TW379142B - 5, 10-Methylenetetrahydrofolic acid-cyclodextrin inclusion compounds - Google Patents
5, 10-Methylenetetrahydrofolic acid-cyclodextrin inclusion compounds Download PDFInfo
- Publication number
- TW379142B TW379142B TW082105224A TW82105224A TW379142B TW 379142 B TW379142 B TW 379142B TW 082105224 A TW082105224 A TW 082105224A TW 82105224 A TW82105224 A TW 82105224A TW 379142 B TW379142 B TW 379142B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- hydroxypropyl
- methyl
- methylenetetrahydrofolate
- salts
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Ink Jet Recording Methods And Recording Media Thereof (AREA)
- Ink Jet (AREA)
Description
8. 9 a LLJ 附件A第82105224號專利申請案 1 ^ " --,:i.· 中文說明書修正頁 民國8S年8月呈 .1乃!人, _ .......·....— — · — - — ··... 五、發明說明(7 ) 環糊精包含化合物也可以碾製固態的5,1 0 -伸甲 基四氫葉酸及環糊精製備。 此外本發明也關於使用(6R)-,(6S)_或(6R,S)-5,10- 伸甲基四氫葉酸或其㈢類的α —,;5_,r —環糊精包含 物或者其衍生物作爲製藥成分或起始物。 說明本發明之眚例 實例1 5, 10-伸甲基四氫葉酸及其㈢類在溶液中之穩定性 a)在磷酸緩衝液中(6R) -及(6S)-5,10 -伸甲基四氫葉酸的 鈉㈢及鈣㈢溶液在2 3 °C之穩定性 裝--------訂·--------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)/V1規格(2】0 X 297公釐) A6 _B6_ 1 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 五、發;2^¾¾(係 ά 於(6R)-,(6S) —及(6R,S )—5 ,1 〇 —伸甲基四氫葉酸的α—,々一,7* —,經 丙基一 一,經丙基一 r —,二甲基一々一及二甲基一 r -環糊精包含化合物,這些化合物有令人驚異的外穩定性 使其第一次有可能之被用於製藥。 本發明另關於一種製備該物之製法及其於製備藥劑之 用途。 以下所提到的每一個羥丙基環糊精包括了羥丙基環糊 精(0. 6),羥丙基環糊精(〇· 9) ,3 —羥丙基環 糊精,2 ,3 —二羥丙基環糊精,特別是2_羥丙基環糊 精。同時以下所提的每一個5 ,1 0 —伸甲基四氫葉酸包 括了 5,1 0 —伸甲基四氫葉酸塩,特別是鹸金靥及鹼土 金靥塩類。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 四氫葉酸爲葉酸的生物活性形式(葉酸輔因子),當 藥劑用時,四氫葉酸主要以5 —甲醯基一5,6 ,7 ,8 -四氫葉酸的鈣塩〔甲配四氫葉酸〕levcovorm形式在使 用,例如:加强5 —氟化脲嘧啶的療效,或在用甲基胺蝶 呤治療癌症時當做解毒物質。在體內,(6S)_5_甲 醯基四氫葉酸會轉化爲(6R) — 5,1 0 —伸甲基四氫 葉酸,其可做爲辅因子,並形成一個5 — F — d LMP/ TS/5,1 0 —伸甲基四氫葉酸靜胞共價鍵結的三體錯 合物,其中5 —氟化去氧脲嘧啶單磷酸(5 — F — dLMP)由5_氟化脲嘧啶(5—FU)而來,而TS 表胸腺嘧旋核苷酸合成酶。這可參考W.A. Bleyer之文, 82.(3. 40,000 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) r 1丨多正 補充 A7 B7 五、發明說明() 附件C : 第82105224號專利申請案 中文說明書補充頁 民國88年8月修正 伸甲基四氫葉酸之Η P L C分析方法 層析換作條伴 管柱:Hypers i 1 ODS, 5 jw in, 25 0 X 4mm 動相A : 1 OOmL水中溶有5. 71 4g磷酸氫二鈉二水合物與 0. 497g磷酸氫鉀 動相B:800raL動相A與200mL甲醇混合,並以原磷酸將PH調爲 7.8
流速:lmL /分鐘 梯度:0分鐘0%B
14分鐘 13%B 3 0分鐘8 5%B 以0%B調整5分鐘以進行下次注射。
烘箱溫度:室溫 偵測:UV 280nm 注射:1 0 V L 溶劑:lOOOmL水中含有0. 1¾硫代甘油且溶有1. 〇g Na2C03( 無水)^11值以1(11{:〇3調爲9.6 試樣製備:約0.5mg 5 ,10-伸甲基四氫葉酸/mL溶劑,溶解後 立即注射 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) ---------I---裝- - - ----訂---------韓 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局8工消费合作社印製 A6 B6 2 雨、於發彳f i明((Caiicer )期刊1989年3月15曰出版的附 刊9 9 5 - 1 0 0 7頁,及E.L.R.Stokstad所著健康及疾 病之葉酸代謝(Folic Acid Metabolism in Health and Disease) 1990 (Wiley-Liss出版〉,第 9頁。 因此直接使用輔因子5,1 〇—伸甲基四氫葉酸比用 甲酰四氫葉酸(5 —甲醯基四氫葉酸要佳。可參考W〇 9 1/1 7 6 6 0,第5頁第2 4至3 5行。但直至目前 爲止,由於5,1 0—伸甲基四氫葉酸及其塩類的不適當 純度及不穩定而使此嚐試失敗。這可參考E P 0 . 049,125;在此所指之(6尺,3)—5,1 0 —伸甲基葉酸的純度一般在8 5至9 0%間。只有從( 6 R,S ) — 5,1 0 —伸甲基葉酸的鈣或錳塩製備才能 獲得96. 5-98. 8%的純度,但此塩溶液的穩定性 卻很差。在酸鹼値9之下6小時後只剩下原有量8 5 %的 5,1 0 —伸甲基四氫葉酸。這可參照EP 0,409,125,表,第 14 頁。 5 ,1 0 —伸甲基四氫葉酸在溶液中和甲醛,四氫葉 酸成爲平衡態。這可參考L.J.Machlin所著,維生素手冊 (H a n d b ο 〇 k 〇 f V i t a m i η )第 2 版(M a r c e 1 D e c k e r 出版, N.Y./Basle),T.Brody 第 457 頁;M.J. Osborn 等所著, 刊在,刊在 J.Ain.Cliem· Soc.82,4921(1960),R.G.
Kallen等所著:J.Biol Chem. 241,5851(1966); Moran 等著,P r o c . W a t 1 ·』A c a d · S c o . U S A 7 6 , 1 4 5 6 - 1 4 6 0 ( 1979)。這個平衡式砠礙了 5,1 0 —伸甲基四氫葉酸的 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) ' 4 ~ 82.6. 40 000 --------------:---------裝------tr (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局S工消费合作杜印製 A6 ___B6 3 五、發明説明() 注射用途。同時在W0 9 1/1 7 6 6 0中其深入檢驗 了用5,1 0 —伸甲基四氫葉酸比用其他葉酸衍生物好的 地方,沒有發現5,1 0 —伸甲基四氫葉酸穩定的可能。 然而, 此穗定爲基礎可使5,1 0 —伸甲基四氫葉酸的 製藥用途成爲可能。以往所知的技術,像加維生素C,對 羥基苯甲酸酯,縮硫醇,氨基丁三醇,來穩定5 _甲醯基 四氫葉酸,參考EP 〇,146,232,或加鹸土金 屬離子用的錯合劑來穩定5 —甲醯基四氫葉酸的鈣塩,參 考EP 0,401,895,並不能用於5,10 —伸 甲基四氫葉酸或只能達到部分效果,例如減慢四氫葉酸及 四氫葉酸衍生物氧化性的衰退。然而以上所列之方法沒有 一個可以影響5,1 0_伸甲基四氫葉酸和四氫葉酸,自 由的甲醛間的平衡。 很明白地使用一環糊精可穩定二氫葉酸,其可作爲 生化分析甲基胺蝶呤之受質(J. P58 — 48933 Sho)而用環糊精可穩定甲酰四氫葉酸(E P 〇,427,078),並且此二者都可抑制氧化性降解 Ο 現在,令人驚奇地發現在環糊精存在下四氫葉酸也和 甲醛行縮合反應,特別是在水溶液反應中對應環糊精形成 的5,1 〇 —伸甲基四氫葉酸的穩定包含化合物存在下, 因此,第一次使得水溶液中的5,1 0 —伸甲基四氫葉酸 可能用於治療性。 更令人驚奇的是穩定性的增加,依照先前的測量可知 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公釐〉 82.G. 40,〇〇〇 ----------------- ------裝------訂 <請先閱讀背面之注意事項再璃寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 A6 B6 4 i、發2月説明() 在四氫葉酸及環糊精間事實上沒有交互作用。參考D.ff.
Armstrong,等所著,科學期刊(Science) ,2 3 2, 1132 — 5 (1986),特別頁134第2段第2行 。可以用自設的測量方法來確定環糊精不和5 —甲醢基四 氫葉酸作用且只和5 —甲基四氫葉酸有很少的作用。因此 5,1 0 —伸甲基四氫葉酸在化學分解方面很穗定,特別 是沒有在自由的甲醛、四氫葉酸、5 ,1 0 —伸甲基四氫 葉酸間平衡的移動。 環糊精包含化合物最好在有(6S)_,( 6 R )-和(6 R,S ) -四氫葉酸的硫酸或磺酸塩的對應環糊精 下和甲醛反應來製備。前二者由於歐洲專利申請案E P — 0,4 9 5,2 0 4號,可很容易地在原位或事先分離好 的或經釋出且純化而得。四氫葉酸的定量反在只需莫耳數 稍爲過多的甲醛,最多是1 0〜2 0 %。反應最好在酸鹼 度8至9之間進行。但此包含化合物也可將(6 R) —( 6S)—或(6R,S) — 5,1 0 —伸甲基四氫葉酸加 入環糊精溶液或環糊精懸浮液中製得或碾製固體的(6 R )—(6S)—或(6R,S) — 5 ,1 0_ 伸甲基四氫 葉酸及環糊精。所得產物在室溫下的溶液中穩定。其適於 作爲注射用藥物的成分或作爲口服用藥物製造的起始物。 口服用及注射用製藥形式都合適,例如用於癌症治療,某 些貧血症,自體免疫疾病及神經失調的治療。 本發明(6R) — (6S) —或(6R,S)— 5, 1 0 —伸甲基四氫葉酸的係關於新穎之α —,/?_,r_ -----------------------裝------.玎 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) 82.6. 40,000 經濟部中央標準局貝工消費合作社印焚 A6 B6__ 5 五、發明説明() 羥丙基一々一,羥丙基一 Γ 一,二甲基一及二甲基一 7* —環糊精包含化合物。這些產物在水溶液中穩定。其也 適於用做如癌症治療之注射用藥物的製造。 就高溶解度及良好的物理忍受度而言,5,1 0 —伸 甲基四氫葉酸的鹼金靥及鹸土金屬塩類;尤其是鈉、鉀、 蔣或錳塩等特別適合用於製備此類化合物。5,1 0 -伸 甲基四氫葉酸的錳塩及鈣塩若在相似純度下錳塩要比鈣塩 之溶解度高10倍以上且鈉塩及鉀塩的溶解度更高。這些 物質因此在製備藥物時特別被强調。 較好用的化合物有: (6 R ) - » (6S)— 5,10—伸甲基四氫葉酸的鹼 金靥及鹸土金靥塩類及々-環糊精 (6R) _, (6S) — 5,1 0-伸甲基四氫葉酸的鹼 金屬及鹼土金屬塩類及羥丙基_/? 一環糊精 (6R) _, (6S) — 5,1 0 —伸甲基四氫葉酸的鹼 金靥及鹸土金屬塩類及羥丙基一 ?—環糊精 (6R) —, (6S)— 5,10 —伸甲基四氫葉酸的鹼 金屬及鹼土金靥塩類及r —環糊精 (6R) —, (6S) — 5 ,1 0_伸甲基四氫葉酸的鹼 金靥及鹼土金靥塩類及二甲基一/? 一環糊精 在各情況中5 ,1 0 —伸甲基四氫葉酸的天然(6R)— 形式較常用於包含化合物之製備。 本發明並關於製備5,1 0 —伸甲基四氫葉酸的穩定 環糊精包含物的製法,其特徵在於若所欲產物轉化成其他 (請先«讀背面之注意事項再填寫本頁) -丨裝. 訂 本紙張又度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公釐) 82.6. 40,000 A6 B6 五、發明説明() _, 塩類或酸而釋出,則使5,1 0 —伸甲基四氫葉酸或其衍 生物,或者四氫葉酸或四氫葉酸的塩類和對應的環糊精反 應,隨後5,1 0 —伸甲基四氫葉酸一環糊精包含化合物 藉加入甲醛在原位製備,若需要,可得所得的5,1 0- 伸甲基四氫葉酸一環糊精包含物分離出來。 在此較佳的5,1 0-伸甲基四氫葉酸或四氫葉酸的 塩類爲製藥性忍受度的陽離子如鈉、鉀、錳、鈣,或陰離 子如硫酸根、磺酸根、鹵素。 較佳的環糊精包含化合物是和環糊精形成的,如万一 ,羥丙基一 /?—,二甲基_々,r —,羥丙基一 r —或二 甲基一r_環糊精。環糊精對5,1 0 —伸甲基四氫葉酸 的較佳比例至少爲莫耳比1:1或2:1。在此用較髙濃 度的環糊精溶液更好。也可用不同環糊精組成的溶液。依 照所要的施用狀況,也可用一特別的5,1 0 —伸甲基四 氫葉酸塩類或一特別的環糊精或一的5,1 0 —伸甲基四 氫葉酸對環糊精之特別比例。最適狀況可藉簡單的實驗決 定0 在有環糊精存在下反應甲醛及四氫葉酸常在含水溶液 或水溶性有機溶劑如分子量較低的羧酸或分子量低的醇中 進行。 由於四氫葉酸易氧化,最好對氧化有所保護。 分離環糊精包含化合物可用已知的技術方法,如:眞 空下在揮發溫度使溶劑揮發,結晶,低壓凍乾或者加另— 有機溶劑沈澱。 本紙張尺度適用中國國家標準(CN—S)甲4規格(210 X 297公釐) 82.6. 40,000 (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂. 8. 9 a LLJ 附件A第82105224號專利申請案 1 ^ " --,:i.· 中文說明書修正頁 民國8S年8月呈 .1乃!人, _ .......·....— — · — - — ··... 五、發明說明(7 ) 環糊精包含化合物也可以碾製固態的5,1 0 -伸甲 基四氫葉酸及環糊精製備。 此外本發明也關於使用(6R)-,(6S)_或(6R,S)-5,10- 伸甲基四氫葉酸或其㈢類的α —,;5_,r —環糊精包含 物或者其衍生物作爲製藥成分或起始物。 說明本發明之眚例 實例1 5, 10-伸甲基四氫葉酸及其㈢類在溶液中之穩定性 a)在磷酸緩衝液中(6R) -及(6S)-5,10 -伸甲基四氫葉酸的 鈉㈢及鈣㈢溶液在2 3 °C之穩定性 裝--------訂·--------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)/V1規格(2】0 X 297公釐) 88> 8, Α7 Β7 五、發明說明(8 ) 14 氮氣之下的(61?)-C Η 2 - T H F的鈉㈢,無 環糊精 (6R)-CH2-THF yS -環糊精的鈉㈢ (6S)-CH2-THF 冷-環糊精的鈉㈢ (6R)-CH2-THF a -+ yS -環糊精的 鈉㈢(1 : 1 : 1) (6R)-CH2-THF α -+ /9 -環糊精的 鈣㈢(1 : 1 : 1 ) 91.1 64.4 30.5 18.1 16.7 92.3 88. 5 100.0 84.8 75.0 100.0 95.8 94.3 83.2 78.5 73 -80.2 57.3 50.2 47.4 44.0 CH2-THF = 5, 10-伸甲基四氫葉酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印5衣 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -㈧-
88. 8, Q Α6 Β6 五、發明説明() 葉酸的鈉塩溶液在6 '(6 R )- -5 , 1 0 — -伸 甲基四氫 )°C壓力下的穩定性 時 3 6 18 24 30 48 77.7 34.4 2 . 8 - 0 . 8 - 84 . 1 - - - 12.6 91.2 - - 75.2 - - 88 . 9 - - 31.5 - - 90.4 - - 70.5 - - 95.4 - - 63 . 5 - - 97.4 - - 73 . 7 - - > B S )中( 6 R ) —5 ,1 0 —伸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 無環糊精 ^ -環糊精 /?-環糊精 二甲基-/3 -環糊精 羥丙基-卢-環糊精 r -環糊精 羥丙基-r -環糊精 甲基四氫葉酸的鈣塩溶液在6 Q°C/壓力下的穩定性 經濟部中夾標準局員工消費合作社印5衣 本纸張尺度通用中國國家堞準(CNS)甲4規格(2】0 X 297公;ί ) -11 - 82.6. 40,000 10 A6 B6 五、發明説明( m 無環糊精 α —環糊精 羥丙基_ α (0.6) /?-環糊精 r _環糊精 羥丙基—r 3 < 5 18 24 30 48 74 • 4 53 .8 · 7 .7 2 • 6 0 . 1 74 _ 5 56 • 4 - 7 • 8 3 _ 8 0.8 -環 糊 精 75 , .3 5 7 .1 - 7 . .8 2 . .7 0 . 7 87 ' .7 77 , .8 - 42 . .0 33 . .3 14.8 -環 糊 精 80 . .2 69 , .1 - 29 . 6 22 . ,2 7.4 -環 糊 精 83 . ,8 71 . .2 - 28 . 8 22 5 6 . 2 環糊 精 83 . ,5 69 . .6 - 29 . 1 21 · 5 7.6 81 . ,2 66 . 2 16 . 2 8 · 8 1 . 2 -環 糊 精 95 . ,1 81 . 4 13 . 6 6 · 8 1.0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) d)在磷酸緩衝液(PBS) (6R)— 5,10 —伸甲 基四氫葉酸的錳塩溶液在6 0°C/壓力下的穩的性 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) -12 82.6. 40,000 11 五、發明説明( 無環糊精 α —環糊精 羥丙基一 α —環糊精 yS -環糊精 二甲基一 /? 一環糊精 羥丙基一 /? 一環糊精 r —環糊精 羥丙基一 ? 72.7 53.4 76.5 58.8 80.2 67.4 79.1 61.6 73.6 56.3 83.3 64.3 82.6 65.1 82.1 64.3 環糊精8 1 . 2 6 4 . 7 A6 B6 _SL 1 « 2 4 3 0_ 12.9 4.9 14.0 6 . 3 26.7 17.4 19.5 11.5 25.0 14.3 24.4 12.8 20.2 10.8 17.6 8.9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I裝· 訂. 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 上表所給的値每個都代表5,1 0 —伸甲基葉酸對應 於起始含量(t二Q )之百分比。 爲了決定穩定性,使用的溶液含濃度4的5 ’ 1 〇_ 伸甲基四氫葉酸,酸鹸値爲7,依照範例3 — 2 0所製備 。實驗的目的是爲了和表a、b、c或d之中的一個比較 而得到測量値。最適當的狀況可由分別改變5,1 0 -伸 甲基葉酸或環糊精的濃度或改變二者濃度比例或選擇5, 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) 13 82.6. 40,000 A6 _B6 12 五、發明説明() 1 〇 —伸甲基葉酸的不同塩類或選擇溶劑等簡單的寅驗來 決定,在最適狀況下,包含化合物之穩定性可顯著增加。 含有下列水含量的環糊精用於準備下列例中的物質: α —環糊精11. 5%,/? 一環糊精(15. 6%,二甲 基—々一環糊精12. 7%,羥丙基環糊精6. 4 %,r —環糊精,9. 8%,二甲基_r —環糊精9. 2 %,羥丙基一 7· —環糊精6. 0%(所有的値都以熱解重 量分析法測量) 實例2 5,1 0 —伸甲基四氫葉酸的環糊精包含化合物和環 糊精加5 —甲醯基四氫葉酸的混合物在化學移動( chemical shift)上之比較 由於和/?—環糊精形成包含化合物,5 ,1 0 —伸甲 基四氫葉酸的13C訊號或5 —甲醯基四氫葉酸的13C訊號 及5,1 0 —伸甲基四氫葉酸的iH訊號在屛蔽上會改變 ,此改變(△ppm)在酸鹼値爲9的水溶液中測量。 ------------------------裝------.玎------^ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫表頁> 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) 82.6. 40,000 -14 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A6 B6 13 异、發明説明() 13c譜 △ ppm 5 ,1 0_伸甲基四氫葉酸 C-7 +0.532 C-9 +0.908 C-11 +1.301 △ ppm 13C譜 C-7 +0.013 5 —甲醯基四氫葉酸 C-9 +0.013 C-11 -0 . 007 1譜 H2-7 + 0 _ 20 5 ,1 0—伸甲基四氫葉酸 Η-3’/Η-5’ -0.15 Η-2,/Η-6, +0.07 H2~t* 'Glu -0.08 由5 -甲醯基四氫葉酸的13C譜的Λρ pm値看來, 很明顯地環糊精未和此物質反應。相較於此,5,1 0 — 伸甲基四氫葉酸的13C譜及1H —譜的Λρ pm値顯示了 有很强的交互作用,尤其在分子的喋啶部分。 實例3 (6R) — 5,1 0_伸甲基四氫葉酸的環糊精包含 化合物 在氮氣,室溫之下將22. 7公克的;(3 —環糊精 4 . 88公克的(6S) —四氫葉酸懸浮於2000毫升 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) 15 82.6. 40,000 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A6 B6 14 五、發明説明() 的水中。然後逐滴加入1. 3毫升的福馬啉溶液( 3 6. 2 % )。稍加熱此懸浮液至4 0 °C,在濾清過濾後 得澄清的溶液,在2 0°C/1毫巴的旋轉蒸發器中將溶液 濃縮至乾燥。 結果可得含有1 3. 3% (6R) — 5,1 0 —伸甲 基四氫葉酸(以髙解析液相層析法測之)的(6 R) — 5 ,1 〇 —伸甲基四氫葉酸的yS —環糊精包含化合物 2 5 . 8公克·。 實例4 (6R) - 5,1 0 —伸甲基四氫葉酸鈉塩的環糊精 包含聚合物 a ) 2 2 . 7公克的一環糊精懸浮於6 5 0毫升水中。 在氮氣,室溫下加4. 8公克(6s) —四氫葉酸。在此 情況下懸浮液的酸鹼値要保持在7 — 9間(16. 3毫升 的IN NaOH)。然後逐滴加入0. 9 3毫升的福馬 啉水溶液。所得溶液經濾清過濾,另外反應2 0分鐘後, 在室溫下,2 0°C/1毫巴中濃縮乾燥。 結果可得含有17.9%(6尺)一5,10—伸甲 基四氫葉酸(以髙解析液相屉析法測知)的(6 R) - 5 ,:L 0 —伸甲基四氫葉酸鈉塩的/?_環糊精包含化合物 2 6. 3公克。 b)强烈碾成10公克潮濕的々一環糊精及2. 6公克( 6r) — 5 ,1 0 —伸甲基四氫葉酸鈉塩可得同例4a) 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公釐) -16 ' 82.6. 40 000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -—裝- 訂- A6 B6 15 五、發明説明() 中所描述的產物。 固體穩定性:(6R) — 5 ,1 〇 —伸甲基四氫葉酸 含有量在1 1 3天後/ 一 2 5°C爲1 〇 〇%,6 3天後/ + 23eC 爲 98 - 2 % 〇 實例5 (6R) — 5,1 0 —伸甲基四氫葉酸鈣塩的卢一環糊精 包含化合物 5 . 7 8公克/?—環糊精及3 2 0毫克的氫氧化鈣懸 浮於30毫升水中。在氮氣中加入1. 97公克的(6已 )一四氫葉酸。然後加入2 8毫升水及〇 _ 3 7毫升福馬 啉溶液(3 6. 2%)。所得溶液濾清過濾,在〇°C用 3 0 〇毫升乙醇使濾液中沈澱出包含化合物。產物以乙醇 /水洗並於2 0 °C乾燥。 結果得含有(6R) — 5,1 〇 —伸甲基四氫葉酸 2 5 . 6% (以高解析液相層析法測知)的(6R)— 5 ,10—伸甲基四氫葉酸的Θ-環糊精化合物7. 7公克 0 經濟部中央標準局貝工消费合作社印絮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例6 (6R) — 5,1 〇 —伸甲基四氫葉酸鉀塩的環糊精 包含化合物 (6R) — 5 ,1 〇 —伸甲基四氫葉酸鉀塩的環 糊精包含化合物以和例4所述之類似方法製備。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) -17 - 82.6. 40,〇〇〇 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 Α6 Β6 16 五、發明説明() 實例7 (6 R) — 5,1 0 —伸甲基四氫葉酸錳塩的一環糊精 包含化合物 (6R) - 5,1 〇 —伸甲基四氫葉酸錳塩的一環 糊精包含化合物以和例5所述之類似方法製備。 實例8 (6R) —5,1 0—伸甲基四氫葉酸鈣塩的π —及点一 環糊精包含化合物 10. 8 5公克的α —環糊精,12. 9公克的一 環糊精及74. 4毫克的氫氧化鈣懸浮於100毫升水中 。在氮氣下再加入4. 9 3公克的(6 S)_四氫葉酸, 3 1毫克的氫氧化鈣及〇. 9 2毫升福馬啉溶液( 3 6. 2 % ),使其反應2 Q分鐘後,將溶液作濾清過濾 且在〇°C加7 5 0毫升乙醇使包含化合物從濾液中沈澱下 來,以乙醇/水洗沈澱物並於2 0 °C乾燥。 結果得含有1 6. 5% (6R) — 5 ,1 0 —伸甲基 四氫葉酸(以高解析液相層析法測知)的(6 R ) — 5, 1 0 —伸甲基四氫葉酸的α — 一環糊精包含化合物 2 9. 2公克。 實例9 (6S) — 5,1 0 -伸甲基四氫葉酸鈉塩的卢一環糊精 (諳先閲讀背面之注意事項再增寫本頁) —装. 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) -18 - 82.6. 40,000 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A6 B6 17 五、發明説明() 包含化合物 2. 2 7公克的一環糊精懸浮於10 0毫升水中。 在氮氣、室溫下加入6 0 8毫克的(6 S) — 5,1 0 — 伸甲基四氫葉酸,在此情況下懸浮液之酸鹸値應維持在7 至9之間(2. 7毫升的IN N a Ο Η ),所得溶液減 清過濾並低壓凍乾。 結果得含有16. 06 (6S) — 5,10 —伸甲基 四氫葉酸(以髙解析液相層析法測知)的(6 S )_ 5, 1 〇 —伸甲基四氫葉酸鈉塩的/?—環糊精包含化合物 2 . 7 5公克。 固體穩定性:(6S) — 5,1 0 —伸甲基四氫葉酸 一 THF的含量在1 5 6天後/_2 5°C爲1 0 0%。 實例1 0 從硫酸塩而來的(6 R) -5,1 0 —伸甲基四氫葉酸鈉 培的/3 —環糊精包含化合物 22. 7公克的環糊精懸浮於1130毫升水中 。在氮氣,室溫下,加入5. 4公克的(6R)— 5,1 0 —伸甲基四氫葉酸硫酸塩。在此狀況下,懸浮液之酸鹼 値應維持於7 — 9間(33毫升的IN NaOH)。所 得溶液澄清過濾並低壓凍乾。 結果得含有1 5· 3% (6R) — 5,1 〇伸甲基一 四氫葉酸(以高解析液相層析法測知)的(6 R) — 5, 1〇—伸甲基四氫葉酸鈉塩的万一環糊精包含化合物 -裝-------玎------i (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中a國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公;^ ) 82.6. 40,000 -19 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 18 五、發明説明() 2 8. 4公克。 固體穩定性:(6R) — 5,1 0_伸甲基四氫葉酸 鈉塩的含量在1 5 4天後/ — 2 5°C爲9 9 · 5%。 實例1 1 從溶液而來的(6 R) —5,1 〇 —伸甲基四氫葉酸的冷 -環糊精包含化合物 2. 2 7公克的一環糊精在2 5°C下溶入15 0毫 升水中。6 0 8毫克的(6R) — 5 ,1 0 —伸甲基四氫 葉酸在氮氣下加入酸鹸値3. 7)。所得溶液澄清過濾且 將濾液低壓凍乾。 結果得含有15.5%(61?)—5,10—伸甲基 四氫葉酸(以高解析液相層析法測知)的(6 R) 一 5, 1 〇 一伸甲基四氫葉酸的々—環糊精包含化合物2 _ 7公 克。 固體穩定性:(6R) — 5,1 〇 —伸甲基四氫葉酸 含量在1 5 8天後/-2 5°C爲1 〇 〇 . 〇%° 實例1 2 (6 R) — 5 ,1 0-伸甲基四氫葉酸硫酸塩的卢一環糊 精包含化合物。 用5 4 0毫克的(6R) — 5 ,1 〇_伸甲基四氫葉 酸硫酸塩如同例1 1 一般,可得含有1 5. 2 % ( 6 R ) 一 5,1 0 —伸甲基四氫葉酸(以高解析液相層析法測知 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公》) ^ 20 _ 82.6. 40,000 ------------------ ------裝------訂------^ (請先閱讀背面之注意事項再頊寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 19 五、發明説明() )的(6R) — 5 ,1 0 —伸甲基四氫葉酸硫酸塩的/?_ 環糊精包含化合物2. 65公克。 固體穩定性:(6R) — 5 ,1 0 —伸甲基四氫葉酸 硫酸塩的含量在15 7天後/— 2 5 °C爲9 9. 0%。 實例1 3 (6R) — 5,1 0_伸甲基四氫葉酸苯磺酸塩的一環 糊精包含化合物 用6 0 3毫克的(6R) — 5 ,1 0 —伸甲基四氫葉 酸苯磺酸塩如例11般,可得含有3. 1 % ( 6 R ) - 5 ,:I 0 —伸甲基四氫葉酸(以高解析液相層析法測知)的 (6R) — 5,1 0—伸甲基四氫葉酸苯磺酸塩的/3 —環 糊精包含化合物2. 94公克。 固體穩定性:(6R) — 5 ,1 0 —伸甲基四氫葉酸 苯磺酸塩含量在7 2天後/一 2 5 °C爲10 0. 0%。 實例1 4 (6R) — 5 ,1 0 —伸甲基四氫葉酸鈣塩的yS —環糊精 包含化合物 用6 2 0毫克的(6R) —5 ,1 0 —伸甲基四氫葉 酸鈣塩如例11—般,可得含有15. 6%的(6R) — 5,1 0 —伸甲基四氫葉酸(以高解析液相層析法測知) 的(6R) _5 ,1 0 —伸甲基四氫葉酸鈣塩的/?-環糊 精包含化合物2. 65公克。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) 82.6. 40,000 ----------------- ------裝------訂------^ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A6 B6 20 五、發明説明() 實例1 5 (6R) — 5,1 0 —伸甲基四氫葉酸錳塩的/?_環糊精 包含化合物 用6 0 0毫克的(6R) — 5,1 0 -伸甲基四氫葉 酸錳塩如例1 1—般,可得含有1 3. 1%的(6R)- 5,1 0 —伸甲基四氫葉酸(以高解析液相屉析法測知) 的(6R) — 5,1 〇_伸甲基四氫葉酸錳塩的環糊 精包含化合物2. 69公克。 固體穩定性:(6R) — 5,1 0 —伸甲基四氫葉酸 鐘塩的含量在1 1 5天後/ 一 2 5 °C爲9 9 5%。 實例1 6 (6R) —5 ,1 0 —伸甲基四氫葉酸鈉塩的二甲基一卢 一環糊精包含化合物 2 6. 2公克的二甲基—/?—環糊精溶入1 0 0毫升 水中。在氮氣,室溫下加入5. 6公克的(6R)—5, 1 0 —伸甲基四氫葉酸硫酸塩。在此狀況下,溶液的酸驗 度應在7 — 9間(3 7毫升的IN NaOH)。所得溶 液澄清過濾並低壓凍乾。 結果得含有14. 5,10 —伸甲基 四氫葉酸(以高解析液相層析法測知)的(6R) 一 5 ’ 10—伸甲基四氫葉酸鈉塩的二甲基一環糊精包含化 合物3 2 . 6公克。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝‘ 訂 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公* ) 82.6. 40,000 經濟部中央標準局W工消費合作社印製 A6 _B6_ 21 五、發明説明() 固體穩定性:(6R) — 5,1 〇 —伸甲基四氫葉酸 鈉塩的含量在5 6天後/ — 2 5 °C爲1 〇 〇% ;在5 6天 後/ +2 5 °C 爲 9 7. 5 % 〇 實例1 7 (6 R) -5,1 0 —伸甲基四氫葉酸硫酸塩的二甲基_ 一環糊精包含化合物 2. 62公克的二甲基環糊精溶於1〇毫升水 中。在氮氣、室溫下加入5 6 0毫克(6R) —5,1 0 一伸甲基四氫葉酸硫酸塩及1 4 0毫升水。所得溶液澄清 過濾且低壓凍乾。 結果得含有1 3. 6% (6R) _5,1 〇 —伸甲基 四氫葉酸(以高解析液相層析法測知)的(6 R) — 5 ’ 1 0 —伸甲基四氫葉酸硫酸塩的二甲基一卢—環糊精包含 化合物。 實例1 8 (6R)—或(6S) _5,1 〇 —伸甲基四氫葉酸的羥 丙基- /? -環糊精包含化合物 (6R) —或(6S) — 5 ’ 1 0 —伸甲基四氣葉酸 的羥丙基一々—環糊精包含化合物用羥丙基—々一環糊精 及同於例3 — 1 7之方法得到。 實例1 9 本紙張尺度適用中國國家標準(CN*S)甲4规格(210 X 297公釐) ~ 23 ~ 82.6. 40,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝. 訂. Α6 Β6 δ7ί?ΐ42 22 五、發明説明() (6R) —或(6S) — 5 ,1 0 —伸甲基四氫葉酸的羥 丙基- 7* —環糊精包含化合物 (6R)-或(6S) — 5 ,1 0 —伸甲基四氫葉酸 的羥丙基一 r 一環糊精包含化合物用羥丙基一 r 一環糊精 及同於例3—17之方法獲得。 實例2 0 (6R) _或(6S) —5 ,1 0 —伸甲基四氫葉酸 的二甲基_ r 一環糊精包含化合物 (6R)—或(6S) — 5 ,1 0 —伸甲基四氫葉酸 的二甲基一 r —環糊精包含化合物用二甲基_ r —環糊精 及同於例3—17之方法獲得。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨装1 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4現格(210 X 297公釐) 24 82.6. 40,000 r 1丨多正 補充 A7 B7 五、發明說明() 附件C : 第82105224號專利申請案 中文說明書補充頁 民國88年8月修正 伸甲基四氫葉酸之Η P L C分析方法 層析換作條伴 管柱:Hypers i 1 ODS, 5 jw in, 25 0 X 4mm 動相A : 1 OOmL水中溶有5. 71 4g磷酸氫二鈉二水合物與 0. 497g磷酸氫鉀 動相B:800raL動相A與200mL甲醇混合,並以原磷酸將PH調爲 7.8
流速:lmL /分鐘 梯度:0分鐘0%B
14分鐘 13%B 3 0分鐘8 5%B 以0%B調整5分鐘以進行下次注射。
烘箱溫度:室溫 偵測:UV 280nm 注射:1 0 V L 溶劑:lOOOmL水中含有0. 1¾硫代甘油且溶有1. 〇g Na2C03( 無水)^11值以1(11{:〇3調爲9.6 試樣製備:約0.5mg 5 ,10-伸甲基四氫葉酸/mL溶劑,溶解後 立即注射 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) ---------I---裝- - - ----訂---------韓 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 P S7hi42 A7 _B7_ 五、發明說明() 滯留時間:23. 5分鐘5, 10-伸甲基四氫葉酸 計算:外標準法(峰線面積) 實例中包含化合物之熔點 窗例編號_m · p · ( °C ) 4 >1 80(分解) 16 >180(分解) 18 >180(分解) 19 >180(分解) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -------------裝--------訂--------·絲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -2 -
Claims (1)
- 六、申請專利範圍 附件A : 第8 2 1 Q 5 2 2 4號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 一種穩定 i ) ( 6 R )— 0 -伸 )-或( 葉酸的鹽 i ) β r —環糊 -環糊 .如申請專利 6 R ) -5 10- 伸甲基四氫葉 3 .如申請專利 忍受度的鹽類爲鈉· (6 0 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 民國88年2月修正 組成物,其包括: S)· —或(6R,S) — 5 , 氫葉酸或(6’R) —, (6S 含水之 * (6 甲基四 6 R * 類以及 精,羥 精,或 範圍第 伸甲基 酸之有 範圍第 鎂或鈣 或(6 S )- 0 —伸甲基四氫 丙基_ /3 -環糊精,羥丙基— 二甲基一;3 —環糊精, 1項之組成物,其中使 四氫葉酸或(6R)— 製藥忍 2項之 用了( 5 , 受度的鹽類。 組成物,其中該有製藥 訂 鹽。 S )- R )— ,1 〇 —伸甲基四氫 葉酸或其鹽類的/S -環糊精、羥丙基-/3 -環糊精、經丙 4 基—r 一環糊精與二甲基一 /3 —環糊精包含化合物 R )-或(6 S )- 的羥丙基一 Θ -環糊 5 . (6 葉酸或其鹽類 精包含化合物 6 . (6 葉酸或其鹽類 5 ,10 —伸甲基四氫 精或羥丙基-r -環糊 R)—或(6S) — 5 ,10—伸甲基四氫 的二甲基一 /3 —環糊精包含化合物。 本紙張尺度適用t國國家梯準(CNS ) A4规格(2丨0X297公釐) 六、申請專利範圍 附件A : 第8 2 1 Q 5 2 2 4號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 一種穩定 i ) ( 6 R )— 0 -伸 )-或( 葉酸的鹽 i ) β r —環糊 -環糊 .如申請專利 6 R ) -5 10- 伸甲基四氫葉 3 .如申請專利 忍受度的鹽類爲鈉· (6 0 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 民國88年2月修正 組成物,其包括: S)· —或(6R,S) — 5 , 氫葉酸或(6’R) —, (6S 含水之 * (6 甲基四 6 R * 類以及 精,羥 精,或 範圍第 伸甲基 酸之有 範圍第 鎂或鈣 或(6 S )- 0 —伸甲基四氫 丙基_ /3 -環糊精,羥丙基— 二甲基一;3 —環糊精, 1項之組成物,其中使 四氫葉酸或(6R)— 製藥忍 2項之 用了( 5 , 受度的鹽類。 組成物,其中該有製藥 訂 鹽。 S )- R )— ,1 〇 —伸甲基四氫 葉酸或其鹽類的/S -環糊精、羥丙基-/3 -環糊精、經丙 4 基—r 一環糊精與二甲基一 /3 —環糊精包含化合物 R )-或(6 S )- 的羥丙基一 Θ -環糊 5 . (6 葉酸或其鹽類 精包含化合物 6 . (6 葉酸或其鹽類 5 ,10 —伸甲基四氫 精或羥丙基-r -環糊 R)—或(6S) — 5 ,10—伸甲基四氫 的二甲基一 /3 —環糊精包含化合物。 本紙張尺度適用t國國家梯準(CNS ) A4规格(2丨0X297公釐) ABCD 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 々、申請專利範圍 7 .如申請專利範圍第1或2項之組成物|其係當作 製藥的成分或起始物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 本紙浪尺度適用中國國家榡準(CNS ) A4規格(210X297公釐)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH2192/92A CH684644A5 (de) | 1992-07-13 | 1992-07-13 | 5,10-Methylentetrahydrofolsäure-Cyclodextrin-Einschlussverbindungen. |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW379142B true TW379142B (en) | 2000-01-11 |
Family
ID=4228046
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW082105224A TW379142B (en) | 1992-07-13 | 1993-06-30 | 5, 10-Methylenetetrahydrofolic acid-cyclodextrin inclusion compounds |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5455236A (zh) |
EP (1) | EP0579996B1 (zh) |
JP (1) | JP2667354B2 (zh) |
KR (1) | KR100217788B1 (zh) |
CN (1) | CN1032901C (zh) |
AT (1) | ATE121949T1 (zh) |
AU (1) | AU661591B2 (zh) |
CA (1) | CA2100126C (zh) |
CH (1) | CH684644A5 (zh) |
DE (1) | DE59300176D1 (zh) |
DK (1) | DK0579996T3 (zh) |
ES (1) | ES2072163T3 (zh) |
FI (1) | FI933151A (zh) |
HU (2) | HU212665B (zh) |
NO (1) | NO303715B1 (zh) |
RU (1) | RU2135519C1 (zh) |
TW (1) | TW379142B (zh) |
ZA (1) | ZA934907B (zh) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5906981A (en) * | 1996-06-04 | 1999-05-25 | Troy Corporation | Halopropargyl inclusion complexes |
CH693255A5 (de) * | 1997-06-13 | 2003-05-15 | Eprova Ag | Verwendung von Tetrahydrofolaten in der natürlichenstereoisomeren Form zur Herstellung einer pharmazeutischenZubereitung geeignet zur Beeinflussung des Homocystein-Spiegels. |
CN1095472C (zh) * | 2000-04-17 | 2002-12-04 | 上海复康医药科技发展有限公司 | 叶酸-多聚糖复合物,其制备方法和以该复合物为活性成分的药物组合物 |
ATE498401T1 (de) * | 2004-09-15 | 2011-03-15 | Nipro Corp | Wässrige, stabile (6s)-folinsäurelösung zur injektion |
ES2373867T3 (es) * | 2007-03-02 | 2012-02-09 | The University Of Wollongong | Composiciones y procedimientos para el suministro de agentes anticancerosos. |
CN101235102B (zh) * | 2008-02-18 | 2010-11-03 | 南昌航空大学 | 一种叶酸偶联羟丙基壳聚糖纳米微粒的制备方法 |
CN102000345A (zh) * | 2010-11-16 | 2011-04-06 | 广西大学 | 包合态的叶酸/β-环糊精组合物及其制备方法 |
CN102258788B (zh) * | 2011-06-13 | 2012-11-07 | 南开大学 | 一种靶向传递阿霉素抗癌药的组装体及其制备方法 |
EP2837631A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-18 | Merck & Cie | New stable salt of 5,10-methylene-(6R)-tetrahydrofolic acid |
RU2537246C1 (ru) * | 2013-10-17 | 2014-12-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научный центр клинической и эскпериментальной медицины" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук ФГБУ "НЦКЭМ" СО РАМН | Способ получения биотинилированного производного окисленного декстрана |
EP2878600B1 (en) | 2013-12-02 | 2018-06-27 | Cerbios-Pharma S.A. | Stable complexes of an alkaline earth metal salt of N5-methyl-tetrahydrofolic acid and a polyol |
CN110996958B (zh) | 2017-08-16 | 2023-05-12 | 默克专利股份有限公司 | 包含5,10-亚甲基-(6r)-四氢叶酸以及二羧酸的稳定的冻干物 |
CN112089848A (zh) * | 2020-10-27 | 2020-12-18 | 浙江诺得药业有限公司 | 叶酸的环糊精包合物及其制备方法 |
WO2023237480A1 (en) | 2022-06-08 | 2023-12-14 | Merck Patent Gmbh | Stable pharmaceutical compositions comprising 5,10-methylene-(6r)-tetrahydrofolic acid and nacl |
WO2023237485A1 (en) | 2022-06-08 | 2023-12-14 | Merck Patent Gmbh | Stable lyophilisates comprising 5,10-methylene-(6r)-tetrahydrofolic acid |
WO2023237483A1 (en) | 2022-06-08 | 2023-12-14 | Merck Patent Gmbh | Concentrated solutions comprising 5,10-methylene-(6r)-tetrahydrofolic acid |
WO2023237482A1 (en) | 2022-06-08 | 2023-12-14 | Merck Patent Gmbh | Concentrated solutions comprising sodium 5,10-methylene-(6r)- tetrahydrofolate |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3069468D1 (en) * | 1979-12-19 | 1984-11-22 | Nat Res Dev | Quinazoline derivatives, processes for their preparation, compositions containing them and their use as anti-cancer agents |
US4350659A (en) * | 1981-07-30 | 1982-09-21 | Corning Glass Works | Stabilization of sensitive biologically active intermediate metabolites such as folic acid derivatives |
JPS602775B2 (ja) | 1981-08-28 | 1985-01-23 | 富士通株式会社 | モニタ機能付大規模集積回路及びその製造方法 |
JPS59175432A (ja) * | 1983-03-25 | 1984-10-04 | Yatoron:Kk | ジヒドロ葉酸溶液の安定化方法 |
JPS62281855A (ja) * | 1986-05-29 | 1987-12-07 | Daikin Ind Ltd | ビタミン,ビタミン誘導体,またはホルモンを含有する包接化合物 |
GB8621268D0 (en) * | 1986-09-03 | 1986-10-08 | Univ Strathclyde | Separation of substances |
US4857530A (en) * | 1987-11-03 | 1989-08-15 | Warner-Lambert Company | Substituted quinazolinones as anticancer agents |
NL8901432A (nl) * | 1989-06-06 | 1991-01-02 | Pharmachemie Bv | Bij koelkasttemperatuur stabiele waterige folinaatoplossing, alsmede werkwijze ter bereiding daarvan. |
CA2021042A1 (en) | 1989-07-21 | 1991-01-22 | Fabrizio Marazza | Salts of n ,n -methylene-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid |
ATE126438T1 (de) | 1989-08-21 | 1995-09-15 | American Cyanamid Co | Stabile injizierbare pharmazeutische formulation mit folinsäure und leukovorinsalze und verfahren. |
IT1237509B (it) | 1989-10-31 | 1993-06-08 | Magis Farmaceutici | Complessi con le ciclodestrine indicati per il trattamento di tutte leforme anemiche da carenza di folati, loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
CH680731A5 (zh) * | 1990-04-12 | 1992-10-30 | Sapec Fine Chemicals | |
WO1991017660A1 (en) | 1990-05-11 | 1991-11-28 | Spears Colin P | 5,10-methylene-tetrahydrofolate as a modulator of a chemotherapeutic agent |
US5153309A (en) * | 1990-07-27 | 1992-10-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Process of making tetrahydropteroylpoly-l-glutamic acid derivatives |
CH681303A5 (zh) | 1991-01-16 | 1993-02-26 | Eprova Ag | |
JP3147902B2 (ja) * | 1991-06-14 | 2001-03-19 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | イミダゾ〔1,5−a〕キノキサリン |
-
1992
- 1992-07-13 CH CH2192/92A patent/CH684644A5/de not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-30 TW TW082105224A patent/TW379142B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-07-02 ES ES93110567T patent/ES2072163T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-02 DE DE59300176T patent/DE59300176D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-02 EP EP93110567A patent/EP0579996B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-02 AT AT93110567T patent/ATE121949T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-07-02 DK DK93110567.0T patent/DK0579996T3/da active
- 1993-07-06 RU RU93047800A patent/RU2135519C1/ru active
- 1993-07-08 ZA ZA934907A patent/ZA934907B/xx unknown
- 1993-07-08 CA CA002100126A patent/CA2100126C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-09 NO NO932517A patent/NO303715B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-07-09 AU AU41870/93A patent/AU661591B2/en not_active Ceased
- 1993-07-09 FI FI933151A patent/FI933151A/fi unknown
- 1993-07-09 HU HU9301990A patent/HU212665B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-07-10 KR KR1019930012965A patent/KR100217788B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-07-12 CN CN93108018A patent/CN1032901C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-12 US US08/090,688 patent/US5455236A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-12 JP JP5171720A patent/JP2667354B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-22 HU HU95P/P00333P patent/HU211484A9/hu unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2100126A1 (en) | 1994-01-14 |
JP2667354B2 (ja) | 1997-10-27 |
CN1081688A (zh) | 1994-02-09 |
ES2072163T3 (es) | 1995-07-01 |
HU9301990D0 (en) | 1993-09-28 |
HUT65714A (en) | 1994-07-28 |
EP0579996B1 (de) | 1995-05-03 |
KR100217788B1 (ko) | 1999-09-01 |
AU4187093A (en) | 1994-01-20 |
RU2135519C1 (ru) | 1999-08-27 |
DK0579996T3 (da) | 1995-07-10 |
ZA934907B (en) | 1994-02-09 |
NO932517D0 (no) | 1993-07-09 |
AU661591B2 (en) | 1995-07-27 |
NO932517L (no) | 1994-01-14 |
CA2100126C (en) | 1998-05-05 |
JPH0718084A (ja) | 1995-01-20 |
FI933151A0 (fi) | 1993-07-09 |
KR940002301A (ko) | 1994-02-17 |
HU212665B (en) | 1996-09-30 |
FI933151A (fi) | 1994-01-14 |
CH684644A5 (de) | 1994-11-15 |
HU211484A9 (en) | 1995-11-28 |
US5455236A (en) | 1995-10-03 |
CN1032901C (zh) | 1996-10-02 |
NO303715B1 (no) | 1998-08-24 |
ATE121949T1 (de) | 1995-05-15 |
EP0579996A1 (de) | 1994-01-26 |
DE59300176D1 (de) | 1995-06-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TW379142B (en) | 5, 10-Methylenetetrahydrofolic acid-cyclodextrin inclusion compounds | |
TW592691B (en) | Solid compositions containing 4-amino-3-substituted butanoic acid derivatives and process for preparing the same | |
UA77728C2 (en) | Pharmaceutical composition of platinum compound (variants) | |
PL195280B1 (pl) | Kompleks inhibitora RAS-farnezylotransferazy o ulepszonej rozpuszczalności w wodzie i trwałości oraz kompozycja inhibitora RAS-farnezylotransferazy | |
JPH0140812B2 (zh) | ||
NZ251393A (en) | Ibuprofen-beta-cyclodextrin complex for oral medication | |
CA3157999A1 (en) | Injectable compositions of ursodeoxycholic acid | |
AU638824B2 (en) | Inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimine or salts formed with cyclodextrin derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
JP3911125B2 (ja) | 性ホルモン及びシクロデキストリンを含有する経鼻スプレーのための溶液を製造するための方法 | |
NZ241449A (en) | Cyclodextrin derivatives containing carboxyalkyloxyalkyl groups, complexes containing these and pharmaceutical compositions | |
CA2486571C (en) | Pharmaceutical composition | |
US20060235211A1 (en) | Lactones of carboxylic acid polysaccharides and methods for forming conjugates thereof | |
Walash et al. | Titrimetric determination of some thioxanthene derivatives | |
JPH07316065A (ja) | Fr901469物質製剤 | |
AU698425B2 (en) | Estramustine formulations with improved pharmaceutical properties | |
JPS6011475A (ja) | カルモフ−ル−シクロデキストリン包接化合物 | |
El-Saleh et al. | The use of cyclodextrins in preparing a pediatric oral liquid dosage form of loratadine | |
JPH05178883A (ja) | カテコールエストロゲンのシクロデキストリン包接複合体及びその用途 | |
JPH07228528A (ja) | 水溶性トラネキサム酸亜鉛化合物 | |
KR20240096905A (ko) | 변형된 베타-사이클로덱스트린을 포함하는 약제학적 조성물 | |
KR950015060B1 (ko) | 테르페나딘과 사이클로덱스트린과의 신규한 포접화합물을 제조하는 방법 | |
AU3624193A (en) | New cyclodextrins and new formulated drugs | |
EP0630261A1 (en) | New cyclodextrins and new formulated drugs | |
MXPA98009888A (en) | Pharmaceutical compositions of droloxif | |
IT8921930A1 (it) | Composti per il trattamento della malattia cerebrovascolare cronica, ottenuti per complessazione della diidroergocristina con una ciclodestrina, loro preparazione e loro utilizzazione. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
GD4A | Issue of patent certificate for granted invention patent | ||
MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |