TWI224510B - Morphine sulphate microgranules, and pharmaceutical composition containing them - Google Patents

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TWI224510B
TWI224510B TW089111207A TW89111207A TWI224510B TW I224510 B TWI224510 B TW I224510B TW 089111207 A TW089111207 A TW 089111207A TW 89111207 A TW89111207 A TW 89111207A TW I224510 B TWI224510 B TW I224510B
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Dominique Marechal
Pascal Suplie
Pascal Oury
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Ethypharm Lab Prod Ethiques
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Description

1224510 A7 B7 五、發明說明（^ 本發明相關於一種用於口服之新穎緩釋型嗎啡硫酸 鹽配劑。 本發明亦適用於製作此配劑之方法以及包含其之醫 藥組成物。 本申請案“嗎啡硫酸鹽，，意指(5阿伐，6阿伐)-7,8_二 去氫-4,5-環氧_17_甲基嗎啡喃_3,6_二醇硫酸鹽，視需要得 以水合。 口服嗎啡硫酸鹽最適合於緩解慢性疼痛的治療。先前 之技藝中已述及許多的嗎啡硫酸鹽口服配劑。 ’ EP 2〇5加（EUROCELTIQUE)係相關於含肴嗎啡硫 酸鹽、脂肪醇及水溶性羥烷基纖維素之顆粒。 此等顆粒係包衣黏膜黏著性纖維素衍生物/如羥丙基 甲基纖維素，並呈現出超過12小時的釋放分布圖，且位 在1及3小時間有血聚性高峰。 EP 377 518 (FAULDING)揭示含有非常水溶之活性組 成，如嗎啡之緩釋顆粒。此種顆粒可使血漿含量維持高於 75%最大值至少3小時。 、 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 此等顆粒包含活性核心，其係塗覆以在非常酸的 下可緩釋活性組成且在較不酸至驗的pH下持續快速釋放 活性組成可超過延長期間之聚合物層。 此聚合物層含有三種化合物：無論何種pH下均不溶 之5^合物基質、腸》谷聚合物（其溶出度係親pH而定）、 以及在酸性介質下可溶之聚合物。 述於EP 377 518之製劑具有需要每日應至少兩次給
1224510 A7 B7 五、發明說明（） 藥之生物藥效率。 EP M3 392 (EUROCELTIQUE)的主題為一種用於製 備流化空氣床中所得含顆粒之穩定緩釋型配劑之方法，故 顆粒係經由將水溶性活性組成喷灑於中性顆粒上，隨後塗 布以HP M C，塗布以丙烯酸聚合物以及塗布以所需用來減 少顆粒附聚之保護性薄膜。 ΕΡ 636 366 (eur〇celtique)揭示緩釋型嗎啡硫酸 鹽微顆粒’其係包含塗布以含活性組成/HMPC'混·合物之 活性層，含Eudragit® RS D及/或Eudragit® RL D之緩釋 層，以及HPMC薄膜的中性核，此係代表質量有·5%的增 重。 於文件ΕΡ 533 392及ΕΡ 636 366中，該顆粒係於聚 合性塗布之玻璃轉變溫度上受熱處理，以穩定其結構。此 熱處理係在大約45°C下進行24小時，其係顯著增長此過 程期間。
EP 647 448 (EUROCELTIQUE)係揭示嗎啡硫酸鹽顆 粒，其於活體外延續24小時下之溶出度分布圖。此等顆 粒係由塗布以活性組成及乳糖之中性核所組成。該活性層 係塗布以一層Opadry®，然後並再包衣Aquacoat yD 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 30®、Eudragit RS 30 D®或 Eudragit RS^/Eudragit 合 物·· 97.5/2.5。本文件中所述顆粒之滴定度均相當低，為 級數的15% ^ . " ·ν - ,卜_ US 5,445,829 (KV藥物)係相關於一種在經給藥後，於 12至24小時期間，能夠單獨釋放活性組成之配劑。 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1224510 A7 _________B7 五、發明說明（3) 此配劑含有〇至50%中間微粒以及含包衣纖維素衍 生物作為遲延聚合物之可控釋放微粒之補體。 WO 94/22431 (KAPIPHARMACIA)揭示一種嗎啡鹽 之可控釋放配劑。 此配劑可以單曰劑量給藥用法。於32小時，血漿濃 度高於Cmax/2，且在此期間釋放分布圖中之振盪非常小， 因此血漿濃度在實際上有超過24時的恆定。一 揭示於WO 94/22431中之配劑係含有，例如含嗎啡鹽 核心、乳糖及結合劑之顆粒，其係包衣HPMC/Ec薄膜及 檸檬酸三乙酯。 此配劑使用兩種聚合之混合物，一種為可溶於水而另 一種則是不溶於水。 WO 95/31972 (EUROCELTIQUE)揭示緩釋型嗎啡硫 酸鹽顆粒，其係由包衣活性組成及水合乳糖之中性核所組 成’其整填充密度係介於〇·4至〇·9克/毫升。包衣活性組 成之延釋層包含，例如丙烯酸聚合物、烷基纖維素、氫化 植物油或其混合物。 本文件係在指導嗎啡硫酸鹽結合至中性核係需要添 加作為稀釋劑之乳糖。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據實施例所給微顆粒之釋放分布圖顯示，此等顆粒 適合於每日服用一次劑量。 WO 96/14059 (EUROCELTIQUE)揭示，_^黎_出 含嗎啡硫酸鹽、熔點介於35至150°C之載體以及缓釋劑 之球形微粒之方法。 5 本紙張尺度適用家標準（CNS)A4規格⑽χ 297公楚） 1224510 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（4) A7 B7
載體為氫化植物油或PEG(分子量1000至20,0〇〇)。 此等微粒在活體外之溶出度分布圖於24時為67%。未提 供活體外結果。 ， WO/960066 (ALZA)敘述一種組合物，其係含有嗎啡 硫酸鹽、聚乙烯吡咯啶酮以及聚亞烷基氧化物。 該文件宣稱，配劑可在長時間下提供緩釋，但卻未有 活體外或活體内的實例，因此，在閲讀該文件時很難於去 評估是否每日應服用一或多次劑量。 —- 本發明之討論對象相關於緩釋型嗎啡硫酸鹽微顆 粒，其各包含包衣活性層及緩釋層之中性載體顆‘，其特 徵在於緩釋層包括甲基丙烯酸與曱基丙烯酸甲g旨之共聚 物（其中自由敌基與酯基之相對比例大約等於〇·5)，以 及可產生疏水性質之矽石。 疏水性矽石較佳為0.2至1%微顆粒重量百分比。以 Aerosil®R972作為疏水性矽石為較佳。 本發明之微顆粒特別具有無須保護性薄膜包衣緩釋 層之優點。此外’也不須將其引入如先前技藝中長期的(超 過24小時）加熱處理，以改良該緩釋層之結構。 丙烯酸聚合物較佳為5至15%微顆粒重量百分比。 嗎啡硫酸鹽與中性載體顆粒之相對質量比例較^係 介於 40/60 至 60/40。 嗎徘硫酸鹽較佳為30至4〇%微顆粒重量否嗓 包衣活性層之中性載體顆粒較佳係包含至％% 嗎啡硫酸鹽以及10至20%醫藥上可接受之結合劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
--------訂---------線II 6 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公楚） 1224510 A7 發明說明（ 蔽人較佳係包括增_與潤_，其係習於該項技 藝人士所知。增塑劑，例如三乙基檸檬酸酷。 根據本發明，微顆粒之組成較佳如下： ， 嗎啡硫酸鹽 中性載體顆粒 結合劑 甲基丙烯酸共聚物 增塑劑 潤滑劑 疏水性石夕石 30-40 % 30-40 % 10-20 % 5-15% 1- 2.5 % 2- 4 % 0.2-Γ % 中性載體顆粒具有微粒大小介於200至1〇Q〇微米， 較佳為介於400至600微米。 本發明亦包含一種製備如上所述微顆粒之方法。此方 f完全在水性基質巾進行。其包括在水溶射將活性組成 安置在中性載體顆粒上的步驟，以及包衣甲基丙埽酸共聚 物的步驟，其仍是在水溶液中。 較佳係在多孔旋轉式渦輪混合機或流化空氣床中製 備此等顆粒。安置及包衣溶液及/或懸浮液的喷灑較佳為 連續，隨後並在溫度介於3〇至65°C間進行乾燥步驟，。 、對根據本發明之顆粒進行熱處理以使薄膜結構^意 並非是必需的。 彔後’本發切係相_於含有視需要可根據如上所述之 方式而獲得之本發明微顆粒之醫藥組成物。 底下實施例在說明本發明而非對其作限制。 線 本紙張尺度適財i國家標準（CNS)A4規格⑽x 297公爱） 1224510
發明說明（
所得之微顆粒有底下的組成 嗎啡硫酸鹽 中性顆粒 Pharmacoat 603® Eudragit RS 30 D® 乙基捧樣酸醋 滑石
Aerosil R9720 含量（毫克/克） 活體外溶出度試驗 將先前所得微顆粒於3Tt下，具平槳之機器中以1〇〇 迴轉/分旋轉，使其溶解於5〇〇毫升的水中。於兩種波長， 285宅微米與310毫微来下，測量Uy、吸光度讀值 0 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁，> tr---------綠 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 批料A 時間 (小時） 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 15 20 K 溶出度百 分率 6.6 20.8 38.8 55.8 69.9 79.9 86.3 :..Ί 90.7 93.2 94.8 97.8 98.3 批料A之活體外溶出度分布圖以圖中之曲線3表
本紙張尺倾时關gy^NS)A4^i7ir“ 297 ST
1224510 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 度於6個月時為穩定的。此外，水含量也是穩定的。 穩定度結果係示於下表中〇 活體外溶出度百分率（批料A1) 儲存條件25°C，60°/。相對溼唐 小時 T0 1M 3M 6M 9M 12M 18M 24M 1 7.8 7.4 7.7 7.1 6.1 6.5 6.4 5,5 2 21.6 21.9 23.2 22.4 18.9 19.7 20.1 17.0 4 55.2 57.3 60.2 58.1 52.7 53.1 52.9 50.6 6〜 78.-T 81.7 83.7 81.0 77.8 76.1 73.4 76.1 * 8 89.9 93.4 93.8 90.8 90.1 86.7 81.9 88.5 五、發明說明（8) •微顆粒明膠膠囊之溶出度試驗 …、於25°C及60%相對溼度之儲存條件下，測量先前所 得並包裝於各含有6G就嗎，硫酸鹽之3號大小明膠膠 囊之微顆粒之溶出度性質達24個月。 / / 觀察到該微顆粒之水含量平均在6%時為穩定的，明 膠膠囊的外觀為滿意的，並且活性組成的滴定度具適應性 且為均相的。 在該時間下，溶出度的分布圖為相當穩定岛C： 待經24個月後，偽嗎啡及ampomorphine不純物之含 量係依從於標準物（即少於〇·5%)。 · · 相同明膠膠囊之穩定性亦於40〇c及75%相對溼度下 研究6個月。 ^ 觀察到活性組成的滴定度具適應性且為均相的。溶出 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^45l〇 A7
五、發明說明（9) 12 96.0 100.2 98.8 95.9 97.5 93.0 86.2 95.4 16 96.4 100.6 99.8 96.9 98.7 94.6 86.9 95.4 活 體外溶出度百分率（批料A1) 諸存條件40°C，75%相對溼度 小時 T0 1M 2M 3M 6M 1 7.8 6.0 5.9 6.1 6.3 2 21.6 19.8 19.7 19.7 *· 麵 21.0, 4 55.2 57.1 57.3 57.0 58.7 6 78.9 83.1 81.8 81.9 83.2 8 89.9 94.3 92.1 92.9 ^ 94.0 12 96.0 100.1 97.5 98.7 100.3 16 96.4 101.5 98.0 99.6 102.4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 活性組成， 卜量（批料A1) T0 1M 2M 3M 6M 9M 12M 18M 24M 25°C，60% 毫克/明膠 59.0 58.4 讎 56.7 59.3 58.1 58.0 57.6 57.0 相對溼度 膠囊變異％ - -1.0 - -3.9 0.5 -1.5 -1,7 -2.4 -3.4 40°C，75% 毫克/明膠 59.0 57.4 58.7 57.5 58.4 - ‘ - - 相對溼度 膠囊變異％ 0 2.7 -0.5 -2.5 -1.0 - - - -
水含量（卡爾費歇爾）（批料A1) T0 1M 2M 3M 1 6M 9M 12M 18M 24M 本紙張尺 11 1224510 A7 B7 五、發明說明（3 25°C，60%相對渔度 40〇C，75%包對溼度 6.1% 6.1%
•藥動學研究第1號 待經7日重複劑量給綠24讀康自願者後，將批料Μ之明_囊之生物度與該等參考嗎啡配劑（含 有30毫克劑量）者比較。 —---^濃度 嗎^ 非 6(葡糖芸Bin鳴4 微顆粒明膠 膠囊（批料 Al)60毫克 參考物(抵料 S1079) 3〇亳克 —-- 12.8 微顆粒明膠 ♦ 膠袭（批料 A1)6(K毫克 77.6 參考物（批 料 S1079) 30毫克 ς〇 ο Cmax(宅微克/毫升)* 18.3 Cmin(宅微克/毫井* 7.9 6.8 31.0 20 4 Tmax(時)* * 、丁> ,丄 5 5 6 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 #中位數/主思到在第7日’於24小時下，從本發明明膠膠囊 所釋出之嗎啡血魏度較高於丨2小時下，從參考物所釋出之血衆濃度（+u毫微克/毫升），胁μ小時下為一 項好的恢復徵候。 ·• 藥動學研究第2號 待經以60毫克單-劑量給藥於健康自願者後，將批 枓Ai之师㈣之生物_度與料參考嗎啡配劑比 12 訂---------線· 本紙張尺錢財®國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐7* 1224510 A7 B7 五、發明說明（ 較 批料A2之明膠膠囊為3號大小並在每顆明膠膠囊中 含有60毫克劑量之嗎啡硫酸鹽 ---- 血漿漢唐 嗎啡 6(葡糖苷酸)嗎啡 微顆粒明膠 膠囊（批料 Α2)60毫克 參考物(批料 S1055) 3〇亳克 微顆粒明膠 膠囊（批料 Α2) 60 毫 1 參考物（批 料 S1055)-30毫克 Cmax(毫微克/毫升)* 6.97 13.16 64.0 114.8 Cmin(毫微克/毫升)** 6.0 2.0 ' 5.0 3.0 Tmax(時)* 218.9 186.9 1471.49 1536.5 丨· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 * 平均值 ** 中位數 本發明之配劑及參考物於曲線參數下在該等面積中 具有生體相等性，此說明該二產物有等價吸收。相反地， 本發明配劑之釋放曲線比起參考物顯得較為延遲，有著較 遲的Tmax及低的Cmax 〇 實施例2 (批料Β、Γ和D) • 顆粒的製備 底下組合物之顆粒係根據實施例 得 之指南而製備
13 1 X 297公釐） 訂---------線- 時間(小時） 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 15 20 1Λ 溶 批料B 11.0 29.0 46.2 60.4 71.5 79,9. 86.0 90.3 93.4 95.5 98.7 — — 解 批料C 5.3 22.3 42.1 58.5 71.6 81.6 88.5 93.0 95.9 97.8 100.4 — — 度％ 批料D 7.1 20.2 34.8 47.9 58.7 67.4 74.5 80.2 85.0 88.7 97 99.6 100 .5
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224510 A7 _B7 五、發明說明（12) (公斤） % (公斤） % (公斤） % 嗎啡硫酸鹽 13.7 35.1 31.0 40.9 728.8 41.9 中性顆粒 15.4 39.7 26.0 34.3 573.7 33.0 Pharmacoat 603® 4.8 12.3 10.8 14.3 204.1 11.7 PEG 4000 — — — 一 51.0 2.9 Eudragit RS 30 D® 3.2 8.2 5.1 6.7 126.5 7.3 三乙基檸檬酸酯 0.6 1.6 1，0 1.3 24.9 1.4 滑石 1.0 2.6 1.7 2.2 24:9 1.4 Aerosil ⑧ 0.1 0.40 0.2 0.3 6.2 0.4 含量（毫克/克） 371.3 368.5 397.9 批料B係如實施例1，於Glatt多孔渦輪混、合機中製 備得，而批料C和D則是各別在O’Hara多孔渴輪混合機 或Laf Huttlin中製備得。 微顆粒於活體外之溶出度試驗 活體外，批料B、C和D之溶出度曲線係分別由圖.中 之曲線2、1和4所代表。 • 微顆粒明膠膠囊之溶出度試驗 時間（小時） 1 2 3 4 5 6 8 10 12 14 溶 批料 15.2 34.1 51.1 64.8 75.3 83.2 93.3 — 100.4 — 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） n II «ϋ mmmmmm I ϋ tMmm ifll ϋ 1_ϋ 0 tmmm I 1 Mmaam 1_ϋ 1_1 emmm tmt βϋ 1 βϋ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224510 A7 _B7五、發明說明（13) 解 B1 度 批料 6.5 24.1 — 60.3 — 81.9 92.2 96.3 97.4 98.5 % C1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 • 25°C，60%相對溼度下明膠膠囊批料B2 (批料B微 顆粒）之穩定性試驗 T0 15D 1M 2M 3M 6M 水含量(％) — 5.50% 6.00% 6.16% 6.00% 6.02% 溶出度(小時） ♦ 1 21.2 19.2 14.7 6.9 15.6 ' φ 16.6 2 45.1 43.1 29.5 22.1 35.7 37.9 3 63.5 62.0 42.9 36.7 53.1 55.9 4 76.1 75.7 54.5 49.4 67.1 69.3 5 85.2 85.2 64.0 60.1 77.3 79.3 6 91.3 91.6 71.9 68.8 84.8 86.5 7 95.5 95.7 78.2 76.0 90.3 91.5 8 - 98.2 98.4 83.6 81.5 94.1 95.0 12 102.2 102.9 96.3 93.1 101.2 101.0 • 40°C，60°/。相對溼度下明膠膠囊批料D1 (批料D微 顆粒）之穩定性試驗 , T0 15D 1M 2M 3M 6M 水含量(％) 6.19% 6.40% 6.29% 6.20% 6.30% 6.38% i出度(小時） 1 11.8 11.9 12.2 12.6 11.6 12.5 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1224510 B7 五 明 說 明 發 2345681012 28.7 28.7 31.0 33.1 31.6 34.3 45.8 45.2 48.1 50.6 49.1 51.8 59.3 58.4 61.2 63.9 62.5 64.9 69.8 68.8 71.5 74.1 72.8 75.2 77.9 77.1 79.6 82· 1 80.7 83.0 88.5 88.8 90.3 91.9 90.8 88.7 94,2 95.5 95.4 96.0 95.0 95.7 97 98.7 97.6 97.5 96.7 ^ 97.1 ---------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 申請日期 案 號 類 別
姓 國 專利申請案第89111207號 ROC Patent Appln. No. 89111207 修$後無劃線之中文說明書修正頁一附件(一） Amended Pages of the Chinese Specification— Ennl iT) (民國93年71¾日送呈)--^ (Submitted on July ^ , 2004) 壽型專利説明書1224510 嗎啡硫酸短微顆粒及包含其之醫藥組成物
Morphine sulphate microgranules, and pharmaceutical composition containing them 名 籍 發明 創作 人 住、居所 姓 名 (名稱） 1·麥都魁 MARECHAL，Dominique 2. 史帕卡 SUPLIE，Pascal 3. 歐帕卡 OURY，Pascal 1.· 3.皆法國（France) 1. 法國迪瑞斯市普德衔26A12 26A12 boulevard de 1 Europe, 28100 Dreux, France 2. 法國孟特爾市#月街η號 11? rue du 8 Mai 1945? 27400 Montaure, France 3·法國利奇市維利街91號 91, rue de Versailles, 78150 Le Chesnay, France 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 三、申請人 國 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 法商倫理醫藥產品試驗所 Laboratoires des Produits Ethiques Ethypharm 法國(France) 法國胡敦市森塔曼路21號 21, rue Saint-Mathieu. 78550 HOUDAN / France 藍备那(Gerard Leduc) 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)八规^ (训X297公董） ^24510 A7 -----——__B7 五、發明說明~ — 按重量來表示其百分率。 Μ式簡單ig^ 添圖1代表根據本發明（曲線i'2'3及4)之四個配 ;舌體外，其/谷出度分布圖之平均值。X-軸為溶出度 5百分率而y-軸為時間（小時）。 (批料a) •顆粒的製備 ‘備女置 § 有 74.7%純水、6.6% Pharmacoat 603⑧（經 丙基甲基纖維素）及18·7%嗎啡硫酸鹽溶液。持續攪拌至 10溶液均勻，然後並安置就位。 將中性載體顆粒（4〇〇至600微米）至於旋轉式多孔 渦輪混合機中。經由溫度介於35至60。(：間之熱空氣的支 持下’連績喷灑上述之安置溶液，而將活性組成安置於中 性顆粒上。 15 將所得活性微顆粒質量通過篩目大小從0.71至0.85毫 米之篩網過篩。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經由連續將Eudragit® RS 30 D (曱基丙稀酸共聚 物）、擰檬酸三乙酯、滑石以及Aerosil⑧r 972 (疏水性 石夕石）加入純水中以製備得包衣溶液。持續攪拌該懸浮液 20直至混合物均勻，然後並包衣完全。 將活性微顆粒至於旋轉式多孔渦輪混合機中，並在溫 度為30°C下，連續以上述之包衣懸浮液喷灑。將所得微顆 粒質量通過篩目大小從〇·8至1毫米之篩網過篩。 可將此步驟重複一或更多次。然後以相當於所得〇·5% 25包衣質量之滑石潤滑該顆粒。 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 89307A-接

Claims (1)

1224510 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 專利申請案第89111207號 ROC Patent Appln. No. 89111207 修正後無劃線之申請專利範j中文修正本一附件( Amended Claims in Chinese — Encl.QV) }(民國93年7月7日送呈） (Submitted on July 2，2003) 10 2. 15 3. 4. 20 5· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6· 一種緩釋型嗎啡硫酸鹽微顆粒，其各自包含包衣活性 層及緩釋層之中性載體顆粒，其特徵在於緩釋層包括 甲基丙烯酸與曱基丙烯酸曱酯之共聚物，其中自由緩 基與酯基之相對比例大約等於〇·5，以及可產生疏水 性質之矽石。 根據申請專利範圍第1項之微顆粒，其特徵在於疏水 性矽石，按微顆粒重量計，係從0.2至1%。 根據申請專利範圍第1或2項之微顆粒，其特徵在於 丙烤酸共聚物，按微顆粒重量計為5至15%。 根據申請專利範圍第1項之微顆粒，其特徵在於包衣 活性層之中性載體顆粒係含有40至50%嗎啡硫酸鹽 以及10至20%醫藥上可接受之結合劑。 根據申凊專利範圍第1項之微顆粒，其特徵在於緩釋 層係含有增塑劑。 根據申請專利範圍第1項之微顆粒，其特徵在於彼等 組成物如下： 嗎啡硫酸鹽 30-40 % 中性載體顆粒 30-40 % 結合劑 10-20% 甲基丙烯酸共聚物 5-15 % -17 - 本紙張尺度適财關家標準(CNS) 丨A4 規格（210x297公釐） 89307B-接 1 5 10 15 申請專利範圍 增塑劑 1-2.5% 调滑劑 2-4% 疏料生石夕石 011 % 根據申請專利範圍第i項之微顆粒，其特徵在於嗎啡 硫酸鹽以及中性載體顆粒的相對質量比例係介於 40/60 至 60/40 間。 、 根據申請專利範圍第1項之微顆粒，其特徵在於嗎啡 硫酸鹽，按微顆粒質量計，係30至40%。 一種用於製備根據申請專利範圍第1至第8項中任一 項之微顆粒之方法，其特徵在於經由水溶液中安置， 而將活性層與緩釋層塗布於中性顆粒上。 ’ 瓜-種緩解慢性疼痛之醫藥組成物，其係含有根據 專利範圍第1至第ίο項中任一項之微顆粒。 11·根據申請專利範圍第5項之微顆粒，其中增塑劑為三 乙基檸檬酸。 U·根據申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其中微顆 粒係獲自申請專利範圍第9項之方法。 7· 8· 9· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 本紙張尺錢财關家縣(CNS)A4規格 (210x297 公釐）
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