TW528751B - Amino anthracyclinone derivatives used in the treatment of amyloidoses, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same - Google Patents

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Daniele Fancelli
Mario Varasi
Michele Caruso
Jacqueline Lansen
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Description

528751 五、發明說明（1) 号务日月關 途，豆制土；恩環酮衍生物，其在治療澱粉樣變性上之用 二衣法以及含有彼等之醫藥組合物。 先前PCT直力丄 療殿粉樣變W請獅96/04895提供蒽環_衍生物在治 含有彼等途，一些新賴化合物，*製法以及 τ心酉樂組合物。 人 環外地，吾人發現於慧環酮骨架上在，4i /、為類化合物在做A資扒样e 存在特殊雜 上具較佳活板士 0日， 又馬瓜粉樣肽積聚過靼+ α 性有關係。 私之抑制劑 式1之恩％ 衍生物： 〇 H〇
本發明提供如式 Φ [式中 1 h代表氳， 羥基，或 氫
式OR?之基（盆中R τ 7马C1〜C6烷基或C2-cfi烯I λ 6歸基）；R2代表 Φ 羥基， 一乙胺基、六氫口比啶 基，·一則R3單獨代丰气々土 風口比σ定基、曳啤、- _美」丄Λ 殘基，且R4及心各單猫褐* 毯基、或與碳原子合表羰基； 5早獨代表氫、 一則Rs及R4合表下式之基：
D:\2D-CODE\88-04\88102135. ptd 528751 五、發明說明（2)
I I 〇〇 R8八9 (式中R8及R9代表Ci - C6烧基）且R5代表氫； R6代表氫或 苯基，可選擇性地被甲基、曱氧基或鹵原子取代] 以及其醫藥上允許之鹽。 較佳之式1化合物為各代號具下列定義者：
Ri代表氫， 經基，或 曱氧基； r2代表氫， 經基，或 嗎福琳基； R3代表羥基； 單獨代表羥基； R5單獨代表氫，或 R4及1與碳原子合表獄基； r6代表氳] 以及其醫藥上允許之鹽。 本文所用術語烧基」包括直鍵及分枝鍵烧基二 者，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第 三-丁基、戊基、己基，以及在戊基及己基之場合，其分 枝鏈異構物。
D:\2D-CODE\88-04\88102135. ptd 第8頁 528751 五、發明說明（3) 本文所用術語「C2-C6烯基」包括具有至多6個碳原子之 直鏈及分枝鏈基，諸如乙烯基、稀丙基、丁烯基、戊浠基 及己烯基。 本文所用術語「鹵原子」意指氟、氯、溴或碘。 本發明亦包括式1化合物之所有可能異構物及其混合 物，例如非對映異構混合物及消旋混合物。因此，在位置 9之立體中心以及在位置7及1 3之可能立體中心具有（R)組 態或（S)組態或二者，即存在立體異構物之混合物。 本發明亦提供式1化合物之鹽。該鹽通常為與適當無機 酸或有機酸所形成之生理上可耐受或醫藥上允許之鹽。 無機酸之例子例如有鹽酸及硫酸，而有機酸可為單-、 二-及三羧酸等（例如乙酸、三氟乙酸、酒石酸或檸檬酸 等）以及石黃酸（例如曱磺酸或對-甲苯續酸）。 式1化合物中h，R3，R4，R5及1^6如前文定義且R2為氳或經 基者可藉下列方法製備： (a) 將式2化合物： 〇Η〇 〇
(式中匕及匕如前文定義，以及R2為氫或羥基） 與式〗化合物反應：
D:\2D-CODE\88-O4\88102135. ptd 第9頁 528751 五、發明說明（4)
HN
6 3 (b) 將前文定義之式1化合物藉適當化學反應（諸如還 原、取代或縮合）轉變成不同之式1化合物。 按照方法（a )或（b )得到之式1化合物可被轉變成醫藥上 允許之鹽。 式1化合物中I，R3及R6如前文定義，R2為氫或經基以及 R4與R5合表羰基者可按照方法（a )製備：將式名化合物與式3 化合物在適當之有機溶劑（諸如二氯甲烷、氯仿、丙酮、 二氧六圜或二甲基甲醯胺）中，於-10 °C至室溫之溫度下反 應6至48小時。可以存在有機鹼諸如二乙胺或乙基-二異丙 胺。較佳之反應條件包含使用等莫耳量之式2及式3化合物 以及乙基-二異丙胺，在二氯甲烷中於室溫反應6至24小 時。 式纟化合物中匕及R3如前文定義以及R2為氫或羥基者可藉
(式中1^及1?3如前文定義以及R2為氫或經基），以類似文獻 (例如見T.H. Smith e t a 1 . , J. Org. Chem. 1977，vol. 4 2， p . 3 6 5 3 )所報告之已知方法予以溴化而製備。
D:\2D-CODE\88-04\88102135. ptd 第10頁 528751 五、發明說明（5) 式4化合物中&及R3如前文定義以及R2為氫或羥基者，視 取代基之性質，可藉適當的化學修飾法（見F. Arcamone， 1 4 -羥基柔紅黴素抗癌抗生素，藥物化學，專題評論系 列，1 7卷，A c a d e m i c P r e s s，1 9 8 1 ) 從已知之蔥環酮製 備。 按照方法b )，前文定義之式1化合物，可藉使用將蔥環 素轉變成蕙環酮之適當合成方法（見F. Arcamone，14 -經 ^ 基柔紅黴素抗癌抗生素，藥物化學，專題評論系列，1 7 卷，Academic Press，1981)或藉一般合成方法（J.
March, Advanced Organic Chemistry, IV Ed. , J.
Wiley & Sons， 1992)，轉變成不同的式1化合物。 舉例言之，式1化合物中h，R2，R3及R6如前文定義以及 R4及R5合表羰基者，可藉使用硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉還 原，而被轉變成式1化合物中匕，，I及h如前文定義， R4代表羥基及R5代表氫者。 在另一例子中，式1化合物中 I，R3及1如前文定義，以及 R2代表羥基且R4及1合表羰基， 或1及1?4代表羥基且R5代表氫者， 可藉使用連二亞硫酸鈉處理而被轉變成式1化合物中 Ri，R3及R6如前文定義，以及 _ R2代表氫且1?4及1合表羰基， 或1?4代表羥基且R2及1代表氫者。 在另一例中，式i化合物中h及R6如前文定義，R2及R5代
D:\2D-CODE\88-04\88102135. ptd 第11頁 528751 五、發明說明（6) 表氫以及1及1?4代表羥基者，可藉與式R8COR9或1?8(：(0(：113)2 0 R9 (其中R8及R9如前文定義）之化合物（例如丙酮或2，2 -二 甲氧丙烷）於酸觸媒存在下縮合，而被轉變成式1化合物中 Ri及1?6如前文定義，R2及1代表氫以及R3及1?4合表下式之 基： 丨1 〇〇
R (式中R8&R9如前文定義）者。 在又一例中，式1化合物中匕，r3及1如前文定義，R4及 r5合表羰基以及r2代表二乙胺基、六氫吡啶基、四氫吼啶 基、或嗎福啉基者，可藉下法製備：將式i化合物中I，r3 及1?6如前文定義，r2代表羥基，以及r4及1合表羰基者與氯 碳酸乙酯按照類似文獻所述之方法（見L . B e r n a r d i e t a 1 . I 1 F armaco Ed. Sc. 1979，v o1 . 34，ρ·884)反應’
以得到式3之中間化合物： - ^ -R N、 (式中h 氫吼啶 R3及1如前文定義），繼而用過多的二乙胺、六 四氫吼啶或嗎福啉取代。 按照方法a)或b)得到之式1化合物可藉將游離鹼溶於適
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當有機溶劑（例如二氯甲烷、甲醇、 入醫藥上允許之無機或有機酸溶於甲醇、或二氧六圜）並加 之溶液，而轉變成其醫藥上允許之鹽。=醇或二氧六圜 之鹽藉將鹽溶液蒸發或濃縮而得到，」之式1化合物 溶液中使鹽沉澱而得到。 /言精將***加到鹽 本發明之化合物可被用於 殿粉蛋白質形成類澱粉沉積 使現有類澱粉沉積物降解。 術語「殿粉樣變性」係指 細胞外空間存在類殿粉沉積 及以類澱粉物沉澱之傾向之 蛋白質為正常蛋白質或其截 中在正常蛋白質序列之某些 被不同的胺基酸取代）二者ε 維（亦被稱為類澱粉原纖維） 胞變性及器官衰竭，視所涉 造成不同的病變。 本發明化合物在不同類型 在於類澱粉原纖維儘管由廣 具有共同的超結構構造。所 防及治療不同類型之澱粉樣 性以及周圍及中樞神經系統 中樞神經系統之澱粉樣變 氏症候群、海綿樣腦病變諸 :療澱粉樣變性，目為其對類 之過程具抑制活性以及能誘 群疾病，其共同的特徵為在 物。類澱粉蛋白質為具有聚集 蛋白質。該以類澱粉物沉澱之 短形式，以及突變蛋白質（其 位置上一個或以上胺基酸殘基 ，類澱粉沉積物由不溶性原纖 組成。類澱粉原纖維會造成細 及之組織及器官而定，其終將 殿粉樣變性中皆具活性之基礎 泛種類之不同蛋白質形成，但 以本發明之化合物能被用於預 變性疾病諸如全身性澱粉樣變 之澱粉樣變性。 性例如包括阿茲海默氏症、唐 如克魯茲菲爾德—傑可伯症
528751 五、發明說明（8) (C r e u t z f e 1 d - J a c 〇 b d i s e a s e )等。 在阿兹海默氏症之病例中，於類、姆 白皙Μ Μ丸相 ，^ 於類J又粉沉積物中發現之蛋 白貝破％為類澱粉石_蛋白質或万 兄皮 常以蛋白質表示。術語「二='白f，以及通 度之蛋白質。在腦之類激粉沉積」二3 不同長 組成之蛋白質常被發現4 =性= f酸 病變之特徵為細胞外沉積有源自被稱屋樣腦 之蛋白質之類麟物。 耗為尾波蛋白質（PrP)
本發明揭示之化合物會干擾單體A万卜4〇肽受A 粉原纖維之種粒刺激所產生之聚华。 、〇、 述步驟評估。 集化合物之活性按照下 ★ A /51-40肽單體之貯存溶液藉將肽溶於二甲基亞风並使 :辰度為33.33毫克/毫升而製備。將貯存溶液用二甲基亞颯 進步稀釋11. 5倍。然後將該溶液用含丨5 〇㈣氯化鈉之丄〇 mM構酸鹽緩衝液稀釋，以製備試驗溶液。 在含有4 7微升A /3 1 - 4 0肽單體溶液之透明小管 (eppen-dorf tube)中加入受試化合物之83〇//M水溶液3 //1 (該受試化合物水溶液，視A冷卜4〇肽單體含量，含 66.4//M預先形成之經超音波處理之Α/3卜4〇原纖維），以 致最終生成之溶液含有2〇 之Α/31-40單體，50 //Μ之受 試化合物，以及視Α泠1-4〇肽單體含量，含4 預先形成 之經超音波處理之A召1 - 4 〇原纖維。讓聚集於3 7 °C進行2小 時。然後將懸浮液於150 〇〇 rpm及+ 4 °C離心15分鐘，收集 上清液以及ΑΘ1-40單體藉HPLC定量。 m D:\2D-CODE\88-04\88102135. ptd 第14頁 528751 五、發明說明（9) 一些代表性化合物之活性被報告於表1中。該活性以2 0 /^八/31-40單體溶液受4/^(視八/31-40肽單體含量而 定）預先形成之經超音波處理之A /5 1 - 4 0原纖維刺激所產生 之聚集之抑制百分率表示。 表1 4匕合物 %抑制 1 a 74. 1 Id 47.3 lk 52.1 A1 7 11.4 如上表所示，本發明之式1化合物之特徵為比吾人先前 之PCT專利申請案W0 9 6 / 0 4 8 9 5所揭示之化合物具有更佳之 活性。為了對照，吾人已測試先前之P C T專利申請案W 0 96/04895之化合物A17(7 -去氧-14-(4 -嗎福啉基）-道諾黴 素酮），其顯示只有1 1 · 4 %抑制度。 本發明提供一種醫藥組合物，其包含做為活性成分之式 1化合物或其醫藥上允許之鹽，以及若需要，可與醫藥上 允許之載劑、賦形劑或其他添加劑組合。 本發明亦提供供治療人類或動物體之前文定義之式1化 合物或其醫藥上允許之鹽。再者，本發明也提供前文定義 之式i化合物或其醫藥上允許之鹽在製造澱粉樣變性疾病 f 之治療藥劑上之用途。 含有式i化合物或其鹽之醫藥組合物可以藉習用方式， 使用各種劑型及投藥途徑習用之無毒醫藥載劑或稀釋劑製
D:\2D-CODE\88-04\88102135. ptd 第15頁 528751 五、發明說明（ίο) 備。 更特定而言，式1化合物可用下述方式投與： A)以例如錠劑、糖錠、含旋、水性或油性懸浮液、可分散 之粉末或顆粒、乳劑、硬或軟膠囊劑、或者糖漿或酏劑等 形式口服。意欲供口服使用之組合物可按照本技藝已知製 造醫藥組合物之方法製備’以及該組合物可含有一種或以 上選自甜味劑、調味劑、著色劑及保存劑所組成之族群， -以提供醫藥上允許及可口的製劑。 錠劑含有活性成分，且其與適於製造錠劑之醫藥上允許 _ 之無毒賦形劑混合。此等賦形劑例如可為惰性稀釋劑，諸 如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；製粒及分散胃· 劑，例如玉米澱粉或海藻酸；粘合劑，例如玉米澱粉、明 膠或***膠；以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂或硬脂酸或滑 石粉。錠劑可未加包衣或可藉已知技術加包衣以延遲在胃 腸道中之崩散及吸收，藉此提供長時間之持續作用。舉例 言之，可以使用時間延遲物質諸如甘油單硬脂酸酯或甘油 二硬脂酸S旨。 供口服使用之配方亦可以硬明膠膠囊劑呈現，其中活性 成分與惰性固體稀釋劑（例如碳酸鈣、磷酸鈣或白陶土）混 合，或以軟明膠膠囊劑呈現，其中活性成分與水或油介質 (例如花生油、液體石蠟或橄欖油）混合。水性懸浮液含有¥ 活性物質，且其與適於製造水性懸浮液之賦形劑混合。 此等賦形劑為助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、曱基纖維 素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、西
D:\2D-CODE\88-04\88102135. ptd 第16頁 528751 五、發明說明（11) 黃耆膠及***膠；分散或潤㉟劑 印鱗脂），或；裒氧燒類與脂人為天^的?脂（例如 元醇之部分酯之縮人產^ ( ’元，、订生自脂族酸及六 ，或者環氧乙燒與 之縮合產物（諸如聚氧伸乙Ai及六元醇酐之部分酉旨 該水性懸浮液亦V^V：^;㈣軒單油酸醋）。 爷酸乙醋或正-丙以種例·…基 味劑’-種或以上甜味劑(諸如薦糖或 可藉將活性成分懸浮在植物油(例如花生油、撖欖油'予芝液 麻油或椰子油）或礦油（諸如液體石蠟） 懸浮液可含有增稠劑，料壤、硬石躐或黯躐醇v由:可 加入甜味劑（諸如前文所述者）或調味劑，以提供可口 服製劑。 幻 ^等組合物可藉添加抗氧化劑諸如抗壞血酸而保存。、高 於藉添加水而製備水性懸浮液之可分散粉末及顆粒提供= 分散或潤濕劑、助懸劑以及一種或以上保存劑混合之活性 成分。適當的分散或潤濕劑以及助懸劑之例子為如上文提 及者。亦可存在額外之添加劑，例如甜味劑及調味劑。 本舍明之醫樂組合物亦可為油/水型乳劑。油相可為植 物油，例如橄欖油或花生油，或者礦油（例如液體石壤）， 或者彼等之混合物。 適當的乳化劑可為天然產樹膠（例如***膠或西黃老
528751 五、發明說明（12) 膠），天然產磷脂（例 元醇酐之酯或部分妒 丑卵碘脂），衍生自脂族酸及六 分酯與環氧乙烷之^例如山梨醇酐單油酸酯），以及該部 油酸醋）。該乳劑亦入產物（例如聚氧伸乙基山梨醇酐單 可用甜味劑（例如甘、占S有甜味劑及調味劑。糖漿及酏劑 可含有潤藥、保存，山梨醇或嚴糖)調配。此等配方亦 Β)以無菌可注性，⑽色劑。… 藥，即經由皮下、私〆，由性懸浮液形式經由腸道外給 給藥。該醫藥組合或Γ内注射給藥’或藉輸注技術 式。 為可/主射之無菌水性或油性懸浮液形 該懸浮液按照已知枯蓺 田乂七π丄 劑及助懸劑調配。Α卜用别ί所述之適當分散或潤濕 3外給樂之稀釋劑或溶劑(例如U-丁二醇之溶液 無菌可注射溶液或縣哞你 如、“ ^ 阼乏办液）中之 可以使$ I A k Γ 在被允許之載劑及溶劑之中， 水，林格氏溶液及等張氯化鈉溶 …、囷口疋油傳統上被用做溶劑或助懸介質。 卜 ，達成此目的，可以使用任何廠牌之固 之單酸或二酸甘油酯。此外，脂族酸/ ，匕括合成 性疾病之人類或動物（例如哺乳二3易W澱粉樣變 :與無毒及治療有效量之式1化合物或ΑνΛΐ?含 典型的每日劑量為約〇·1毫克至約50臺古/ 其視特定化合物之活性，被治公斤體重， 展個體之年齡、體重及狀
Wm 第18頁 D:\2D-CODE\88-04\88102135.ptd 528751 五、發明說明（13) 況，疾病之類型及嚴重度以及投藥之頻率及途徑而定；每 曰劑量較佳在5毫克至2公克之範圍内。可與載劑物質組合 而製造單位劑型之活性成分之量，視被治療之宿主及特定 投藥模式而定。舉例言之，意欲口服之配方可含有5毫克 至2公克之活性劑，且其與適當及方便量之載劑物質組 合，該載劑物質可為組合物總量之約5%至約95%。單位劑 型通常含有約5毫克至約5 0 0毫克之活性成分。 下列實施例係說明本發明，但非限定本發明。 實施例1 14-（1，2，3，6 -四氤口比唆-1—基）道諾黴素酮（la) 《·
在8· 11公克（〇. 〇 1 699莫耳）之1 4-溴道諾黴素酮（按τ. Η.
Smith et al·， J· 〇rg. Chem· 1977， vol. 42， ρ·3653 所述製備）懸浮於5 1 0毫升二氯曱烷之懸浮液中，加入n，n-二異丙基乙胺（3· 49毫升，0· 0 20 3 9莫耳）及1，2, 3, 6-四氫 吼咬（1 · 85毫升，〇· 020 3 9莫耳）。將該反應混合物於室溫 攪拌6小時。然後將反應混合物用二氯曱烷稀釋，用水清 洗以及將有機相經無水硫酸鈉乾燥。將溶劑於減壓下蒸發 並將產物在矽膠上進行管柱層析而單離，其中使用氯仿一 甲醇9 8 · 2 (以體積計）做為溶析劑。將粗製產物用***濕
D:\2D-CODE\88-04\88102135. ptd 第19頁 528751 五、發明說明（14) 磨，過濾及用***清洗，得到5 · 3 0公克（產率：6 5 % )之標 題化合物]_§，熔點：1 7 7 - 1 8 0 °C (分解）。 ESI-MS ， m/z : 482 [M+H]+ UMR ( 4 0 0 MHz，CDC13)，5 ·· 2.15 (dd， J-4. 7, 14.5 Hz, 1H， H-8ax) ； 2. 26 (m， 2H， CH2-3,四氫吡啶）；2· 37 (ddd， J = 2. 1， 2. 1， 14. 5
Hz, 1H, H-8eq) ； 2. 73 (m, 2H, CH2-2,四氫 口比啶）； · 2·97 (d， J:18.4 Hz， 1H， S-lOax) ;3·15 (m， 2H, yj2-6 四氫吼啶）；3. 19 (dd， J = 2· 1， 18· 4 Hz， 1H， ^ H-lOeq) ; 3. 61， 3· 78 (二雙峰，J:15·8 Hz， 2H， CH2-14) ；4.07 (s, 3H, OCH3) :5.25 (dd, J = 2.1, 4.7
Hz， 1H， S-7) ;5.65， 5.80(二多峰，2H， Cii 二 CH 四氫吡 啶）：7.38 (dd, J = 0.8，8.5 Hz, 1H, H-3) ； 7. 76 (dd, J=7.7， 8.5 Hz, 1H， H-2) ； 8. 02 (dd, J=0.8, 7.7 Hz, 1H, S_l) ;13.30，13.97(寬訊號，2H，四-6 + 四-11)。 · 將化合物按照下述方法轉變成鹽酸鹽。將1 . 0 8公克h 溶於20毫升二氯甲烷之溶液於攪拌下，用1.25毫升2 N HC 1在異丙醇中處理。然後逐滴加入***並繼續攪拌1 5分 鐘。將沉澱之鹽過濾，用***充分清洗及於3 0 °C及真空下 乾燥，得到1 . 1 3公克紅色固體，熔點·· 1 8 8 - 1 9 0 °C (分 解）。 · 實施例2 13 -二氫-14-(1，2，3，6 -四氫1^比ϋ定-1-基）道諾徽素酮（lb)
D:\2D-CODE\88-O4\88102135. ptd 第20頁 528751 、發明說明（15) 之ί化合物h (1. 8公克，0 · 〇 0 3 7 5莫耳）溶於3 6毫升曱醇 谷；^中 加入3 6耄升乙酸之甲醇溶液（藉將3毫升冰乙酸
克甲醇稀釋至^ 0毫升而製備）以及氰基硼氰化鈉（1 · 1 7公 ’ 0 · 0 1 8 7 6莫耳）溶於丨8毫升曱醇之溶液。將該反應混合 於室溫擾拌3小時。加入第二份之氰基硼氰化鈉（0 · 6公 ’ ⑽9 3 8莫耳）並將該反應混合物攪拌2小時，此後， 士:入第三份之氰基硼氰化鈉（〇·3公克，0 〇〇469莫耳）並將 〜^應ί合物再攪拌1小時。將反應混合物倒入8 · 8 2公克 ^石厌酸^納中並將該溶劑於減壓下蒸發。將殘餘物用1公 =之水溶取並用二氣甲烷萃取。將有機萃取液合併，經無 :&酸鈉乾燥及於減壓下蒸發。將殘餘物用***濕磨及過 ί)’Λ到克粗製之U。將一量之粗製產物（〇·3公 )在夕膠上猎官柱層析而純化，其中 積比為47 : 3)之混合物做為溶析劑，得吏用二匕體 解）。 、倂初々此口物，熔點：1 〇 5 - 1 0 7 C (分
ESI -MS，m/z :482 [Μ.Η] + l-NMR (400 MHz ， DMSO-d6) ， 5 : (m，2H， 四氫口比 1·80 (dd， J:4.4 ， 14·4 Hz ， 1H ， g〜8ax);丄 96 £J2-8，第二非對映異構物）；2.09(m， 2H CH-3
528751 五、發明說明（16) 。定，二種非對映異構物）；2.10(m， 1H，U-8eq) ;2·5-3_0 (m， 8Η， <〇J2-10 + ej2-14 + ^ϋ2-2 及^J2-6 四氫吡啶，二種 非對映異構物）；3.56(dd， J 二 4.7， 7.6 Hz， 1H， CH-13) ；3.6 (dd, J=5.6 Hz, 1H, CH-13,第二非對映異 構物）；3.9 6(s， 3H， 0^ϋ3， 二種非對映異構物）；4·99 (m， 1Η， Η-7 二種非對映異構物）；5.65 (m， 2Η， Ci = CS 四 氫 口比啶）；7·61 (m， 1H，H-3) ;7·86 (m， 2H， H—1+S-2) •，未見到 _ 6 及 Ο Η -11。 如實施例1所述操作，將標題化合物轉變為其鹽酸鹽， 熔點：1 7 5 - 1 7 7 °C (分解）。 實施例3 (13S)_7 -去氧-13-二氫-14-(1，2，3，6-四氫口比 口定 -1- 基）道 諾徽素酮（lc)以及（13R)-7 -去氧-13 -二氫-14-（1，2，3，6-四氫咄啶-1 -基）道諾黴素酮（1 d )
1c 1d 在U (5.9公克，0.01225莫耳）溶於100毫升二甲基甲醯 胺之溶液中，於氮氣及攪拌下逐滴加入在5 0毫升水中之連丨_ 二亞硫酸鈉（6 · 2 6公克，0 . 0 3 0 6莫耳）。將該反應混合物於 室溫攪拌2小時，倒在1 · 5公升水上並用氯仿萃取。將有機 相用鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥及於減壓下蒸發。殘餘
D:\2D-CODE\88-04\88102135. ptd 第22頁 528751 五、發明說明（17) 物在矽膠上藉管柱層析而分離，其中使用氯仿-甲醇（體積 比為4 7 : 3 )之混合物做為溶析劑。第一次層析時，得到0 . 6 9公克極性較低之異構物1 c之純溶析份，熔點：2 1 5 - 2 1 8 °C (分解）。 ESI-MS ， m/z : 466 [M+H]+ ^-NMR ( 4 0 0 MHz ^ CDC13) ^ 5 ： 1.60 (m， 1H， H — Sax) ; 2.20 (m， 2H， ^ϋ2-3 四氫咄 啶）；2.28(m，1H，g-8eci);2.58，2·85(ιη，2H，£J2-10) ;2.60， 2.85 (m， 2H，^J2-2 四氫咄啶）；2.67， 2.85 (m, 2H, CJ2-14) ；2.8 5, 3.0 0 (m, 2H, CH2-7) ；3.00, 3.22 (m， 2H， ^]]2-6 四氫咄啶）；3.6 6(dd， J = 3.8， 9.8
Hz’lH， QJ-13) ;4.07(s， 3H， 0^13) ;5.65， 5.75 (二多 峰，2H， CH = CH 四氫口比口定）；7 . 3 5 (d， J = 8.6 Hz ，1H ，H —3) :7.74 (dd， J=7. 7 ，8.6 Hz ，1H ^ H-2) :8.02 (d， J=7. 7 Hz ，1H，H-1) ;13.55， 13.87(二單峰，2H,㈣-6 + QJ-11)。 如實施例1所述操作，將標題化合物轉變為其鹽酸鹽， 熔點：2 4 8 - 2 5 1 °C (分解）。 將富於其他異構物之溶析份合併並藉管柱層析分離，得 到0. 1公克極性較高之異構物ϋ之純溶析份，熔點： 1 9 4 - 1 9 6 °C (分解）。 ESI-MS ， m/z : 466 [M+H]+ UMR ( 4 0 0 MHz，CDC13) ，ά : 1.70 (m, 2 Η , Η - 8 ax ) ； 1. 9 2(m, 1 Η, Η - 8 e q ) ； 2. 18 (m，
D: \2D-CODE\88-O4\88102135. ptd 第23頁 528751 五、發明說明（18) 2H，遲2-3 四氫咄啶）；2·6-2·8 (m， 4H，gj2-2 四氫吼啶 + gj2-14 ) ;2.9，3.2 (m，6H，^ϋ2-10 + 孤-7 + £J2-6 四 氫吼啶）；3. 7 4 (dd，J二5.1，9.0Hz, 1H，CH-13) ； 4 . 0 8 (s， 3H， O^J3) ;5·65， 5·75 (二多峰，2H， CiHCH 四氫口比 啶）：7.36 (d，J = 7.7 Hz，1H，H-3) ； 7. 75 (dd, J二7.7, 7.7 Hz, 1H, H- 2 ) ； 8. 0 4 (d, J二7·7 Hz，1H，H-l ) ； 13. 5 2，1 3 · 9 0 (二單峰，2 H，四-6 + _ 1 1 )。 如實施例1所述操作，將標題化合物轉變為其鹽酸鹽， 熔點 > 2 7 0 °C。 實施例4 (138)-7-去氧-13-二氫-14-(1，2,3,6-四氫吡啶-1-基）道 諾黴素酮9，1 3 -亞異丙基縮酮（1 e )
〇 HO
D:\2D-CODE\88-04\88102135. ptd 第24頁 528751 五、發明說明（19) 餘物在矽膠上層析，使用氯仿-甲醇（體積比為5 0 : 1 )之混 合物做為溶析劑，得到0 . 1 4公克（產率：5 3 % )之標題化合 物U，熔點：1 8 3 - 1 8 5 QC (分解）。 ESI-MS ， m/z ： 506 [M+H]+ M-NMR ( 4 0 0 MHz，CDC13)，δ : 1.38， 1.42 (二單峰，6H，C(^]3)2); 1.90 (m，2H， ςϋ2-8) ; 2.14 (m， 2H，^ϋ2-3 四氫吼啶）；2.51， 2·7 5 (m， 2 Η， - 2 四氫咄啶）；2 · 6 2， 2 · 7 5 ( m，2 Η，- 1 4 ) ;2· 70，3· 00 (m，2Η，弧-10) ; 2· 9-3· 2 (m，4Η，QJ2-7 + ςϋ2-6 四氫咄啶）；4.07(8，311，〇^113);4.15((1(1，】=4· 7， 6·8 Ηζ， 1Η， ^J-13) ;5·60， 5·70 (二多峰，2Η， CU 二 CH 四氫吼 口定）；7. 35(d, J-8. 6 Hz ，1H ，H-3) ； 7. 74 (dd, J = 7. 7，8.6 Hz，1H，H-2) ； 8. 03 (d，J = 7. 7 Hz，1H， H—1 ) ; 1 3. 54， 1 3. 85 (二單峰，2H， ·_6 + gjL—1 1 )。 實施例5 (13R) - 7-去氧-13 -二氮-14-(1，2，3，6 -四氮口比 口定 -1-基）道
從化合物開始以及如實施例4所述操作，得到標題化 合物U，產率：4 5 %，熔點·· 1 3 3 - 1 3 5 °C (分解）。
D:\2D-CODE\88-04\88102135. ptd 第25頁 528751 五、發明說明（20) ESI-MS ， m/z : 506 [M+H]+ UMR ( 4 0 0 MHz，CDC13)，5 :
1.39， 1·46 (二單峰，6H， C(yi3)2 ):1.50 (m，lH，£J (H)-8);2.05(m，lH，^J(H)-8) ;2.18(111，2}1，以2-3四氫吼啶 );2·5， 3.2 (m， 8H， £J2-14 + U2-2 四氫吡啶 + ^J2-6 四氫。比啶 + 7) ;2·90 (m， 2H， yj2-10) ;4.07(s， 3H， 0〇[3) ； 4. 24 (dd, J = 4.7，7.3 Hz, 1H，CJ-1 3) ； 5. 65, 5.72 (二多峰，2H， CH 二 CH 四氫 口比啶）；7·35 (d, J 二 8.1 Hz，1H，11-3) ； 7. 74 (dd，J = 7.7，8.1 Hz, 1H，H-2)； 8.03 (d， J = 7.7 Hz，1H，S-1) ; 13.50， 13.88 (二單峰， 2 Η，_ - 6 + - 1 1 )。 實施例6 7 -去氧-1 4 - ( 1，2，3，6 -四氫吼啶-1 -基）道諾黴素酮（1 g )
在1^(0.5公克，0.001莫耳）溶於8毫升二甲基甲醯胺之 溶液中，於氮氣及攪拌下逐滴加入在4毫升水中之連二亞 硫酸鈉（0 · 5 3公克，0 · 0 2 6莫耳）。將該反應混合物於室溫 攪拌3小時，倒在1 0 0毫升水上並用氯仿萃取。將有機相用 鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥及於減壓下蒸發。殘餘物在 矽膠上藉管柱層析而分離，其中使用氯仿-甲醇（體積比為
D:\2D-CODE\88-04\88102135. ptd 第26頁 528751 五、發明說明（21) 4 8 : 2 )之混合物做為溶析劑，得到0 · 2 1公克（產率：4 3 % ) 之標題化合物Lg，熔點：1 9 6 - 1 9 8 °C (分解）。 ESI-MS ， m/z : 464 [M+H]+ NMR ( 4 0 0 MHz，CDC13)，ά : 2 · 0 0 ( m，2 Η，- 8 ) ; 2 · 2 5 ( m， 2 Η， ^J2 - 3 四氫吡啶）； 2.75 (m， 2H， £J2-2 四氫吼啶）；2.9-3.1(111，211，£^2- 7) ;3·05 (m，2H，^12-10) :3.18 (m， 2H， y]2-6 四氫口比 啶）；3.53， 3.68 (二雙峰，J = 14.5 Hz， 2H，^J2-14); 4.08(s， 3H， 0^ϋ3) ;5·6 5, 5.8 0 (二多峰，2H， CH = CH 四 氫口比 口定）；7. 36 (d， J = 8.5 Hz ，1H ，H-3) ； 7. 75 (dd， ]二Ί. 7，8·5 Hz，1H ^ H-2) ； 8. 03 (d，J二7.7 Hz，1H， H-l ) ; 1 3. 48，1 3. 86 (二單峰，2H，QJ-6 + QJ-1 1 )。 如實施例1所述操作，將標題化合物轉變為其鹽酸鹽。 實施例7 4 -去甲基-1 4 - ( 1，2，3，6 -四氫口比啶-1 -基）道諾黴素酮（1 h )
標題化合物如實施例1所述從4-去甲基-14-溴道諾黴素 酮開始製備，4 -去甲基-1 4 -溴道諾黴素酮則係按照文獻所 述之方法（見T.H_ Smith et. al·， J· Org· Chem. 1977, v o 1 . 4 2， p . 3 6 5 3 )藉4 -去甲基道諾黴素酮之漠化而得到。
D:\2D-CODE\88-04\88102135. ptd 第27頁 528751 五、發明說明（22) 該4 -去甲基道諾黴素酮按照G . Ca s s i n e 1 1 i等人在J . Antibiotics 1978， vol 31， ρ·178 中所述而製備。 ESI-MS，m/z ·· 4 6 6 [M + H] + UMR ( 4 0 0 MHz，DMS0-d6)，δ ·· 2.0-2.2 (m ，2H ，£J2-8) ;2·08 (m， 2H， ^ϋ2-3 四氫吼 口定）；2·57 (m， 2H， CJ2 - 2 四氫吼唆）；2·9- 3_1 (m， 4H， U2-10 + U2-6 四氫吼啶）；3·75， 3·81 (二雙峰， J = 1 8. 8 Hz, 2H, CH2-14) ； 5.04 (m, 1H，H-7) ； 5.61, 5.68 (二多峰，2H， = 四氫吼啶）；6·10(寬訊號，2H， OH-7 +0H-9) ； 7. 3 9 (m， 1H， H-3) ； 7.80 (m， 2H， H—l + H-2) ;11·9， 12.8(寬訊號，2H，四-11 +QJ-4); 13. 40((寬訊號，1H，迎-6 )。 如實施例1所述操作，將標題化合物轉變為其鹽酸鹽。 實施例8 (9S)-4 -去甲氧基-7 -去氧-14-(1，2，3，6 -四氫口比咬-1-基） 嗣 素 黴 諾 道
ΗΟ 4 基-7 氧基 /fv 甲氧法 去曱方 4-去之 )-4-述 9S)-所 .(9S獻 足9 ¥ 彳C文 £ ’ 幻 照 Ξ按 施W則 Λ _ 素 物數# 匕i道 /ΑΊ . k i 道 題臭漠 標、、： 4 Τ 見 氧 去氧 Λ去 Η
D:\2D-CODE\88-04\88102135. ptd 第28頁 528751 五、發明說明（23)
Smith e t. al_， J. Org. Chem. 1 9 7 7， v o 1 . 42， p.3653)，藉（9S)-4 -去甲氧基-7-去氧-道諾黴素酮之溴化 而得到。標題化合物之熔點為1 5 0 - 1 5 3 °C (分解）。 ESI-MS ， m/z ： 434 [M+H]+ 1H-NMR(400MHz，CDC13)，5: 2 · 0 0 ( m，2 Η，£J2 - 8 ) ; 2 · 2 5 ( m， 2 Η， - 3 四氫吡啶）； 2.74 (πι， 2H， ^]]2-2 四氫吡啶）；2·9- 3·1 (m， 4H， -7) ;3·03 (m， 2H， ^J2 —10) ;3·15 (m， 2H， ^ϋ2-6 四氫 口比啶）；3·49， 3· 65 (二雙峰，J=14. 6 Hz, 2Η，^J2-14) ;5·65， 5_80 (二多峰，2H， Ci]二 Cg 四氫 口比啶）；7·80 (m, 2Η, Η-2 + Η-3) ；8.33(m, 2Η, H-l + Η-4) ； 13.48 (s，2Η，迎-6 +QJ-1 1 )。 如實施例1所述操作，將標題化合物轉變為其鹽酸鹽。 實施例9 (9R)-4 -去曱氧基-7 -去氧-14-(1,2,3,6 -四氫咄啶-1-基） 道諾黴素酮（1 j )
標題化合物如實施例1所述從（9 R ) - 4 -去甲氧基-7 -去氧 -14 -溴道諾黴素酮開始製備，（9R)-4 -去甲氧基-7 -去氧 - 1 4 -溴道諾黴素酮則係按照文獻所述之方法（見T . Η .
D:\2D-CODE\88-04\88102135.ptd 第29頁 528751 五、發明說明（24)
Smith e t. a 1 . , J. 0 r g. Chem. 1 9 7 7，v o 1 . 42， p.3653)，藉（9R)-4 -去甲氧基-7-去氧-道諾黴素酮之溴化 而得到。原料（9 R ) - 4 -去曱氧基-7 -去氧-道諾黴素酮按照 C. M. Wong 等人在 Can. J. Chem. 1971，vol 49，p. 2 712 中所述之方法而得到。 ESI-MS ， m/z : 434 [M+H]+ ^-NMR ( 2 0 0 MHz ^ CDC13) ^ 5 ： 2.00 (m， 2H， ej2-8) :2.25 (m， 2H， U2-3 四氫吼啶）； 2.74 (m， 2H， £J2-2 四氫咄啶）；2·9- 3·1 (m， 2H， ^J2-7) ;3·03 (m，2H，£J2-10) ;3.15(m，2H，^ϋ2-6 四 氫吼啶）；3·49， 3·65 (二雙峰，J = 14.6 Hz， 2H， ^J2-14) ;5·65， 5_80 (二多峰，2H, Ci 二 CH 四氫 口比啶）； 7.80 (m, 2H, H-2 + H-3) ；8.33(m, 2H, H-l + H-4)； 13. 48 (s，2H，迎-6 +M-11)。 如實施例1所述操作，將標題化合物轉變為其鹽酸鹽。 實施例1 0 7 -去氧-7-(4 -嗎福啉基）-14-(1，2, 3, 6 -四氫咣啶-1-基）道 諾黴素酮（1 k) 〇 ho 〇
V 1 W > /〇 II 1 〇 HO 1 、〇
在化合物h (1公克，0.00208莫耳）及三乙胺（3毫升
D:\2D-CODE\88-04\88102135. ptd 第30頁 528751 五、發明說明（25) 0.0208莫耳）溶於65毫升二氯曱烷之溶液中，於攪拌及用 冰浴冷卻至0 °C下，逐滴加入氯碳酸乙酯（1 . 5 2毫升， 0 . 0 1 5 8 9莫耳）溶於1 0毫升二氯甲烷之溶液。將該反應混合 物於室溫攪拌2小時，然後用二氯曱烷稀釋，用水洗淨及 經無水硫酸鈉乾燥。將生成之溶液於減壓下蒸發，得到 1 · 6 5公克粗製6，7，Η -三乙氧羰基-1 4 - ( 1，2，3，6 -四氫吼啶 -1 -基）道諾黴素酮之黃色殘餘物，其以原樣用於下一步 驟。將粗製6，7，1 1 -三乙氧羰基-1 4 - ( 1，2，3，6 -四氫咄啶 -1 -基）道諾黴素酮在1 0毫升嗎福啉中攪拌1 5分鐘。將反應 混合物用氯仿稀釋，用水清洗，然後用ρ Η 7之緩衝液清 & 洗。將有機相在無水硫酸鈉上乾燥及於減壓下蒸發，產物 > 在矽膠上藉管柱層析而單離，其中使用氯仿-曱醇（體積比 為4 8 : 2 )之混合物做為溶析劑。得到標題化合物(0.28 公克），總產率為2 4 %，熔點：1 3 7 - 1 3 8 °C (分解）。 ESI-MS ， m/z : 549 [M+H]. UMR ( 4 0 0 MHz，CDC13)，δ : 1.83 (dd，J = 3.4，14. 5 Hz, 1H，CH(H)-8) ； 2. 2 5 (m, 2H， gj2-3 四氫吡啶）；2.36(dd， J = 2.6， 14.5 Hz， 1H， CH(H)-8) ； 2. 5 0, 3. 0 0 (二多峰，4H， N(^J2)2(CH2)20); 2.7 0 (m, 2H, CH2-2,四氫吼啶）；3 · 1 5 ( m， 2 H， - 6 四氫咄啶）；3.19(s， 2H， ^U2-10) ;3.65 (m， 4H， N(CH2)松 2(〇J2)20) ;3.82， 3.99(二雙峰，J = 19.4 Hz， 2H，gj2-14) ；4.09 (s, 3H, OCH3) ；4.35 (dd, J = 2.6, 3.4 Hz, 1H, H-7) ;5·65， 5.78 (二多峰，M， CH 二 CH 四氫吼啶）；7·40
D:\2D-CODE\88-04\88102135. ptd 第31頁 528751 五、發明說明（26) (d,J=7.7 Hz, 1H, H-3) ；7.79 (dd, J=7.7 Hz, 1H, H-2 );8·04 (d， J 二 7·7 Hz， 1H，U-l) ;13.30， 14.12 (寬訊 號，2H， QJ-6 +迎-11)。 如實施例1所述操作，將標題化合物轉變為其鹽酸鹽。 實施例11 含有下列成分之錠劑可以習用方式製造： 成分 每錠 化合物1 25. 0毫克 乳糖 125.0毫克 玉米澱粉 75. 0毫克 滑石粉 4. 0毫克 硬脂酸鎂 1. 0毫克 總重 230.0毫克 實施例1 2 含有下列成分之膠囊劑可以習用方式製造： 成分 每膠囊 化合物i 50. 0毫克 乳糖 1 65. 0毫克 玉米殿粉 20. 0毫克 滑石粉 5. 0毫克 膠囊重量 2 40. 0毫克
D:\2D-CODE\88-04\88102135. ptd 第32頁 528751 _案號88102135_年月日_修正 圖式簡單說明 \\326\2d-\90-06\88102135.ptc 第 33 頁 修正頁 2001.06.07.033 90. e. or δ年 /'月，日1 修正 冬!期： QQ一 本年ife ?8 3撤135 η V 類別： 一 __…丨丨 ----------------------_一" 發明專利說明書 528751 發明名稱 中文 用於治療澱粉樣變性之胺基蔥環酮衍生物、其製法及包含該衍生物之醫藥組合 物 _ 英文 Amino anthracyclinone derivatives used in the treatment of amyloidoses, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same 二 發明人 姓名 (中文） 1. 蒂齊諾·班迪拉 2. 丹尼爾·范塞利 3. 馬里奥·瓦拉西 4. 米歇爾·卡魯索 姓名 (英文） 1. TIZIAN0 BANDIERA 2. DANIELE FANCELLI 3. MARIO VARASI 4. MICHELE CARUSO 國籍 ϊ·義大利ζ·義大利3.義大利4.義大利 住、居所 t f公甘得洛帀維^ 爸· ίϊί t Ml賈内拉路21號 5.4¾ 4»!蒙卡科路μ/a 4.義大利米闌市德西德里惠路3號 姓名 (名稱） (中文）
姓名 (名稱） (英文） 申請人
住、居所 (事務所) 代表人 姓名 (中文） 代表人 姓名 (英文） 麵 m
職
\\326\2d-\90-06\88102135, ptc 第1頁修正頁 2001.06.07. 001

Claims (1)

  1. 528751 案號 8810213 修正|} 6〇8 1 w牟月曰 年R >^'0 vr ife- 修正本 六、申請專利範圍 ^一分一一一—----- 1. 一種式1之化合物：
    式中代表氫， 羥基， 式0R7之基團，其中R7為匕-匕烷基或c2-c6烯基； R2代表氫， 經基， 二乙胺基， 六氫p比咬基， 四氫吼σ定基，或 嗎福琳基；以及 一則R3單獨代表經基，R4及R5各單獨代表氫、經基、或與 碳原子合表據基， 或心及匕合表下式之基：
    式中R8及R9代表q - C6烧基’及R5代表氮； R6代表氫或 苯基，可選擇性地被甲基、曱氧基或鹵原子取代; 以及其醫藥上允許之鹽。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中，
    \\326\2d-\90-06\88102135.ptc 第34頁 2001.06. 07. 034 528751 _案號 88102135_年月日_ifi_ 六、申請專利範圍 心代表氫， 羥基，或 曱氧基； r2代表氫， 羥基，或 嗎福啉基； r3代表羥基； h單獨代表羥基； r5單獨代表氫，或 R4及匕與碳原子合表戴基； r6代表氫； 以及其醫藥上允許之鹽。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為14-(1，2, 3, 6-四氫咄啶-1 -基）道諾黴素酮或其醫藥上允許之鹽。 4. 一種製備申請專利範圍第1項之式1化合物之方法，該 方法包含： (a) 將式2化合物：
    2 (式中心及匕如申請專利範圍第1項所定義以及R2為氫或羥 基）與式^化合物：
    \\326\2d-\90-06\88102135.ptc 第35頁 2001.06.07.035 528751 _案號88102135_年月日 修正 六、申請專利範圍
    3 (式中R6如申請專利範圍第1項界定）反應，以及 (b )將上文定義之式1化合物藉適當化學反應轉變為不同的 式1化合物，及/或若需要，將生成之式1化合物轉變成其 醫藥上允許之鹽。 5. 如申請專利範圍第4項之方法，其中，在步驟（a)中， 申請專利範圍第4項界定之式2化合物與申請專利範圍第4 項界定之式3化合物在適當有機溶劑中，於-1 0 °C至室溫之 溫度反應歷6至48小時。 6. —種用於治療罹患或易患澱粉樣變性疾病之人類或動 物體之醫藥組合物，其包含做為活性成分之申請專利範圍 第1至3項中任一項之式1化合物或其醫藥上允許之鹽，以 及其與醫藥上允許之載劑或稀釋劑混合。 7. 如申請專利範圍第6項之醫藥組合物，其中，澱粉樣 變性疾病包含AL澱粉樣變性、阿茲海默氏疾病及唐氏症候 群0
    \\326\2d-\90-06\88102135.ptc 第36頁 2001.06.07. 036
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