TWI253350B - Improved transdermal contraceptive delivery system and process - Google Patents

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1253350 A7 Β7五、發明說明（1 ) 印 接，j .本發明係有關-種供婦女用之經皮的新型生育控制弄 統’以及一種控制生育之方法。該系統包括適於黏著於士 性個體之經皮吸㈣劑量單位，其設計剌以控制生育或 避免非計畫中之懷孕。更進_步，本發明料關_種藉连 使用一經皮系統而控制生育之方法，該經皮系統施用一系 列之經皮聚合物基體劑量單位，其中有㈣量之_動情激 素（較佳為乙炔基***）與一黃體激素(較佳為乙基羥基 二降孕留烯炔酮）係溶於或微粒分散於該基體層中。該系^ 係為習知技藝之-改良，因其具有改良的乙基㈣二降孕 留烯块酮輸送速率，乙基㈣二降孕留烯快酮_般係無法 序透皮膚。該改良的輸送速率可降低活性劑H參透時 間，藉此該荷爾蒙於血中的高濃度得以提供充分與足量的 避孕作用。因為乙基經基二降孕g烯㈣之改良的輸送速 率’故可使用較小尺寸的皮膚貼片。 典型地，過去曾於用以控制生育之口服劑量形式中， 使用合成的動情激素與黃體激素之組合物。若在口服避孕 藥丸中使用天然的動情激素（1 7 /5***）與黃體激素（孕 烯一酮）的組合物，鑑於該二種荷爾蒙於肝臟中之廣泛的初 次通過代謝作用，則需要非常高劑量之該二種荷爾蒙。所 生的代。射產物經常造成不利的副作用。因此使人 動情激素與黃體激素之-組合物，以克服該項缺點。口、 雖然合成的動情激素與黃體激素之組合物在抑制*** 作用亨面非常有效，該類型的口服避孕藥仍普遍存在一些 --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4. L本纸張尺石x 297，^; -I I I - 4 1253350 經濟部智m-財產^員工消費合作社

五、發明說明（2 ) 不利的副作用C服用避孕藥的婦女之血栓栓塞與相關的血 管病症包括中風與心肌梗塞之發病率較高；使用者的相對 風險可能為一總體人口對照組之η倍。更進-步’在年齡 超過35歲之婦女中，該項風險海 /項風險顯者地增加。避孕藥之服用 亦與良性肝腫瘤之增加及膽囊疾病風險之增加有關。此 外，若母親在懷孕後仍繼續服用避孕藥，則可能造成胎兒 畸形。最後，服用避孕藥之未經證實的可能併發症包括乳 癌、子宮癌、子宮頸癌及***癌。 -種理想的及病人可接受之生育控制系統，應提供下 列的優點將副作用降至最低、增加投藥的方便性、可迅 速地終止治療及增加病人的服從性。近年來，注意力係大 量地投向於開發可植入式子宮内、子宮頸或***生育控制 輸达系統，以將崔族荷爾蒙長期及經控制地投藥至身體’ 以達成生育控制。然而，目前所開發的輸送系統中，尚無 可被視作理想及不具有副作用者。 另一方面，藥物經皮膚之吸收作用，亦即經皮藥物輸 运作用’避免了許多不利的副作用。詳細地，、經皮的速率 控制式藥物投藥作用得以：⑴避免靜脈治療之風險與不便 11及避免口服治療之吸收與代謝作用方面的變異性；（丨丨） 提供藥物投藥作用之連續性，而容許使用具有短的生物半 衰期之藥學活性劑；（iii)因為降低消化系統中之降解作 用，故能以較低的每日藥物總劑量達到效力；（iv)劑量過 高或過低之機會較少；（v)提供一種簡化的藥物療法；及（vi) 在而要蚪，可藉由自皮膚表面移除該藥物輸送系統，而迅 1253350

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 速地終止藥物注入作用。 提供如下的一種經皮系統係非常有利地’其促 成·· 1)使用合成或天然的動情激素：2)使用高濃度的黃體 激素’〕）各月經週期使用最低數目的劑量單位：及4)使用 “度之動情激素與黃體激素荷爾蒙，以得以高度確保生 育控制㈣，及不產生大量之不利的代謝或化學降解產物。 近年來，已開發出用於婦女生育控制之各種經皮避孕 藥輸送系統。 美國專利第5,567,922號揭露-種天然的動情激素（17_ /S***或乙炔基***或其組合物）與一量之天然的孕 激素類或黃體激素於一劑量單位中之輸送作用，該劑量單 位匕括旁底層及釋出該荷爾蒙之一結合的聚丙烯酸黏著 '11聚合物層。 美國專利第5·296,230號揭露一種經皮的生育控制聚 合物基體劑量單位，其包括一背底層及一個黏著於該背底 層之聚合物基體圓片層，該聚合物基體圓片層包含微粒分 散劑量之動情激素與黃體激素荷爾蒙，及其表面約為2〇平 方公分。 美國專利第5·788,983號揭露一種經皮的聚合物劑量 單位、一背底層及一儲存層，該儲存層具有在使用期間與 皮膚接觸之多重區域，及選擇性地含有不同的藥學治療, 以提供可變的吸收速率。 美國專利第5,762,956號係說明一種經皮避孕藥較丨& 裝置I及使用該裝置之一種控制生育的方法。該系統包 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 6 ·11111 I I . I I I I I I . (請先¾讀背面之;£意事項再填寫本頁) 4 125335〇

五、 發明說明（ 經 濟 部 智_ 慧 產 消 費 合 社 印 製 一背底層及一種黏著性聚合物基體，其中分散有足以控制 生育之荷爾冢以及皮膚滲透增強劑之一組合物。該黏著性 聚合物基體不僅提供一個供荷爾蒙與皮膚滲透增強劑分散 其中之位址，其作用亦使得該輸送系統與接受治療的個體 之皮膚緊密黏著’以促成經皮吸收該荷爾蒙。典型地，在 一適宜的時期内釋出約300至400微微克/毫升之乙基羥基 二降孕崔烯炔酮至血液中。發現在所示之期間内，藉由經 皮路徑釋出至血流中之乙基羥基二降孕留烯炔酮濃度，可 能不足以有效與安全地控制生育。 本發明係針對習知技藝的缺陷之一改良，其提供乙基 羥基二降孕留烯炔酮之高血清濃度及用於避孕作用之所欲 的乙基规基二降孕崔烯炔酮濃度分布狀況，及提供所欲的 乙炔基***濃度與分布狀況，同時維持最少的副作用。 發明之概要說明 本發明係有關一種改良式經皮避孕藥輸送系統 (TCDS)，及使用本發明之TCSD之一種控制生育的方法。 忒系統包括一背底層及一種黏著性聚合物基體，其中分散 有足以控制生育的荷爾蒙以及皮膚滲透增強劑與黏著性 合物基體之一組合物，以有效地增加藥物滲透通過皮膚 速率。該黏著性聚合物基體不僅提供其中分散有荷爾蒙 皮膚苓透增強劑之基體，其作用亦使得該輸送系統與接受 治療的個體之皮膚緊密黏著，以促成經皮吸收該荷爾蒙。 皮膚滲透增強劑、黏著性聚合物及塑化劑之特定的種類 量，可增加荷爾蒙之釋出速率，藉此降低皮膚釋出時間 聚 之 與 與 及

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五、發明說明（ 提供高的荷爾蒙輸送率。 乍為°玄背底層之物質，較佳為該等具有或不具有一金 “諸如鋁泊之聚合物膜的層壓製件。該背底層更佳具有 勺至J〇0微米之厚度。該厚度較佳約為20至150微米，更 佳約為30至1〇〇微米。 一 4黏著性聚合物基體較佳係以生物可接受之黏著性聚 合物製成’諸如聚丙烯酸黏著性聚合物、矽酮黏著性聚合 物或♦異丁烯黏著性聚合物。該黏著性聚合物層較佳係以 種聚丙稀St _著性物質製成。該聚丙烯酸醋黏著性物 質更佳具有下列之化學式： Η CH2· 0

R x * ϋ ϋ ·1 n *1 ϋ 1·^OJ n ϋ n I .1 . f請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^^ 其中x代表在聚合物中足以提供所欲的性質之重複單元 數目，而R為氫或為選自下列群中之一低級（(：「(：！ 〇)烷基· 乙基、丁基及乙基己基。本發明的黏著性聚合物基體最佳 包含一種聚丙烯酸黏著性共聚物，其中R為乙基己基，及 共單體為乙酸乙稀g旨（約3-60%重量/重量）。黏著性聚八物 基體係為固態及具有尺寸安定性，但較佳為薄的，如厚产 約為10至200微米，較佳約為20至180微米，及最佳約為3〇 至1 5 0微朱。 的 本紙張尺度適用中關家鮮（CNS)A4規格（210 X 297公爱) '" Γ"--~-_ 4

1253350 五、發明說明（6 ) 用於本發明的系統中之荷爾t，較佳包括一種選自下 列群中之動情激素：17j***、乙炔基***及其生物 可相容之衍生物。 本發明的黏著性聚合物基體進一步包含分散於其中之 一種調節水分的濕潤劑/塑化劑或滲透性改良劑。可使用製 藥界所知之習知的濕潤劑/塑化劑。該濕潤劑/塑化劑較佳 為一種塑化劑。其最佳為分子量約50,000之聚乙烯基吡咯 院酮/乙酸乙烯酯。納入濕潤劑/塑化劑所達成之功用，係 在於控制聚合物基體之剛性，以及作用為一種調節水分的 濕潤劑。在黏著性聚合物基體中納入一種濕潤劑，可容許 TCDS吸收皮膚表面的水分，其進而降低皮膚刺激作用及避 免TCDS在長期使用期間（諸如7日）掉落。溪潤劑/塑化劑之 用量較佳約為0至10.0%。濕潤劑/塑化劑之用量更佳係低於 總黏著性聚合物基體之5%，如約為1 .〇〇/0。 用於本發明之皮膚滲透增強劑包含二曱基亞風 (DMSO)、乳酸之脂族醇酯及乳酸之低級（CVC4)烷基酷之 一組合物。該增強劑較佳為二曱基亞職與乳酸月桂酯（可自 美國紐澤西州貝拉維爾（Belleville)之Van Dyk化學公司以 塞拉菲爾（Ceraphil) 31品名取得）、乳酸乙酯及癸酸(一種直 鏈脂肪酸）之一混合物。癸酸具有CioHmO2之實驗式，及分 子量為172。其係說明於美國專利第厶918,494號與第 2·964·546號中。本案申請者意外地發現本發明所用之皮膚 滲透增強劑（特別包括癸酸）、黏著性聚合物及塑化劑之獨 特組舍，當以約2.0 : 1 : 1 : 0 · 8至6 : 1 ·· 1 ·· 〇 · 8及較佳為4 : 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之立意事項再填寫本頁) ’經濟—智慧'財產总員工消費合作社印製 9 1253350

j 0.8之一特定比例均質地分散於該黏著性聚合物基體 中時，可發揮作用而將分散的動情激素與黃體激素予以溶 解’因而顯著地增進TCDS中之溶解的荷爾蒙量，其進而增 皮膚^透作用。本案申請者亦發現該較佳的皮膚滲透增 強劑組合物亦強化TCDS之黏附性與黏著作用。皮膚漆透^ 。物將以至多約為總基體之3〇%至6〇%重量/重量及較诖約 為基體之43%重量/重量之—有效量，存在於黏著性聚合物 基體中。 選擇性地，可使用相同或不同的黏著性聚合物以形成 附加的黏著層，其亦具有生物可相容性及係與含有荷爾 冡的黏著性聚合物層之表面緊密接觸。該黏著層可含有一 或多種有效的經皮吸收增強劑，或不含該等劑。 可藉由技蟄中可接受之方法，諸如噴塗、溶劑澆鑄或 曰1作用而形成該黏著性聚合物層。如未能達成所欲的 黏著作用之情況所需者，可藉由分開地施用該黏性層之表 面。卩伤，其中该黏著性組成物之皮膚滲透增強劑的濃度較 低’而在該黏著性聚合物層之部份降低皮膚滲透增強劑的 濃度。 本發明進一步藉由在受處理個體的皮膚施用一系列的 、、二皮避孕藥輸送系統，藉此經皮投予其中所含之一有效避 孕量的荷爾蒙，進而提供一種控制生育之方法。 登之簡要說曰1 第1圖係說明如第1例配方製造之TCDS貼片的物理結 構（側面圖）。 本紙張尺度適用 (CNg^TSlilo χ 297 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印釗衣 10 1253350 A7 B7 五、發明說明（8 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 第2圖係圖示說明自TCDS貼片配方物輸送及於人類屍 體皮膚上測試之乙炔基***與乙基羥基二降孕留烯炔酮 於試管中之皮膚滲透狀況。 第3圖係圖示說明每週在A、B或C組之個體分別施用一 片7.5平方公分的TCDS貼片所產生之乙炔基***血清濃 度分布狀況。 第4圖係圖示說明每週在A、B或C組之個體分別施用一 片10平方公分的TCDS貼片所產生之乙炔基***血清濃 度分布狀況。 第5圖·係圖示說明每週在a、B或C組之個體分別施用一 片12.5平方公分的TCDS貼片所產生之乙炔基***血清 〉農度分布狀況。 第6圖係圖示說明每週在a、B或C組之個體分別施用一 片7.5平方公分的TCDS貼片所產生之乙基羥基二降孕甾稀 炔酮血清濃度分布狀況。 第7圖係圖示說明每週在A、B或C組之個體分別施用一 片1 〇平方公分的TCDS貼片所產生之乙基羥基二降孕甾稀 炔酮血清濃度分布狀況。 '經濟飢智ftr財產馬員工消費合作社印製 -第8圖係圖示說明每週在a、b或c組之個體分別施用一 片12.5平方公分的TCDS貼片所產生之乙基羥基二降孕甾 烯炔酮血清濃度分布狀況。 發明之詳細說明 本發明係有關一種經皮避孕藥輸送系統（丁CDS)，其包 括一背底層及一種黏著性聚合物基體，其中分散有足以控 11 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1253350

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經濟部智¾一-財產¾員工消費合作社印製 本發明之系統達到超過2〇〇〇(C最大）微微克，毫升之濃度， ：為美國專利第5,762,956號所示濃度之數倍之多。更進 0步二乙炔基***之濃度約為35至75微微克/毫升，藉此 提供V女有效的避孕作用。本發明所產生之荷爾蒙血 度，係以面積為7.5至12.5平方公分及較佳為1〇平方公分之 車乂小型貼片所獲致者，其可增加使用者之方便性。 背底層 八背底層可由任一種適宜的材質製備，其係為黏著性聚 合物基體之荷爾蒙所能滲透者。背底層係作為基體層之一 保護性覆蓋物，亦提供支撐功能。所形成之背底層之尺寸， 貝貝上可與含有荷爾蒙的黏著性聚合物基體相同，或者可 具有較大的尺寸，藉此其可延伸超過該黏著性聚合物基體 之側邊或者覆蓋違含有荷爾蒙的黏著性聚合物基體之側 邊，然後該背底層的延伸部份可作為一黏著構件之基底而 向外延伸。就例如為期7日之長期施用而言，使用微孔性及 /或可呼吸之背底層壓製件可為有利的，藉此可減少皮膚之 水化與浸潰作用。 適用於製造該背底層之材質實例，包括高密度與低密 度聚乙烯、聚丙烯 '聚胺基甲酸乙酯、聚氣乙烯、聚酯諸 如聚（乙烯笨二甲酸酯）之薄膜，及金屬箔片、該等適宜的 聚合物薄膜之金屬箔片層壓製件等。用於該背底層之材質 較佳為該等聚合物薄膜與一金屬箔片諸如鋁箔之層壓製 件。在該等層壓製件中，層壓製件之聚合物薄膜通常與該 黏著性聚合物基體接觸。 ---I I . (請先閱讀背面之淦意事項再填寫本頁) -線·

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-適厚度’可為提供所欲的保護與支撑功能之任 勺子度。適宜之厚度約為10至300 約㈣至150微米，及更佳約為臟刚微米。 黏者性聚合物 取一般而言’用以形成生物可接受的黏著性聚合物層之 水合物’係該等能夠形成薄膜或塗層纟，而荷爾蒙能以一 控制速率通過該薄膜或塗層。適用的聚合物係生物與藥學 上相容、非過敏原性、不溶於該裝置所接觸之體液或組織 及與其相容者。應避免使用可溶性聚合物，因為基體之溶 解與冲姓作用將影響荷爾蒙的釋出速帛，以及影響劑量單 位維持於原地以方便移除之性能。 適用於製造該黏著性聚合物層之材質實例，包括聚乙 烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、 乙稀/乙酸乙稀酯共聚物、石夕酮彈性體（特別是藥品等級之 聚二甲基矽氧烷）、氯丁二烯橡膠、聚異丁烯、聚丙烯酸酯' 氣化♦乙細、聚氣乙稀、氯乙婦-乙酸乙稀醋共聚物、交聯 聚甲基丙烯酸酯聚合物（水凝膠）、聚偏氣乙烯、聚（乙稀對 笨二甲酸酯）、丁基橡膠、表氣醇橡膠、乙烯乙烯基醇共聚 物、乙烯乙烯基氧乙醇共聚物；矽酮共聚物如聚矽氧烷-聚碳酸S旨共聚物、聚夕氧烧-聚氧化乙嫦共聚物、聚^夕氧烧 -聚甲基丙烯酸酯共聚物、聚矽氧烷-烷撐共聚物（如聚矽氧 院-聚乙烯矽烷共聚物）等；纖維素聚合物如甲基或乙基纖 維素、羥丙基甲基纖維及纖維素酯類；聚碳酸酯；聚四氟 乙烯等。 (請先閱讀背面之;±音？事項再填寫本頁) 訂---------參 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 14 1253350 A7 B7 五、發明說明（l2 ) 生物可接受之黏著性聚合物基體，較佳應選自具有低 於室溫的玻璃態化溫度之聚合物。該聚合物在室溫中可具 有某種程度之結晶性，但其並非必要者。在該聚合物中， 可納入交聯單體單元或位址。例如，在聚丙烯酸酯聚合物 中可納入交聯單體，以提供聚丙烯酸酯聚合物用以交聯單 體之位址，聚丙烯酸酯聚合物包括多元醇的聚甲基丙烯酸 西曰諸如丁炼一丙稀酸S旨及丁烯二甲基丙稀酸醋、三甲基醇 丙烷三甲基丙烯酸酯等。可提供該等位址之其他單體包括 烯丙基丙烯酸酯、烯丙基曱基丙烯酸酯、二烯丙基順式丁 烯二酸酯等。 黏著性聚合物基體較佳包括一種具有化學式（丨）之聚 丙烯酸酯黏著性聚合物： " Η · -ch2- c---- φ 經 濟 部 智 產 % 消 費 合 社 4'J 衣 0 ^--------^---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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X 其中X代表在黏著性聚合物中足以提供所欲的性質之重 單元的數目，而R為氫或為一低級(c「CiG)烷基諸如乙基 丁基、2·乙基己基、辛基、癸基等。該黏著性聚合物基體 更佳包括一種聚丙烯酸酯黏著性共聚物，其包含乙美 基丙烯酸酷單體及約50-60%重量/重量之乙酸乙稀自旨作 一共單體。適用於本發明之聚丙烯酸酯黏著性共聚物之實 本紙張尺度中S ®家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱 複 己 為 1253350 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

A7 B7 五、發明說明（13) 例，包括但不限於美國紐澤西州布利基華特（Bndgewater) 之.國家殿粉與化學公司（National Starch and Chemical Cq ) 以督羅泰克（DUr〇Tak) 87-4098之商品名所銷售者，其包括 一特定百分比之乙酸乙烯酯共單體。 A.荷爾蒙 可分散於黏著性聚合物基體中之特定的荷爾蒙，係包 括可控制生育及經皮投藥之任一種荷爾蒙。藉由在一延長 的期間，典型地為數日及較佳為丨星期，以相當穩定的速率 而經控制地釋出該荷爾t，可提供在一延長期間内穩定地 將生育控制量的荷爾蒙注入該個體之一優點。所用的荷爾 冡實際上較佳為-黃體激素組份與_動情激素組份之組 合0

目前係以乙炔基***為較佳者。乙炔基***係一 種口成的何爾菜，及一般藉由本發明之一順應式系統，以 —付合需求的每日速率而經皮輸送’同時目前較佳的黃體 激素，即高活性之乙基經基二降孕留稀块綱，係以一符合 需求的每日速率而經皮吸收。乙块基***與乙基經基二 降孕留稀块酮係相容的，及可分散於該形成基體層之聚合 物中。習知地，經設計供1星期的處理之用之-經皮劑量單 位’需㈣送至少約2G微克/日之乙基經基m稀块酮 (或相寺有效量之另一種黃體激素）及10-50微克/日之乙块 土 Θ SI (或相等有效量之另一種動情激素卜該黃體激素 之量據信係抑制排印作用所需者’而該動情激素之量據信 糸維待正常的女性生理與特徵所需者。在本發明中，係於I --------^--------- (請先閱ti背面之;*!意事項再填寫本頁) 4

本紙張尺度適用中因4π、：—1 1253350 A7 五、發明說明（Η) 天乂上至、力1生期之期間，以一個10平方公分的輸送裝置， 每曰經皮輸送30微克而非2〇微克之乙基羥基二降孕甾烯炔 酮乙炔基***或同等物係以每日約1 〇微克至約每曰約 50微克之速率而經皮輸送。 右吸收量符合動情激素組份所需的每日劑量及該荷爾 冡組份係為相容者，則亦可使用生物可相容性、可經皮吸 收及可生物轉換為丨7_石_***之丨7_石-***衍生物。雌 二醇之該等衍生物包括酯類，可為單酯或二酯類。單酯類 可為3-酯或17•醋。就舉例說明而言，***之酯類可為雌 二醇·3、1·7-二乙酸酯；***-3·乙酸酯；***_丨7•乙酸 S曰，雌一醇-3,17-二戊酸酯；***·3戊酸酯；***·ΐ7 戊酸s旨；3_單特戊、17.單特戊酸§|及3」7•二特戊酸 西曰，3-單丙酸酯、17-單丙酸酯及3，17_二丙酸酯；弘單環戍 基丙酸酯' 17-單環戊基丙酸酯及3]'二環戊基丙酸酯； 對應的環戊丙酸、庚酸酯、笨甲酸酯等酯類；乙炔基雌二 醇；雌_;及其他可經皮吸收之動情激素類固醇及其衍生 物。 可使用上述或其他者與***之一組合物，例如雌二 醇與***-17·戍酸醋之一組合物，4另外之 戊S义S曰與雌一醇-3,1 7-二戊酸醋之一組合#，而獲得符合 需求的成果。例如，可使用以動情激素類固醇組份總重為 基礎之15-80%之各化合物，以獲致所欲的結果。亦可使用 其他的組合物，以在接受處理的個體中獲致所欲的17•石-雌二醉之吸收作用與漠度。 本紙張尺度適用中國國私標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之;1意事項再填寫本頁) ^--------訂---------線· 經濟部智·慧財產4員工消費合作社印製 17 1253350 A7

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五、發明說明（17) 增強劑組合物。該新的皮膚滲透增強劑組合物提供動情激 素與黃體激素充分的滲透通量。該皮膚滲透增強劑亦提供 5玄等荷爾蒙之所欲的滲透率比例，以自該經皮避孕藥輪送 系統中釋出所欲量之動情激素與黃體激素，然後輸送至體 内以產生所欲的避孕效果。 在本發明中使用一種皮膚滲透增強劑組合物，其係為 二甲基亞礙（DMSO)、乳酸之脂族（cvC；!〇)醇酯諸如乳酸月 桂酯（塞拉菲爾（Ceraphil) 31)、乳酸之低級（C「<：4)烷醇酯諸 如乳酸乙酯以及癸酸之一組合物。更進一步，該等皮膚滲 透增強劑較佳以2.0 : 1 : : 〇·8至6 : 1 ·· 1 : 〇.8及更佳為4 · 1 : 1 : 0.8之一重量比例存在。增強劑混合物之總量至多約 為聚合物基體之1040%重量/重量，當使用一種丙烯酸酯共 聚物時，較佳約為43%重量/重量。 經皮避孕藥輸送系統（TCDS)之製造 在製造含有荷爾蒙之黏著性聚合物基體時，較佳係使 用具有上述化學式之聚丙稀酸醋點著性聚合物。荷爾蒙之 添加量，係依荷爾蒙的劑量與各劑量單位中所欲的治療期 間而定。例如，發現在約75部份之用以製造該聚合物基體 的聚丙稀酸㈣占著性聚合物中’添加約丨部份之荷爾蒙，係 為可合乎需求者。 在與聚丙稀酸醋黏著性聚合物混合之前，所用之荷爾 蒙較佳溶於及分散於一溶液中，該溶液包含聚乙稀基〇比〇各 炫鲷/乙酸乙稀醋與一種皮膚渗透增強劑組合物。更佳者係 將增強劑組合物與塑化劑溶液結合，然後添加荷爾蒙及予 ill! --------訂---------^9— 〈Η先閔tt背面之;i音？事項再填寫本頁)

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]〇χ 297公釐） 1253350 A7 B7 經 濟 部 智. ,¾ 貝ί 產 消 費 合 社 印 製 五、發明說明（18) 以混合。增強劑之用量，部份係依輸送荷爾蒙之迅速程度 而定。一般而言，適宜的皮膚滲透增強劑組合物的用量較 佳約為10至60%，以黏著性聚合物基體溶液之重量為基 礎。更佳係使用約4〇至45%之皮膚滲透增強劑組合物ε該 含有荷爾蒙之黏著性聚合物基體所含之分散的荷爾蒙，較 佳係高於所欲輸送之劑量。較佳係比所欲的劑量高約5.0 至50倍。更佳係比待經皮吸收的所欲劑量高約⑺至二5倍。 然後，較佳在分散於增強劑組合物/塑化劑（pvp/VA) 溶液之荷爾蒙溶液中，添加黏著性聚合物溶液。然後使用 高轉矩混合器，完全地混合聚丙烯酸酯黏著性共聚物與 PVP/VA/塑化劑/荷爾蒙溶液之混合物，以形成荷爾蒙於聚 丙烯酸酯黏著性共聚物中之一均質的分散液或溶液。然後 讓該組成物靜置直至脫氣為止，亦即靜置至少1小時及至多 24小時之一期間。 一旦脫氣之後，較佳將該黏著性聚合物基體施用至一 背底層材質，諸如美國明尼蘇達州聖保羅之3M公司之 Scotch Pak 1109，接著於60 〇C乾燥15分鐘。然後將乾燥的 黏著性聚合物基體與一相同尺寸的釋出襯墊（諸如美國明 尼蘇達州聖保羅之3M公司之Scotch Pak 1012)層壓，以外; 成一片狀之經皮避孕藥輸送系統。然後使用一鋼尺模與一 水壓機，將所產生的黏著性聚合物基體薄片切割成具有所 欲的形狀與尺寸之圓片。該圓片之面積一般不超過約1〇〇 平方公分。該圓片較佳約為5至1〇〇平方公分，更約為8至8〇 平方公分。該圓片最佳約為10至60平方公分。1〇平方公分 本纸張尺度—中國國家標準（CNS)A4規格⑵“嘴公怒 ---------------------訂—-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 21 1253350 五、發明說明（19) 之圓片因其較小的尺 度的剌蒙。圓片㈣ u其減分散高濃 片的外形可予以變化，·其可為圓形、正方 Γ長方形或其他所欲的形狀。然後，在詩經皮處理之 則，將所產生的經皮避孕藥輸送系統單位劍量形式置於请 宜的儲存包裝中，諸如紙及/或㈣袋。 將參照下列的詳細實例，進一步說明本發明。 第1例 經皮避孕藥輸送系統（丁CDS)貼片之配方製造 本實例中所配方製造之丁(::08貼片的物理結構（側面 圖）’係示於第1圖。 A.配方作用 起始 >谷液，其包括施用或塗覆之前之一組成成份混合 物，係示於第A表。使用足量之第A表的組成成份，以獲得 第B表之最終組成物的量。第B表顯示用於本發明與本試驗 中之丁CDS貼片配方物之經塗覆與乾燥的最終黏著性聚合 物基體： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第A表 組成成份 濃度（％) 塗覆溶液 乙炔基*** 0.65 乙基羥基二降孕崔烯炔酮 1.16 PVP/VA-S630 0.50 增強劑組合物 43.00 -督羅泰克（Duro Tak) 87-4098 1 .--.............. 52.70 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1253350 Α7 Β7 五、發明說明（20) 第B表 組成成份 濃度 乾燥的基體組成物 乙炔基*** 0.31 乙基羥基二降孕留烯炔酮 0.53 PVP/VA-S630 1.21 增強劑組合物 20.71 督羅泰克（Duro Tak) 87-4098 77.18 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '經濟部智·慧財產·局Ρ'工消費合作社印製 增強劑組合物以4 ·· 1 ·· 1 : 0.8之重量比例包含二曱基 亞颯（DMSO)、塞拉菲爾（Ceraphil) 31、乳酸乙酯及癸酸。 塞拉菲爾（Ceraphil) 31係為乳酸月桂酯（2-羥基-丙酸，月桂 酯）之商品名，係由美國紐澤西州貝拉維爾（Belleville)之

Mallinckrodt化學公司的Van Dyk部門所生產。癸酸可自眾 多來源以商品取得。督羅泰克（Duro Tak) 87-4098係由美國 紐澤西州布利基華特（Bridgewater)之國家殿粉與化學公司 (National Starch and Chemical Co·)所生產的聚丙烯酸酯黏 著性聚合物溶液之商品名◦在上述的塗覆溶液中，各組成 成份係以用以獲得一乾燥的最終基體之較佳量顯示之，然 而，該等量並非意欲作為限制之用，其等可經嫻熟技藝者 之修正而產生一種適用的最終乾燥基體組成物。使用足量 的塗覆溶液組成成份，以達到所欲的結果，及因此可經由 爛熟技藝者予以。在乾燥的基體組成物中，技藝 者亦可調整最終的重量相對淤重量之百分比，而產物仍具 k紙張尺度刺中關家鮮（CNS)A4麟（2〗〇χ297公爱「 23

有放力例如，可藉由加減Ο · 5 %重量/重量而變化乙块基雌 —醇與乙基經基二降孕甾烯炔酮的量，pVP/VA-S63〇的量 係自0至約10%重量/重量不等，皮膚增強劑組合物的量係 自約10%至約60%重量/重量不等，而督羅泰克（Dur〇 Tak) 87-4098的量係將所有的組成成份加總至ι〇〇()/。所需的量， 其係約為30%至60%重量/重量。 B·製造方法 如下製造具有上述配方物之經皮避孕藥輸送系統 (TCDS)貼片。將荷爾蒙稱重及置入一玻璃瓶中。添加其他 的輔藥’及用手搖晃該玻璃瓶直至荷爾蒙與PVP/Va_S63〇 皆溶解為止。添加督羅泰克（Duro Tak) 87-4098黏著性聚合 物溶液（33%固體含量），及密封該玻璃瓶。於室溫中，以一 磁性攪拌棒以200 rpm攪拌該玻璃瓶之内容物3小時，以形 成一均負的溶液。讓該玻璃瓶靜置至少1小時或直至所有的 氣泡皆消失為止。 將所產生的配方物以650微米之厚度塗覆於一背底層 壓製件（美國明尼蘇達州聖保羅之3M公司之Scotch Pak now上，接著使用實驗室用之塗覆/乾燥機（瑞士Werner

Mathis公司所製造之型號LTSV/LTH)，於60 乾燥1 5分 鐘。在乾燥之後，黏著性聚合物基體變成約1 00微米厚。 將乾燥的黏著性聚合物基體與一個相同尺寸的釋出襯 墊（諸如美國明尼蘇達州聖保羅之3M公司之Scotch Pak 1012)層壓，以形成一片狀之經皮避孕藥輸送系統 (TCDS)。使用一鋼尺模與4000 psi之水壓機，將該薄片切 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請乇閱讀背面之;x意事項再填寫本頁) tr--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 24 125335〇

五、發明說明（22) 一經濟部智.蜂？/財產¾員工消費合作社印製 d成10平方公分之丁CDS貼片。將1〇平方公分之TCDs貼片 個別地包裝於一紙/鋁箔袋中，及儲存於4 〇c之冰箱中。 第2例 試管中之滲透試驗 為確認第1例所述之TCDS貼片配方物達成所欲的乙块 基***與乙基羥基二降孕崔烯炔酮之皮膚滲透率，所製 造的貼片於Valia-Chien橫列式皮膚滲透槽系統（美國紐澤 西州布監曲柏格（Branchburg)之Crown Glass公司）上以人 類屍體皮膚進行試管中藥物滲透試驗。以高性能液態色層 分析儀分析取自擴散槽的接受分室中之試樣。 建立乙炔基***與乙基羥基二降孕崔烯炔酮之試管 中皮膚苓透分布狀況，及示於第2表。接著自滲透作用分布 之穩定狀態，計算各藥物之皮膚滲透通量。以試管中試驗 之結果為基礎，測得自第1例所製造之1 0平方公分的TCDS 貼片輸送約60微克/曰之乙基經基二降孕甾稀块明及約3〇 微克/日之乙炔基***。估算乙基羥基二降孕留烯炔酮與 乙块基***之試管中皮膚滲透率，係分別為〇.25微克/平 方公分·小時與〇.! 3微克/平方公分·小時。 第3例 皮膚毒性試驗 為調查所開發出之TCDS貼片造成皮膚敏感之潛能，進 行為期3星期之皮膚毒性試驗。在該試驗中，總共使用49 隻哈特利（Hartley)天竺鼠。在試驗之後，檢視各貼片之施 用。玲完整的皮膚上測試該TCDS配方物之貼片。 -------------裝·-------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1253350 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（二3) 在新的TCDS配方物上，進行初步的刺激試驗及接著進 行比勒氏（Buehler)敏感試驗。在施用至白化天竺鼠後評 估測試物件（即TCDS貼片）造成過敏性皮膚反應之潛能，及 與一對照貼片（具有與不具有增強劑）及一首次用作實驗之 未處理組相比較。所測試之TCDS貼片為1平方公分與2平方 公分，據估算係為以重量為基礎（天竺鼠〇·4公斤及人類5〇 公斤）之人體劑s之12.5至25.0倍。皮膚刺激試驗與敏感試 驗的結果皆顯不TCDS貼片配方物並非一皮廣敏化物，因為 相較於對照組與首次用作實驗之未處理組，測試動物於激 發暴露及後續的誘導階段皆未顯現紅斑與水腫痕。在正對 照組中觀察到顯著的反應性（1〇〇%)。試樣包括該測試物 件，其係為一個1平方公分的透明經皮貼片，其具有位於丙 烯酸黏著性基體與增強劑中之乙基羥基二降孕崔烯炔酮與 乙炔基***。對照組物件係為一個尺寸為丨平方公分的透 明經皮貼片，其具有乙酸丙烯酸酯基體及具有或不具有增 強劑。正對照組物件係為一個具有二硝基氣笨（DNCB)之貼 片。 初步的刺激試驗 以總共9隻先前未暴露過之動物進行初步的刺激試 驗，將動物分成3組，每組各3隻。該階段係於誘導階段開 始之前進行。 組別之配置係分別於該3隻動物的皮膚上施用（藉由後 述的貼片技術）一個1平方公分的貼片、2平方公分的貼片或 不具适性的貼片達6小時，而處理之。 . I --------訂--------- (請先閱tt背面之注意事項再填寫本頁)

1253350 -經濟部-智慧-財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（24) 在施用該測試物件2 4與4 8小時後，將反應予以評等， 及測定刺激潛能。 在移除該測試物件24小時後，將反應予以評等，及將 組別由最低至最高的刺激作用加以排序。自該刺激試驗決 定貼片之施用時間（64小時）以及敏化作用之處理。因為並 無任一動物顯現刺激徵候，誘發與激發階段係以該二試驗 條件及以6小時之暴露期間進行之。 誘發階段 藉由將試驗物件直接施用於皮膚上及以一網塾覆蓋 之，而製備實驗組之貼片。該貼片以閉合式繃紮加以固定。 在暴露之後移除該貼片，殘餘的試驗物件以錄子或透 明膠帶輕緩地除去。並不用水沖洗除去殘餘物。 下列的表顯示在該敏化試驗中所用之處理組。在各組 中使用10隻雌性天竺鼠，以進行試驗物件之誘導與誘發作 用。於正對照組中使5隻雌性動物，於未處理與負對照組中 亦然。連續3週，每週於動物之一側施用試驗物件丨次（第〇、 7、14 曰）。 以相同的方式，以0.4毫升或〇.1%之濃度施用位於丙嗣 中之正對照組物件二硝基氣笨（DNCB)。在該試驗中使用3 個對照組。 關家鮮（CNS)A4 祕(_21G X 297 公釐")--— --- -27 I---------I . I I--I--- (請先閱tt背面之;!.意事項再填寫本頁) 1253350 Α7 Β7 經濟部智慧財產局Ρ'工消費合作社印制π 五、發明說明（25) 第C表 系导別 貼片類型 第1對照組 貼片與黏著劑（2x1平方公分） 第2對照組 貼片與黏著劑與增強劑（2χ 1平方公分） 第1試驗組 第1劑量（1平方公分） 第2試驗組 第2劑量（2x1平方公分） 未處理組 ---- 正對照組 二硝基氣苯（DNCB) 激發作用（第28曰） 在激發日，於實驗組與對照組動物之背部刮理出一個4 X 3公分之未使用過的皮膚位址。 在第28曰’以相同於誘發階段的閉合式貼片之方式， 於剛剪毛之皮膚位址進行激發試驗。該皮膚係暴露於試驗 物件達6小時。於每隻動物上準備一個未使用過的位址。 在移除激發劑量24± 2小時後，標記該激發區域及刮除 整個背部的毛。在刮毛後之至少2小時之後，檢視試驗位址 是否出現紅斑與水腫。依據第1表所述之四分制分級標準， 將皮膚反應予以評分。 在激發作用48土 2小時之後，再度檢視該皮膚區域，及 將皮膚反應予以評分。 結果係以下列辭彙歸納與表示之： 發生率：在24或48小時顯示第^級以上的反應之動物數 目’除以試驗動物之數目。 本纸張尺巧Μ _冢鮮（CNS)A4規格（2_1G χ 297公爱）--------- . * ^----------訂---------· (請先聞讀背面之;i意事項再填寫本頁) 1253350

經 濟 部 智 δ • <s .財 產 員 嚴重性：試驗評分之總和除以所試驗動物之數目。 試驗期間並無動物死亡。在試驗之任一階段並未伸用 b療劑。在試驗結束時，藉由 、 動物。 久八一虱化蛟而犧牲所有的 劑量 初步刺激作用 •給藥於試驗對照組物件上，及加以投予。3隻動物各暴 路於1 X〗平方公分的貼片、2χ I平方公分的貼片或無活性 貼片長達6小時之期間。 誘發與激發階段 在誘發與激發階段，皆將試驗與對照組物件直接施用 於皮膚上。於2Gf軸動物上施職驗物件。首次用作實 驗之未經處理的動物，係不予以誘發。 誘毛』fs’ α才目同的方式施用正對照組物件(於丙酮 中之0·4毫升或〇·1%二硝基氣苯）。就激發作用而言，實驗 動物係於第28日暴露於該試驗物件之—劑量；對照組動物 係暴露於該對照組貼片，及使用位於丙酮中之〇〇5%二硝 基氣笨以激發該正對照組動物。未處理與對照組使用5隻動 物。正對照組使用5隻動物。 數據之評估 如第1表所說明者，依據所觀察的反應之發生率與嚴重 1*生’而進行試驗物件之評分。 1253350 A7 _B7_ 五、發明說明（27 ) 第1表 红斑與焦痂之形成 數值 無紅斑 0 非常輕微的紅斑（幾乎看不出來） 1 清晰的紅斑 2 中度红斑 3 嚴重紅斑（甜菜根紅色）至輕微 4 焦痂之形成（深度損傷） 最南的紅斑評分= 4 水腫之形成 數值 無水腫 0 非常輕微的水腫 1 輕微的水腫(因明確的***而 2 具有清晰的邊緣） 中度水腫 3 嚴重水腫（***超過1毫米及 4 延伸超過暴露區域） 最南的水腫評分= 4 -------訂--------1 (請先閱t*背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） 1253350

五、發明說明（28) 組中，皆未出 結果 初沪刺激試驗 在所有經試驗物件處理之位址及於對照 現刺激現象(紅斑與水腫）。 臨床之觀察 在減驗期間，並無任一動物顯現明顯的毒性徵候。 誘發階段 在正個誘發作用評分期間，試驗組或對照組動物並無 紅斑或水腫之徵候。正對照組中之2隻動物 ，在第二誘發施 用之後顯現紅斑與水腫之徵候。丨處理組並未予以誘發。 結果示於第2表。 -------------裝--------訂. (請先閉讀背面之注意事項再填寫本頁) •線· 一經濟部-智*慧，財產局員工消費合作社印製 31 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1253350 A7 B7 五、發明說明（29) 第2表 動物物種：白化天竺鼠 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 動物 性別 組別 誘發階段 ! 第5週 I 激發階段 編號 第1週* 10/29/98 第2週* 11/05/98 第3週* 11/12/98 24小時** \M2im | 48小時** 1 11/28;98 1 雌性 第1試驗組 0/0 0/0 0/0 0/0 i I 0Ό 2 雌性 第1劑量 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 ； 3 雌性 (1平方公分） 0/0 0/0 0/0 0/0 〇/〇 1 4 雌性 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 5 雌性 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 6 雌性 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 7 雌性 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 8 雌性 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 9 雌性 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 10 雌性 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 11 雌性 第2試驗組 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 12 雌性 第2劑量 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 13 雌性 (2x1平方公分） 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 14 雌性 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 15 雌性 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 16 雌性 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 17 雌性 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 18 雌性 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 19 雌性 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 20 雌性 0/0 i 0/0 0/0 0/0 0/0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） 32 1253350 A7 B7 \ 五 發明說明（30) -經濟部智·弟財產.局員工消費合作社印製 21 雌性 第1對照組 1 0/0 0/0 1 ! 〇/〇 1 ； 〇/〇 0 0 22 雌性 貼片與黏著劑 0/0 0/0 0/0 0/Ό 0 0 23 雌性 (2x1平方公分） 0/0 0/0 0/0 1 0/Ό 0 0 24 雌性 0/0 0/0 0/0 1 〇/〇 ! 〇/〇 25 雌性 ) 0/0 0/0 0/0 0/0 00 26 雌性 第2對照組 • 0/0 0/0 0/0 0/0 1 0Ό 27 雌性 貼片與黏著劑與增 0/0 0/0 0/0 0/0 〇/〇 28 雌性 強劑(2x1平方公分） 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 29 雌性 0/0 0/0 0/0 0/0 〇/〇 30 雌性 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 31 雌性 未處理組*** - - - 0/0 0/0 32 雌性 - - - 0/0 0/0 33 雌性 - - 着 0/0 0/0 34 雌性 - - - 0/0 0/0 35 雌性 - - - 0/0 0/0 36 雌性 正對照組DNCB 0/0 0/2 0/2 2/1 2/0 37 雌性 0/0 0/0 1/1 2/2 1/1 38 雌性 0/0 0/1 2/1 2/3 1/2 39 雌性 0/0 1/0 2/3 1/2 1/1 40 雌性 i 1 0/0 1/2 3/2 2/2 2/1 *在試驗物件移除之後直接觀察得之。 **在移除試驗物件24± 2與48± 2小時後觀察得之。 ***未處理對照組之動物並未予以誘發。 --------------裝·-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · .線- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公釐） 33 1253350 A7 ______ B7 -----------------1 五、發明說明（31) 激發階段 在試驗組或對照組之任一動物中，未觀察到紅斑或水 腫之徵候。在未處理組中，並無明顯的紅斑或水腫之徵候。 正對照組中之動物顯現紅斑及/或水腫之徵候。結果示於第 3表。 — —•—IL------------訂--------- (請先閱讀背面之注S事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） 34 1253350 A7 B7 五、發明說明（ 第3表 乙基羥基二降孕甾烯炔酮之曲線下面積(AUC)之摘要 處理 月份 7.5 平方公分 10.0 平方公分 12.5 1方公分 1 平均 18389.66 28928.92 32548.35 標準誤差 1602.59 1553.92 1989.54 N 27 29 31 2 平均 23205.02 35906.76 46641.41 標準誤差 2160.21 2736.79 3739.50 N 27 28 31 3 平均 21094.22 41366.82 59036.02 標準誤差 2061.43 3855.48 6163.24 N 26 29 31 --------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 乙炔基***之曲線下面積(AUC)之摘要 經濟部智慧-財產.局員工消費合作社印製 處理 7.5 10.0 12.5 月份 平方公分 平方公分 平方公分 1 平均 802.29 1201.85 1304.24 標準誤差 35.35 68.92 63.56 N 27 29 31 Ί 平均 886.32 1184.84 1400.70 標準誤差 49.40 54.68 85.43 N 27 28 31 平均 784.59 1147.36 1455.50 標準誤差 52.81 80.56 100.68 N 26 29 31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） 35 1253350 A7 B7 jj 五、發明說明（ 第4例 臨床試驗 各個體參與試驗之總期間為5個月。其包括一個基線 期，接著為3個治療期及1個回復期。各期為女性個體之j 個月經週期。 試驗之設計 招募130名生育年齡的中國婦女，加以篩檢（以納入 排除標準為基礎），及接受124名參與該試驗。 將參與該為期5個月的試驗之個體隨機地分組，及隨後 納入3個試驗組。在3個治療期之各期中的連續3週，第a、 B及C組之個體每週分別接受一片7·5平方公分、1〇 〇平方公 分及12·5平方公分之經皮避孕藥輸送系統（丁 cDS)貼片。在 基線期與回復期之期間，所有的個體僅接受具有對應尺寸 之女慰劑貼片達連續3週。在各試驗期之第4週，任一處理 組之個體皆未使用貼片。 血液之採樣 依據血液採樣期程，在為期5個月的試驗中自各個體總 共採取57個血液試樣（每個試樣約1〇毫升）。在3個治療週期 之期間，在使用貼片之21日中採取15個試樣。在第3個治療 週期結束時，在移除貼片後之24小時之内，另外採取5個試 樣’以容許研究藥物消除作用之代謝動力學。在分析其等 之藥物與荷爾蒙濃度之前，係將血清試樣冷凍於冷;東機中。 荷爾蒙之分析 q放射性免疫分析方法，分析乙基羥基二降孕崔稀块 本纸張尺度適用中國國家標準（CNs)A4規格（210 X 297公釐 N --------訂--------- 4 (碕先閱t»背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1253350

五、發明說明（34) 酮（LNG)、乙炔基***（EE)以及黃體生成激素（lh)、黃 體酮（P)與***（E2)之血清滚度。 超音波測量 在NRIFP為期5個月的試驗中，以B型超音;皮測量各個 體之濾泡尺寸與子宮内膜厚度總共45次（每期9次）。 避孕效力之評估 因為要求所有的個體在該試驗期間若從事 使用障蔽類型的避孕工具，故不可能正確地評估經皮避孕 藥輸送系統（TCDS)之避孕效力。然而，荷爾蒙分析與超音 波測量的結果，容許調查者得以客觀地評估抑制***與預 防著床之作用，該二作用係被廣泛地視作服用避孕藥的婦 女得以避免懷孕所涉及之二個可能的機制。亦應了解在服 用含有乙基羥基二降孕甾烯炔酮（LNG)的避孕藥之婦女 中，其他機制諸如子宮頸/***液之增稠作用，在達成所欲 的高避孕效力（理論上高於99%)方面扮演_主要角色。 結果 A)完成該試驗之個體數目及其年齡分布 ^--------訂---------線 {請先閱讀背面之it事項再填寫本頁} 經濟—智慧財產•局員工消費合作社印製 分布(歲） 完成 許可參與 完成％ 21-25 26d〇 31-3 第A組 26 42 62 1 3 9 第B組 29 41 71 2 9 8 第C組 31 41 76 4 3 8 總計 86 124 62 7 15 25

1253350 A7 B： 五、發明說明（35) B)體重之變化 第A組 第B組 無變化 減少超過2公斤 23(88.5%) 3〇1.5%) 0(0%) 23(79.0%) 2(6.9%) 4(13.8%) 23(74.0%) 1(3.2%) 7(22.6%) 第A組 JC組 總計(％) 、 5 6 12 23(26.7%) 1 4 4 9(10.5%) 2 3 0 5(5.8%) 1 2 2 5(5.8%) 0 2 1 3(3.5%) 1 0 0 1(1.2%) 1 0 0 1(1.2%) 0 2 1 3(3.5%) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C) 副作用 副作用 發癢 發紅 嗜睡 暈眩 ***腫脹 失眠 噁心 食慾改變 除了二名發生中度發癢與發紅之個體之外，臨床調查 者將所列的所有副作用述為··輕微”。 D) 血斑 對於開始服用含有類固醇荷爾蒙藥物的避孕藥之婦女 而3，不規則與偶發性出血係一常見的現象。在口服避孕 藥之情況下，該現象在3個月後將逐漸地減少。有關參與本 本紙張尺度娜⑵〇 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1253350 A7 B7 經 濟 部 •智' 慧 財 產 五、發明說明（36) 臨床試驗及使用新的經皮避孕藥輸送系統（TCDS)貼片之 婦女出現血斑之結果，係摘要於下表中。 個體之數目ί%、 — — Iil 第 A組 10 (38.5) 8 (30.8) 6 (23.〇) 第 B組 14 (48.3) 12 (41.4) 4 (24.1) 第 C組 14 (45.2) 8 (25.8) 6 (19 4) 5亥血斑觀察的結果顯示：新的經皮避孕藥輸送系統 (TCDS)貼片配方物與口服避孕藥一樣，在開始時造成高百 分比的出現血斑之現象，而該現象自試驗的第丨個月至第3 個月逐漸減少。發生過血斑的婦女之百分比，亦隨著劑量 之增加（自7·5平方公分/週至12·5平方公分/週）而減少。相較 於使用習知的TCDS貼片的婦女出現血斑之百分比（約 70%)，新的TCDS配方物呈現一顯著的改良。 Ε)超音波測量 對於個體的濾泡尺寸與子宮内膜厚度所進行的超音波 測置’其結果所顯示之懷孕可能性係摘要於表中： ^--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 消 費 合 作 社 印 製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 39 1253350 A7 五、發明說明（37) 回復期 *** Ν.Ο. 2 5(19.2) 4(15.4) 2(7.7) 19(76) 6 0 Η3.4) 3(10.3) 3(10.3) 25(86) 4 1 1(3.2) 1(3.2) 2(6.4) 27(97) 4 基線期 *** N.O. 第A組 24(92.3) 〇 第B組 27(93.1) 2 第C組 29(93.5) 1 ί固體之數目 III 1-2 T-3 一個體右要懷孕，則須同時具有大於1 6 X 16毫米之濾 泡尺寸與0.7毫米之子宮内膜厚度。 F)乙基羥基二降孕留烯炔酮（LNG)與乙炔基***（εε)之 血清濃度 第3至8圖顯示各處理組之乙基羥基二降孕留烯炔酮 (LNG)與乙炔基***（ΕΕ)血清濃度。由新的經皮避孕藥 輸迗系統（TCDS)配方物所達到的乙基羥基二降孕甾烯炔 酮濃度，係超過婦女有效避孕所需的濃度（2〇〇_6〇〇微微克/ 毫升）。此外，由本發明的經皮避孕藥輸送系統（tcds)配 方物所達到的乙基羥基二降孕留烯炔酮濃度，係遠高於美 國專利第5.762.956號的習知丁CDS配方物所達到者（至少約 4〇〇微微克/毫升）。藉由比較臨床試驗第一週期之乙基羥基 二降孕留烯炔酮的最大血清平均濃度及曲線下的面積 (AUC)，顯示新的配方物分別優於習知配方物達7.1倍與 倍。 /、 美國專利第5·762·956號的第4圖顯示八、：6與(：：三組於 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2Ι〇χ 297公釐） 40 1253350 A7 B7 五、發明說明（38) 為期1個月的試驗中之乙基羥基二降孕甾烯炔酮（LNG)濃 度。第A組之個體使用尺寸為1〇平方公分之一貼片。將該 結果與第7圖所示之本試驗之第1個月的乙基羥基二降孕留 烯炔酮濃度相比較。 TCDS配方物 新配方物 C最大(微微克/毫升) AUC(微微克·日冬 2091.9+ 130.8 (n=29) 28929.9+ 1853.99 (n=29) 習知配方物 改善倍數 294.1+ 77.7(n=8) 3810.3± 2182.1(n=8) 7.1 7.6 經 濟 部 智· 慧 財 產 局- 消 費 合 作 社 印 製 本發明的經皮避孕藥輸送系統（TCDS)配方物所達到 的乙炔基***（EE)濃度，係介於35至75微微克/毫升之 間，其係位於一個符合避孕方法之需求的範圍内。 各處理組之乙基羥基二降孕甾烯炔酮（LNG)與乙炔基 ***（EE)之曲線下面積（AUC，單位為微微克·曰/毫升）， 係摘要於第3表。自該等曲線下面積得知，在該臨床試驗期 間，新的經皮避孕藥輸送系統（丁CDS)配方物在使用者中達 到非常高的生物可取得性。 所有的專利與文獻係在此併入本案以為參考資料，如 同個別地併人本㈣為參考諸^然僅顯示本發明之一 部份的較佳具體例以作說明之用，嫻熟技藝者將明瞭可進 行眾多種改良，因此應瞭解此處係意欲涵蓋所有的該等改 良，及其等係位於本發明之精神與範疇之内。 -------------^--------^---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填窵本頁) 41

Claims (1)

1253350 ---^~ν 六、申請專利範圍「 " " -- 第89124926號專利申請案申請專利範圍修正本 修正曰期：92年10月 L 一種經皮輸送荷爾蒙系統，其包含有一背底層與一黏著 性聚合物基體；該背底層對於待經皮輸送之皮膚滲透增 強劑與類固醇荷爾蒙而言實質上不具滲透性；而該黏著 性聚合物基體黏著於該背底層；其中該黏著性聚合物基 體係以重量百分比為基礎藉由組合調配而成： a) 自約0%至約1 0%之濕潤劑/塑化劑； b) 自約20%至約70%之黏著性共聚物； c) 自約10至約60%之皮膚滲透增強劑的組合，其係 一包含有比例範圍分別係自約2·〇 ·· 1 ·· 1 : 〇.8至 約6. 1 : 1 : 〇·8之二甲基亞颯、乳酸之脂族（c8-C2〇) 醇酯、乳酸之低級（CrC4)烷酯及癸酸所組成之混 合物，及 d) 黃體激素，其量係有效提供介於一至七或多曰之 間的每日所欲劑量。 2·如申請專利範圍第1項之經皮輸送荷爾蒙系統，其中該 黃體激素係乙基羥基二降孕留烯炔酮。 3·如申請專利範圍第1項之經皮輸送荷爾蒙系統，其更包 含有一選自於由乙炔基***與17-/3-***所組成 的群之動情激素。 4·如申請專利範圍第1項之經皮輸送荷爾蒙系統，其中該 濕潤劑/塑化劑係為一種聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙稀 42 、 1253350 六、申請專利範圍 5.如申請專利範圍第4項之經皮輸送荷爾蒙系統，其中該 聚乙稀基°比σ各燒酮/乙酸乙婦酯之混合物中，該聚乙烯 基。比嘻烧嗣係以一約60%重量/重量之量調配，該乙酸 乙烯醋係以一約4〇%重量/重量之量調配。 6·如申請專利範圍第1項之經皮輸送荷爾蒙系統，其中該 黏著性共聚物包含有聚丙烯酸酯共聚物。 7.如申請專利範圍第6項之經皮輸送荷爾蒙系統，其中該 聚丙婦酸酯共聚物包含有一種2-乙基己基丙烯酸酯單 體0 8·如申請專利範圍第7項之經皮輸送荷爾蒙系統，其中該 聚丙晞酸酯共聚物更包含有約3至60%之乙酸乙烯酯。 9·如申請專利範圍第丨項之經皮輸送荷爾蒙系統，其中該 乳酸之脂族醇酯係為乳酸月桂酯。 10·如申請專利範圍第9項之經皮輸送荷爾蒙系統，其中該 乳酸之低級烷酯係為乳酸乙酯。 Π _如申請專利範圍第1〇項之經皮輸送荷爾蒙系統，其中該 一甲基亞礙、乳酸月桂酯、乳酸乙g旨及癸酸係分別以一 介於約2 : 1 : 1 : 〇·8與6 : 1 : 1 : 〇·8之比例調配。 12·如申請專利範圍第11項之經皮輸送荷爾蒙系統，其中該 一甲基亞现、乳酸月桂酯、乳酸乙酯及癸酸係分別以約 4 : 1 ·· 1 : 0.8之比例調配。 13.如申請專利範圍第3項之經皮輸送荷爾蒙系統，其經調 43 1253350

口…乙炔基***與乙基經基二降孕留稀块 S同’其中該乙炔基***係以—介於每日約職克料 微克間之速率經皮輸送歷時約1日至約〖週之一段期 間，而一乙基經基二降孕留稀块酮係以每曰至少職克之 速率經皮輸送歷時約1日至約1週之一段期間。

14·如申請專利範圍第13項之經皮輸送荷爾«統，其中該 乙基經基二降孕留稀炔酉同係以每日至少30微克之速率 經皮輸送歷時約1日至約1週之一段期間。 15.如申請專利範圍第13項之經皮輸送荷爾蒙系統，其中該 2基經基二降孕留烯快酮係以一足以產生至少〇微 微克/毫升之血液濃度的量來經皮輸送。 Μ·如申請專利範圍第1項之經皮輸送荷爾蒙系統，其中該 黏著性聚合物基體具有之截面尺寸係約10至300微米。 17·如申請專利範圍第1項之經皮輸送荷爾蒙系統，其中該

黏著性聚合物基體具有一最大表面區域為12.5平方公 分〇 18· 一種製造一經皮輸送荷爾蒙系統之方法，該方法包含 有： a)藉由以重量百分比為基礎將下列者混合在一起 以製備一黏著性聚合物基體： i) 自約0%至約10%之濕潤劑/塑化劑； u) 自約20至約70%之黏著性聚合物 自約10%至約60%之皮膚滲透增強劑組 44 1253350

合，其係一包含有分別係自約2 · n丨：〇 8 至約6 : 1 : 1 : 0.8之比例範圍的二甲基亞 颯、乳酸之脂族（Cs-C2❹）醇酿、乳酸之低級 (CrC4)烷酯及癸酸混合物，及 b) 使該黏著性聚合物基體脫氣； c) 將該脫氣後的黏純$合物基體脫氣覆蓋於一 为底層，该背底層係由對於該黏著性聚合物基體之組份 不具滲透性的材料所構成； d) 使該覆蓋有脫氣後之黏著性聚合物基體的背底 層在一溫度下乾燥歷時一段時間，該溫度係足以形成一 乾燥後覆蓋於背底層上之黏著性聚合物基體；及 匀將該乾燥後的黏著性聚合物基體與一釋出襯墊 層壓，藉此形成該經皮輸送荷爾蒙系統。 19·如申請專利範圍第18項之方法，其中該覆蓋有黏著性聚 合物基體的背底層係以約6〇t：乾燥歷時約15分鐘。 2〇· —種經皮輸送荷爾蒙系統，其係以申請專利範圍第18 項之方法製造。 21. —種用於加強類固醇荷爾蒙經皮吸收之皮膚滲透強組 成物，其中該組成物包含二甲基亞颯、乳酸之脂族 (C^CW醇酯、乳酸之低級（Ci-C4)烷酯及癸酸之組合。 22·如申請專利範圍第21項之組成物，其中該二甲基亞颯、 乳酸之脂族（Cs-C^)醇酯、乳酸之低級（CrC4)烷酯及癸 酉夂之刀別係以2·〇 : 1 : 1 : 〇 8至6 : j ·· j ·· 〇 8之重量比 45 1253350 例存在。 23·如申請專利範圍第22項之組成物，其中該二甲基亞颯、 乳酸之脂族（C8-C2G)醇酯、乳酸之低級（C「C4)烷酯及癸 酸之分別係以4: 1 : 1 : 0.8之重量比例存在。 24·如申請專利範圍第21項之組成物，其中該乳酸之脂族醇 酯係為乳酸月桂酯。 25·如申請專利範圍第21項之組成物，其中該乳酸之低級烷 酯係為乳酸乙酯。 26·如申請專利範圍第21項之組成物，其包含有一或多種之 黃體激素與動情激素。 27·如申請專利範圍第26項之組成物，其中該黃體激素係乙 基羥基二降孕留烯炔酮。 28.如申請專利範圍第26項之組成物，其中該動情激素係乙 块基***與17 - /3 -***。 29·如申請專利範圍第21項之組成物，其中該黃體激素與該 動情激素之重量比例係至少約丨.7 ··；[。 30·如申請專利範圍第21項之組成物，其包含一動情激素之 量少於約15%之該組成物的重量。 3 1.如申請專利範圍第22項之組成物，其包含有重量比例為 约1.7: 1之乙基羥基二降孕留烯炔酮與乙炔基***， 其中該乙炔基***包含少於約丨5%之該組成物的重 量° 32· —種黏著性聚合物配方，其用於製造經皮輸送荷爾蒙系 !25335〇 六、申請專利範圍 統之膠帶，該膠帶包含有一背底層與一 :合物基體中分散有一或多種待經皮輸送之類基 爾蒙，其t該配方包含有：―黏著性聚合物 ' jF 里 百分比係自約〇%至約5%之濕潤劑/塑化劑，及—重旦 分比為自約1〇%至約30%之如申請專利範圍第21 2 = 項中任一項之皮膚滲透增強劑。 33.如申請專利㈣第32項之配方，其中該黏著性聚合物係 一聚丙烯酸酯黏著性共聚物。 ^4·如申請專利範圍第33項之配方，其中該聚丙烯酸酯黏著 性共聚物包含有一種2·乙基己基丙烯酸酯單體。 35. 如申請專利範圍第33項之配方，其中該聚丙烯酸酯黏著 性共聚物更包含有約3%至約60% w/w之乙酸乙烯酯 36. 如申請專利範圍第32項之配方，其中該濕潤劑/塑化劑 係為一種聚乙烯基咣咯烷酮/乙酸乙烯酯。 # 47