TW312622B - - Google Patents

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312622 is濟·部"央櫺準局員工消费合作杜印製 A6 B6_ 五、發明説明（/ ) 本發明僳有闋手術後噁心和®吐（P 〇 s t - ο p e r a t i v e nausea and vomiting) ( PONV) 之預防和治療，及用於 此目的之醫藥組成物。 P ONV為一種重要的病人問題且為病人視為手術程 序中最痛苦的部分，甚至高於疼痛之上。因此，從病人方 面來看 > 對於該方面的有效防醒吐之需要有其重要性存在 。而就臨床間題而言，PONV為一項煩瑣的工作，需要 有人員在附近確使醒吐不會反回，其可能具有非常嚴重的 臨床後遣症。在某些手術程序中，病人不喔吐具有其臨床 重要性。例如，在眼科手術中，顱内/眼壓可能增加到使 傷口縫合處裂開而使手術的成功性有明顯程度的挫敗。 因此，就病人和醫師的觀點而論，Ρ Ο N V的控制有 其必要性。 另外，從經費上來看，Ρ Ο N V控制也具重要性。於 像美國等區域中，有許多手術常在白天看護岩捋_( day-care Setting)中完成而能夠將病人送回家不住院過 夜的重要性在經費上有其吸引性。於其他國家中，白天看 護手術的數目逐增中，在5 — 1 0年期間可能達到增加5 0 %之譜。 西方世界和日本毎年完成的手術之數目約在六千五百 萬次之譜。許多麻醉師目前盛行使用預防性防®吐措施， 例如在手術前或手術中給用低劑量的metQclQpraiiiide ( 1 0毫克），且可能因為現有藥劑的不良效益加上討厭的 (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝 f 、ΐτ f .線： 本纸張尺度適角中國國家標規格1210X297公釐丨 312622 A6 B6 五、發明説明（) 副作用，例如，緊張不足反藤（dystonic reactions)和 嗜眠（SQfflnaUnce)早而根本不施以預防性防嘔吐措施。 因此，遂有對於更安全且更有效的PONV防嘔吐之需求 〇 EP-A-2 0444 (Beechaffi Group p.l.c.)實 施例6中述及化合物，$以1^331：1：〇!1(或8；^436 9 4—氫氯 化物）之製備，該化合锪在英國中可取得為KYiRIL1 (1 Smith Kline Beechan p.l.c,之註冊商標），傷一種 甩以治療細胞毒性藥劑誘導性噁心和堪吐之藥锪。 本發明頃發現granisetron在P 0 N V 的預防和治療 上具有潛在的甩途。 綜上所述，本發明提出granisetron在製造P0NV 治療（包括預防）所用醫藥上之用途。 本發明也提出一種治療（包含預防）哺乳動物，包括 人類的PONV之方法，包括給需用這種治療（包含預防 )的哺乳動樹服用granisetron。

Granisetron的給用可經由它知方法，例如，口服，或 非經腸給藥等而進行。 治療前述疾病的有效量決定一般因素，例如病況的本 質和嚴重性及哺轧動桡的體重等。不過，其單位劑置通常 含有0 · 5到1 0毫克，例如1到3毫克的granisetron ，通常可在手術前，例如，麻醉誘導之前，或手術中及/ 或手術後給用一單位劑量。 » 4 - 0〆 (請先B讀背面之注意事項再填寫表頁) ，裝

.*1T f 線. 哇濟部4·夬標準局員工消費合作社印製

^紙張尺度適i中ϋ家课準i CXS;甲4規格i 2i0 X 297公釐I 312622 A6 B6 經濟部♦夬橒準局員工消費合作社印製 五、發明説明1 ! 對於口服或非經腸給藥，大為較佳者為以單位劑量組 成物之形式，例如，單位劑量口服或非經腸組成挠給用 granisetrorio 這種組成物係經由混合製備成並經適當地調配以供□ 服或非經腸給藥之用，因此可為錠劑，膠S劑，口服製劑 ，散劑，粒劑，糖衣錠，可重諝型散劑，注射用和注輸用 的溶液或懸除液，或栓藥等形式。 口服錠劑和膠曩劑通常含有單位劑量的主成份，另含_ 賦形劑，例如黏合劑，镇充料，稀釋劑，製錠劑，潤滑劑 ,崩解劑，色料，香料，各溼潤劑等。該錠劑可以用技藝 中熟知的方法予以塗裝。 適合所用的《充料包括纖維素，甘露糖醇，乳糖和其 他類似藥劑。適當的崩解劑包括澱粉，聚乙烯基四氫吡咯 酮，和澱粉衍生物> 例如，澱粉乙醇酸鈉（sodiuB starch g 1 y c ο 11 a t e ).。適當的潤滑劑包括，例如，硬脂酸tIK適 當的醫藥可接受性溼潤劑包括十二烷硫酸鈉等。 這些固體口服組成物可用傳統摻合，充填或製錠等方 法予以製備。其中可能要用到重複摻合操作以將活性劑分 佈到將用大量填充料之組成物内。這些操作當然都是技藴 中慣用者。 口服液體製劑可為，例如水或油懸浮液•溶液，乳液 ，糖漿，或酏劑等形式，或可為乾産物形式供使用前用水 或其他適當溶煤予以重調。這些液髅製劑可能含有習用的 (請先"讀背面之注意事項再填窝本頁一 f -裝

I、1T f .線'

本紙張尺度適肉中國涵家谟準（CXS;甲4規格< 210x 297公釐I 經濟郝中夹標準局員工消费合作社印製 A6 _ B6 五、發明説明（+ ) 添加劑，例如，懸浮劑，例如，山梨糖醇，糖漿，甲基纖 維索，明膠，‘翔乙基纖維素，羧甲基纖維素，硬脂酸鋁凝 膠或氫化食用油等；乳化劑，如，卵磷脂，山梨糖醇-油 酸酯，或阿膠（acacia);非水性溶媒（可包括食用油） ，例如，杏仁油，分级,郷子油，油酯，如甘油，丙二醇， 或乙醇的酯類；防腐劑，如對-羥基苯甲酸的甲酯或丙酯 或山梨酸（S q r b i c a c i d );,及必要時加入習用的諝味劑 或著色劑等。 口服調配劑也包括用習用的持鑕槔放性調配劑，例如 具有腸衣包装的錠劑或粒劑等。 對於非經腸給用，，可製備含有g r an i s e t r q η和無菌溶 媒的流體單位劑量形式。該化合钧依所用溶媒和濃度而定 ，可為懸浮或溶解者。非經腸溶液通常葆經由將化合物溶 解在溶媒中並於無菌過雒後，充填到適當的管瓶或針藥管 之中並密封起來。此外，有利者，也在該溶媒内溶入佐劑 ，例如局部麻醉劑，防腐劑和緩衝劑等。為了增進安定性 ,可在組成锪填充到管瓶内後，真空脱除掉水分。 非經腸懸浮液僳以實質上相同的方式製備成，不同處 在於該化合物係懸浮在溶媒中而非溶解在其内且在懸浮於 無菌溶媒之前，經由接觸環氯乙烷而殺菌。有利者，該组 成物中也含有界面活性劑或涅潤劑以促成本發明化合物的 均勻分佈。 如普遍的作法，該組成物通常也附帶箸有關治療使用 ί請先"讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝 -線- f 本紙張尺度適用中國國家標準fCNS丨甲4規格（210X 297公釐f 娌濟部4央標準局員工消#合作杜印製 A6 __B6 五、發明説明丨f ) .的書寫或印刷之用法說明。 本發明男外提出一種用以治療及/(包含預防）P0 NV之醫藥組成锪，其中包含箸granisetron和醫藥可接 受的載劑。這種組成物可以用前文所述方式製備成。 下面的臨床研究結果傜用以闡述本發明者。 臨床研究槪要 題目：双盲式平行組安慰（placebQ)對照的靜脈給用 granisstron對於接受開放手術病人的後、手術噁心 和喔吐的預防之劑量範圍研究 指標：手術後嚼心和_吐之預防 目的7定出預防後手術嗯心和暖吐的最適granisstron 靜脈給用劑量。 研究群：480値可評估的病人（毎組12Q人），其按 時間表接受用於婦科手術或膝囊切除術等開放手 術之全身麻醉。 · 效益參數：基本的效益評估為没有蝠吐現象 評估期，0 — 6小時和0 — 2 4小時 次级效益評佶包括對下列參數的時間性分析： (i)完全控制等级（没有噁心，没有喔吐/ 乾賜且無斷藥徵候） (i i )尚未完全控制， ' (i i i )第一喔吐事件 (i v )第一噁心事件 (請先-讀背面之注意事項再填窝本頁) .裝 *,τ' .............線......... 本紙張尺度適用肀3國冢襟準吒兕，$ 4規格i 210x 297公龙1 312622 A6 B6 五、發明説明i l ) (v )於Ο ~ 6天期間的噁心和嘔吐率。 安全參數：記錄下到各項以評估安全性： 3.. 生命現象 b .實驗室變數 c .不良經驗 d .同時醫療 給藥時間表：給病人隨機服用安慰劑， 在麻醉誘發時給予30秒IV注射Ο.1毫' 克，1. 0毫克或3. 0毫克的granisetron 螽評估：在第〇天中，於C R F内，進行1小時，2小 時，6小時，和2 4小時的噁心評估（無，輕 微，中等或嚴重）和嘔吐評估（無，1, 2, 3, 4,或24次發生事件） 在第1 一 6天中，依每日卡上所定進行噁心和 喔吐評彳古。結果 劑量範圍研究（PONV) 安慰劑對0 . 1毫克，1 . 0毫克和3 . 0毫 克 I . V . * . f ' f ....................................·.............................................…-袭...............…….町....................^ (請先"讀背面之注意事項再填寫本頁) 濟 部 φ· 央 標 準 局 員 f 合 作 社 印 製 沒有驅吐 安慰劑 處理組 0 . 1毫克， 1 . 〇毫克， 3 . Q毫克

本紙張尺度適用中國國家標準iCi\S)甲4规格1210 X 297公釐I A6 B6 經濟部"央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明1 0 - 6小時的 喔吐狀態 喔吐 67 没有醒吐 SS 0 - 2 4小時的嘔 嘔吐 88 沒有嘔吐4 5 3 3 . 3 3 信任區間 利用對於I 〇 g -機率的平方近似法，以般化隆尼氏 校正法（the Bonferroni correction)( 以保持兩尾端 顯著性水平〔two-tailed significance level〕為 5%, 計算每一處理組在趄吐反應者比例差值上的近似配對信任 區間(approximate pairwise confidence intervals) 〇 0 — 6小時 信任區間 p值 顯箸性《 配對比較 ： SRL G . I毫克 ΣV VS· [-4.95%,2237¾] p = 0. 155 NS 安慰劑IV BRL 1. 0毫克 IV VS. [16. 1U,41. 292] p<0 . 00 1 SI G 安慰劑I V BRL 3.Q 毫克 IV VS. [14.11%，39.7U] P<〇 . 〇〇l SIS 安慰劑I V ' 0 — 24小時 信任區間 i>值 顯箸性* 配對比較 50.38 55 41.67 29 2 1.64 30 23.44 49.62 77 58.33 105 78.36 98 76.56 t狀態 6 5.17 7 3 55.30 4 9 3 6.57 49 38.28 3 3.33 59 4 4.70 85 63.43 79 6 1.72 -f m (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 線 本纸張尺度適用中國國家樣準（CXS;甲4規格1210x 297公釐 A6 B6 五、發明説明) BRL ίΚ 1毫克 I V VS. [-2 ; 50¾,24·22¾] p = 0 . 07 MS 安慰劑 BSL 1 . 0毫克 IV VS ‘ [16 . 5U , 42 . 63¾] p<0.001 SIG 安慰劑 BRL 3‘0毫克 IV VS. [14.57%，41· 19%] p<0 . 00 1 SI G 安慰劑 *採用修改過的般化隆尼校正，NS:無顯著性，SIG:有顯著性 安慰劑vs 0.1¾克vs 1.G毫克vs 3.0¾克I.V· 没有噁心 處理組 安慰劑 （3.1毫克 1.0毫克 3.0毫克 η % η % η % n S 0 - 6小時的 噁心狀態 {請先兄讀背面之注意事項再填寫私頁) f .裝 訂 缓濟部中夬標準局員工消費合作社印製 m 吐 87 65 . 4 1 81 6 1 . 3 6 4 9 36 .57 55 4 2: 没 有嘔 吐 46 34 . 59 5 1 38 . ,64 85 63 .43 73 5 7 0- 2 4小 時 的噁 心狀 態 噁 心 104 78 . 2 0 35 7 1 . ,97 6 7 5 0 .00 7 4 5 7 沒 有噁 心 29 21 . 80 37 28 , .03 S7 5 0 • 00 54 42 信 任區 間 利 用 對於 1 〇 g — 機率 的平 方 近 似法 ,.以 般化 隆尼 氏 校 正法 ( 以保 持兩 尾 端 顯著 性水 平 5 % )計 算毎 一處 理 組 在® 吐 反應 者比 例 差 值上 的近 似 配 對信 任區 間。 -10- f -線： 本纸張尺度適用中國國家標準吒邛；甲4规格ι210χ 297&ίΜ 312622 ^ A 6 B6 %濟部*.夬標準局員工消費合作社印製 五、發明説明f 0 - 6小時 信 任區 ;間 Ρ 值 顯 著性 配對 比較 BRL 0 * 1毫克 I V vs. [-9 . 20117. 30¾] ?二 0 . 4 9 4 NS 安慰劑 IV BRL 1 . 0毫克 I V vs. [15 . 7 3 1 ,41. 97¾] Ρ < 0 . 0 0 1 SI G 安慰劑 IV BRL 3 · 0毫克 IV vs. [8.9 7 1 ,35 . 9 Π] Ρ< 0 . 0 0 1 S I G 安慰劑 IV 安慰劑 IV 〇— 2 4小時 信 任區間 Ρ 值 顯 著性 配對 比較 BRL 0 . 1毫克 I y vs. [-5.64¾ ，18 . 1023 Ρ- 0 . 14 1 MS 安慰劑 IV BSL 1 . 0毫克 I V vs. [15 . 0 3¾ ,40 . 7 7艺] Ρ< 0 . 0 Q 1 SI G 安慰劑 IV BRL 3 . Q毫克 IV vs. I 7. 7 3% ,33* 03¾] Ρ < 0 * 00 1 SI G 安慰雨 IV *揉用 修改過的般 化隆尼校 正， HS : 無顯 著 性 9 S I G :有顯著性 安慰劑V S 1 3 . 1¾ 克 vs 1 . 0毫克VS 3 , 0¾ 克 I . V . ^O- 71： ϊ 控制 處理 组 安慰 劑 0 . 1毫克 > 1 . 0 毫 克 > 3 . 0毫克 α % η 0/ h η k η Of k -11- (請先"讀背面之注意事項再螻寫本頁) -裝 f.線. 本纸張尺度適用中ϋ國家標準iCNS)阳4規格1210x 297公釐） A6 B6 五、發明説明(Υ ϋ ) ο - S小時完 全控制狀態 尚未完全 9 1 6 8.4 2 8 3 6 2.8 8 4 9 3 6.5 7 5 8 4 5.3 1 控制 完全控制 42 3 1.5 8 4 9 3 7.1 2 8 5 6 3 . 4 3 70 54.S9 〇 - 2 4完全控制狀態 尚未芫全 103 81.95 97 73.43 68 50.75 74 57.31 控制 ‘ 完全控制 24 18.05 35 26.52 66 49.25 54 42.19 信任區間 利用對於1 〇g-機率的平方近似法，以般化隆尼氏 校正法（以保持兩尾端顯著性水平為5%)計算毎一處理 組在嘔吐反應者比例差值上的近似配對信任區間。

〇 — 6小時 信任區間 p值 S對比-較 BRL 0. 1¾ 克 IV VS. [-7.51X，18.5U] p= 0 . 34 2 安慰劑IV 顯著性*

NS • 鯽 r r \ .......................-............·................................................^......................'可.....................f {請先聞讀背面之注意事項再填寫未頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 8RL 1.0毫克 I V VS 安慰劑I V BRL 3 . 0毫克 I V VS 安慰劑IV 0 - 2 4小時 配對比較 18.87^,44.83¾] ρ<0·001 .74^,3 6.4 8%] ρ<0 . 00 1 信任區間 P值

SI G

SI G 顯著性* 12 本紙張尺度適用中3園家標準丨CNS;>f 4規格1210x 297公麓) 312622 : 五、發明説明（// ) 〇. 1毫克 I V Μ‘ [-2 . 93¾，19 . 87¾] P = 0.09? HS 安慰劑 BRL 1. 〇毫克 Η VS. [18. 9U，43 .43¾] ρ < 0 · 0 0 1 SIS 安慰劑 BRL 3 ‘ 0毫克 IV VS . [ 1 1 . 8U , 36 ‘ 44¾] p<0,001 SIG 安慰劑 *使用修改過的般化隆尼校正，HS:無顯著性，SIG ••有顯著性 到第一次ϋ吐的時間（2 4小時期間） 安慰劑組中有'4 5锢病人（3 3 · 8 3 % )， 0 . 1 毫克組中有59¾ (44. 70%) ， 1. 〇毫克組中有 85锢（63. 43%)而3. 0毫克組中有79個（6. 1. 72%)在24小時期間未發生喔吐現象。有證據可 推斷對第一次嘔吐時間的持續性分佈之間有差異存在（ X 2 = 3 6. 1544, df=3, p<〇. 001) 0 對三個配對比較採用修正般化隆尼氏校正時，有第一 次嚜吐時間的持绩性分佈上沒有足夠的證據推斷安慰劑與 0. 1毫克組之間存在著有顯著性的差異（X2 = 3. 0 3 1.3, df = l, p = 〇. Q8 2)，但在安慰劑與 1 .0毫克组之間確存在著有顯著性的差異（X2 = 25. • f ::r . f ...........................................................------...........^......................、可.................：參 (請先閉讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟.邪4夬標準局員工消費合作社卽製 輿 1 組 2 慰 -1 安 Μ 在 X 且 ί 0 ，異} } 差 1 1 之0} ο 性 ο 間 ο 著 .期 . 顯 ο 時3-〇 有 V 小 1 < 著 Ρ4_ Ρ在 ，2 ，存 1 C 1 亦 Η 間 II 間 f 時 f 之 d 的 d 組 ，心· , 克 5 噁 8毫8 次 908 一 2 .9 第 9 3 · 0 本紙張尺度適珣中國國家標準ICXS1甲<1規格1210x 297公釐 A6 B6 經濟部4央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明(I y) 在2 4小時期間未發生任钶噁心者，於安慰組中有2 9痼病人（21. 8 0%)，在0. 1毫克組中有37個 病人（28. 0 3 %)，在1. 0毫克組中有67個病人 (50. 〇〇%)而在3. 0毫克组中有54锢病人（4 2. 19%) ^有證據可用以推斷對於到第一之噁心的時 間之持绩性分佈之間存在著有顯著性之差異（X2 = 30 .1 6 6 6, df=3, p < 0 . 001) 〇 對於到第一次噁心事件的時間之持孃性分佈採用修正 般化隆尼氏校正法分析該三組配對比較時 > 沒有足夠的證 據可用以推斷安慰劑組與0.1毫克组之間存在著有顯著 性之差異（X2 =1. 5 8 9 9, df = l, ρ=0· 2 073),但在安慰劑組與1. 0毫克組之間確實存在著 有顯箸性之差異（Xz=23. 3685， df = l, ρ <〇· 〇0 1)。且在安慰劑組與3. 0毫克組之間亦存 在著有顙著性之差異（X2=13· 9814， df=l ，P < 0 . 0 Q 1 ) 〇 到尚未芫全控制的時間（2 4小時期間） 在安慰劑组中有2 4個病人（18 ‘ 05%) ，.0. 1毫克組中有35傾病人（26. 52%)，在1. 0毫 克紐中有66値病人（49. 25%)且在3 - 0毫克组 中有54健病人（42. 19弼）於完整24小時期間都 保持完全控制狀態。有證據可推斷對於到尚未完全控制的 時間之持績性分佈之間存在若有意義之差異如申請專利範 -14 ~ :· f f ....................................;s...............................................裝..................-:訂............ 線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度通角中3國家棵準1_C‘\S;甲4規格1210X 297公賢.丨 312622 τ Α6 Β6 五、發明説明 3 7 . 0 0 5 &濟部令夬標準局員工消費合作社印製 3 , p 圍第1項所述之（X 2 < 0 . 0 0 1)。 在到尚未完全控制的時間之持鑕性分佈上，對三組配 釾比較採用修正般化隆尼氏校正分析時，没有足夠的證據 可推斷安慰劑組與0.1毫克組之間存在箸有顯箸性之差 異（X2 = 2. 762 0， df = l, P = 0 . 0 9 7) 但在安慰劑組與〇. 克組之間確實存在著有顔著性之 差異（X2=29. 5 5 3 3, df = l，ρ<0· 00 1)且在安慰劑組與3. 0毫克組之間劑存在著有 差異（X2=18. 2 8 8 2, df = l, p < 0 . 0 Ο 1 )到第一次使用援救之時間（2 4小時期間） 在安慰劑组中有80傾病人（60. 15%) , 〇. 1毫克組中有89値病人（67. 42%) ， 1. ◦毫克 組中有10 1個病人（7 5. 37 %)且在3. 0毫克組 中有99健病人（77. 34%)於24小時研究期間不 需要任何救援醫療，有證據可用以推斷對於到第一次使用 援救之時間的持績性分佈之間存在箸有顯箸性之差異（X 2 = 1 2 . 1904, df=3, p = 〇. 007) 〇 在到第一次使用援救治療的時間上，對三組配對比較 採用般化蔭尼氏校正分析時，沒有足夠證據可推斷安慰劑 组與0. 1毫克组之間存在著有顯著性之差異（X 2 = 1 .4836, df=l, p=0. 223 ),但在安慰 劑組與1 . 0毫克組之間確簧存在著有意義之差異（X2 -15" d f 請 先 .¾ 背 面.5 意 事 項 再 寫 本 頁 訂 本纸張尺度適用中1國家搮準ICXS;® 4規格1210x297公釐1 312622 A6 B6 五、發明説明（, f d 7 64 3 7 3與紐劑 慰 2 安 X S ( 且異 0 } 差 } 7 之 3 ο 性 ο ο 著 ο . 顯 . ο 有 ο I-著 II P 在 P , 存 ， 1 ^3 -—I = 間 II 之 組 克 毫ο f d 94 9 ο 9 {請先"4讀背面之.ii意事項再填寫本頁) ，裝..... s'r-'. ,、·5Τ 線· 經濟部4央標準局員工消"合作社印製 本紙張尺度適南中國國家樣準（CNSi曱4規格1210x297公鳘1

Claims (1)

1. ,112622 8 888 ABCD 六、申請專利範_ ' ^ · V:，' 1 . 一種用於治療晡乳動物，包括人類手術後噁心和 喔吐之醫藥組成物，其包括格蘭尼塞強 （granisetron) 及一種發藥上可接受之載劑。 2. 如申請專利範園第1項之醫藥組.成物，其倭經調 配成供靜脈内給用者。 3. 如申請專利範圍第1項或第2項之醫藥組成物， 其像以1毫克到3毫克的單位劑量給用者。 4. 如申請專利範圍第1項或第2項之醫藥組成物， 其像在手術前，手術中或手術後給用者。 5. 如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中該组 成物傺在手術前，手術中或手術後給用者。 6. 如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其係在手 術前給用者。 7. 如申請專利範圍第5項之豁藥組成物，其像在手 術前給用者。 經濟部中央梂车局員工消费合作社印袈 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   本紙法尺度逍用中國國家棣率（CNS ) A4規格（210X；297公酱）