TW593294B - Polycyclic thiazole systems having anorectic activity, processes for their preparation and pharmaceutical composition comprising these compounds - Google Patents

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593294 A7 B7 五、發明說明（/ ) 本發明係關於多環噻唑系統及其生理上可耐受之鹽類 及生理功能衍生物。 1 EP 0 749 966揭示具有5_HT3受體激動性質之多環噻 嗤系統作為活性成份用於治療CNS障礙。 本發明之目的係基於提供顯現醫療用途的食慾抑制效 應之化合物。 本發明因此係關於式I化合物 R2

(請先閱讀背面之注意事項再本頁) -裝 太 Y 為 CH2、CHrCH2 ; X為直接鍵、ch2、0或S ; R1 為 F、Cl、Br、I、CF3、CN、COOH、COO(C「C6)烧基、 CONH2、CONH(CrC6)烷基、CON[(CrC6)烷基]2、 (crc6)-烷基、（c2-c6)-烯基、（crc6)-炔基、〇cf3、 0-(C2-C6)-院基，其中在烧基、稀基及快基上的一或 多個或全部的氫可被氟取代，或一個氫可被〇H、CN、 0C(0)CH3、0C(0)H、0-CHrPh、NH2、NH-CO-CH3 或 N(COOCH2Ph)2 取代； SOrNH2、S02NH(CrC6)-烷基、S02N[(CrC6)-烷基]2、 ~3~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -1線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593294 A7 B7 _ 五、發明說明（>) S_(C「C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、S〇r(Crc6>烷基、 SCKCH2)n·苯基、SOHCHl苯基，其中η可為0-6 且笨基可經 F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CM、Ο%、 CKCrQ)-烷基、（CVC6)-烷基或见12取代至多兩次； NH2、NH-(CrC6)·烷基、N((CrC6)-烷基)2、NH(crC7)_ 醯基、苯基、聯笨基、〇-(CH2)n-苯基，其中n可為 0-6 ； 1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基或2-或3-u基嗯基，各本基、聯苯基、蒸基、吼σ定基、咬 喃基或噻嗯基環可經F、Cl、Br、I、OH、CF3、Ν02、 , CN、〇cf3、o-(crc6)-烷基、（CrC6)-烷基、νη2、 丽(C「C6>烧基、N((CrC6)-烧基)2、SOrCH3、COOH、 COO-(C广C6)-烧基或CONH2取代至多3次； 1，2,3-***-5-基，其***環在1、2或3位置可經甲基 或辛基取代； 四唑-5-基，其四唑環在1或2位置可經甲基或午基 取代； R1’為 Η 或 R1 ; R2 為(CrC8)-烷基、（CrC7)-環烷基、（C2-C6)-烯基、（crc6)-炔基、c(cn)=c(ch3)2、c(o)och2ch3、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CHr〇-C(0)-C(CH3)3、（CVC7)-環烯基，其中在烷基上 的一或多個或全部的氫可被氟取代，或一個氫可被 OH、CN或0-(CrC4)-烷基取代； (CH2)n-NR6R7，其中η可為1-6且R6及R7彼此獨

593294 A7 B7__ 五、發明說明（$ ) 立地為 H、（C「C6)-烷基、（C3-C6)-環烷基、CCKq-Q)-烧基、CHO或CO苯基，或-NR6R7為環例如π比u各咬、 六氫吡啶、嗎福咁、六氫吡畊、4-曱基六氫吡4-1-基、4-苄基六氫吡畊-1-基、酞醯亞胺基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (CHA-芳基，其中η可為0-6且芳基可為苯基、聯笨 基、1-或2-蒸基、2、3-或4-吡啶基、2-或3-噻嗯基、 2-或3-呋喃基、2-、4-或5-噻唑基、2-、4-或5-今唑 基、1-吡唑基、3-或5-異啐唑基、2-或3-吡咯基、2-或3-。荅π井基、2-、4-或5-0密咬基、2-井基、1，3,5-三4冬基、2-或5-苯並咪唑基、2-苯並噻唑基、1，2斗 ***-3-基、1，2,4-***-5-基、四唑-5-基、吲哚-3-基、 叫卜朵-5-基或Ν-甲基咪唾-2-、-4·或-5-基，且芳基或雜 芳基可經 F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、 0-(C「C6)-烷基、S-(C「C6)-烷基、S0-(CVC6)-烷基、 S02-(C「C6)-烧基、（Ci-C^)-烧基、（C3-C6)-環烧基、 COOH、C00(CrC6)烷基、COO(C3-C6)環烷基、 CONH2. CONH(CrC6)^^N CON[(GrC6)^^]2, CONH(C3-C6)環烷基、NH2、NH-CCKCVQ)烷基、 NH-CO-苯基、吡洛唆-1-基、嗎福咁-1-基、六氫吡唆 -1-基、六氫吡畊-1-基、4-曱基六氫吡畊-1-基、（CH2)n、 苯基、0_(CH2)n-苯基、S-(CH2)n-苯基、SOHCH^ 笨基其中n=0-3取代至多2次； 及其生理上可耐受之鹽類及生理活性衍生物。 較佳的式I化合物是其中一或多個基具有下列定義： 〜5〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593294 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（孕) Y 為 CH2 ; X為直接鍵、CH2， R1 為 F、Cl、Br、I、CF3、CN、COOH、C〇0(CrC6)-烷基、 CONH2、CONH(Ci-C6)烷基、CON[(CrC6)烷基]2、 (CrC6)-烷基、（C2-C6)-烯基、（CVQ)-炔基、〇CF3、 0- (c2-c6)-烷基，其中在烷基上的一或多個或全部的 氫可被氟取代，或一個氫可被OH、CN、NH2取代； NH2、NH(CrC6)-烷基、N[(CrC6)-烷基]2、苯基、〇 (CH2)n-苯基，其中η可為0-6; 1- 或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基或2-或塞嗯基，各苯基、萘基、吼唆基、吱喃基或喧 嗯基環可經 F、Cl、Βι*、I、OH、CF3、NO〗、CN、 ocf3、o-(c「c6)-烷基、（crc6)-烷基、νη2、 NH_(CrC6)_ 烷基、N((CVC6)-烷基)2、SOrCH3、COOH、 COO-(CrC6)-烷基或CONH2取代1至3次； R1’為 Η 或 R1 ; R2 為(CrC8)-烷基、（CrC7)-環烷基、（CrC6)-烯基、（CrC6)-炔基、c(cn)=c(ch3)2、c(o)och2ch3、 ch2-o-c(o)-c(ch3)3、（c4-c7)-環烯基，其中在烷基上 的一或多個或全部的氫可被氟取代，或一個氫可被 OH、CN或0-(C「C4)-烧基取代， ,其中η可為1-6且R6及R7彼此獨 立地為 η、（c「c6)-烷基、（c3-c6)-環烷基、ca(cvc6> 烷基、CHO或CO-苯基； 〜6〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I I n ϋ n ΜΙ n I n n —ι*ϋ · ϋ ej —9 n n n n^0, B n ϋ ϋ ϋ n n It I I ^ 广請先閱讀背面之注意事頊存填寫本頁) 593294 A7 —---------Β7__ 五、發明說明（夕） (CH2)n-芳基，其中η可為0-6且芳基可為苯基、聯苯 基、1-或2-萘基、2、3-或4-吡啶基、苯並噻唑-2-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基、2-或3-呋喃基或2-或3- 噻嗯基， 其中笨基、聯苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻嗯 基環可經 F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、 〇-(CrC6>烷基、（CrC6)-烷基、NH2、NH(CrC6)烷基、 N((CrC6)-烷基)2、SOrCH3、COOH、COO-(CrC6：^ 基、CONH2取代1至3次； 及其生理上可耐受之鹽類及生理活性衍生物。 特別較佳的式I化合物是其中一或多個基具有下列定 義： Y 為-CH2-； X為-CHr、直接鍵； R1 為 Cl、Br、（CrC6)-烧基、〇CF3、0-(C2-C6)-烧基，其中 在烧基上的一或多個或全部的氫可被氟取代； 苯基，其可經F、Cl、Br、OH、（CrC6)-烷基取代至 多3次； R1’為 Η 或 R1 ; R2 為(CVC6)-烷基、（crc6)-烷基-CN、C(CN)=C(CH3)2、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c(o)och2ch3、ch2_o-c(o)-c(ch3)3 ; (CH2)n-芳基，其中η可為0-2且芳基可為苯基、2-、 3_或4-吡啶基、笨並噻唑-2-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基，且芳基或雜芳基可經F、Cl、Br、OH' CF3、Ν〇2、 〜7〜 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593294 A7 _ B7 五、發明說明（z) CN、OCF3、（C「C6)-院基、0-(CrC6)-烧基取代至多 2 次； 及其生理上可耐受之鹽類。 本發明也關於式I化合物之外消旋物、外消旋性混合 物及純對掌異構物形式，以及其非對掌異構物及其混合物， 在取代基Rl、R1’及R2中的烧基、稀基及快基可為直鏈 或支鍵。 樂學上可接受的鹽類特別合適作為醫療用途，因為與 原來的化合物比較，其在水中有較大的溶解度，這些鹽類 必須有一個藥學上可接受的陰離子或陽離子，本發明化合 物之合適的藥學上可接受的酸加成鹽類為無機酸例如氫氯 酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸及硫酸與有機酸例如醋 酸、苯石黃酸、苯甲g曼、檸檬酸、乙石黃酸、富馬g楚、葡糖酸、 乙醇酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖醛酸、馬來酸、蘋果酸、 甲磺酸、琥珀酸、對甲苯磺酸、酒石酸及三氟醋酸之鹽類， 特別較宜使用氣化物作為醫療目的，合適的藥學上可接受 的鹼性鹽類為銨鹽、鹼金屬鹽(例如鈉及鉀鹽)及鹼土金屬 鹽(例如鎂及鈣鹽）。 含有藥學上不可接受的陽離子之鹽類同樣落在本發明 之範圍内，作為製備或純化藥學上可接受的鹽類之中間物 及/或在非醫療用途中使用，例如在試管内的應用。 本文所稱的”生理功能性衍生物，，係指根據本發明化合 物之任何生理上可耐受之衍生物，例如酯類，其可用藥至 哺乳類例如人類，（直接或間接)形成式I化合物或其活性代 〜8· 本紙張尺度^用?^家標準（CNS)A4規格⑵「挪公复） ---- μ· μ· ···> Λμβ「I βμ ian* I I mm '«I am I aw I . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593294 A7 五、發明說明（ 謝物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^本發明之另一方面是本發明化合物之藥物前體，此種 藥物W體可在活體内代謝成本發明化合物，這些藥物前體 本身可以有或無活性。 ^本發明化合物也可存在為不同的多晶形式，例如無定 形且結晶的多晶形式，本發明化合物之全部多晶形式都包 含在本發明範圍内且為本發明之另一方面。 全部在本文所稱的”式⑴化合物，，係指上述式(1)化合物 及其上述鹽類、溶劑化物及生理功能性衍生物。 達到所要的生物效應所需的式⑴化合物量決定於多種 因素，例如選擇的特定化合物、所要的用途、用藥模式及 2人的，床情形，每天每公斤體重之每日範圍通常是 =0·3晕克至100毫克(通常從3毫克至5〇毫克)，例如3_1〇 笔克/公斤/天，靜脈内的劑練範圍可例如從〇·3毫克至ι 〇 $克/公斤，其合適以每公斤騎分鐘輸注1〇毫微克至⑽ 讀克用藥，合義於此目的之輸轉液可含例如每分鐘 從0·1毫微克至10毫克，通常從！毫微克至1〇毫克，單 :劑量可含例如從毫克至10克之活性成份，因此，用於注 可含例如從丨毫克至励毫克，且可口服用藥例如 或膠囊劑之單一劑量配方可含例如從1.0至1_毫 =，通常從Η)至_毫克，在藥學上可接受的鹽類之情形 ^上述重量數據是以㈣衍生的二氫射鏘離子之重量 =準，式(I)化合物本身可用於預防或治療上述狀態，但 ”車父宜是與相容的載劑之醫藥組成物形式，載劑當然必須 — — — — ΙΙΊ—IJ — J I · ! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --線· 政尺度亟用fiiiiilCNS)A4規格⑵〇_; 297公釐） 593294 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 -------------B7 ____ 五、發明說明（f ) 物之其他成份相容且無害於病人的織，載劑可為 液體或兩者且較宜與化合物調製成單—繼，例如 片其可含攸〇·〇5%至95%活性成鮮量，同樣可存在其 ，西市活ί±物貝，包括其他式①化合物，根據本發明之醫 樂組成物可經由其中一種已知的製藥方法製造，其主要包 括將成f/7與生理上可接受的載劑及/或賦形劑混合。 根據本發明之醫藥組成物為彼等合適用於口服、直腸、 局部、經口 (例如舌下)及不經腸道(例如皮下、肌肉内、真 皮^或#脈内)用樂，雖然最合適的用藥模式在個人情形下 ^定於被治療情形之本質及嚴重度以及在各情形下使用的 ’(I)化合=之本質，包衣配方及包概慢釋放配方也包括 在本發明範圍内，較宜為耐酸及胃液的配方，合適的耐胃 =衣包括鄰笨二甲酸乙gl纖維素、鄰苯二甲酸聚乙酸乙 烯醋、鄰笨二曱8_基丙基f基纖維素及甲基丙烯酸與曱 基丙烯酸甲酯之陰離子聚合物。 口服用藥之合適的藥學化合物可為分離單元之形式， 例如膠囊劑、爲囊劑、旋劑或片劑，其各含定義量之式(I) =合物，、粉賴粒劑；在水性或非水性液體巾的溶液或懸 洋液；或油在水中或水在油中的乳液，如先前之敘述，這 些組成物可用任何合適的製藥方法製備，其中包括使活性 成份與載劑(其可含-或多種其他成份)接觸， 一般而言， 組成物之製造是經由—致且均勻地混合活減份與液體及 /或微細分散的固體糊，然後如果需要可將產物製成形 狀，據此，例如製造片劑可經由將化合物之粉末或顆粒擠 本紙張尺度適規格⑽x 297公餐了 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· i線· 593294 A7

壓或定形，必要時並含一或多種其他成份，生產經擠壓的 片劑可經由將自由流動形式的化合物例如粉末或顆粒在合 適的機器中壓成片劑，其中混合適當的黏合劑、潤滑劑、 [月}•生稀釋劑及/或一種(或多種)表面活性劑/分散劑，生產有 形狀的片劑可經由在合適的機器中將粉末形式且經用惰性 液體稀釋劑溼化的化合物製成形狀。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一合適經口 (例如舌下)用藥之藥劑組成物包持含式⑴化 合物及通常是蔗糖之矯味劑及***膠或西黃蓍膠之可吸 吮的片劑，及含惰性基質例如明膠之化合物及甘油或蔗糖 及***膠之旋劑。 合適的不經腸道用藥之藥劑組成物包括較宜是式(I)化 合物之無菌水性製劑，其較宜與用藥病人之血液等滲性， 這些製劑較宜靜脈内用藥，雖然也可經由皮下、肌肉内或 真皮内注射用藥，製造這些製劑較宜經由將化合物與水混 合，並使所得的溶液無菌並與血液等滲，根據本發明的可 注射之組成物通常含從0J至5重量％之活性化合物。 合適的直腸用藥之藥劑組成物較宜是單一劑量栓劑形 式，其製造可經由將式(I)化合物與一或多種慣用的固體載 劑例如可可奶油混合，並將所得的混合物製成形狀。 4、合適的局部用在皮膚之藥劑組成物較宜是軟膏、乳膏、 糊劑、喷霧劑、氣溶膠或油的形式，可以使用的載 f疋凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇類及二或多種這些物 貝之組合，活性成份存在的濃度通常從01至15%組成物之 重量，例如從0.5至2%。 〜11〜 本紙張尺度咖伐格⑵π 297公髮） 593294 A7 B7 五、發明說明（/0 ) 也可經皮用藥，合適的經皮用藥之藥劑組成物可為單 一X藥的形式，其合適長期與病人的表皮緊密接觸，此種 膏藥合適含在水溶液中的活性成份，其經適當緩衝化，溶 2及/或分散在黏合劑或分散在聚合物中，合適的活性成份 飧度是約1%至35%，較宜約3%至15%，至於一種特定的選 擇，活性成份可經由電輸送或電離子透入釋放，例如揭示 在 Pharmaceutical Research，2 ⑹：318 (1986)。 本發明還包括式：[化合物之製法，其包括經由下列反 應圖式之步驟得到式I化合物： 請 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 t

活化

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、 撕尺度適用 (210 X 297 公 593294 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（// ) ，專 中利 丨：'r’，了.VI ΪΦΜ 其中Rl、Rl’、X及γ具有上述定義之式II的二環酮 類可得自商業化供應或可用文獻中已知的方法製備。 其中R1或R1’為芳基之式Η的二環酮類可得自將硼 酸醋類經Pd⑼-催化加成至其中R1及/或R1，為溴、碘或三 氟曱基石買酸氣基之式II化合物(例如：N. Miyaura and A. Suzuki，Chem. Rev· 95, 2457-83 (1995)或 T. Oh-e，N. Miyaura and A· Suzuki，J· 〇rg· Chem. 58, 2201-08 (1993))。 其中R1及/或Rl’為炔基或烯基之式II的二環酮類可 經由下列方法製備，例如 K. Sonagashira et al.，Tetrahedron Lett. 4467 (1975)及 S. Takahashi et al·，Synthesis 627 (1980) (例如三曱矽烷基乙烯或炔類之鈀催化反應)或E Negishiet al·，J_ 〇rg· Chem. 62, 8957-60 (1997)(炔基溴化鋅)或 Α· Hassner et al·，J· 〇rg· Chem· 49, 2546 (1984)(三烷基錫炔、 二院基錫乙烯基或稀丙基化合物、烯基棚化合物或乙稀 基化合物）。 活化式II的二環酮類最簡單可經由與溴反應而得到式 m之α-溴酮(Z=Br)，但是在式m活化化合物中的Z也有 利於是 α、I、ac(o)-c6Hr4-N〇2、oso2-ch3、o-sorcF3、 〇-S02-C6H4-4-CH3 或 0-S02-C6H5。

〜13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G χ 297公爱） --------I ^----J--裝--- (請先閱讀背面之注音？事項再本頁) . -線-

五、發明說明（/Λ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式^取化合物可得自式IV的硫代醯胺之反應，其 中R2具有上述之定義，此反應之步驟有利於是化合物πι 與硫代醯胺在從1:1至1:1·5之克分子比例下反應，反應有 利於在惰性溶劑中進行，例如在極性有機溶劑例如二曱基 曱鼪胺、二曱基乙醯胺、Ν-曱基-2-吡咯酮、二4烷、四氫 呋喃、乙腈、硝基甲烷或二乙二醇二曱醚，但是經證明特 別有利的溶劑是醋酸曱酯及醋酸乙酯、短鏈醇類例如甲醇、 乙醇、丙醇、異丙醇，及低碳二烷基酮類例如丙_、2-丁 酮或2-己酮，也可用上述反應介質之混合物，據此也可使 用上述溶劑與本身較不合適的溶劑之混合物，例如曱醇與 笨、乙醇與曱苯、曱醇與***或與第三丁基曱基醚、乙醇 ^四氣甲燒、丙鴨氣仿、二氣甲烧或1?2二氣乙烧之混 a物，在各情形下適宜使用過量極性較大的溶劑，反應物 在特定的反應介質巾可存在紐浮贼驗，原則上反應 物^可在無溶劑下反應，尤其是當特定的硫代醯胺有低熔 點時，反應只有些微放熱且可在-⑺它及丨別七之間進行， 車乂且介於50 C及l〇〇°C，介於50°C及80°C之溫度範圍證明 特別有利。 反應時間實質上決定於反應溫度且在高溫及低溫下分 別介於2分鐘及3天，在較有利的溫度範圍内，反應時間 通常介於5分鐘及48小時。 、式I化合物經由與式HB之有機或無機酸反應，可轉 成成其式IxHB之酸加成鹽，合適的無機酸册實例為·· 氫鹵酸例如氫氣酸及氫溴酸，及硫酸、磷酸與胺基磺酸， 〜14〜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -,¾ --------^ -----------------^--------- 593294 B7 玉、發明說明（/3 ) 可列舉的有機酸實例為：曱酸、乙酸、笨甲酸、對甲苯磺 酸、苯確酸、破酸、s馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、 檸檬酸、L-抗壞血酸、水楊酸、羥乙基確酸、甲磺酸、三 說曱基石黃酸、1，2-苯並異σ塞嗤-3(2H)-i^]、6-曱基 | 嗪-4(3Η)-酮 2,2-二氧。 除了在實例中敘述的衍生物以外，根據本發明也得到 下表所列的通式I之化合物及其酸加成產物： -------- J---if (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 線- 用 適 度 尺 張 紙 __I本 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

593294 A7 B7 五、發明說明（/〆） 表1 :實例

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例& r2 X Y 鹽 m.p. [°C] 1 6-CI; Η ch3 - ch2 HCI 227 2 7-(C6H4-4-CF3)； H |CH3 - ch2 - 137 3 5-(C6H4-4-CF3)； Η ch3 - ch2 - 159 4 6-CI; Η C(CN)=C(CH3)2 - ch2 - 從132 分解. 5 6-CI; Η C(0)0CH2CH3 - ch2 - 162 6 6-Cl; Η CH2-CN - ch2 - 134 7 6-CI; Η ch3 - ch2 - 從125 分解 8 6-Cl; Η C6H4-4-CF3 - ch2 - 130 9 6-Cl; Η CeHs 參 ch2 - 106 10 6-(C6H4-4-CI); Η ch3 - ch2 - 173 11 6-(C6H4-3-CI); Η ch3 - ch2 - 112 12 6-CI; Η ， CH2-0-C(0)- c(ch3)3 - ch2 - 105 13 6-O-CH2-CF3； Η ch3 - ch2 HBr 222 14 6-O-CH2-CF3； Η C6H5 - ch2 HBr 252 15 6-0-C6H4-4-Ci； Η ch3 - ch2 HBr 234 16 6-0-C6H4-4-CI; Η c6h5 - ch2 HBr 253 17 6-0-C6H4-3-CH3； Η C6H5 - ch2 HBr 271 18 6-0-C6H4-3-CH3； Η ch3 - ch2 HBr 240 19 5-Βγ; Η C6H5 ch2 ch2 - 85 20 5,6-di-CH3； Η ch3 - ch2 HBr 277 21 5,6-di-CH3； Η C6H5 - ch2 HBr , 290 22 6-CI; Η C6H4-4-OH - ch2 - 280 23 6-CI; Η |C6H4-2-OH - ch2 •. 198 24 6-CI; Η 吡啶-3·基 - ch2 - '169 25 6-C1; Η CH2-°引口糸-3-基 - ch2 - 186 26 6-CI; Η CHr苯並· 噻唑-2-基 - ch2 - 126 Λ6- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -裝 訂 -線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 五、發明說明（/r) 初隹舳貝體代謝上有獨特的有益效應，且复 特f合適作卩湖，統合物可單獨賴合其他; 怒，制活性成份使用，此_的其他食慾抑制活性成份揭 I人例如Rote Liste第10章之體重減輕劑/食慾抑制劑，赴 口物合適驗預防且尤其是治療肥胖症，此化合物還可 用於預防且尤其是治療^型糖尿病。 本發明化合物之活性經測試如下： 生物測試模式： 人在雄性NMRI小白鼠上測試食慾抑制效應，經撤離顧 二小時候，經由胃管灌食法用藥測試產品，將動物揭 =一室並無限制供應飲水，產品經用藥3〇分鐘後，供應涛 縮奶，_測定濃_之雜量，並每半小時檢查動物之一截 行為、’二7小時，測量的奶消耗量與未經處理之對照組動勒 比較。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

593294 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

與對照組 比較之累 積奶消耗 量減少％

A7 五、發明說明（以） 表2 ·與未减理之祕比較，在經處理騎物測量之減 少累積奶消耗量之会欲〜也丨^ & 化合物/實例 口服 ---—-——_ 動物數量/ /割量 經處理的 f=\ [毫克/ 動物之累 R1-^XT 公斤] 積奶消耗 rrzv^-?--- ：τ--—一 量 邀哉ϋ·Ι 式I N/[毫升] 實例A5 ------ 50 ------ 5/2.26 ; 實例A6 50 ---------- 5/2.28 t 動物數量/ 未經處理 的對照組 動物之累 積奶消耗 實例All 實例A13_ 實例A20 下列的詳細實例用於說明 f之分解點未經校正且通常決定於加熱速率。”、、1， 實例1步驟： 、 f 5_讀.1·喃齡冰㈣巾使用催化量的 又7中的HBr溶液在室溫下反應，得到2_溴· 卜0 _，熔點94_96。〇 、虱虱印· b)6·氣-2-甲基·8Η-氫茚並[l，2-d]噻唑鹽酸鹽： •尺度適用中(CNS)A4規格⑵0 X 297公釐） A7五、發明說明（/7) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 毫升的2·漠氣氣節小嗣溶解在75&氣清，但是約1G分鐘後， 漸結晶出來，ΪΓΛ [，醇之錢酸鹽逐 到10.9克氫漠_將錢ί二❸先，在此方式下得 毫升三rr肢 斤在⑻毫升甲醇並加入％ 毫升合物在室溫下授拌15分鐘，加入約4〇〇 鹼將00古。，並[，]U塞唾-3a-醇之自由態 2]日士卢士11勿貝與30毫升5〇%濃氫氣酸在室溫下餅 生11，—ΐ冷卻，形成沈殿物並吸氣過渡，用少量水乾燥，得到6似甲_似並陶 基唑鹽酸鹽，熔點227°c。 實例2步驟f (6-氣_8叫並⑴2_d]射J南乙腈（實例6化合物）： …將1克(4 $莫耳)的2_漠_5_氣氫節]_酮與45〇毫克(4·5 笔莫耳)的2-氰基硫代乙醯胺及〇·55毫升(4毫莫耳)的三乙 胺在10毫升無水乙醇中在室溫下攪拌4小時，將反應混合 物在真空下濃縮，在矽膠上用醋酸乙酯/正庚烷1Α層析， 得到(6L茚並[i，2_d]噻唑_2_基)乙腈，熔點134。〇。 實例3步驟： 6-氣-2-曱基-8H·節並[l，2-d]噻唑（實例7化合物）： 將實例1化合物在醋酸乙酯中的懸浮液用濃碳酸氫鈉 水溶液搖動數次而萃取，然後將醋酸乙酯層經由硫酸鈉乾 ΐ紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規4 (210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) · --線·

五、發明說明（/f) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

=，過濾並在真訂_，翻6養基_8 噻唑，熔點94°c。 ’ J 實例4步驟： 6-(3-氣，基)-2_mr卩並[u_d胸⑽彳u化合物)： a) 5_(3_氣笨基)氫節小酮： …將3克(U·2笔莫耳)的5_漠氫節小_與η:克(m 宅莫耳)的3_氣苯基猶及3克(Μ·3毫莫耳)的碳酸納懸浮 在升甲苯、20毫升乙醇及2G毫升水之混合物中， f虱IL壓工，加入160毫克(71毫莫耳)的醋酸鈀⑼及373 笔克(H·2毫莫耳)的三苯基膦，將混合物在迴流下加熱3 1、蚪，然後在真空下將溶劑混合物之乙醇去除，加入4〇 笔升0.5當量濃度之氫氧化鈉溶液，將混合物在室溫下攪 拌10分鐘，吸氣過濾沈澱物，用4〇毫升的水將過濾液清 洗至中性，然後用濃鹽水清洗(3χ4〇毫升)，經由硫酸鎂乾 燥，在真空下濃縮，在石夕膠上用曱笨/醋酸乙酯2〇Α層析 純化，得到5_〇氣苯基)氫節酮，熔點113〇c。 b) 2_溴_5_(3_氣苯基)氫茚-l__ : 將2.42克(10宅莫耳)的5-(3-氣笨基)氫茚酮溶解在 30¾升冰醋酸，加入1〇微升48%強度在水中的HBr溶液 後，在攪拌下逐滴加入0.77毫升(15毫莫耳)漠在7毫升冰 醋酸中的溶液，反應混合物在室溫下攪拌3小時後，將其 倒入100克冰及70毫升水與1〇〇毫克NaHS03之混合物中 並授拌，所得的懸浮液經由與200毫升二氣曱烧搖動而萃 取，然後將有機層用水(3x100毫升)清洗，經由硫酸鎂乾燥， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） i. hrt ------- -------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n h ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ I n I IT I ϋ L ϋ ϋ I ϋ ϋ I n < 593294 A7 B7 五、發明說明（/夕） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在真空下濃縮，在矽膠上用曱苯/醋酸乙酯5〇/1層析純化 得到2-溴-5-(3-氣苯基)氫茚，熔點u〇〇c，以及少旦， 的2,2-二溴_5-(3_氣笨基)氫茚·μ酮。 c) 6_(3-氣笨基)-2_曱基-δΗ-茚並[i,2-d]噻唑 、將32i毫克的215分氣苯基德節]，與a毫克的 硫代乙醯胺溶解在10毫升無水丙酮中並在〇它下櫟拌5】 時，吸氣過濾含6分氣笨基峰曱基灿-二氫節^ W 噻嗤-3a-醇氫漠酸鹽之沈殿物』_清洗，在真訂乾 燥後溶解在2〇毫升無水甲醇中，將溶液在室溫ς二置广 週，用三乙胺使其成為驗性，濃縮並在石夕膠上用醋酸乙酿/ 正庚燒1/1層析純化，得到6分氣苯基)冬甲基姻·節並 [1，2_d]㈣，賴U1]12°C，以及叫氣苯基)·3α·甲氧基 2甲基-8,8a-一氫-3aH-節並[1，2脅塞唾，炫點8〇_82〇c。 實例5步驟： 甲基6 (2,2,2-一氣乙氧基)節並[nd]喧唾氮漠酸 例13化合物）： 、 &)5-(2,2,2-三氟乙氧基)氫茚_1_酮： =2毫升的以三氟乙醇添加至3 5克&氟氣奸 二、€升無水二甲基甲醯胺與4]克無水且粉碎的碳酸 ^授拌齡财並在8叱下解1(H、時，在減 ==劑去除，將殘留物溶解在醋酸乙醋，將有機層 、==二在!^用等量的醋酸乙醋及甲苯作為流 mg。’件到風印節明衍生物之掠色結晶態固體，炫 〜21- 冰張尺度適i中國國家標準 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . --線- -n n Λ—· f·— · 593294

五、發明說明（>0) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b)2_溴-5-(2,2,2-三氟乙氧基)氫茚_ι__ ·· 此化合物得自使0.9克的5_(2,2,2_三氣乙氧基)氮節小 酮與0.2 *升的齡25毫升的醋酸㈣巾反應，化合物不 再純化而使用。C) 2-曱基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)節却，2_dp塞唆氮漠酸鹽： 將2-溴-5-(2,2,2-三氟乙氧基)氫茚_丨_酮與等量的硫代 乙醯胺在丙酮中及在室溫下攪拌5小時，去除含2_甲基 各(2’2,2-二氣乙氧基)_8,8a-二氫雖並[1，2脅塞唾-3a-醇氫溴 S曼鹽之沈難並在15毫升冰麟巾㈣，在賴下經由蒸 餾將溶劑去除，在二異丙驗中使殘留物結晶化，無色晶體， 溶點 220-224°C。 ’ 實例6步驟： 心填〜2-笨基-4,5-二氫萘並[U-d]噻唑(實例19化合物）·· 將〇·3克的2,7-二演_3,4-二氫-2仏萘+酮溶解在10毫 1乙醇，加入140毫克硫代苯醯胺後，在迴流下加熱5小 在真空下濃縮反應混合物，將殘留物懸浮在10毫升1 當量濃度氫氧化鈉溶液並在室溫下攪拌丨小時，吸氣過濾 懸浮液，用水充分清洗並在真空下乾燥，得到8_溴_2_苯基 -4,5-二氫萘並[l，2_d]噻唾，熔點85。〇 實例7步驟： 2’5’6—二曱基_8H-茚並[l，2_d]噻唑氫溴酸鹽(實例2〇化合 物）·· 對於其他氫茚-1-酮，根據上述將5,6-二曱基氫茚小酮 轉化成2。;臭-5,6-二甲基氫節小酮，使其與等量的硫代乙醯 〜22〜 本紙張尺度適用中國格（21QX 297公爱)_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂· 線· 593294 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（>/) 胺在丙酮中反應，將含2,5,6-三曱基-8,8a-二氫茚並[l，2-d] 噻唑-3a-醇之氫溴酸鹽在冰醋酸中加熱，去除溶劑並用二 異丙醚處理後，得到2,5,6-三甲基-8H-茚並[l，2-d]噻唑氫漠 酸鹽，熔點290°C。 备 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. 593294

   專利申請案第89103194號 ROC Patent Appln. No. 89103194 修正之申請專利範圍中文本-附件三 Amended Claims in Chinese - Enel. Ill -(民國9〇年12月曰送呈） (Submitted on December 这，2001) 煩諳委員哓 實質内容 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 L 一種式I之化合物：

   其中 Y 為 ch2、ch2-ch2; X為直接鍵、ch2; R1 為 F、Cl、Br、I，CF3，（Ci_C6)烧基、0-(C2-C6)烧 基，其中在烷基上的一、多個或全部的氳可被氟 取代；苯基、〇-苯基，其中苯基可被f、α、βγ、 I、CF3或(crc6)烷基取代； R1，為 Η; R2 為(CrC6)烷基、C(CN)=C(CH3)2、C(0)0CH2CH3、 CH2-0-C(0)-C(CH3)3，其中在烷基上的一個氫可被 CN取代；苯基、吼咬基、2-苯並喧峻基、朵-3-基，其中苯基及雜芳基可被OH、CF3或(crC6)烷基 -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 89059-claim 90. 11. 2,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---.1 訂----- 593294 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 取代； 及其生理上可耐受之鹽類及生理活性衍生物。 2.根據申請專利範圍第i項之化合物，其中之定義如下 Y 為 CH〕； X為直接鍵、CH2 ; R1 為 F、α、Br、I; cf3 ; (crc6)烧基、o-(c2-c6)燒 基，其中在烧基上的一、多個或全部的氫可被氟 取代；苯基、0-苯基，其中苯基可被F、a、Br、 I、CF3或(CrC6)烷基取代； R1，為 Η; R2 為(q-c^)烷基、c(cn)=c(ch3)2、c(o)och2ch3、 CH2-0-C(0)_C(CH3)3，其中在烧基上的一個氳可被 CN取代；苯基、吡啶基、2-苯並噻唑基、,Π朵-3-基，其中苯基及雜芳基可被OH、CF3或(CrC6)烷 基取代； 及其生理上可耐受之鹽類及生理活性衍生物。 3·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中之定義如 下 y 為-ch2-; X為-ch2-、直接鍵； Ri 為 a、Br、（crc：6)-烷基、〇-(c2-c6)-烷基，其中在 烷基上的一或多個或全部的氫可被氟取代； 苯基，其可經F、Cl、Br、I、CF3或(CVC6)-烧基取 代； -25 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —· 1 ϋ ai ϋ ϋ n I · ϋ I N— ϋ ϋ -ϋ I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 90. 11. 2,000 593294 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R1，為 Η ; R2 為(CVC6)-烷基、C(CN)=C(CH3)2、C(0)0CH2CH3、 ch2-o-c(o)-c(ch3)3，其中在烷基上的一個氫可被 CN取代； 苯基、2-、3-或4-吡啶基、苯並噻唑-2-基、吲哚-3-基，其中苯基或雜芳基可經OH、CF3或(CVC6)-烷 基取代； 及其生理上可耐受之鹽類。 4· 一種具食慾抑制活性之醫藥組合物，其含有一或多種根 據申請專利範圍第1項之化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -26 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000