TWI226218B - Compositions for controlling rodents - Google Patents

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TWI226218B TW090100886A TW90100886A TWI226218B TW I226218 B TWI226218 B TW I226218B TW 090100886 A TW090100886 A TW 090100886A TW 90100886 A TW90100886 A TW 90100886A TW I226218 B TWI226218 B TW I226218B
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Gerhard Hesse
Thomas Bocker
Stefan Endepols
Thomas Jakel
Sermasakdi Hongnark
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Bayer Ag
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Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1226218 _ A7 ' ------— Π7____五、發明說明（丨） " ^ -- 本發明係關於包含病理的單細胞生物體及抗凝血劑的 、'且成物，以及彼於控制有害嚅齒動物之用途。 目刖已知氫茚二酮衍生物以及4_羥 κ之结抗劑，且可降低血液中凝血酶原的含量素為因=5低金液之凝結性。此夕卜此類化合物可增加微血管之渗透 性。尤其是嚅齒動物對此類物質高度的敏感。據此此類衍 生物可作為殺嚅齒動物的活性化合物（參見例如· de_〇s (German Offenlegungschrift) 25 06 769 > JP.A 48 023 942 > CH-OS (Swiss Offenlegungschnft) 481 580 > Tammes PML10 et al. 1967 Acta Physiol· Pharmacol. Neer. 14, 423-433、 Paposci L 1974 Beihefte Z. Angew. Zool” 155, DE 2 506 769) 〇 5此類活性化合物的急性毒性介於〇 2毫克/公斤至毫 克/公斤（老鼠半致死劑量。例如：庫曼四來 15 (coumatetraiy〇，其半致死劑量約16.5毫克/公斤。第二代 抗凝血劑急性的LD50介於0.2毫克/公斤（布達費克 (brodifacoum))至2.0毫克/公斤（布達費酮 (bromadiolone))。滅鼠時，各半致死劑量可提高1 1⑻倍。 (所有數據代表褐鼠急性的口服LD50)。 20 亦知來自肌芽孢蟲（原生動物門、孢子蟲綱、球蟲亞綱、 真囊孢子蟲目、球孢子蟲亞目）的原生動物群是鳴齒動物(Rattus、Bandicota、Arvicanthis、Nosokia、Mus 科）的致 病劑’高劑量下可導致動物死亡（Rzepczyk 1974，Intern. J. Parasitol. 4, 447-449 ； Brehm, Frank 1980, Z. Parasitenkd. 1裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • ϋ n n I I I I ·1111111 曹- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1226218
五、發明說明（2 ) 62, 15-30)。此群寄生蟲中肌芽孢蟲屬（Sarc〇cystis singaporensis)對多數老鼠種類是致病劑（^^^抓& ai l975? Z. Parasitenkd. 47, 169-185) 〇 寄生蟲之最終寄主是食肉動物或雜食動物；以肌芽孢蟲 屬（Saix〇CyStls slngaporensis)為例其最終寄主為蛇，例如網 狀的蟒蛇。在最終寄主的小腸中，寄生蟲形成芽孢幼蟲。 此類靜止階段期會經糞便分泌。若中間物寄主，以肌芽孢 蟲屬（Saixocysds Slngaporensis)為例其為老鼠，口服的感染 此類芽孢幼蟲，生殖芽孢在老鼠小腸中孵化並穿透腸壁。 經血液循環，在此階段遷移入其它器官，其中彼可***倍 增（裂體生殖）。 裂體生殖發生兩次，第一次約P」後六天，第二次約ρ ι 後14-16天。裂殖體主要位於肺，彼可在其内皮細胞中倍 增。 嚴重的感染後’裂殖子在肺中大量繁殖，老鼠於後 16日之寄生蟲第二裂體生殖期間發病，大部分的案例在數 小時内死亡。 有可能對嚅齒動物投用肌芽孢蟲之芽孢幼蟲，而使之因 感染而死亡。此原理可用來控制嚅齒動物（Wood 1985, J. Plant Protect.Trop.2, 67-69)。目前已成功地使用肌芽孢蟲 屬（Sarcocystis singaporensis)進行老鼠控制（jakei et al 1996, J. parasit〇i. 82, 280-287) 〇
Rattus rattus以及norvegicus於感染大於20000個芽孢 幼蟲通常是致命的。p.i.後至多14天，動物並無症狀。然 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 5 0 11 ΙΑ 經濟部智慧財彦局員工消費合作社印製 Γ ^ ϋ I— i I I n 】· ϋ n ϋ ϋ —ϋ n 1
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1226218 A7
五、發明說明（3 ) 後彼非常快速的在p. i. 16日後變得虛弱及死亡（感染造成 之結果）。 即使於p.1.14天之後，半致死感染的老鼠沒有任何症 狀’可在感染下存活而不失其活力。於感染數天之後，此 5類動物可發展出對抗病源之免疫力。如此此類動物對肌芽 抱蟲屬（Sarcocystis singaporensis)任何進一步的控制均不 敏感。 出人思外地’目前發現次致死感染的動物可僅投用抗凝 血劑殺死。 尤其卓越的疋此目的下’抗凝血劑劑量可大幅地低於敏 感性動物之半致死劑量（參見實施例）。低於LD50(急性的 口服的）一半量即足以達成100%死亡率。例如··庫曼四來， 6毫克/公斤就足以殺死褐鼠。 〜 在此應強調的是，低劑量的單一抗凝血劑（通常必須口 15服數次之後才具有效力）已足以達成100%死亡率。 出人思外地’感染肌穿抱蟲穿孢幼蟲之效應會因未達致 死量的抗凝血劑而相乘地增強。此提供新穎的及意外的可 能性，大幅地較有效的控制有害嚅齒動物。 一般而言，適當的致病的生物體為所有的孢子蟲綱原生 20動物。球蟲亞綱尤為適當。球孢子蟲亞目最為適當。例如（但 非限制）肌芽孢蟲屬，如肌芽孢蟲屬（Sarc〇cystls singaporensis) ° 依據本發明之肌芽孢蟲感染系統中適當的相乘劑基本 上為所有抗凝血劑殺嚙齒動物的活性化合物。本文令，尤 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · I------訂------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 297公釐） 1226218 A7 B7 五、發明說明（4 ) 其是指抗凝血劑物質’如：4 -經基香豆素衍生物（1 _苯基_ 2 _ 乙醯基）-3-乙基-4-羥基香豆素（"沃法令阻凝劑"）、3-(α _丙 酮基-4-氣苄基）-4-經基香豆素（"庫曼氣（couniachlor)")、3-(4、經基- 3’ -薰草基）-3-苯基-1-(4’ -漠-4’·聯苯）-丙小醇（，， 5 布達費酮（bromadiolone)")、3-(3’-對聯苯基-1、2，，3,54:四氮 -I1-秦基）-4-經基香豆素（"達分庫（difenacoum)")、布達費 克、弗克曼分（flocoumafen)及 3_(Γ，2，，3’，4’-四氫-1，-萘 基）-4-羥基香豆素（"庫曼四來’’）、氫茚二酮衍生物，如：j J 聯苯基2-乙酷基-氫卸基-1，3-二_("(^11&(：丨11〇1^，，）及（1，_對 10 氣苯基-Γ-苯基）-2-乙醯基氫郎基-1，3-二酮 ("chlorodiphacmone”）、及羥基-4-苯并硫哌喃酮，例如達八 塞酮（difethialone)。 依據本發明進一步適用於製備組成物的抗凝血劑為經 2-重氮環烷基曱基-取代之二苯甲基g同及甲醇： 1-苯基-3-(2-六氫吡啶基）-1-(對-甲笨基）_2_丙_、3,3_聯笨 基-1-(2-吡咯啶基）-2-戊酮、1,1-聯苯基·3-[2_(六氫_1H_^ 呼）]-2-丙酮、1-(4-氟苯基）-1-苯基_3-(2-六氫。比。定基）^内 酮、1-(4-甲基硫苯基）-1-苯基-3-(5,5-二曱基比略咬 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 基）-2-丙酮、1-(對-茴香基）-1-苯基- 3-(4 «第：r 丁笑2 σ定基）_2_丙酮、3,3-聯苯基-1-[2_(六氫]氮呼）卜2_丁酉同 3-(2,4-二氣苯基）-3-苯基-1-(2-六氫吡啶基）_2_庚酮、丨 聯苯基_3-(5-甲基-2-吨咯啶基）-2-丙S同、 Γ ’V ^ · Τ % . 基苄基）-2-六氫吡啶乙醇、3,3_聯苯基# 办1 (z-/、虱吡啶基） 丁酮、α-(α-乙基-α-苯基苄基）-吡咯啶乙醇、（2 % 一 六氣％ 笨 甲 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁}
1226218 Α7 Β7 五、發明說明（5 ) 基-α -苯基节基）-2-六氫吡啶乙醇及α -(聯苯基甲 基）-2-(六氫-1Η-氮呼）乙醇及其鹽類，敘述於 DT-〇S(German Offenlegungschrift)2 417 783 ; 4丨-(氟苯 基）-2-(2-吡咯啶基）-乙醯苯酮、41-苯基-2-(5,5-二甲基-2-吡 5 咯啶基）-乙醯苯酮、4’-[對-(三氟甲基）-苯基]-2-(2-六氫吡啶 基）-乙醯苯酮' 4’-(對-丁氧基苯基）-2-(4-第三丁基-2-六氫 定基）-乙聽苯酮、2’-苯氧基-2-(2-六氫p比咬基）-乙酸苯 酮、4’-(對-氟苯氧基）-2-(5,5-二曱基-2-吡咯啶基）-乙醯苯 g同、4’-(對-氯苯氧基）-2(2-六氫定基）-乙醯苯酮、4’-[鄰 1〇 -(二鼠甲基）-苯氧基]-2-(2 -六氫0比°定基）-乙酿苯酮、4’《•(對_ 丁氧基苯氧基）-2-(2-ρ比格σ定基）-乙酿苯顚j、2-(2 -六氮p比π定 基）-4’-(反-對甲苯基伸乙稀基）-乙驢苯g同、2-(2 -六氫-1H_ 氮呼）-4’-(反·苯乙烯基）乙醯苯酮、4·-(鄰-甲氧基苯基伸乙 烯基）-2-(2-吡咯啶基）-乙醯苯酮、2-(2六氫吡啶基）_4，-[(對 15 -甲硫基）-苯基伸乙烯基]-乙醯苯酮、4^(3-苯氧基丙氧 基）-2-(2-六氫吡啶基）-乙醯苯酮、4^(4-苯基丁基）-2-(2-六 氫吡啶基）-乙醯苯酮、4’-(α-二甲苄基）-2-(六氫吡。定 基）-乙醯苯酮、4’-苯乙基-2-(3，5-二乙基-2-六氫吡啶基>乙 驢苯@同、4’_苯基-2-(2心比略。定基）-乙酿苯酮、〇； -[2-(2_苯基 2〇 -乙氧基）-苯基]-2-六氫叱啶乙醇、α-[4-(4·溴苯氧基）_苯 基]-6-甲基-2-六氫吡啶乙醇、α -(對-苯氧基苯基）_2_吡洛 σ定乙醉、α-(對-苯乙基）-苯基·2-σ比略°定乙醇、〇；_對雙苯基 -2-(六氫-1Η-氮呼）-乙醇、α-[3_(4-苯氧基丁氧基）_苯基]·2_ 六氫σ比°定乙醇及a -(4- ¥基）-苯基-2-六氫此σ定乙醇及其鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂—-------
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1226218 五、發明說明（6 ) 犬員敘述於 DT-〇S(German Offenlegungschrift)2 418 480。 尤其疋（但非限制）第一代活性化合物，氯費西酮 ( pilacmone)、沃法令阻凝劑及庫曼四來，以及早期 第一代活性化合物布達費酮（br〇ma(Ji〇i〇ne)及達分庫 5 (difenacoum) ° 11 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依據本發明之組成物可添加在所有慣常製備嚅齒動物 的餌料中，例如：縠類植物餌料、糊狀物、凝膠以及蠟塊 及毅類植物擠壓混合物以及輔助劑製劑。此外病原體可由 飲水提供。依據本發明可如同一般的餌般控制有害嚅齒動 0物。彼可置於室内及室外，取決於目標種類及餌位點密 度，介於5克至500克/餌位點。彼亦可置於嚆齒動物洞穴 之入口，進行控制。 餌中病原體劑量應能介於500至200 000芽孢幼蟲/克 _。較佳濃度為2000至50000芽孢幼蟲/克，尤較佳的濃 5度為⑼〇牙抱幼蟲/克。更南的劑量亦為可能，但通常並 不必要。可能僅使用一種病源種類的兩種芽孢幼蟲及不同 病原體芽抱幼蟲之混合物。 抗凝血劑活性化合物之濃度約1 〇%至1 50%，慣用地及/ 或注冊的濃度，例如如下： 沃法令阻凝劑 30-600 ppm 庫曼四來 30-400 ppm 布達費 S同（bromadiolone) 5-60 ppm 達分庫（difenacoum) 5-60 ppm 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 員 製 1226218 A7 五、發明說明（7 ) 5 10 15 20 布達費克 3-50 ppm 弗克曼分（flocoumafen) 達分塞酉同(difethialone) 丨-50 ppm 3-50 ppm 較佳之活性化合物濃度為慣用地及/或註冊的濃度，介 於10%至25%。在此可使用各種活性化合物或其它不同之 適當活性化合物之混合物。 寄生蟲以及抗凝血劑活性化合物或活性化合物混合 物，可用分離餌同時或不同時提供。然而亦可能將二者混 合在同一餌料中，並使用此合併餌控制有害嚅齒動物。合 併餌料尤其是適用於溶液。 本發明之目的為控制嚅齒動物或有害嚅齒動物，彼屬於 口齒齒目之 «動物。特別是 Rattus、Mus、Bandic〇ta、N〇sokia ，M1Crotus科。尤其是RaUus以及⑽此灿科例如黑 鼠、褐鼠，Β· bengalensis，B. lndlca。 ❹依據本發明系統’可限制抗凝血劑及病理的生物體 用量。因為㈣中僅須低濃度之抗凝血劑，所以可降低生 物體中抗凝血劑之濃度。 使用依曰據本發明系統，即使有害嚆齒動物最初僅感染次 致死的劑置’亦可保言正被於控制測量期間死亡。第一次感 染後彼將具有免疫性，因此不可能重覆感染動物。^ 應強調的是依據本發明条 系、、先可控制抗。可個別地作用；^ 理抗性選擇之或然率大巾用原 大巾田地降低不同作用機制之組合發展 訂
本紙張尺度過用侧家標準 1226218 A7 B7 五、發明說明（8 10 抗性之或然率。 使用依據本發明系統控制老鼠，老鼠存活的比例較之僅 /種故作用為低。尤其是使用肌芽抱蟲進行控制時， 必須強調的是肌芽孢蟲免疫後之控制處理下動物之存活較 低。 6本發明是基於二種作用原理之相乘性效應。此組合是,， 告烛整體控制"之部分，可使用較低量的活性化合物以便較 有效的控制有害的生物體，因此可降低對環境之衝擊。 用實驗的實施例闡明二種作用原理的相乘性效應。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 5 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο 2 貝軛例·實驗使用成年的野生棕色老鼠（褐鼠） 將二組野生老鼠用相同劑量之1)肌芽孢蟲屬 (Sarx〇CyStis slngap〇rensis)芽孢幼蟲、2)抗凝血劑庫曼四來 以及3)芽孢幼蟲及庫曼四來之組合處理。測定死亡率。 貝驗上’最小芽孢幼蟲劑量之致命的效應為20 000芽 孢幼蟲/動物。庫曼四來對非抗性老鼠之半致死劑量為Μ $ 宅克/公斤（Racumin，Technische In 形 formatlon Bayer AG) 〇 老亂於實驗室之標準條件下飼養。於實驗期及2_週之準 備期間’彼均隔離關在由Makr〇l〇n製作的籠中。強行飯以 芽孢幼蟲懸浮液以及庫曼四來，於投藥期間將動物用***麻醉。 第1組（S) : 10 000芽孢幼蟲，於〇.5毫升聚乙烯乙二 醇300懸浮液，内含20 000個芽孢幼蟲/毫升。 -10- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x297公釐） ϋ «ϋ n^δ,、_ n I i^i n —i 1226218 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（9 ) 第2組（C) : 6毫克庫曼四來/公斤體重，0.06毫升1% 強度活性化合物之聚乙烯乙二醇300溶液。 第3組（S + C) : 10 000芽孢幼蟲+ 6毫克庫曼四來/公 斤，投用則類似1及2組。 5 死亡率 ri致死/η % 第（S)組 0/6 0 第（C)組 1/6 17* 第（S + C)組 6/6 100 *沒有發現出血 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
7 么、· 申請曰期 案 號 1 〇丨匕 類 別 Μ〆 ％、 (以上各欄由本局填註）
1226218 專利申請案第90100(^6號 ROC Patent Appln.NC490100886 中文說明書修正頁-附件(一） Amended Pages of the Chinese Specification- Encl.d) (民國93年7月1日送呈） (Submitted on July 1 , 2004) 霉墨專利説明書 發明 新型 名稱 =、發明 創作 人 中 文 英 文 姓 名 國 籍 住、居所 姓 名 (名稱） 齧齒動物控制用之組成物
COMPOSITIONS FOR CONTROLLING RODENTS 1. 格爾翰•赫茲Gerhard HESSE 2. 湯瑪斯•柏克ThomasB0CKER 3. 史蒂芬•恩德柏StefanENDEPOLS 4. 湯瑪斯•傑克Thomas JAKEL 5. 塞薩克•航奈克 Sermsakdi HONGNARK 1.一 4皆德國籍 5.為泰國籍 1. 德國沃姆斯克區涅霍斯衔34號 Neuenhaus 34,42929 Wermelskirchen, Germany 2. 德國麗奇林肯區洛特佛街14號 Im Rottfeld 14,42799 Leichlingen, Germany 3. 德國高嶺區約伯布街8號 Jakob-Bohme-Str.8,51065 Koln, Germany 4德國斯都葛城格林威路ι〇號 Griinlingweg 10, 70599 Stuttgart, Germany 5.泰國曼谷市夏卡芬路一段邦蘇芬衔 49-180 號 49/180 Soi Boonsong Sophis，Shukaphiban 1 Rd. Bungkoom, District, Thailand 10240 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 申請人 國 籍 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 德商拜耳廠股份有限公司 Bayer Aktiengesellschaft 德國 德國利佛可生城拜耳工業區D51368 D 51368 Leveriaisen, Bayerwerk, Federal Rqpublic of Germany 白羅夫（Dr· Rolf Braun ) 羅勞斯（Dr· Klaus Reuter ) 紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐 線 K:\Wendyc(WW)\B89659WW-專說首頁·接 d〇c

Claims (1)

  1. —218 *· ¥· ^ i補无丨 A8 B8 C8 D8 ί公告本 I 六、申請專利範圍 專利申請案第90100886號 ROC Patent Appln. No. 90100886 修正之申請專利範圍中$本-附件(一） Amended Claims in Chinese - Enel. (Ό (民國93年8月20日送呈） (Submitted on August 20 ? 2004) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 1· 一種用於控制齧齒動物之協乘性作用組成物，包含 (a) 500至50,000芽孢幼蟲/克該組成物之肌芽孢蟲屬 (Sarcocystis singaporensis)的芽抱幼蟲>反 (b) 至少一種抗凝血劑，其係選自3-150 ppm之沃法令 (warfarin) ; 3-100 ppm 之庫曼四來（coumatetralyl); 0.5-15 ppm 之布達費嗣（bromadiolone); 0.5-15 ppm 之 達分庫（difenacoum ) ; 〇·5_15 ppm之弗克曼分 (flocoumafen ) ； 3-150 ppm 之達分赛酮 (difethialone ) 〇 2·如申請專利範圍第1項之組成物，其中肌芽孢蟲屬之芽 孢幼蟲使用量為2,000-50,000芽孢幼蟲/克該組成物。 3·如申請專利範圍第1或2項之組成物，其中使用3_1〇〇 20 之庫曼四來。 4· 一種由二種分離的組成物組合之協乘性作用組合物，其中該 第一組成物係包含500至50,〇〇〇芽孢幼蟲/克該組合物之肌 芽孢蟲屬的芽抱幼蟲及其中該第二組成物包含至少一種抗凝 血劑，其係選自3_15G ppm之沃法令；3]⑻ppm之庫曼四 來；0.5-15 ppm之布達費_ ; 〇·Μ5 ppm之達分庫；^$ ppm之弗克曼分；3-150 ppm之達分赛酮。 10 15 25 -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ 297公爱） 訂 1226218 as B8 C8 _D8_ 六、申請專利範圍 5如申請專利範圍第4項之組合物，其中肌芽孢蟲屬之芽孢幼 蟲使用量為2,000-50,000芽孢幼蟲/克該第一組成物。 6如申請專利範圍第4或5項之組合物，其中使用3-100 ppm 之庫曼四來。 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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