TWI262920B - New 7-azaindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4, and a method for synthesizing them - Google Patents

Description

1262920 A7 B7 五、發明説明（1 ) 技術範圍 木發明係關於通式1之經取代的7 一氮雜吲哚類 R2 一 Ί · /

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其製法，含這些化合物之醫藥製劑，以及是磷酸二酯 酶4之抑制劑的這些化合物作爲活性成份用於治療疾病之 藥學用途，其係經由本發明化合物在免疫競爭細胞（例如 巨噬細胞及淋巴細胞）中抑制磷酸二酯酶4活性而作用。 先期技藝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經由遞質活化細胞膜之受體，可導致活化”第二個信 使”系統，腺苷酸環化酶可從A Μ P及G Μ P合成活性環 族 AMP (cAMP)或環族 GMP (cGMP)，這些 導致例如平滑肌細胞鬆弛或在發炎細胞中抑制釋出或合成 介體，”第二個信使” c A Μ P及c G Μ P經由磷酸二酯 酶（PDE)分解，至今已知有1 1類的PDE酶（ P D Ε 1至P D Ε 1 1 )，其係不同在酶解物特異性（ c A Μ Ρ、c G Μ Ρ或兩者）及對其他酶解物之依賴性（ 例如鈣調素），這些同功酶在體內有不同的功能且不同地 顯現在各型細胞內（Beavo，J.A.，M. Conti and R.J. Heaslip， Multiple cyclic nucleotide phosphodiesterase s. Mol. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -4- 1262920 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（2 ) Pharmacol. 1994, 46:399-405: Hall, I.P., Isoenzyme selective phosphodiesterase inhibitors: potential clinical uses, Br· J. clin. Pharmacol. 1993，35:1-7)，不同 P D E 同功酶之抑制 作用導致在細胞內累積可醫療使用之c A Μ P及/或 c GMP (Torphy, T.J.，G.P. Livi，S.B. Christensen, Novel Phosphodiesterase Inhibitors for the Therapy of Asthma，Drug News and Perspectives 1 993, 6:203-214 ) o 在對於過敏性發炎重要的細胞（淋巴細胞、肥大細胞 、嗜酸性紅白血球、粒性細胞、巨噬細胞）中，顯著的 PDE 同功酶是第 4 型（Torphy，J.T. and B.J. Undem， Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for the treatment of asthma· Thorax 1991，46:512-523)，經由合適 的抑制劑抑制P D E 4因此視爲用於治療多種過敏引起 的疾病之重要開端（Schudt，Ch.，G. Dent and K. Rabe， Phosphodiesterase Inhibitors, Academic Press London 1 9 9 6 ) 〇 磷酸二酯酶4抑制劑之一個重要性質是抑制從發炎細 胞釋出腫瘤壞死因子a (TNFa)， TNFa是一種重 要的前發炎性細胞活素，其影響多種生物過程，例如 T N F α是從活化的巨噬細胞、活化的T淋巴細胞、肥大 細胞、嗜鹼性白血球、纖維組織母細胞、內皮細胞及腦部 星形細胞釋出，由於其釋出破壞不同組織的遞質，其對嗜 中性細胞、嗜酸性紅白血球、纖維組織母細胞及內皮細胞 有自身活化效應，在單核細胞、巨噬細胞及Τ淋巴細胞中 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -5 - 1262920 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（3 ) ，T N F α產生增加製造其他前發炎性細胞活素例如G Μ - C S F (粒性細胞-巨噬細胞群落刺激因子）或白介素 -8，因爲其促進發炎及分解效應，TNFa在多種疾病 中扮演關鍵角色，例如呼吸道發炎、關節發炎、內毒素休 克、組織排斥、A I D S及多種其他免疫學疾病，據此， 磷酸二酯酶4抑制劑也合適用於治療與T N F α相關的疾 病。 慢性阻塞性肺病（C ◦ P D )廣泛分佈於眾多人口且 有重大的經濟重要性，例如C Ο P D疾病在已開發國家全 部疾病的費用中佔約1 0至1 5 %且在美國約2 5 %的所 有死亡是其所造成（Norman, Ρ·: COPD: New developments and therapeutic opportunities, Drug News Perspect. 11 (7)， 43 1 -437，1 99 8 )，但是在死亡時，大部分的病人是大於5 5 歲(Nolte, D.: Chronic Bronchitis-a National Disease of Multifactorial Origin. Atemw.-Lungenkrkh. 2 0 (5)，260-267, 1994 ) ，W H〇估計在下2 0年內，C〇P D將是第三個 最常見的死因。 慢性阻塞性肺病（C 0 P D )之徵候群是結合不同慢 性支氣管炎之徵候群與有痰性咳嗽及肺功能持續且非逆性 惡化（尤其是呼氣）之徵候群，此疾病之過程是偶發性且 經常有細菌感染之倂發症（Rennard，S.I.: C〇PD: Overview of definitions， Epidemiology， and factors influencing its development. Chest，113 (4) Suppl. 235S-241S，1998)，在此 疾病之過程中，肺功能穩定地降低，肺持續變成氣腫且病 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I - ..... I--1 Is I!— — IT —-1— · --- J— I--?訂--------------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -6 - 1262920 A7 B7 五、發明説明（4 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 人有明顯的呼氣困難，此即並明顯地破壞病人之生活品質 (呼吸縮短、低運動耐受性）且大幅縮短其預期壽命，除 了 5^境因子以外，主要風險因子是抽煙（Kummer，F.: Asthma and C〇PD， Atemw.-Lungenkrkh. 20 (5), 299-302, 1 994; Rennar d S.I·: COPD: Overview 〇f definitions, Epidemiology, and factors influencing its development. Chest， 113 (4) Suppl·，23 5 S-2441 S，1 99 8 )，且男性因此感染通常 超過女性，因爲習慣改變且女性抽煙人數增加，此情形在 未來將會改變。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 目前治療是只針對改善徵狀，沒有介入疾病發展之原 因，較長作用性/5刺激劑（例如Salmeterol)之使用，可能 結合毒蕈鹼能洁抗劑（例如Ipratropium )可經由支氣管擴 張而改善肺功能且例行性地使用（Norman，P.: C〇PD: New developments and therapeutic opportunities, Drug News Perspect. 1 1 (7), 43 1 -437，1 99 8 )，必須用抗生素治療之細 菌感染，在COPD事件中扮演重要的角色（Wilson，R.: The role of infections in COPD, Chest, 113 (4) Suppl·，242S-248S，1998，Grossman, R.F.: The value of antibiotics and the outcomes of antibiotic therapy in exacerbations of COPD, Chest，113 (4) Suppl.，249S- 25 5 S，1998)，此疾病之治療仍 未滿意，尤其是關於持續性降低肺功能，攻撃發炎遞質、 蛋白酶或黏附分子之新治療趨勢可能會非常有效（Barnes， P.J.: Chronic obstructive disease: new opportunities for drug development，TiPS 10 (19)，41 5-423，1998) o 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1262920 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（5 ) 與此疾病倂發的細菌感染無關，主要經由嗜中性粒性 細胞之慢性發炎見於支氣管內，此外，經由嗜中性粒性細 胞釋出的遞質及酶，與在呼吸道中發現的結構變化（氣腫 )相關，因此抑制嗜中性粒性細胞之活性是預防或延遲發 生C.〇P D (肺功能參數惡化）之合理起點，用於活化粒 性細胞之重要刺激是前發炎性細胞活素T N F α (腫瘤壞 死因子），例如已知T N F α刺激經由嗜中性粒性細胞形 成的自由態氧游離基（Jersmann，Η.Ρ.Α.，D.A. Rathjen and A. Ferrante: Enhancement of LPS-induced neutrophil oxygen radical production by TNFa, Infection and Immunity, 4，1744-1 747, 1 998 )，P D E 4抑制劑可以非常有效地抑制從多 種細胞釋出T N F α且因此可壓制嗜中性粒性細胞之活性 ，非特異性的P D Ε抑制劑己酮可可鹼可以抑制氧游離基 之形成以及嗜中性粒性細胞之吞噬能力（Wenisch，C.，Κ. Zedtwitz-Liebenstein, B. Parschalk and W. Graninger: Effect of pentoxifylline in vitro on neutrophil reactive oxygen production and phagocytic ability, assessed by flow cytometry, Clin. Drug Invest., 13(2): 99-104, 1997 )。 已知有不同的P D E 4抑制劑，這些主要是黃嘌呤 衍生物、洛利普（rolipram )同系物或尼特奎宗（ nitraquazone )衍生物（Karlsson， J.A. and D. Aldos， Phosphodiesterase 4 Inhibitors for the treatment of asthma, Exp· Opin. Ther· Patents 1 997，7: 989- 1 003)，至今，尙未能 將任何這些化合物帶到臨床應用之階段，必須注意已知的 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8- 1262920 A7 B7 五、發明説明（6 ) P D E 4抑制劑也有不同的副作用，例如噁心及嘔吐， 至今尙未能適當地抑制這些副作用，基於此理由，需要尋 找較佳醫療效應之新穎p D E 4抑制劑。 使用7 -氮雜吲哚類供發展新的活性成份用於不同的 病症，至今只在相當少的情形中陳述。 日本專利 JP 1 01 2068 1 ( Fujisawa Pharmaceutical Co.， Ltd.)揭示下式之5 -及7 -氮雜吲哚類

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R1可代表氣或短鍵院基，R2可代表氫、_基、 短鏈烷基、環烷基、烷基羰基或烷醯基，R3代表烷醯基、 經保護之羧酸基、氰基或經取代之胺基甲醯基，L代表短 鏈伸烷基橋，Q代表經取代之芳基及雜環基，至於A 1及 A2，一個代表氮且另一個是CH，這些化合物不同於本發 明化合物，特別是關於取代基R 2及R 3且部份是關於R 1 及A 2，揭示的化合物宣稱可作爲c G Μ P特異性磷酸二酯 酶（P D Ε 5 )之抑制劑，列出多種心臟循環疾病、支 氣管炎、氣喘、鼻炎、陽痿、糖尿病倂發症及青光眼爲其 適用範圍。 L.N. Yakhontov, S. S. Liberman，D.M. Krasnokutskay a e t al·在 Khim.-Farm. Zh. 8 (11)，1974，5-9 中揭示多種 3 —胺基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9 - 1262920 A7 B7 五、發明説明（7) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 烷基- 4 一氮雜吲哚類及3 -胺基烷基- 7 -氮雜吲_類 之合成，揭不3 -（2 -胺基乙基）一 7 -氮雜1:1引11朵類具 有抑鬱或抗抑鬱效應，指出3 -胺基甲基- 7 -氮雜啤_ 類具有降血壓效應。 A.J. Verbiscar 在 J. Med. Chem. 15 (2), 1972，149-152 揭 示具有抗瘧疾效應之下式化合物

在英國專利1 141949 ( Sterling Drug Inc.)揭示從對應 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 的2 -或3 -氰基烷基一 7 -氮雜吲哚類合成多種2 -（ 咪唑啉一 2 一基）一烷基一 7 一氮雜吲哚類或3 一（咪唑 啉一 2 -基）-烷基一 7 -氮雜吲哚類且使用這些化合物 作爲血管收縮劑。 先前尙未知使用7 -氮雜吲哚類作爲P D E 4之抑 制劑。 發明說明 本發明係關於通式1之經取代7 -氮雜吲哚類 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs ) A4規格（210X297公釐） -10- Ϊ262920 Α7 Β7 五、發明説明（8 )

R2 R3N

其中 η可爲1或2且 R 1代表 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 — C 1 至—C 1 〇直 鏈 或 支 鏈烷基、視需要經 一 〇 Η — S Η 、一 N Η 2、 —1 Η C 1 至—N H c 6烷基 、 一 Ν ( C i至 C 6 —院基） 2 , — Ν Η C 6 至一 Ν Η C 1 4 芳 基 > 一 N ( C 6至C 1 4芳基） 2、 -N ( C i 至 C 6 院基） ( ：C 6 至 C 1 4 ί 芳基）、一]NT 〇 2 > — C Ν、一 F、- -C 1 > 一 Β r 、 一 I 、一〇-C 1至. — 〇 一 C 6烷基、一 〇一 C 6 至 - 〇 S C 1 ‘ 4方基、—S -C 1 至 — S - C 6烷基 、一 S - -C 6 至 S S — C i 4芳基、 -S 〇 3 Η 、-S 0 2 c i至一 S 〇2 ：C :6 烷 基 - 一 S 〇 2 C 6 至― S 〇 2 C i 4芳基、一 -〇S 〇 2 C 1 至 s 〇 S 〇2 C 6烷基 Λ — 〇 S 〇 2 C 6至一〇 S 0 2 C 1 4 芳 基 、 一 C 〇〇Η 、 一 (C 〇 ) C i至一（c〇 )C 5 烷 基 含 3 至 1 4個環員之 單- 、 一 一 或三環飽和或單不 飽 和 或 多 不 飽 和 的碳環基、 含5 至 1 5 個環員及較宜是N - 〇 及 S 之 1 至 6個雜原子 之單 — 、 一 -或三環飽和或單 不 飽 和 或 多 不 飽 和的雜環基 取代 一 或 多 次，C 6至c i 4芳 基 及 碳 環 與 雜 環 取代基本身可經R 4 單 取代或多取代， 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1262920 A7 B7 五、發明説明（9 ) - C 2至C :。烯基，單不飽和或多不飽和，直鏈或支 ,一 N H C 1 至一 鏈，視需要經一〇Η、一 S Η、 Ν Η NHC6 烷基、—N ((：!至〇6 - 烷基）2、 一 NHC14 芳基、一 N (c6 至 c14 芳基） 至C6烷基）（（：6至（：14芳基）、一 N〇2 F、 一Cl、 一 B r、 一 N H C 6 至 、—Ν (Ci 一 C Ν、 一 烷基 S — C 6 至一s I、一〇 一 C 1 至 〇一 C < 6焼基 4芳基、 — S — -C 1 至一 S 1 一 C 6 C i 4芳 基 S 〇 3 Η、 -so -S 0 2 C 6至 — S 〇2 C 1 4芳基 〇2 C 6 院 基、 — 〇 S〇, ! C 6至 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —OSOsCh 芳基、一coo H、 一 (CO) (^至一（ c〇）c5烷基、含3至14個環員之單一、二—或三環飽 和或單不飽和或多不飽和的碳環基、含5至1 5個環員及 較宜是N、〇及S之1至6個雜原子之單一、二—或三環 飽和或單不飽和或多不飽和的雜環基單取代或多取代，c 6 至〇 芳基及碳環與雜環取代基本身可經R4單取代或多 取代， R2及R3可相同或不同，兩者中只有一個代表氫，而 且R 2及R 3可代表 —〇1至（：5院基，視需要經一〇H、一 Sh 2、— 1^11(：1至—NHC6 烷基、—NCCigCs Ν Η院基 )2、- Ν〇2、一 CN、— f、一 Cl、- B r j一 O—Ci至一〇一（：6烷基、一苯基、一吡啶基單取代或 多取代， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-12- 1262920 A7 B7 五、發明説明（1〇) —苯基，視需要經—〇H、— SH、— NH2、一 NH (:^至―NHC3 烷基、—N(Ci 至 C3 —烷基）2、- N 〇2、 一 CN、 一 C〇〇H、 一 COOCiM— C〇〇C3 院基、一 F、 一 Cl、 一 Br、一〇 一 Ci 至一〇一C3 院 基、一 S — Ci至一 S - c3烷基單取代或多取代， —吡啶基，視需要經一 N〇2、一 C N、 一 C〇〇Η、 —COOCi 至一 c〇〇c3 烷基、一Cl、 一 Br、一〇 一 Cl至—〇 —C3院基、一 S — Cl至一 S — C3院基早取 代或多取代，

〇

〇

Η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Βϋϋ mu nail tKmimt n-ϋ· —Lf— nn —alii —ϋϋ mi ^—·ϋ ϋ-^ a—^^1 NR2R3基一起可代表 -Ν 0

N S -Ν SO, -N N-CH, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 4代表 一 H、一〇H、 一 SH、 一NH2、 一 NHCiM —NHC6 烷基、—1^(〇1至〇6 —烷基）2、- N H C 6 至—NHC14 芳基、—N (C6 至 C14 芳基）2、— Ν ( C!至C6烷基）（C6至C14芳基）、—NHCOC!至 —NHC0C6 烷基、一N〇2、 一 CN、 一 C〇〇H、 —0〇〇（：1至一C〇〇C6烷基、一（C〇）（^至一（ ----1.---^訂---------- ------^--' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -13- 1262920 A7 B7 五、發明説明（11 ) c〇) C6 烷基、一（CS)(：丄至 -F、'Cl、—Br、—I、—(基、C6至一〇—Cl4芳基、 —s〜c6 烷基、一 s — 〇6至—s — —3〇（：1至—s〇c6烷基、烷基。 (C S ) C 6 院基、 〇一Ci至一〇一C6烷 > —s — c i 至 一 c i 4芳基、 S〇2Cl至一 S〇2〇6 在本發明式1之7 -氮雜吲哚類中，R1基較宜是Ci 至Cl。烷基，此基可以是直鏈、支鏈或環狀，且較宜是直 鍵，尤其較宜是含1至6個且更宜是含1至4個碳原子之 院基，在更佳的具體實施例中，R i是C 2至c 1 Q烯基，較 宜是C2至C 6，且最宜是C2至C4烯基，此烯基可以是單 或多不飽和，例如二不飽和或三不飽和，此烯基可以是 直鏈、支鏈或環狀煙基，尤其較宜是；R1基，其中烷基或烯 基是單或多取代，例如二取代、三取代、四取代或五取代 ，在#佳的具體實施例中，R 1基是經取代之c ^烷基（也 就是甲基），在上述R 1基之烷基或烯基之取代基中，特別 較佳的取代基是—〇 Η、一 F、一 C丄 —B r 、

I ^^衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T ΙΦ. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C 1至c 4烷氧基，其他較佳的取代基是其中視需要存在 的烷基含1至4個碳原子且視需要存在的芳基含6至1〇 個碳原子，在碳環中較宜是苯基，尤其是經取代之苯基， 其較宜經—F、一 c B r I、c i至C 6烷氧基 或羥基取代，較佳的雜環是含至少一個選自N、〇或s之 雜原子，特別較佳的雜環是吡啶基及異_唑基，尤其是 ，5 一甲基異基，縮合羧酸取代基之實例是萘基。

1262920 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（12 ) ^ '一〜*-- 在特別較佳的具體實施例中，R1是含_ 環丙基甲基、直鍵煙基例如正己基、經院氧基取代= 煙基例如2一甲氧基乙基、支鍵煙基例如異丁基 _ 的煙基例如2一甲基顯—3—基或含芳基之烴基，^ 可視需要經取代，例如4 一氟苄基、3 一甲氧其苄其P 4 -甲氧基；基、4-氯节基、4-甲基书基、二 :基二 基或4 —經基节基，含雜芳基之基例如4 -吼陡基甲基或 3, 5-：!甲基異，坐—4_甲基或縮合芳族烴基之基例 如1 一萘基甲基。 在一個較佳的具體實施例中，在氮原子上的取代基， R及R可以是視需要經取代之C 1至C 5院基，較宜是 C 1至C 3且特別較宜是c 1烷基（也就是甲基）。 其中一個R 2及/或R 3基較宜代表含雜芳族烴基之基 例如4-吡啶基曱基，在此該雜芳族烴基還可經取代，較 宜經鹵基取代，例如3， 5 一二氯一 4 一 4 一吡啶基，在 另一個較佳具體實施例中，R 2及/或R 3是嗎福啉基，更 佳的R 2及R 3基是含芳族烴基其較宜經取代，尤其是經鹵 基或竣基取代，例如2，6 -二氯苯基、4 一羧基本基、 4 -乙酯基苯基、3，4 -二甲氧基苯基，在更佳的具體 貫施例中，R 2及R 3都是甲氧基乙基，在另一個較佳的具 體實施例中，R 2或R 3代表下式之基

Ο

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ml νϋϋ ϋϋ Bm ·ϋϋ —.HI tM^/0 βϋ·— a-Mi —Ί— ϋ^— 一 ^ mi Ian· l^n ϋϋ· nn (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度 1¾¾¾準（CNS ) M規格（2ι〇'χ 297公釐 -15- 1262920 A7 B7 五、發明説明（13) 或一 N R2R3基一起代表

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 而且，本發明還關於式1化合物之生理上可耐受之鹽 類。 生理上可耐受之鹽類是得自慣用方法經由用無機或有 機酸將鹼中和或用無機或有機鹼將酸中和，無機酸是氫氯 酸、硫酸、磷酸或氫溴酸，有機酸是例如羧酸、磺酸，例 如可考慮醋酸、酒石酸、乳酸、丙酸、乙醇酸、丙二酸、 馬來酸、富馬酸、丹寧酸、琥珀酸、藻朊酸、苯甲酸、2 -苯氧基苯曱酸、2 -乙醯氧基苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸 、檸檬酸、蘋果酸、水楊酸、3 -胺基水楊酸、抗壞血酸 、雙羥萘酸、菸鹼酸、異菸鹼酸、草酸、胺基酸類、甲烷 磺酸、乙烷磺酸、2 -羥基乙烷磺酸、乙烷一 1， 2 -二 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸或萘-2-磺酸，無機鹼 是氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨，有機鹼是胺類較宜是 三級胺類，例如可考慮三甲胺、三乙胺、吡啶、N，N -二曱基苯胺、喹啉、異喹啉、α 一皮考啉、/5 一皮考啉、 y -皮考啉、嗤哪η定或ρ密陡。 而且，式1化合物之生理上可耐受之鹽類可得自在已 知的方法下用四級化劑轉化含三級胺基之衍生物成爲對應 的四級銨鹽，四級化劑是烷基鹵化物例如甲基碘、乙基溴 及正丙基氯，但是也可考慮芳基烷基鹵化物例如苄基氯或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -16- 1262920 A7 B7 五、發明説明（14) 2 -本基乙基漠。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 而且，含不對稱碳原子之式1化合物，本發明係關於 D形式、L形式及D，L混合物，以及在數個不對稱碳原 子之情形下，也包括非對掌異構物形式，對於含不對稱碳 原子且經常得到爲外消旋異構物之式1化合物，可在已知 方法下分離成光學活性異構物，例如用光學活性酸，但是 也可在開始時使用光活性起始物質，然後得到對應的光學 活性或非對掌異構性化合物作爲最終產物。 發現本發明化合物具有重要藥理性質，其可在醫療中 使用，本發明化合物是釋出T N F α之抑制劑。 這些化合物因此可用於抑制釋出T N F α。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 因此本發明之主題是式1化合物及其鹽類，以及含這 些化合物或其鹽類之醫藥製劑，其可用於治療其中抑制 T N F α有效之疾病，這些疾病包括例如關節發炎，包括 關節炎及類風溼性關節炎，以及其他關節炎疾病例如類風 溼性脊椎炎及骨關節炎，其他可能的應用是治療患有骨質 疏鬆症、敗血症、敗血性休克、格蘭陰性敗血症、毒性休 克徵候群、呼吸窘迫徵候群、氣喘或其他慢性肺病、骨吸 除病或移植排斥反應或其他自發免疫性疾病例如紅斑狼瘡 、多發性硬化症、血管球性腎炎、葡萄膜炎、與胰島素相 關的糖尿病及慢性脫髓鞘。 此外，本發明化合物也可用於治療感染，例如病毒感 染及寄生蟲感染，例如用於治療瘧疾、利什曼原蟲症、感 染引起的發燒、感染引起的肌肉痛、A I D S及惡病質。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -17- 1262920 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（15) 本發明化合物是磷酸二酯酶4之抑制劑。 本發明化合物因此可用於抑制磷酸二酯酶4。 因此本發明之主題是式1化合物及其鹽類，以及含這 些化合物或其鹽類之醫藥製劑，其可用於治療抑制磷酸二 酯酶4有效之疾病。 據此，本發明化合物可作爲支氣管擴張劑使用及用於 預防氣喘，而且式1化合物是嗜酸性紅白血球聚集以及其 活性之抑制劑，據此，本發明化合物也可用在其中嗜酸性 紅白血球參與之疾病情形，這些疾病包括例如呼吸道之發 炎疾病例如支氣管氣喘、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、異 位性皮膚炎、溼疹、過敏性血管炎、經由嗜酸性紅白血球 引起的發炎例如嗜酸性紅白血球性肋膜炎、嗜酸性紅白血 球性肺炎及P I E徵候群（肺滲入嗜酸性紅白血球）、蓴 麻疹、潰瘍性腸炎、Crohn氏症及增生性皮膚病例如牛皮癬 及角化病。 本發明之一個主題是式1化合物及其鹽類可抑制試管 內T N F α之釋出及在大田鼠活體內經L P S —引發的肺嗜 中性細胞滲入，這些藥理重要性質之發現證實式1化合物 及其鹽類以及含這些化合物及其鹽類之製劑可醫療性地用 於治療慢性阻塞性肺病。 而且，本發明化合物具有神經保護性質且可用於治療 其中神經保護有效之疾病，此種疾病是例如癡呆症（阿爾 茲海默氏症）、記憶喪失、巴金森氏症、抑鬱症、中風及 間歇性跛行。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -18- 1262920 A7 ___B7 五、發明説明（16 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明化合物之其他可能應用是用於預防及治療前列 腺疾病，例如良性***增生、排尿頻率增加、夜尿症， 以及治療尿失禁、尿結石引發的絞痛、及男性及女性性功 能障礙。 最後，本發明化合物也可在重複使用止痛藥時，用於 抑制產生對醫療藥劑例如嗎啡之依賴性，以及當這些止痛 藥重複使用時產生降低耐受性。 對於製備醫療藥劑，是使用有效劑量之本發明化合物 及其鹽類以及慣用的輔劑、載劑及添加劑。 活性成份之劑量可根據用藥方式、病人年齡、體重、 需治療的疾病之本質及嚴重性與類似因子而變化。 每日劑量可作爲一次取用之單一給藥量用藥，或分成 每天二或多次給藥量且通常含量是0 . 〇 〇 1至1 〇 0毫 克。 較佳的應用方式是口服、不經腸道、靜脈、經皮、局 部、吸入及鼻內製劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可以使用一般的藥劑形式之製劑，例如片劑、包衣片 劑、膠囊劑、可分散的粉劑、粒劑、水溶液、水性或油性 懸浮液、漿劑、溶液或滴劑。 固體形式之醫療藥劑可含惰性成份及載劑，例如碳酸 鈣、磷酸鈣、磷酸鈉、乳糖、澱粉、甘露醇、藻酸鹽、瓜 膠、瓊脂、硬脂酸鎂或銘、甲基纖維素、滑石、高分散性 矽石、矽酮油、高分子量脂肪酸（例如硬脂酸）、明膠、 瓊脂、植物或動物脂肪及油與固體高分子量聚合物（例如 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐1 — -19- 1262920 A7 B7 五、發明説明（17) 聚乙二醇）；合適用於口服用藥之製劑，可視需要含其他 調味劑及/或甜化劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 液體形式之醫療藥劑可以殺菌及/或可視需要含輔劑 例如防腐劑、安定劑、溼化劑、穿透劑、乳化劑、分散劑 、溶解劑、鹽類、糖類或糖醇以控制滲透壓或用於緩衝目 的及/或黏性調節劑。 此類添加劑是例如酒石酸鹽及檸檬酸鹽緩衝劑、乙醇 、複合劑（例如乙二胺四醋酸及其無毒的鹽類），對於控 制黏性，可以考慮高分子量聚合物，例如液體聚環氧乙烷 、微晶纖維素例如羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯酮、葡聚糖 或明膠，固體載劑物質是例如澱粉、乳糖、甘露醇、甲基 纖維素、滑石、高分散性矽石、高分子量脂肪酸（例如硬 脂酸）、明膠、瓊脂、磷酸鈣、硬脂酸鎂、植物或動物脂 肪及固體高分子量聚合物例如聚乙二醇。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用於不經腸道或局部應用之油性懸浮液可含植物、合 成或半合成油類，例如液體脂肪酸酯類，其在各情形下於 脂肪酸鏈中含8至2 2個碳原子，例如棕櫚酸、月桂酸、 十三院酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、肉豆蔻酸、二十 二院酸、十五烷酸、亞油酸、反油酸、巴西酸、芥酸或油 酸，用含1至6個碳原子之單元或三元醇酯化，例如甲醇 、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇或其異構物、乙二醇或甘油， 此種脂肪酸酯類是例如一般商業化的米格醇類（miglyols ) 、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、 PEG 6 -癸酸、飽和脂肪醇類之辛酸/癸酸酯類、聚 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - 20- 1262920 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（18) 氧乙烯三油酸甘油酯、油酸乙酯、蠛質脂肪酯類例如合成 鴨屁股腺脂肪、椰子油脂肪酸之異丙酯、油酸油酯、油酸 癸酯、乳酸乙酯、酞酸二丁酯、己二酸二異丙酯、多元醇 類之脂肪酸酯等，同樣合適的是不同黏性之矽酮油或脂肪 醇例如異十三烷醇、2 -辛基十二烷醇、鯨蠟基硬脂醇或 油醇、脂肪酸例如油酸，而且也可使用植物油例如蓖麻油 、杏仁油、橄欖油、芝麻油、棉花子油、花生油或大豆油 〇 至於溶劑、膠形成劑及溶解劑，可以考慮水或可與水 混合的溶劑，例如醇類，例如乙醇或異丙醇、苄醇、2 -辛基十二烷醇、聚乙二醇、酞酸鹽類、己二酸鹽類、丙二 醇、甘油、二丙二醇、三丙二醇、鱲、甲基纖維素、纖維 素、酯類、嗎福啉、二鸣烷、二甲亞硕、二甲基甲醯胺、 四氫呋喃、環己酮等。 至於膜形成劑，可以使用纖維素醚類，其可在水及有 機溶劑中溶解或膨脹，例如羥丙基甲基纖維素、曱基纖維 素、乙基纖維素或可溶解的澱粉。 也可能是膠形成及膜形成劑之混合形式，其中，在此 是使用離子性巨分子，例如可以使用羧基甲基纖維素鈉、 聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸及其鹽類、膠澱粉半乙醇酸鈉、 藻朊酸或藻阮酸丙二醇酯之鈉鹽、***膠、西黃蓍膠、 瓜耳膠或鹿角菜膠。 可以使用下列其他調製助劑：甘油、不同黏性之石鱲 、二乙醇胺、骨膠原、尿膜素、諾凡地酸（novantisol acid (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 11- ....... I IT -I — I- I - I - - - I I —II - II —i 衣--- 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4規格（210x297公釐） -21 - 1262920 Α7 Β7 五、發明説明（19) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )，使用的表面活性劑、乳化劑或溼化劑是例如硫酸月桂 醋鈉、脂肪醇醚硫酸鹽、N -月桂基- Θ -亞胺基二丙酸 鈉、聚乙氧基化的蓖麻油或單油酸山梨聚糖酯、單硬脂酸 山梨聚糖酯、聚山梨酸酯（例如Tween )、鯨蠟醇、卵磷脂 、甘油、單硬脂酸鹽、聚氧乙烯硬脂酸鹽、烷基酚聚乙二 醇醚、鯨鱲基三甲基氯化銨或單烷基或二烷基聚乙二醇醚 原磷酸單乙醇胺鹽類。 製備所要的組成物時也可能需要安定劑例如蒙特莫里 (montmonll〇nite )或膠性矽石用於安定乳液或用於防止活 性物質分解，例如抗氧化劑例如生育酚或丁基羥基茴香醚 ，或防腐劑例如對羥基苯甲酸酯。 -用於不經腸道用藥之製劑也可存在爲獨立的給藥單元 形式，例如瓿或小瓶，較宜使用活性成份之溶液，尤其是 水溶液，且特別是等滲性溶液，但是也可使用懸浮液，這 些注射形式可製成最終使用的製劑或直接在使用前經由將 活性化合物例如冷凍乾燥物，視需要與其他固體載劑物質 ，混合所要的溶劑或懸浮劑而製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 w內製劑可存在爲水性或油性溶液或水性或油性懸浮 液，其也可存在爲冷凍乾燥物，使用前用合適的溶劑或懸 浮劑製備。 製xq、ί具入谷器及密封製劑是在慣用抗菌及無菌情形 下進行。 本發明還關於本發明化合物之製法，根據本發明，可 合成通式1化合物，其中R1、R2、R3具有上述之定義 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） '' --- -22- 1262920 A7 B7 五、發明説明（2〇 且η = 1 R3—Μ

(Ρ = 〇)η 其中式2之7 -氮雜吲哚一 3 —羧酸，其中R 1具有相 问之定義

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 在已知方法下用醯基氯較宜用亞硫醯氯或草醯氯先轉 化成類似的式3之7 -氮雜吲哚- 3 -羧醯氯

Ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -23- Α7 Β7 R-Ν

1262920 五、發明説明（21) 使用的三級胺，較宜是吡啶或三乙胺，以及無機鹼，較宜 晏鹼金屬氫氧化物或驗金屬氫化物。 根據本發明，可合成通式1化合物，其中R 1、R 2、 R 3具有上述之定義且η == 2 (Ρ = 〇)η 其中式4之7 -氮雑引晚類，其中R1具有相同之定義 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

在已知方法下用草醯氯先轉化成類似的式5之7 -氮 雜一 3 -基乙醛酸氯。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

CI

隨後，經由與一級或二級胺反應，從式5之7 -氮雜 - 3 -基乙醛酸氯形成通式1之本發明化合物，其中R 1、

R R 3具有上述之定義且 η 2，此反應有利於在輔助 鹼存在下進行，至於輔助鹼，可以使用過量作爲反應物使 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -24- 1262920 A7 B7 五、發明说明（22) 用的三級胺，較宜是吡啶或三乙胺，以及無機鹼，較宜是 鹼金屬氫氧化物或鹼金屬氫化物。 實例 用於合成η = 1之式1化合物之方法實例 實例1 : Ν 一 （4 一吡啶基甲基）一 1 一環丙基甲基一 7 -氮雜吲哚- 3 -羧酸醯胺 將1 一環丙基甲基一 7 -氮雜吲哚一 3 -羧酸（ 1 . 87克，8 . 6毫莫耳）懸浮在15毫升二氯甲烷， 用水冷卻，加入1 . 8毫升草醯氯（17 · 4毫莫耳）.， 將反應混合物攪拌8小時，此時產生1 -環丙基甲基- 7 -氮雜吲哚- 3 -羧醯氯結晶，將其分離並溶解在1 8毫 升四氫呋喃（T H F )。 將氫化鈉（6 0 %，1 . 1 4克）懸浮在2 1毫升 T H F，在約1 0 °C攪拌，逐滴加入〇 . 9 3克4 —胺基 甲基吡啶（8 . 6毫莫耳）在2 1毫升T H F之溶液，經 約1 5分鐘後，將先前製備的1 -環丙基甲基- 7 -氮雜 吲哚- 3 -羧醯氯溶液逐滴添加至反應混合物，隨後整體 迴流3小時，冷卻後，將反應混合物與3 6毫升醋酸乙酯 及3 6毫升水混合，將液層分離並將有機層用水淸洗，將 溶劑蒸餾去除並使殘留物從乙醇再結晶。 產量·· 1 . 3克（5 0 %理論値）

熔點：1 8 7 — 1 8 9 °C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） --------衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -25- 1262920 A7 B7 五、發明説明（23 ) 使用上述合成方法，可以合成多種η =1之其他式1 化合物，其中列出下列作爲實例： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

實例 R1 -nr2r3 η 熔點rc〕 1 環丙基甲基一 4 一吡啶基曱基胺基一 1 187-189 乙醇 2 異丁基- 3，5-二氯一 4 —吡啶基胺基— 1 168-170 乙醇 3 正己基- 3，5 - —~^氯一 4 一吼口定 基胺基— 1 136-137 甲醇 4 環丙基甲基一 3，5—二氯一 4 —吡啶基胺基— 1 186-187 乙醇 5 4 —氣爷基— 4 —吡啶基甲基胺基一 1 189-191 乙醇 6 4 —赢卡基— 3，5-二氯—4 -吡啶基胺基- 1 232-233 乙醇 7 4一甲氧基一苄基一 3，5 - —^氯一 4 4比陡基胺基— 1 193-195 乙醇 8 4一氟苄基一 4 一哦陡基胺基一 1 192-194 甲醇 9 4 一赢爷基— 嗎福琳基- 1 182-184 乙醇 1 0 2-曱基丙烯一3— 基一 2， 6-二氯苯基胺基一 1 171-174 乙醇 11 4 一吼D定基甲基一 3，5-二氯-4 一吡啶基胺基一 1 190- 192 甲醇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -26- 1262920 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

五、發明説明（24) 用於合成η = 2之式1化合物之方法實例 實例 1 2 二Ν — ( 3， 5 -二氯吡啶—4 —基）一〔1 一 (3 -甲氧基苄基）一 7 -氮雜吲哚一 3 -基〕一乙醛酸 醯胺 將1 一（ 3 -甲氧基苄基）一 7 -氮雜吲哚（ 3 . 7 5克，1 5毫莫耳）溶解在1 5毫升第三丁基甲基 醚，在0 °C及攪拌下，逐滴加入1 . 5 4毫升草醯氯（ 18毫莫耳）在10毫升第三丁基甲基醚之溶液，隨後將 混合物迴流2小時，然後在真空下將溶劑蒸餾去除，得到 1 一（3 -甲氧基苄基）一 7 -氮雜吲哚一 3 —基一乙醛 酸氯之固體殘留物，將其懸浮在1 5毫升四氫呋喃（ T H F )。 在2克氫化鈉於2 0毫升T H F之懸浮液中，在一 5 °C逐滴加入2 . 4克4 一胺基一 3， 5 -二氯吡啶（1 5 毫莫耳）在3 0毫升T H F之溶液，將混合物保持在2 0 °C攪拌1小時，隨後在約0 t逐滴加入先前製備的1 -（ 3 -甲氧基苄基）一 7 -氮雜吲哚一 3 -基—乙醛酸氯懸 浮液，最後將反應混合物迴流4小時，然後在真空下將溶 劑去除，將殘留物與5 0毫升醋酸乙酯及5 0毫升水攪拌 ，將液層分離並將有機層用水淸洗，在真空將溶劑蒸餾去 除並使殘留物從異丙醇再結晶。 產量：3 5克（5 1 · 5 %理論値） 熔點·· 1 6 5 - 1 6 7 °C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) =ϋ.—— I Ha·— HI ·ϋ·ϋ mmtMmmmmf I n ·1ιϋ1 Jmkii —tmmMmf alJYi - 、 mu ϋ_ι^ ml ϋϋ·> —Bn 0 ϋ·ϋ mu nm mi 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -27 - 1262920 A7 B7 五 、、發明説明（25) 使用上述合成方法，可以合成多種η二2之其他式1 化合物，其中列出下列作爲實例： r.3 /

„ 2 R

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 — R1 ——____——— -nr2R3 η 熔點〔°C〕 12 甲氧基苄基一 3， 5—二氯一4一吡啶 基胺基- 2 165-167 異丙醇 13 ---- 4 —每爷基— 4 -11比定基胺基-X HC1 2 275—278分解 DMF 14 4 —氣爷基— 3， 5—二氯一4一吡啶 基胺基- 2 201-202 乙醇 15 4 —氣卡基一 4 —1:1比淀基胺基— X H C 1 2 2 8 0-2 8 3分解 DMF 16 4 —氣卡基— 3， 5-二氯—4一吡啶 基胺基— 2 205-207 乙醇 17 4一甲氧基苄基一 3，5 -二氯一 4 比口定 基胺基- 2 165-167 乙醇 18 4一氯苄基一 2， 6—二氯苯基胺基— 2 166-168 乙醇 19 4 —氣节基— 4 —羧基苯基胺基— 2 279-282 異丙醇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -28- 1262920 五、發明説明（26 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 2 0 4一氟苄基一 4一乙酯基苯基胺基一 2 209-211 乙醇 2 1 4一氟苄基一 3，4 一二甲氧基苯基胺 基- 2 173-176 乙醇 2 2 4一甲氧基苄基一 3，5 - 一氯一 4 一吼口定 基胺基— 2 176-178 乙醇 2 3 4—羥基苄基一 3，5 -一氯一 4 一α比口定 基胺基- 2 140-142 乙醇 24 4 —羥基苄基— 3，5 -一氯一 4 一哏陡 基胺基— 2 241-244 乙醇 2 5 環丙基甲基一 3，5 -一氯—4 一口比口定 基胺基- 2 215-218 乙醇 2 6 正己基- 3，5 - —^氣一 4 一口比口定 基胺基— 2 165-167 乙醇 2 7 異丁基- 3，5-二氯- 4 —吡啶基胺基一 2 152-154 甲醇 2 8 2-甲基一丙烯 _ 3 _基— 3，5 ——氯一 4 一吡啶基胺基一 2 114-116 甲醇 2 9 2—甲氧基乙基一 3，5 -二氯一 4 一吡啶基胺基- 2 166-168 甲醇 3〇 1一萘基甲基一 3，5-二氯-4 —比Β定基胺基一 2 181-183 乙醇 3 1 4一吡啶基曱基一 3，5-二氯-4 —吡啶基胺基— 2 199-201 乙醇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -29- 1262920 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（27 ) A7 B7 3 2 丄⑶3 4 一吼π定基甲基胺基一 2 196-198 乙醇 3 3 4 —截卡基— -N(C2H4-〇CH3)2 2 6 3-6 6 甲醇 34 4 —赢卡基一 / \ —N 〇 Λ / 2 184-185 乙醇 3 5 4 —氯卡基— /~Λ//° —N S\ 2 188-191 乙醇 3 6 4 —氯卡基一 Γ\ —N N-a-L \_/ ^ 2 179-181 甲醇 3 7 4一氟苄基一 〇 H H\ \—N 、N—V=0 / 产 h3c h 2 297—3〇◦分解 DMF 3 8 4 一氟爷基— 0 CK H V-N7 /N >-N^° h3c h 2 310-313 DMF 3 9 4一氟苄基一 O CK H V-N /N>nH h3c ch3 2 160-162 丙酮 ϋ^ ιϋ_ϋ ϋ_ϋ 11_11 —ϋϋ f^m ϋϋ -- - ml m_n ·ϋϋ ϋϋ 1_ϋϋ IBS (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

-30- 1262920 五、發明説明（28 ) A7 B7 40 4 一氟爷基一 ν〜μ 2 312—315分解 N / DMF Η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明化合物是磷酸二酯酶4與T N F α釋出之強烈 抑制劑，在活體內證實有醫療用途，例如經由抑制氣喘末 期反應（嗜酸性紅血球增多）及經由活化敏化的Brown Norway Rats由過敏原引發的血管穿透性之效應。 抑制磷酸二酯酶 在從人類多形核淋巴細胞（Ρ Μ N L )之酶製劑中測 定P D Ε 4活性並用P D Ε從人類血小板測定P D Ε 2、 3及5活性，用檸檬酸鹽將人血抗凝固化，在室溫及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 0 0 X g離心2 0分鐘，將上淸液中富含血小板之血 漿從紅血球及白血球分離，經由超音波將血小板溶解並用 在P D E 3及P D E 5測試法，爲了測定P D E 2 活性，在陰離子交換樹脂上經由N a C 1梯度純化細胞溶 質血小板部份並得到P D E 2峰値用於測試法，經由隨 後的葡聚糖沈澱作用，及經由使用Ficoll-Paque梯度離心， 分離用於P D E 4測定之Ρ Μ N L s，細胞經淸洗兩次 後，在4 °C經由加入1 〇毫升低滲性緩衝液（1 5 5毫莫 耳濃度NH4C1、 1〇毫莫耳濃度NaHC〇3、 0 · 1笔吴耳t辰度EDTA，ρΗ=7 . 4)在6分鐘內 將仍然存在的紅血球溶解，仍然完整的ρ Μ N L S用 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公嫠） ~ " -31 - 1262920 A7 B7 五、發明説明（29) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) PBS淸洗兩次並用超音波溶解，在4°C及48，0◦0 X g離心1小時的上淸液含P D E 4之細胞溶質部份 且用於P D E 4測量。 使用部份改變經由 Thompson et al.揭示之方法（ Thompson， W. J. and M.M. Appleman, Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the enzyme, Adv. Cycl. Nucl. Res. 1 979, 10，69-92 )測定磷酸二酯酶活性，反應混合物含5 0毫莫 耳濃度三羥甲基甲胺鹽酸鹽（p Η 7 . 4 )、5毫莫耳 濃度氯化鎂、不同濃度之抑制劑、對應的酶製劑及用於測 試個別同功酶所需的其他成份（見下文），經由加入酶作 用物、0 _ 5微莫耳濃度之〔3Η〕一 cAMP或〔3Η〕 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -c G Μ Ρ (每次測試約6 0 0 0 C Ρ Μ )開始反應，最 終體積是1 0 0毫升，測試物質在D M S ◦中混合成儲備 溶液，P D Ε活性不會經由1 % ν / ν之此D M S〇濃 度影響，經由加入酶作用物開始反應後，將樣本在3 7 t 培養3 0分鐘，經由在1 1 0 °C將試管加熱2分鐘使反應 停止，樣本在冰中保持1 0分鐘，加入3 0微升5 ’ -核 苷酸酶（1毫克/毫升，從Crotalus adamanteus之毒蛇懸 浮液）後在3 7 °C培養1 0分鐘，將樣本放在冰上，各情 形中加入400微升之Dow ex、水及乙醇（1 + 1 + 1) 混合物，充分混合並在冰上再度培養1 5分鐘，將反應容 器在3 0 0 0 X g離心2 0分鐘，將等分試樣之上淸液 (2 0 0微升）直接轉移至閃爍容器，加入3毫升閃爍劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂29<7公釐） -32- 1262920 A7 —^ ____B7 ___ 五、發明説明（3〇 ) 後’在/3目十數器上測量樣本。 使用〔3 Η〕一 c A Μ P作爲酶作用物用於測定P D E 4、3及2之活性並使用〔3 Η〕一 c G Μ Ρ作爲酶作用物 $於測定P D Ε 5之活性，在各情形下非專一性之酶活 性是在用於測試P D E 4之1 0 0微莫耳濃度R ο 1 i P r am存在下及在於測試Pde 3及5之1 00微莫 耳濃度I Β Μ X存在下測定並從測試値扣除，p D E 3 測δ式法之培養製劑含1 〇微莫耳濃度R〇iiprani以便抑制經 由P D E 4之可能污染，用Amersham Company之S P A 測試法測試P D E 2，此測試法是在P D E 2之活化 劑（5微莫耳濃度之c G Μ P )存在下進行。 對於本發明化合物，測出對於磷酸二酯酶抑制作用之 1 C 5。値範圍是從1 〇 - 9至1 〇 - 5莫耳濃度，對於 pDE 2、3及5之選擇性因素達到100至 !0，00〇。 舉例而言，選擇的實例之p D E 4抑制結果總結於 下表： 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 社 印 製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-33- 1262920 A7 B7 五、發明説明（31) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 P D E 4之抑制作用 I C 5。〔微莫耳/升〕 1 0.710 2 1.400 1 2 0.005 13 0.058 14 0.004 15 0.031 16 0.002 17 0.008 18 0.031 2 2 0.002 2 3 0.001 2 4 0.003 2 5 0.004 2 6 0.021 2 7 0.002 2 8 0.003 3 2 0.113 3 7 0.987 抑制從鼻息肉細胞釋出T N F α 實驗安排主要是對應於Campbell, A.Μ· and J· Bousquet 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -34- 1262920 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（32) 揭 W 之方法（Anti-allergic activity of Hl-blockers，Int. Arch. Allergy Immunol·，1993，101，308-310 )，鼻息肉形成 起始物質（從病人之物質，其經進行手術治療）。 用R Ρ Μ I 1 6 4 0淸洗組織且隨後用蛋白酶（ 2 . 0毫克/毫升）、膠原酶（1 . 5毫克/毫升）、透 明質酸酶（0 · 75毫克/毫升）、及DNAs e ( 〇 _ 0 5毫克/毫升）在3 7 消化2小時（1克組織及 4毫升R Ρ Μ I 1 6 4 0與酶），將上皮細胞、單核細 胞、巨噬細胞、淋巴細胞、纖維組織母細胞及粒性細胞混 合物之所得的細胞過濾並經由在培養溶液中重複離心而清 洗，經由添加人類I g Ε而被動敏化，並將細胞懸浮液在 R Ρ Μ I 1 6 4 0中調整至濃度爲2百萬細胞/毫升（ 補充抗生素、1 0 %牛犢血淸、2毫莫耳濃度穀醯胺酸及 2 5毫莫耳濃度Hepes)，將此懸浮液分配在六槽細胞培養 皿內（1毫升/槽），將細胞與測試物質在不同最終濃度 下預先培養3 0分鐘，且隨後經由添加抗一 I g E ( 7 . 2微克/毫升）刺激而釋出T N F α，約1 8小時後 釋出至培養介質達最大量，在此期間，將細胞在3 7 °C及 5 %二氧化碳中培養，經由離心（在4 0 0 0 r p m經5 分鐘）回收培養介質（上淸液）並保存在- 7 0 °C直到測 試細胞活素，用所謂的三明治 ELISAs (基礎物質 Pharmingen )測定上淸液中的T N F α，可測出細胞活素濃 度範圍是從3 0至1 0 0 0微克/毫升。 未經抗I g Ε刺激的細胞，幾乎不會產生任何 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-35- 1262920 A7 B7 —________ 五、發明説明（33 ) τ N F α，反之，經刺激的細胞分泌大量T N F α ’其可 在劑量函數下例如經由P D Ε 4抑制劑降低’從在不同 濃度測試的物質之抑制百分比（用抗I S Ε刺激，，經S細 胞釋出的T N F a = 1 0 0 % )，計算I c 5。（在5 0 % 抑制之濃度），對於本發明化合物，測出的1 C 5〔)値範圍 是從10— 7至1〇-5莫耳濃度。 舉例而言，選擇的實例之τ N F α釋出之抑制結果總 結於下表： 實例 T N F ^ 釋出之抑制作用 濃度 抑制作用〔％〕 14 0 . 3微莫耳/升 9 2 16 1 . 0微莫耳/升 9 0 17 1 . ◦微莫耳/升 9 1 2 7 1 · 0微莫耳/升 9 1 使用活化敏化的 Brown Norway 大田鼠在吸_入性卵白蛋白潮 發後4 8小時之末期嗜酸性紅血球增多之抑制作用 在對卵白蛋白（〇 V A )活化敏化之雄性 Brown Norway大田鼠（2 0 0 - 2 5 0克）測試本發明化合物之 肺嗜酸性紅血球滲入之抑制作用，每隻動物在第1、14 及2 1天皮下注射1 〇微克〇V A與2 0毫克作爲輔劑之 氫氧化鋁在0 . 5毫升生理鹽溶液中的懸浮液而將大田鼠 敏化，此外，每隻動物同時在腹膜內注射0 . 2 5毫升之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -36 - 1262920 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（34) Bordetella百日咳疫苗稀釋液，在實驗之第2 8天，將動物 個別放在連接至頭 鼻暴露裝置之打開的1升Plexiglas盒 中，使動物暴露至1 . 0 %卵白蛋白懸浮液（過敏原激發 )之氣溶膠，經由用壓縮空氣（0 · 2 Μ P a )操作之霧 化器（Bird Micronebulizer，Palm Springs CA，USA)產生氣 溶膠，暴露時間是1小時，正常對照組也用〇 . 9 %鹽溶 液之氣溶膠霧化1小時。 過敏原激發4 8小時後，有大量嗜酸性紅血球性粒性 細胞移動至動物肺內，此時，用過量的胺基甲酸乙酯（腹 膜內，1.5克/公斤體重）將動物麻醉，並用3x4毫 升Hank氏平衡溶液進行支氣管肺泡灌洗（B A L )，隨後 用自動細胞區分儀（Bayer Diagnostics Technicon H1E)測定 合倂B A L液體之總細胞數及嗜酸性紅血球性粒性細胞數 ，對於各隻動物，在孑孓魚/動物：E 0 S /微升X回收 B A L (毫升）=E〇S /動物中計算B A L中的嗜酸性 紅血球（E 0 S )，對於各測試，進行兩個對照組（用生 理鹽溶液霧化及用0 V A溶液霧化），用作用物處理的實 驗組之嗜酸性紅血球增多之抑制百分比是根據下式計算： {((〇VAC —SC) —(〇VAD —SC))/(〇VAC —SC)} X 1〇〇%=抑制％ (s C =用〇 . 9 %鹽溶液激發之經媒劑處理之對照 組，〇V A C =用1 %卵白蛋白懸浮液激發之經媒劑處理 之對照組；〇V A D =用1 %卵白蛋白懸浮液激發之經作 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -37- 1262920 A7 7 Β 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（35 ) 用物處理之實驗組） 在過敏原激發前2小時，以1 0 %聚乙二醇3 〇 〇及 0.5% 5 -羥基乙基纖維素之懸浮液經腹膜內或口服 使用測試物，根據測試物之應用方式用媒劑處理對照組。 本發明化合物經腹膜內應用1 0毫克/公斤後，可抑 制3 0 %至1 0 0 %之末期嗜酸性紅血球增多，口服應用 3 0毫克/公斤後可抑制3 0%至7 5%。 根據本發明之化合物特別合適用於製造藥劑供治療與 嗜酸性紅血球作用相關的疾病。 舉例而言，選擇的實例之嗜酸性紅血球增多之抑制結 果總結於下表= 實例 嗜酸性紅血球增多之抑制作用 給藥量/應用 抑制作用〔％〕 14 1 0毫克/公斤腹膜內 62 10毫克/公斤口服 59 16 10毫克/公斤腹膜內 1〇〇 1 0毫克/公斤口服 7 . 〇._ 17 1〇毫克/公斤腹膜內 75 1 0毫克/公斤口服 -— 2 7 1 0毫克/公斤腹膜內 5 Q 1 0毫克/公斤口服 -— 在Lew1S大田鼠中由脂多糖（L_P S..j引發拉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1262920 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（36 ) 血球增冬之抑制作用 在雄性Lewis大田鼠（2 5 0 - 3 5 0克）測試本發 明化合物之肺嗜中性白血球滲入之抑制作用，實驗當天將 動物個別放在連接至頭-鼻暴露裝置之打開的1升 Plexiglas盒中，使動物暴露至在P B S中的脂多糖懸浮液 (100微克LPS/毫升之0.1%羥基胺溶液）（ L P S激發），經由用壓縮空氣（0 . 2 Μ P a )操作之 霧化器（Bird Micronebulizer，Palm Springs CA，USA)霧化 L P S /羥基胺氣溶膠，暴露時間是4 0分鐘，正常對照 組也用在P B S中的〇 . 1 %羥基胺溶液之氣溶膠霧化 4 0分鐘。 L P S激發6小時後，有大量嗜中性白血球粒性細胞 移動至動物肺內，此時，用過量的胺基甲酸乙酯（腹膜內 ，1 . 5克/公斤體重）將動物麻醉，並用3x4毫升 Hank氏平衡溶液進行支氣管肺泡灌洗（B A L )，隨後用 自動細胞區分儀（Bayer Diagnostics Technicon H1E )測定合 倂B A L液體之總細胞數及嗜中性白血球粒性細胞數，對 於各隻動物，在孑孓魚/動物：NEUTR0/微升X回收 B A L (毫升）=NEUTR0/動物中計算B A L中的嗜中性 白血球（NEUTR0)。 對於各測試，進行兩個對照組（用在P B S中的 0.1%羥基胺溶液霧化及用100微克LPS/毫升在 P B S中的0 . 1 %羥基胺溶液霧化），用作用物處理的 實驗組之嗜中性白血球增多之抑制百分比是根據下式計算 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -39- 1262920 A7 B7 五、發明説明（37 ) {((LPSC SC) (LPSD — SC))/(LPSC —SC)} x 1 0 0%=抑制％ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (S C =用〇 · 1 %羥基胺溶液激發之經媒劑處理之 對照組；L P S C =用L P S ( 1〇0微克/毫升0 . 1 %羥基胺溶液）激發之經媒劑處理之對照組；L P S D = 用L P S ( 1 0 0微克/毫升〇 . 1 %羥基胺溶液）激發 之經作用物處理之實驗組） 在L P S激發前2小時，以1 0 %聚乙二醇3 0 0及 0.5% 5 -羥基乙基纖維素之懸浮液經口服使用測試 物，根據測試物之應用方式用媒劑處理對照組。 本發明化合物經口服應用1毫克/公斤後，可抑制 4 0 %至9 0 %之嗜中性白血球增多，據此，特別合適用 於製造藥劑供治療與嗜中性白血球作用相關的疾病。 舉例而言，選擇的實例之嗜中性白血球增多之抑制結 果總結於下表： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實 例 嗜中 性 td 血 球 增 多 之抑制作用 給 藥 量 / 用 抑制作用 〔％〕 1 4 1 毫 克 / 公 斤 □ 服 8 0 2 2 1 毫 克 / 公 斤 □ 服 6 4 2 7 1 毫 克 / 公 斤 □ 服 5 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -40-

Claims (1)

126： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α8 Β8 C8 D8 r 申請專利範圍 附件2A : 第901263 1 3號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 民國95年3月3日修正 種通式1之化合物或其生理上可耐受之鹽類 其中 η可爲1或2且 R 1代表 Λ

R1 (Ρ = °)η 一 Cl至一 Cio直鏈或支鏈烷基，其可視需要經[3至 C6環烷基、苯基（其中該苯基可經鹵素、（：1至（：6院氧 基或〇Η取代）、Ci至Ce院氧基、萘基、哏η定基或里口号 口坐基（其中該異啤π坐基可經c i至C 6院基取代丨耳、 '\ 5 1^爲〇2至C1Q烯基； R2及R3中一者爲氫，另一者爲： (a ) - C 1至C 5院基，未經取代或經 —〇—C 6烷基、—苯基、一吡啶基單取代或多取代 (b ) -苯基，未經取代或經一 〇 Η、 〇 C ---------—丨 (請先閱·#背面之注意事項再填寫本頁} 訂 s Η ΝΗ2、— NHCi 至—NHC3 院基、 烷基）2、 一 Ν〇2、 一 CN、 一 C〇〇H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 或 C 1262920 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —COOCi 至一 C〇〇C3 烷基、一F、 一 C1、 一 Br 、—〇—（^至一〇一c3烷基、一S — (^至一s — c3烷 基單取代或多取代， (C ) 一吡啶基，未經取代或經一 C 1、一 B r單取 代或多取代， 或

—N (C2至C6伸烷基一〇:至〇6烷氧基）2， 唯其先決條件爲當η = 1時，R i，R 2，R 3不同時 具有如下定義： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Rl = — (；!至（：5 烷基， R2 = — Η或—（：1至（：5烷基且 R 3 =

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -2- 1262920 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍3 其中R，R/各獨立爲—〇1至（：6烷硫基、一（^至 C6)完氧基、經基、鹵素、硝基、氨基、一 NR 2、 一 C〇〇R 〃 或 R" = — Η或—Ci至C3燒基。 2 ·根據申請專利範圍第1項之通式1之化合物或其 生理上可耐受之鹽類，其中鹼是用無機或有機酸中和化， 或酸是用無機或有機鹼中和化，或三級胺類四級化成四級 銨鹽。 3 ·根據申請專利範圍第1項之通式1之化合物或其 生理上可耐受之鹽類，其含一個不對稱碳原子而爲D形式 、L形式或D，L混合物形式，或在數個不對稱碳原子之 情形下爲非對掌異構物形式。 4 .根據申請專利範圍第1至3項中任一項之通式1 之化合物或其生理上可耐受之鹽類，其中η二1，且其係 選自下列化合物： Ν —（4 一吡啶基甲基）一 1—環丙基甲基一 7 —氮 雜吲哚一 3 —羧酸醯胺， Ν— (3， 5 —二氯吡啶—4 一基）一1 一異丁基一 7 -氮雜吲哚一 3 —羧酸醯胺， Ν— (3， 5 —二氯吼D定一4 —基）—1—己基一 7 一氮雜吲哚一 3 —羧酸醯胺， Ν —（3， 5 —二氯吡啶—4 一基）—1—環丙基甲 基一 7 —氮雜吲哚一 3 -羧酸醯胺， 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -3- 1262920 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍4 N — （4 一吡啶基甲基）一 1 一 （4 一氟苄基）一 7 一氮雜吲哚一 3 —羧酸醯胺， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N —（3， 5 — 一氯吼陡一 4 —基）—1 一（4 —氟 苄基）一 7 —氮雜吲哚一 3 -羧酸醯胺， N— (3， 5 — 一 氯吼 D定一4 —基）—1— (4 一甲 氧基苄基）一 7 —氮雜吲哚一 3 —羧酸醯胺， N —（4 一吡啶基甲基）一 1— (4 一氯苄基）一7 一氮雜吲哚一 3 —羧酸醯胺， 1 一（4 一氟苄基）一 7 —氮雜吲哚一 3 —羧酸醯替 嗎啉， N - ( 2 , 6 —二氯苯基）一 1 一（2 —甲基丙烯一 3 -基）一 7 -氮雜吲哚一 3 -羧酸醯胺， N— (3， 5 —二氯吼 π定—4 —基）—1— (4 —批 啶基甲基）一 7 —氮雜吲哚一 3 —羧酸醯胺。 5 ·根據申請專利範圍第1至3項中任一項之通式1 之化合物或其生理上可耐受之鹽類，其具有η=2且係選 自下列化合物： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ν — (3， 5 — —•氯吼 π定—4 —基）—（1— (3 — 甲氧基苄基）一 7 —氮雜吲哚一 3 —基）一乙醛酸醯胺， Ν — (4 —吼D定基）一（1— (4 —氟卡基）一7 — 氮雜吲哚一 3 —基）一乙醛酸醯胺鹽酸鹽， Ν— (3， 5 — 一 氯吼 π定—4 —基）一（1 一（4 — 氟苄基）一 7 —氮雜吲哚一 3 -基）一乙醛酸醯胺， Ν — (4 —吼 D定基）—（1— (4 —氯；基）—7 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4说格（210X 297公釐） 1262920 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍5 氮雜吲哚一 3 —基）一乙醛酸醯胺鹽酸鹽， N — (3， 5 —二氯吡啶—4 —基）—（1 一（4 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 氯苄基）—7 —氮雜吲哚一 3 —基）一乙醛酸醯胺， ΝΓ — (3， 5 —二氯吼陡—4 —基）一（1— (4 — 甲氧基苄基）一 7 —氮雜吲哚一 3 —基）一乙醛酸醯胺， N— (2，6 -—氯苯基）一（1— (4 —氯爷基） 一 7 —氮雜吲哚一 3 —基）一乙醛酸醯胺， N— (4 —羧基本基）—（1— (4 一氟苄基）一 7 一氮雜吲哚—3 -基）一乙醛酸醯胺， N — (4 —乙酯基苯基）一（1 一（4 一氟苄基）— 7 —氮雜吲哚一 3 —基）一乙醛酸醯胺， N —（3，4 —二甲氧基苯基）一（1— (4 一氟卡 基）一 7 —氮雜吲哚一 3 —基）一乙醛酸醯胺， N— (3，5 —二氯吡啶—4 —基）—（1— (4 — 甲基苄基）一7—氮雜吲哚一3—基）一乙醛酸醯胺， N — (3，5 - —^氯吼旋—4—基）—（1—(4 — 羥基苄基）一 7 -氮雜吲哚一 3 —基）一乙醛酸醯胺， N — (3，5 — —^氯吼陡—4 —基）—（1— (3 — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 羥基苄基）一 7 —氮雜吲哚一 3 —基）一乙醛酸醯胺， N — (3, 5 —二氯吡啶—4 一基）一（1 一環丙基 甲基一 7 -氮雜吲哚一 3 —基）一乙醛酸醯胺， N — (3， 5 — 一氯吼π定—4 一基）一（1 一己基一 7 —氮雜吲哚一 3 —基）一乙醛酸醯胺， N —（3， 5 — 一氯哦卩定—4 一基）一（1 一異丁基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -5- 1262920 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍6 一 7 —氮雜吲哚—3 N _ ( 3，5、 甲基丙烯一 3 —基） 醯胺， N 甲氧基 N 萘基甲 N 吡啶基 N -(3,5 乙基）一 7 一 （3， 5 基）一乙醛酸醯胺， 〜氯 Dttu定—4 —基）一（1— (2 — 〜7 —氮雜吲哚—3 —基）一乙醛酸〜氯吼π定—4 —基）—（1 一（2-氮雜吲哚一 3 一基）一乙醛酸醯胺， 氯吡啶—4 —基）—（1— (1 — 基）一 7 —氮雜 一（3，5 〜、 甲基）一7 -(3,5 甲基異哼唑 5 —二 基）-乙醛酸醯胺， 吲哚一 3 —基）一乙醛酸醯胺， 〜氯卩比B定—4 —基）一（1— (4 一 氮雜吲哚一 3 —基）一乙醛酸醯胺， 二氯吡啶—4 —基）一（1— (3， 4〜基甲基）一7 —氮雜吲哚一 3 — N，N -雙（2 基）一 7 —氮雜吲哚 甲氧基乙基）一（1 一 （4 一氟； 3—基）一乙醛酸醯胺，(4 氣节基）—7 —氮雜吲卩朵一 3 —基）一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 乙醛酸醯替嗎啉，( 乙醛酸( 1 ( 4 一氟苄基）一 7 —氮雜吲哚一 3 —基）— S， S 一 _基一硫醯替嗎啉）， 1 一（4 一氟苄基）—7 —氮雜吲哚一3 —基）— 乙醛酸（4 一甲替哌_ 基） N N —(6 一甲基月桂一5 —基）一（1— (4 —氟苄 7 —氮雜吲哚〜3 一基）一乙醛酸醯胺， (3, 6 —二甲基月桂—5 —基）一（1 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6- 1262920 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍7 一氟苄基）一 7 —氮雜吲哚一 3 —基）一乙醛酸醯胺， N — (1， 3， 6 —三甲基月桂一5 —基）一 （1 — (4 一氟苄基）一 7 —氮雜吲哚一 3 一基）一乙醛酸醯胺 ’ N — (1， 2，4 一 4H —二哗—3 —基）一（1 — (4 一氟苄基）一 7 一氮雜吲哚一 3 —基）一乙醛酸醯胺 〇 6 .根據申請專利範圍第5項之通式1之化合物或其 生理上可耐受的鹽類，其爲N -（3，5 —二氯吡啶〜4 —基）—〔（1一（4 一氟苄基）—7 一氮雜吲哚—3 — 基〕一乙Μ酸醯胺。 7 · —種合成根據申請專利範圍第1至4項中任一項 之通式1之化合物或其生理上可耐受的鹽類之方法，其中 η二1 ，此方法中7 —氮雜吲哚一 3 —羧酸經由醯基氯轉 化成同系物7 —氮雜吲哚一 3 —羧醯氯，且隨後經由與一 級或二級胺類反應，轉化成n = 1之通式1化合物。 8 ·根據申請專利範圍第7項之方法，其中是使用亞 硫醯氯或草醯氯作爲合成7 -氮雜吲哚- 3 —羧醯氯之醯 基氯。 9 ·根據申請專利範圍第7或8項之方法，其中7 — 氮雜吲哚- 3 -羧醯氯與一級或二級胺類在輔助鹼存在下 反應，較宜在過量作爲反應物使用之三級胺例如吡啶或三 乙胺存在下，以及在無機鹼較宜是鹼金屬氫氧化物或鹼金 屬氫化物存在下進行。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2】〇χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1262920 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍8 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 1〇.一種合成根據申請專利範圍第1至3及5項中 任一項之通式1之化合物或其生理上可耐受的鹽類之方法 ，其中η二2，此方法中7 -氮雜吲哚類與草烯氯反應而 轉化成同系物7 —氮雜吲哚一 3 —乙醛酸氯，且隨後經由 與一級或二級胺類反應，轉化成η二2之式1化合物。 1 1 ·根據申請專利範圍第1 〇項之方法，其中7 — 氮雜吲哚- 3 -乙醛酸氯與一級或二級胺類在輔助鹼存在 下反應，較宜在過量作爲反應物使用之三級胺例如吡啶或 二乙胺存在下，以及在無機鹼較宜是鹼金屬氫氧化物或鹼 金屬氫化物存在下進行。 1 2 · —種用於治療其中抑制τ N F α有醫療效應之疾 病之藥學組成物，其包含根據申請專利範圍第1至6項中 任一項之通式1之化合物或其生理上可耐受的鹽類作爲醫 療活性成份。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 3 · —種用於治療其中抑制磷酸二酯酶4有醫療效 應之疾病之藥學組成物，其包含根據申請專利範圍第1至 6項中任一項之通式1之化合物或其生理上可耐受的鹽類 作爲醫療活性成份。 1 4 · 一種用於治療與嗜酸性紅血球相關之疾病之藥 學組成物，其包含根據申請專利範圍第1至6項中任一項 之通式1之化合物或其生理上可耐受的鹽類作爲醫療活性 成份。 1 5 · —種用於治療與嗜中性白血球相關之疾病之藥 學組成物，其包含根據申請專利範圍第1至6項中任一項 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ' -8- 1262920 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍9 之通式1之化合物或其生理上可耐受的鹽類作爲醫療活性 成份。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 1 6 ·根據申請專利範圍第1 2至1 5項中任一項之 藥學組成物，其可用於治療其中抑制T N F α有醫療效應之 疾病，尤其是關節發炎、關節炎、類風溼性關節炎、關節 炎疾病、類風溼性脊椎炎、骨關節炎、骨質疏鬆症、敗血 症、敗血性休克、格蘭陰性敗血症、毒性休克徵候群、呼 吸窘迫徵候群、氣喘、慢性肺病、骨吸除病、移植排斥反 應、自發免疫性疾病、紅斑狼瘡、多發性硬化症、血管球 性腎炎、葡萄膜炎、與胰島素相關的糖尿病、慢性脫髓鞘 、病毒疾病、病毒感染、寄生蟲感染、瘧疾、利什曼原蟲 症、感染引起的發燒、感染引起的肌肉痛、A I D S、惡 病質、可經由抑制磷酸二酯酶4治療之疾病、氣喘、嗜酸 性紅白血球參與之疾病、支氣管氣喘、過敏性鼻炎、過敏 性結膜炎、異位性皮膚炎、溼疹、過敏性血管炎、經由嗜 酸性紅白血球引起的發炎、嗜酸性紅白血球性肋膜炎、嗜 酸性紅白血球性肺炎、P I E徵候群、蓴麻疹、潰瘍性腸 炎、Crohn氏症、增生性皮膚病、牛皮癬、角化病、慢性阻 塞性肺病、可經由神經保護而治療之疾病、癡呆症、阿爾 茲海默氏症、記憶喪失、巴金森氏症、抑鬱症、中風、間 歇性跛行、***疾病、良性***增生、排尿頻率增加 、夜尿症、尿失禁、尿結石引發的絞痛、男性及女性性功 能障礙以及支氣管擴大，用於抑制產生藥物依賴性及用於 降低產生耐藥性之藥學組成物，其包含根據申請專利範圍 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ~ ' 1262920 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍10 第1$6項中任一項之通式1之化合物或其生理上可耐受 的鹽類作爲醫療活性成份。 1 7 ·根據申請專利範圍第1 2至1 5項中任一項之 藥_組成物，其還含有生理上可耐受之載劑或稀釋劑或輔 劑。 1 8 ·根據申請專利範圍第1 6項之藥學組成物，其 還含有生理上可耐受之載劑或稀釋劑或輔劑。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁J T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 10-