接的雜環基，其中除了 N-連接 的氮以外，該3-13員雜環基可視需要含介於1及3個 20 獨立地選自Ο、S及N的額外雜原子； 其中式（I)之各上述烷基、伸烷基、烯基、雜環基、環烷 基、碳環基及芳基可各獨立且視需要經介於1及3個獨 立地選自曱氧基、函基、胺基、硝基、羥基及^：^烷基 之取代基取代； 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1281471 B7 五、發明說明（7) 且其中Q之1-3個取代基可進一步獨立地選自（除了前 段以外）第三丁酯基、醯胺基、Cu烷基、5-9員雜環 基、NCC^烷基)(5-9員雜環基）、NH(5-9員雜環基）、 0(5-9員雜環基）、（5-9員雜環基)Cw伸烷基、苯基、 5 Cw羥基伸烷基、C2_6烷氧基、（C3_6環烷基)-0-、苯 基、（苯基）Ci_3伸烧基、及（苯基)Ci_3伸烧基且其中 Q之該取代基可視需要經介於1及3個獨立地選自三氟 甲基、函基、硝基、氰基及羥基之取代基取代； 或其藥學上可接受的鹽、酯或酸胺。 10 本發明也關於含本發明化合物及藥學上可接受的載 劑之醫藥組成物，及製備或調製此組成物之方法，本發 明之組成物還可含一種以上的本發明化合物，或其組合 (不同調製的活性藥劑之組合調製物或組合物）。 本發明也提供治療某些情形及病症之方法，各方法 15 包括將有效（或組合有效）醫療量之本發明化合物或組成 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 物用藥至對其有需要之病人，揭示之化合物是用於治療 或預防神經病症之方法，包括睡眠/覺醒及覺醒/失眠障 礙(例如失眠及喷氣機滯後現象）、注意力不集中的過度 反應症（ADHD)、學習及記憶障礙、辨識障礙、偏頭 20 痛、神經發炎、癡呆、溫和的辨識受損（癡呆前期）、阿 爾茲海默氏症、癲癇、發作性睡眠、飲食障礙、肥胖、 暈動病、眩暈、精神***症、藥物濫用、雙相性情感障 礙、躁狂症及抑鬱症、以及其他組織胺H3受體居間影 響的病症例如在對其有需要的受治療者之上氣道過敏性 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281471 Λ7 B7 五、發明說明（ο 回應、氣喘、癢、鼻充血及過敏性鼻炎。例如，本發明 關於用於預防、抑制發展或治療上氣道過敏性回應、氣 喘、癢、鼻充血及過敏性鼻炎之方法。 在另一個具體實施例中，揭示的化合物可以在組合 5 醫療方法中使用，包括用藥結合有效劑量之Η3拮抗劑 及用藥結合有效劑量之氏拮抗劑，例如羅瑞地丁 (loratidine) (CLARITIN™)、帝羅瑞地丁（desloratidine) (CLARITIN™)、費芬納丁（fexofenadine) (ALLEGRA™) 及赛地心（cetirizine) (ZYRTEC™)，用於治療過敏性鼻 10 炎、鼻充血及過敏性充血。 在另一個具體實施例中，揭示的化合物可以在組合 醫療方法中使用，包括用藥結合有效劑量之h3拮抗劑 及用藥結合有效劑量之神經遞體再攝取阻滯劑，例如選 擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI)或非選擇性血清素、多 15巴胺或正腎上腺素再攝取抑制劑，包括氟苯氧丙胺 (PROZAC™)、賽特林（sertraline) (ZOLOFTTM)、巴洛丁 (paroxetine) (PAXIL™)及鹽酸阿米替林，用於治療抑鬱 症、情緒障礙及精神***症。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之其他特色及優點從下列詳細說明及實例、 2〇以及後續的申請專利範圍將更清楚。 本發明之詳細說明 本發明提供苯基炔類化合物，可用於治療組織胺受 體居間影響之病症及情形。 A.名詞 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281471 A7 B7 五、發明說明（9) 部份名詞定義如下且用於整份揭示。 在本文使用時，”鹵基”或”鹵素”係指氯、溴、氟及 碘之單價基。 在本文使用時，名詞”烷基”不論是單獨使用或作為 5 取代基之一部份，係包括直鏈及支鏈碳鏈，例如烷基包 括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁 基、第三丁基、-戊基等，除非另外說明，”低碳”當與烷 基使用時係指碳鏈是由1-4個碳原子組成，”伸烷基”係 指二價烴基例如亞曱基（CH2)、伸乙基（-CH2-CH2-)或伸 10 丙基（-CH2CH2CH2-)等。 在本文使用時，除非另外說明，”烯基”係指直鏈或 支鏈烴基其中至少兩個氳原子被π鍵取代而形成碳-碳 雙鍵，例如丙烯基、丁烯基、戊烯基等，當烯基是R8 或R9，開口基（連接至分子其他部份之點）是在sp3碳， 15 例如烯丙基，且雙鍵因此是至少α(如果不是石、T等） 至開口基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在本文使用時，除非另外說明，”烷氧基”係指上述 直鏈或支鏈烷基之氧醚基，例如甲氧基、乙氧基、正丙 氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正己氧基等。 20 在本文使用時，除非另外說明，”環烷基”係指三- 至八-員飽和單環碳環結構，合適的實例包括環丙基、 環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。 在本文使用時，除非另外說明，”環烯基”係指三-至八-員部份不飽和單環碳環結構，其中環結構含至少 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1281471 B7 五、發明說明（10) 一個雙鍵，合適的實例包括環己烯基、環戊烯基、環庚 烯基、環辛烯基、環己-1，3-二烯基等。 在本文使用時，除非另外說明，”芳基”係指碳環芳 族基例如苯基、萘基等，二價基包括伸苯基(-C6H4-）， 5 其較宜是苯-1，4-二基，但也可以是苯-1，3-二基。 在本文使用時，除非另外說明，”芳烷基”係指經芳 基例如苯基、蒸基等取代之任何烷基，芳烷基實例包括 +基、苯乙基及苯丙基。 在本文使用時，除非另外說明，”碳環基”係指如果 10 碳環是稠合或螺環二環或三環基時，結構環中含3-13 個碳原子且較宜是6-9個碳原子之任何環族基，碳環基 可以是飽和、不飽和、部份不飽和或芳族，實例包括環 烷基、環烯基、環炔基；特定實例包括苯基、苄基、氫 茚基及聯苯基，碳環基可以有碳或氫以外之取代基，例 15 如本文他處提供之羥基、函基、鹵曱基等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在本文使用時，除非另外說明，名詞”雜環基”係指 任何三-、四-、五-、六-、七-或八-員單環，八或九或十 或十一員二環或十二或十三或十四員三環結構，其中含 至少一個選自包括N、0、SO、S02、（00)及S之雜原 20 子，且較宜是Ν、Ο或S，視需要在各環中含1至4個 額外的雜原子，在部份具體實施例中，雜環基含介於1 及3或介於1及2個額外的雜原子，除非另外說明，雜 環基可以是飽和、部份不飽和、芳族或部份芳族，雜環 基可以在任何雜原子或碳原子連接，其導致產生安定的 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281471 A7 B7 五、發明說明（η) 結構。 單環雜環基實例可包括吡咯啶基、吡咯基、吲哚 基、咐唾基、坦基（oxetanyl)、吼嗤咐基、味嗤基、 味唾17林基、11 米嗤σ定基、今嗤基、今嗤咬基、異4嗤咐 5 基、異崎嗤基、喧嗤基、σ塞二σ坐基、嗔唾咬基、異喧嗤 基、異噻唑啶基、呋喃基、四氩呋喃基、噻嗯基、哼二 嗤基、六氳17比咬基、六氫吨。井基、2-酮基六氫咐^井基、 2-酮基六氫吨^井基、2-酮基咐洛唆基、2-今0丫庚因基、 <庚因基、六氫 < 庚因基、4-六氫σ比唆基、咐唆基、Ν-10 酮基-17比咬基、井基、。密σ定基、塔σ井基、四氫吼喃 基、四氫硫啦喃基、四氫硫吼喃基艰基、嗎福σ林基、硫 嗎福嘴基、硫嗎福咐基亞艰基、硫嗎福嘴基艰基、1，3 -二氧戊環基及四氫-1，1-二氧噻嗯基、二烧基、異嗟唾 口定基、嗔坦基（thietany 1)、喧喃基(thiirany 1)、三ϋ井基、 15 ***基、四唑基、吖丁啶基等。 例如當Q是飽和的3-13員N-連結的雜環基時，Q 需要含至少一個氮，且碳原子是sp3混成。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 通常，二環雜環基實例包括苯並噻唑基、苯並呤唑 基、苯並呤畊基、苯並噻嗯基、喳咁啶基、喳咁基、喳 20 咁基-N-氧化物、四氫異喳咁基、異喳咁基、苯並咪。坐 基、苯並吡喃基、吲哚畊基、苯並呋喃基、色酮基、薰 草基、唓咁基、喳喏σ林基、吲嗤基、吡p各並17比咬基、吱 喃並吡啶基（例如呋喃並[2,3-c]吡啶基、呋喃並[3，l-b]吡 啶基或呋喃並[2,3-b]吡啶基）、二氫異吲哚基、二氫喳 -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281471 A7 B7 五、發明說明（12) ♦ σ林基(例如3,4-二氫-4-酮基林基）、四氫林基 (例如1，2,3,4-四氫喳啉基）、四氫異喳咁基（例如1，2,3,4-四氳異喳咁基）、苯並異噻唑基、苯並異崎唑基、苯並 二畊基、苯並呋咱基、苯並硫吡喃基、苯並***基、苯 5 並吡唑基、二氳苯並呋喃基、二氫苯並噻嗯基、二氫苯 並硫吡喃基、二氫苯並硫吡喃基观基、二氫苯並吡喃 基、吲哚咁基、異吲哚基、四氫吲唑基（例如4,5,6,7_四 氫㈣σ坐基）、異色滿基、異β丨咕ϋ林基、茶唆基、敵ϋ井 基、胡椒基、嘌吟基、ϋ比咬並σ比咬基、4嗤σ林基、四氳 10 4 σ林基、喧嗯並吱喃基、喧嗯並吡唆基、嗔嗯並嗔嗯
等 基、 15 三環雜環基實例包括吖唆基、吩畤畊基、吩畊基、 吩喧17井基、味嗤基(carbozolyl)、呕唆基、啡σ林基、吟咐 基、萘並噻嗯基、噻蒽基等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 較佳的雜環基包括嗎福啉基、六氫吡咬基、六氫吡 ϋ井基、批ρ各淀基、喊σ定基、啦。定基、1:7比ρ各基、味唾基、 20 。等嗤基、異σ等嗤基、吖σ定基、吖庚因基、六氫吖庚因 基、吖丁唆基、吲哚基、異吲哚基、噻唑基、噻二唑 基、喳咁基、異喳咁基、1，2,3,4-四氫喳咁基、1，3,4-三 氫異4咁基、4,5,6,7-四氫吲唑基、苯並啐畊基、苯並 哼σ坐基、苯並喧唾基、苯並味嗤基、四嗤基、二嗤 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281471 A7 B7 五、發明說明（13)
基、 N、 00及 5 在本文使用時，除非另外說明，名詞”雜環基-烷 基”或”雜環基-伸烷基”係指經雜環基取代之任何烷基， 其中雜環基-烷基是經由烷基部份連接至分子中間部 份，雜環基-烷基之合適實例包括但不限於六氫吡啶基 曱基、吡洛咬基甲基、六氫吡唆基乙基、六氫吡σ井基甲 10 基、吡略基丁基、六氫吡啶基異丁基、吡啶基甲基、嘧 唆基乙基等。 當特定基是”經取代”(例如烷基、伸烷基、環烷 基、芳基、雜環基、雜芳基），該基可有一或多個取代 基，較宜從一至五個取代基，更宜從一至三個取代基， 15 最宜從一至兩個取代基，獨立地選自取代基之名單。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 分子中特定位置之任何取代基或變數之定義是獨立 於其在分子中其他位置，當然一般從事此項技藝者可以 選擇本發明化合物之取代基及取代模式，以提供化學性 安定且可經由此項技藝中已知的技術以及本文揭示的方 20 法輕易地合成之化合物。 在整份揭示中使用的標準命名下，先揭示指定侧鏈 之末端部份，隨後是朝向連接點之相鄰官能基，據此， 例如”苯基（烷基）醯胺基（烷基)”取代基係指下式之基 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1281471 B7 五、發明說明（1〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 名詞”受治療者”在本文中使用時，係指動物，較宜 是哺乳動物，最宜是人類，其是被治療、觀察或實驗之 主體。 _ 名詞”有效治療量”在本文中使用時，係指研究員、 獸醫、醫生或其他臨床者尋求的在組織系統、動物或人 10 類中顯現生物或醫療回應之活性化合物或藥劑用量，其 包括預防、抑制產生或減輕被治療的疾病或障礙之症 狀。 名詞”組成物”在本文中使用時，係指包括其中含指 定量的指定成份之產品，以及直接或間接從指定量的指 15 定成份之組合所產生的任何產品。 在說明書特別是在圖式及實例中使用的縮寫如下： DBAD = 偶氮二羧酸二第三丁酯 DCE 1，2-二氯乙烷 DCM = 二氣曱烷 DEAD 偶氮二羧酸二乙酯 DMA N，N-二甲基乙醯胺 DMAP 4-N，N-二甲胺基吡啶 DME 1，2-二曱氧基乙烧 DMF = 二甲基甲醯胺 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1281471 五、發明說明（15) DMSO 二 二曱亞艰 RT = 室溫 TEA = 三乙胺 TFA = 三氟醋酸 THF = 四氫u夫喃 下節將更詳細說明本發明提供的化合物。 B.化合物 - 本發明之特徵是例如在上文概述及申請專利範圍中 揭示之式（I)化合物，較佳的化合物包括其中： 5 (a^R^R2 —起形成六氫吡啶基、甲基六氫吡啶基、 二曱胺基、吡咯啶基、二乙胺基、甲基乙基胺基、乙基 丙基胺基或二丙胺基； (WNR^R2—起形成六氫吡啶基、吡咯啶基或二乙胺 基； 10 (cONR^R2 —起形成六氫吡啶基或吡咯啶基； (d) 其中一個R4及R5是G; (e) R4 是 G; (f) R5 是 G; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (g) n 是 1; 15 (h)Q是飽和N-連結的含氮雜環基； (i)Q是選自經取代或未經取代之六氫吡啶基、經取 代或未經取代之六氫吡畊基、吡洛咁基、吡洛咬基、硫 嗎福咁基及嗎福咁基； ⑴經取代之Q是選自Ν-((^_6烷基）六氫吡畊基、N- -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281471 專利申請案第91135617號 ROC Patent Appln. No.91135617 Λ 修正後無劃線之中文說明書鲁換頁了附件(五） Amended Pages of the Chinese Specification --End - 五、發明說明（I6 (民國.95年10月日送呈） (Submitted on October ? 2006) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 本基-六氫咕_基、1，3,8-三氮雜-螺環[4.5]癸基及1，4-二 氣雜-8-氮雜-螺環[4.5]癸基； (k) Q是選自氮丙基、1，4,7-三氧雜-10-氮雜-環十二 烷、噻唑啶、1-苯基-1，3,8-三氮雜-螺環[4.5]癸-4-酮、六 氫吼啶-3-羧酸二乙醯胺、1，2,3,4,5,6-六氫-[2,3，]聯吡啶 基、4-(3-三氟甲基-苯基)-六氫吡畊基、2-六氫吡啡_ΐ-基-嘧啶、六氫吡啶-4-羧酸醯胺、甲基吡啶_2_基-乙 基)-胺、[2-(3,4-一曱氧基-苯基)_乙基]-甲基·胺、硫嗎福 σ林基、烯丙基-環戊基-胺、[2-(1Η_吲哚冬基)_乙基]_曱 基胺、1_六氫°比咬-4-基_1，3_二氫-苯並咪0坐_2_酮、2-(六 氣吼σ定-4-基氧基）-♦ °定、六鼠η比11定_4_基_11比咬_2_基胺 苯基胺及吡啶-2-基胺之單價胺基；(l) Q疋選自Ν·嗎福咐基及六氫吼σ定基，視需要 經1至3個獨立地選自羥基、醯胺基、Ck燒基 員或6-9員雜環基、n(CV6烧基)(5-9員或6-9員雜環 基）、NH(5-9員或6·9員雜環基）、（5_9員或6 9員雜環 基)Cw伸烷基、5-9員或6·9員雜環基_〇·、Ci6烷氧 基、（C3.6環炫基)-〇、$基、（笨基)Ci 3伸烧基及(苯 fCl·3伸烧基办之取代基取代，#中各上述雜環基、 苯基及烧基可視需要經i至3個獨立地選自_基、硝 基、氰基及匕-3烷基之取代基取代； (m) Q是經選自下列之5_9員或6_9貞雜環基取代： 〇比咬基、射基、D夫喃基、硫吱喃基、味唾基、（味唑 基）Cl_6伸烧基、1^坐基、嗔。圭基、2,3-二氫令朵基、 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2i〇 X 297公楚）
4 訂
A7 1281471 B7 五、發明說明（17) 苯並咪唑基、2-酮基苯並咪唑基、（四唑基）C!_6伸烷 基、四唑基、（***基）Ci_6伸烷基、***基、（吡咯 基)c 1 -6伸烧基及σ比略基； (n)Q是經取代或未經取代之Ν-嗎福咁基； 5 (〇)R8 是氫； (p) R9是選自苯基或5-9員芳族雜環基，其中該苯 基或芳族雜環基是視需要經1-3個選自齒基、硝基、氰 基及Cb3烧基之取代基取代； (q) R9是選自經取代或未經取代之苯基、吡啶基、 10 嘧啶基、呋喃基、硫呋喃基、咪唑基、（咪唑基）CN6伸 烷基、畤唑基、噻唑基、2,3-二氫-㈣哚基、苯並咪唑 基、2-酮基苯並咪唾基、（四唾基）C〗_6伸烧基、四嗤 基、（三σ坐基）Ci-6伸烧基、三嗤基、（σ比σ各基）Ci_6伸烧基 及吡咯基； 15 (r)R9是經取代或未經取代之苯基； (s)R9是經取代或未經取代之吡咬基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ⑴其中η是1 ; R1及R2是獨立地選自C2烷基，或 與和其連接的氮一起形成非芳族5-6員雜環基且視需要 含一個獨立地選自Ο、S及N的額外雜原子；其中一個 20 R3、R4及R5是G且剩餘兩個是Η ; G是L2Q ; L2是亞 曱基；Q是NR8R9其中R8是獨立地選自氫、Ci_2烷 基、C3烯基、6-9員碳環基、3-12員雜環基(較宜是5-9 或6-9)、苯基、（5-9員雜環基)CN6伸烷基及（苯基)CN6 伸烷基；且R9是獨立地選自Cu烷基、C3烯基、5-9員 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281471 at Β7 五、發明說明（18) 碳環基、3-12員雜環基(例如5-9員或6-9員雜環基，且 在部份情形較宜是6-員）、苯基、（5-9員雜環基)伸 烷基及（苯基）(^_6伸烷基；或Q是飽和的3-13員N-連 接的雜環基（較宜是5-9或6-9)，其中除了 Ν-連接的氮 5 以外，該3-13員雜環基可視需要含介於1及3個獨立 地選自0、S及Ν的額外雜原子；其中各上述烷基、伸 烷基、烯基、雜環基、環烷基、碳環基及芳基可各獨立 且視需要經介於1及3個獨立地選自甲氧基、鹵基、胺 基、硝基、羥基及Cm烷基之取代基取代；且其中Q 10 之取代基可進一步獨立地選自第三丁酯基、醯胺基、6-9員雜環基、NH(6-9員雜環基）、0(6-員雜環基）、苯 基、基伸烧基、氰基及午基之取代基取代，且其 中Q之各上述雜環基、苯基及烷基取代基可視需要經 三II甲基取代；或其藥學上可接受的鹽、酯或酸胺； 15 (uXUNR^R2 —起形成六氫吡咬基、咕洛咬基或二 乙胺基，且（2)Q是選自經取代或未經取代之六氳吡啶 基、六氫吼σ井基、σ比洛啡基、17比洛咬基、硫嗎福17林基及 嗎福啉基； (vXUNRiR2 —起形成六氫吡啶基或吡咯啶基，（2)η 20 是1，且（3)Q是選自嗎福咁基及六氫吡啶基； (w)Q是嗎福咁基或經取代之嗎福咐基； (xjNI^R2—起形成六氫吡啶基、吡咯啶基或二乙胺 基，η是1，且其中Q是NR8R9其中R8是Η且R9是選 自苯基或芳族5-9員雜環基，其中該苯基或雜環基是視 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
A7 1281471 B7 五、發明說明（19) 需要經1-3個選自_基、硝基、氰基及Cl_3烷基之取代 基取代；或 (y)或上述之組合。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明化合物之實例包括：^[4-(4-六氫吡啶-1-基 5曱基-本基）-丁-3-炔基]-六氫π比π定；1 _[3-(4-六氫吼唆-1-基丁-1-炔基)-苄基]-六氩吡啶；4-[3-(4-六氫吡啶小基 丁小快基）_苄基]-嗎福咁；4-[3-(4-六氫吡啶-1_基丁-1-快基l·苄基]-嗎福咁二鹽酸鹽；1-[4-(4-吡咯啶_1_基-丁-1-炔基)-苄基]-六氫吡啶；二乙基_[4_(4_六氫吡啶_丨_基 10甲基-苯基)-丁-3-炔基]-胺；4-[4-(4-六氫吡啶-1-基曱基-笨基)-丁-3-炔基]-硫嗎福咁；4-[4-(4_六氫吡啶-1-基甲 基-苯基)-丁-3-炔基]-嗎福咁；1-甲基-4-[4-(4-六氫吡啶-1-基甲基-苯基）-丁-3-炔基]-六氫吼σ井；i-[4-(4-吼洛咬-1-基甲基-笨基）-丁-3-炔基]-六氫吡啶；4-[4-(4-六氫吡 15咬-1-基丁-1-炔基)-苄基]-嗎福咁；二乙基_[4-(4-六氫吡 唆-1-基丁-1-炔基)-苄基]-胺；1-{4-[4-(4-苄基：六氫吡咬-卜基甲基）-苯基]-丁-3-炔基卜六氫吡啶；l-[4-(4-六氫吡 啶-1-基丁-1-快基）-苄基]-六氫吡啶-4-醇；2-{1-[4-(4- + 基-六氫吡啶-1-基丁-1-炔基)_苄基]-六氫吡啶_2_基卜乙 20 醇；H4-(4-六氫吡啶小基-丁-1—炔基）_苄基]_十二氫』奎 17林’ 1-[4-(4-六氮σ比σ定-1-基-丁快基）_节基]_六氮吼。定_ 4-羧酸醯胺；8-[4-(4-六氫吡啶-1-基-丁-1-炔基)_苄基]_ 1，4-二氧雜-8-氮雜-螺環[4·5]癸烷；1-甲基-4-[4-(4-六氫 吡啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基】-六氫吡畊；環己基吖4-(4_六 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1281471 B7 五、發明說明（20 ) 鼠σ比咬-1-基-丁-1-快基)-卞基]胺，氮節· 1 -基-[4-(4 -六氮 吡啶-1-基-丁-1-炔基）-苄基]-胺；1-苯基-4-[4-(4-六氫吡 啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-六氫吡畊；1-苄基-4-[4-(4_六 氣。比咬-1-基《丁-1-快基）-卞基]-六氮σ比π井，4-[4-(4-六氮 5 ^比。定-1-基-丁-1-快基）-卞基]-六氮σ比17井-1-竣酸第二丁 酉旨，1-[4-(4 -六鼠17比淀-1 -基-丁 -1 -快基）-卞基]-六鼠ϋ比 13井，1 -異丙基- 4-[4-(4 -六鼠ϋ比咬-1 -基-丁 -1 -快基）-卞基]> 六氫吡畊；1-苯基-8-[3-(4-六氫吡啶-1-基-丁-1-炔基）-苄 基]-1，3,8-三氮雜-螺環[4.5]癸-4-酮；1-[3-(4-六氫吡啶-1-10 基-丁-1-炔基)-苄基]-六氫吡畊；1-異丙基-4-[4-(4-六氫 17比咬-1 -基-丁 -1 -快基）-卞基]-六鼠σ比唆-3 -竣酸二乙酉龜 胺，1·[3-(4-六鼠 ϋ 比唆-1-基-丁-1-快基）-卞基]-1，2,3,4,5,6_ 六鼠-[2,3’]聯°比咬，1-[3-(4 -六氮11比唆-1 -基-丁 -1 -快基）_ 苄基]-4-(3-三氟曱基苯基)-六氫咐畊；2-{4-[3-(4-六氫口比 15 咬-1-基-丁-1-快基）-卞基]-六氮17比^井-1-基}-禮咬；1-[3_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (4-六氮ϋ比咬-1-基-丁-1-快基）-卞基]-六氮°比咬：4-魏酸酉藍 胺；曱基-[3-(4-六氫吡啶-1-基-丁-1_炔基）-苄基]-(2-吡 啶-2-基-乙基)-胺；[2-(3,4-二曱氧基-苯基)-乙基]-甲基-[3-(4-六氣ϋ比咬-1-基-丁-1-快基）-卞基]-胺，4-[3-(4-六氮 20 11比咬-1-基-丁-1-快基)-卞基]-硫嗎福17林；稀丙基-環戊基_ [3-(4-六星^比咬-丨-基-丁 _1-快基）-卞基]-胺，1〇-[3-(4-六 氫吡啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-1，4,7-三氧雜-10-氮雜-環 十《—院，1-[4-(3-嗟17坐咬-3-基甲基-苯基)-丁- 3-快基]六 鼠17比咬，[2-(111-口引17朵-3-基）-乙基]-甲基-[3-(4-六氮11比唆- -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281471 Α7 _ Β7 五、發明說明（2〇 1备丁小炔基)；基]-胺；Hip.(心六氫口比咬小基· 丁-1-炔基)-苄基]-六氫吡啶_4_基卜丨，弘二氫_苯並咪唑_2_ 酮；苯基-[3-(4-六氫吡咬」备丁+炔基)_辛基]_胺；^ [4-(3-吡咯啶-1-基甲基-苯基>丁_3_炔基卜六氫吡啶；^ 5 [3—(4-六氫吡啶基-丁-1-炔基)-苄基]-氮雜環十三烷； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 二曱基-[4-(4-六氫吼唆基曱基.苯基快基]細胺； 二曱基_[4-(4-六氫吡啶-丨_基丁炔基)_苄基卜胺；苯基_ [4_(‘六氫吡啶-1—基丁_1_炔基l·苄基]-胺；1-[4-(3-氮丙 咬-1-基曱基-笨基)-丁-3-炔基]-六氫π比咬；2-{1-[3-(4-六 10氫吡啶-1-基•丁-1-炔基)-苄基]-六氫吡啶-4-基氧基}_嘧 啶；U-[3-(4-六氫吡啶-1-基-丁炔基)_苄基卜六氫吡 啶-4-基卜吡啶-2-基-胺；4-[4-(3-嗎福啡-4-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-嗎福咁；4-[3-(4-硫嗎福咁-4-基丁小炔基）-苄基]-嗎福咁；4-[3-(4-六氩吡咬小基丁-1-炔基)_苄基]_ 15硫嗎福啉；4-[4-(3-硫嗎福啉-4-基曱基-笨基)_丁-3-炔 基]-嗎福σ林，4-[3*»(4-硫嗎福^林-4-基丁-1-快基)-辛基]-硫 嗎福咁；4-{4-[3-(4-甲基-六氫吡畊-1-基曱基)-苯基]-丁-3-快基}-嗎福σ林，4-{4-[3-(4-曱基-六氮σ比σ井-1-基曱基)一 苯基]-丁-3-炔基}-硫嗎福啉；1-甲基-4-[3-(4-六氫吡啶-20 1-基丁-1-炔基)-苄基]-六氫吡畊；1-[3-(4-六氫吡啶-1-基 丁-1-炔基)-苄基]-六氫吡啶-4-醇；1-[3-(4-嗎福啉-4-基 丁-1-炔基)-苄基]-六氫吡啶-4-醇；1-[3-(4-硫嗎福啉-4-基丁-1-炔基)-苄基]-六氫吡啶-4-醇；1-{4-[3-(4·甲氧基-六氫吡啶·1-基甲基)-笨基]-丁-3-炔基}-六氫吡啶；4-{4- -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1281471 B7 五、發明說明（22 ) [3-(4-曱氧基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基卜嗎 福ϋ林，及4-{4-[3-(4-曱乳基-六鼠ϋ比咬-1 -基甲基）-苯基]_ 丁-3-快基}-硫嗎福13林。 其他化合物包括：1-[4-(4-六氫吡啶-1-基曱基-苯 5 基）-丁- 3-快基]-六氮吼。定，1-[3-(4 -六氮0比。定-1-基-丁-1- 快基）-卞基]-六鼠0比σ定，4-[3-(4 -六鼠被σ定-1 -基-丁 -1 -快 基)-苄基]-嗎福啉；4-[3-(4_六氫吡啶-1-基-丁-1-炔基)-苄 基]-嗎福咁二鹽酸鹽；1-[4-(4-吡咯啶-1-基-丁-1-炔基）-卞基]-六氮17比唆，1 - [4-(4 -17比洛唆-1 -基甲基-苯基）-丁 - 3 _ 10 快基]-六氮π比咬，二乙基-[4-(4 -六鼠σ比唆-1 -基-丁 -1 -快 基）-卞基]-胺，1-[4-(4-六氮ϋ比ϋ定-1-基-丁-1-快基）-卞基]_ 六鼠ϋ比咬-4 -醇，2-{1-[4-(4 -六鼠吼°定-1 -基-丁-1 -快基）-卞基]-六氮σ比咬-2-基}-乙醉，1-[4-(4_六風17比唆-1 -基-丁-1 -快基）-卞基]-十鼠奎ϋ林，1-[4-(4 -六鼠0比咬-1 -基-丁 -1 -15 炔基)-苄基]-六氫吡啶-4-羧酸醯胺；4-[4-(4-六氫吡啶-1- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基-丁-1-炔基)-苄基]-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺環[4.5]癸烷； 1-甲基-4-[4-(4-六氫吡啶-1-基-丁-1-炔基）-苄基]-六氫吡 17井，壞己基-[4-(4-六鼠11比唆-1 -基-丁 -1 -快基）-卞基]•酸 胺，鼠印-1-基-[4-(4-六氮17比唆-1-基-丁-1-快基）-卞基]-20 胺，1-[4-(4-Α^υ比唆-1 -基-丁 -1 -快基）-卞基]-六鼠口比 畊；1-異丙基-4-[4-(4-六氫吡啶-1-基-丁-1-炔基）-苄基]-六鼠吼。井，1-本基 基]-1，3,8-三氮雜-螺環[4.5]癸-4-酮；l-〇(4-六氫吡啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]_六氫吡啶-4-羧酸醯胺；4-[3-(4-六 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1281471 B7 五、發明說明（23 ) 鼠0比咬-1-基-丁-1-快基)-卞基]-硫嗎福σ林，稀丙基-ί哀戊 基-[3-(4-六氫吡啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-胺；10-[3-(4-六氫吡啶-1-基-丁-1-炔基）-苄基]-1，4,7-三氧雜-10-氮雜-壞十二烧，1-[4-(3 -11 基嗤σ定-3-基甲基-苯基）-丁 - 3-快基]·» 5 六氫吡啶；[2-(1Η-吲哚-3-基）-乙基]-甲基-[3-(4-六氫吡 。定-1-基-丁-1-快基卞基]-胺；1-{1-[3-(4 -六氮17比唆-1_ 基-丁 -1 -快基)-卞基]-六氮11比12定-4_基}-1，3-二氮-苯並味 唑-2-酮；及1-[4-(3-吡咯啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-六氫σ比唆。 10 更佳的化合物包括：4-[3-(4-六氫吡啶-1-基丁-1-炔 基)-苄基]-嗎福咁及4-[4-(4-六氫吡啶-1-基-丁-1-炔基）-苄基]-嗎福啉；且特別是前者。 化合物之其他實例包括：1-[3-(4-六氫吼唆-1-基-丁-1 -快基）-卞基]-六鼠11比唆，4-[3-(4 -六氮17比咬-1 -基-丁-1 _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 炔基)-苄基]-嗎福咁；4-[3-(4-六氫吡啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-嗎福啉二鹽酸鹽；1-苯基-8-[3-(4-六氳啮啶-1-基-丁-1-炔基）-苄基]-1，3,8-三氮雜-螺環[4.5]癸-4-酮；1-[3-(4 -六鼠u比°定-1 -基-丁 -1 -快基）-卞基]-六氮ϋ比唆-3-竣酸二 乙酿胺，1-[3-(4 -六氮σ比唆-1 -基-丁-1 -快基）-卞基]_ 20 1，2,3,4,5,6 -六鼠-[2,3’]聯 11比唆，1-[3-(4 -六鼠17比唆-1 -基· 丁-1-炔基)-苄基]-4-(3-三氟曱基-苯基)-六氫吡畊；2-{4-[3-(4 -六鼠吼唆-1 -基-丁 -1 -快基）-卞基]-六鼠。比ϋ井-1 -基}_ ♦咬，1-[3-(4 -六鼠σ比咬-1-基-丁-1-快基）-卞基]-六鼠口比 咬-4-竣酸酿胺，甲基-[3-(4-六鼠吼淀-1-基-丁-1-快基）_ -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281471^ 五、發明說明（24 ) 午基]-(2-°比10定-2-基-乙基)-胺’ [2-(3,4-二曱氧基_苯基)_ 乙基]-曱基-[3-(4-六氫°比°定-1-基-丁-1-炔基)_千基]_胺； 4_[3_(4_六氫吡σ定小基·丁小炔基)_辛基卜硫嗎福σ林；烯 丙基-環戊基-[3-(4-六鼠σ比σ定-1-基-丁-1-快基)_千基]_ 5 胺；1〇-[3-(4-六氫σ比°定-1-基-丁-1-快基）_亨·基]_1，4,7_三 氧雜-10-氮雜-環十二烧；1-[4-(3-喧唾唆-3-基曱基-苯 基)-丁-3-炔基]-六氫°比咬；[2-(1Η-口引σ朵-3-基)-乙基]•甲 基-[3-(4-六氫吼咬-1-基_丁-1-炔基)-辛基]_胺；1]1_[3_ (4-六氳σ比咬-1-基-丁-1-炔基)-辛基]-六氫ϋ比咬_4_基}_1，3_ 10 二氫-苯並味11坐-2-_ ;苯基-[3-(4-六氫吼π定-1_基_丁_ι_炔 基)-苄基]-胺；1-[4-(3-吡咯啶-1-基甲基-苯基)_ 丁-3_炔 基]-六氣°比°定及1-[3-(4-六氮°比咬-1-基-丁_1_快基）_节 基]-氮雜環十三烧。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其他實例包括：二乙基-[4-(4-六氫吡啶-1-基甲基-15苯基)*丁-3-炔基]-胺；二甲基-[4-(4-六氫吼咬-1-基-丁_ι_ 炔基)_苄基]-胺；苯基-[4-(4-六氫吡咬小基-丁小炔基)_ 苄基]-胺；1-[4-(3-氮丙啶_1_基甲基-苯基)_丁_3_炔基]•六 氫批啶；2-{1-[3-(4-六氫吡啶-1-基-丁-1-炔基)_苄基]_六 氫吡啶-4-基氧基}-嘧啶；{1-[3-(4_六氫吡啶-1-基-丁 20快基)_苄基l·六氫吡啶-4-基}_吡啶-2-基-胺；4-[4-(3-嗎 福咁-4-基甲基-苯基)_丁_3_炔基]_嗎福啉；4_[3兴心硫嗎 福咐基-丁-1_炔基)_苄基]_嗎福咁；4-[3-(4-六氫吡啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-硫嗎福咁；4-[4-(3-硫嗎福π林-4-基曱基-苯基)-丁-3-炔基]-嗎福咐；4_[3-(4-硫嗎福π林Μα- 本紙張尺度適用_國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公爱） 1281471 A7 B7 五、發明說明（25 ) -- 基-丁-1«·炔基)-苄基]-硫嗎福咁；4_{4_[3_(4_甲基-六氳吡 畊小基甲基)-笨基丁冬炔基卜嗎福喷；4_(4K4_曱 基-六氳吡畊-i-基曱基)_苯基]_丁_3_炔基卜硫嗎福卜 甲基-4-[3-(4-六氫吼咬+基丁小炔基)，基卜六氫吡 5畊L 1-[3-(4_六氫吡啶基丁-1-炔基）-苄基]-六氫吡啶_ 4H[3_(4,福咐冰基丁小炔基基]-六氣吼啶冰 醇；1-[3-(‘硫嗎福咁-4_基丁 _丨·炔基苄基]_六氫吡啶_ 4-醇，1-{‘[3_(4-甲氧基-六氫吡啶_丨_基曱基苯基]_丁_ 3-炔基}-六氫吡啶；4_{4_[3_(4_甲氧基_六氫吡啶“·基曱 10基)_苯基]_丁-3-炔基卜嗎福咁；及4_{4_[3_(4_曱氧基-六 氫吡啶-1-基甲基)_苯基]_丁_3_炔基卜硫嗎福咁。 本發明也提供可作為本發明化合物的合成中間物之 化合物，此化合物本身可有或無，包括在圖式及合成實 例中提供的化合物。 15 本發明也包括可經由正子放射局部χ射線檢測法 (PET)或單光子放射計算的局部X射線檢測法_(spECT) 偵測之同位素標示之化合物，其可用於研究居間影 響的病症。 經濟部智慧財產局員工消費合作fi印製 在製備本發明化合物之任何方法中，可能需要及/ 20或必要保護在任何相關化合物上的敏性或反應性基，此 外，本發明化合物可經由使用保護基而改良；此化合 物、前驅物、或前驅藥也包括在本發明之範圍内，此可 經由慣用的保護基達成，例如揭示在’’Protective Groups in Organic Chemistry’，，ed· J.F.W. McOmie，Plenum Press， -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1281471 B7 五、發明說明（26 ) 1973 及 T.W. Greene & P.G.M. Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，3rd ed.，John Wiley & Sons，1999， 在方便的後續步驟中可以使用此項技藝中已知的方法將 保護基去除。 5 羥基保護基 _用於羥基的保護基包括甲醚、經取代之甲醚、經取 代之***、經取代之苄醚及矽烷醚。 經取代之曱醚 經取代之甲醚實例包括甲氧基甲基、甲硫基甲基、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 第三丁硫基甲基、（苯基二甲基矽烷基）曱氧基甲基、苄 氧基甲基、對曱氧基苄氧基甲基、（4-曱氧基苯氧基）甲 基、癒瘡木酚甲基、第三丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲 基、矽烷氧基曱基、2-曱氧基乙氧基甲基、2,2,2-三氯 乙氧基曱基、雙（2-氯乙氧基）甲基、2-(三曱基矽烷基）乙 15 氧基甲基、四氫吡喃基、3-溴四氫吡喃基、四氫硫吡喃 基、1-甲氧基環己基、本甲氧基四氫吡喃基、_4-甲氧基 四氫硫吡喃基、4-甲氧基四氫硫吡喃基S，S-二氧化基、 1-[(2*氯-4-甲基）苯基]-4-曱氧基六氫17比唆-4_基、1，4-二 口号烧-2-基、四氫咬喃基、四氳硫咬喃基及 20 2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫-7,8,8-三曱基-4,7-曱烷苯並呋喃-2- 經取代之*** 經取代之***實例包括1-乙氧基乙基、1-(2-氣乙氧 基）乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員X-消費合阼；ώ印製 1281471 A7 B7 五、發明說明（27) 基、1-曱基-1-苄氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三 甲基碎烧基乙基、2-(苯基氮石西基）乙基、第三丁基、稀 丙基、對氯苯基、對甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基及苄 基。 5 經取代之苄醚 _經取代之苄醚實例包括對甲氧基苄基、3,4-二甲氧 基苄基、鄰硝基苄基、對硝基苄基、對i基苄基、2,6-二氣苄基、對氰基苄基、對苯基苄基、2-及4-皮考基、 3-甲基-2-皮考基N-氧化基、二苯基甲基、對，對二硝 10 基二苯曱基、5-二苯並環庚基、三苯基甲基、α-萘基 二苯基曱基、對甲氧基苯基二苯基甲基、二（對曱氧基 苯基）苯基甲基、三（對甲氧基苯基）甲基、4-(4’-溴苯醯 氧基）苯基二苯基甲基、4,4’，4”-參(4,5-二氯酞亞醯胺基 笨基）甲基、4,4’，4’’-參（乙醯丙醯氧基苯基）甲基、 15 4,4’，4”-參（苯甲醯氧基苯基）甲基、3-(咪唑-1-基甲基）雙 (4’，4”_二曱氧基苯基）甲基、1，1-雙(4-甲氧基苯基)-Γ-崁 二奈基曱基、9 -恩基、9-(9 -苯基）咕嘲、9-(9 -苯基-10 -嗣 基）蒽基、1，3_-苯並二噻茂-2-基及苯並異噻唑基S，S-二氧 化基。 20 矽烷醚 秒烧鍵實例包括三曱基碎烧基、三乙基碎说基、三 異丙基石夕烧基、二曱基異丙基砍烧基、二乙基異丙基石夕 烷基、二甲基乙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、第 三丁基二苯基叾夕烧基、三辛基砍烧基、三-對二f苯基 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1281471 A7 B7 五、發明說明（28 ) 碎烧基、二苯基砍烧基、二苯基甲基碎烧基及第三丁基 曱氧基苯基矽烷基。 酯類 除了醚類以外，羥基可保護成酯，酯類實例包括曱 5 酯、苯甲醯基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸 酯、’三氣乙酸酯、三氟乙酸酯、曱氧基乙酸酯、三苯基 甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、對氯苯氧基乙酸酯、 對苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-酮基戊酸酯（乙 醯丙酯）、4,4-(亞乙二硫基）戊酸酯、特戊酸酯、金剛酸 10 酯、肉豆蔻酸酯、4-甲氧基肉豆蔻酸酯、苯甲酸酯、對 苯基苯曱酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯（莱酸酯）。 碳酸酯類 碳酸酯類實例包括硫碳酸曱酯、9-芴基甲酯、乙 酯、2,2,2-三氯乙酯、2-(三甲基矽烷基）乙酯、2-(苯基 15 磺醯基）乙酯、2-(三苯膦基）乙酯、異丁酯、乙烯酯、烯 丙酯、對硝基苯酯、苄酯、對甲氧基苄酯、324-二甲氧 基苄酯、鄰硝基苄酯、對硝基苄酯、S-苄酯、二硫碳 酸-4-乙氧基-1-萘酯及甲酯。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 輔助的解離 20 輔助的解離實例包括2-碘苯曱酸指、4-疊氮基丁酸 酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、鄰-(二溴甲基）苯甲酸酯、4-(甲硫基曱氧基）丁酸酯及2-(曱硫基甲氧基甲基）笨甲酸 酉旨。 雜項S旨類 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281471 A7 B7 五、發明說明（29) 雜項酯類實例包括2,6-二氯-4-甲基苯氧基醋酸酯、 2,6-二氣-4-(l，l，3,3-四曱基丁基）苯氧基醋酸酯、2,4-雙 (1，1-二曱基丙基）苯氧基醋酸酯、氣二苯基醋酸酯、異 丁酸酯、單琥珀酸酯、（E)-2-曱基-2-丁烯酸酯（惕各酸 5 酯）、鄰-(甲酯基）苯甲酸酯、對-P-苯甲酸酯、α-萘酸 酯、硝酸酯、Ν，Ν，Ν’，Ν’-四甲基偶填基二醯胺烧酯、Ν-苯基胺基甲酸酯、硼酸酯、二甲基膦基硫醇及2,4-二確 基苯基次項酸S旨。 磺酸酯 10 磺酸酯實例包括硫酸酯、曱磺酸酯、苄磺酸自旨及甲 苯績酸S旨。 1,2-及1,3-二醇類之保護 環狀縮醛及縮酮 環狀縮駿及縮_實例包括亞甲基、亞乙基、第三 15 丁基亞乙基、1-苯基亞乙基、（4-甲氧基苯基）亞乙基、 2,2,2-二氯亞乙基、亞異丙基、亞環戊基、亞環己基、 亞王衣庚基、亞+基、對甲氧基亞辛基、2,4-二甲氧基亞 卞基、3,4-·—甲氧基亞卞基及2-硝基亞午基。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 環狀原酸S旨 20 環狀原酸酯實例包括甲氧基亞甲基、乙氧基亞甲 基、一甲氧基亞甲基、1-甲氧基亞乙基、乙氧基亞乙 基、1，2-二甲氧基亞乙基、甲氧基亞苄基、 二甲胺基）亞乙基衍生物、α -(Ν，Ν-二曱胺基）亞+基衍 生物及2-氮雜亞環戊基。 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱）' 一—'— - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281471 A7 B7 五、發明說明（30) 矽烷基衍生物 矽烷基衍生物實例包括二-第三丁基亞矽烷基及 1，3-(1，1，3,3-四異丙基二亞矽烷氧基）衍生物。 胺基保護基 5 用於胺基之保護包括胺基甲酸酯、醯胺及特殊的- NH保護基。 胺基曱酸酯實例包括胺基甲酸曱酯及乙酯、經取代 之胺基甲酸乙酯、輔助解離的胺基曱酸酯、光解離的胺 基甲酸酯、脲型衍生物及雜項胺基曱酸酯。 10 胺基曱酸酯 胺基曱酸甲酯及乙酯實例包括甲基及乙基、9-芴基 曱基、9-(2_磺酸基）芴基甲基、9-(2,7-二溴基）芴基甲 基、2,7-二-第三丁基-[9-(10，10-二酮基-10，10，10，10-四氫 噻噸基)]甲基及4-甲氧基苯甲醯曱基。 15 經取代之乙基 經取代之胺基甲酸乙酯實例包括2,2,2-三氣乙基、 2-二曱基秒烧基乙基、2 -苯基乙基、1-(1-金剛院基)-1 _ 甲基乙基、U-二曱基-2-鹵乙基、1，1-二甲基-2,2-二溴 乙基、1，1_二曱基-2,2,2-三氯乙基、1-曱基-1-(4-聯苯基) 20 乙基、1 - (3，5-二-第二丁基苯基)-1 -甲基乙基、2-(2’-及 4’-吡啶基）乙基、2-(N，N-二環己基醯胺基）乙基、第三丁 基、1-金剛烷基、乙烯基、烯丙基、1-異丙基烯丙基、 肉炔基、4-硝基肉炔基、8-喳咁基、N-羥基六氫吡啶 基、烷基二硫基、苄基、對曱氧基苄基、對硝基苄基、 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1281471 Α7 Β7 五、發明說明（3〇 對溴苄基、對氯苄基、2,4-二氣苄基、4-甲基亞硫醯基 苄基、9-蒽基甲基及二苯基曱基。 輔助解離 輔助解離實例包括2-曱基硫乙基、2-曱基磺醯基乙 5 基、2-(對曱苯磺醯基）乙基、[2-(1,3-二噻烷基)]甲基、 4-申基硫苯基、2,4-二甲基硫苯基、2-膦基乙基、2-三 苯鱗基異丙基、1，1 -二甲基-2 -氣基乙基、間-氣-對-酿氧 基苄基、對-(二羥基氧硼基）苄基、5-苯並異哼唑基甲基 及2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基。 10 光解離 光解離實例包括間-硝基苯基、3,5-二甲氧基苄基、 鄰-硝基卞基、3，4-二曱氧基-6-硝基卞基及苯基（鄰硝'基 苯基）甲基。 脲型衍生物 15 脲型衍生物實例包括吩噻畊基-(ίο)-羰基衍生物、 Ν’-對-甲苯磺醯基胺基羰基及Ν’-笨基胺基硫幾基。 雜項胺基曱酸酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 雜項胺基曱酸酯實例包括第三戊基、S-苄基硫胺基 甲酸酯、對-氰基苄基、環丁基、環己基、環戊基、環 20 丙基甲基、對-癸氧基苄基、二異丙基甲基、2,2-二甲氧 基羰基乙烯基、鄰-(Ν，Ν-二甲基醯胺基）苄基、1，1-二曱 基-3-(Ν，Ν-二甲基醯胺基）丙基、1，1-二曱基丙炔基、二 (2-。比σ定基）甲基、2-咬喃基甲基、2-峨乙基、異冰片 基、異丁基、異菸鹼基、對-(對甲氧基苯基偶氮）苄 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281471 A7 B7 五、發明說明（32 ) 基、1-曱基環丁基、1-曱基環己基、1-曱基-1-環丙基甲 基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基）乙基、1-曱基-1_(對-苯 基偶氣苯基）乙基、1 -曱基-1-苯基乙基、1 -曱基-1 -(4-ϋ比 啶基）乙基、苯基、對-(苯基偶氮）苄基、2,4,6-三-第三 5 丁基苯基、4-(三甲基銨）苄基及2,4,6-三甲基苄基。 •醯胺實例包括： 醯胺 Ν-曱醯基、Ν-乙醯基、Ν-氣乙醯基、Ν-三氣乙醯 基、Ν-三氟乙醯基、Ν-苯基乙醯基、Ν-3-苯基丙醯基、 10 Ν-皮考咁醯基、Ν-3-吡啶基醯胺、Ν-苯曱醯基苯基丙胺 醯基衍生物、Ν-笨曱醯基、Ν-對-苯基苯曱醯基。 輔助解離 Ν-鄰-硝基苯基乙醯基、Ν-鄰-硝基苯氧基乙醯基、 Ν-乙醯基乙醯基、（Ν’-二硫苄酯基胺基）乙醯基、Ν-3-15 (對-羥基苯基）丙醯基、Ν-3-(鄰-硝基苯基）丙醯基、Ν-2-甲基- 2-(鄰-石肖基苯氧基）丙酿基、Ν-2-甲基- 2-(鄰-苯基偶 氣苯氧基）丙酿基、N-4-氯丁酿基、N-3-曱基-3-石肖基丁 醯基、N-鄰-硝基肉桂醯基、N-乙醯基蛋胺酸衍生物、 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 N-鄰-硝基苯甲醯基、N-鄰-(苯曱醯基氧基曱基）苯甲醯 20 基及4,5-二苯基-3-哼唑咁-2-酮。 環狀亞酸胺衍生物 N-酞亞醯胺、N-二噻琥珀醯基、N-2,3-二苯基馬來 醯基、N-2,5-二甲基吡咯基、N-l，l，4,4-四甲基二矽烷基 氮雜環戊烷加合物、5-經取代之1，3-二曱基-1，3,5-三氮 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281471 A7 B7 五、發明說明（33) 雜環己-2-酮、5-經取代之1，3-二苄基-1，3,5-三氮雜環己- 2- 酮及1-經取代之3,5-二硝基-4-吡啶酮基。 特殊的-NH保護基 特殊的-NH保護基實例包括： 5 N-烷基及N-芳基胺 N-曱基、N-烯丙基、N-[2-(三曱基矽烷基）乙氧基] 甲基、N-3-乙隨氧基丙基、N-( 1 -異丙基-4-石肖基-2-嗣基_ 3- 吡咯咁-3-基）、四級銨鹽、N-苄基、N-4-甲氧基苄 基、N-二(4-甲氧基苯基）甲基、N-5-二苯並環庚基、N- 10 三苯基甲基、N-(4-甲氧基苯基）二苯基甲基、N-9-苯基 芴基、N-2,7-二氯-9-芴基亞甲基、N-二茂鐵基甲基、及 N-2-皮考基胺Ν’-氧化物。 亞胺衍生物 N-l，l-二甲基硫亞曱基、Ν-亞苄基、Ν-對-甲氧基亞 15 苄基、Ν-二苯基亞甲基、Ν-[(2-吡啶基）莱基]亞曱基及 Ν-(Ν’，Ν’-二甲胺基亞曱基）。 羰基之保護 無環縮醛及縮酮 無環縮醛及縮酮實例包括二曱基、雙（2,2,2-三氣乙 20 基）、二苄基、雙（2-硝基苄基）及二乙醯基。 環縮醛及縮酮 環縮醛及縮酮實例包括1，3-二啐烷、5-亞曱基-1，3-二哼烷、5,5-二溴-1，3-二哼烷、5-(2-吡啶基)-1，3-二哼 烷、1，3-二啐茂烷、4-溴曱基-1，3-二啐茂烷、4-(3-丁烯 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
A7 1281471 B7 五、發明說明（34 ) 基)-1，3-二17亏茂烧、4-苯基-1，3-二°亏戊烧、4-(2-石肖基苯 基)-1，3-二哼茂烷、4,5-二甲氧基甲基-1,3-二噚茂烷、 亞苯二氧基及1，5-二氫-3H-2,4-苯並二哼庚烷。 無環二硫縮醛及縮酮 5 無環二硫縮醛及縮酮實例包括S，S’-二甲基、S，S’- 二匕基、s，s’-二丙基、s，s’-二丁基、s，s’-二戊基、 s，s’-二苯基、s，s’-二苄基及s，s’-二乙醯基。 環二硫縮醛及縮酮 環二硫縮醛及縮酮實例包括1，3-二噻烷、1，3-二噻 10 茂烷及1，5-二氫-3H-2,4-苯並二啐庚烷。 無環單硫縮醛及縮酮 無環單硫縮醛及縮酮實例包括〇-三曱基矽烷基-S-烷基、〇-甲基烷基或-S-苯基及〇-甲基-S-(甲硫基）乙 基。 15 環單硫縮醛及縮酮 環單硫縮醛及縮酮實例包括1，3-崎噻茂埤。 雜項衍生物 0-經取代之偕醇腈 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇-經取代之偕醇腈實例包括〇-乙醯基、〇-三甲基 20 碎烧基、Ο-1 -乙氧基乙基及Ο-四氮1:7比喃基。 經取代之腙 經取代之腙實例包括N，N-二甲基及2,4-二硝基苯 肟衍生物 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281471 A7 B7 五、發明說明（35) 肟衍生物實例包括Ο甲基、0-苄基及0-苯基硫甲 基。 亞胺 經取代之亞曱基衍生物、環狀衍生物 5 經取代之亞甲基衍生物、環狀衍生物實例包括啐唑 啶_、1-曱基羥基烷基）咪唑、N，N’-二甲基咪唑 啶、2,3-二氫-1，3-苯並噻唑、二乙胺加合物及甲基鋁雙 (2,6-二-第三丁基-4-曱基酚鹽）(MAD)複合物。 二羰基化合物之單保護 10 α -及yS -二酮之選擇性保護 α-及/5-二酮之選擇性保護實例包括烯胺、烯醇醋 酸酯、烯醇醚、曱基、乙基、異丁基、六氫吡啶基、嗎 福σ林基、4-甲基-1，3二吟茂基、ϋ比咯唆基、卞基、S-丁 基及三甲基矽烷基。 15 環縮酮、單硫及二硫縮酮 環縮酮、單硫及二硫縮酮實例包括雙亞〒二氧基衍 生物及四甲基雙亞甲二氧基衍生物。 魏基之保護 20 經取代之甲酯 經取代之甲酯實例包括9-苟基甲基、曱氧基甲基、 曱硫基甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、曱氧基乙氧基 曱基、2-(三甲基矽烷基）乙氧基曱基、苄氧基甲基、苯 曱醯甲基、對-溴苯甲醯甲基、α-甲基苯甲醯甲基、對- -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1281471 A7 B7 五、發明說明（36 ) 甲氧基苯曱醯曱基、醯胺基甲基及N-酞亞醯胺基曱 基。 2-經取代之乙酯 2-經取代之乙酯實例包括2,2,2-三氯乙基、2-鹵基 5 乙基、-氣烧基、2 -(二甲基碎烧基）乙基、2 -甲硫基乙 基、1，3-二17塞烧基-2-甲基、2-(對-石肖基苯基氧硫基）乙 基、2-(對-曱苯磺醯基）乙基、2-(2’-吡啶基）乙基、2-(二 苯基膦基）乙基、1-甲基-1-苯基乙基、第三丁基、環戊 基、ί哀己基、稀丙基、3 -丁稀-1-基、4-(二甲基碎烧基)_ 10 2-丁稀-1 -基、肉快基、（2 -曱基肉快基、苯基、對-(甲基 酼基）苯基及苄基。 經取代之苄酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經取代之苄酯實例包括三苯基甲基、二苯基甲基、 雙（鄰-硝基苯基）甲基、9-蒽基甲基、2-(9,10-二酮基）蒽 15 基甲基、5-二苯並環庚基、1-芘基甲基、2-(三氟甲基)-6-氧鉻基、2,4,6-三曱基苄基、對-溴苄基、鄰-硝基苄 基、對-硝基苄基、對-甲氧基苄基、2,6-二甲氧基苄 基、4-(甲基亞硫醯基）苄基、4-磺基苄基、胡椒基、4-皮考基及對苄基。 20 矽烷酯 矽烷酯實例包括三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、第 三丁基二甲基碎院基、異丙基二甲基砍院基、苯基二甲 基矽烷基及二第三丁基甲基矽烷基。 活化酯 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281471 Λ7 Β7 五、發明說明（37 ) 活化酯實例包括硫醇。 雜項衍生物 雜項衍生物實例包括呤唑、2-烷基-1，3-哼唑咁、4-烧基-5-嗣基-1，3-11亏ϋ坐唆、5-烧基-4-嗣基-1，3-二氧戊 5 環、原酸酯、苯基及五胺基鈷（III)複合物。 甲錫烧酉旨 甲錫烷酯實例包括三乙基甲錫烷基及三正丁基甲錫 烧基。 醯胺及肼 10 醯胺 醯胺實例包括Ν，Ν-二曱基、吡咯啶基、六氫吡啶 基、5,6-二氮菲ϋ定基、鄰-石肖基酿替苯胺、Ν-7-石肖基弓卜朵 基、Ν-8-碗基-1，2,3,4 -四鼠。奎咐基及對-苯並項酿胺。 肼 15 肼實例包括Ν-苯基及Ν，Ν’-二異丙基。· 本發明化合物可根據下節敘述之方法製谭。 C.合成 本發明化合物可根據慣用的合成有機方法及範例或 組合化學方法製備，例如下列圖式1-5及實例1-76之 20 揭示，一般從事此藝者將可知道提供的圖式及實例之變 數及修改以得到本發明化合物。 一般從事此藝者將可知道本發明化合物之合成可經 由購買在本文揭示的任何圖式中說明的中間物或經保護 的中間物化合物進行，在整個圖式中當反應官能基是位 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
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在R3時，一般從事此藝者將可知道R3之選擇只是用0 說明且反應官能基也可位在R4及R5。 一般從事此藝者還可知道在用於製備本發明化合物 之任何方法過程中，可能需要及/或必要保護任何相關 5 分子上的敏性或反應性基，此可經由慣用的保護基達 成，例如揭示在”Protective Groups in Organic Chemistry，，，ed. J.F.W. McOmie，Plenum Press，1973 及 T.W. Greene & P.G.M. Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，3rd ed·，John Wiley & Sons，1999，在 10 方便的後續步驟中可以使用此項技藝中已知的方法將保 護基去除。 在整個圖式中當反應官能基是位在R5時，一般從 事此藝者將可知道R5之選擇只是用於說明且反應官能 基也可位在R3及/或R5。 15 式（v)化合物可根據圖式1概述之方法製備。 圖式1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 H〇 (II) ,R R1—N'H 步驟A 步驟C I (IV) R2 X1 ) R1—NH R2 R1-N 卜 V =~V) ——ν 步驟B _ fX —^1 n (I") (iv) (V) •40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（⑽χ 297公楚） 1281471 Λ7 B7 五、發明說明（39) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據圖式1之概述從式（II)化合物製備式（V)化合 物，在羥基活化情形下使式（II)化合物與可將羥基轉化 成釋離基X1之試劑反應，在一個較佳具體實施例中， 釋離基X1是磺酸酯，得自式（m)化合物與烷基或芳基 5 磺醯氣在溶劑例如苯、DCM、DCE、THF、己烷或戊烧 中在驗例如吡啶或TEA存在下在從-78t至50°C之溫度 反應，在一個特別較佳具體實施例中，式（11)化合物與 對-甲苯磺醯氣或曱磺醯氣在DCM中在TEA存在下在 介於〇°C及室溫之溫度反應，式（V)化合物是得自式（111) 10 化合物經由使式（IV)化合物與式（III)化合物在親核性取 代情形下反應，不論是純質或在溶劑例如甲醇、乙醇、 丙醇、正丁醇、DMF4DME中，在有或無鹼例如碳酸 鈉、碳酸鉀、碳酸鉋、三乙胺或四甲基胍存在下，在從 0°C至100°c之溫度進行，一般從事此藝者將可知道使 15用水作為辅助溶劑可以在這些反應中增加速率及減少副 產物形成，在一個較佳具體實施例中，溶劑号水、乙醇 或水與乙醇或丙醇之混合物，鹼是碳酸鈉或鉀或無，且 溫度是室溫至80°c，在一個特別較佳具體實施例中， 溶劑是乙醇，沒有另外使用鹼，且溫度是^(^至室溫， 20式（V)化合物也可得自式（II)化合物經由使式（IV)化合物 在三烧基鹵化鱗例如（氰基甲基）三曱基碘化鱗及鹼例如 DIPEA存在下在溶劑例如丙腈中在9〇。〇反應。 式（I)化合物可根據圖式2概述之方法製備。 -41- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（210 X297公楚） 1281471 λ7 B7 五、發明說明（40) 圖式2
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據圖式2所示從式（VI)化合物製備式⑴化合物， 20 式（VI)化合物其中X2基代表釋離基例如三敗甲烷磺酸 酯、峨、〉臭或氣，與式（Π)化合物在Sonogashira情形下 在含鈀實體例如 Pd/C、Pd(PPh3)2Cl2、Pd2(dba)3、 Pd2(dba)3.CHCl3、PcKP^wh、Pd2(dba)3.CHCl3/Pd (ΡιΒιι3)2、Pd(OAc)2、Pd(PhCN)2Cl2 及 PdCl2 與鹼例如三 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281471 A7 B7 五、發明說明（41) 乙胺、DIEA、二異丙基胺、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸铯 存在下，在溶劑例如THF、DME、二崎烷、DCE、 DCM、曱苯及乙腈中，在從0°C至l〇〇°C之溫度反應， 熟諳此藝者將了解可能需要使用次化學計量之銅鹽例如 5 Cul或CuBrMe2S及膦配體例如PPh3或PfBu);，熟諳此 藝告還可了解使用水作為輔助溶劑可以加速反應且防止 形成副產物，在一個較佳具體實施例中，鈀來源是 PdXdbah.CHClVPcKptBu^、Pd(PPh3)2Cl2 或 Pd/C，鹼 是三乙胺或碳酸鉀，溶劑是THF或是DME與水之混合 10 物，且溫度是介於室溫及80°C，在一個特別較佳具體 實施例中，鈀來源是Pd(PPh3)2Cl2，鹼是三乙胺，溶劑 是THF，使用催化量之Cul或CuBrMe2S，且溫度是室 溫至迴流溫度，式（I)化合物是類似於圖式1之步驟A 及B或類似於圖式1步驟c自式（VII)化合物，式（I)化 15 合物也可直接得自式（VI)化合物經由在Sonogashira情 形下與式（V)化合物反應。 式（XII)化合物可根據圖式3概述之方法製備。 圖式3
(lx) (X) (XI) (XI!) -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1281471 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（42 ) 根據圖式3所示從式（IX)化合物製備式（XII)化合 物，從事此藝者可以選擇合適的保護基P1用於式（IX)化 合物，式（IX)化合物與式（X)化合物在還原性胺化情形 下，在還原劑例如NaBH(OAc)3存在下，在溶劑例如 5 DCE或THF中，在從0°C至80°C之溫度下反應，從事 此囈者將可了解加入酸例如醋酸可以加速反應且減少副 產物形成，在一個特別較佳具體實施例中，式（IX)化合 物與式（X)化合物在NaBH(OAc)3及醋酸存在下，在 DCE中並在室溫下反應，經由在從事此藝者熟知的情 10 形下去除保護基P1，從式（XI)化合物得到式（XII)化合 物。 式（XVI)化合物可根據圖式4概述之方法製備。 圖式4 15
HO
N (XIII) ,Ρ2 R22X3 丨 步驟/ (XIV) )22
、N ,Ρ2 (XV)
步驟B R‘ 22 )〇
NH (XVI) 20 根據圖式4所示從式（XVI)化合物製備式（XIII)化合 物，從事此藝者可以選擇合適的保護基P2用於式（XIII) 化合物，式(XIII)化合物與式（XIV)化合物其中X3是釋 離基例如鹵基或活化酯，在驗例如氫化鈉、氫化钟、氫 氧化鈉、氫氧化鉀、DBU、三乙胺或丁基鋰存在下，在 -44-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1(
(H)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281471 Λ7 B7 五、發明說明（43 溶劑例如DMF、THF、甲苯、DMAC或乙腈中，在從 室溫至140°C之溫度下反應，或者是，式（XIII)化合物 與式(XIV)化合物其中X3是羥基且R22是芳族基，在 Mitsunobu情形下反應，經由在從事此藝者熟知的情形 下去除保護基P2，從式（XV)化合物得到式（XVI)化合 物。 式（XXVI)化合物可根據圖式5概述之方法製備。 圖式5
H〇 R9-NH HO 步驟D (XXIV) 步驟
E R2
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨Ox 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281471 at B7 五、發明說明（44) 根據圖式5所示從式(XXIII)化合物製備式（XXVI) 化合物，在式（XXIII)化合物中的X2基是代表如圖式2 定義之釋離基，如同圖式2步驟A之說明，經由使式 (XXIIIM匕合物與式（IIM匕合物在Sonogashim情形下反應 5 而得到式（XXVIII)化合物，如同圖式3步驟A之說明， 經由使式（XXVIII)化合物與式（XXIV)化合物在還原性胺 化情形下反應而得到式（XXIX)化合物，從事此藝者將可 了解含二級胺官能基之經取代或未經取代之菲芳族雜環 例如式（A)化合物，可以代替式（XXIV)化合物使用，使 10 式(XXIX)化合物在圖式1步驟C或圖式1步驟A及B 說明的情形下反應而得到式（XXVI)化合物，或者是，經 由使式（XXIII)化合物在如同圖式3步驟A說明之還原 性胺化情形下反應而得到式（XXV)化合物，如同圖式2 步驟A之說明，經由使式(XXV)化合物與式（V)化合物 15 在Sonogashira情形下反應而得到式（XXVI)化合物，或 者是，如同圖式2步驟A之說明，經由使式(XXIII)化 合物與式（II)化合物在Sonogashira情形下反應而得到式 (XXVII)化合物，經由使式（XXVII)化合物與式（XXIV)化 合物在如同圖式3步驟A說明之還原性胺化情形下反 20 應而得到式（XXVI)化合物。 D.調製物、用藥及醫療 揭示的化合物本身或組成物（例如與組織胺受體 拮抗劑組合），可在對其有需要之受治療者中用於治療 或預防睡眠/覺醒及覺醒/失眠障礙（例如失眠及喷氣機滯 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281471 Λ7 B7 五、發明說明（45) 後現象）、注意力不集中的過度反應症（ADHD)、學習及 記憶障礙、辨識障礙、偏頭痛、神經發炎、癡呆、溫和 的辨識受損（癡呆前期）、阿爾茲海默氏症、癲癇、發作 性睡眠、飲食障礙、肥胖、暈動病、眩暈、精神*** 5 症、藥物濫用、雙相性情感障礙、躁狂症及抑鬱症、以 及其他組織胺H3受體居間影響的病症例如在對其有需 要的受治療者之上氣道過敏性回應、氣喘、癢、鼻充血· 及過敏性鼻炎。例如，本發明關於用於預防、抑制發展 或治療上氣道過敏性回應、氣喘、癢、鼻充血及過敏性 10鼻炎。 1.調製物及用藥 本發明之化合物或組成物可以經由任何慣用的用藥 途徑用藥至受治療者，包括但不限於靜脈、口服、皮 下、肌肉、經皮及不經腸道用藥，可有效用於治療各情 15 形之化合物用量可以改變，且可經由一般從事此藝者決 定。 用於醫療用途時，本發明化合物之鹽類係指無毒” 藥學上可接受的鹽類”，但是其他鹽類也可用於製備根 據本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽類，化合物合 20 適的藥學上可接受的鹽類包括酸加成鹽，其可例如經由 混合化合物之溶液與藥學上可接受的酸例如氫氯酸、硫 酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、醋酸、苯甲酸、檸檬 酸、酒石酸、碳酸或磷酸之溶液而形成，而且當本發明 化合物帶有酸性基時，其藥學上可接受的鹽類可包括鹼 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281471 Λ7 B7 五、發明說明（46) 金屬鹽類例如鈉或鉀鹽、鹼土金屬鹽類例如鈣或鎂鹽及 與合適的有機配體形成的鹽類例如四級銨鹽。 據此，代表性藥學上可接受的鹽類如下： 醋酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫 5 鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣、克酸鹽 (ca_msylate)、碳酸鹽、氣化物、克維拉酸鹽、檸檬酸 鹽、二氳氯化物、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依士脫鹽 (estolate)、依士鹽（esylate)、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、 葡糖酸鹽、穀胺酸鹽、乙醇醯基阿散酸鹽、己基間苯二 10 酚酸鹽、海巴明、溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘酸鹽、碘化 物、異硫逐酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、蘋 果酸鹽、馬來酸鹽、扁挑酸鹽、曱磺酸鹽、曱基溴化 物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、納普酸鹽 (napsylate)、石肖酸鹽、N-甲基還原葡糖胺銨鹽、油酸 15 鹽、巴莫酸鹽（雙羥萘酸鹽）、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸 鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸 鹽、硫酸鹽、鹼式醋酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、酒石 酸鹽、地酸鹽（toeclate)、曱苯磺酸鹽、三乙碘酸鹽 (triethiodide)及戊酸鹽。 20 本發明在其範圍内包括本發明化合物之前驅藥，通 常此前驅藥是化合物之官能基衍生物，其很容易在活體 内轉化成所要的化合物，據此，在本發明之治療方法 中，名詞”用藥”將包括用特定說明之化合物或用沒有特 定說明之化合物但是其在用藥至病人後可在活體内轉化 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 1281471 Λ7 B7 五、發明說明（47 ) 成特定化合物治療揭示的各種疾病，用於選擇及製備合 適的前驅藥衍生物之慣用方法揭示在例如”Design of Prodrugs”，ed· H. Bundgaard，Elsevier，1985，除 了鹽類 以外，本發明提供揭示的化合物之酯類、醯胺類、及其 5 他經保護或衍生化的形式。 —當根據本發明之化合物有至少一個對掌中心時，其 可據此存在為對掌異構物，當根據本發明之化合物有兩 個或多個對掌中心時，其可另外存在為非對掌異構物， 當然全部這些異構物及其混合物都包含在本發明之範圍 10 内，另外，化合物之部份結晶形式可存在為多晶型且也 包含在本發明之範圍内，除此之外，部份化合物可以和 水或常用的有機溶劑形成溶劑化物（例如水合物），且這 些溶劑化物也包含在本發明之範圍内。 本發明也提供醫藥組成物，其含一或多種本發明之 15 化合物及藥學上可接受的載劑且視需要含其他醫療劑例 如叶拮抗劑或SSRIs，較宜這些組成物是單元劑量形 式例如丸劑、片劑、膠錠劑、膠囊劑（各包括立即釋 放、定時釋放及持續釋放的調製物）、粉劑、粒劑、無 菌不經腸道溶液或懸浮液（包括漿劑及乳液）、計量的氣 20 溶膠或液體喷劑、滴劑、瓿劑、自動注射器裝置或栓 劑，供口服、不經腸道、鼻内、舌下或直腸用藥，或經 由吸入或吹入用藥，或者是，組成物可以存在為合適供 每週一次或每月一次用藥之形式，例如活性化合物之不 溶解的鹽例如癸酸鹽，可以調製以提供儲積製劑供肌肉 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281471 A7 B7 五、發明說明（4〇 内注射。對於製備固體組成物例如片劑，是將主要活性 成份與藥學載劑例如慣用的片劑製造成份例如玉米澱 粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸 鎂、磷酸二鈣或膠及其他藥學稀釋劑例如水混合，形成 5 含本發明化合物或其藥學上可接受的鹽之均勾混合物之 固體前調製組成物，當提到這些前調製組成物是均勻 時，係指活性成份是均勻地分散在整個組成物内，所以 組成物可以很容易再分成等效劑量形式例如片劑、丸劑 及膠囊劑，此固體前調製組成物隨後可再分成上述種類 10 之單元劑量形式各含從5至約1000毫克之本發明活性 成份，實例包括5毫克、7毫克、10毫克、15毫克、 20毫克、35亳克、50毫克、75亳克、100毫克、120 毫克、150毫克等，揭示的組成物之片劑或丸劑可以包 衣或混合使提供延長作用的優點之給藥形式，例如片劑 15 或丸劑可含内部劑量及外部劑量成份，後者是包封前者 之形式，兩種成份可經由食用層分隔，其係作為在胃中 抗分解且容許内部成份完整地通過進入十二指腸或延遲 釋放，多種物質可以作為此食用層或塗料使用，此物質 包括多種聚合酸例如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素。 20 本發明化合物及組成物可以摻混供口服或經由注射 用藥之液體形式包括水性溶液、適當調味之漿劑、水性 或油性懸浮液、及含食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子 油或花生油之調味乳液、以及酏劑及類似的藥學媒劑， 用於水性懸浮液之合適分散或懸浮劑包括合成及天然膠 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281471 Λ7 B7 五、發明說明（49 ) 例如西黃蓍膠、***膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧曱基纖 維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯基-吡咯酮或明膠。 當用於製備根據本發明化合物之方法產生立體異構 物之混合物時，這些異構物可以根據慣用的技術分離， 5 例如製備性層析法，化合物可以製備成外消旋異構物形 式'或個別的對掌異構物可以經由對掌專一性合成法製 備或經由解離，化合物可以例如經由標準技術解離成其 成份對掌異構物，例如經由與光學活性酸之鹽形成而形 成非對掌異構物，例如（-)-二-對-曱苯基-d-酒石酸及/或 10 (+)-二-對-曱苯基小酒石酸，隨後逐步結晶並再生成自 由態鹼，解離化合物也可經由形成非對掌異構性酯類或 醯胺類，隨後經由層析分離並去除對掌性辅劑，或者是 使用對掌性HPLC管柱解離化合物。 本發明化合物適宜在單一每日劑量下用藥，或將總 15 每日劑量在每日二、三或四次分開的劑量下用藥，而且 本發明化合物可以在鼻内形式經由局部使用合適的鼻内 媒劑用藥或經由一般從事此藝者熟知的皮膚貼布用藥， 對於經皮輸送系統形式之用藥，在整個給藥攝生法中的 用藥劑量當然是連續而不是間斷。 20 例如，對於在片劑或膠囊劑形式之口服用藥，活性 藥劑成份可以結合口服無毒在藥學上可接受的惰性載劑 例如乙醇、甘油、水等，而且當必要或需要時，也可在 混合物中摻混合適的黏著劑、潤滑劑、分解劑及染劑， 合適的黏著劑包括但不限於澱粉、明膠、天然糖類例如 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281471 Λ7 B7 五、發明說明（50 ) 葡萄糖或/3-乳糖、玉米甜化劑、天然及合成的膠例如 ***膠、西黃蓍膠或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、 苯甲酸鈉、醋酸鈉、氣化鈉等，分解劑包括但不限於殿 粉、曱基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。 5 本發明化合物也可在脂質體輸送系統之形式用藥， 例如小單室泡囊、大單室泡囊及多室泡囊，脂質體可從 多種磷脂體形成，例如膽固醇、硬脂醯基胺或磷脂醯膽 鹼。 本發明化合物也可經由使用偶合化合物分子之單克 10 隆抗體作為個別載體而輸送，本發明化合物也可與作為 標的藥劑載體之可溶性聚合物偶合，此聚合物可包括聚 乙烯基吡咯酮、吡喃共聚物、聚羥基丙基曱基丙烯醯胺 酚、聚羥基乙基天冬醯胺酚或經棕櫚醯基取代之聚環氧 乙烷聚賴胺酸，而且，本發明化合物也可偶合至可用於 15 達成控制性釋放藥劑之可生物分解的聚合物，例如聚乳 酸、聚ε己内酮、聚羥基釘酸、聚酯、聚縮_、聚二氫 吡喃、聚氰基丙酸酯及水膠之交聯或二嵌段共聚物。 當需要治療ADHD時，本發明化合物可以在任何 上述組成物並根據此項技藝建立之給藥攝生法用藥。 20 產品之每曰劑量可以在每天每個成人從1至1000 毫克之大範圍内變化，對於口服用藥，組成物較宜提供 為含 1.0、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、250 及 500毫克活性成份之片劑形式，根據症狀調整被治療者 之劑量，有效量之藥劑通常是在從約0.01毫克/公斤至 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281471 Λ7 B7 五、發明說明（51) 約20毫克/公斤體重每天之劑量水準供應，該範圍較宜 是從約0.02毫克/公斤至約10毫克/公斤體重每天，且 尤其是從約0.05毫克/公斤至約10毫克/公斤體重每 天，化合物可以在每天1至4次之攝生法下用藥。 5 從事此藝者可以很容易決定用藥之最適化劑量，且 將板據使用的特定化合物、用藥模式、製劑強度、及疾 病情形之進展而改變，此外，與被治療的特定病人相關 的因子包括病人年齡、體重、飲食及用藥時間，將導致 需要調整劑量。 10 2.組合醫療 揭示的化合物可與其他醫療劑結合使用，包括Hi 受體拮抗劑、H2受體拮抗劑及神經遞質調節劑例如 SSRIs及非選擇性血清素再攝取抑制劑（NSSRIs)。 不論是否調製於相同的組成物，揭示的醫藥組成物 15 或揭示的藥劑組成物用於醫療或預防目的之有效量之決 定方法已知於此項技藝，對於醫療目的，本各使用的名 詞”組合有效量”係指研究員、獸醫、醫生或其他臨床者 尋求的在組織系統、動物或人類中顯現生物或醫療回應 之各活性化合物或藥劑本身或組合的用量，其包括預 20 防、抑制產生或減輕被治療的疾病或障礙之症狀。對於 預防目的(也就是抑制病症之產生或進展），名詞”組合有 效量”係指研究員、獸醫、醫生或其他臨床者尋求的在 被治療者中抑制病症發生或進展之各活性化合物或藥劑 本身或組合的用量，延遲該症狀至少一部份是經由調節 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281471 Λ7 B7 五、發明說明（52 ) 一或多個組織胺受體，據此，本發明提供二或多種藥劑 之組成物，其中例如（a)各藥劑是在獨立地醫療或預防有 效量下用藥；（b)至少一種在組成物中的藥劑其用藥量 當單獨用藥時是次醫療或次預防性，但是當結合根據本 5 發明之第二種或其他藥劑時是醫療或預防性；或（c)兩種 藥刼其用藥量當單獨用藥時是次醫療性或次預防性，但 是一起用藥時是醫療或預防性。三或更多藥劑之組成物 同樣也可能，組合醫療之方法包括同時用藥含全部活性 劑之單一調製物，實質上同時用藥一種以上的調製物， 10 及用藥分開調製之二或多種活性劑。 E.實例 實例1
1 -(4->臭-卞基）-六鼠ϋ比咬 在4-溴苯甲醛（5克）、六氳吡啶（2.9毫升）及醋酸 (1.5毫升）在DCE (65毫升）之溶液中加入三乙醯氧基氫 20 硼化鈉（6.9克），經27小時後，在所得的混合物中加入 飽和的碳酸氫鈉水溶液（50毫升）並用DCM (2x50毫升） 萃取，將合併的有機層乾燥（硫酸鎂）並蒸發，殘留物之 Kugelrohr蒸顧（160°C，5毫米汞柱）得到標題化合物之 淡黃色油（5.9克）。 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281471 A7 B7 五、發明說明（53 ) 實例2
5 1 - T - 3 -快基-六鼠17比〇定 在甲苯-4-磺酸丁-3-炔酯（45.0克）及六氫吡啶（40毫 升）在乙醇（70毫升）之溶液中加入碳酸鉀（27.8克）在水 (70毫升）中的溶液，將混合物在80°C加熱2小時，冷 10 卻至室溫並用DCM (3x100毫升）萃取，將合併的有機層 乾燥（硫酸鎂）並蒸發，殘留物之蒸餾（ll〇°C，30毫米汞 柱)得到標題化合物之無色油（17.3克）。 實例3
4-丁-3-炔基-嗎福啉 類似於實例2使用嗎福咁製備。 20 實例4
-55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281471 A7 B7 五、發明說明（54 ) 4-丁 - 3-快基-硫嗎福π林 類似於實例2使用硫嗎福咁製備。 實例5
3-(4-經基-丁-1-快基）-苯甲酸 將1升的3頸圓底燒瓶裝配磁鐵攪拌棒、含氮氣入 10 口之冷凝管及兩個塞子，在燒瓶内加入3-溴苯甲醛 (18.5克）、3-丁炔-1-醇（10.5克）、三乙胺（100毫升）及 THF (100毫升），然後在此混合物中加入PdCl2(PPh3)2 (1·4克）及CuBrMe2S (0.405克），使用加熱包將反應混 合物加熱至迴流，經4小時後當TLC顯示完全消耗溴 15 化物後，使混合物冷卻至室溫，轉移至1升圓底燒瓶並 在減壓下濃縮，將殘留物溶解在250毫升醋皞乙酯，將 溶液用水及鹽水清洗，經由MgS〇4乾燥並過渡，在減 壓下將溶劑從過濾液去除，得到標題化合物之淡黃色油 (16.8 克）。 20 實例6
HO
-56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281471 Α7 Β7 五、發明說明（55 ) 4-(3-嗎福咁_4_基甲基·笨基)_丁_3_炔-1-醇 將1升的3頸圓底燒瓶裝配機械攪拌棒、含氮氣入 口之橡膠隔板及一個塞子，在燒瓶内加入實例5之產物 (14·6克）及二氣曱烧(25〇毫升），加入嗎福10林（8_85毫 5升），然後在此充分攪拌的反應混合物中分四等分加入 三乙酿氡基硼氫化鈉（32克），添加後，將反應混合物在 室溫攪拌過夜，加入NaOH水溶液（10%重量/體積，75 毫升）並將反應混合物轉移至1升分離漏斗，然後在其 中加入水（100毫升），液層分離後，將水層用二氯曱烷 10 (100毫升）萃取一次，將合併的有機層用鹽水(30毫升） 清洗，經由MgSCU乾燥並過濾，在減壓下將溶劑從過 濾液去除，得到產物之黃色油，經由矽膠層過濾（醋酸 乙醋/己烷；7:3)純化粗產物，得到標題化合物之淡黃色 油（13.7 克）。 15 實例7
MsO
20曱磺酸4-(3-嗎福啉-4-基甲基-笨基)-丁-3-炔酯 將500毫升的1頸圓底燒瓶裝配磁鐵攪拌棒及含氣 氣入口之橡膠隔板，在燒瓶内加入實例6之產物（13.6 克）、二氯甲烷（100毫升）及三乙胺（8.43毫升），將反應 混合物在冰浴中冷卻至0°c，逐滴加入甲磺醯氣（6·93克） -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） ' "一·"
1281471 A7 B7 五、發明說明（56 ) 在二氯甲炫（1〇毫升)之溶液歷經3〇分鐘，去除冷卻並 使反應混合物溫熱至室溫，經！小時後當似顯示完 全轉化後，加人50毫升冰水，並將反應混合物轉移至 500毫升分離漏斗，將有機萃取液分離並用制叫水 溶液、鹽水清洗並經由MgS〇4乾燥，過濾後在減壓下 將溶劑蒸發(㈣蒸發器，贼），得到標題化合物之淡 黃色膠（17.5克）。 實例8
TsO
10 曱苯-4-石黃酸4-(4-曱基-苯基)_丁_3_炔酯 15 將4_溴苯甲醛(25·〇克）、碳酸鉀（46·ό克）、碘化銅 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (Ι)(1·〇克）、三苯基膦（2·8克）、i〇%Pd/C(288毫克）在 水(250宅升）及DME (250毫升）之混合物在室溫攪拌3〇 分鐘，加入3-丁炔-1*•醇(25毫升），將所得的混合物在 C加熱16小時，冷卻至室温，並經由celite過濾， 20將濾餅用DCM (3x50毫升）清洗，並將過濾液用水（100 毫升）稀釋，將水層用醋酸乙酯（2x400毫升）萃取，並將 合併的有機層用水（100毫升)及鹽水（100毫升）清洗，乾 燥（硫酸鎂）並在減壓下濃縮，將殘留物與曱苯(2x100毫 升）共沸後得到棕色固體(2.1克），在此固體及三乙胺 -58-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1281471 五、發明說明（57) (7.1毫升）於DCM (100毫升）之溶液中在〇〇c加入對-甲 苯磺醯氣，使所得的混合物溫熱至室溫經2·5小時，用 水（10毫升）稀釋並用DCM(2x300毫升）萃取，將合併的 有機層用水(2x40毫升）及鹽水(40毫升）清洗，然後乾燥 5 (疏酸鐵）並在減壓下濃縮，殘留物層析（10-20%酷酸乙 酯/己烷），得到標題化合物之黃色油（6·7克）。 實例9 .
3-(4_六鼠0比咬-1-基-丁快基）-苯曱搭 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3-溴苯甲醛(〇_58毫升）、碳酸鉀（I·73克）、碘化 15銅（I) (38毫克）、三苯基膦（1〇5毫克）、10%Pd/C (220毫 克）在水（10毫升）及DME (5毫升）之混合物在室溫攪拌 20分鐘，加入實例2產物（1·7克）在DME (5毫升）之溶 液，將所付的混合物在80 C加熱16小時，冷卻至室 溫，並經由Celite過濾，將濾餅用DCM(5x20毫升）清 20 洗，並將過濾液用水(30毫升）稀釋，將水層用DCM (2x30毫升）萃取，並將合併的有機層乾燥（硫酸鎂）並在 減壓下濃縮，殘留物層析（〇-3%2莫耳濃度曱醇系氨 /DCM)，得到標題化合物之淡黃色油（734毫克）。 實例10 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281471 A7 B7 五、發明說明（58)
5 3-(4-嗎福咁-4-基-丁-1-炔基)-苯甲醛 類似於實例9使用實例3之產物製備。 實例11 ,
3-(4-硫嗎福咐-4-基-丁 -1 -快基)-苯甲酸 類似於實例9使用實例4之產物製備。 實例12
4-(4-六氣咐》17定-1-基-丁-1-快基）-苯甲搭 20 方法A··在實例8之產物（8.0克）於1-丁醇（20毫升）之溶 液中加入六氫吡啶(2.4毫升），隨後加入碳酸鈉（1.3克） 及碘化鉀（81毫克），將所得的混合物在80°C加熱16小 時，冷卻至室溫，用水(200毫升）稀釋並用DCM (2x400 毫升）萃取，將合併的有機層用水（100毫升）及鹽水（100 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281471 A7 B7 五、發明說明（59 ) 毫升）清洗，乾燥（硫酸鎂）並在減壓下濃縮，殘留物層析 (6-8%2莫耳濃度甲醇系氨/DCM)，得到標題化合物之 棕色油（4.6克之標題化合物與1-[4-(4-二丁氧基甲基-苯 基）-丁-3-炔基]-六氫吡啶之1··1混合物）。 5 方法 Β:在 Pd(PPh3)2Cl2 (0.57 克，0.81 毫莫耳，0.01 當 量）及CuI (0.31克，1·6毫莫耳，0.02當量）之混合物中 在Ν2下加入THF (180毫升）及Et3N (90毫升，0.64毫 莫耳，8.0當量），將氮氣氣泡通過溶液經15分鐘，然 後加入1-丁-3-炔基-六氫吡啶（11.7克，85毫莫耳，1.05 10 當量），將反應混合物在室溫攪拌16小時，經由過濾收 集白色沈澱物（Et3NHBr)並用EtOAc清洗，在減壓下將 過濾液濃縮，並將所得的殘留物再度溶解在EtOAc，將 EtOAc溶液用1莫耳濃度NaOH (水溶液）清洗兩次，經 由MgS04乾燥，然後直接倒入短柱矽膠（用在己烷中的 15 5%Et3N中和），然後用EtOAc清洗，在減壓下將過濾 液濃縮，得到產物之深棕色油（18.1克，75毫莫耳，92 %)，其不再純化而使用（HPLC純度>95%)，MS (電子 霧化）·· C16H19〇N之理論質量241.1 ; m/z實驗值242.2 [M+H]+。 20 實例13
TsO
-61- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1281471 A7 Β7 五、發明說明（60) 甲苯-4-績酸4-(4-六氫吼唆-1-基甲基-苯基)-丁 炔酯 在實例8之產物（2.0克）、六氫吡啶（〇·91毫升）及醋 酸(0.42毫升）於DCM (100毫升）之溶液中在室溫加入三 乙醯氧基氫硼化鈉（1.95克），經16小時後，在所得的 5 混合物中加入10%氳氧化鈉水溶液(30毫升），將水層 用DCM (2x300毫升）清洗，將合併的有機層乾燥（硫酸 鎂）並在減壓下滚縮，將殘留物稀釋在DCM (100毫升） 並通過矽膠層，將濾餅用DCM (3x200毫升）清洗，將合 併的過濾液在減壓下濃縮，得到標題化合物之棕色油 10 (2.3 克）。 實例14
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-[4-(4-六氫吡啶-1-基甲基_苯基）_丁-3_炔基]_六氫吡啶 Ki=1.6毫微莫耳濃度 將實例1之產物（254毫克）、碳酸鉀（346毫克）、碘· 化銅（1)(7.6毫克）、三苯基膦（21毫克）、1〇%?(1/(：：(43 20毫克）在水(2毫升）及dme(i毫升）之混合物在室溫攪拌 30分鐘，加入實例2產物（343毫克）在DME (丨毫升）之 溶液，將所得的混合物在8(TC加熱16小時，冷卻至室 溫，並經由Celite過濾，將濾餅用沉乂^以毫升）清 洗，並將過濾液用水（3毫升）稀釋，將水層用(2χ3 -62- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281471 A7 B7 五、發明說明（Η) 毫升）萃取，旅將合併的有機層乾燥（硫酸鎂）並在減壓下 濃縮，殘留物層析（2·5_5%2莫耳濃度曱醇系氨/DCM)， 得到標題化合物之無色油（88毫克），iHNMR (400 MHz， CDC13): 7·33 (d，J=7.4 Hz，2H)，7.22 (d，J=7.8 Hz，2H)， 5 3.44 (s，2H)，2.68-2.56 (m，4H)，2.50-2.43 (m，4H)，2.39-2.30 (m，4H)，1.64-1.52 (m，8H)，1.48-1·38 (m，4H)。 實例15 ,
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-[3-(4-六氮比唆小基-丁小快基）-节基]-六氫咐。定 Ki=0.8毫微莫耳卩辰度 在實例9之產物（193毫克）及六氫吡啶（〇·〇9毫升）在 15 DCE (2毫升）之溶液中加入三乙醯氧基氫硼化鈉（254毫 克），經16小時後，在所得的混合物中加入1 〇%氫氧化 鉀水溶液(2毫升）並用DCM (2x3毫升）萃取，將合併的 有機層乾無（硫酸鎮）並在減壓下濃縮，殘留物層析（〇一8 %2莫耳濃度甲醇系氨/DCM)，得到標題化合物之淡黃 20 色油（65 毫克），hNMRGOOMHz，CDC13): 7.35 (br s， 1H)，7.28J.21 (m，3H)，3.42 (s，2H)，2.67-2.57 (m，4H)， 2.50-2.43 (m，4H)，2.39-2.31 (m，4H)，1·63-1·53 (m，8H)， 1.48-1.38 (m，4H)。 實例16 -63- 本紙張尺度適财關家^5^私4規格⑵G x 297公爱） ' _— 1281471 A7 B7
5 4-[3-(4_六氫吡咬-1-基-丁-1-炔基)-辛基]-嗎福π林
Ki=0.8毫微莫耳濃度 方法A:在實例9之產物（193毫克）及嗎福π林（〇 毫升） 在DCE (2毫升）之溶液中加入三乙醯氧基氫侧化鈉（254 毫克），經16小時後，在所得的混合物中加入10%氣氧 10 化鉀水溶液(2毫升）並用DCM (2x3毫升）萃取，將合併 的有機層乾燥（硫酸鎂）並在減壓下濃縮，殘留物層析（〇_ 8%2莫耳濃度甲醇糸氣/DCM)，得到標題化合物之淡主 色油（188 毫克），hNMRGOOMHz^DCb): 7.36(br s 1H)，7.30-7.22 (m，3H)，3.70 (t，J=4.6 Hz，4H)，3.45 (s， 15 2H), 2.68^2.57 (m, 4H), 2.51-2.40 (m, 8H), i.64>1.57 (m 4H)，1.48-1.41 (m，2H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
方法B:將500毫升的3頸圓底燒瓶裝配磁鐵攪拌棒、 添加漏斗、溫度計、含氮氣入口之橡膠隔板，在燒瓶内 加入六氫吡啶（54毫升）及無水乙醇（25毫升），將溶液在 20 冰浴中冷卻至〇°C，加入實例7之產物（17.5克）在無水 乙醇（30毫升）之溶液，將冰浴移開並使反應混合物溫熱 至室溫，經14小時後當HPLC顯示完全反應後，將反 應混合物轉移至500毫升圓底燒瓶並在減壓下濃縮至 乾，將殘留物溶解在CH2C12 (300毫升），用5%NaOH -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1281471 A7 B7 五、發明說明（63 水溶液(75毫升)清洗，經由MgS〇4乾燥並過濾，將過 濾液在減壓下濃縮後得到油（2〇克），其經及工幵 nmr鑑定後含標題化合物及‘(3_戊、‘烯炔基-苄 基）-嗎福嘴之85:15混合物。 實例17
N
10 15
*2HCI 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 4-[3-(4-六氫批唆]-基·丁 炔基)_辛基]_嗎福咐二鹽酸 鹽 在3升的3頸圓底燒瓶中加入實例16方法B之產 物（77·0克，〇·25莫耳），在其中加入無水乙醇（385毫 升），將反應混合物攪拌並在冰浴中冷卻至〜〇〇c，逐滴 加入在二畤烷中的HC1(4當量濃度，126·5毫升）經〇.5 小日守，將冰浴移開，並將反應混合物在室溫授拌2小 時，將黏性反應混合物轉移至500毫升添加漏斗然後在 緩慢、穩定流動下加入含***（500毫升）之3升的3頸 圓底燒瓶中並攪拌内容物，將添加漏斗用無水Et〇H (115毫升）清洗，其隨後加入***溶液，經由添加漏斗 在緩慢穩定流速下加入***（500毫升），此導致形成淡 褐色沈澱物，將懸浮液在室溫攪拌12小時，再加入乙 醚（500毫升），將懸浮液冷卻至0°C後保持在該溫度並 攪拌3小時，使用中等孔徑之玻璃濾器經由吸氣過濾收 -65- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） A7 1281471 B7 五、發明說明（64 ) 集產物（慢速過濾），將濾餅打破並用無水Et0H/Et20 (1:3,2χ75毫升）清洗，將產物在家用真空下乾燥，隨後 在35X：之真空爐内乾燥24小時，得到二鹽酸鹽之灰色 粉末（80.7克），HPLC及1HNMR顯示產物>95%純度， 5 在配備添加漏斗、迴流冷凝管及機械攪:拌器之2升3頸 圓底燒瓶中加入粗而鹽酸鹽（80.0克），加入無水EtOH (160毫升）並將所得的懸浮液溫熱至〜50°C，經由添加漏 斗在缓慢流速下加入***（320毫升），中斷加熱，並使 選服役緩慢冷卻至室溫並攪拌〜4小時，將燒瓶在冰浴 10 中冷卻，便並在〇-5°C維持〜3小時，使用中等孔徑之玻 璃濾器經由吸氣過濾收集沈殿物（慢速過濾、），將濾餅打 破並用冷EtOH/Et20 (1:2, 2x75毫升）清洗，將產物在35 °C之真空乾燥，得到標題化合物之灰色粉末（76.2克）， ]H NMR (400 MHz? MeOH): 1.56 (bm? 1H)? 1.82-1.85 (m? 15 3H)，1.96-1.99 (m，2H)，2.99-3.07 (m，4H)，3.17-3.24 (m， 2H)，3.30-3.41 (m，6H)，3.62 (bd，J=12.7 Hz，2H)，3.79 (bt， J=12.6 Hz，2H)，4.01 (bd，J=12.5 Hz，2H)，4.37 (s，2H)， 7.46-7.69 (m，1H)，7.53-7.56 (m，2H)，7.25 (m，1H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例18
比洛咬-1-基-丁-1-快基）-卞基]六鼠°比咬 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281471 五、發明說明（65 κ尸2.0耄微莫耳濃度 將貝例13之產物（199毫克）、咄咯啶（〇 〇84毫升）及 碳酸鉀（69毫克）在1:1乙醇/水(6毫升）之混合物在8〇ό 加熱16小時，使所得的混合物冷卻至室溫，用水（1〇毫 5升）稀釋並用DCM (2x100毫升）萃取，將合併的有機層 用水(20 φ升）及鹽水(20亳升）清洗，乾燥（硫酸鎂）並在 減壓下濃縮，殘留物層析（〇_5%2莫耳濃度甲醇系氨 /DCM)，得到標題化合物之淡黃色油（6〇毫克），ιΗ NMR (400 MHz，CDC13): 7·33 (d，J=8.1 Ηζ，2Η)，7.23 (d， 10 J=8.1 Hz5 2H)? 3.44 (s, 2H)5 2.78-2.73 (m, 2H), 2.64-2.57 (m，6H)，2·35 (br s，4H)，1.82-1.78 (m，4H)，1.59-1.53 (m， 4H)，1.45-1.40 (m，2H)。 實例19
二乙基-[4-(4_六氫吼σ定小基甲基-苯基)-丁 炔基]-胺
Ke2.4毫微莫耳濃度 20 將實例13之產物（199毫克）、二乙胺（0·104毫升）及 碳酸鉀（69毫克）在1:1乙醇/水(6毫升）之混合物在80°C 加熱16小時，使所得的混合物冷卻至室溫，用水（10宅 升）稀釋並用DCM (2x100毫升）萃取，將合併的有機層 用水(20毫升）及鹽水(20毫升）清洗，乾燥（硫酸鎭）並在 -67- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
A7 1281471 B7 五、發明說明（66) 減壓下濃縮，殘留物層析（〇-5%2莫耳濃度甲醇系氨 /DCM)，得到標題化合物之淡黃色油（21毫克），'H NMR (400 MHz，CDC13): 7.33 (d，J-8.0 Hz，2H)，7.23 (d， J=8.0 Hz，2H)，3·44 (s，2H)，2·81-2·73 (m，2H)，2.64-2.51 5 (m，6H)，2.35 (bs，4H)，1.82-1.78 (m，3H)，1.59-1.53 (m， 4H)，1.44-1.39 (m，2H)，1.07 (t，J=7.2 Hz，3H)。 實例20 -
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-[4-(4-六氣1:7比σ定-1 -基甲基-本基）-丁 -3-快基]-硫嗎福口林 Ki=6.0毫微莫耳濃度
將實例13之產物（199毫克）、硫嗎福咁（0.062毫升） 15 及碳酸鉀（69毫克）在1:1乙醇/水（6毫升）之混合物在80 °C加熱16小時，使所得的混合物冷卻至室溫，用水（10 毫升）稀釋並用DCM (2x100毫升）萃取，將合併的有機 層用水(20毫升）及鹽水(20毫升）清洗，乾燥（硫酸鎂）並 在減壓下濃縮，殘留物層析（〇-5%2莫耳濃度曱醇系氨 20 /DCM)，得到標題化合物之淡黃色油（27毫克），'H NMR (400 MHz，CDC13): 7.32 (d，J=8.0 Hz，2H)，7.23 (d， J=8.1 Hz，2H)，3.44 (s，2H)，2.83-2.80 (m，4H)，2·74-2·68 (m，6H)，2.59-2.55 (m，2H)，2·35 (br s，4H)，1.59-1.53 (m， 4H)，1.44-1.39 (m，2H)。 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281471 A7 B7 五、發明說明（67 ) 實例21
4-[4-(4 -六鼠0比0定-1-基曱基-苯基）-丁- 3-快基]-嗎福p林 Ki=15毫微莫耳濃度 將實例13之產物（199毫克）、嗎福咁（0.052毫升）及 碳酸鉀（69毫克）在1:1乙醇/水（6毫升）之混合物在80°C 10 加熱16小時，使所得的混合物冷卻至室温，用水（10毫 升）稀釋並用DCM (2x100毫升）萃取，將合併的有機層 用水(20毫升）及鹽水（20毫升）清洗，乾燥（硫酸鎂）並在 減壓下濃縮，殘留物層析（〇-5%2莫耳濃度甲醇系氨 /DCM)，得到標題化合物之淡黃色油（40毫克）， 15 NMR (400 MHz，CDC13): 7.32 (d，J=8.1 Ηζ，2Η)，7.23 (d， J=8.0Hz，2H)，3.73(t，J=4.6Hz，4H)，3.44(s，2H)，2.72-2.58 (m，4H)，2.54 (t，J=4.5 Hz，4H)，2.35 (br s，4H)，1.59-1.53 (m，4H)，1.44-1.40 (m，2H)。 實例22
1-甲基-4-[4-(4-六氫吡啶-1-基甲基-苯基）-丁-3-炔基]- -69- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1281471 A7 B7 五、發明說明（68) 氫°比畊
Kf21毫微莫耳濃度 將實例13之產物（199毫克）、1-甲基六氫吡。井 (0.067毫升）及碳酸鉀（69毫克）在1:1乙醇/水（6毫升）夂 5 混合物在80°C加熱16小時，使所得的混合物冷卻奚室 溫，用水（10毫升）稀釋並用DCM (2x100毫升）萃取，將 合併的有機層用水(20毫升）及鹽水(20毫升）清洗，乾燥 (硫酸鎂）並在減壓下濃縮，殘留物層析（〇-5%2莫荨濃度 甲醇系氨/DCM)，得到標題化合物之白色固體（13毫 10 克），NMR (400 MHz，CDC13): 7.32 (d，J=8.1 Hz，2H)， 7.23 (d，J=8.1 Hz，2H)，3.44 (s，2H)，2.71-2.46 (m，12H)， 2.35 (br s，4H)，2.30 (s，3H)，1·59-1·53 (m，4H)，1.45-1.38 (m，2H) o 實例23
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 H4-(4-吼略咬-i-基曱基-苯基>丁_3_炔基]_六氫吡啶 20 Κ^1·4毫微莫耳濃度 將貝例12之產物（241毫克）、口比口各咬（〇1 μ毫升）及 醋酸(〇·〇67毫升）在DCM (2毫升）之溶液中在室溫加入 三乙醯氧基氫硼化鈉（318毫克），經16小時後，在所得 的混合物中加入10%氫氧化鈉水溶液〇()毫升），將水 -70- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210χ297公釐） A7 1281471 B7 五、發明說明（69 ) 層用DCM (2x100毫升）萃取，將合併的有機層用鹽水 (50毫升）清洗，乾燥（硫酸鎂）並在減壓下濃縮，殘留物 層析（0.5-5.5%2莫耳濃度曱醇系氨/DCM)，得到標題化 合物之無色油（73毫克），hNMR (400 MHz，CDC13): 5 7·34 (d，J=8.0 Hz，2H)，7.24 (d，J=8.0 Hz，2H)，3.58 (s， 2H)，2.68-2.57 (m，4H)，2.50-2.45 (m，8H)，1.79-1.76 (m， 4H)，1.63-1.57 (m，4H)，1.47-1.41 (m，2H)。 實例24
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4_[4-(4-六鼠17比唆-1-基-丁-1-快基）-卞基]-嗎福口林 Kf5.5毫微莫耳濃度 15 將實例12之產物（241毫克）、嗎福咁（0.131毫升）及 醋酸（0.067毫升）在DCM (2毫升）之溶液中在室溫加入 三乙醯氧基氫硼化鈉（318毫克），經16小時後，在所得 的混合物中加入10%氳氧化納水溶液（10毫升），將水 層用DCM(2xl00毫升）萃取，將合併的有機層用鹽水 20 (50毫升）清洗，乾燥（硫酸鎂）並在減壓下濃縮，殘留物 層析（0.5-5.5%2莫耳濃度曱醇系氨/DCM)，得到標題化 合物之黃色油（53 毫克），^HNMR (400 MHz，CDC13)·· 7.34 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.24 (d，J=8.2 Hz，2H)，3·70 (t， J=4.6 Hz，4H)，3.47 (s，2H)，2.68-2.57 (m，4H)，2.50-2.41 -71- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1281471 B7 五、發明說明（70 ) (m，8H)，1.63-1.57 (m，4H)，1.48-1.42 (m，2H)。 實例25
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 二乙基-[4-(4-六鼠111比°定-1 -基-丁 -1 -快基）-卞基]•胺 K尸1.1毫徵莫耳濃度 將實例12之產物（241毫克）、二乙胺（0.155毫升）及 10 醋酸（0.067毫升）在DCM (2毫升）之溶液中在室溫加入 三乙醯氧基氫硼化鈉（318毫克），經16小時後，在所得 的混合物中加入10%氫氧化鈉水溶液（10毫升），將水 層用DCM(2xl00毫升）萃取，將合併的有機層用鹽水 (50毫升）清洗，乾燥（硫酸鎂）並在減壓下濃縮，殘留物 15 層析（0.5-5.5%2莫耳濃度曱醇系氨/DCM)，得到標題化 合物之無色油（61毫克），bNMROOOMI^CDCU): 7.33 (d，J=8.1 Hz，2H)，7.24 (d，J=8.0 Hz，2H)，3.53 (s， 2H)? 2.68-2.57 (m? 4H)5 2.52-2.45 (m? 8H)? 1.63-1.57 (m? 4H)，1.47-1.41 (m，2H)，1.02 (t，J=7.1 Hz，6H)。 20 實例26
-72- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281471 B7 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 五、發明說明 1-{4-[4-(4-苄基-六氫吡啶小基曱基)-苯基]-丁-3·块基μ 六氫1:7比咬
Ki=2.9毫微莫耳濃度 將實例12之產物（241毫克）、4-苄基六氫咄咬 (0.264毫升）及醋酸(〇·〇67毫升）在DCM (2毫升）之溶液 中在室溫加入三乙醯氧基氫硼化鈉（3 18毫克），經16小 時後，在所得的混合物中加入10%氫氧化鈉水溶液（10 毫升），將水層用DCM (2χ 100毫升）萃取，將合併的有 機層用鹽水(50毫升）清洗，乾燥（硫酸鎂）並在減壓丁濃 縮，殘留物層析（0.5-5%2莫耳濃度甲醇系氨/dcm)， 得到標題化合物之白色固體（8Ό毫克），iHNMR(400 MHz, CDC13)： 7.32 (d? J=8.0 Hz5 2H)5 7.28-7.15 (m, 5H)? 7.12 (d，】=7·1 Hz，2H)，3.43 (s，2H)，2.83-2.80 (d，J=11.5 Hz，2H)，2.68-2.56 (m，4H)，2.52 (d，>7·〇 Hz，2H)，2.46 (br s5 4H)5 1.87 (t5 J=9.9 Hz? 2H), 1.62^1.57 (m, 6H)5 1.53-1.41 (m，3H)，1.34-1.24 (m，2H)。 實例27
H4_(4_六氫吨啶-1-基-丁-1-炔基基卜六氫吨务4·醇 KflJ毫微莫耳濃度 將實例12之產物（241毫克）、4·羥基六氳吡啶（152 -73. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1281471 五、發明說明（72 ) 毫克）及醋酸(0.067毫升）在DCM (2毫升）之溶液中在室 溫加入三乙酿氧基氫侧化鈉（318毫克），經16小時後， 在所得的混合物中加入10%氫氧化鈉水溶液（10毫 升），將水層用DCM(2xl〇〇毫升）萃取，將合併的有機 5層用鹽水(50毫升）清洗，乾燥（硫酸鎂）益在減壓下濃 縮，殘留物層析（〇·5-5·5%2莫耳濃度甲醇系氨/DCM)， 得到標題化合物之無色油（60毫克），# NMR (400 MHz， CDC13): 7.34 (d，J=8.0 Hz，2H)，7·22 (d，戸8.0 Hz，2H)， 3.72-3.65 (m9 1H)? 3.47 (s, 2H)? 2.75-2.57 (m? 6H), 2.47 10 (br s? 4H)? 2.13 (t, J=9.6 Hz, 2H), 1.90-1.84 (m5 2H), L63-1.53 (m，5H)，1·47-1·41 (m，3H)。 實例28
2-{l-[‘(4-六氫吡啶-1-基-丁―丨-炔基分苄基]-六氫吡啶_2_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基乙醇 Κ^〇·4毫微莫耳濃度 將實例12之產物（Ml毫克）、六氫吡啶乙醇（194 宅克）及醋酸(0.067毫升）在DCM (2毫升）之溶液中在室 溫加入三乙醯氧基氫硼化鈉（318毫克），經16小時後， 在所得的混合物中加入10%氫氧化鈉水溶液（10毫 升），將水層用DCM(2xl00毫升）萃取，將合併的有機 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格 (210x297 公釐） A7 1281471 ________ B7 _ 五、發明說明（73 ) 層用鹽水(50毫升）清洗，乾燥（硫酸鎂）並在減壓下濃 縮，殘留物層析（0_5-5·5%2莫耳濃度甲醇系氨/DCM)， 得到標題化合物之無色油（9毫克），iHNMRGOOMHz， CDC13): 7.34 (d，J=8.1 Hz，2H)，7.22 (d，J=8.0 Hz，2H)， 5 4·15 (d，J=13.1 Hz，1H)，3.95-3.90 〇, 1H)，3.77-3.71 (m， 1H)，3.43 (d，J=13.〇 Hz，1H)，2.96-2.90 (m，1H)，2.74-2.57 (m，7H)，2.47 (br s，5H)，2.20-2.12 (m，1H)，1.97-1.25 (m， llH)〇 實例29
15 H4_(4_六氫吼啶+基-丁小炔基)-苄基]-十氫奎咁 Ki=0.8毫微莫耳濃度 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將實例12之產物（241毫克）、十氫喳咁（0.224毫升) 及醋酸(0.067毫升）在DCM (2毫升）之溶液中在室溫加 入二乙醯氧基氫爛化納（318毫克），經16小時後，在所 20 得的混合物中加入10%氫氧化鈉水溶液（10毫升），將 水層用DCM (2x100毫升）萃取，將合併的有機層用鹽水 (50毫升）清洗，乾燥（硫酸鎂）並在減壓下濃縮，殘留物 層析(〇·5-5·5%2莫耳濃度甲醇系氨/DCM)，得到標題化 合物之無色油（29毫克），bNMRGOOMHz，CDC13): -75- * v 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281471 A7 B7 五、發明說明（74 ) 7.32 (d, J=8.0 Hz5 2H)? 7.21 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.03 (d? J=13.7 Hz，1H)，3.19 (d，J=13.7 Hz，1H)，2·77 (d，J=11.1 Hz，1H)，2.68-2.57 (m，5H)，2.47 (br s，5H)，2.23-2.18 (m， 1H)，1.95-0.83 (m，18H)。 5 實例30
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297 ----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281471 Λ7 B7 五、發明說明（75 ) 2.45(m，8H)，1.77-1.71(m，5H)，1.63-1.57 (m，4H)，1.47-1·42 (m，2H)。 實例31
8-[4-(4-六氫吡啶-1-基-丁-1-炔基）-苄基]-1，4-二氧雜-8-10 氮雜-螺環[4.5]癸烷 Ki=1.8毫微莫耳濃度 將實例12之產物（241毫克）、1，4-二氧雜-8-氮雜-螺 環[4.5]癸烷(0.192毫升）及醋酸（0.067毫升）在DCM (2 毫升）之溶液中在室溫加入三乙醯氧基氳硼化鈉（318毫 15 克），經16小時後，在所得的混合物中加入10%氫氧化 鈉水溶液（10毫升），將水層用DCM (2x100毫升）萃取， 將合併的有機層用鹽水(50毫升）清洗，乾燥（硫酸鎂）並 在減壓下濃縮，殘留物層析（0.5-5.5%2莫耳濃度曱醇系 氨/DCM)，得到標題化合物之無色油（108毫克），1H 20 NMR (400 MHz，CDC13): 7.33 (d，J=8.1 Hz，2H)，7·22 (d， J=8.1 Hz，2H)，5.45 (br s，1H)，5.31 (br s，1H)，3.46 (s， 2H)，2.92-2.87 (m，2H)，2.68-2.57 (m，4H)，2.47 (br s，4H)， 2.19-2.11 (m，1H)，2.02-1.95 (m，2H)，1.87-1.83 (m，2H)， 1.79-1.57 (m，7H)，1.47-1.41 (m，2H)。 -77-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281471 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（76 實例32 0
1 -甲基-4- [4-(4-六座i ϋ比°定-1 -基-丁 -1 -快基）-卞基]-六鼠17比畊 Ki=0.7毫微莫耳濃度 10 將實例12之產物（241毫克）、1-曱基六氫吡畊 (0.166毫升）及醋酸（0.067毫升）在DCM (2毫升）之溶液 中在室溫加入三乙醯氧基氫硼化鈉（318毫克），經16小 時後，在所得的混合物中加入10%氫氧化鈉水溶液（10 毫升），將水層用DCM (2x100毫升）萃取，將合併的有 15 機層用鹽水（50毫升）清洗，乾燥（硫酸鎂）並在減壓下濃 縮，殘留物層析（0.5-5.5%2莫耳濃度甲醇系氨/DCM)， 得到標題化合物之無色油（65毫克），bNMRGOO MHz， CDC13): 7.33 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.23 (d，J=8.2 Hz，2H)， 3.47 (s，2H)，2·68_2·57 (m，4H)，2.47 (br s，12H)，2.28 (s， 20 3H)，1.62-1.57 (m，4H)，1.47-1_41 (m，2H)。 實例33
-78- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝 訂 線 1281471 Λ7 B7 五、發明說明（77) 環己基-[4-(4-六氫吡啶-1-基-丁 炔基)-苄基]胺
Kf〇.5毫微莫耳濃度 將實例12之產物（241毫克）、環己胺（0·172毫升）及 醋酸(0.067毫升）在DCM (2毫升）之溶液中在室溫加入 5三乙醯氧基氫硼化鈉（318毫克），經16小時後，在所得 的混合物中加入10%氫氧化鈉水溶液毫升），將水 層用DCM(2x100亳升）萃取，將合併的有機層用鹽水 (50毫升）清洗，乾燥（硫酸鎂）並在減壓下濃縮，殘留物 層析（0.5-5·5%2莫耳濃度曱醇系氨/DCM)，得到標題化 10 合物之無色油（95 亳克），bNMR (400 MHz, CDC13): 7.34 (d，J=8,0 Hz，2H)，7.23 (d，J=8.0 Hz，2H)，3·79 (s， 2H)，2.68-2.57 (m，4H)，2.49-2.40 (m，5H)，1.92-1.86 (m， 2H)，1.76-1.69 (m，2H)，1.62-1.54 (m，4H)，1.47-1.41 (m， 2H)，1.29-1.05 (m，6H)。 15 實例34
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20氫茚基彳六氫吼啶-1-基-丁-1-炔基）-辛基]_胺 Kfl.3亳微莫耳濃度 將實例12之產物(241毫克）、4基氫節(0.192毫 升）及醋酸(0.067毫升）在DCM (2毫升）之溶液中在室溫 加入三乙醯氧基氫硼化鈉（318毫克），經“小時後，在 -79- 本纸張尺度適用117國國家標準(CNS)A4規格（21 〇 X 297公釐） A7 B7 1281471 五、發明說明（ 所得的混合物中加入10%氫氧化鈉水溶液（1〇毫升）， 將水層用DCM (2x100毫升）萃取，將合併的有機層用鹽 水(50毫升）清洗，乾燥（硫酸鎂）並在減壓下濃縮，殘留 物層析（0.5_5·5%2莫耳濃度甲醇系氨/DCM)，得到標題 5化合物之無色油（118毫克），hNMR (400 MHz，CDC13): 7.37-7.28 (m，8H)，4.27 (t，J=6.6 Hz，1H)，3.88 (d，J=5.6 Hz，2H)，3.05-2.97 (m，1H)，2.85-2.77 (m，1H)，2.68-2.57 (m，4H)，2.49-2.57 (m，5H)，1·90-1.82 (m，1H)，1.63-1.57 (m，4H)，1.47-1·41 (m，2H) 〇 H)實例35 15
o
卜苯基-4-[4-(4-六氫吡啶-1-基-丁小炔基y苄基]-六氫吡 畊 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Κί=7.0毫微莫耳濃度 20 將實例12之產物（241毫克）、1-苯基六氫毗畊 (0.229毫升）及醋酸(0.067毫升）在DCM (2毫开）之溶液 中在室溫加入三乙醯氧基氫硼化鈉（318毫克），經16小 時後，在所得的混合物中加入10%氫氧化鈉水溶液（1 〇 毫升），將水層用DCM(2xl00毫升）萃取，將合併的有 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281471 Λ7 B7 五、發明說明（79) 機層用鹽水（50毫升）清洗，乾燥（硫酸鎂）並在減壓下濃 縮，殘留物層析（0.5-5.5%2莫耳濃度甲醇系氨/DCM)， 得到標題化合物之無色油（38毫克），bNMR (400 MHz， CDC13): 7.17 (d，J=8.0 Hz，2H)，7.09-7.05 (m，4H)，6.74 (d， 5 J=8.2 Hz，2H)，6·67 (t，J=7.4 Ηζ，1H)，3.36 (s，2H)，3.01 (t， J=4.9 Hz? 4H)5 2.50-2.39 (m? 8H)? 2.29 (br s9 4H)? 1.45-1.37 (m，4H)，1.30-1.23 (m，2H)。 實例36
15 1-苄基-4-[4-(4-六氫吡啶-1-基-丁-1-炔基）-苄基]-六氫吡 畊
Ki=9.0毫微莫耳濃度 將實例12之產物（241毫克）、1-苄基六氫吡畊 (0.261毫升）及醋酸(0.067毫升）在DCM (2毫升）之溶液 20 中在室溫加入三乙醯氧基氫硼化鈉（318毫克），經16小 時後，在所得的混合物中加入10%氫氧化鈉水溶液（10 毫升），將水層用DCM(2xl00毫升）萃取，將合併的有 機層用鹽水(50毫升）清洗，乾燥（硫酸鎂）並在減壓下濃 縮，殘留物層析（0.5-5.5%2莫耳濃度甲醇系氨/DCM)， -81- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1281471 A7 B7 五、發明說明（8〇 得到標題化合物之無色油（136毫克），1HNMR(400 MHz，CDC13): 7.38-7.21 (m，9H)，3.51 (s，2H)，3.48 (s， 2H)? 2.68-2.56 (m5 4H)? 2.46 (br s5 l〇H)? 1.62-1.56 (m, 6H)，1.47-1.42 (m，2H)。 5 實例37
10 ΜθβΟ〇2〇 4-[4-(4-六氫吡啶-1-基·丁-丨-炔基)_苄基]_六氫吡畊-；1_羧 酸第三丁酯 Ki=15毫微莫耳濃度 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將實例12之產物（241毫克）、六氫吡畊羧酸第三 丁酯（559毫克）及醋酸(〇·〇67毫升）在Dcm (2毫升）之溶 液中在室溫加入三乙醯氧基氫硼化鈉（3丨8毫克），經16 小時後，在所得的混合物中加入10%氫氧化鈉水溶液 (10毫升），將水層用DCM (2χ1〇0毫升）萃取，將合併的 有機層用鹽水(50毫升）清洗，乾燥（硫酸鎂）並在減壓下 20 濃縮，殘留物層析（〇·5-5·5%2莫耳濃度曱醇系氨 /DCM)，得到標題化合物之白色固體（218毫克），ιΗ NMR (400 MHz，CDC13): 7.34 (d，J=8.1 Ηζ，2Η)，7.23 (d， J=8.0 Hz，2H)，3.48 (s，2H), 3.43-3.40 (m，4H)，2·68-2·57 (m，4H)，2.47 (br s，10H)，2.36 (br s，4H)，1.64-1.57 (m， -82- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281471 A7 B7 五、發明說明（8〇 6H), 1.45 (s? 9H) 〇 實例38
1-[4-(4 -六鼠17比嗔-1 -基-丁 -1 -快基）-卞基]-六鼠。比口井 Ki=1.3毫莫耳濃度 在實例37之產物（184毫克）於1，4-二畤烷（7毫升） 10 之溶液中在室溫下加入於1，4-二啐烷之4當量濃度HC1 歷經16小時，將溶劑蒸發，並在所得的混合物中加入 10%氫氧化鈉水溶液（10毫升），將水層用在DCM之10 %甲醇(2x100毫升）萃取，將合併的有機層用鹽水（50毫 升）清洗，乾燥（硫酸鎂）並在減壓下濃縮，殘留物層析 15 (1-6%2莫耳濃度曱醇系氨/DCM)，得到標題化合物之 白色固體（97 毫克），NMR (400 MHz，CDC13): 7.34 (d， J=8.0 Hz，2H)，7·23 (d，J=8.0 Hz，2H)，3.47 (s，2H)，2.91 (t，J=4.8 Hz，4H)，2.69-2.58 (m，4H)，2.48-2.43 (m，8H)， 1.64-1.58 (m，4H)，1.47-1.41 (m，2H)。 20 實例39
-83- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1281471 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（82 ) 1-異丙基-4-[4-(4-六氮17比唆-1-基-丁 -1-快基）-卞基]-六氮 口比口井 Kfl.3毫微莫耳濃度 將實例38之產物（74毫克）、丙酮（5毫升）及醋酸 5 (0.014毫升）在DCM (3毫升）之溶液中在室溫加入三乙 醯氧基氫硼化鈉（67毫克），經16小時後，在所得的混 合物中加入10%氫氧化鈉水溶液（10毫升），將水層用 DCM (2x100毫升）萃取，將合併的有機層用鹽水(50毫 升）清洗，乾燥（硫酸鎂）並在減壓下濃縮，殘留物層析 10 (〇.5-5.5%2莫耳濃度甲醇系氨/DCM)，得到標題化合物 之無色油（65 毫克），4 NMR (400 MHz，CDC13): 7·33 (d， J=8.0Hz，2H)，7.23(d，J=8.1Hz，2H)，3.48(s，2H)，2.68-2.47(m，16H)，1.66(brs，lH)，1.63-1.57 (m，4H)，1.48-1.41 (m，2H)，1·04 (d，J=6.5 Hz，2H)。 15 實例40
N HN 一
N
20 〇
1-笨基-8-[3-(4-六氫吡啶-1-基-丁-1-炔基）-苄基]-1，3,8-. 氮雜-螺環[4.5]癸-4-酮 Ki=2.0毫微莫耳濃度 -84-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281471 Λ7 B7 五、發明說明（83 ) 類似於實例15使用1-苯基-1，3,8-三氮雜-螺環[4·5] 癸-4-酮製備，1HNMR (400 MHz，CDC13): 7·32_7·21 (m， 5H)，6.94-6.85 (m，2H)，4.73(s，2H)，3.54(s，2H)，2.84-2.58 (m，10H)，2·47 (bs，4H)，1.56 (d，J=23.2 Hz，2H)， 5 1.62-1.58 (m，4H)，1.47-1.43 (m，2H)。 實例41
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 l-[3-(4-六氫吡啶-1-基-丁-1-炔基）-苄基]-六氫吡啶-3-羧 酸二乙醯胺 15 Ki=3.0毫微莫耳濃度 類似於實例15使用六氫吡啶-3-羧酸二乙醯胺製 備，1H NMR (400 MHz，CDC13)·· 7.36 (s，1H)，7.28-7.21 (m，3H)，3.46 (s，2H)，3.38-3.25 (m，4H)，2.87-2.81 (m， 2H)，2.75-2.57 (m，5H)，2.46-2.42 (m，4H)，2.19 (t，J=11.1 20 Hz，1H)，1.99-1.94 (m，1H)，1·77-1·42 (m，l〇H)，3.94 (t， J=7.1 Hz，3H)，1.07 (t，J=7.1 Hz，3H)。 實例42 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
N
N 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
N N 1281471 A7 B7 五、發明說明（84)
N
1-[3-(4-六氫吡啶-1-基-丁-1-炔基）-苄基]-1，2,3,4,5,6-六 氳-[2,3，]聯吡啶_ Κρίΐ毫微莫耳濃度 類似於實例15使用1，2,3,4,5,6-六氫_[2,3’]聯吡啶製 10 備，4 NMR (400 MHz，CDC13): 8.64 (d，J=2.6 Hz，1H)， 8.50-8.48 (m，1H)，7·80 (d，J=7.9 Hz，1H)，7.81-7.12 (m， 5H)，3.64 (d，J=13.5 Hz，1H)，3.17-3.13 (m，1H)，2.94 (d， J=11.4 Hz，1H)，2.79 (d，J=13.6 Hz，1H)，2.60-2.58 (m， 4H)，2.47 (bs，4H)，1.96-1.90 (m，1H)，1.82-1.75 (m，2H)， 15 1.66-1.39 (m，10H) 〇 實例43
N
20 f3c l-[3-(4-六氩吡啶-1-基-丁-1-炔基）-苄基]-4-(3-三氟甲基· 苯基)-六氫咕11井 &=91毫微莫耳濃度 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1281471 A7 B7 五、發明說明（85 ) 類似於實例15使用1-(3-三敗甲基-苯基)-六氫吼p井 製備，1HNMR(400 MHZ，CDCl3):7.39(s，lH)，7·35-7.22 (m，4H)，7.10-7.03 (m，3H)，3.52 (s，2H)，3.24 (t， J=5.0 Hz，4H)，2.69-2.58 (m，8H)，2.47 (bs，4H)，1.63-1.58 5 (m，4H)，1.47-1.42 (m，2H)。 實例44 10 a-N /On\
N 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-{4_[3-(4-六氫0比°定-1-基-丁-1-快基）-节基]-六氫吼tj井-i-基}-喊唆 Ki=9.0毫微莫耳濃度 類似於實例15使用2-六氳吡畊-1-基-嘧啶製備，ιΗ NMR (400 MHz, CDC13)： 8.29 (d, J-4.7 Hz? 2H), 7.39 (s? 1H)，7.31-7·22 (m，3H)，6.46 (t，J=4.8 Hz，1H)，3.82 (t， J=5.1 Hz，4H)，3.50 (s，2H)，2.68-2.58 (m，4H)，2.50-2.47 (m，8H)，1.72-1.57 (m，4H)，1.47-1.41 (m，2H)。 20 實例45 15
-87- 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281471 A7 B7 五、發明說明（86) 1-[3-(4-六鼠吼咬-1-基-丁-1-快基）_辛基]-六氣π比咬一魏 酸醯胺 Κ·0毫微莫耳濃度 類似於實例15使用六氫σ比唆-4-魏酸酸胺製備，1η 5 NMR(400 MHz，CDC13):8_29(s，1H)，7.40(s，1H)，7.31-7.23 (m，3H)，4.38-4.31 (m，1H)，3.52 (s，2H)，3·〇2 (d，2H)， 2.70-2.55 (m，4H)，2.48-2.42 (m，8H)，2.19-2.13 (m，2H)， 1.81-1.78 (m，2H)，1.63-1.60 (m5 2H)，1.46-1.45 (m，2H)。 實例46
15 甲基-[3-(4-六鼠咐°定-1-基-丁-1-快基）-卞基]-(2-。比17定-2· 基-乙基)-胺
Ki=4.0毫微莫耳濃度 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 類似於實例15使用甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺製 20 備，1HNMR(400 MHz，CDCl3):8·53-8·51(m，lH)，7.61- 7.56 (m，1H)，7.30-7.09 (m，6H)，3·51 (s，2H)，3.02-2.98 (m，2Η)，2.82-2.78 (m，2Η)，2.68-2.57 (m，4Η)，2.47 (bs， 4H)，2.26 (s，3H)，1.63-1.57 (m，4H)，1.47-1.42 (m，2H)。 實例47 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281471 A7 ΒΊ 五、發明說明（87)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [2-(3,4-二甲氧基_苯基)_乙基]-曱基-〇(4-六氫吨啶-1-基-丁 -1_快基)_+基]-胺 Ki=3.0毫微莫耳濃度 1〇 類似於實例15使用[2-(3,4-二甲氧基-苯基）-乙基]- 甲基，胺製備，1H NMR (400 MHz，CDC13): 7.36 (s，1H)， 7.29-7.20 (m，3H)，6.80-6.71 (m，3H)，3.86 (s5 6H)，3.51 (s， 2H)，2.78-2.75 (m，2H)，2·68-2·57 (m，6H)，2·46 (bs，4H)， 2.26 (s，3H)，1.63-1.59 (m，4H)，1.47-1.44 (m，2H)。 15 實例48
4-[3-(4-六氫吡啶小基-丁-1-炔基）_辛基]-硫嗎福啉 Ki=4.0毫微莫耳濃度 類似於實例15使用硫嗎福啡製備，NMR (400 MHz，CDC13): 7·34 (s，1H)，7.29-7.20 (m，3H)，3·46 (s， -89- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1281471 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（88) 2H)，2.69-2.57 (m，12H)，2.47 (s，4H)，1.63-1.57 (m，4H)， 1.47-1.42 (m，2H) 〇 實例49
Ν Ν
細丙基-¾戍基-[3- (4 -六鼠1:7比咬-1 -基-丁 -1 -快基）-卞基]-10 胺 Ki=4.0毫微莫耳濃度 類似於實例15使用烯丙基-環戊基胺製備，1Η NMR (400 MHz，CDC13): 7·37 (s，1Η)，7.26-7.18 (m，3Η)， 5.94-5·84 (m，1Η)，5.16-5.09 (m，2Η)，3·57 (s，2Η)，3·13-15 3.07 (m，3H)，2.69-2.57 (m，4H)，2.47 (bs，4H)，1.81-1.75 (m，2H)，1.67-1.43 (m，12H)。 實例50
Ν 20 -〇 Ν
10-[3-(4-六鼠σ比17定-1-基-丁-1-块基）-卞基]-1，4,7-二氧雜-10-氮雜-環十二烷 Kf2.0毫微莫耳濃度 -90-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1281471 五、發明說明（89) 類似於實例15使用1，4,7-三氧雜_10_氮雜-環十二院 製備，1«^]^11(4〇〇]^：^，€0(：13):7.38(8，111)，7.30- 7.19 (m，3H)，3.72-2.69 (m，8H)，3.64-3.62 (m，6H)，2.74 (t，J=4.9 Hz，4H)，2.68-2.58 (m，4H)，2.47 (bs，4H)，1·63- 5 1.57 (m，4H)，1.47-1.43 (m，2H)。 實例51
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Q—7 s^\ / 10 1-[4-(3-喧嗤淀-3-基甲基-苯基）-丁 -3-炔基]-六氫ti比淀 Ki=2.0毫微莫耳濃度 類似於實例15使用噻唑唆製備，1H NMR (400 MHz，CDC13): 7·41 (s，1Η)，7.32-7.23 (m，3Η)，4·05 (s， 15 2Η)，3.51 (s，2Η)，3·09 (t，J=6.3 Hz, 2Η)，2·95 (t，J=6.4 Ηζ， 2H)，2.68-2.58 (m，4H)，2.47 (bs，4H)，1.63-1.58 (m，4H)， 1.47-1.43 (m，2H)。 實例52
-91- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（210x297公釐） A7 1281471 B7 五、發明說明（9〇 ) [2-(1Η-吲哚-3-基）_乙基]-甲基-[3-(4-六氫吡啶-1-基-丁-1-炔基)_+基]-胺 Ki=2.0毫微莫耳濃度 類似於實例15使用[2-(1Η-吲哚-3-基）-乙基]-曱基胺 5 製備，4 NMR (400 MHz，CDC13): 8·11 (s，1H)，7·55 (d， 1Η)，7·36-7·01 (m，8Η)，3·54 (s，2Η)，3.00-2.96 (m，2Η)， 2.75-2.58 (m，6H)，2.48 (bs，4H)，2·32 (s，3H)，1.63-1.59 (m，4H)，1.47-1.43 (m，2H)。 實例53
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281471 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（9〇
苯基-[3—(4_六氫吡啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-胺 Ki=110毫微莫子濃度 類似於實例15使用苯胺製備，1H NMR (400 MHz， CDC13): 7.41 (S，1H)，7.40-7.24 (m，3H)，7.19-7.15 (m， 10 2H)，6.72 (t，J=7.3 Hz，1H)，6·63-6·61 (m，2H)，4·29 (d， J=5.2 Hz, 2H)，4.03 (bs，1H)，2.68-2.57 (m，4H)，2.46 (bs， 4H)，2·18 (s，1H)，1.62-1.57 (m，4H)，1.47-1.44 (m，2H)。 實例55
Ο—7 吡咯啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-六氫吡啶 20 Kel.O毫微莫耳濃度 類似於實例15使用吡咯啶製備，1HNMR(400 MHz，CDC13): 7.37 (s，1H)，7.28-7.22 (m，3H)，3.56 (s， 2H)，2.68-2.57 (m，4H)，2.51-2.46 (m，8H)，1.79-1.76 (m， 4H)，1·7(Μ·57 (m，4H)，1.47-1.43 (m，2H)。 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1-[3-(4-六氫吡啶_丨_基-丁炔基）_苄基]_氮雜環十三烷 &=13毫微莫耳濃度 70
類似於實例15使用氮雜環十三烷製備，iHNMR 10 (400 MHz，CDC13): 7.37 (s，1H)，7.28-7.19 (m，3H)，3·43 (s，2H)，2·50 (bs，4H)，2.36-2.33 (m，8H)，1·65-1·38 (m， 26H) 〇 實例57
/ 一 N
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 二甲基-[4-(4-六氫吡啶-1-基曱基-苯基)_丁-3-炔基]-胺 類似於實例19使用二曱胺鹽酸鹽製備。 20 實例58
-94- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 128147 Α7 Β7 五、發明說明（93 二甲基-[4-(4-六氮0比°定-1-基-丁-1-快基）-卞基]-胺 類似於實例23使用二曱胺鹽酸鹽製備。 實例59
N 苯基-[4-(4•六鼠°比咬-1-基·丁-1-快基)-卞基]-胺 類似於實例23使用苯胺製備。 10 實例60
N
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 1 - [4-(3 -氣丙咬-l-基甲基-苯基)-丁-3-快基]-六氮吼11定 類似於實例15使用氮丙啶鹽酸鹽製備。 實例61 20
N
N 2-{1-[3-(4-六氮ϋ比。定-1-基-丁-1-快基）-卞基]-六氮。比。定-4-基氧基}-嘧。定 類似於實例15使用2-(六氫吡啶-4-基氧基)-嘧啶製 -95· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
{1-[3-(4-六氫吡啶-丨-基―丁―丨―炔基）_苄基卜六氫吡啶_‘ 基}-吨咬-2-基-胺 1281471 類似於實例I5使用六氫吡啶_4_基_吡啶_2_基_胺製 10 備。 實例63
4-[4-(3-嗎福啉-4-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]—嗎福咁 類似於實例15使用實例10之產物及嗎福味製備。 實例64 20 /~Λ 0wN- 4-[3-(4-硫嗎福咁-4-基-丁 -1-炔基)-苄基]-嗎辐嘴 類似於實例15使用實例11之產物及嗎福喷製備 -96- -—------------ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1281471 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（95 ) 實例65
S N
N 4-[3-(4-六氫吡啶-1-基-丁-1-炔基）-苄基]-硫嗎福咁 類似於實例15使用硫嗎福咁製備。 實例66 10
-N
S N
4-[4-(3-硫嗎福咐-4-基甲基-苯基)-丁- 3-快基]-嗎福咐 類似於實例15使用實例10之產物及硫嗎福咁製 15 備。 實例67 〇 20
S N
4-[3-(4-硫嗎福1[?林-4-基-丁-1-快基）-卞基]-硫嗎福口林 類似於實例15使用實例11之產物及硫嗎福咁製 備。 實例68 -97-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281471 Α7Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（96) —-N N—
N 4-{4-[3-(4-曱基-六氣°比啡-1 -基甲基)-苯基]-丁 - 3-快基}- 嗎福咁 類似於實例15使用實例10之產物及1-甲基六氫吡畊製備。 實例69 10
N
—N N
4-{4-[3-(4-曱基-六鐵i。比σ井-1 -基曱基)-苯基]-丁 - 3-快基}-15 硫嗎福11 林 類似於實例15使用實例11之產物及1-甲基六氫吡ϋ井製備。 實例70
Ν 20 —Ν Ν
1-甲基-4-[3-(4-六氫吡啶-1-基-丁-1-炔基）-苄基]-六氫吡畊 -98-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1281471 五、發明說明（97 ) 類似於實例15使用1 -曱基六氫吡畊製備 實例71
HO
1-[3-(4-六氫。比嗓-1-基-丁小快基）-辛基]-六氫17比唆-4-醇 類似於實例15使用六氫咕啶醇製備。 實例72
10 15
HO
1-[3-(4-嗎福琳-4-基-丁 -1-快基)-竿基]-六氫吼咬-4-醇 類似於實例15使用實例1〇之產物及六氫吡啶-4-醇 製備。 實例73 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
HO—< N
s
N 1 - [3-(4-硫嗎福咐-4-基-丁-1-快基）-辛基]-六氮u比唆-4-醇 類似於實例15使用實例11之產物及六氳吡咬-4-醇 製備。 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281471 A7 B7 五、發明說明（98 實例74
N
N
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Me〇- l-{4-[3-(4-曱乳基-六鼠17比咬-1 -基曱基）-苯基]-丁 -3 _快 基}-六氫吡唆_ 類似於實例15使用4-甲氧基六氫吡啶製備。 實例75 10
Me〇一〈 N 4-{4-[3-(4-甲氧基-六氮13比唆-1-基曱基)-苯基]-丁-3-快 15 基}-嗎福咐 類似於實例15使用實例10之產物及4-曱氧基六氫 定製備。 實例76
Ν 20
MeO—< N
4-{4-[3-(4-曱氧基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔 基}-硫嗎福咁 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（210 X 297公釐） 1281471 A7 B7 五、發明說明（99 ) 類似於實例15使用實例11之產物及4-甲氧基六氳 吡啶製備。 生物方法 試管内 5 細胞轉染人類組織胺受體 轉染前兩天將SK-N-MC細胞撒在10公分組織培養 |内成為融合單層，使用無菌技術取出介質並經由加入 胰蛋白酶使細胞從培養孤剝離，然後將五分之一的細胞 放在新的10公分培養m内，使細胞在37°c培養器5% 10 C02 之含 10% 牛犢血清的 Minimal Essential Media Eagle 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中生長，兩天後細胞約80%融合，用胰蛋白酶將這些 細胞從培養皿取出並在臨床離心機中丸粒化，然後將丸 粒再度懸浮在400微升完全介質並轉移至電極之間有 0.4公分間隙之電子分佈（electroporation)比色杯内，在 15 細胞中加入1微克超捲曲的H3受體cDNA並混合，電 子分佈之電壓設定在〇.25kV，電容設定在960 pF，電 子分佈後將細胞稀釋在10毫升完全介質並放在4個10 公分培養孤内，因為電子分佈效率之差異，放入四個不 同濃度之細胞，使用的比例是1:20、1:10、1:5，其他 20 細胞則加入第四個培養皿内，加入選擇介質（含600微 克/毫升G418之完全介質）前使細胞恢復24小時，經10 天後分析存活的細胞菌落，使用菌落分離良好之培養 孤，將各菌落之細胞分離並測試，使用SK-N-MC細胞 是因為其提供有效的偶合用於抑制腺嘌呤核苷酸環化 -101- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281471 A7 B7 五、發明說明（100) ~— 酶，回應組織胺付到最強抑制腺σ票呤核菩酸環化酶之菌 落用於進一步的研究。 [3Η]-Ν-甲基組織胺結合 將從表達組織胺Η3受體的SK、N、MC細胞之細胞丸 5 粒在20毫莫耳濃度TrisHCl/0.5毫莫耳濃度EDTA中均 勻化，收集從8000 g旋轉之上清液，在3〇,〇〇〇g再度 離心30分鐘，將丸粒在50宅莫耳濃度丁士”毫莫耳濃 度EDTA (pH 7.4)中再度均勻化，將膜在〇·8毫微莫耳 濃度[3η]-ν-甲基組織胺有/無測試化合物中在25〇c培養 10 45分鐘並經由GF/C玻璃纖維濾紙（預先用〇·3%聚乙烯 亞胺處理）快速過濾而收集，隨後用冰冷的缓衝液清 洗，將渡紙乾燥，添加至4宅升閃爍混合劑，並在液體 閃燦计數器上计數，用10微莫耳濃度組織胺定義非專 一性結合，根據下式以1是800微微莫耳濃度且配體 15濃度（[L])是800微微莫耳濃度計算？&值： ^=(105〇)/(1+(^]/^)) 活體内 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 說明Kb受體拮抗劑在大鼠中的口服吸收及血腦障蔽穿 透情形 2〇 使用大鼠活體内系統測定單次大丸劑口服用藥後， 不同η3受體拮抗劑之血腦障蔽穿透情形。 根據制度標準飼養雌性Sprague Dawley大鼠(〜300 克體重）並在研究前使其適應至少7天，各H3拮抗劑是 在1毫克/毫升之濃度下在0.5%羥丙基曱基纖維素中調 -102- 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281471 A7 B7 五、發明說明（1〇l ) 製供口服給藥，將測試化合物在1〇毫升/公斤（10毫克/ 公斤）之單次口服劑量下用藥至各八隻動物，剩餘的給 藥溶液保留供分析，在t=l、6、24及48小時經由C02 窒息將從各組原先八隻中的兩隻動物殺死，各動物殺死 5 後，經由心臟穿刺取樣0.1毫升之血液，並經由解剖頭 蓋骨將腦取出並放入在乾冰上預先秤重的50毫升錐形 試管内。 _ 將血液添加至0.3毫升6%三氯醋酸内，將酸化的 樣本攪拌後離心（在微量離心機中在14,000 rpm經5分 10鐘），保留透明的上清液供分析，將冷凍的腦秤重，在6 %三氯醋酸中均勻化（3毫升/克組織溼重）並離心，保留 透明的上清液供分析，將從血液及腦樣本之上清液利用 選擇性反應'監測經由液相層析質譜儀(LC-MS/MS)分 析，LC方法使用Phenomonex Polar RP管柱(2x50毫米） 15 及水與乙腈（兩者都是1 %於醋酸中）之線性溶劑梯度。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 從LC-MS/MS結果得到H3受體拮抗劑濃度對血液 及腦的時間圖，從第一個暫時曲線下的面積（AUMC)對 濃度時間曲線下的面積(AUC)之比例AUMC/AUC計算 H3受體拮抗劑在血液及腦中的平均滯留時間（MRT)，從 20 AUC腦/AUC血液之對數計算血腦障蔽指數。 F.其他具體實施例 看到關於本發明之討論、實例、具體實施例及申請 專利範圍後，一般從事此藝者將可了解本發明之特性及 優點，本發明也包括根據本文揭示關於本發明之特性及 -103- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281471 A7 B7 五、發明說明（102 ) 優點在一般從事此藝者之能力範圍内可進行之變化及修 改0 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. mm A8 專利申請案第91135617號 B8 ROC Patent Appln. No.91135617 C8修正後無劃線之申請專利範圍中文本替換頁-F( D8 Amended Claims in Chinese - EncUII) 六、申請專利範圍 1· 一種式(I)之化合物：
    10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (1) 其中η是從0至1之整數； R1及R2是獨立地選自C!_3烷基，或R1及R2與和其 連接的氮一起形成六氫σ比啶基、吡洛啶基、嗎福琳 基、硫嗎福琳基、或經Cu烧基取代之六氫°比讲基； 其中一個R3、R4及R5是G，剩餘兩個中的一個是 氫，且另一個是選自氫、氟及氣； G 是 L2Q ; L2是亞甲基； Q是NR8R9其中R8是獨立地選自氫、C!_6烷基、及 C2_6烯基；且R9是獨立地選自Cu烷基、苯基、吲哚 基Cw烷基、C3_6環烷基、C!_6烷氧基苯基Cw烷 基、π比咬基C!_6烧基、及氫茚基；或 Q係選自六氫吡啶基；嗎福咁基；吡咯啶基；苄基六 氫吼°定基；經基六氫^1比咬基；經基Ci_6烧基六氫^1比。定 基；十氫喳啉基；胺基羰基六氫吡啶基；1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4,5]癸烷基；Q_6烷基六氳吡畊基；六氳吡 -105 - (民國95年10月W日送呈） (Submitted on October ^ ? 2006)
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91557B-接 1281471 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 畊基；苯基六氫咐畊基；苄基六氫咐畊基；Cu烷氧 基羧基六氫吡畊基；六氫吡畊基；N-苯基-1，3,8-三氮 雜-螺[4,5]癸-4-酮；二(Cw烷基)醯胺基六氫吡啶基； 六氳[2,3’]聯吡啶基；i基烷基苯基六氫吡畊 5 基；嘧啶基六氫吡畊基；硫嗎福咁基；1，4,7-三氧雜- 10-氮雜環十二烷；噻唑啶基；4[1，3-二氫苯並咪唑-2-酮]-六氫吡啶基；氮雜環十三烷基；氮丙啶基；或經 嘧啶基-氧基、吡啶基胺基或Cm烷氧基取代之六氫 吡啶基； 10 或其藥學上可接受的鹽。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中NR1!^—起 形成六氫11比咬基或吼洛唉基。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中一個R4及R5 是… 15 4.根據申請專利範圍第3項之化合物，其中R4是G。 5. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中R5是G。 6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中η是1。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Q是選自經 取代或未經取代之六氫吡啶基、經取代或未經取代之 20 六氫批σ井基、吼洛咬基、硫嗎福咐基及嗎福咐基。 8. 根據申請專利範圍第7項之化合物，其中經取代之Q 是選自烷基）六氫吡畊基、Ν-苯基-六氫吡畊 基、1，3,8-三氮雜-螺環[4·5]癸基及1，4-二氧雜-8-氮雜-螺環[4.5]癸基。 -106 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281471 六、申請專利範圍 9. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Q是選自氮 丙啶基、1，4,7-三氧雜-10-氮雜-環十二烷、噻唑啶、l-苯基-l，3,8-三氮雜-螺環 [4.5]癸-4-酮、 1，2,3,4,5,6_六氫_ [2,3’]聯11比σ定基、4-(3-二氣甲基-苯基)-六鼠ϋ比ϋ井基、2_ 5 六氫吡畊-1-基-嘧啶、六氫吡啶-4-羧酸醯胺、甲基-(2- °比σ定-2-基-乙基)-胺、[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲 基-胺、硫嗎福咁基、烯丙基-環戊基-胺、[2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-甲基-胺、1-六鼠〇比唆-4-基-1，3-二鼠-苯並 咪唑-2-酮、2-(六氫吡啶-4-基氧基)-嘧啶、苯基胺及吡 10 啶-2-基胺之單價胺基。 10. 根據申請專利範圍第8項之化合物，其中Q是選自Ν-嗎福咁基及Ν-六氫吡啶基，其中六氫吡啶基視需要經 1至2個獨立地選自羥基、羧醯胺基、Cm烷基、苯 基、苄基、吼啶基、嘧啶基-氧基、1，3-二氫苯並咪唑- 15 2-嗣’或Ci-6烧氧基。 11. 根據申請專利範圍第8項之化合物，其中Q是經選自 下列之Cw雜環基取代基取代：吡啶基、嘧啶基、及 2-酮基苯並喷唾基。 12. 根據申請專利範圍第11項之化合物，其中Q是經取 20 代或未經取代之N-嗎福咁基。 13. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R8是氫。 14. 根據申請專利範圍第13項之化合物，其中R9是選自 苯基或氫茚基。 15. 根據申請專利範圍第14項之化合物，其中R9是選自 -107 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281471 未經取代之苯基。 W·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中11是1; R及R2是獨立地選自C：2烷基，或與和其連接的氮一 起形成六氫吡啶基、吡咯啶基、嗎福啉基、硫嗎啉 5 基； 其中一個R3、R4及R5是G且剩餘兩個是H; G 是 L2Q ; L2是亞甲基； Q是nr8r9其中R8是獨立地選自氫、c1-2烷基、及c3 10 烯基；且r9是獨立地選自Ci·2烷基、c3-6環烷基、氫 茚基、笨基、吼啶基cl-2伸烷基及(C16烷氧基笨基)c12 伸烷基； 或 Q是六氫°比咬基、嗎福琳基、吼π各咬基、十氫喧琳 15 基、六氫11比σ井基、硫嗎福琳基、嚷峻唆基、或氮丙咬 基； 且其中Q之取代基可進一步選自曱氧基、鹵基、CV3 烧基、第三丁醋基、叛醯胺基、哺α定基、π比ϋ定基、1，3-二氫苯並咪唑-2-酮、苯基、c2-羥基伸烷基、及苄基之 20 取代基取代，且其中Q之苯基取代基可視需要經三氟 曱基取代； 或其藥學上可接受的鹽。 17·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 (ajNR^R2—起形成六氫吡啶基、或吡咯啶基，且 -108 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
    A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281471 六、申請專利範圍 (b)Q是選自經取代或未經取代之六氫吡啶基、六氫吡 畊基、吡17各唆基、硫嗎福啉基及嗎福啡基。 18. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中（a^RiR2 — 起形成六氫吡啶基或吡咯啶基，（b)n是1，且(c)Q是 5 選自嗎福味基及六氫吡。定基。 19. 根據申請專利範圍第18項之化合物，其中Q是嗎福 咁基或經取代之嗎福咐基。 20. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中NWR2—起 形成六氫吡咬基、或吡咯°定基，η是1，且其中Q是 10 NR8R9其中R8是Η且R9是選自苯基或氫茚基。 21. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自：1-[4-(4-六鼠0比咬-1-基曱基-苯基)-丁-3-快基]-六氮1[7比唆；1-[3-(4-六氮11比淀-1-基丁-1-快基)-卞基]-六氮。比咬；4-[3_ (4-六氫吡啶-1-基丁-1-炔基)-苄基]-嗎福咁；4-[3-(4-六 15 氫吡啶-1-基丁-1-炔基)-苄基]-嗎福咁二鹽酸鹽；1-[4- (4-基-丁-1-快基)-卞基]-六氮°比ϋ定；二乙基_ [4-(4-六氫吡啶-1_基甲基-苯基)-丁-3-炔基]•胺；4-[4-(4-六鼠。比σ定-1-基甲基-苯基)-丁-3-快基]-硫嗎福咐；4_ [4-(4-六氫吡咬-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-嗎福咁；1- 20 甲基-4-[4-(4-六鼠吼0定-1-基甲基-苯基)-丁-3-快基]-六 氫。比畊；1-[4-(4-吡咯啶-1-基曱基-苯基)-丁-3-炔基]-六 氫吡啶；4-[4-(4-六氫吡啶-1-基丁-1-炔基)-苄基]-嗎福 咐，二乙基-[4-(4-六鼠σ比°定-1-基丁-1-快基)-卞基]-胺； 1-{4-[4-(4-苄基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基}_ -109 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    1281471 申請專利範圍 ο 1 5 Α8 Β8 C8 D8 六IL吡啶；l-[‘(4-六氫吡啶基丁炔基y苄基]_六 氫吼唆-4-醇；2-{1-[4-(4-苄基-六氫吡啶-1-基丁-:^炔 基)-苄基]-六氫吡啶-2-基卜乙醇；i-[4-(4-六氫吡啶-1-基-丁-1-炔基)-辛基[十氳_σ奎咁；六氫吡啶小 基-丁小炔基)_苄基l·六氫吡啶-4-羧酸醯胺；8-[4-(4-六 氫吼咬小基_丁-1_炔基)·辛基]二氧雜各氮雜_螺環 [4.5]癸烷；1-甲基_4-[4-(4·六氫吡啶小基-丁小炔基)_ 苄基]-六氫吡畊；環己基_[4_(4_六氫吡啶-1-基—丁-1-炔 基)_苄基]-胺；氫節-1-基-[4-(4_六氫吡咬-1-基-丁小快 基)_苄基]-胺；1-苯基-4_[4-(4-六氫吡咬-1-基-丁-1-炔 基)-苄基]-六氫吡畊；1-苄基-4-[4-(4-六氫吡啶_1_基-丁-1-炔基)-午基]六氫π比π井；4-[4-(4-六氫σ比咬-1_基一 丁-1-快基)-苄基]-六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯；1-[4-(4-六氫吡啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-六氫吡畊；1-異丙基_ 4-[4-(4-六氫吡啶-1-基-丁-1-炔基)_苄基]-六氫吡畊；^ 本基-8-[3-(4_六氮吼唆—1-基-丁-1—快基)_ +基]-ΐ，3,8-三 氮雜-螺環[4·5]癸-4-酮；1-[3-(4-六氫吡啶-1-基-丁-1-炔 基卞基]-六氮π比σ井，1-異丙基-4_[4-(4-六氮。比°定-1-基-丁-1 -快基)-卞基]-六氮ο比咬-3-叛酸二乙酿胺，1 - [3-(4_ 六氫吡啶_1-基_丁-1-炔基)-苄基]-1，2,3,4,5,6-六氫-[2,3，] 聯吡啶；1-[3-(4-六氫吡啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-4-(3-三氟甲基苯基)-六氫批σ井；2-{4-[3-(4-六氫吼咬-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-六氫吡畊-1-基卜嘧啶；1-[3-(4-六氫 吡啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-六氫吡啶-4-羧酸醯胺；甲 -110 -
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
    專利範 圍 基-[3-(4-六氫封]_基_ 丁领基)_予基]〇比咬·域_ 乙基)-胺；[2-(3,4-二甲氧基_苯基)_乙基]_甲基_[3_(4_六 氫吼咬小基-丁小炔基)_节基]_胺；叫料氯錢小 基-TM-块基)_节基]_硫嗎福咐；稀两基-環戊基-㈣_ 5 =氮吼心备丁+炔幻-辛基⑷叫叫六氫吼 啶-1-基-丁-1-炔基)_午基]·M，7_三氧雜.氮雜-環十二 院；1-[4-(3-嗔。终3-基甲基-苯基)-丁-3-快基]_六氫吼 咬；[2-(1Η·啊_3_基)_乙基]_甲基例4_六氫吼咬小 基-丁-1-炔基)-午基]•胺；六氮吼咬―卜基丁_ 1〇 1_炔基)_苄基]六氫吡啶基Η，3·二氫-苯並咪唑_2_ 綱；苯基-[3-(4-六氫吼咬·!·基_丁+快基)辛基]胺； 1-[4_(3-吡咯啶-1·基甲基-苯基)_ 丁-3-炔基]-六氫吡啶； 1-[3-(4-六氫吡啶_丨·基_丁_丨_炔基)_苄基]_氮雜環十三 烷，二甲基-[4-(4-六氫吡啶_丨_基甲基_苯基)_丁_3_炔 15 基]1;二甲基-[4-(4·六氳㈣-1·基丁·1·炔基)-千基]、_ 胺；苯基-[4-(4-六氫吡啶-1-基丁-1-炔基)-苄基]-胺；1_ [4-(3-氮丙啶基甲基_苯基)_丁_3_炔基]-六氫吡啶；2_ {H3-(4-六氫吡咬·1_基_丁_1_快基)·窄基l·六氫吡啶_4_ 基氧基}-喷°定；{丨-[3-(4-六氫吡η定-1-基-丁·〗_炔基)_苄 2〇 基]’、氫吡°定-4-基卜11比D定_2_基-胺；4·[4_(3-嗎福咐_4_基 甲基-苯基)_丁·3_炔基]_嗎福啡；4_[3_(4_硫嗎福啉-基 丁-1-块基)-节基]-嗎福°林；4-[3_(4-六氫吼。定-1_基丁 快基）+基J-硫嗎福咐；4_[4_(3_硫嗎福咐+基甲基-苯 基）丁 3块基】_嗎福咐；4_[3_(4-硫嗎福咐_4-基丁块 -111- 1281471 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基)-苄基]-硫嗎福11林；4-{4-[3-(4-甲基-六氫π比畊小基曱 基)_本基]-丁 -3-快基}-嗎福u林；4-{4_[3-(4-甲基-六氮。比 畊-1-基曱基)-苯基]-丁-3-炔基}_硫嗎福咁；卜甲基_4_ [3-(4-六氫吡啶小基丁-1-炔基)_苄基]_六氫吡畊；^[3_ 5 (4-六氫吡啶-1-基丁小炔基)-苄基]-六氫吡啶-4-醇；1- [3_(4_嗎福咐-4-基丁小块基)·午基]-六氳0比。定_4_醇；1-[3-(4-硫嗎福啡_4_基丁-1_炔基)_辛基]-六氫σ比咬_4_醇； 1-{4_[3-(4_甲氧基-六氫吡啶基甲基)_苯基]_丁_3_炔 基}_六氫吡啶；4-{4-[3-(4-曱氧基-六氫吡啶-1-基甲基> 10 苯基]-丁冬炔基卜嗎福咐；及4-{4-[3-(4-甲氧基-六氫 吡啶-1-基甲基)-苯基]-丁冬炔基}-硫嗎福啉。 22·根據申請專利第1項之化合物，其係選自：ι_[4-(4-六 氫吡啶-1_基甲基苯基)-丁-3-炔基]•六氫吡啶；ΐ_[3-(4-六氫比咬-1-基-丁-1-炔基)-午基]-六氫n比咬；4-[3-(4-六 15 氫吼咬小基U-快基)-午基]-嗎福咐；4-[3-(4-六氫吼 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 唆-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-嗎福咁二鹽酸鹽；1-[4-(4-吡 π各咬-1-基-丁-1-炔基）-午基]_六氫吼淀；1-[4-(4-吼洛 σ定-1-基曱基-苯基)-丁-3-炔基]-六氫〇比π定；二乙基_[4_ (4-六氫σ比咬-1-基-丁-1-炔基)-午基]-胺；i-[4-(4-六氫〇比 20 咬_1_基-丁-1-炔基) +基]六氫吼咬-4-醇；2-{1-[4-(4_ 六氫吼唆-1-基-丁小炔基）-午基]-六氫吼咬_2_基卜乙 醇；^[4-(4-六氫吡啶_1_基-丁小炔基)_苄基]_十氫-。奎 咁；H4-(4-六氫吡啶-1-基-丁小炔基)_苄基]•六氫吡 淀-4-魏酸酸胺；4-[4-(4-六氫吼咬-1-基-丁_ι_炔基)_节 -112 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281471 六、申請專利範圍 基]-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺環[4.5]癸烷；1-甲基_4-[4-(4-六鼠吼°定-1-基-丁-1-快基)-卞基]-六氮吼啡；環己基-[4-(4-六鼠σ比σ定-1-基-丁-1-快基)-卞基]-酿胺；氮節-1-基-[4-(4-六鼠。比σ定-1-基-丁 -1-快基）-卞基]-胺；1-[4-(4-六 5 鼠°比ϋ定-1 -基-丁-1 -快基)-卞基]六氮°比σ井；1 -異丙基-4- [4-(4-六鼠°比唆-1-基-丁-1-快基)-卞基]-六氮^比^井；1-苯 基-8-[3-(4-六氮1[1比12定-1-基-丁-1-快基)-午基]-1，3,8-三氮 雜-螺環[4.5]癸-4-酮；1-[3-(4-六氳吡啶-1-基-丁-1-炔 基)-苄基]-六氫吡啶-4-羧酸醯胺；4-[3-(4-六氫吡啶-1-10 基-丁-1-炔基)-苄基]-硫嗎福咁；烯丙基-環戊基-[3-(4- 六氣ϋ比唆-1-基-丁-1-快基)-卞基]-胺；10-[3-(4-六氯°比 啶-1-基，丁-1-炔基)-苄基]-1，4,7-三氧雜-10-氮雜_環十二 烷；1-[4-(3-噻唑啶-3-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-六氫吡 啶；[2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-甲基-[3-(4_六氫吡啶-1· 15 基-丁 -1 -快基)_卞基]-胺，1 - {1-[3-(4-六鼠ϋ比咬-1 -基-丁 _ 1-炔基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-1，3-二氫-苯並咪唑-2-酮；及1-[4-(3-吡咯啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-六氫 吡啶。 23·根據申請專利第1項之化合物，其係選自4-[3-(4-六氫 20 吡啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-嗎福咁及4-[4-(4-六氫吡 啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-嗎福咁；且特別是前者。 24. 根據申請專利第1項之化合物，其結構是4-[3-(4-六氫 口比°定-1-基-丁-1-快基)-卞基]-嗎福σ林。 25. 根據申請專利第1項之化合物，其係選自：1-[3-(4-六 -113 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
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    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 5 0 112 鼠比疋-1-基、丁-μ快基)基]_六氫口比咬；4_[3_(4·六氫 比疋1基-丁小炔基基]-嗎福口林；4-[3_(4-六氫口比 咬-1-基-丁-1-炔基)_苄基]_嗎福咁二鹽酸鹽；丨_苯基_8_ [3-(4-六氫吼啶小基_ 丁小炔基)_苄基Η，3,8_三氮雜—螺 環[4.5]癸六氫吡啶-丨-基-丁-丨·炔基)·苄 基]-六氫吼啶-3-羧酸二乙醯胺；丨_[3_(4_六氫吡啶小基_ 丁-1·炔基)-苄基]-1，2,3,4,5,6-六氫-[2,3，]聯吡啶；1-[3-(4-六氫吡啶《丨-基-丁-丨―炔基)_苄基]-4-(3_三氟曱基_笨 基)-六氫吼畊；2-{4-[3-(4-六氫吡啶-1-基-丁小炔基)-苄 基]-六11吼_+基}_喂咬；1_[3_(4_六氫吼咬_1_基-丁_1_ 快基)-苄基]-六氫吡啶_4-羧酸醯胺；曱基-[3-(4-六氫呲 唆-1-基-丁-1_炔基)_苄基]_(2_吡啶-2-基-乙基)-胺；[2-(3,4-一曱氧基-苯基)-乙基]-曱基-[3-(4-六氫°比咬-1-基_ 丁-1·快基）-卞基]-胺，4-[3-(4-六氮吼咬>1-基-丁·1·块 基)-苄基]-硫嗎福咁；烯丙基-環戊基_[3-(4-六氫吡啶-1-基-丁-1-炔基)-午基]胺；1〇_[3_(4·六氫π比咬_1_基-丁 炔基)-苄基]_1，4,7_三氧雜-10-氮雜-環十二烷；l-[4-(3-0塞°坐°定-3-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-六氫。比咬；[2-(11^ 口弓卜朵-3-基）-乙基]-曱基-[3-(4-六氫σ比ο定-1-基·丁 _ι_块 基)-苄基]-胺；1-{1-[3-(4_六氫吡啶-1-基-丁-1-炔基)-苄 基]-六鼠咐β定-4-基}-1，3-·—鼠-本並17米嗤-2-嗣；苯基-[3_ (4-六氫吡啶小基-丁小炔基)-苄基]-胺；1-[4-(3-吡咯 啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-六氫吡啶及1-[3-(4-六氫 吼°定-1-基-丁-1-快基)-午基]-氮雜環十三烧。 -114 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
    Α8 Β8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281471 六、申請專利範圍 26. 根據申請專利第1項之化合物，其係選自··二曱基-[4-(4-六鼠°比0定-1-基曱基-苯基)-丁-3-快基]-胺；二甲基_ [4-(4-六鼠吼唆-1-基-丁-1-快基)-卞基]-胺；苯基-[4-(4-六鼠°比咬-1-基-丁-1-快基)-卞基]-胺；1-[4-(3-氣丙。定-1_ 5 基甲基-苯基)-丁-3-快基]-六氮°比0定；2-{1-[3-(4-六氮吼 啶-1-基-丁-1-炔基)_苄基]-六氳吡啶-4-基氧基}-嘧啶； {1-[3-(4-六鼠11比咬-1-基-丁-1-快基)-卞基]-六氮吼咬-4-基} -σ比σ定-2-基-胺，4-[4-(3-嗎福^林-4-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-嗎福啉；4-[3-(4-硫嗎福啡-4-基-丁-1-炔基)-苄 10 基]-嗎福σ林，4-[3-(4-六氮^比°定-1-基-丁-1-快基)-午基]_ 硫嗎福u林，4-[4-(3-硫嗎福咐-4-基甲基-苯基)-丁 -3-快 基]-嗎福咁；4-[3-(4-硫嗎福咁-4-基-丁-1-炔基)-苄基]-硫嗎福咐，4-{4-[3-(4-甲基-六氮11比11井-1-基甲基)-苯基]_ 丁 -3-快基}-嗎福咐，4-{4-[3-(4-甲基-六氮°比°井-1-基甲 15 基)-苯基]-丁-3-快基}-硫嗎福嘴；1-甲基-4-[3-(4-六氮 口比11定-1-基丁-1-快基)-卞基]六氮°比ϋ井；1-[3-(4-六氮ϋ比 咬-1 -基丁-1-快基)-卞基]六氮咐ϋ定-4-醇；1 - [3-(4-嗎福 咐-4-基丁 -1 -快基)-卞基]-六氮吼唆-4-酵；1 - [3-(4-硫嗎 福咁-4-基丁-1-炔基)-苄基]-六氫吡啶-4-醇；1-{4-[3-(4-20 甲氧基-六氫吡啶小基甲基)_苯基]-丁-3-炔基卜六氫吡 啶；4-{4-[3-(4-甲氧基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基卜嗎福咁；及4-{4-[3_(4-曱氧基-六氫吡啶-1-基甲 基)-苯基]-丁-3-快基}-硫嗎福ϋ林。 27. —種在受治療者中用於抑制組織胺Η3受體活性之醫藥 -115 -
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    5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 組成物，其含有效I沐媸 又里根據申請專利第1、3、16 17 23或24項之化合物。 力、16、17、 28.根據申請專利範圍 含藥學上可接受之賦形劑項之西樂組成物，其進-步包 門:者中用於治療經由組織胺H3受體活性居 m額情形之醫成物，其含有效醫療量 根據申請專利第1 3 J 94 s ^ 、16、17、23或24項之化合 物0 3〇·根，申請專利第29項之醫藥組成物，其中該疾病或惰 形是選自包括睡眠/覺醒障礙、覺醒/失眠障礙、偏頭 j、氣喘、癡呆、溫和的辨識受損（癡呆前期）、阿爾 茲海默氏症、癲癇、發作性睡眠、飲食障礙、暈動 病、眩暈、注意力不集中的過度反應症、學習障礙、 圮憶障礙、精神***症、鼻充血、過敏性鼻炎及上氣 道過敏性回應。 31· —種用於治療一或多種選自包括睡眠/覺醒障礙、發作 性睡眠及覺醒/失眠障礙之疾病或情形之醫藥組成物， 其包含有效醫療量根據申請專利第1、3、16、17、23 或24項之化合物。 32. —種用於治療注意力不集中的過度反應症(ADHD)之醫 藥組成物，其包含有效醫療量根據申請專利第1、3、 16、17、23或24項之化合物。 33· —種用於治療一或多種選自包括癡呆、溫和的辨識受 損（癡呆前期）、辨識障礙、精神***症、抑鬱症、躁 -116 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱）
    A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281471 六、申請專利範圍 狂症、雙相性情感障礙及學習與記憶障礙之疾病或情 形之醫藥組成物，其包含有效醫療量根據申請專利第 1、3、16、17、23或24項之化合物。 34· —種用於治療或預防上氣道過敏性回應、鼻充血或過 5 敏性鼻炎之醫藥組成物，其包含有效醫療量根據申請 專利第1、3、16、17、23或24項之化合物。 35. —種用於研究經由組織胺H3受體居間影響的病症之醫 藥組成物，包括使用根據申請專利第1、16、17或23 項經18F-標示之化合物作為正子放射局部X射線檢測 10 法(PET)分子探針。 -117 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐）
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