TW504510B - 2,4-diaminopyrimidine derivatives - Google Patents

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504510 A7 __B7 五、發明説明（i ) 本發明係有關2,4-二胺基嘧啶衍生物；其尚有關其製法 ，含其之组合物，及其作爲禁物之用途。本發明化合物具 有專一性多巴胺受髏拮抗性，且可能特别適用爲抗精 神病劑’尤其用於治療及/或預防精神病，如：精神*** 症。此外，本發明係有關含放射性同位素之式（I )化合物 •，標記多巴胺D 4受體位置之方法；及使器官顯影之方法。 通常&知多匕胺受體對動物體之許多生物功能很重要。 例如：改變此等受體之功能時，不僅參與造成精神病，而 且涉及焦慮症、嘔吐、運動功能、上瘾、睡眠、進食、學 習、記憶、性行爲、免疫反應之調節及血壓等。由於多巴 胺受髏控制許多酱禁過程，其中有些過程係迄今仍未知者 ，因此對D4受體具有專一結合親和性之化合物即可能對 人體具廣泛之醫療效果。 EP-A-0,379,806 (1990年8月 1 日公告）揭示N-〔 2-〔（ 4-六氫nit啶基〉胺基〕-4-嘧啶基〕苯醢胺及一般説明之 2-〔（ 4-六氫砒啶基）胺基〕-4-(單或二（烷基）胺基 )嘧啶衍生物，均對動物之周邊與中樞神經系統之神經性 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 疾病具有醫療潛力。此外，W0 93/170 17 (1993年9月2日 公告）一般説明N-〔 1- ( 2,3-二氫-(1,4-苯并二愣辛或 苯并枝喃基）-2-基燒基）-4-六氫咬基〕-2,4-二胺基 嘧啶衍生物，其展現似5-HT丨拮抗活性。 本發明2,4-二胺基嘧啶衍生物騖人地展現高度多巴胺 D4受體結合親和性。此外，本化合物在人體内對多巴胺 D4受體具有優先其他多巴胺受體之選擇親和性。本化合 -3 _ , 師入 ，、I, ----- 本紙張尺度適用中國國象隹準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ' ------ 504510 A7 B7 五、發明説明（2 ) 物對其他受體，如，例如·· 結合位置亦展現不同親和 性〇 本發明係有關下式化合物··

經濟部中央檩準局員工消費合作社印製 其N-氧化物型、醫換上可接受之酸加成鹽，及立體化學異 構型，其中 Alk爲Cl-6垸二基或C3-6烯二基； R 1爲氫或Cl-4垸基； R 2與R 3分别爲氫、Cl-6烷基或C3-7環烷基；或 R2與R3亦可與其所附接之氮原子共同形成咯啶、六氫 口比啶或全氫氮雜萆環； R4爲氫或由素； Q 爲芳基、芳氧基、二（芳基）甲基或雜芳基； 芳基爲萘基或苯基，該蓁基或苯基可視需要經一、二或三 個選自下列之取代基取代：由素、m基、Ch垸基、 Cl-4垸氧基、Cl-4垸默基、由Cl-4垸基、硝基、胺基 、氛基與苯基；及 雜芳基爲fl奎琳基、異K奎琳基、蚍啶基、噻吩基、吲时基、 二氫-1,4-苯并二uf辛基、2,3 -立氫-苯幷〇夫 喃基或苯并二氧戊環基；該雜芳基可視需要經一、二

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 什填寫太 、τ 尽紙張尺度適用中酬家身準（CNS) A4規格（210x297公菱） 504510 A7 B7 五 發明説明（3 ) 或三個選自下列之取代基取代•·卣素、雞基、C1-4垸 基、Ch烷氧基、Cl-4垸羰基、鹵Cl-4烷基及苯基。 上述定義及下文中所採用之由素一般係指氟、氣、溴與 蛾；Cl 4垸基係指含1至4個碳原子之直鏈及分支鏈之飽 和烴基，如，例如：甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙 基、2-甲基丙基、2,2-二甲基乙基，等等；Ci-6垸基係包 括Ci_4垸基及含5或6個碳原子之更高碳數同系物，如， 例如：戊基、2-甲基丁基、己基、2-甲基戊基，等等； Ci_6垸二基係指含1至6個碳原子之雙鍵直鏈與分支鏈之 飽和烴基，如，例如：i，卜甲烷二基、1,2-乙烷二基、1， 3一丙垸二基、1,4-丁垸二基、1,5-戊烷二基、1，6_己烷二 基、12-丙垸二基、2,3_丁烷二基，等等；C3-6烯二基係 指含一個雙鍵與3至6個碳原子之直鏈與分支鏈烴基，如 ’例如：2-丙烯-1,3-二基、3-丁烯-1,4-二基、2_丁烯- 1，4-二基、2-戊烯-1，5_二基、3_ 甲基_2_丁烯-i，4-二基 己烯~1，6-二基，等等；且該C3_6烯二基連接六氫〇比啶 環之氮原子之碳最好爲飽和；卣Cl-4垸基係指經多由素取 代之Ci_4垸基，特定言之經】至6個南原子取代之Ci 4垸基 ，更特定言之二氟-或三氟甲基。 經 濟 部 中 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 由Q代表之雜芳基可經由任何適當環錢雜原子附接式 之其㈣份°因此’例如：當雜芳基鮮并二氧 戊環基時，可爲2-苯并二氧戊環基、4_ 苯并二氧戊環基、6_苯幷二氧戊環基與7 ^基；當其知純基時，可狀⑽基、3:如林基了㈠奎琳 笨并二氧戊環

本紙張又度適用中關家標準（CNS ) M規格（21()x297公着） 504510 A7 ___B7 五、發明説明（4 ) 基、5^奎琳基、6-峻(!林基、7-ί奎(I林基與8-0奎琳基；當其爲 2,3-二氫-苯并咏喃基時，可爲2,3 -二氫•苯并战喃-2-基 、2,二氫-苯并故咕-3-基、2,3 -二氫-苯并υ夫咕基、 2,y二氫-苯并蚨喃-5-基、2,3-二氩-苯并时喃-6-基與2, 3-二氫-苯并蚨喃-7-基。 上述醫禁上可接受之酸加成鹽係包括式（I )化合物可形 成之醫禁活性非毒性酸加成鹽型。該鹽類可兩式（I )化合 物之鹼型經逋當酸如：無機酸，例如：氫由酸，例如·•鹽 酸或氫溪酸、硫酸、硝酸、鱗酸，等等酸類；或有機酸如 ，例如：乙酸、m乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙 二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬 酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己胺磺酸 、水楊酸、對胺基水楊酸、雙m萘酸，等等酸類處理得到 〇 上文所採用加成鹽一詞亦包括式（I )化合物及其鹽可形 成之溶劑化物。此等溶劑化物爲例如：水合物、醇合物， 等等。 式（I )化合物之N-氧化物型係包括彼等式（I )化合物中 一個或數個氮原子氧化成所謂之N-氧化物者。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 上文及下文所採用”立體化學異構型”一詞係指式（I )化 合物可能出現之所有可能異構型。除非另有説明或指示， 否則化合物之化學式係代表混合物，特定言之所有可能出 現之立體化學異構型之消旋混合物，該混合物包含基本分 子結構之所有非對映異構物及對映異構物。式（I )化合物

本紙張尺度適用中國國家鱗（CNS) M規格（2獻297公釐） 504510 Α7 Β7 五、發明説明（ir ) 之立體化學異構型及此等型之混合物當然包括在式（I )Λ 〇 較佳者，R 1爲Ch垸基。 較佳者，R2爲Ci-e垸基或C3-7環烷基且R3爲氩或Ci-6烷 基，或R 2與R 3與其所附接之氮原子共同形成毗咯咬瓖。 較佳者，Aik爲直鏈Cl-6垸二基或直鏈C3-6烯二基，更 特定1之，Aik爲亞甲基、1,3-丙垸二基或1,4-丁燒二暮 。適合者，芳基爲2-萘基、3-萘基、苯基或單或二取代之 苯基。適合者，雜芳基爲可視需要經取代之2-崦琳基、3-α比啶基、4-mt啶基、2ι塞吩基、3-吲0基、2,3-二氫-1,4 -苯并二锷辛-2-基、2,3-二氫苯并蚨喃-5-基或5-苯并二 氧戊環基。 第一组特定化合物爲彼等式（I )中，Aik爲直鍵Ci-6垸 二基且Q爲可視需要經取代之苯基、蓁基、2^奎琳基、 2,3-二氫苯幷蚨喃-5-基或5-苯并二氧戊環基之化合物。 第二组特定化合物爲彼等式（j )中，R1爲(^4燒基； β 2爲C卜6燒基或C3·7環垸基且R 3爲氫、C卜3燒基；或R 2 與R3及其所附接之氣原子共同形成眯洛咬環之化合物。 有利之化合物爲彼等式（I )中R 4爲氫之化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 較佳化合物爲彼等特定化合物，其中爲甲基；R2爲 甲基、乙基、丙基或環丙基且R 3爲氫、甲基或乙基；或 R 2與R 3及其所附接之氮原子可共同形成毗咯啶環·, Alk 爲亞甲基，且Q爲可視需要經取代之苯基、萘基、奎 琳基、2,3_二氫苯并蚨喩5-基或5-苯并二氧戊環基。 津理 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210χ]97公釐可 504510 A7 ___/ B7 ____ --- 五、發明説明（6 ) 更佳化合物爲彼等較佳化合物，其中R 2爲甲基、乙基 或環丙基且R3爲氳或甲基；或R2與R3及其所附接之氣 原子可共同形成〇比略咬環。 最佳化合物爲： N 4 -環丙基-N 2 -甲基-N 2 -〔卜（苯甲基> -4-六氫〇比啶 基〕-2,4-嘧啶二胺； N2 -〔卜（1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基甲基）_[六氫 口比啶基〕44-乙基42-甲基-2,4-嘧啶二胺； N2 -〔 1- ( 1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基甲基）-4-六氫 口比啶基〕44-環丙基12-甲基-2,4-嘧啶二胺； N2 -〔1-〔（4 -氣苯基）甲基〕-4 -六氫〇比咬基〕-N2 , ^}4,{^4-三甲基-2,4-嘴咬二胺； Ν2 -〔卜〔（3-氟苯基）甲基〕-4-六氫〇比啶基〕-Ν2 , 以，1^4-三甲基-2,4^密咬二胺； Ν2，Ν4 , Ν4 -三甲基-Ν2 _〔 1_〔（ 4-三氟甲基）苯基 〕甲基〕-4-六氫〇比啶基〕-2,4-嘧啶二胺； Ν 2 , Ν 4，Ν 4 -三甲基-Ν 2 _〔 〔（ 4-甲苯基）甲基〕 -4-六氫毗啶基〕-2,4-嘧啶二胺； Ν 2 , Ν 4 , Ν 4 -三甲基-Ν 2 _〔 1-〔（ 3-甲苯基）甲基〕 -4-六氫oit啶基〕_2,4-嘧啶二胺；其立體化學異構型及醬 藥上可接受之Μ。 製備式（I )化合物時，通常可由式（]〇)中間物與式（J£) 中間物進行N-烷化作用，其中ff代表適當之反應性脱離基 ，如，例如••由素。該反應可於反應惰性溶劑中，如，例 合 作 社 印 製 請 先 閲 面 之 注

經 濟 部 中 央 標 準 % 員

504510 A7 B7 五、發明説明（7 ) 如••甲基異丁基絹、Ν,Ν-二甲基乙鑲胺或Ν,Ν-二甲基甲酿 胺，於合適驗如；例如：碳酸納或三乙胺之存在下，及視 需要於琪化押之存在下進行。可加以挽拌，以加快反應速 率。該反應宜在室溫至回流溫度之溫度範明内進行。 R2 (Π)

、R3

Q—Aik—N

式（I )化合物，其中Aik利用帶有至少一個氫原子之碳 原子附接六氫oit咬環之氣，該化合物由式（卜a)代表，且 八以由*111’11代表，其製法可由式（111)中間物經式(^^1^:::〇 (IV)之醛或酮進行還原性N-垸化作用，該Q〜Alk，=〇係由 Q-Alk’H2之兩個接在同一碳上之氫原子被氧基置換而衍 生成。 R2

(I-a)

R2 I N 請 先 閲 讀 背 意 事 項 再

訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 該還原性N-炫化作用可於反應惰性落劑如’例如：二氟 甲垸、乙醇、甲苯、或其混合物中，及於還原劑之存在下 ，如，例如••氫硼化物，例如：氫蹦化納、氰基氫硼化鈉 、或三乙醢氧基氫硼化物之存在下進行。亦宜使用氫作爲 曾代 津理 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 五 、發明説明（ 8 A7 B7 還原费】’併用合適觸媒，如，例如••鈀/碳或鉑/碳。若 使用氫作爲還原劑時，宜添加脱水劑至反應混合物中，如 丄例如：第三丁醇鋁。爲了防止反應物及反應產物中某些 官能基再發生不必要之氩化作用，亦宜添加適當觸媒毒桷 至反應混合物中，例如：噻吩或ί奎琳-硫。爲ί加快反應 速率’溫度可提高至室溫與反應混合物之回流溫度間，且 視需要•可提高氫氣之签力。 此外’製備式（I )化合物時，可由式（V)中間物與式 (VI)中間物反應，其中W1爲合適之脱離基，如，例如： 由素，其係依相關技藝上:已知之Ν-垸化作用進行。

•Q-Alk-N

(V) R2 D2

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式（I )化合物亦可依相關技藝上已知之轉形反應，轉化 ，其他式（I )化合物。例如•·式（j )化合物，其中R4爲 氣’該化合物由式（丨卜〗）代表，可轉化成式（I )化合物， 其中R4爲电原子，該化合物由式（I咄-2)代表。例如：由 式（I-b-l)化合物與苄基三甲銨化氣及碘氣化物，或其官 能類似物之混合物反應，使碘原子引進式（Ι-b-l)化合物 之嘧啶環之5〜位置。或者，由式（Ι-b-l)化合物與過氧化 物及1 2之混合物反應，即可將碘原子引進該化合物之嘧 啶環之5-位置。 10 - ^•r -it 師人 本紙張尺度適财國國家檩準丨eNS丨A4^格⑺Qx297_ > 504510 A7 五 發明説明（v 請 先 閲

I 式（I )化合物亦可依相關技藝上已知用於轉化三償氮成 爲其N-氧化物型之方法，轉化成相應之氧化物型。進行 該[氧化反應時，通常可由式（j )起始物與適當有機或無 機過氡化物反應❶適當之無機過氧化物包括例如：過氧化 風、驗金屬或驗土金屬過氧化物，例如••過氣化納、過氡 化鉀；適當之有機過氧化物可包括過氧酸類如，例如••笨 甲過冬酸或經由素取代之苯甲過氧酸，例如：氣苯甲過 氧酸、氡燒酸，例如：過氧乙酸、燒基過氧化氫，例如·. 第三丁基過氧化氫。合適溶劑爲例如•·水、低碟數稼醇， 例如··乙醇，等，烴類，例如：甲苯，酮類，例如·· 丁 _，由化埋類，例如：二氣甲校，及此等溶劑之混合物。 訂 起始物及有些中間物爲已知化合物，且可自商品取得， 或可根據相關技藝上已知之一般反應過程製備。例如：义 (DI )中間物可根據W0-93/17017所述方法製備。 下文中説明數種製備接績之製法中所採用之中間物之方 法0 製備式（IB)中間物時，可由式（VB)中間物，其中Pl & 保護基圏，如，例如•·垸氧级基，與式（VI)中間物，依相 關技藝上已知之N-垸化法反應，然後脱除P1。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

P昼一 N R1 •N 一 Η W1

R4 (VI) R2 I Ν

V Ν-皖化 ♦ 脱除Pl_ (VII) 11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (III) 504510 A7 _____L B7 _ 五、發明説明L ) 製備式（V)化合物時，可由式（VIII)，其中P 2爲合適 之保護基图，如，例如••垸氧鞔基，與式U)中間物，依 相關技藝上已知之N-垸化法反應，随後脱除P2。 Q-Alk*W (Η)

脱除P2 -—^ (V) 本發明中有些式（I )化合物及有些中間物含有至少一個 不對稱碳原子。該化合物與該中間物之純立體化學異構型 可採用相關技藝已知之方法製得。例如：非對映異構物可 利用物理方法分離，如：選擇性結晶法或層析技術，例如 ••逆流式分佈、液相層析法，等等類似方法。製備對映異 構物時，可由消旋混合物先經合適解析劑如，例如··對掌 性酸轉化成非對映異構物鹽或化合物之混合物；然後依物 理方式分離該非對映異構物鹽或化合物之混合物，例如： 利用選擇性結晶法或層析技術，例如：液相層析法，等等 類似方法；最後由該分離之非對映異構物鹽或化合物轉化 成相應之對映異構物。 另一種分離式（I )化合物與中間物之對映異構型之方法 涉及液相層析法，特定言之採用對掌性固定相之液相層析法 〇 經 濟 部 中 央 標 畢 % 員 式（I )化合物之純立體化學異構型亦可由適當中間物與 起始物之純立體化學異構型製得，但其限制條件爲該中間 反應依立體專一性方式進行。式（I )化合物之純及混合之 立體化學異構型係包括在本發明範園内。 合 作 社 印 製 -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（ % a 師人

504510 A7 ____‘ . _ B7 五、發明説明（n ) 式（I )化合物、其N-氧化物、其醫禁上可接受之酸加成 鹽、及其立體化學異構型爲強效之多巴胺D 4受體拮抗劑 ，亦即其展現高度多巴胺D 4受體結合親和性，因此可抑 制内因性fc位體，特定言之多巴胺，與多巴胺D4受體之 結合，此點已於下文説明之醫樂實例中證明。本發明化合 物與多巴胺EU受雅之結合之拮抗效果已於單轉導分析法 中證實。 φ 本化合物在所謂之"差示性強化試驗低速率72秒”試驗 (DRL-72)中展現有利活性，其係一種活體内試驗，其中投 與高劑量之大多數臨床活性抗抑鬱劑展現活性。該試驗中 ，僅當老鼠在二個槓桿端之間等候72秒整後，方可在其中 一端得到食物。本D4拮就劑可更有效锈發老鼠此行爲， 未處理之老鼠則很難控制其壓住其中一端之衝動，並很難 調適至儘可能取得食物之適當時間點。此DRL-72試驗作爲 專一性D 4拮抗劑（如•·本化合物）之用處更可由下列幾 點支持··（a)曼奇（Manki)等人（Journal of Affective Disorders 40 (1996), 7-13)發現D4受體基因多形現象 與情緒異常之間有顯著關係，及（b)已知D4受體最集中於 靈長類動物、人類及嚙齒類之海馬回、鼻内及腦皮質。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 拮抗多巴胺D4受體之作用將會抑制或解除許多與該 受體因活化，特定言之過度活化所誘發之現象有關之症狀 。因此本化合物改變多巴胺D 4調節之神經傳導作用之能 力使之得以應用於治療及/或預防許多與其相關之病變， 如：睡眠異常、性異常、思想異常、訊息處理受損、精神 -13 - I， 津理 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 504510 ， A7 / B7 五、發明説明（12 ) 病、情感性精神病、非器質性精神病、人格異常、精神情 緒異常、傳導與衝動異常、精神***症與情感***症、劇 渴症、兩極異常、焦慮狂燥、憂鬱及相關疾病、胃腸疾病 、肥胖、嘔吐、CNS之細菌感染如：腦膜炎、學習異常、 記憶異常、巴金森氏症、抑鬱症、由鎮靜劑引起之錐體外 副作用、錤靜性惡性症候群、下視丘垂體病變、充血性心 臟衰竭、化學禁物上癥如··禁癍及酒瘾，血管.與心血管病 變、眼部病變、遲發性運動困難、杜莱德氏症候群（Gilles Del a Tourette’s syndrome)、及其他痙攣、肌緊張不足 、絶血、運動異常如：靜坐不能、高血壓及由免疫系統過 度活化弓丨起之疾病如••過敏及發炎。 本發明化合物對多巴胺D4受體比對其他多巴胺受體如 ，例如：多巴胺D 2受體浪現更顯著之親和性。此種在多 巴胺D4受體拮抗活性與其他多巴胺受體活性之間之關係 尚可用於治療及/或預防上述疾病。例如•·凡妥（Van ID1) 等人（Nature 1991, 350, 610-614)建議該等可選擇性地 與多巴胺D 4受體交互作用，同時對多巴胺D 2受體之影響 較小之化合物可能對抗精神病具有與傳統抗精神病劑相同 之活性，同時較不會出現傳統抗精神病劑之不期望之錐體 外或神經内分泌副作用。因此本化合物特别適用爲抗精神 病劑，尤其用於治療及/或預防精神病如•·精神***症。 本發明化合物除了拮抗多巴胺D 4受體之效力外，對其 他受體如，例如·· σ-結合位置亦展現不同親和性。 就本化合物於治療及/或預防與多巴胺D4受體過$活 -14 - .璋a 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（21〇><297公羞） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 504510 A7 / B7 ___一--~~ ------~- __ 五、發明说明（13 ) 化有關之病症，特定言之治療精神病如•·精神***症之用 處之觀姑而言’本發明提供一種治療罹患此等疾病之溫血 動物之方法’該方法包括全身性投與多巴胺1)4受體拮抗 量之式（I )化合物、其N-氧化物或醫镔上可接受之酸加成 因此本發明亦有關如上述定義之式（I )化合物作爲餮禁 之用途。此外，本發明亦有關以式（I )化合物製造治療精 φ 神病之禁物之用途。 本文所採用"多巴胺〇4受體拮抗量π—詞係指足以抑制 内因性配位體，特定言之多巴胺與多巴胺D 4受體結合 之用量。治療上述疾病之專家們應可決定拮抗多巴胺D4 受體之每曰有效量在約〇· 01毫克/公斤至約10毫克/公斤 體重，约0·04毫克/公斤至約4毫克/公斤體重更佳。化 合物可每日投禁1至4次。 爲了減輊精神病如：精神***症之症狀，且不會引起不 要之副作用，根據本發明化合物之劑量之理想選擇應使投 藥劑量實質上可有效地完全阻斷多巴胺D 4受體，同時有 利地佔據多巴胺D 2受體，不產生或產生極微之不要之錐 體外或神經内分泌副作用。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 若需要時，根據本發明化合物可與另一種抗精神病费1共 同投藥，例如：可經由下列一個或多個機轉產生其效果之 藥劑•·阻斷多巴胺〇 2受體、阻斷5-ΗΤ 2受醴、激發5-ητια 及拮抗5-ΗΤ 3。此等環境下，不需要相對提高副作用，如 彼等由強烈多巴胺D 2受體阻斷作用引起者，即可加強抗

本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 刈451〇 A7 ---- —_ B7 五、發明説明（14) 精神病效果，或降低副作用來達到類似之抗精神病效果。 若患者例如：已接受傳統之抗精神***症禁物治療抗猜神 ***症時，則可能需要這種共同投禁方式。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 爲了投第，本化合物可調配成各種不同醬携型式。爲了 製備本發明之醫禁组合物，由作爲活成份之拮抗多巴胺D 4 受體有效量之特定化合物（呈酸加成鹽或其游離鹼型）與 醫禁+可接受之載體均句混合，其可呈各種不同劑型，端 賴投藥所需之製劑形式而定。此等醫禁組合物需呈單位劑 型，最好適合經口、經皮式、或非經腸式注射之劑型。例 如：製備口服劑型組合物時，任何常用之畨禁介質均可使 用’如’例如：水、甘酵、油、醇類、等等，可用於口服 液製劑如，懸浮液、糖漿、酊劑、及溶液；或固體載醴如 :澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、結合劑、崩解劑，等等， 用於散劑'丸劑、膠囊輿錠劑。由於錠劑與膠囊投藥方便 ，因此代表最方便之口服單位劑型，此時當然使用固體醫 藥載體。用於非經腸式組合物之載體通常包括無菌水，其 中除了其他成份外，至少應包含大部份例如··有助於溶解 之物質。例如••可製成注射液，其中載體包括生理食鹽落 液、葡萄糖溶液或生理食鹽水與葡萄糖溶液之混合物。含 式（I )化合物之注射液可於油中調配，供長期作用。適合 此目的之油爲例如：花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、 大豆油、長鏈脂肪酸之合成甘油醏及此等油與其他油之混 合物。亦可製備注射懸浮液，此時可使用適當液體載體、 懸浮劑，等等。在適合皮下投藥之組合物中，載體可視需 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 504510 A7 B7 五、發明説明（） v 15 ; 要包含滲透加強劑及/或適當濕化劑，可視需要與少量之 任何性質之合適添加物组合，該等添加物不會對皮廣造成 任何顯著不良效果。該等添加物可促進投禁給皮膚及/或 有助於製備所需组合物。此等组合物可依各種不同方式投 藥，例如：作爲經皮式貼布，作爲定點投辨或作爲軟膏。 式（I )化合物之酸加成鹽由於比相應之游離鯰型具有提高 之水芩解度，因此更適合製備水性組合物。 .尤其適合調配上述瞀藥组合物形成單位劑型，以方便投 藥及統一劑量’本説明書及申請專利範圍所採用之單位劑 型係指適合呈單位劑量之物理性分離單位，各單位含有經 計算可產生所需療效之預定量活性成份，與所需之赘殡載 體組合。此等單位劑型實例爲錠劑（包括有刻痕及包衣之 錠劑）、膠囊、丸劑、粉末包、扁片、注射之溶液或懸浮 液、茶匙量、湯匙量，等等，及其分開之多劑量包。 由於上迷定義之式（I )化合物對多巴胺〇4受體具有高 度專一性，因此亦適用於標記或鑑定受體，特定言之多巴 胺D 4受體。爲了此目的，本發明化合物需要標識，特定 言之利用其放射性同位素部份或完全置換分子中一個或多 個原子。有利之標識化合物實例爲具有至少一個爲碘、決 或氟之放射性同位素之自素之化合物；或彼等具有至少一 個11 〇原子或氚原子之化合物。 一组特别化合物包括彼等式（I )中，Q爲經放射性由原 子取代之芳基或雜芳基之化合物，或彼等其中R4爲放射 性由原子之化合物。原則上，含有鹵原子之任何式（J )化

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格{210^^^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 504510 A7 B7 ___ 五、發明説明（16 ) 合物均可經適當同位素置換由原子而進行放射性標識。適 合此目的之合適由素放射性同位素爲放射性碘例如：1221 、123丨、1251、1311 ;放射性溴，例如：75Br、76Br、77Br與 82Br，及放射性氟，例如：i8 f 〇放射性由原子之引進可 利用適當交換反應或採用上述製備式（I )由素衍生物之任 何一種方法進行，特定言之，利用式（卜b-Ι)化合物轉化 成式（I.-b-2)化合物之反應。 較佳之標識化合物爲彼等式（j )中，Q爲經〗231、1251 、75Br、76Br、或1SF取代之芳基或雜芳基，或其中 R 4 爲123!、125!、75以、76βΓ、77βΓ或 18 F之化合物。更佳 者爲彼等式（I)中，R4爲丨25 I之化合物。 經放射性標識之式（I )化合物之另一種有利形式爲以 11 Ο原子取代碳原子，或以氚原子取代氫原子。引進這種 原子時，宜採用標識lie之垸化劑與式（I)中R1、 經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 R 2及/或Rg爲氫之化合物進行N-垸化作用。製備放射性 標識氚之式（I-a)化合物時，可由式（m)中間物與式（JY) 中間物’於3 H2 -氣體作爲還原劑之存在下，併用合適觸 媒進行還原性N-垸化作用。彼等含由原子之式（I )化合物 亦可適當地轉化成放射性標識氚之式（I )化合物，其係於 合適觸媒如，例如：鈀/活性炭之存在下，以3 Η 2 -氣體 交換由原子。 因此該放射性標識之式（I )化合物可用於在生物材料中 專一性標記多巴胺D4受體位置之方法。該方法包括下列 步驟：（a)放射性標記式（I )化合物，（b)對生物材料投與 -18 · i

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：m公釐） 504510 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 A7 B7 ______ 五、發明説明（17 ) 放射性標識之化合物，及隨後（C)偵測放射性標識之化合 物發散之放射性。生物材料係指每一種來自生物之材料。 更特定言之，此名詞係指組織樣本、血漿或體液，亦指動 物，明確言之溫血動物，或動物之一部份，如：器官。 式（I )之放射性標識化合物亦適用爲篩選劑，供篩選試 驗化合物是否有能力佔據或結合多巴胺D 4受體位置。試 驗化合物置換多巴胺D 4受體位置上之式（I )化合物之程 度即表#示試驗化合物作爲多巴胺D4受髏之促效劑、拮抗 劑或混合促效劑/拮抗劑之能力。當用於活艘内分析時， 由放射性標識之化合物含於適當組合物中投與動物，採用 顯影技術，如，例如：單光子發散電腦斯層攝影術（SPECT) 或正子發散斷層攝影術（PET)，等等偵測該放射性標識化 合物之位置。依此方式即可偵測到體内多巴胺D 4受體位 置之分佈，並可利用上述顯影技術看出含多巴胺D4受體 位置之器官，如，例如：腦部。這種器官顯影法係投與放 射性標識之泰（I )化合物，與多巴胺D 4受體位置結合， 並摘測放射性化合物發散之放射性，此方法亦構成本發明 之一部份。 下列實例係説明但不限制本發明之範圍。 A.中間物之製法 實例A · 1 a)取含4-(甲胺基）-1-六氫沭啶羧酸乙酯（ιη 75克） 與2-氣-N，N-二甲基-4-嘧啶胺（47·3克）之混合物於油浴 中，於1201〇下攪拌加熱22小時。反應混合物冷卻，產物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐）

504510 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（18 ) 溶於三氣甲垸（500毫升）中。加水（3〇〇毫升），分層。有機 相以水（200毫升）洗滌，脱水，過濾及蒸發。殘質於石 油謎中研磨時即固化。濾出產物，自二異丙醚（39〇毫升） 中結晶，冷卻至0¾後，濾出產物，乾燥，產生55 5克 (59.7¾) [〔〔4-二甲胺基一2-咕咬基〕甲胺基〕-1-六氩 口比啶羧酸乙醏（中間物i )。 b}取少中間物1 (M·5克）、氫氧化鉀（95 4克）與2_丙醇 (950毫升）之混合物攙拌及回流18小時。反應混合物蒸發 及加水（900毫升）至殘質中。全部於沸水浴中攪拌3〇分鐘 ’連續蒸發至排除所有微量2-丙醇爲止。冷卻後，以二氣 甲垸（270毫升）萃取產物2次。合併之萃液以280份二異丙 醚（390毫升）洗滌。冷卻至〇亡後，濾出產物，及乾燥，產 生29克(72.5%) N2 ,N4-三甲基-N2 -([六氫口比啶 基）-2,4-嘧啶二胺（中間物2)。 依類似方式製備： N4乙基42-甲基42-(4-六氫〇比咬基）-2,4-咕咬二胺（中間物3 ); 以1環两基12-甲基12-(4-六氫〇比啶基）-2,4-嘧啶二胺（中間物4 ); N-甲基-N- ( 4-六氫0比啶基）-4-(卜口比咯啶基）-2-嘧啶 胺（中間物5 ); ^2，1<4-二甲基12 — (4-六氫0比啶基）-2,4-嘴啶二胺（ 中間物6 ); N2 —丁基-N4 ,N4 -二甲基-N2 - ( 4-六氫〇比啶基）-2,4- -20 - f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ¾衣. 訂 ( CNS ) AW ( 19 A7、發明説明（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 嘴啶二胺（中間物7 ) N4，N4 -二甲基-N2 —甲基-N2 - ( 4-六氫〇比啶基）_2,4-嘴啶二胺（中間物8 ); N2 -甲基I2 · ( 4-六氫〇比啶基）-ίΗ ,N4 ·二丙基-2,4-喷啶二胺（中間物9); N2,乙基-N4，N4 -二甲基_N2 _ (心六氫故啶基> _2,[ 啶今胺（中間物10); N 4，N 4 -二甲基_N 2 _ ([六氫毗啶基）-2 4嘧啶二胺（ 中間物11); ^2-甲基42-(4-六氫0比啶基）-2,4-嘧啶二胺（中間物 12); N4 -丁基-N2 -甲基-N2 - ( 4-六氫〇比啶基）：2,4-嘧啶二 胺（中間物13);及 N2 -甲基-in -(卜甲基乙基> _N2 — ( 4-六氫〇比啶基）一 2,4-嘧啶二胺（中間物14)。 實例A2 取含中間物（7) ( 6·8克）之2-丙酵（32毫升)溶液經濃硝 酸酸化。濾出結晶產物，乾燥，產生7克（70.7%) Ν 2 -丁 基-1<4,^}4-二甲基州2-(4-六氫〇比啶基）-2,4-嘧啶二 胺二硝酸鹽（中間物15;m.p· 168.6¾)。 依類似方法，製備中間物（8)與（9)之二硝酸鹽。 B·終化合物之製法 實例B.1 取含溴甲基苯（0.06克）、中間物3(0.100克）及碳酸鈉 21 津理| iiff人 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) €衣. 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 504510 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（20) (0.100克）之4 -甲基-2-戊綱（2毫升）混合物於6010下挽拌 一夜。混合物過濾，以TH 2 C1 2稀釋，直到總體積達15毫 升爲止，然後經矽膠進行高效液相層析（溶離液： CH 2 Cl 2，B=CH 2 Cl 2 /CH 3 0H 90:1 :以20分鐘，由 100¾ A至100¾ B ; 125毫升/分鎊）。收集所需溶離份，蒸發 溶劑，產生0.03克N4 -乙基-N2 -甲基-N2 -〔1-(苯甲基） -4-六氫〇比咬基〕-2,密咬二胺（化合物6 )。 實例B' · 2 採用實例Β·1所述之相同製程，但4-甲基-2-戊綱改由N, [二甲基-甲鵷胺替代，由中間物2與卜（2-氣乙基）-3-甲氧苯反應，形成Ν2 -〔1-〔2- (3-甲氧苯氧基）乙基〕 -4-六氫〇比咬基〕-Ν2，Ν4，JH -三甲基嘴咬二胺（ 化合物26，mp 104·8Τ〇 )。 實例Β · 3 採用實例Β·1所述之相同製程，添加少量碘化鉀至反應 混合物中，由中間物2與1，Γ-( 氣亞丁基）雙〔4-氟 苯〕反應，形成Ν2 -〔卜〔4,4-雙（[氟苯基）丁基〕_ 風〇比咬基〕N2,N4 ·二甲基- 2,4-0密咬二胺（化 合物44，mp 106.3¾ )。 實例B.4 取含氣甲苯（1.9克）、中間物2 (3克）與三乙胺（2.62克） 之Ν,Ν-二甲基乙醢胺（55毫升）混合物於751下挽拌2小 時。反應混合物倒至冰^水中，以甲苯萃取。分離之有機 層以水洗蘇3次，脱水，過濾及蒸發溶劑。殘質溶於沸石 一 22 - ' 師人 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· -訂- 504510 經濟部中央檩準局員Η消費合作衽印製 Α7 Β7 五、發明说明（21) 油醚中，以活性炭處理。混合物趁熱經白色石夕藻土過濾， 遽液濃端。濃端物於冰浴上冷卻，滅出所產生之沉殿物， 乾燥，魚生2·3克（54·4%)Ν2，N4，N4 -三甲基 -〔1-( 苯甲基）-4-六氫毗啶基〕-2，4-嘧啶二胺（化合物8 )。 實例Bi 取含中間物4 (4·9克）與1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-羧 醛（3克）之甲醇（250毫升）混合物於501〇下，使用鉑/活 性炭（2克）爲觸媒，於β塞吩（4¾ ; 1毫升）之存在下進行氫 化。吸收Η2後，經白色矽藻土濾出觸媒，蒸發濾液。殘 質經矽膠管柱層析（溶離液·· CH 2 Cl 2 /CH 3 〇Η 90/10)。 收集纯溶離份，蒸發溶劑。殘質溶於甲醇中，轉化成乙二 酸鹽（1:2)。濾出沉澱物，乾燥，產生7.43克（66.2%)Ν 2 _ 〔1- ( 1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基甲基）-4-六氫〇比啶 基〕14-環丙基州2-甲基-2,4-嘧啶二胺乙二酸鹽（1:2) (化合物67)。 實例Β.6 取含1-(2-苯乙基）_4-六氫〇比啶胺（8.17克）與2-氣-Ν,Ν-二甲基-4-嘧啶胺（6.3克）之混合物於12〇勺下攪拌20 小時。反應混合物加水稀釋，以CH 2 C1 2萃取。有機層以 水洗滌，乾燥，過濾，及蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析 純化（溶離液：CH2 Cl 2 /CIU 〇Η (ΝΗ3 ) 96/4)。收集 純溶離份，蒸發溶劑，殘質自CH 3 CN中結晶。濾出沉澱， 乾燥，產生3.69克（28.4%)1^,1^-二甲基12-〔卜（ 2 -苯乙基）_4_六氫ο比咬基〕密咬一胺（化合物11)。 -23 -

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -ml衣·

、1T 504510 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（22 ) 實例B.7 取含化合物67 ( 0.005莫耳〉與碳酸鈣（〇·〇〇65莫耳）之 CH 2 C1 2 ( 25毫升）與f醇（1〇毫升）混合物於室溫下攪 拌。於室溫下滴加含苄基三甲銨二氣碘酸籃（0.005莫耳） 之CH 2 C1 2 (5毫升）與甲酵（5毫升）溶液。反應混合物於室 溫下攪拌30分鐘後，以水洗滌。分離有機層，脱水，過濾 ，及蒸舞溶劑，殘質經矽膠管柱層析純化（溶離液： CH2 Cl 2 /CH3 0H 95/5)。收集純溶離份，蒸發溶劑。殘 質（1.6克）溶於乙酵中，經（E)-2-丁烯二酸轉化成（E)-丁 烯二酸盥（3:2)。濾出沉澱，乾燥，產生1.28克（41.1¾) N2 -〔卜（1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基甲基）-4-六氫 〇比啶基〕14-環丙基12-甲基-5-碘-2,4-嘧啶二胺· (E)-2-丁烯二酸籃（2:3)水合物（1:1)(化合,88)。 實例B.8 取含化合物67(1.6毫克）、乙酸（〇·5毫升；、 1奶（100微居禮）與Η 2 0 2 (0.1毫升）之混合物於室溫下 攪拌。以亞硫酸鈉溶液（1.8毫升；1Μ)中止反應’產生 Ν2 -〔卜（1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基甲基）啶 基〕-Ν 4 -環丙基-Ν 2 _〒基-5-碘-125卜2,4-嘧啶二胺（化 合物89)。 表1至5出示根據上述實例之一製備之式（I )化合物。 -24 - 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) Α4規格（21〇'〆297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1^衣. -訂 504510 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（23 表 R2

25 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •1衣· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ο 1X 5 A7 B7 鱗 1,(..巧） Co. No. Ex No. Rx Ry Aik R1 r2 R3 物理數據 16 Β·1 H 2-F ch2 CH3 ch3 ch3 17 B.l H 3-F CH2 CH3 ch3 ch3 • 18 B.l H 3-CF3 CH2 CH3 ch3 ch3 • 19 B.l H 4·Ν〇2 <«€»2 CH3 CII3 CH3 • 20 B.l H 4-C1 CH2 CH3 ch3 CH3 • 21 B.l H 3-OCH3 CH2 CH3 ch3 ch3 • 22 B.l H 4.OCH3 ch2 ch3 ch3 ch3 • 23 B.l H 3-C1 CH2 ch3 ch3 ch3 • 24 B.i ，H 4-F CH2 ch3 ch3 CH3 • 25 B.2 H 2-OCH3 ch2 ch3 ch3 CH3 mp. 168.4°α •2(COOH)2 26 B.2 H 3-OCH3 ch2 ch3 ch3 ch3 mp. 104.8°C 27 B.4 H ‘C里 CH2 ch3 ch3 ch3 • 28 B.5 H 2CH3 CH2 CH3 ch3 CH3 29 Β·5 H 4-CH3 ch2 ch3 ch3 ch3 30 B.5 H 2-CF3 ch2 ch3 ch3 ch3 r 參 31 B.5 H 4-CF3 ch2 ch3 ch3 ch3 32 B.5 H 2-OCH3 ch2 ch3 ch3 ch3 • 33 B.5 H 4-OH ch2 ch3 CH3 ch3 34 B.5 H 4-CH(CH3)2 ch2 ch3 ch3 ch3 35 B.l 2-CH3 5-CH3 ch2 ch3 ch3 ch3 36 B.l 2-CI 6-C1 CH2 ch3 CH3 CH3 37 B.5 3-OCH3 4.OCH3 ch2 ch3 ch3 ch3 38 B.5 H H OK2 ch3 -(CH2)4-· R2與R3共同形成二價自由基 表 2 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

F

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 504510 A7 B7 五、發明説明（膽）

Co. No· Ex. No· R1 R2 R3 物理數據 & 39 B.3 ch3 H H mp. 253.4°a.2 (COOH)2 40 B.3 ch3 H ch3 mp. 111.8eC * 41 Β·3 ch3 環丙基 H mp· 168.90C/.2(COOH)2 42 B.3 ch3 CH2CH3 H mp. 168.9°a.2(COOH)2 43 B.3 ch3 (ch2)3ch3 H mp. 186.7°a.2(COOH)2 44 B.3 ch3 ch3 ch3 mp. 106.3°C 45 B.3 ch3 CH(CH3)2 H mp. 177.1°a.3/2 (COOH)2 46 . B.3 (ch2)3ch3 ch3 ch3 mp. 102.1°C 47 B.3 ch3 -CH2-CH2-CH2-* mp. 173.2°C/ .2 (COOH)2 丨— Ml_ R2與R3共同形成二價自由基 R2

Co. No. Ex. No· Aik R1 R2 R3 物理數據 48 B.l ch2 H ch3 ch3 mp. 126.9°C 49 B.4 ch2 ch3 H H mp. 147.6°C 50 B.l ch2 ch3 ch3 H mp. 128.8°C 51 B.4 ch2 ch3 ch3 ch3 mp. 97.4°C 52 B.l ch2 ch3 (ch2)3ch3 H mp. 189.1°a2(COOH)2 53 B.l ch2 ch3 CH(CH3)2 H mp. 194.2°C/2(COOH)2 54 B.l ch2 ch3 CH2CH3 H mp· 170oC/、/2(COOH)2 55 B.l ch2 ch3 環丙基 H mp. I66°C/ •3/2 (C00H)2.H20 56 B.l ch2 ch3 ch2ch3 CH2CH3 n?p. 153.9°C/ .2 (C00H)2.H20 57 B.l ch2 CH2CH3 ch3 ch3 mp. 141;7°C/ .2 (COOH)2 H2〇 58 B.l ch2 (ch2)3ch3 ch3 ch3 mp. 132.5°C/2(COOH)2 59 B.l ch2 (ch2)2ch3 (ch2)2ch3 H mp. 132.8°C/2(COOH)2 60 B.5 CH(CH3) ch3 ch3 ch3 mp.2U°C/ 2(E)-2-丁燁二酸叟 61 B.l ch2 ch3 -CH2-CH2-CH2 * mp. 107°C 1 R2輿R3共同形成二價自由基 -27-_師人j 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇'乂297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

504510 A7 B7 五、#日1説明（26 R2

Co· No· Ex. No. Rl R2 R3 物理數據 62 B.5 ch3 CH3 H 63 Β·4 ch3 ch3 ch3 mp. 127.1°C 64 B.5 ch3 (CH2)2CH3 (CH2)2CH3 麵 65 _ B.5 ch3 CH2CH3 CH2CH3 • 66 B.5 ch3 環丙基 H 67 B.5 ch3 環丙基 H 乙二酸鹽（1:2) 68 B.5 CH3 ch2ch3 H 69 B.5 (ch2)3ch3 ch3 ch3 70 * · B.5 ch3 •CH2-CH2-CH2-CH9， 隹 • R2與R 3共同形成二價自由基 表 5

ch3 I N CH, 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 訂

Q—Aik—N 經 濟 部 t 央 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製

Co. No. Ex. No· Q Ml"__ _丨 丨丨丨，丨" 1 b .. Aik 71 B.3 苯氧基 CH(CH3)CH2- 72 Β·4 苯氧基 (CH2)2 73 B.4 苯氧基 (CH2)4 74 Β·4· 4-氟苯氧基 (CH2)3 75 B.4 2-乙链苯氧基 (CH2)2 76 B.4 2-氣-6_甲基 苯氣基 (ch2)2 77 B.l 2-口Jt矣基 ch2 78 Β·5 3-口比交基 ch2 79 B.5 嗖基 ch2 80 B.5 2-1塞吩基 ch2 81 B.l 卜蓁基 ch2 物理數據

•2 (COOH)2.H2〇 ; mp. 142.5eC 2 (COOH)2 ； mp. 192.6°C 2 (COOH)2 ； mp. 162.8°C mp. 113.8°C mp. 133.2°C

2 (COOH)2 ；mp. 171.9°C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -28 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 504510 A7 _____ B7 五、發明説明（27).

C.醫辏實例 實例C.1·:對多巴胺d4受體之試管内結合親和性 於試管内放射性配位體結合實驗中分析式（i )化合物與 多巴胺d4受體之交互作用。 取對多巴胺D 4受體具高度結合親和性之低濃度3 斯 比能（spiperone)與可在經緩衝之培養基中表現選殖之人 類D4受體之轉感染之中國倉鼠卵巢（CH0)細胞之膜標本樣 本（美國馬里蘭州受體生物公司，Receptor Biology, Maryland，USA >培養。當達到結合作用平衡點時，使結 合受體之放射活性與未結合之放射活性分離，計算結合受 體之放射活性。依薛特（Schotte)等人所述 (Psychopharmacology，1996)，於競爭性結合實驗中分析 加至培養混合物中之各種不同濃度之試驗化备物與多巴胺 D4受體之交互作用。編號1、2、5-10，12-14，16-14， 26-32 ， 34-45 ， 52 , 53 , 55 , 59 , 61-63 ， 66 ， 68 ， 70 ， -29 - j ^ -— 一--- 丨丨—_ 丨丨 | - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I——^——.------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 504510

A7 B7 、發明説明（28) 73-76 , 78，80 , 81 與83-88之pICso 大於或等,於7 ( picso 之定義爲-log IC5〇 ,其中IC5〇爲抑制50%多巴胺d4受體 時之試驗化合物濃度）。 D,组合物實 此等實例中所採用之”活性成份”（Α·Ι·)係有關式（j )化 合物、其醫藥上可接受之加成鹽或其立體化學異構型。 實例 Ρ·1 取20克Α· I6克月桂基硫酸鈉，56克澱粉，56克乳糖 ，0·8克膠體二氧化矽，及12克硬脂酸鎂共同激烈攪拌。 所得混合物塡入1000個合適之硬明膠囊中，各含20毫克 Α· I · 〇 實例D.2 :膜衣錠劑 錠劑核心之製法 取含100克Α·Ι·，570克乳糖與200克澱粉之混合物混合 均勻，然後經5克十二垸基硫酸鈉與1〇克衆乙烯毗咯垸鲖 之約200毫升水溶液濕化。濕粉末混合物過碎，乾躁，再 過篩一次。添加100克微晶纖維素與15克氫化植物油。全 部混合均勻，壓成旋刺，產生10,000個各含1〇毫克活性成 份之錠劑。 包衣 添加5克乙基織維素之150毫升二氣甲垸溶液至含1〇克 甲基纖維素之75毫升變性乙醇溶液中。然後冷加75毫升二 氣甲烷與2麝毫升1,2,3-丙三醇。取1〇克聚乙二醇熔化並 溶於75毫升二氣甲垸中。後項溶液加至前項溶液中，再添 -30 - 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) Α4規格UlOXM7公釐） ----^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 504510 A7 _ ; B7 __ 五、發明説明（29) 加2.5克十八垸酸鎂，5克聚乙烯眯咯烷酮及30毫升濃縮 著色懸浮液，全部均質供。於包覆設備中，以所得混合物 包覆錠劑核心。 實例D.3 ·· 口服液 取9克4-m基苯甲酸甲醏與1克4-_基苯甲酸丙醏溶於 4升沸純水中。在3升此溶液中先溶解10克2,3-二羥基丁 二酸，然後再溶解20克A.I.。後項溶液與前項溶液其餘部 份合併，添加12升1,2,3-丙三醇與3升山梨糖醇70¾溶液 。取40克糖精鈉溶於0.5升水中，添加2毫升覆盆子香精 與2毫升醋栗香精。後項溶液與前項溶液合併，加適量水 至20升體積，形成每茶匙（5毫升）含5毫克活性成份之口 服液。所得溶液填入適當容器中。 實例D.4 :注射液 取1.8克4-m基苯甲酸甲醏與0.2克4-m基苯甲酸丙醏溶 於約0.5升注射用之沸水中。冷卻至约50¾後，攪拌添加 4克乳酸，0.05克丙二醇與4克Α· I ·。溶液冷卻至室溫， 以適量注射用水補充至1升，產生含4毫克/毫升A.I.之 溶液。溶液經過濾除菌，塡入無菌容器内。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 教 -7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規袼·（ 210X297公釐）

Claims (1)

1. 504510 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 專利申請案第86105766號 ROC Patent Appln. No. 86105766 修正之申請專利範圍中文本-附件一 Amended Claims in Chinese - Enel. I (d(T^ό 月（z qWKY——— (Submitted on June ^ , 2001) 1. 一種如下式之化合物 Ο) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 及其醫藥上可接受之酸加成鹽， 其中 Aik為（^_6烷二基； R1為氫或CM烷基； R2與R3分別為氫、CV6烷基或環丙基；或 R2 與 R3 亦可共同形成-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-ch2-； R4為氫； Q為苯基、苯氧基或二（苯基）甲基，其中苯基部分可經 下列取代基單或雙取代：齒素、CV4烷氧基或(^_4烷 羰基；吲哚基

   〇、 〇 / 〇

   或① 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Aik為直鏈 -32 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 86184B 訂： ，線. 申請專利範圍 且Q為苯基，其可經齒素、ci4 烧氧基或 c丨_6丈完二基 C:烷羰基取代，或為2,3-二氫苯并呋喃_ :二 二氧戊環基。 不开 3·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1為C,.4-烧基，Ci6烧基或環丙基且R3為氯，c =基；或R2與R3與其所附接之氮原子共同形成吼^ 4·根射請專利範圍第1項之化合物，其”化合物A. =環f基抓甲基抓[Η苯甲基Μ-六氫t定基]从喷 σ疋—月女， ΝΜ 1-(1，3-苯并間二氧雜環戊烯—5_基甲基)冰六氫吡啶 基]-Ν4-乙基-Ν2-甲基_2,4_α密啶二胺； Ν2-Π-(1，3-苯并間二氧雜環戊稀_5_基甲基)冰六氣 基]-Ν4-環丙基-Ν2_甲基-2,4峋啶二胺； N -D-[(4-氣苯基）甲基]_4_六氫吡啶基)_Ν2，Ν4，π·三 基-2,4-0密咬二胺； Ν -[1 - [(3-氟苯基）甲基]|六氫口比口定基]·ν2，ν4，π:甲 基-2,4-哺唆二胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 及其醫藥上可接受之鹽。 5·-種用於治療精神疾病之醫藥組合物，其包含如申請專 利範圍第1至4項中任一項之化合物作為活性成份。 6·根據申請專利範圍第i項之化合物，其係作為供 神疾病之醫藥。 、〜相 7·—種製備根據申請專利範圍第丨項之化合物之方法，其 33 - 本紙張尺度綱巾關緖準（CNS)A4規格（21〇~ 297公釐） 504510 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 特徵為： a)由下式中間物 Η一 N

   (1Η) 其中R1、R2、R3與R4如申請專利範圍第1項之定義與 式Q-Alk-W (II)中間物進行Ν-烷化反應，其中W代表 適當反應性脫離基且Aik如申請專利範圍第1項之定 義，該反應係於反應惰性溶劑中，於適當鹼之存在 下，且可視需要於碘化鉀之存在下進行； b)由式(V)中間物 Q-Alk-N R1 •N—H (V) 其中Q、Aik與R1如申請專利範圍第1項之定義，與 式(VI)中間物反應 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ衣 . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 W R2 I 'Λλ (VI) 其中R2、R3與R4如申請專利範圍第1項之定義，且 34 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 R8 C8

   Η—N

   W1為合適脫離基； C)由式(III)中間物 R2 i* n-<NV N~i \ (III) N—^Xr4 其中R1、R2、113與R4如申請專利範圍第i項之定義 與式Q-Alk’=0 (IV)之醛或酮進行還原性沁烷化反應 該Q_Alk，=〇係由Q_Alk,H2之同一個碳上二個氫^ ^氧基置換彳m該反應係於反應惰性溶劑中，; 還原劑之存在下進行；形成式(I-a)化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Q 一 AlkH~N

   RIN -a) ίν Γ、R4 3 N,、、N R 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中Alk’H與根據申請專利範圍第！項所定義之八化 相同，但Aik係利用帶有至少—個氫原子之石炭原子附 接六氫吡啶環之氮。 -35 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）