TW383298B

TW383298B - Amino-substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, processes for their preparation, and their use as pharmaceuticals

Info

Publication number: TW383298B
Application number: TW083104566A
Authority: TW
Inventors: Heinrich Englert; Dieter Mania; Jens Hartung; Heinz Gogelein; Joachim Kaiser
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1993-12-07
Filing date: 1994-05-20
Publication date: 2000-03-01
Also published as: EP0733052B1; US5693637A; JPH09506102A; WO1995015963A1; EP0733052A1; DE4341665A1; DE59409541D1

Description

五、發明説明（ Α7 Β7 X 專利申請案第83104566號 / ROC Patent Appln. No.83104566 中文説明書修正頁一附件四. Amenede Pages of the Chinese Specification (民國86年3月幺日修正並送呈） (Amended & Submitted on March 4- ， )苯基〕乙基}苯醯胺 R(2)可爲：、

Enel. IV 1997)

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印裝實例1 : 2 —甲氧基一5 —氯-N — {’5 —〔 1 —磺醯胺基一 N —(甲基胺基硫获基）一2 —（ 4 一嗎'•林基）苯基〕乙基}苯越胺，

C I

本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（一）本發明相關於一種具式I之經取代之苯磺醯脲類以及苯磺醯硫脲類

式中 R ( 1 )爲氫、（Ci一 C6) — 垸基、（c H2) r — C pF2p+l， r爲 0，1，2，3，4 或 5， P爲1’ 2’ 3’ 4，5或6， (C3 — C6) _ 環燒基、（Ci 一 C2) -燒基― (C3—C5)—環燒基或（C2— C6) —埽基， R(2)爲NR(3)R(4)，其中的R(3)與R(4)可一起形成（CH2 )2-7之鍵’鏈長4至7者，其中之一個c H2 可被氧、硫或NR ( 5 )取代，而介於n R ( 3 ) R ( 4 )之氮原子與氧、硫或NR ( 5 )間，需至少有一個CH2基，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I, II 裝_. 訂線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7

五、發明説明（:) 將0. 4 5克（；！· 0毫莫耳）的2 —甲氧基一5 —氣一 N —〔5 — ( 1 一橫酿胺基一2 _ ( 4 —嗎林基）苯基）乙基〕苯醯胺，在氬氣層中，溶解於5毫升的乾DMF裡，於〇它下，加入4 2毫克的氫化鈉（6 〇%強度’分散於輊油）。移走冰浴後，於室溫下將反應混合物攪拌3 〇分鐘。加入〇. 1克的甲基異硫氰、酸_ 醏至此磺醢胺钠的溶液内並於至溫下將反應混合物攬拌五小時、於7 0 Iq下攪拌一小時。冷卻後，將反應混合物倒至5 0毫升的〇. 5 N稀鹽酸中。將沈澱物行吸引過濾後，f以乾燥。收率·· 9 6 %，熔點：1 9 5 — 1 9 6 〇C。製備起始化合物：將1. 39克（10. 0’毫莫耳）的4—氟一乃一苯基乙基胺溶解於4 0毫升的。tJte定内，加入一蔡匙的二甲基胺基吡。定，再加入2. 15克（10· 5毫莫耳）的2 —甲氧基一5 —氣苯醯基氣溶液。將反應混合物倒至冷的稀鹽酸溶液中，將沈殿物經吸引過濾後，乾燥之。可得惊點爲8 51〇的4—氟一—苯基乙基一（2 — 甲氧基~ 5 —氣苯酿胺）之無色結晶。將所得的苯g垄胺加在冷的氣磺酸内，待反應完成後，將反應混合物倒至冰中，吸引濾下沈澱（磺醯氣化物之熔點爲：1 1 8 )，再溶解於丙酮。對此溶液加入過量濃氨水，待此放熱反應平靜之後’..將混合物濃縮成三分之一體積。可得無色的2 —甲氧基一5 —氣一N—〔5 — ( JL —確链基一 23 _ 本紙張尺度適用中國國家榡率（CNS ) A4規格（210x297公楚〉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

T 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 A7 A7 2p+l

Cl— C4) 一垸氧五、發明説明（二） R ( 3 )、R ( 4 )與R ( 5 )爲

氫、（Ci- C6) -燒基、（cH2) r_CpF r爲 Ο，1，2，3，4 或 5， Ρ爲 1，2，3，4，5 或 6， (C3— C6) —環院基、（Cl~C2) 燒基一 (C3— C5)—環燒基或（C2~~~C6)—歸基， E爲氧或硫， Y爲具下式之烴鏈：一〔CR ( 6 ) 2〕 R ( 6 )爲氫或（Ci—C2)—境基， η爲 1，2，3，或 4 ’ X爲氫、F、C1、Br、I或（C卜c〇_垸基，且 Z爲 F、ci、Br、I、N〇2、基或（Cl— C4)-垸基。若未予另外説明時，烷基一詞係指直鏈或支鏈、飽和的烴基。環烷基上可另帶有垸基取代基。至於所指齒素取代基’可使用氟、氣、溴與蛾等元素。烷基侧鏈Y中之碳原子可具不對稱取代。本發明在這類情況下包括其各種對映體及其消旋異構物之混合物或具不同比例混合之對映體混合物。其烷基側鏈上具有二至四個不對稱中心的化合物也會出現，此時，本發明包括其中各種個别的對映體，及各種依不同比例混合的. 對映異構物或非對映異構物之混合物，以及與之結合的 I 裝訂線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬榡準局員工消资合作、社印製用中国國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（：) • ίηφ _r 1 (?无. j 胺基一 2 —氟苯基）乙基〕苯縫胺之無色結晶，运點爲 2 0 3 °C。在過量嗎p林中，加熱迴流2 —甲氧基一5 — 氣一N-〔 5 —（ 1 —磺醯基胺基一2 -氟苯基）乙基〕苯醏胺經三小時，可得2 —甲氧基一 5 —氟一N-〔 5 _ ( 1 —項酿胺基一2 — .( 4 —嗎p林基）苯基）乙基}苯醯胺，經柱層層析（矽膠6 0，庚垸/乙酸乙S旨梯度流洗液2 : 1至4 : 1 )。此產品於2 3 6。(3下熔解0 實例2 : 2 —甲氧基一 5 —氣一N— {5 —〔1 一墙链胺基一 N 一（甲基胺基硫羰基）—2 — ( 1 _哌啶基）苯基〕一乙基}苯醢胺

將〇· 4 5克（1. 0毫莫耳）的2 —甲氧基一4 一氣一N —〔5 — ( 1—續S|；基胺基一2 —（ 1 一呢。定 -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

*aT 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 ~ B7 五、發明説明（三）不具旋光之化合物或其混合物，對映異構物或非對映異構物。、類似的確B尿類已見於德國已公開説明書 2,413, 514與德國專利1,518,874中，德國已公^説明書 2，413, 514所揭示者均是在其中央的苯基具對位一取代的控制血糖物質，沒見其提到胺基取代基。在兩專利説明書中均揭示磺醯脲類之降血糖的作用。此種具降血糖的磺醯脲類的原型即爲優降糖，它被用來做爲治療糖尿病之試劑，科學上則被做爲所謂〃對A T P敏感之卸道（potassium channels) ”之研究工具。除了其降血糖的作用外，優降糖尚有其他的作用使之至目前爲止尚不可能被用於治療疾病，其間大部分是由於這些對A T P敏感之鉀道被精確地阻斷之故。這些包括，特别是對心臟的抗微肌纖維顫動的作用。然而，在治療心室的纖維顫動或其先前階段時，同時發生的降血糖反應將是不必要甚至是危險的，因爲可能對病人造成更不利的影響。本發明的目的因此爲合成一種化合物，其對心臟的作用，一如優降糖般好，但所用劑量或濃度不會影響，或較優降糖明顯減少血糖降低對心臟之影響。測试這類型作用的適當貫驗動物爲，例如，小老氣，大老鼠，天竺鼠，免子，狗，猴子或豬。式I的化合物可做爲人類或獸醫上使用的醫藥品中之活性化合物。它們也可做爲製備其他醫藥品中活性化本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）裝------tr------^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（四） A7 B7 合物之中間物。較佳的式I化合物係其中 R ( 1 )爲氫、（C 1— CU) —垸基、CpF2p+1， P爲 1，2，或 3， (C 3— C 5 ) -環燒基、C H2— ( C 3— C 5.) -環燒基或（C3 — C 4 ) 一婦基， R(2)爲NR(3)R(4)，其中的R ( 3 )與R ( 4 )可一起形成（c H2 )2-7之鏈，鏈長4至7者，其中之一 c H2 可被氧、硫或N R ( 5 )取代，而介於n R ( 3 ) R ( 4 )之氮原子與氧、硫或n R ( 5 ) 間，需至少有一個CH2基， (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ’索· -se 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 R ( 3 )、R ( 4 )與R ( 5 )爲氫、（Ci—C6) —燒基、（CH2)r-CpF 2ρ+ι, r爲0，1，2，3’4或5， p爲1，2，3，4，5或6， (〇3—〇6)-環垸基、（（：1一〇2)—垸基一 (C3— C5) —環垸基或（C2— C6) —烯基， E爲氧或硫， Y爲具下式之烴鏈： -〔C R ( 6 ) 2〕n-R ( 6 )爲氫或（Ci—C2) —炫基， -6 - 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) A4規格（210X297公釐）絲經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（五） η爲 1，2，3，或 4，. X爲氫、F、C1或（Ci-C4) 一垸基，且 Z爲Cl、.F、（Ci—C4)—統基或（Ci—C4)—燒氧基。更佳的式I化合物係其中 R ( 1 )爲氫、（Cl— C4) _垸基、（C3— C4) — ϊ裒燒基或（C3~'C4)—稀基》 R(2)爲NR(3)R(4)，其中的R ( 3 )與R ( 4 )可一起形成（CH2 )4-6之鏈，其中之一 CH2可被氧、硫或N-R ( 5 )取代，而介於NR ( 3 ) R ( 4 ) 之氮原子與氧、硫或NR ( 5 )問，需至少有一個CH2基，或爲CH3、C2H5、正丙基、異丙基或環丙基， R ( 5 )爲氫、C H3或 C2H5， E爲氧或硫， Y爲具下式之烴鏈： -〔C R ( 6 ) 2〕η — R(6)爲氫或甲基， η爲2或3， X爲氫、F、C1或（Ci— C3)—垸基，且 Z爲F、C 1或（Ci— C3)-垸氧基。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I— .¾. 訂線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（六）本發明的式I化合物爲供治療各種不同起因的心律不整及供預防因心律不整引起之突發死亡上之有用醫藥品，故可做爲抗心律不整用藥。心律不整的例子有如，心房的心律紊亂’如，心房性心動快速、心房撲動或陣發性的心律紊亂’或心室的心律紊亂，有如心室性期外收縮，特别是生命受恐嚇的心室性心動快速或特别是矣險的心室性微纖顫動。它們特别適於因冠狀血管之狹窄所引起之心律不整’例如，伴隨心绞痛所發生者或因急性心肌梗塞或慢性心缺損所起囡者。故其特别適於供预防缺損後病人所發生之突發性心臟病死亡。其他的扮演這類心律不整及/或突發的心律不整所起心臟病死亡有如，心臟功能不足或因慢性高血壓所每之心臟肥厚。式I的化合物可正向影響心臟減弱的收縮性。這種心臟的減弱之收縮性可能與疾病有關，例如，因心臟官能不足，或因急性原因，例如因休克而起之心臟衰竭。進行心臟移植時，於手術後亦可使心臟復元較快些。同樣可使之應用於爲需要暫時停止心臟之運作而使用之心臟麻痺用溶液，可應用本化合物以保護供移植前後的供應者器官、供保護被摘出的器官，例如，治療中或保存期中被置於生理浸泡液者、及移植給接受者之過程間。本發明也包括式I化合物的製法，包括 (a)令式I I之芳族磺醯胺類或其式I I I之鹽類本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝、11 線 A7 B7 五、發明説明（七）

與具式I V之R ( 1 ) —經:¢1代之異氰酸能類作用 R ( 1 ) -N= C= Ο ιν 製得經取代的苯磺醢)]尿類I a。式I I I鹽類中之適當陽離子Μ可爲鹼金屬及鹼土金屬離子。至於R ( 1 )—經取代的異氰酸酯類I V，可以選用相當的R ( 1 ) —經取代胺基甲酸醏類、R ( 1)一經取代的胺基甲醯基自化物類或R(1)—經取代的脲類。 (b)未經取代的苯磺醯脲類 I a〔R ( 1 ) = H〕 ----------------、1T------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）五、發明説明（八） A7 B7 其製法可令式I I之芳族苯磺醯胺類或其鹽類I I I，與異氰酸三烷基矽垸基酯或四異氰酸矽酮酯作用，並將主要生成的矽酮一經取代之苯磺醯脲類予以水解而得。另有可能在0 °C至1 〇〇 °c的溫度間，利用與卣化氰類作用並以無機酸類水解主要生成的N—氰基磺醯胺類以製備苯磺醢胺類II或其鹽類III。 (C)苯磺醯脲類 la R( 0. Η (2) η

Ιο 此化合物可由芳族之苯磺醯胺類II或其鹽類I與式V之R(1)—經取代的三氣乙醯胺製備 Η •裝訂線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

N-R⑴：~<〇 V 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ29·/公釐） A7 B7

lb 五'發明説明（九）依Synthesis 1987，734-735之方法，於 2 5 亡至 =〇。0的溫度下，在惰性溶劑中，某歸存在下進行適當的鹼類爲，例如，鹼金屬或鹼土金屬之氫氧化物、氫化物、胺化物或垸氧化物，例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、胺化納、胺化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀或乙醇鉀。適當的惰性溶劑爲醚類，例如四氫"夫喃、二嗞垸、乙二醇二甲基Sil、骑類，例如乙腈、酷類，例如乙酸乙酯、縫胺類，例如二甲基甲醯胺（DMF)或N一甲基也洛烷鋼（ NMP )、亞m類，例如DMSO、諷類，例如墙燒、烴類，例如苯、曱苯與二甲苯。此外’這類溶劑互相形成的混合物也是適當的。， (d)苯磺醯硫脲類I b R( 1 ) 其係由苯磺醯胺類I I與其鹽類I I 1與式v 1之1^ ( 1)一經取代之異硫氰酸酯類製備

R ( 1 ) -N= C= S 11 中國國家梯準（CNS ) A4说格（210X297公釐） I 裝訂線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印褽

VI A7 B7 五、發明説明（十） (e) 式I a之經取代的苯磺醯脲類可由式I b的苯磺醯硫脉經重組反應而得。將逋當的經取代的苯磺醢尿類 I b上的硫原子以氧原子取代的反應可製自，例如，藉氧化劑之助以進行，例如使用過氧化氫、過氧化鈉或硝酸。硫脉類也可利用碳驢氣或五氣化磷處理以脱硫。所得的中間物爲氣甲酸臢脲類或碳化二亞胺類，可將之，例如，經水解或添加水使之轉變成相關的經取代的苯磺驢)1尿I a °於脱硫過程，異硫)]尿類的作用也如同硫|]尿類般，故可同樣地在這些反應中做爲起始物質。 (f) 苯磺醯脲類I a的製備，可令式R ( 1 ) — N H2的胺類式VII的笨磺醯異氰酸醏類反應而得 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •案- -，ye

經濟部中央標準局員工消費合作社印製同樣的，可將R ( 1 ) —NH2的胺類與苯磺醯胺基甲酸酷類、苯確酸胺基甲縫鹵化物類或苯項縫ϋ尿類I a〔其R ( 1 ) =H〕製備式I a化合物。一 12 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（i"一) (g)苯磺醯基硫脲I b可製自，令式R ( 1 ) — NH2之胺類，與式V I I I的苯磺醯異氰酸酯類反應

同樣地，可令R ( 1 ) —NH2與苯磺醢胺基甲酸硫酯類或胺基甲醯鹵化物反應製得化合物I b。化合物I及其生理可接受的鹽類爲有用的治療劑，不僅適於做爲抗心律不整禁劑，也適於配製供人類或哺乳動物（例如，猴子、狗、小老鼠、大老鼠、兔子、天竺鼠與貓）使用以預防心臟血管系統的紊亂、心官能不足、心臟移植或腦血管方面疾病之醫藥品。依據 Renmington’s Pharmaceutical Science， 17th edition，1985，pages 14-18所言，式 I 化合物的生理容許之鹽類係爲具式X之化合物類 — .1 I I I I I I 裝 I 訂 I I I 線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）五、發明説明（十二) A7 B7 可由無毒性的有機與無機鹼類與具式I之經取代的苯磺醯脲類製得。較適用於此的鹽類乃是式又中之Μ( 1 )爲鈉、鉀、伽、釣或鎂離子者，以及其鹼性胺基酸類的酸加成鹽類，例如離胺酸或精胺酸。上述製備笨項驢脲類I的合成法中的起始化合物係依文獻上已習知的方法製備\(有如已爲標準方法者，如Houben-Weyl ， Methoden der Organischen Chemie ( 有機化學法），Georg Thieme Verlag，Stuttgart ;有機化學反應 ’ John Wiley & Sons，Inc.，New York ; 以及前述的專利中請書中所提者），於適於所述反應的正確反應條件下進行。也有可能採用色知但在這兒未予詳述的變法進行。有必要時，，起始物質也可當場形成，不用從反應混合物中另行分出即再進行下一步反應。圖表1 0 NH. 丫' Η R(7) I— I I •裝訂線 (請先閲讀背面之注$項再填寫本X)

II 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 R ( 7 )爲 C B 3 B爲C 1或F，〇 — ( Cl— C5) — 燒基或〇 — CH2C6H5 14 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) M規格（2丨0X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製

A7 B7 五、發明説明（十三）依圖表1的方式，可將經氟取代的苯基垸基胺類予以醢化。供鑌化胺基的適當化合物可爲垸基s旨類、卤化物類（例如氣化物類或溴化物類）或下式之羧酸類之酸肝類 “7)—<

U 圖表1中所定義之R ( 7 )與U是一種釋離基，例如鹵化物、（Ci-C4)—垸氧基、三鹵基乙酸酯或（Ci — C4) 一羧酸酯。依圖表1的方式醢化的胺類，可依圖表2的方式轉變圖表2 FXTY、V(7) -15 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Μ規格（210X297公煃） I .裝訂 I ~"線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 ____B7__ 五、發明説明（十四）成磺醯胺類X I I I。此磺醯胺類可依已知的方法，在正確的已知且適當反應條件下進行。也有可能採用已知但在這兒未予詳述的變法進行。有必要時，此合成法可採用一、二或多步驟進行。將經磕化的胺XI I轉變成芳族續酸類及其衍生物的方法，例如，在惰性溶劑内或不在其内，於—1 ο I至1 2 0 °C，較好爲0 °C至1 0 OtJ間的溫度下，藉親電子試劑使之轉變成磺酸齒化物類’是最佳方法。例如，有可能利用硫酸或發煙硫酸退行磺化反應，以齒化磺酸類進行函化磺酸化反應，在無水金屬自化物存在下與磺醯函化物反應或在無水金屬卤化物存在下與亞確酿函化物反應，接著依已知方法進行氧化反應，製得芳族的磺酸氣化物類。如果磺酸爲主要的反應產品’則可將之轉變成磺酸鹵化物類，直接或以三級胺（例如吡啶或三垸基胺類）處理，或與鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物或能當場形成此鹼性化合物之試劑，以已知的方法’利用酸鹵化物類，例如，三鹵化鱗類、五鹵化磷類、磷醯氣類、亞硫醯齒化物類或草醯卣化物類。依文獻所知方法，將此磺酸衍生物轉變成磺醯胺類 ’且確酸氣化物較好與氨水溶液於惰性溶劑，至1 0 0 1〇間的溫度下反應。依圖表3，可將式又I I I的磺醯胺類與HnR ( 3 ) R ( 4 )的胺類，在2 5至1 6 0。〇的溫度下，惰性溶，中或不在其中，反應得胺基—經取代的磺醯胺類 XIV。 I I n n ~~ ~~ 11 n n I n I n 訂 I n 線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} —16 一

Α7 Β7 五、發明説明（十五) 圖表3

I R ( 4) XIV 經濟部中央標準局WC Η消費合作社印製式X I V的胺之癌基保護基，可藉酸類或脸類予以去'除。經含水的酸類或在惰性溶劑内的酸類斷裂後可得酸加成鹽。進行此反應的適當酸類爲，例如，硫酸，现鹵酸類，如，氫氣酸或氫溴酸，鱗酸類，如，正麟酸或^辑酸，磺胺酸，以及有機酸類，特别是脂族的，非環族的，芳脂族的，芳族的或雜環的單元或多元破酸’墙酸或硫酸類’例如’乙酸，丙敗·’特戌奴·’ *一乙基乙酸’丙二酸，琥珀酸，庚二酸’富馬酸’馬來酸’乳酸’酒石酸，蘋果酸，苯甲酸，水楊酸，2 —或3 —苯基丙酸，苯基乙酸，檸橒酸’葡糖酸’抗壞血酸，菸鹼酸’異菸驗酸，曱磺酸或乙磺酸，乙二磺酸，2 —羥基乙磺酸，苯橫酸，對甲苯磺酸，萘單磺酸及萘雙橫酸類及月桂基疏酸。以鹼類將式XIV的經醯化的胺進行释離保護基時，可於水溶液或惰性溶劑内進行。適當的鹼類爲，例如，鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物類’或可使用垸氧化物類，例如，氫氧化鈉，氫氧化鉀’氫氧化鈣，甲醇鈉，乙醇鈉，甲醇鉀或乙醇鉀，以及:還原劑類，例如，N a B Η4及其他硼垸類或硼氫化物類。 -17 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ----------.裝-- (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 、1Τ A7 B7 五、發明説明（十六) 如前所述，式I I的芳族苯磺醯胺類，是由磺醯胺 -經取代的胺類或其酸加成化合物類依這種方法製之。視R(l)、R(2)、R(3)、R(4)、R(5 )、R ( 6 )、E、X、Y與Z的性質，上述所提的製法中或有些將不適於供製備式I的化合物，或至少應注意對活性基群予以保護。有經驗者極易辨識這類情形，並能成功地改用他種合成途徑。經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ----------.裝1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 化合物I可帶有一或多個不對稱中心。故其產品可能爲消旋異構物，或，如果是以光學活性物質爲起始物質，則可製得呈光學活性之物。如果化合物含有二個或多個不對稱中心，它們可能製成消旋異構物之混合物，但可將其分出個别的純態異構物，例如，於惰性溶劑内行再結晶之方式。如有必要，可將所得的消旋異構物，利用已知的機械或化學方法將之分成對映體。故，經與光學活性解析試劑作用，可從消旋異構物中分出非對映立體異構物。供解析驗性化合物之適當解析劑爲，例如 ’光學活性酸類，例如R —或R，R —及S _或S，S 一構型之酒石酸、二苯醢基酒石酸、二乙醯基酒石酸、樟腦磺酸、苯乙醇酸、蘋果酸或乳酸。另外利用不對稱的醯化試劑’例如r—或s — α —甲基苄基異氰酸酯，也可將甲醇類物質予以醯胺化而予解析。各種的非對映立體異構物可依已知方法分離，例如，進行分劃結晶，使化合物I的對映體可依已知的方法與非對映體分開。對映體之解析也可藉光學活性支撐材料進行層析分離。一 18 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X29*7公釐）五、發明説明（十七) A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製本發明的式I化合物及其生理容許之鹽類可被用於製備醫藥品。此時’可將其單獨地或配合他種供治療心血管的藥物，例如，鈣頡颃劑類、NO供體或AC£抑制劑等，與至少一種固態或液態賦形劑或辅助劑一同製成適當的藥劑型式，做爲人類或家畜的醫學品。可能的賦形劑爲有機或無機物質，其爲適於供内服（例如口服 )、非供胃肪施用（例如，經靜脈注射等方式施用）、或供局部塗用者，且它們不可與此新穎的化合物產生作用，例如，水、植物油、苄基醇、聚甘醇類、甘油三乙酸酯、動物膠、碳水化合物類，例如乳糖或澱粉，硬脂酸鎂、滑石、羊毛脂或凡士林。供口服施用者爲錠劑、糖衣錠劑、膠囊劑、濃漿液、果汁劑或滴劑。供直腸施用的洛液類’較好爲油質或水溶液溶液類，也可爲懸浮液類、礼化液類或植入物。適於局部使用者，可爲油膏類、乳液、膏劑、洗劑、凝膠、噴劑、泡沫劑、氣溶液、溶液〔例如’溶解於酒精（如乙醇或異丙醇，玉，2 —丙二醇或其彼此的混合物或與水之混合物）或粉劑等。也可將此新穎的化合物予以冷凍乾燥，以所得的冷球乾燥物製備供注射用製劑。微脂粒型製劑也極適合供局部使用。製劑中含有安定劑及/或潤濕劑、乳化劑、鹽類及/或輔助劑，有如潤滑劑’防腐劑，影響漆透壓的鹽類，缓衝物質’柒料及矯味物質及/或香料。有必要的話’其中也可含有一或多種其他類的活性化合物，例如一或多種維生素類。 -19 - 本紙張適用中gjg家標準（CNS〉( 21GX297:釐)''~~' 一--- (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁)

、1T 级 A7 — B7 五、發明説明（十八）經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製使用化合物I治療心律不整之必要劑量要視其爲供治療急性或預防疾病而定。如果是供預防使用，則對每公斤體重每天的劑量範園至少約爲0 · i毫克，較好約爲1¾克，更好爲約1 0毫克，至多不超過1 〇〇毫克，較好不超過5 0毫克。對每公斤體重每天使用i至工 0毫克的劑量範圍尤其合適。此種劑量可予口服或非經胃腸使用者，可爲單一劑量或分成多達四次個别劑量者。治療急性的心律不整時，例如，需特别加強照顧的案例下，使用非經胃腸施用的方式較佳。危急狀態下的較佳劑量範園可爲1 0至1 0 〇毫克，並使用，例如，連績靜脈注射法施用。依本發明’除了於所舉實體例中所述化合物外，也可製得下表中之化合物：， (1) 2 —甲氧基一5—氟一 N— {5 —〔一丄―磺醯胺基一N—（甲基胺基硫羰基）一 2 —（ 4 一嗎咁基 )表基〕乙基]苯縫胺， (2) 2 —甲氧基一 5 —氣一N — {5 —〔一1 一磺醯胺基一N—（曱基胺基羰基）一 2—（ 4一嗎P林基）苯基〕乙基}苯醯胺， (3) 2—甲氧基一 5 —氣一 N — {5 —〔一 1 一磺醯胺基一N—（甲基胺基羰基）一 2 —（ 4 ―嗎*1林基）苯基〕一（3_丙基）}苯链胺’ (4) 2 —甲氧基一5 —氟一N — {5 —〔一1 一確醯胺基一N—(甲基胺基羰基）一2 —（ 4 一硫嗎-林基 -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（十九） )苯基〕乙基}苯醯胺， (5) 2 —曱氧基一5—氟-N— {5 —〔1 —磺醢胺基一 N _ (曱基胺基硫默基）一 2 — ( 4 —硫嗎p林基 )苯基〕乙基}苯醯胺， (6) 2 —曱氧基一5 —氣一N — {5 —〔一 1—確S|：胺基一N—（甲基胺基羰基）一2 - ( 4 —硫嗎咁碁― )苯基〕乙基}苯醯胺， (7) 2 —甲氧基一5_氟一N - {5 —〔一 1 一磺醯胺基一N—(曱基胺基羰基）一2—（ 4—N —甲基哌嗪基）苯基〕乙基}苯醯胺， (8) 2 —甲氧基一5-氣一N— {5-〔一1一磺醯胺基一N —(甲基胺基疏获基）一2—· ( 4—N —曱基哌嗪基）苯基〕乙基}苯醯胺， (9) 2 —曱氧基一5 —氣一N— {5 —〔一 1—績縫胺基一N—（曱基胺基羰基）一2-(N，N_二甲基胺基）苯基〕乙基}苯醯胺， (10) 2 —曱氧基一5—氟一N — {5 -〔一 1 —磺醯胺基一N—(甲基胺基硫默基）一2_ (N，N —二甲基胺基）苯基〕乙基}苯醯胺， (11) 2 —甲氧基一5-氣一N_ {5 —〔一 1 一磺醯胺基一N—(甲基胺基羰基）_2-(N，N-二乙基胺基）苯基〕乙基}苯醯胺， (12) 2 —甲氧基一5 ~"氣·~N — { 5 —〔一丄一墙酿胺基一 N —(甲基胺基载基）_2—（ l_oLL略11林基 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 11 I I . I · 訂 I^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（ Α7 Β7 X 專利申請案第83104566號 / ROC Patent Appln. No.83104566 中文説明書修正頁一附件四. Amenede Pages of the Chinese Specification (民國86年3月幺日修正並送呈） (Amended & Submitted on March 4- ， )苯基〕乙基}苯醯胺 R(2)可爲：、

Enel. IV 1997)

C I

本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） A7 B7

T 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（：) • ίηφ _r 1 (?无. j 胺基一 2 —氟苯基）乙基〕苯縫胺之無色結晶，运點爲 2 0 3 °C。在過量嗎p林中，加熱迴流2 —甲氧基一5 — 氣一N-〔 5 —（ 1 —磺醯基胺基一2 -氟苯基）乙基〕苯醏胺經三小時，可得2 —甲氧基一 5 —氟一N-〔 5 _ ( 1 —項酿胺基一2 — .( 4 —嗎p林基）苯基）乙基}苯醯胺，經柱層層析（矽膠6 0，庚垸/乙酸乙S旨梯度流洗液2 : 1至4 : 1 )。此產品於2 3 6。(3下熔解0 實例2 : 2 —甲氧基一 5 —氣一N— {5 —〔1 一墙链胺基一 N 一（甲基胺基硫羰基）—2 — ( 1 _哌啶基）苯基〕一乙基}苯醢胺

*aT

A B 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製五、發明説明（廿三）基）苯基）乙基〕苯醢胺，在氬氣層裡，於0 下，加入4 2毫克的氫化鈉（6 〇 %強度，分散於輕油）。移走冰浴後，於室溫下將反應混合物攪拌3 0分鐘。爲溶解此磺醢胺鈉而加入〇·1克的甲基異硫氛酸酯’於室溫下將反應混合物揽拌五小時並於7 〇 °C下攪拌一小時。冷卻後，將反應混合物倒至50毫升的〇· 5N稀犛--酸中。將沈澱物行吸引過濾後’予以乾燥。收率：9 5 %，熔點：9 〇 t：。製備起始化合物：將2—甲氧基一 5—氣一N—〔5—（ 1 一確酿基胺基一 2 -氟苯基）乙基〕苯醯胺之溶液置於過量呱啶中，加熱迴流四小時。於眞空下蒸傲除去溶劍後，經柱層層析（矽膠6 0 ’庚垸/乙’酸乙醋梯度流洗液2 : 1 至4 : 1 )，可單離得2—甲氧基—5 —氣一N —〔5 —(1 一確祕基胺基一 2 —（ 1 —15來。定基）苯基）乙基〕苯酿胺’爲無色結晶’其溶點爲2 2 5 C。藥理學的數據：化合物I的治療特性可利用下述模式偵測： (1)對天竺鼠的乳頭狀肌之作用電位差持績時限： (a)簡介 ATP不足狀態，例如’心肌細胞絶血時之情沉，會導致作用電位差持績時限的減縮。它們係所謂的再進入心律不整（reentry arrhytl111丨ias )發生原因之一，其可引起突發心臟病死亡。AT P之縮減而打開對 -25 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） I ! •裝訂線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _______B7 五、發明説明（廿四） ATP敏感之鉀道，是其原因。 (b)方法爲測定作用電位差’㈣料微電極技術。其間，將兩種性别之天竺鼠，打擊其頭部宰殺，移心臟，分出其乳頭狀肌並予懸浮至器官浴中。器官浴充滿林嘉氏溶液（〇. 9%NaCl，〇· 048%

Cl’O. 024%CaCl2，〇. 02%NaHC〇 3與0. 1%葡萄糖）並攪入由95%氧與5%二氧化碳所成混合氣體，溫度爲3 6。〇。經電極，以；[伏特及1 ms持績時限及2Hz頻率的直角一波脈動予以刺激。將作用的電位差經由插在細胞問，充滿3毫莫耳氣化绅溶液的玻璃微電極傳導並予記錄。將受試的物質加在林嘉氏溶液内，濃度爲2 . 2 X 1 〇 -s莫耳/升。使用

HugoSachs放大器，於振盪器觀察鏡看出其經放大後的作用電位差。作用電位差的持續期限是在9 5%的再極化度（A P D95)下測定。作用電位差的縮減，或可藉添加1 uM濃度的鉀道打開者rilmakalim ( Hoe 234 )

〔W.Linz，E. Klaus，U· Albus，R· II. A becker，D .Mania ，H· C. Englert ， B. A· ScholKens ， Arzneimittel'forschung/Drug Research > Volume 42 ( Η) ’ 1 9 9 2 ’ PP. 1180-1185〕或可藉添加 2-去氧葡萄糖（D E Ο )以引發。於實驗生理學上的ATP 不足狀態是由2 —去氧葡萄糖藉阻斷葡萄糖代謝而引起。這些物質的縮減作用電位差效果可利用同時加入受試 -26 — 本紙張歧朝巾關家"^_ ( CNS ) A4&· ( 21GX297公釐） -^1· 1 n n I n n n » ' I I I I I I T I m I HI I n .¾-§ 銳 i請先閲讀背面之注意事項再壤寫本頁} A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（廿五) 物質予以防止或減少。受試物質是以在丙二醇内之儲存液方式被加在浸浴液中。所示出的數値是在添加3 〇分鐘後所測定者。在DEO或η。e 2 3 4存在且不含受試物質下測得之A P 1>95爲對照數値。 (c)結果：經測定得下列數値：測定 APD95—DEOa) Lins) A P D95—r i lraakal ira 〔ins〕對照組實例1 實例2 <4 0 <40 110(172) n=l —--------- 121±14(150) 土 9) n=3 105士11(141士4) if3 -—丨·— - _______ 153±15(158±12) ifj a)相關的空白數據被示於η次實驗的測定數値後面之括孤内。空白數値是於實驗開始之初，沒有D Ε 0、rilmakaliffl及受試質在林嘉氏溶液内時所測得之A P D 95値。 (2)經分離的乃細胞上之膜電位差： U)簡介簡單説明有關降血糖的磺醢基脲類之作用機制。騰臟中細胞爲目標器官，是增加具降血糖的荷爾蒙胰島素之分泌處。胰島素之釋出受細胞膜電位差控制。優降糖會引起細胞膜的去極化作用，使經由增加向内流入的鈣離子而促進胰島素的釋出。以本發明的一些化合物進行測定R I N m 5 F細胞（一種胰臟腫瘤細胞線）一 27 — 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） J I II I I ,-東| I I I I 訂 I I I 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（廿六）上的細胞膜去極化Λϋ之程度。在這種模式下，化合物的作用強度可預測此化合物的降血糖潑力。 (b)方法 R I N m 5 F細胞之細胞培育將RINm5F細胞置於1640 培養基内（流動）’於37Ό下培育，在培養基内加N 1 1毫莫耳的葡萄糖、1 〇 % (體積比）的小牛胎兒血清、2毫莫耳的麩胺與5 0微克/毫升的慶大擻素。進行研究時，將細胞分出並於含〇 · 2 5 %胰蛋白但不含鈣離子的介質中培育（約三分鐘），並於冰上儲存。將單離出來的R I Nm 5 F細胞置入裝置有差向干擾反襯鏡片之反顯微鏡上之PlexiSlas室中。將經火洗鍊過具開孔直徑約1微米的微吸管，在光學控制下（放大4 0 0倍），藉微操縱器之助置於細胞之上。在補片 (patch )吸管中施加些許減恩’在玻璃與細胞膜間先產生高電流封口，然後藉增加位於測定吸管下的膜斑點之減縮的壓力而被打開。利用插線夹放大器（L/M E P C 7 )記錄整個細胞結構中的細胞電位差且利用施加一種電壓斜波至整個的細胞電流予以測定。溶液：補片吸管中充塡有K C 1溶液（念莫耳計）：1 40KC1 ' lONaCl ' I- 1 M g C 1 2 ' 〇. 5EGTA、lMg-ATP、10HEPES，pH =7. 2，而含N. aCl溶液的浴液爲（毫莫耳計）： 14〇NaCl、4- 7KC1、1- 1M g C 1 2 x 28 本紙張尺度適用中國國家裸準（CNS ) M規格（210X297公釐） ----------裝------1T------il (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) S83208 Αν B7 五、發明説明（廿七） 2CaCl2、10HEPES，pH=7. 4。製備溶解在二甲亞ί風（DMS Ο )的受試物質儲備溶液（濃度爲1 0 0毫莫耳）及溶解在N a C 1溶液中之有關稀釋液。DM S 0本身對細胞的電位差沒什麼影響。爲了在對照條件下安定細胞的電位差，可在全部實驗中的浸浴液内，加入對AT P敏感之鉀離子道打開者重氮氧化物_ (1 0 0 M m 〇 1 )。所有實驗都在3 4 土 1 °C下進行〇 (C)結果（用在實驗中的本發明化合物之濃度岛 1 0—6莫耳/升）測定 △ U ( m v ) a) 實例1 14 (-76) η = 7 實例2 19 (-76) η = 3 a)相關的空白數據置於經η次實驗所得測定數値後面之括孤内。空白數據係添加重氮氧化物下之細胞電位差。 H· I n n I n HI I r 、.丁 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -29 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims

S8323B申#專利範圍 /卜、 A8 B8 C8 D8 專利申請案第83104566號 ,Patent Appln. No. 83104566 ^ 修正之申請專利範圍中文本一附件_一 Amended Claims in Chinese — Enel, (r) (民國88年6月汴日送呈） (Submitted on June >^ , 1999) 1.具式i之經取代之苯磺醯脲類以及苯磺醯硫脲類 ⑴. 0 ,0 N- Η 广:σ’R(2) η

經濟部中央標準局員工消費合作社印製式中 R(l)為（G-C0-烷基， R(2)為 NR(3)R(4), 其中的R(3)與R(4)可一起形成（CH2)4-7之鏈，其中之一 CH2可被氧取代，而介於NR(3)R(4)之氮原子與氧間，需至少有一個CH2基，或 R(3)與R(4)為氫或（G-Ce)-烷基， E為氧或硫， Y為具下式之烴鏈：-[CH2]n-其中，η為1，2，3,或4， X 為氫、F、Cl、Br 或 I，且 Z 為 F、Cl、Br、I 或（C「C4)-烧氧基’ 以及其生理容許之鹽類。丨赛讀丨中利1 •'，.1 i/ ♦理! ---------1------ir------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 30 - HD83154-CLAIM/CH 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） S8323B申#專利範圍 /卜、 A8 B8 C8 D8 專利申請案第83104566號 ,Patent Appln. No. 83104566 ^ 修正之申請專利範圍中文本一附件_一 Amended Claims in Chinese — Enel, (r) (民國88年6月汴日送呈） (Submitted on June >^ , 1999) 1.具式i之經取代之苯磺醯脲類以及苯磺醯硫脲類 ⑴. 0 ,0 N- Η 广:σ’R(2) η

經濟部中央標準局員工消費合作社印製式中 R(l)為（G-C0-烷基， R(2)為 NR(3)R(4), 其中的R(3)與R(4)可一起形成（CH2)4-7之鏈，其中之一 CH2可被氧取代，而介於NR(3)R(4)之氮原子與氧間，需至少有一個CH2基，或 R(3)與R(4)為氫或（G-Ce)-烷基， E為氧或硫， Y為具下式之烴鏈：-[CH2]n-其中，η為1，2，3,或4， X 為氫、F、Cl、Br 或 I，且 Z 為 F、Cl、Br、I 或（C「C4)-烧氧基’ 以及其生理容許之鹽類。丨赛讀丨中利1 •'，.1 i/ ♦理! ---------1------ir------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 30 - HD83154-CLAIM/CH 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 383298 Α8 Β8 C8 D8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製六、申請專利範圍 2. 根據申請專利範圍第1項之具式I化合物，其中： R(l)為（G-C4)-烷基， RC2)為 NR(3)R(4)，其中的R(3)與R(4)可一起形成（CH2)h之鏈，其中之一 CH2可被氧取代，而介於NR(3)R(4)之氮原子與氧間，需至少有一個012基，或 R(3)與R(4)為氫或（〇C6)-烷基， E為氧或硫， Y為具下式之烴鏈：-[CH2]n-其中，η為1，2，3,或4， X為氫、F或C1，且 Ζ為Cl、F或（C丨-CO-烷氧基，以及其生理容許之鹽類。 3. 根據申請專利範圍第1項之具式〗化合物，其中： R(l)為（C1-C4)-烧基， R(2)為 NR(3)R(4)，其中的R(3)與R(4)可一起形成（CH2)4-6之鏈，其中之一 CH2可被氧取代，而介於NR(3)R(4)之氮原子與氧間，需至少有一個CH2基，或為CH3、C2H5、正丙基或異丙基， E為氧或硫， Y為具下式之烴鏈：-[CH2]n-其中，η為2或3， X為氫、F或C1，且 -31 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -- (請先W讀背面之注意事項再球寫本頁) 、-** /d7i. 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 Ζ為Cl、F或（C1-C3)-烧氧基，以及其生理容許之鹽類。 4-種製備根據申請專利範圍第丄項之具式！化合物的方法，包括製備一種苯磺醯硫脲Ib R(1). 0\ /° •N^S (2) Ο

察專I丨中，，! ItiV;一 I \r:: i b ---------I ! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 製自式π之苯輕胺或其式E之鹽與式歡R(1)—經取代的異硫氰酸酯類訂 M2)

M-N

• ψ 锑經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 VI R(l) —N 二 OS 其中⑴、R(2)、X、Y和Z如中請專利範圍第丄項之定義，以及 Μ為鹼金屬或鹼土金屬離子。 -32 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4麟_ ( 21()χ297公董） ABCD 38^298 六、申請專利範圍 5. —種供治療或預防心肌梗塞及胸絞痛之醫藥組合物，其係含有有效量的根據申請專利範圍第1項之式I化合物及/或其生理容許的鹽類。 6. —種供治療心律不整、預防突發性心臟病死亡及/或供保護心臟之醫藥組合物，其係含有有效量的根據申請專利範圍第1項之式I化合物及/或其生理容許的鹽類。 7. —種供治療或預防心臟絕血症狀的醫藥組合物，其係含有有效量的根據申請專利範圍第1項之式I化合物及/ 或其生理容許的鹽類。 -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） ---------^------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)