TW527346B - Process for the preparation of indoles - Google Patents
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Description
527346 A7 B7 五、發明説明彳() 本發明係關於製備吲哚類化合物的方法。 (請先閲讀背面之注意事項再樓冩本頁) 吲哚類化合物的製備對化學工業極爲重要,其亦反映 在此主題的多種刊物中。 然而,當以工業規模製備吲哚類化合物時,安全問題 及風險會伴隨而生。首先,其通常會使用相當大量的高毒 性化學物質,該等化學物質本身即對人體及環境造成相當 的風險,並且用於製備吲哚類化合物的反應通常爲極高的 放熱反應,因此當該等反應係以工業規模實施時,***的 風險性即增加。因此,當以工業規模製備吲哚類化合物時 ,要獲得符合排放物保護立法之工廠操作的官方認可即需 要相當的努力。 因此本發明之目的係提供得以避免上述缺點的製備吲 哚類化合物的方法。具體而言,此方法應該可以在增加人 體及環境的安全性與良好的產率下以簡單,具再現性的方 式實施,並且反應條件應該極爲容易地控制。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令人意外的是此目的可藉依據本發明之製備吲哚類化 合物的方法達成,其中至少一個液態或溶解狀態的芳基腙 係與至少一個液態或溶解狀態的觸媒在至少一個可視需要 施以加熱的微反應器中混合並在滯留期間反應,如有需要 ,以此方式製得的吲哚類化合物可自反應混合物分離。 依據本發明之方法的具優勢的實施例係於申請專利附 屬項中做說明。 依據本發明之方法的另一個較佳的實施例,其特徵在 於至少一個液態或溶解狀態的芳基腙係於至少一個可加熱 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 527346 A7 B7 五、發明説明2() 的微反應器中加熱及混合並在滯留期間反應,如有需要, 生成的吲哚類化合物可自反應混合物分離。 請 先 閲 讀- 背 之 注 意 事 項 再 % 馬 本 頁 依據本發明,各芳基腙或者至少兩個芳基腙的混合物 可以利用申請專利的方法反應。在各個例子中最好僅有一 個芳基腙係利用依據本發明的方法反應。 對本發明之目的而言,微反應器係體積0 0 〇微升 的反應器其中液體及/或溶液係均勻混合至少一次。微反 應器的體積最好0 0微升,並以<5 0微升爲最佳。 微反應器最好由彼此連接的薄矽酮結構製得。 微反應器最好是小型化的連續反應器,並以靜態微混 合器爲最佳。若微反應器係述於國際公告 w〇 9 6/3 0 1 1 3之專利申請案中的靜態微混合器 ’則爲最佳的情況,該申請案並倂於本文中以爲參考且做 爲說明的一部份。此型的微反應器具有小的通道其中液體 及/或溶液型態的化合物係藉流動之液體及/或溶液的動 能彼此混合。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 微反應器的通道最好具有1 〇至1 〇 〇 〇微米的直徑 ’並以2 0至8 0 0微米爲更佳,以3 0至4 0 0微米爲 最佳。 液體及/或溶液最好以下述方式汲入微反應器中,即 ’其以〇 · 〇 1微升/分鐘至1 0 〇毫升/分鐘的流速流 經微反應器,流速以1微升/分鐘至1毫升/分鐘爲最佳 〇 依據本發明,微反應器最好經由出口管接至至少一個 -5 枣,,、氏張尺度適用中國國家標準(CNS ) M規格(210x297^ ) 527346 A7 B7 五、發明説明3() (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 滯留區,其以毛細管爲較佳,以可加熱的毛細管爲最佳。 液體及/或溶液在微反應器中混合之後係導入此滯留區或 毛細管中以延長其滯留時間。 對本發明之目的而言,滯留時間係起始物混合與生成 之反應溶液逐漸形成(以實施所欲產物的分析或分離)之 間的時間。 依據本發明之方法所需的滯留時間視多個參數而定, 例如起始物的溫度或反應性。嫻於本技藝之人士可將滯留 時間和該等參數搭配以得到最適合的反應過程。 包含至少一個微反應器及滞留區(如有需要)之系統 中的反應溶液之滯留時間可以經由所用之液體及/或溶液 之流速的選用而施以調整。 反應混合物最好通過以串聯方式連接的兩或多個微反 應器。此可使滯留時間延長,即使在流速增加的情況下亦 然,並且所用組份的反應方式可使所欲的吲哚/吲哚類化 合物以最適的產率製得。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在另一個較佳的實施例中,反應混合物係通過以並聯 方式排列的兩或多個微反應器以增加產量。 在依據本發明之方法的另一個較佳的實施例中,一或 多個微反應器中之通道的數目及配置方式係以滯留時間得 以延長的方式改變,因而當流速增加時所欲的吗丨D朵類化合 物亦有最適的產率。 當微反應器及滯留區中的滯留時間爲適宜時,微反應 器中之反應溶液的滯留時間最好S 1 5小時,並以$ 3小 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21〇X297公釐)~7^ — 527346 A7 B7 五、發明説明4() 時爲較佳,以$ 1小時爲最佳。 依據本發明之方法可在極爲寬廣的溫度範圍內實施, 其主要受限於建構微反應器、滯留區及組件(例如接頭及 墊圈)所用之材料的耐熱性,及受限於所用之溶液及/或 液體的物理性質。 如果依據本發明之方法係於觸媒的存在下實施,其最 好在—1 0 0至+ 2 5 0°C的溫度範圍內實施,溫度範圍 並以一 7 8至+ 1 5 0 °C爲較佳,以0至+ 4 0 t:爲最佳 0 如果依據本發明之方法係於無觸媒存在的條件下實施 ,其最好在8 0至2 0 0°C的溫度範圍內實施,溫度範圍 並以90至1 50 t:爲較佳,以1 00至1 20 °C爲最佳 0 依據本發明之方法可以連續或批次的方式實施。最好 以連續方式實施。 爲了實施依據本發明之製備吲哚類化合物的方法,反 應必須盡可能在不含或者僅含極少量固體顆粒的均質液相 中實施,不然微反應器中的通道可能會被堵塞。 依據本發明之製備吲哚類化合物之方法中的反應過程 可以利用嫻於本技藝之人士所習知的多種分析方法施以追 蹤並且當需要時可施以調整。反應過程最好是利用層析法 追蹤,並以高壓液體層析法爲最佳,並且當需要時可施以 調整。在此情況中,反應的控制較習知方法有顯著的改善 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210'〆297公釐) (請先閱齋背面之注意事項再填寫本頁) 、言 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 527346 A7 _ B7 五、發明説明5() 反應之後,視需要將吲哚類化合物施以分離。吲哚類 化合物最好藉萃取自反應混合物分離出來。 可於依據本發明之方法中使用的芳基腙係嫻於本技藝 之人士習知的作爲製備吲哚類化合物之基質的所有芳基腙 〇 在依據本發明之方法的較佳實施例中,使用至少一個 有機酮或者有機醛的芳基腙,並以脂族、芳族或雜芳族酮 的芳基腙或者脂族、芳族或雜芳族醛的芳基腙爲最佳。 適宜的脂族酮或脂族醛的芳基腙係嫻於本技藝之人士 所習知且適合作爲製備吲哚類化合物之基質的所有脂族酮 或脂族醛的芳基腙。此亦包括直鏈、具支鏈、環狀、飽和 及未飽和酮的芳基腙及/或直鏈、具支鏈、環狀、飽和及 未飽和醛的芳基腙。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 適宜的芳族酮或芳族醒的芳基腙係媽於本技藝之人士 所習知且適合作爲製備吲哚類化合物之基質的所有芳族酮 及/或芳族醛的芳基腙。對本發明之目的而言,此包括具 有單環及/或多環均芳族基礎結構或對應部份(例如取代 物之型態)之芳族醛及酮的芳基腙。 適宜的雜芳族酮或雜芳族醛的芳基腙係嫻於本技藝之 人士所習知且適合作爲製備吲哚類化合物之基質且含有至 少一個雜原子的所有雜芳族酮或雜芳族醛的芳基腙。對本 發明之目的而言,雜芳族酮或雜芳族醛的芳基腙包括具有 至少一個單環及/或多環雜芳族基礎結構或對應部份(例 如取代物之型態)之雜芳族酮或醛的芳基腙。該等雜芳族 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 527346 A7 _B7 五、發明説明6() 基礎結構或部份最好具有至少一個氧、氮及/或硫原子。 脂族、芳族或雜芳族酮及醛的芳基腙可以利用嫻於本 技藝之人士所習知的方法製得。最好芳基腙係利用對應的 芳基肼和對應的脂族、芳族或雜芳族酮或醛的縮合反應製 得。 在依據本發明之方法的另一個較佳的實施例中,所用 的芳基腙係苯基腙,並以脂族、芳族或雜芳族酮或醛的苯 基腙爲最佳。 在依據本發明之方法的另一個較佳的實施例中,脂族 、芳族或雜芳族酮及/或脂族、芳族或雜芳族醛的芳基腙 係於至少一個微混合器中在原處生成,芳基腙最好是由對 應的芳基肼和對應的脂族、芳族或雜芳族酮及/或對應的 脂族、芳族或雜芳族醛製得。對本發明之目的而言,在原 處生成意指芳基腙係於轉化成對應的吲哚類化合物之前先 生成。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 芳基腙亦可藉較佳的方式在至少一個微混合器中生成 並在轉化成對應的吲哚類化合物之前先行分離,其最好自 對應的芳基肼和對應的脂族、芳族或雜芳族酮及/或對應 的脂族、芳族或雜芳族醛製得。 可於依據本發明之方法中使用的觸媒係嫻於本技藝之 人士所習知且適於製備吲哚類化合物的所有觸媒,或者至 少兩種該等觸媒的混合物。在各個情況中,最好僅使用一 種觸媒。 在本發明的另一個較佳的實施例中,所用的觸媒係無 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)_ 9 527346 A7 ___ B7 五、發明説明7() 機酸、有機酸、路易斯酸或者至少兩種該等觸媒的混合物 〇 所用的無機酸最好是硫酸、鹽酸、高氯酸、(聚)磷 酸、三氟乙酸、硝酸或者至少兩種該等無機酸的混合物。 所用的有機酸最好是氯磺酸、對位-甲苯磺酸、甲磺 酸、三氟甲磺酸或者至少兩種該等有機酸的混合物。 所用的路易斯酸最好是硼/鹵素化合物,以B F 3爲特 佳,金屬鹵化物,以ZnCl2、ZnCl4、AlCl3 、FeC 13、Ti C 14 或 MgC I2 爲特佳,以 Z n C 1 2爲最佳,或者是至少兩種該等路易斯酸的混合物 〇 在另一個較佳的實施例中,所用觸媒基於所用芳基腙 之量的含量介於0 . 1及1 1 0莫耳%之間,並以介於1 及1 0 0莫耳%之間爲更佳,以介於1 0及5 0莫耳%之 間爲最佳。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 對依據本發明的方法而言,所用的芳基腙及觸媒(如 果有使用)必須本身即爲液體或者爲溶解狀態。如果所用 的芳基腙或觸媒本身即爲液體,當情況允許時,其本身亦 可以作爲反應之組份的溶劑。如果其本身不爲液體,在依 據本發明的方法實施之前其必須先溶解在適宜的溶劑中。 較佳的溶劑爲鹵化溶劑,以二氯甲烷、氯仿、1 ,2 -二 氯乙烷或1 ,1 ,2,2 —四氯乙烷爲最佳,直鏈、具支 鏈或者環狀的石蠟,以戊烷、己烷、庚烷、辛烷、環戊烷 、環己烷、環庚烷、或環辛烷爲最佳,或直鏈、具支鏈或 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)_ 1〇 527346 A7 B7 五、發明説明8() (請先閱#-背面之注意事項再填寫本頁) 者環狀的醚,以***、甲基第三丁基醚、四氫呋喃或二螺 烷爲最佳,芳族溶劑,以甲苯、二甲苯、石油英或苯醚爲 最佳’含氮的雜環溶劑,以吡啶或N -甲基吡咯烷酮爲最 佳,或者至少兩種該等溶劑的混合物。 在依據本發明的方法中,因化學品的釋出對人體及環 境造成的風險可以顯著地降低因此危害物質在處理的安全 性上得以增加。當利用依據本發明之方法製備吲哚類化合 物時,與習知的方法相較,其反應條件可以得到較佳的控 制,例如,反應期間及反應溫度。除此之外,當用於製備 吲哚類化合物的反應係極高的放熱反應時,依據本發明之 方法中的***風險亦得以顯著地降低。在系統的各個體積 單元中,溫度可以個別選用並保持恆定。依據本發明之製 備吲哚類化合物之方法中的反應過程可以極爲快速且精準 的方式施以調整。因此吲哚類化合物可以極佳且具有再現 性的產率製得。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依據本發明之方法若以連續方式實施亦是特別具有優 勢的做法。與習知的方法相較,其更爲快速且較爲便宜, 並且其可在不耗費過多的量測及調整的條件下製得任何所 欲量的吲哚類化合物。 以下將參考實例對本發明做說明。此實例僅用以說明 本發明而非限制一般性的發明槪念。 實例 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)_ ^ 527346 A7 ___B7_ 五、發明説明9() 自苯基肼及1 ’ 3—環己二酮製備1 ,2 ,3 ,4 一四氚 咔唑一 4 —酮 (請先閲填背面之注意事項再填寫本頁) 當自苯基肼及1 ,3 —環己二酮製備1 ,2,3,4 一四氫咔唑—4 一酮時,其係於物理尺寸爲4 0毫米X 2 5毫米X 1毫米且共具有1 1個混合階段(體積各爲 0 · 1 25微升)的靜態微混合器(Technical Un i versity of Ilmenau, Faculty of Machine Construction, Dr · -Ing ·
Norbert Schwesinger,PO Box 1 00565,D-98684,Ilmenau )中 實施。總壓力損失爲約1 0 0 〇 P a。 靜態微混合器係經由出口管及Omnifit中壓Η P L C連 接器(Omnifit,Great Britain )連接至內徑爲〇 · 49毫米 且長度爲1 · 0米的鐵氟龍毛細管。反應係於1 〇 〇 t下 實施。靜態微混合器及鐵氟龍毛細管的溫度係於恆溫雙覆 套容器中施以控制。 2毫升拋棄式注射針裝入一份1 · 〇克(1 〇毫莫耳 )苯基肼在4 0 · 5毫升5 0%硫酸中的溶液,另一支2 毫升拋棄式注射針則裝入一份1 · 1克(1 〇毫莫耳)1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ,3 -環己二酮在40 · 5毫升50%硫酸中的溶液。利 用目十量幫浦(Harvard Apparatus Inc ·,Pump 22,South Natick,Massachusetts,USA )將兩支注射針的內容物移至靜 態微混合器中。 在實施反應之前,先以滯留時間對幫浦流速的依存性 對試驗裝置做校正。滯留時間係設定爲1 ; 2 · 5 ; 5 ; ; 15 ; 20 ; 25 ; 30及60分鐘。反應係借助 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21〇χ297公釐) 527346 A7 B7 五、發明説明4 )
Merck Hitachi LaChrom HPLC設備施以追縱。相當於個別反 應條件及滯留時間的起始物對產物的比率係利用上述設備 得測 C L P Η的中 (請先閲—背面之注意事項再填*寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐)_ 13
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- 527346 A8 B8 C8 D8 A, A 六、申請專利範圍 第901 12393號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 ί~— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 民國92年1月2日修正 1 · 一種製備吲哚類化合物的方法,其特徵爲至少一 個液態或溶解狀態的芳基腙和至少一個液態或溶解狀態的 觸媒在至少一個視情況施以加熱的微反應器中混合並在滯 留期間反應,如有需要,以此方式製得的吲哚類化合物可 自反應混合物分離,所用的觸媒係無機酸、有機酸、路易 斯酸或者至少兩種該等觸媒的混合物。 2 ·如申請專利範圍第1項之方法,其特徵在於,該 方法係於一 1 0 0至+ 2 5 0 °C的溫度範圍內實施。 3 ·如申請專利範圍第1項之方法,其特徵在於,該 方法係於一 7 8至+ 1 5 0 °C的溫度範圍內實施。 LP 4 ·如申請專利範圍第1項之方法,其特徵在於,該· 方法係於0至+ 4 0 °C的溫度範圍內實施。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 ·如申請專利範圍第1項之方法,其特徵在於,所 用的無機酸是硫酸、鹽酸、高氯酸、(聚)磷酸、三氟乙 酸'硝酸或者至少兩種該等無機酸的混合物。 6 ·如申請專利範圍第1項之方法,其特徵在於,所 用的有機酸是氯磺酸、對位一甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲 磺酸或者至少兩種該等有機酸的混合物。 > 7 .如申請專利範圍第1項之方法,其特徵在於,所 用的路易斯酸是硼/鹵素化合物,金屬鹵化物,或其混合 物0 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 527346 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 々、申請專利範圍 8 .如申請專利範圍第1項之方法,其特徵在於,所 用的路易斯酸是B F 3 ' Z n C 1 2、Z n C 1 4、 AlCl3、FeCl3、TiCl4 或 MgCl2 或者是至 少兩種該等路易斯酸的混合物。 9 .如申請專利範圍第1項之方法,其特徵在於,所 用的路易斯酸是Z π C 1 2。 1 〇 ·如申請專利範圍第1至4項中任一項之方法, 其特徵在於,所用觸媒的含量介於0 · 1及1 1 〇莫耳% ,以芳基腙使用量計算。 1 1 ·如申請專利範圍第1至4項中任一項之方法, 其特徵在於,所用觸媒的含量介於1及1 〇 0莫耳%,以 芳基腙使用量計算。 1 2 ·如申請專利範圍第1至4項中任一項之方法, 其特徵在於,所用觸媒的含量介於1 〇及5 0莫耳%,以· 芳基腙使用量計算。 1 3 · —種製備吲哚類化合物的方法,其特徵爲至少 一個液態或溶解狀態的芳基腙係於至少一個可加熱的微反 應器中加熱及混合並在滯留期間反應,如有需要,生成的 吲哚類化合物可自反應混合物分離。 1 4 ·如申請專利範圍第1 3項之方法,其特徵在於 ’該方法係於8 0至2 0 0 °C的溫度範圍內實施。 1 5 .如申請專利範圍第χ 3項之方法,其特徵在於 ’該方法係於9 0至1 5 0 t的溫度範圍內實施。 1 6 .如申請專利範圍第1 3項之方法,其特徵在於 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝· 、π .加 本紙張尺度適财關家辟(CNS) A4· (2iGx297公着) -2- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 527346 A8 B8 C8 _____ D8 六、申請專利範圍 ,該方法係於1 〇 〇至1 2 0 °C的溫度範圍內實施。 1 7 .如申請專利範圍第1或1 3項之方法,其特徵 在於,微反應器係小型化的連續反應器。 1 8 ·如申請專利範圍第1或1 3項之方法,其特徵 在於,微反應器係靜態微混合器。 1 9 _如申請專利範圍第1或1 3項之方法,其特徵 在於,微反應器係經由出口管接至毛細管。 2 0 ·如申請專利範圍第1或1 3項之方法,其特徵 在於,微反應器係經由出口管接至可加熱的毛細管。 2 1 ·如申請專利範圍第1或1 3項之方法,其特徵 在於,微反應器的體積係S 1 〇 〇微升。 2 2 ·如申請專利範圍第1或1 3項之方法,其特徵 在於,微反應器的體積係S 5 0微升。 2 3 ·如申請專利範圍第1或1 3項之方法,其特徵· 在於,微反應器具有直徑爲1 〇至1 〇 〇 〇微米的通道。 2 4 ·如申請專利範圍第1或1 3項之方法,其特徵 在於,微反應器具有直徑爲2 0至8 0 0微米的通道。 2 5 .如申請專利範圍第1或1 3項之方法,其特徵 在於,微反應器具有直徑爲3 0至4 0 0微米的通道。 2 6 ·如申請專利範圍第1或1 3項之方法,其特徵 在於’反應混合物係以0 . 〇 1微升/分鐘至1 〇 〇毫升 /分鐘的流速流經微反應器。 2 7 ·如申請專利範圍第1或1 3項之方法,其特徵 在於,反應混合物係以1微升/分鐘至1毫升/分鐘的流 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -:- 叫——~^^裝 I—------IT— ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 527346 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 微反應器。 8 ·如申請專利範圍第工或工3項之方自,其特徵 當微反應器及毛細管中的滯留時間爲適宜時,化合 反應器中的滯留時間係^ 1 5小時。 9 ·如申請專利範圍第2或i 3項之方法,其特徵 當微反應器及毛細管中的滯留時間爲適宜時,化合 反應器中的滯留時間係並^ 3小時。 0 ·如申請專利範圍第1或1 3項之方法,其特徵 當微反應器及毛細管中的滯留時間爲適宜時,·化合 反應器中的滯留時間係^ 1小時。 1 ·如申請專利範圍第1或1 3項之方法,其特徵 反應過程係利用層析法追蹤,及若需要時可施以調 2 ·如申請專利範圍第1或1 3項之方法,其特徵. 反應過程係利用高壓液體層析法追踪,及若需要時 調整。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 速流經 2 在於, 物在微 2 在於, 物在微 3 在於, 物在微 3 在於, 整。 3 在於, 可施以 3 在於, 來。 3 在於, 3 在於, 3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 .如申請專利範圍第1或1 3項之方法,其特徵 生成的吲哚類化合物係藉萃取自反應混合物分離出 4 ·如申請專利範圍第1或1 3項之方法,其特徵 所用的芳基腙係有機酮的芳基腙。 5 .如申請專利範圍第1或1 3項之方法,其特徵 所用的芳基腙爲脂族、芳族或雜芳族酮的芳基腙。 6 .如申請專利範圍第1或1 3項之方法,其特徵 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 527346 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 在於,所用的芳基腙係有機醛的芳基腙。 3 7 .如申請專利範圍第1或1 3項之方法,其特徵 在於,所用的芳基腙爲脂族、芳族或雜芳族醛的芳基腙。 3 8 .如申請專利範圍第1或1 3項之方法,其特徵 在於,所用的芳基腙係苯基腙。 3 9 ·如申請專利範圍第1或1 3項之方法,其特徵 在於,芳基腙係於原處製得。 4 〇 _如申請專利範圍第1或1 3項之方法,其特徵 在於,芳基腙最好是由對應的芳基胼和對應的脂族、·芳族 或雜芳族酮及/或對應的脂族、芳族或雜芳族醛在至少一 個微混合器中製得並在轉化成對應的吲哚類化合物之前先 分離。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)
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