TWI259085B - Piperazine derivatives having SST1 antagonistic activity - Google Patents

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TWI259085B
TWI259085B TW091132777A TW91132777A TWI259085B TW I259085 B TWI259085 B TW I259085B TW 091132777 A TW091132777 A TW 091132777A TW 91132777 A TW91132777 A TW 91132777A TW I259085 B TWI259085 B TW I259085B
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Description

1259085 ⑴ 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 本發明係關於哌畊衍生物，其製備，其作為醫藥及含此 等衍生物的醫藥組合物的用途。 更具體地說，本發明提供式I化合物
其中 X 是單鍵或- 〇-，-S-，-CH2-，-CH = CH-或- CH2-CH2-， RiSCCid)烷基，（C2_5)烯基或（C5_7)環烷基（Ch)烷基、 及 R2是下式之基團 鲁
其中 Y是或-S-， R3及R4獨立是氫，羥基，鹵素，硝基，氰基，三氟曱基， 1259085 ⑺ 發瞵說續頁 (Cm)烷基或（Ci_4)烷氧基，及 R5是氫或（C^4)烷基， 其自由態鹼或酸加成鹽的形式。 鹵素是氟，氯，漠或破，較佳是氟或氯。 上面所界定的烷基及烷氧基較佳是代表甲基及曱氧基。 另一方面，本發明提供生產式I化合物及其酸加成鹽的 方法，此係以式II化合物
-NH-R, Π 其中乂及！^之定義如上述，與式III化合物反應
H^C
m 其中R 2之定·義如上述，如此所得式I化合物是以自由態驗 或酸加成鹽形式收取。 此反應可根據習用工序進行，例如如實例1所述方法。 或者，式I化合物及其酸加成鹽可以如下方法生產，此 係以式IV化合物 1259085 (3)
發_說_續頁
IV 其中 金屬 其中 或酸 於 鈉。 此 基時 物反 根 純化 酸 X及1^之定義如上述，Z是羥基，鹵素或OM，Μ為鹼 ，與式V化合物反應
V R2之定義如上述，如此所得式I化合物是以自由態鹼 加成鹽形式收取。 ^ 式IV中，Z作為鹵素時例如氯，作為鹼金屬時是例如 反應可根據已知醯胺生成法進行。當式IV中的Z是羥 ，先製成Z為鹵素如氯的對應化合物，再與式V化合 應，如實例2所述者。 據上遂_製法的反應混合物之收取及製得的化合物之 可根據已知方法進行。 加成鹽可用已知方式自由態驗生產，反之亦然。用於 本發明的適宜的酸加成鹽包括，例如，鹽酸鹽。 式II之起始化合物可用式VI化合物還原製備 1259085 ι__ (4) I發_說竭.續ι.
VI 其中乂及Ri之定義如上述，而式VI化合物是以式VII之酸 醯胺生成
ΥΠ 其中X之定義如上述。此反應可以已知方式進行，如實例 1，b)及c)所述。 式III之起始化合物可用式V化合物與丙烯醯基氯反應 製備，如實~例Id)所述。 式IV之起始化合物可用已知化合物以習用工序生產。例 如Z為氣的式I V化合物可根據如下反應方案製備。所有此 方案中的反應可用已知方式進行，例如實例2所述者。 1259085 __ (5) f發明說_續1
式V及VII起始化合物是已知的，或是可以已知的類似方 式製備的，如實例la)中製備式VII化合物所述。 式I化合物及其醫藥上可接受的酸加成鹽，後稱本發明 劑，於活體外用S RI F受體表達細胞培養物作試驗及以動 物作試驗時展現有價值的藥理性質，所以可用作醫藥。 具體地說〜，本發明劑是結合於促生長素抑制素受體。更 具體地說，其是促生長素抑制素ssl受體，以前稱SSTR-1 受體，的選擇性拮抗劑（見 Hoyer et al.，TiPS，1995, 16; 86-88 )， 如以放射配位體結合的第二信使研究所測定[見例如K, ICaupmann et al.，FEBS LETTERS 1993, 111:53-59]者，其對 sst!受 -10 - 1259085 (6) 體展現選擇性親和性，其p I c 5 〇值界於約7.5至9.5間。 所以本發明劑可用於治療焦慮，抑鬱，精神***，神經 退化性疾病’如癡呆，用於治療腫瘤及血管疾病及免疫學 疾病，如以如下標準試驗範圍所證實： 以經口給予約〇. 3至3毫克/公斤時，本發明劑增進鼠在 半封閉平台之開放邊之探究行為（exploratory behavior);此模 形可預期解焦慮活性（Psychopharmacology，1986，89:31·37)。
於同一半封閉平台模形中，上述劑量的本發明劑也增進 鼠的警覺性。所以此等化合物適用於治療壓抑，精神*** 及癡呆，特別是愛茲海默型老年性癡呆（S DAT)。 於侵入鼠試驗[Triangle，1982, 21:95-105; J. Clin. Psychiatry, 1994, 55;(suppl. B) 4-7]中，本發明劑以約1至約ι〇毫克/公斤皮下
給予時，增進社會研究（social investigation)並減少防紫兩值 (defensive ambivalence)， 這顯示其具有類似卡馬西乎 (carbamazepme)及鋰的抗壓抑特性，有類似氯氮平（d〇zapine) 的精神安定特性，有類似苯曱三氮革的解焦慮特性。 此外，於氣之配對情況（Matched Pairs Situation)試驗[Dixon et al·，J. Clm. Psychiatry 55:(9) [Suppl· B] 4-7 (1994)，本發明劑以該 劑量使用時減少侵略行為。由於如上所述，此等劑於侵入 鼠試驗中尚^減弱防禦行為，本發明劑展現行為藥理輪廓 (ethopharmacologicalpofile)，此輪廓與卡馬西平（carbamazepine) ，氣化經及氯氮平（clozapine)的很相似，所以可用於治療 感情性疾病，包括兩極性疾病，例如狂縈精神病，極端性 精神狀態，例如狂，精神***，及需行為安定的過度情緒 -11 - 1259085 _ (7) I發_諫碾續買 擺蕩。此外，此等化合物也適用於治療焦慮狀態，一般化 焦慮以及社會壓抑與廣場恐怖，以及逃避社會為特點的行 為狀態，例如負面症狀（negative symptoms)。 而且，在以約0.0 3至3毫克/公斤的劑量經口給予嚅齒動 物時，本發明劑對抗電休克引起的記憶缺失，增進被動避 免模範(Mondadori et al·，Pharmacology Communications 1992, 2:93-97)之滯留表現（retention performance)，並增進社會認知 (Mondadori et al.，Behavioural Brain Research 1996，77:227-229)。所 以此等化合物適用於治療認知障礙及學習/記憶障礙。 本發明劑與親社會及抗侵略成分（sociotropic and antiaggressive components)所展現的對記憶獲得/留存的正面 效杲顯示本發明劑可用於治療ADHD(注意力缺失及過動 障礙。 本發明劑在治療各類腫瘤，特別是帶有s s t受體的腫癌 ，上有效，如以各種不同癌細胞系所作的增生試驗及以激 素依賴性腫瘤用裸鼠所作的腫瘤生長實驗所示[見例如： G. Weckbecker et al·，Cancer Research 1994，^:6334-6337]。是以此 等化合物適用於治療，例如，乳癌，***癌，結腸癌， 胰癌，腦及肺癌（小細胞肺癌）。 用於上述〜所有適應症時，適宜劑量自然是取決於，例如 ，所用化合物，病主，給予方式及要治療的疾病的嚴重性 。但一般而言，以每日劑量約0. 1至約1 〇毫克/公斤動物體 重可獲得滿意結果。於較大的哺乳動物，例如人’每曰劑 量為約5至約2 0 0毫克，較佳是約1 〇至約1 〇 〇毫克，以習用 1259085 __ (8) I發明說_續頁 方法每日分4次給予或以持續釋出形式使用。 本發明劑可以其自由態形式或以其醫藥上可接受的鹽 的形式給予。此等鹽可用習用方式製備，並展現於自由態 4匕合物相同的活性。 因之，另一方面本發明提供用作醫藥的本發明劑，更具 體地說，用於治療上述疾病，例如壓抑，焦慮及燥鬱病。 本發明還提供醫藥組合物，其含本發明劑及至少一種與 其合用的醫藥上可接受的稀釋劑或載劑。此等組合物可以 習用方式調配。單位劑形含，例如，約0.2 5至約5 0毫克本 發明劑。 本發明劑可用任何習用途徑給予，例如非經腸給予，如 以可注射的溶液或懸浮液，或經腸給予，較佳是經口給予 ，如以錠或膠囊形式給予。 本發明劑也可以，例如，局部給予，如霜，凝膠等形式 給予，或以乾散形式作吸入給予。 含本發明劑的組合物的例包括，例如，固體分散劑，水 溶液，例如含溶解劑的溶液，及本發明劑的微乳液及懸浮 液。組合物可用適宜的緩衝劑缓衝至例如3.5至9.5 pH值。 本發明劑可單獨使用或其他治療上述疾病有效的劑合 併使用。一 是以，本發明劑可與：三環藥物，Μ A 0抑制劑，S S RI ’ s ，SNRI’s，NK受體拮抗劑，CRF-受體拮抗劑，5HT7受體 拮抗劑，m G1 u受體激動劑/结抗劑/調節劑，G A B A · a或 G A B A - A b受體激動劑/拮抗劑或調節劑，血管升壓素受體 1259085
(9) 拮抗素’電痙攣休克’睡眠剝奪，或中藥如St. John，s Wort ’合用以治療壓抑症狀。 本發明劑也可與：苯曱二氮箪包括線粒體苯甲二氮箪配 位體，5-HTi A受體激動劑’ sSRI，s，SNRI，s，NK受體拮抗 Wl ’ C R F -受體拮抗劑，i管升壓素受體拮抗素，❿g 1 u受 體激動劑/拮抗劑/調節劑，GABA-a* GABA-a/b受體激動 劑/拮抗劑或調節劑，合用以治療焦慮症狀。 本發明劑還可與：乙醯膽鹼酯酶抑制劑，如瑞瓦西替格 明（rivastigmine)及多尼潑茲（d〇nepezil)及與混合的乙醯 膽/ 丁醯膽鹼酯酶抑制劑及菸鹼_受體激動劑合用以治 療任何形式的癡呆，包括愛滋海默式病（s DAT)。 此外，本發明劑可與任何典型的或非典型的抗精神病藥 物如氣氮平（clozapine)或氟哌丁苯（hal op endol)及菸鹼α 、受體激動劑合用以治療精神病症狀，包括精神***的丞 及負症狀及精神***樣症狀。
此外，本發明劑可與：任何抗狂劑（例如鋰，卡馬西平 (carbamazepine)瓦爾普洛特（Valproate)任何典型的或非 典型的抗精神病藥物合用以治療燥鬱病。 供分別給予的混合伙伴藥物（combination partners)以及 供以固定混^合物（fixed combination)，即在單一藥物組合 物中含至少二種本發明混合伙伴藥物，給予的醫藥組合物 可以已知方式製備’並可供經腸給予，例如經口或經直腸 給予，及非經腸給予哺乳動物，包括人，此類組合物含治 療有效量的至少一種具藥理活性的混合伙伴藥物，或更含 -14 - 1259085 ι_— (10) 1發明說明續頁 一或多種醫藥上可接受的載劑，特別是供經腸或非經腸使 用的載劑。 特定地說，每一混合伙伴藥物的治療有效量可同時給予 或相繼以任何次序給予，且各成分也可分別給予或作為固 定的混合物給予。 因之，本發明也提供混合物（c 〇 m b i n a t i ο η)，其含治療有 效量的本發明劑及第二藥物，該第二藥物可用於前述任何
適應症。 較佳適應症是壓抑，焦慮及情緒障礙，包括燥鬱障礙， 如狂。 根據前述，本發明也提供本發明劑作為醫藥的用途，例 如供治療壓抑，焦慮及燥鬱症。 尚有，本發明提供本發明劑供製成藥物以治療上述疾病 如壓抑、焦慮及情緒障礙上的用途。 >
本發明又一方面提供治療需要治療的病人的上述疾病 的方法，如壓抑，焦慮及情緒障礙，此包括給予此病人治 療有效量的本發明劑。 本發明較佳化合物包括自由態鹼或酸加成鹽形式的 1 - [ 4 - ( 3，4 -二氟-苯基）-六氫吡畊-1 -基]-3 - {甲基-[2 - ( 9 Η -咕 吨-9 -基）-乙基]-胺基卜丙-1-酮（化合物A)及1 - [ 4 - ( 3，4 -二 氟-苯基）六氫吡畊-1 -基]-3 - {[ 2 - ( 9 Η -第-9 -基）-乙基卜甲基 -胺基}-丙-1 -酮（化合物Β )。 化合物Α及Β都有獨立對各種（species)的促生長素抑制素 受體的親合性，表達系統及所有放射配位體，並是對s s t i -15 - 1259085
有選擇性的。現已發現如下的pKd值： 化合物 A :人 8.3-8.8 ;鼠（mouse)8.0-8.4 ;小鼠（rat) 9.1。 化合物 B :人 8.2-8.6 ;鼠（mouse)8.3-8.6 ;小鼠（rat) 9·3。 於上述侵入者試驗中，化合物Α及Β都明顯增進侵入者 鼠與居留鼠間的接觸時間。於鼠認知試驗中，此二化合物 都對學習/記憶表現展現特異增強效果。 下述實例說明本發明。所用溫度以攝氏度表示，未作校
對。 實例1 1-「4“3,4-二氟-笨基）-六氫吡畊-1-基卜3-(曱基-「2-(911-咕 吨-9-基V乙基Ί-胺基丨-丙-1-酮 a)(9H-咕吨-9-基）-醋酸
於2公升圓底燒瓶内的冰醋酸（3 7 5毫升）内加9 Η -咕吨-9 -醇（25克，126毫莫耳）及丙二酸（25克，240毫莫耳）。將歧 澄清黃棕色溶液攪拌2小時，靜置過夜（1 5小時）。此溶液 然後用冰冷的水（1公升）稀釋，有沉殿生成。過濾收集沉 澱物，用冷水（3 X 2 0 0毫升）洗。藉少許水（1 3 0毫升）之助將 固體移入含50% K2C〇3 (2 76克）的2公升的圓底燒瓶内，加 熱至回流2 0分鐘。將稍微混濁的溶液冷至5 0 °，用H y fl 〇過 濾。將澄溱棕色溶液在攪拌下緩慢加於濃HC 1(2 00毫升） 及冰水（8 0 0毫升）的混合物内（有C Ο 2排出！）。過濾收集沉 澱物，用水洗，於8 0 °真空乾燥。將這樣製得的丙二酸中 間體（3 1克，為綠色粉）溶於吡啶（2 5 0毫升）内，加熱至回 流2小時。然後將此澄清棕色溶液冷至0 °，在攪拌下加於 -16 - 1259085 發明說爾續頁 (12) 濃H C1 (3 0 0毫升）及冰水（7 〇 〇毫升）的混合物内。過濾收集 沉澱物，用水洗。將此固體溶於E t2 0内’分離水層，將有 機層用N a2 S Ο 4乾燥，過濾，蒸發至約1 5 0毫升容積。當結 晶開始時將混合物冷至〇 °，用己烷（2 5 0毫升）稀釋，置於 -2 0。三天。過濾收集固體產物，用己烧洗，於80°真空乾 燥，製得（9 Η -咕吨-9 -基）-醋酸（2 5.2克’ 8 3 % )，為灰白色 晶體。 b) N -曱基- 2-(9Η-σά吨-9-基）-乙醯胺 於（9Η-咕吨-9-基）-醋酸（4.8克，20毫莫耳）於THF(50毫 升）内的溶液中在攪拌下加1，1’-羰基-二咪唑（3.57克，22 毫莫耳），繼續授拌2小時。將生成之懸浮液冷至-2 0 °，加 純甲基胺（1.5 5克，2.2毫升，5 0毫莫耳）。將此白色懸浮液 在室溫下攪拌1 5小時。真空除去所有揮發物，於殘餘物將 此白色懸浮液在室溫下攪拌1 5小時。真空除去所有揮發物 ，於殘餘物内加CH2C12(150毫升）及水（50毫升）。分離各 相，有機相依次用1 : 1 2 N H C 1及鹽水混合物（5 0毫升），鹽 水（5 0毫升）及1 : 1 1 M NaHC03及鹽水混合物洗。於Na2S04 上乾燥，過濾，蒸發去溶劑，得N -甲基-2 - ( 9 Η -咕吨-9 -基）-乙醯胺（4.82克，95%)，為白色固體，純度足可用於下一 步驟。 ^ c) 曱基- 2- (9Η -咕吨-9-基）-乙基]-胺 於LiA1H4(2.59克，68.21毫升）於THF(200毫升）内的懸浮 液中在氬氣下於室溫費時1 5分鐘滴加C H C 13 ( 2.7 1克， 2 2.7 4毫莫耳）於T H F ( 1 5毫升）内的溶液°繼續於相同溫度 1259085 _—^ (13) I發明說明.續頁 攪拌3 0分鐘。於1 5分鐘内加N -甲基-2 - ( 9 Η -咕吨-9 -基）-乙 醯胺（4.80克，18.92毫莫耳）於THF(150毫升）内的溶液。此 混合物於室溫攪拌1小時，然後加熱至回流1小時。冷至0 ° 後，在強烈攪拌下滴力π 2N NaOH(10毫升）。用Hyflo過濾 ，將濾過物蒸發，得黃色油體（4.88克），再將其溶於Et2〇 (5 0毫升）内，將所得混濁溶液用Hyflo過濾。蒸發去溶劑 得粗製甲基-[2-(911-咕吨-9-基）-乙基]-胺（4.76克，定量） ，為黃色；登清油體，直接使用不必純化。 d) l-[4-(3,4 -,一氣-本基）六鼠17比p井-1 -基]-丙稀S同 於1-[4-(3,4_二氟-苯基）六氫吡畊（9.9克，50毫莫耳）於 CH2C12(150毫升）及lMNaHC03水溶液（100毫升，100毫莫耳） 内之混合物中於5 -1 在強烈攪拌下滴加丙醯氯（5.4 3克， 60毫莫耳）於CH2C12(50毫升）内的溶液，然後於室溫攪拌1 小時。分離各相，有機相於Na2S04上乾燥，過濾，蒸發 去溶劑，得1 3.0克粗製產物，為黃棕色油體。將其溶於 Et2〇(70毫升）内，任其自動結晶。將此混合物儲存於0°1小 時，過濾收取晶體，用冷Et20(-20°)洗，於50°真空乾燥， 得1 - [ 4 - ( 3，4 -二氟-苯基）-六氫吡畊-1 -基]-丙烯酮（9.8 4克 ，7 8%)，為黃棕色粉，熔點90-96°。 e) 1 - [ 4 - ( 3,4二氟-苯基）六氫吡畊-1 _基]-3 - {曱基-[2 - ( 9 Η -咕吨-9 -基）-乙基]-胺基丨-丙--酮 將甲基-[2-(9Η -咕吨-9-基）-乙基]-胺（4.76克，18.95毫莫 耳）及卜[4 - ( 3，4 -二氟-苯基）六氫吡畊-1 -基卜丙烯酮（4.7 8 克，18.95毫莫耳）於THF(10毫升）内的溶液於40-45 °攪拌24 1259085 _ (14) Vimmnm 小時。將此反應混合物直接載於色層分析柱（4 3 0克二氧化 矽膠）上。用EtOAc洗離，再用EtOAc/MeOH 4:1洗離，得 黃色油體（7 · 1克），將其溶於Μ T B E ( 7 0毫升）内，用活性碳 (1克）短暫煮沸。過濾，蒸發，得產物鹼，為淺黃色油體 (7.0 7克，7 6 %)。再將此油體（1 4.3 8毫莫耳）溶於溫M e〇Η (35毫升）内，用富馬酸（835毫克，7.19毫莫耳）處理。此澄 清溶液用Et2O(250毫升）稀釋，緩慢冷至-20°，於此溫度靜 置過夜任其結晶。過濾收取晶體，用冷EtOAc/MeOH 10: 1 洗，於60°'真空乾燥，得富馬酸鹽（6.9克，66%)，為小片 狀，溶點156·158◦。用Me〇H(50毫升）及Et20(300毫升）重 結晶，得1-[4-(3,4-二氟-苯基）-六氫吡畊-1-基卜3-{甲基 -[2 - (9 Η -咕吨-9 -基）-乙基]-胺基}-丙-卜酮富馬酸鹽（6.5 0 克，62%)，熔點 158-16Γ。 實例2 一 1-『4.(3,4-二氣-笨基六氮7比口并一 1-基第-9-基)-乙某1-曱基-胺基丙-1 -酮 a) 3 -曱基胺基-丙酸第三-丁基酯 將3 3 %的甲基胺於E t〇Η内的溶液（6 2毫升）冷至0 °。費時 2.5小時加第三-丁基丙烯酸酯（1 2.8克）於Et〇H(50毫升）内 的溶液。在jb混合物升至室溫過夜。減壓除去所有揮發性 物質，殘餘物於二氧化矽膠上作色層分析’先用EtOAc再 用Et〇Ac/Me〇H 1:1作洗離劑。得7.8 1克淡黃色油體’ T L C ( 二氧化矽膠，Et〇Ac/Me〇H 1:1 ):比移值0 . 1 3。 b) 3-{[2-(9H -第-9 -基）-乙基]-曱基-胺基}-丙®文第二-丁基酯 將3 -曱基胺基-丙酸第三-丁基酯（6.21克）及（9H-g -9 -基） 1259085 __ (15) I發_說嗎續.頁 -乙醛（8·14克）於1，2-二氣乙烷（135毫升）内的溶液在氬氣下 攪拌。加三乙醯氧基硼氫化鈉（9·57克），此混合物再於室 溫下攪拌2.5小時。此澄清溶液再用1Μ NaHC〇3水溶液強烈 攪拌處理1 0分鐘。有機相於硫酸納上乾燥，過濾、，蒸發。 粗製產物用己烷結晶，得1 1 . 8克灰白色固體。熔點64-65 c 。TLC(二氧化矽膠，庚烷/二氣甲烷/乙醇65:40:20):比移 值：0·44〇
c)3-{[2-(9H -苐-9-基）-乙基]-甲基-胺基卜丙酸 將3-{[2--(9H -第-9-基）-乙基]-甲基-胺基卜丙酸第三-丁 基酯（1 1.4克）於2 0毫升二氣曱烷内的溶液冷至0 °。加三氟 醋酸（2 0毫升），此溶液於室溫攪拌過夜。於此混合物中在 強烈攪拌下滴加1 Μ N aH C Ο 3水溶液（2 6 2毫升）。分離各相 ，水相用14毫升2N HC1酸化，用二氯甲烷萃取數次。合 併之萃取物於硫酸鈉上乾燥，過濾，蒸發，得1 1.4克（1 0 0 %) 淺棕色泡沫，直接使用，不必純化。TLC(二氧化矽膠7 二氯甲烷/甲醇8 5 : 1 5 ):比移值：0 · 3。
d)3-{[2-(9H-第-9-基乙基]-曱基-胺基卜丙酸氯化物鹽酸鹽 將3-{[2-(9H -第-9 -基）-乙基卜甲基-胺基}-丙酸（11.4克） 於二氯曱烷（1 1 5毫升）内的溶液用硫醯氯（7 · 7 1克）在室溫 處理5分鐘，再於6 0 ϋ處理1小時。減壓除去約2 0毫升揮發 物。加1 00毫升二***，將此混合物置於5 °過夜結晶。過濾 收取晶體，用二氣乙烷/二***洗，乾燥。熔點1 2 0 - 1 2 3 °。 e ) 1 - [ 4 - ( 3，4 -二氟-笨基）六氫吡畊-1 -基]-3 - {[ 2 - ( 9 Η -第-9 -基）-乙基卜甲基-胺基卜丙-1 -酮二鹽酸鹽 將3 - {[ 2 - ( 9 Η -第-9 -基）-乙基卜甲基-胺基}-丙酸氯化物鹽 -20 - 1259085 __ (16) [ii說明續頁 酸鹽（11·4克），4-(3,4-二氟苯基）六氫吡畊（587毫克），二氣 甲烷（25毫升）及1M K2C〇3水溶液（25毫升）之混合物於室溫 攪拌1小時。分離各相，有機相於硫酸鈉上乾燥，過濾， 蒸發。於二氧化碎上作色層分析純化（EtOAc/MeOH 7 : 3 )，得 1.2克（100%)淺色油體。將其溶於4毫升MeOH内，用6毫升 1M HC1於二***内酸化。再加醚至溶液混濁（約3毫升）。於5 ° 結晶，得1.01克（74 /。）所需產物，為二鹽酸鹽。熔點144-154。 。分析：計异 C29H33Cl2F2N3〇 · η20 : C，61.48% ; Η，6.22% ; Ν，7.41% ;實測：C ’ 61.52% ; Η，6.36% ; Η，7.37%。 實例 X Ri 一 r2 鹽形式 熔點 3 鍵 -Me 4-吡啶基 自由態鹼 90-95° 4 鍵 -Me 笨并[1，2,5]噚二 唑-5-基 0.5富馬酸鹽 183-185° 5 鍵 -Me 咪唑并[l，2_b]吡 畊-6-基 1富馬酸鹽 212-213° 6 鍵 -Me 4-硝基苯基 2HC1 109-111° 7 -S- -Me 4-硝基苯基 2HC1 104-110° 8 -0- -Me 4-確基苯基 自由態鹼 135-139° 9 -CHCH- -Me 4-确基苯基 自由態鹼 48-52° 10 -CH2-CH2- j -Me 4-蛾基苯基 2HC1 … 58-70° 11 鍵 -Et 4-硝基苯基 2HC1 ~ 185-189° 12 鍵 -異丙基 4-硝基苯基 自由態驗 98-100° 13 鍵 -稀丙基 4-硝基苯基 自由態鹼 82-84° 14 鍵 -環丙基甲基 4-硝基苯基 自由態鹼 119-121° 15 -0- 〜 -Me 苯并[1，2,5]巧二 唑-5-基 0.5富馬酸鹽 160-161° 16 -0- -Me 苯并[U,5]嘍二 唑-5-基 自由態鹼 油體 ： 17 -Me 1-甲基-6-氧_1，6- —鼠基 ---—-—- 自由態鹼 油體 Me=甲基；Et=乙基 以類似實例1方法製得下列式ι化合物： ΊΙΠ y T ~1 pi

Claims (1)

  1. $1132777號專利申請案 Li申請專利範圍替換本(95年2月） 拾、申請專利範圍 1 . 一種式I化合物
    其中 ⑩ X是單鍵或-0-，-S-，-CH2-，-CH = CH -或- CH2-CH2-， R丨是（C〗-4)烷基，（C2_5)烯基或（C5_7)環烷基（C】_4)烷 基，及 R2是下式之基團
    其中 Y 是-0-或-S-， 113及114獨立是氫，經基，鹵素，石肖基，氰基，三氟甲 基，（C】_4)烷基或（Ci-4)烷氧基，及 R5是氫或（C丨·4)烷基， 為自由態鹼或酸加成鹽的形式。 2 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其為自由態鹼或酸 加成鹽形式的1-[4-(3,4-二氟-苯基）-哌畊-1-基]-3-{曱 81358-950215.doc
    1259085 基-[2 - ( 9 Η -咕吨-9 -基）-乙基]-胺基卜丙-1 -酮。 3 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其為自由態鹼或酸 加成鹽形式的1-[4-(3,4-二氟-苯基）哌畊-1-基 卜3-{[2-(9H -苐-9 -基）-乙基]-曱基-胺基}-丙-1-酮。 4 . 一種製備根據申請專利範圍第1項所界定的化合物或其 鹽的方法，其包括的步驟是以式11化合物
    Π 其中X及R!之定義如申請專利範圍第1項所述，與式 111化合物反應
    其中R2之定義如申請專利範圍第1項所述，或以式IV 化合物
    81358-950215.doc -2- 1259085
    其中X及R ]之定義如申請專利範圍第1項所述，Z是羥 基，鹵素或OM，Μ為鹼金屬，與式V化合物
    反應，其中r2之定義如申請專利範圍第1項所述，並 回收自由態鹼或酸加成鹽形式的式I化合物。 5。 根據申請專利範圍第1項之自由態鹼或醫藥上可接受的 酸加成鹽形式的式I化合物，其係作為生長素抑制素受 體之拮抗劑。 6. 根據申請專利範圍第1項之自由態鹼或醫藥上可接受的 酸加成鹽形式的式I化合物，其係用於治療壓抑，焦慮 ，及燥鬱疾病。 7 . —種用於治療壓抑，焦慮，及燥鬱疾病之醫藥組合物， 其含自由態鹼或醫藥上可接受的酸加成鹽形式的根據 申請專利範圍第1項之式I化合物及醫藥上可接受的載 劑或稀釋劑。 8 .根據申請專利範圍第1項之自由態鹼或醫藥上可接受的 酸加成鹽形式的式I化合物，其係作為醫藥在治療壓抑 ，焦慮，及燥鬱疾病。 9.根據申請專利範圍第1項之自由態鹼或醫藥上可接受的 酸加成鹽形式的式I化合物，其係用於製成藥物以治療 壓抑，焦慮，及燥鬱疾病。 81358-950215.doc
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