TW379142B - 5, 10-Methylenetetrahydrofolic acid-cyclodextrin inclusion compounds - Google Patents

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methylenetetrahydrofolate
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Hans Rudolf Muller
Martin Ulmann
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8. 9 a LLJ 附件A第82105224號專利申請案 1 ^ " --，：i.· 中文說明書修正頁 民國8S年8月呈 .1乃！人， _ .......·....— — · — - — ··... 五、發明說明（7 ) 環糊精包含化合物也可以碾製固態的5，1 0 -伸甲 基四氫葉酸及環糊精製備。 此外本發明也關於使用（6R)-，（6S)_或（6R，S)-5,10- 伸甲基四氫葉酸或其㈢類的α —，；5_，r —環糊精包含 物或者其衍生物作爲製藥成分或起始物。 說明本發明之眚例 實例1 5, 10-伸甲基四氫葉酸及其㈢類在溶液中之穩定性 a)在磷酸緩衝液中（6R) -及（6S)-5,10 -伸甲基四氫葉酸的 鈉㈢及鈣㈢溶液在2 3 °C之穩定性 裝--------訂·--------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)/V1規格（2】0 X 297公釐） A6 _B6_ 1 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 五、發;2^¾¾(係 ά 於（6R)-，（6S) —及（6R，S )—5 ，1 〇 —伸甲基四氫葉酸的α—，々一，7* —，經 丙基一 一，經丙基一 r —，二甲基一々一及二甲基一 r -環糊精包含化合物，這些化合物有令人驚異的外穩定性 使其第一次有可能之被用於製藥。 本發明另關於一種製備該物之製法及其於製備藥劑之 用途。 以下所提到的每一個羥丙基環糊精包括了羥丙基環糊 精（0. 6)，羥丙基環糊精（〇· 9) ，3 —羥丙基環 糊精，2 ，3 —二羥丙基環糊精，特別是2_羥丙基環糊 精。同時以下所提的每一個5 ，1 0 —伸甲基四氫葉酸包 括了 5，1 0 —伸甲基四氫葉酸塩，特別是鹸金靥及鹼土 金靥塩類。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 四氫葉酸爲葉酸的生物活性形式（葉酸輔因子），當 藥劑用時，四氫葉酸主要以5 —甲醯基一5，6 ，7 ，8 -四氫葉酸的鈣塩〔甲配四氫葉酸〕levcovorm形式在使 用，例如：加强5 —氟化脲嘧啶的療效，或在用甲基胺蝶 呤治療癌症時當做解毒物質。在體內，（6S)_5_甲 醯基四氫葉酸會轉化爲（6R) — 5，1 0 —伸甲基四氫 葉酸，其可做爲辅因子，並形成一個5 — F — d LMP/ TS/5，1 0 —伸甲基四氫葉酸靜胞共價鍵結的三體錯 合物，其中5 —氟化去氧脲嘧啶單磷酸（5 — F — dLMP)由5_氟化脲嘧啶（5—FU)而來，而TS 表胸腺嘧旋核苷酸合成酶。這可參考W.A. Bleyer之文， 82.(3. 40,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） r 1丨多正 補充 A7 B7 五、發明說明（） 附件C : 第82105224號專利申請案 中文說明書補充頁 民國88年8月修正 伸甲基四氫葉酸之Η P L C分析方法 層析換作條伴 管柱:Hypers i 1 ODS, 5 jw in, 25 0 X 4mm 動相A : 1 OOmL水中溶有5. 71 4g磷酸氫二鈉二水合物與 0. 497g磷酸氫鉀 動相B:800raL動相A與200mL甲醇混合，並以原磷酸將PH調爲 7.8
流速：lmL /分鐘 梯度：0分鐘0%B
14分鐘 13%B 3 0分鐘8 5%B 以0%B調整5分鐘以進行下次注射。
烘箱溫度：室溫 偵測：UV 280nm 注射：1 0 V L 溶劑：lOOOmL水中含有0. 1¾硫代甘油且溶有1. 〇g Na2C03( 無水）^11值以1(11{：〇3調爲9.6 試樣製備：約0.5mg 5 ,10-伸甲基四氫葉酸/mL溶劑，溶解後 立即注射 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ---------I---裝- - - ----訂---------韓 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局8工消费合作社印製 A6 B6 2 雨、於發彳f i明((Caiicer )期刊1989年3月15曰出版的附 刊9 9 5 - 1 0 0 7頁，及E.L.R.Stokstad所著健康及疾 病之葉酸代謝（Folic Acid Metabolism in Health and Disease) 1990 (Wiley-Liss出版〉，第 9頁。 因此直接使用輔因子5，1 〇—伸甲基四氫葉酸比用 甲酰四氫葉酸（5 —甲醯基四氫葉酸要佳。可參考W〇 9 1/1 7 6 6 0，第5頁第2 4至3 5行。但直至目前 爲止，由於5，1 0—伸甲基四氫葉酸及其塩類的不適當 純度及不穩定而使此嚐試失敗。這可參考E P 0 . 049，125;在此所指之（6尺，3)—5，1 0 —伸甲基葉酸的純度一般在8 5至9 0%間。只有從（ 6 R，S ) — 5，1 0 —伸甲基葉酸的鈣或錳塩製備才能 獲得96. 5-98. 8%的純度，但此塩溶液的穩定性 卻很差。在酸鹼値9之下6小時後只剩下原有量8 5 %的 5，1 0 —伸甲基四氫葉酸。這可參照EP 0，409，125，表，第 14 頁。 5 ，1 0 —伸甲基四氫葉酸在溶液中和甲醛，四氫葉 酸成爲平衡態。這可參考L.J.Machlin所著，維生素手冊 (H a n d b ο 〇 k 〇 f V i t a m i η )第 2 版（M a r c e 1 D e c k e r 出版， N.Y./Basle),T.Brody 第 457 頁；M.J. Osborn 等所著， 刊在，刊在 J.Ain.Cliem· Soc.82，4921(1960)，R.G.
Kallen等所著：J.Biol Chem. 241，5851(1966); Moran 等著，P r o c . W a t 1 ·』A c a d · S c o . U S A 7 6 , 1 4 5 6 - 1 4 6 0 ( 1979)。這個平衡式砠礙了 5，1 0 —伸甲基四氫葉酸的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐) ' 4 ~ 82.6. 40 000 --------------：---------裝------tr (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局S工消费合作杜印製 A6 ___B6 3 五、發明説明（） 注射用途。同時在W0 9 1/1 7 6 6 0中其深入檢驗 了用5，1 0 —伸甲基四氫葉酸比用其他葉酸衍生物好的 地方，沒有發現5，1 0 —伸甲基四氫葉酸穩定的可能。 然而， 此穗定爲基礎可使5，1 0 —伸甲基四氫葉酸的 製藥用途成爲可能。以往所知的技術，像加維生素C，對 羥基苯甲酸酯，縮硫醇，氨基丁三醇，來穩定5 _甲醯基 四氫葉酸，參考EP 〇，146，232，或加鹸土金 屬離子用的錯合劑來穩定5 —甲醯基四氫葉酸的鈣塩，參 考EP 0，401，895，並不能用於5，10 —伸 甲基四氫葉酸或只能達到部分效果，例如減慢四氫葉酸及 四氫葉酸衍生物氧化性的衰退。然而以上所列之方法沒有 一個可以影響5，1 0_伸甲基四氫葉酸和四氫葉酸，自 由的甲醛間的平衡。 很明白地使用一環糊精可穩定二氫葉酸，其可作爲 生化分析甲基胺蝶呤之受質（J. P58 — 48933 Sho)而用環糊精可穩定甲酰四氫葉酸（E P 〇，427，078)，並且此二者都可抑制氧化性降解 Ο 現在，令人驚奇地發現在環糊精存在下四氫葉酸也和 甲醛行縮合反應，特別是在水溶液反應中對應環糊精形成 的5，1 〇 —伸甲基四氫葉酸的穩定包含化合物存在下， 因此，第一次使得水溶液中的5，1 0 —伸甲基四氫葉酸 可能用於治療性。 更令人驚奇的是穩定性的增加，依照先前的測量可知 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐〉 82.G. 40,〇〇〇 ----------------- ------裝------訂 <請先閱讀背面之注意事項再璃寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 A6 B6 4 i、發2月説明（） 在四氫葉酸及環糊精間事實上沒有交互作用。參考D.ff.
Armstrong,等所著，科學期刊（Science) ，2 3 2， 1132 — 5 (1986)，特別頁134第2段第2行 。可以用自設的測量方法來確定環糊精不和5 —甲醢基四 氫葉酸作用且只和5 —甲基四氫葉酸有很少的作用。因此 5，1 0 —伸甲基四氫葉酸在化學分解方面很穗定，特別 是沒有在自由的甲醛、四氫葉酸、5 ，1 0 —伸甲基四氫 葉酸間平衡的移動。 環糊精包含化合物最好在有（6S)_，( 6 R )-和（6 R，S ) -四氫葉酸的硫酸或磺酸塩的對應環糊精 下和甲醛反應來製備。前二者由於歐洲專利申請案E P — 0，4 9 5，2 0 4號，可很容易地在原位或事先分離好 的或經釋出且純化而得。四氫葉酸的定量反在只需莫耳數 稍爲過多的甲醛，最多是1 0〜2 0 %。反應最好在酸鹼 度8至9之間進行。但此包含化合物也可將（6 R) —（ 6S)—或（6R，S) — 5，1 0 —伸甲基四氫葉酸加 入環糊精溶液或環糊精懸浮液中製得或碾製固體的（6 R )—(6S)—或（6R，S) — 5 ，1 0_ 伸甲基四氫 葉酸及環糊精。所得產物在室溫下的溶液中穩定。其適於 作爲注射用藥物的成分或作爲口服用藥物製造的起始物。 口服用及注射用製藥形式都合適，例如用於癌症治療，某 些貧血症，自體免疫疾病及神經失調的治療。 本發明（6R) — (6S) —或（6R，S)— 5, 1 0 —伸甲基四氫葉酸的係關於新穎之α —，/?_，r_ -----------------------裝------.玎 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.6. 40,000 經濟部中央標準局貝工消費合作社印焚 A6 B6__ 5 五、發明説明（） 羥丙基一々一，羥丙基一 Γ 一，二甲基一及二甲基一 7* —環糊精包含化合物。這些產物在水溶液中穩定。其也 適於用做如癌症治療之注射用藥物的製造。 就高溶解度及良好的物理忍受度而言，5，1 0 —伸 甲基四氫葉酸的鹼金靥及鹸土金屬塩類；尤其是鈉、鉀、 蔣或錳塩等特別適合用於製備此類化合物。5，1 0 -伸 甲基四氫葉酸的錳塩及鈣塩若在相似純度下錳塩要比鈣塩 之溶解度高10倍以上且鈉塩及鉀塩的溶解度更高。這些 物質因此在製備藥物時特別被强調。 較好用的化合物有： (6 R ) - » (6S)— 5，10—伸甲基四氫葉酸的鹼 金靥及鹸土金靥塩類及々-環糊精 (6R) _， （6S) — 5，1 0-伸甲基四氫葉酸的鹼 金屬及鹼土金屬塩類及羥丙基_/? 一環糊精 (6R) _， （6S) — 5，1 0 —伸甲基四氫葉酸的鹼 金靥及鹸土金屬塩類及羥丙基一 ？—環糊精 (6R) —， （6S)— 5，10 —伸甲基四氫葉酸的鹼 金屬及鹼土金靥塩類及r —環糊精 (6R) —， （6S) — 5 ，1 0_伸甲基四氫葉酸的鹼 金靥及鹼土金靥塩類及二甲基一/? 一環糊精 在各情況中5 ，1 0 —伸甲基四氫葉酸的天然（6R)— 形式較常用於包含化合物之製備。 本發明並關於製備5，1 0 —伸甲基四氫葉酸的穩定 環糊精包含物的製法，其特徵在於若所欲產物轉化成其他 (請先«讀背面之注意事項再填寫本頁) -丨裝. 訂 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82.6. 40,000 A6 B6 五、發明説明（） _, 塩類或酸而釋出，則使5，1 0 —伸甲基四氫葉酸或其衍 生物，或者四氫葉酸或四氫葉酸的塩類和對應的環糊精反 應，隨後5，1 0 —伸甲基四氫葉酸一環糊精包含化合物 藉加入甲醛在原位製備，若需要，可得所得的5，1 0- 伸甲基四氫葉酸一環糊精包含物分離出來。 在此較佳的5，1 0-伸甲基四氫葉酸或四氫葉酸的 塩類爲製藥性忍受度的陽離子如鈉、鉀、錳、鈣，或陰離 子如硫酸根、磺酸根、鹵素。 較佳的環糊精包含化合物是和環糊精形成的，如万一 ，羥丙基一 /?—，二甲基_々，r —，羥丙基一 r —或二 甲基一r_環糊精。環糊精對5，1 0 —伸甲基四氫葉酸 的較佳比例至少爲莫耳比1:1或2:1。在此用較髙濃 度的環糊精溶液更好。也可用不同環糊精組成的溶液。依 照所要的施用狀況，也可用一特別的5，1 0 —伸甲基四 氫葉酸塩類或一特別的環糊精或一的5，1 0 —伸甲基四 氫葉酸對環糊精之特別比例。最適狀況可藉簡單的實驗決 定0 在有環糊精存在下反應甲醛及四氫葉酸常在含水溶液 或水溶性有機溶劑如分子量較低的羧酸或分子量低的醇中 進行。 由於四氫葉酸易氧化，最好對氧化有所保護。 分離環糊精包含化合物可用已知的技術方法，如：眞 空下在揮發溫度使溶劑揮發，結晶，低壓凍乾或者加另— 有機溶劑沈澱。 本紙張尺度適用中國國家標準（CN—S)甲4規格（210 X 297公釐） 82.6. 40,000 (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂. 8. 9 a LLJ 附件A第82105224號專利申請案 1 ^ " --，：i.· 中文說明書修正頁 民國8S年8月呈 .1乃！人， _ .......·....— — · — - — ··... 五、發明說明（7 ) 環糊精包含化合物也可以碾製固態的5，1 0 -伸甲 基四氫葉酸及環糊精製備。 此外本發明也關於使用（6R)-，（6S)_或（6R，S)-5,10- 伸甲基四氫葉酸或其㈢類的α —，；5_，r —環糊精包含 物或者其衍生物作爲製藥成分或起始物。 說明本發明之眚例 實例1 5, 10-伸甲基四氫葉酸及其㈢類在溶液中之穩定性 a)在磷酸緩衝液中（6R) -及（6S)-5,10 -伸甲基四氫葉酸的 鈉㈢及鈣㈢溶液在2 3 °C之穩定性 裝--------訂·--------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)/V1規格（2】0 X 297公釐） 88> 8, Α7 Β7 五、發明說明（8 ) 14 氮氣之下的（61?)-C Η 2 - T H F的鈉㈢，無 環糊精 (6R)-CH2-THF yS -環糊精的鈉㈢ (6S)-CH2-THF 冷-環糊精的鈉㈢ (6R)-CH2-THF a -+ yS -環糊精的 鈉㈢（1 : 1 : 1) (6R)-CH2-THF α -+ /9 -環糊精的 鈣㈢（1 : 1 : 1 ) 91.1 64.4 30.5 18.1 16.7 92.3 88. 5 100.0 84.8 75.0 100.0 95.8 94.3 83.2 78.5 73 -80.2 57.3 50.2 47.4 44.0 CH2-THF = 5, 10-伸甲基四氫葉酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印5衣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -㈧-
88. 8, Q Α6 Β6 五、發明説明（） 葉酸的鈉塩溶液在6 '(6 R )- -5 ， 1 0 — -伸 甲基四氫 )°C壓力下的穩定性 時 3 6 18 24 30 48 77.7 34.4 2 . 8 - 0 . 8 - 84 . 1 - - - 12.6 91.2 - - 75.2 - - 88 . 9 - - 31.5 - - 90.4 - - 70.5 - - 95.4 - - 63 . 5 - - 97.4 - - 73 . 7 - - > B S )中（ 6 R ) —5 ，1 0 —伸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 無環糊精 ^ -環糊精 /?-環糊精 二甲基-/3 -環糊精 羥丙基-卢-環糊精 r -環糊精 羥丙基-r -環糊精 甲基四氫葉酸的鈣塩溶液在6 Q°C/壓力下的穩定性 經濟部中夾標準局員工消費合作社印5衣 本纸張尺度通用中國國家堞準（CNS)甲4規格（2】0 X 297公;ί ) -11 - 82.6. 40,000 10 A6 B6 五、發明説明（ m 無環糊精 α —環糊精 羥丙基_ α (0.6) /?-環糊精 r _環糊精 羥丙基—r 3 < 5 18 24 30 48 74 • 4 53 .8 · 7 .7 2 • 6 0 . 1 74 _ 5 56 • 4 - 7 • 8 3 _ 8 0.8 -環 糊 精 75 , .3 5 7 .1 - 7 . .8 2 . .7 0 . 7 87 ' .7 77 , .8 - 42 . .0 33 . .3 14.8 -環 糊 精 80 . .2 69 , .1 - 29 . 6 22 . ,2 7.4 -環 糊 精 83 . ,8 71 . .2 - 28 . 8 22 5 6 . 2 環糊 精 83 . ,5 69 . .6 - 29 . 1 21 · 5 7.6 81 . ,2 66 . 2 16 . 2 8 · 8 1 . 2 -環 糊 精 95 . ,1 81 . 4 13 . 6 6 · 8 1.0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) d)在磷酸緩衝液（PBS) (6R)— 5，10 —伸甲 基四氫葉酸的錳塩溶液在6 0°C/壓力下的穩的性 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -12 82.6. 40,000 11 五、發明説明（ 無環糊精 α —環糊精 羥丙基一 α —環糊精 yS -環糊精 二甲基一 /? 一環糊精 羥丙基一 /? 一環糊精 r —環糊精 羥丙基一 ？ 72.7 53.4 76.5 58.8 80.2 67.4 79.1 61.6 73.6 56.3 83.3 64.3 82.6 65.1 82.1 64.3 環糊精8 1 . 2 6 4 . 7 A6 B6 _SL 1 « 2 4 3 0_ 12.9 4.9 14.0 6 . 3 26.7 17.4 19.5 11.5 25.0 14.3 24.4 12.8 20.2 10.8 17.6 8.9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I裝· 訂. 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 上表所給的値每個都代表5，1 0 —伸甲基葉酸對應 於起始含量（t二Q )之百分比。 爲了決定穩定性，使用的溶液含濃度4的5 ’ 1 〇_ 伸甲基四氫葉酸，酸鹸値爲7，依照範例3 — 2 0所製備 。實驗的目的是爲了和表a、b、c或d之中的一個比較 而得到測量値。最適當的狀況可由分別改變5，1 0 -伸 甲基葉酸或環糊精的濃度或改變二者濃度比例或選擇5， 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 13 82.6. 40,000 A6 _B6 12 五、發明説明（） 1 〇 —伸甲基葉酸的不同塩類或選擇溶劑等簡單的寅驗來 決定，在最適狀況下，包含化合物之穩定性可顯著增加。 含有下列水含量的環糊精用於準備下列例中的物質： α —環糊精11. 5%，/? 一環糊精（15. 6%，二甲 基—々一環糊精12. 7%，羥丙基環糊精6. 4 %，r —環糊精，9. 8%，二甲基_r —環糊精9. 2 %，羥丙基一 7· —環糊精6. 0%(所有的値都以熱解重 量分析法測量） 實例2 5，1 0 —伸甲基四氫葉酸的環糊精包含化合物和環 糊精加5 —甲醯基四氫葉酸的混合物在化學移動（ chemical shift)上之比較 由於和/?—環糊精形成包含化合物，5 ，1 0 —伸甲 基四氫葉酸的13C訊號或5 —甲醯基四氫葉酸的13C訊號 及5，1 0 —伸甲基四氫葉酸的iH訊號在屛蔽上會改變 ，此改變（△ppm)在酸鹼値爲9的水溶液中測量。 ------------------------裝------.玎------^ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫表頁> 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.6. 40,000 -14 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A6 B6 13 异、發明説明（） 13c譜 △ ppm 5 ，1 0_伸甲基四氫葉酸 C-7 +0.532 C-9 +0.908 C-11 +1.301 △ ppm 13C譜 C-7 +0.013 5 —甲醯基四氫葉酸 C-9 +0.013 C-11 -0 . 007 1譜 H2-7 + 0 _ 20 5 ，1 0—伸甲基四氫葉酸 Η-3’/Η-5’ -0.15 Η-2，/Η-6， +0.07 H2~t* 'Glu -0.08 由5 -甲醯基四氫葉酸的13C譜的Λρ pm値看來， 很明顯地環糊精未和此物質反應。相較於此，5，1 0 — 伸甲基四氫葉酸的13C譜及1H —譜的Λρ pm値顯示了 有很强的交互作用，尤其在分子的喋啶部分。 實例3 (6R) — 5，1 0_伸甲基四氫葉酸的環糊精包含 化合物 在氮氣，室溫之下將22. 7公克的；(3 —環糊精 4 . 88公克的（6S) —四氫葉酸懸浮於2000毫升 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 15 82.6. 40,000 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A6 B6 14 五、發明説明（） 的水中。然後逐滴加入1. 3毫升的福馬啉溶液（ 3 6. 2 % )。稍加熱此懸浮液至4 0 °C，在濾清過濾後 得澄清的溶液，在2 0°C/1毫巴的旋轉蒸發器中將溶液 濃縮至乾燥。 結果可得含有1 3. 3% (6R) — 5，1 0 —伸甲 基四氫葉酸（以髙解析液相層析法測之）的（6 R) — 5 ，1 〇 —伸甲基四氫葉酸的yS —環糊精包含化合物 2 5 . 8公克·。 實例4 (6R) - 5，1 0 —伸甲基四氫葉酸鈉塩的環糊精 包含聚合物 a ) 2 2 . 7公克的一環糊精懸浮於6 5 0毫升水中。 在氮氣，室溫下加4. 8公克（6s) —四氫葉酸。在此 情況下懸浮液的酸鹼値要保持在7 — 9間（16. 3毫升 的IN NaOH)。然後逐滴加入0. 9 3毫升的福馬 啉水溶液。所得溶液經濾清過濾，另外反應2 0分鐘後， 在室溫下，2 0°C/1毫巴中濃縮乾燥。 結果可得含有17.9%(6尺）一5，10—伸甲 基四氫葉酸（以髙解析液相屉析法測知）的（6 R) - 5 ，：L 0 —伸甲基四氫葉酸鈉塩的/?_環糊精包含化合物 2 6. 3公克。 b)强烈碾成10公克潮濕的々一環糊精及2. 6公克（ 6r) — 5 ，1 0 —伸甲基四氫葉酸鈉塩可得同例4a) 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -16 ' 82.6. 40 000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -—裝- 訂- A6 B6 15 五、發明説明（） 中所描述的產物。 固體穩定性：（6R) — 5 ，1 〇 —伸甲基四氫葉酸 含有量在1 1 3天後/ 一 2 5°C爲1 〇 〇%，6 3天後/ + 23eC 爲 98 - 2 % 〇 實例5 (6R) — 5，1 0 —伸甲基四氫葉酸鈣塩的卢一環糊精 包含化合物 5 . 7 8公克/?—環糊精及3 2 0毫克的氫氧化鈣懸 浮於30毫升水中。在氮氣中加入1. 97公克的（6已 )一四氫葉酸。然後加入2 8毫升水及〇 _ 3 7毫升福馬 啉溶液（3 6. 2%)。所得溶液濾清過濾，在〇°C用 3 0 〇毫升乙醇使濾液中沈澱出包含化合物。產物以乙醇 /水洗並於2 0 °C乾燥。 結果得含有（6R) — 5，1 〇 —伸甲基四氫葉酸 2 5 . 6% (以高解析液相層析法測知）的（6R)— 5 ，10—伸甲基四氫葉酸的Θ-環糊精化合物7. 7公克 0 經濟部中央標準局貝工消费合作社印絮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例6 (6R) — 5，1 〇 —伸甲基四氫葉酸鉀塩的環糊精 包含化合物 (6R) — 5 ，1 〇 —伸甲基四氫葉酸鉀塩的環 糊精包含化合物以和例4所述之類似方法製備。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） -17 - 82.6. 40,〇〇〇 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 Α6 Β6 16 五、發明説明（） 實例7 (6 R) — 5，1 0 —伸甲基四氫葉酸錳塩的一環糊精 包含化合物 (6R) - 5，1 〇 —伸甲基四氫葉酸錳塩的一環 糊精包含化合物以和例5所述之類似方法製備。 實例8 (6R) —5，1 0—伸甲基四氫葉酸鈣塩的π —及点一 環糊精包含化合物 10. 8 5公克的α —環糊精，12. 9公克的一 環糊精及74. 4毫克的氫氧化鈣懸浮於100毫升水中 。在氮氣下再加入4. 9 3公克的（6 S)_四氫葉酸， 3 1毫克的氫氧化鈣及〇. 9 2毫升福馬啉溶液（ 3 6. 2 % )，使其反應2 Q分鐘後，將溶液作濾清過濾 且在〇°C加7 5 0毫升乙醇使包含化合物從濾液中沈澱下 來，以乙醇/水洗沈澱物並於2 0 °C乾燥。 結果得含有1 6. 5% (6R) — 5 ，1 0 —伸甲基 四氫葉酸（以高解析液相層析法測知）的（6 R ) — 5， 1 0 —伸甲基四氫葉酸的α — 一環糊精包含化合物 2 9. 2公克。 實例9 (6S) — 5，1 0 -伸甲基四氫葉酸鈉塩的卢一環糊精 (諳先閲讀背面之注意事項再增寫本頁) —装. 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -18 - 82.6. 40,000 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A6 B6 17 五、發明説明（） 包含化合物 2. 2 7公克的一環糊精懸浮於10 0毫升水中。 在氮氣、室溫下加入6 0 8毫克的（6 S) — 5，1 0 — 伸甲基四氫葉酸，在此情況下懸浮液之酸鹸値應維持在7 至9之間（2. 7毫升的IN N a Ο Η )，所得溶液減 清過濾並低壓凍乾。 結果得含有16. 06 (6S) — 5，10 —伸甲基 四氫葉酸（以髙解析液相層析法測知）的（6 S )_ 5， 1 〇 —伸甲基四氫葉酸鈉塩的/?—環糊精包含化合物 2 . 7 5公克。 固體穩定性：（6S) — 5，1 0 —伸甲基四氫葉酸 一 THF的含量在1 5 6天後/_2 5°C爲1 0 0%。 實例1 0 從硫酸塩而來的（6 R) -5，1 0 —伸甲基四氫葉酸鈉 培的/3 —環糊精包含化合物 22. 7公克的環糊精懸浮於1130毫升水中 。在氮氣，室溫下，加入5. 4公克的（6R)— 5，1 0 —伸甲基四氫葉酸硫酸塩。在此狀況下，懸浮液之酸鹼 値應維持於7 — 9間（33毫升的IN NaOH)。所 得溶液澄清過濾並低壓凍乾。 結果得含有1 5· 3% (6R) — 5，1 〇伸甲基一 四氫葉酸（以高解析液相層析法測知）的（6 R) — 5， 1〇—伸甲基四氫葉酸鈉塩的万一環糊精包含化合物 -裝-------玎------i (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中a國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公;^ ) 82.6. 40,000 -19 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 18 五、發明説明（） 2 8. 4公克。 固體穩定性：（6R) — 5，1 0_伸甲基四氫葉酸 鈉塩的含量在1 5 4天後/ — 2 5°C爲9 9 · 5%。 實例1 1 從溶液而來的（6 R) —5，1 〇 —伸甲基四氫葉酸的冷 -環糊精包含化合物 2. 2 7公克的一環糊精在2 5°C下溶入15 0毫 升水中。6 0 8毫克的（6R) — 5 ，1 0 —伸甲基四氫 葉酸在氮氣下加入酸鹸値3. 7)。所得溶液澄清過濾且 將濾液低壓凍乾。 結果得含有15.5%(61?)—5，10—伸甲基 四氫葉酸（以高解析液相層析法測知）的（6 R) 一 5， 1 〇 一伸甲基四氫葉酸的々—環糊精包含化合物2 _ 7公 克。 固體穩定性：（6R) — 5，1 〇 —伸甲基四氫葉酸 含量在1 5 8天後/-2 5°C爲1 〇 〇 . 〇%° 實例1 2 (6 R) — 5 ，1 0-伸甲基四氫葉酸硫酸塩的卢一環糊 精包含化合物。 用5 4 0毫克的（6R) — 5 ，1 〇_伸甲基四氫葉 酸硫酸塩如同例1 1 一般，可得含有1 5. 2 % ( 6 R ) 一 5，1 0 —伸甲基四氫葉酸（以高解析液相層析法測知 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公》) ^ 20 _ 82.6. 40,000 ------------------ ------裝------訂------^ (請先閱讀背面之注意事項再頊寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 19 五、發明説明（） )的（6R) — 5 ，1 0 —伸甲基四氫葉酸硫酸塩的/?_ 環糊精包含化合物2. 65公克。 固體穩定性：（6R) — 5 ，1 0 —伸甲基四氫葉酸 硫酸塩的含量在15 7天後/— 2 5 °C爲9 9. 0%。 實例1 3 (6R) — 5，1 0_伸甲基四氫葉酸苯磺酸塩的一環 糊精包含化合物 用6 0 3毫克的（6R) — 5 ，1 0 —伸甲基四氫葉 酸苯磺酸塩如例11般，可得含有3. 1 % ( 6 R ) - 5 ，：I 0 —伸甲基四氫葉酸（以高解析液相層析法測知）的 (6R) — 5，1 0—伸甲基四氫葉酸苯磺酸塩的/3 —環 糊精包含化合物2. 94公克。 固體穩定性：（6R) — 5 ，1 0 —伸甲基四氫葉酸 苯磺酸塩含量在7 2天後/一 2 5 °C爲10 0. 0%。 實例1 4 (6R) — 5 ，1 0 —伸甲基四氫葉酸鈣塩的yS —環糊精 包含化合物 用6 2 0毫克的（6R) —5 ，1 0 —伸甲基四氫葉 酸鈣塩如例11—般，可得含有15. 6%的（6R) — 5，1 0 —伸甲基四氫葉酸（以高解析液相層析法測知） 的（6R) _5 ，1 0 —伸甲基四氫葉酸鈣塩的/?-環糊 精包含化合物2. 65公克。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.6. 40,000 ----------------- ------裝------訂------^ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A6 B6 20 五、發明説明（） 實例1 5 (6R) — 5，1 0 —伸甲基四氫葉酸錳塩的/?_環糊精 包含化合物 用6 0 0毫克的（6R) — 5，1 0 -伸甲基四氫葉 酸錳塩如例1 1—般，可得含有1 3. 1%的（6R)- 5，1 0 —伸甲基四氫葉酸（以高解析液相屉析法測知） 的（6R) — 5，1 〇_伸甲基四氫葉酸錳塩的環糊 精包含化合物2. 69公克。 固體穩定性：（6R) — 5，1 0 —伸甲基四氫葉酸 鐘塩的含量在1 1 5天後/ 一 2 5 °C爲9 9 5%。 實例1 6 (6R) —5 ，1 0 —伸甲基四氫葉酸鈉塩的二甲基一卢 一環糊精包含化合物 2 6. 2公克的二甲基—/?—環糊精溶入1 0 0毫升 水中。在氮氣，室溫下加入5. 6公克的（6R)—5, 1 0 —伸甲基四氫葉酸硫酸塩。在此狀況下，溶液的酸驗 度應在7 — 9間（3 7毫升的IN NaOH)。所得溶 液澄清過濾並低壓凍乾。 結果得含有14. 5，10 —伸甲基 四氫葉酸（以高解析液相層析法測知）的（6R) 一 5 ’ 10—伸甲基四氫葉酸鈉塩的二甲基一環糊精包含化 合物3 2 . 6公克。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝‘ 訂 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公* ) 82.6. 40,000 經濟部中央標準局W工消費合作社印製 A6 _B6_ 21 五、發明説明（） 固體穩定性：（6R) — 5，1 〇 —伸甲基四氫葉酸 鈉塩的含量在5 6天後/ — 2 5 °C爲1 〇 〇% ;在5 6天 後/ +2 5 °C 爲 9 7. 5 % 〇 實例1 7 (6 R) -5，1 0 —伸甲基四氫葉酸硫酸塩的二甲基_ 一環糊精包含化合物 2. 62公克的二甲基環糊精溶於1〇毫升水 中。在氮氣、室溫下加入5 6 0毫克（6R) —5，1 0 一伸甲基四氫葉酸硫酸塩及1 4 0毫升水。所得溶液澄清 過濾且低壓凍乾。 結果得含有1 3. 6% (6R) _5，1 〇 —伸甲基 四氫葉酸（以高解析液相層析法測知）的（6 R) — 5 ’ 1 0 —伸甲基四氫葉酸硫酸塩的二甲基一卢—環糊精包含 化合物。 實例1 8 (6R)—或（6S) _5，1 〇 —伸甲基四氫葉酸的羥 丙基- /? -環糊精包含化合物 (6R) —或（6S) — 5 ’ 1 0 —伸甲基四氣葉酸 的羥丙基一々—環糊精包含化合物用羥丙基—々一環糊精 及同於例3 — 1 7之方法得到。 實例1 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CN*S)甲4规格（210 X 297公釐） ~ 23 ~ 82.6. 40,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝. 訂. Α6 Β6 δ7ί?ΐ42 22 五、發明説明（） (6R) —或（6S) — 5 ，1 0 —伸甲基四氫葉酸的羥 丙基- 7* —環糊精包含化合物 (6R)-或（6S) — 5 ，1 0 —伸甲基四氫葉酸 的羥丙基一 r 一環糊精包含化合物用羥丙基一 r 一環糊精 及同於例3—17之方法獲得。 實例2 0 (6R) _或（6S) —5 ，1 0 —伸甲基四氫葉酸 的二甲基_ r 一環糊精包含化合物 (6R)—或（6S) — 5 ，1 0 —伸甲基四氫葉酸 的二甲基一 r —環糊精包含化合物用二甲基_ r —環糊精 及同於例3—17之方法獲得。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨装1 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4現格（210 X 297公釐） 24 82.6. 40,000 r 1丨多正 補充 A7 B7 五、發明說明（） 附件C : 第82105224號專利申請案 中文說明書補充頁 民國88年8月修正 伸甲基四氫葉酸之Η P L C分析方法 層析換作條伴 管柱:Hypers i 1 ODS, 5 jw in, 25 0 X 4mm 動相A : 1 OOmL水中溶有5. 71 4g磷酸氫二鈉二水合物與 0. 497g磷酸氫鉀 動相B:800raL動相A與200mL甲醇混合，並以原磷酸將PH調爲 7.8
流速：lmL /分鐘 梯度：0分鐘0%B
14分鐘 13%B 3 0分鐘8 5%B 以0%B調整5分鐘以進行下次注射。
烘箱溫度：室溫 偵測：UV 280nm 注射：1 0 V L 溶劑：lOOOmL水中含有0. 1¾硫代甘油且溶有1. 〇g Na2C03( 無水）^11值以1(11{：〇3調爲9.6 試樣製備：約0.5mg 5 ,10-伸甲基四氫葉酸/mL溶劑，溶解後 立即注射 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ---------I---裝- - - ----訂---------韓 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 P S7hi42 A7 _B7_ 五、發明說明（） 滯留時間：23. 5分鐘5, 10-伸甲基四氫葉酸 計算：外標準法（峰線面積） 實例中包含化合物之熔點 窗例編號_m · p · ( °C ) 4 >1 80(分解） 16 >180(分解） 18 >180(分解） 19 >180(分解） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝--------訂--------·絲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -2 -

Claims (1)

  1. 六、申請專利範圍 附件A : 第8 2 1 Q 5 2 2 4號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 一種穩定 i ) ( 6 R )— 0 -伸 )-或（ 葉酸的鹽 i ) β r —環糊 -環糊 .如申請專利 6 R ) -5 10- 伸甲基四氫葉 3 .如申請專利 忍受度的鹽類爲鈉· (6 0 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 民國88年2月修正 組成物，其包括： S)· —或（6R，S) — 5 , 氫葉酸或（6’R) —， （6S 含水之 * (6 甲基四 6 R * 類以及 精，羥 精，或 範圍第 伸甲基 酸之有 範圍第 鎂或鈣 或（6 S )- 0 —伸甲基四氫 丙基_ /3 -環糊精，羥丙基— 二甲基一；3 —環糊精， 1項之組成物，其中使 四氫葉酸或（6R)— 製藥忍 2項之 用了（ 5 ， 受度的鹽類。 組成物，其中該有製藥 訂 鹽。 S )- R )— ，1 〇 —伸甲基四氫 葉酸或其鹽類的/S -環糊精、羥丙基-/3 -環糊精、經丙 4 基—r 一環糊精與二甲基一 /3 —環糊精包含化合物 R )-或（6 S )- 的羥丙基一 Θ -環糊 5 . (6 葉酸或其鹽類 精包含化合物 6 . (6 葉酸或其鹽類 5 ，10 —伸甲基四氫 精或羥丙基-r -環糊 R)—或（6S) — 5 ，10—伸甲基四氫 的二甲基一 /3 —環糊精包含化合物。 本紙張尺度適用t國國家梯準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） 六、申請專利範圍 附件A : 第8 2 1 Q 5 2 2 4號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 一種穩定 i ) ( 6 R )— 0 -伸 )-或（ 葉酸的鹽 i ) β r —環糊 -環糊 .如申請專利 6 R ) -5 10- 伸甲基四氫葉 3 .如申請專利 忍受度的鹽類爲鈉· (6 0 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 民國88年2月修正 組成物，其包括： S)· —或（6R，S) — 5 , 氫葉酸或（6’R) —， （6S 含水之 * (6 甲基四 6 R * 類以及 精，羥 精，或 範圍第 伸甲基 酸之有 範圍第 鎂或鈣 或（6 S )- 0 —伸甲基四氫 丙基_ /3 -環糊精，羥丙基— 二甲基一；3 —環糊精， 1項之組成物，其中使 四氫葉酸或（6R)— 製藥忍 2項之 用了（ 5 ， 受度的鹽類。 組成物，其中該有製藥 訂 鹽。 S )- R )— ，1 〇 —伸甲基四氫 葉酸或其鹽類的/S -環糊精、羥丙基-/3 -環糊精、經丙 4 基—r 一環糊精與二甲基一 /3 —環糊精包含化合物 R )-或（6 S )- 的羥丙基一 Θ -環糊 5 . (6 葉酸或其鹽類 精包含化合物 6 . (6 葉酸或其鹽類 5 ，10 —伸甲基四氫 精或羥丙基-r -環糊 R)—或（6S) — 5 ，10—伸甲基四氫 的二甲基一 /3 —環糊精包含化合物。 本紙張尺度適用t國國家梯準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） ABCD 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 々、申請專利範圍 7 .如申請專利範圍第1或2項之組成物|其係當作 製藥的成分或起始物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 本紙浪尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
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