TW310326B - - Google Patents

Description

^10326 » 83102744 號專利申讚案申文说明書修A f 氏颺8 5年4 /)甚 7 广' B7 五、發明説明（1) 丨— 本發明係關於通式I所示硫雜二瞭酮衍生物：

經濟部中央橾準局員工消费合作社印袈 式中： R1和R2在每一情況下各別示Η或A， R3和R4在每一情況下各别示一OH，一 0A， -S-A - - SO-A · -S02-A ，Hal，伸 甲二氧基，C3_7環烷氣基或〇 — CmH 2m+.卜kF k， R 5 示一N R Θ R 7 或—n ( C Η 2 ) n :，其中，1 個 C Η 2 基團亦可經o取代， Re和R7各別示Η或A， Q 示C ι_β伸烷基， Α 不Ci-e垸基， Hal 示 F，C1 ，Br 或 I ， m 示 1，2，3，4，5或6， η 示 3 ，4，5 或 6， 以及 k 示 1，2，3，4，5，6，7，8，9，10， 1 1，1 2 或 1 3 · 及其生理上可接受之鹽類》 硫雜二暸酮已見於，例如，DE 3 7 1 9 0 3 1 A 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) J. 訂 本紙張尺度適闲肀國國家樣率（匚阳）八4规格（210；<297公釐）„4 A7 B7 310326 五、發明説明（2 ) 〇 本發明係基於發現具有有價値性質之新穎化合物，尤 其是可用以製備藥物之化合物的目的。 吾人已發現通式I化合物具有有價値之藥理性質，且 還具有儍異之耐受性。 詳而言之，它們具有磷酸二酯酶抑制作用而可用以治 療氣喘性疾病。抗氣喘作用可利用，例如，T. Olsson, Acta allergologica 2 6 >(1971) 438—447 之方法測定。此外，該化合物還具有大腦保護作用且具有 抗抑鬱及消炎性質。 它們可用以治療記憶失常，增加收縮力及具有血管擴 張作用。因此，此物質可促進血液循環。 血管擴張作用及强心作用可於，例如，經麻醉或有知 覺之狗，貓，猴子或小型豬中測定而增加收縮力作用亦可 於家鼠，天竺鼠，貓或狗之經分離出心臟製備物（例如， 心房，乳頭肌或經灌注之整個心臟中，例如根據 Arzneiraittelforschung, Volume 3 1 ( 1 ) Ν ο . 1 a ( 1 9 8 1 ) ，1 4 1 一 1 7 0 頁或 S c h 1 i e B e t a 1 , i n 9th international Congress of Pharmacol . , London , A b s t r a c t s o f P a g e s 9 P中所記述之方法測定。 除此之外，該物質還具有抗過敏性質。 因此，該化合物可用爲人類及獸類藥物中之藥理活性 物質。它們亦可被用爲製備其他藥理活性物質之中間體。 因此，本發明係關於通式I化合物及其製法，其特徵 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局®:工消费合作杜印製 83. 3. !0,〇〇〇 sl〇32e五、發明説明（3) 在於通式II化合物：

s κ Η

I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I I TI /_\ 式 通 Μ 義 定 前 先 如 悉 ： 4 應 R 反 和物 3 合 R 化

X | Q j 5 R

I I 團 基 Η ο 化 酯 性 及應： 以反物 ， 或台 義Η化 定 οίν 前，式 先 r 通 如 B 於 悉，在 ~_ 徵 ， 和 C 特 中5 示者 式 R X 或 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

V TX

X 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3‘ 10,000 A7 B7 310326 五、發明説明（4) 式中， R1 ，R2 ’R3 ’R4 ，Q和X悉如先前定義 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 與通式V所示胺’·

Η N R 6 R 7 V 式中， R6和R7悉如先前定義， 或與通式VI化合物：

H N^T^C Η 2 ) π VI 式中，1或c Η 2基團亦可經氧原子取代1以及 式中，η悉如先前定義， 或者特徵在於通式I化合物，但R 5係爲經傅統方式烷化 之一級或二級胺基， 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 和/或特徵在於任意地通式I之化合物（其包含1或2個 解離0Η基團取代R3和/或R·1 )與通式R3 — X或 R4 — X (式中，R3 ，R "和X利用酸處理而轉化成其 鹽類之一）所示化合物反應。 在上文和下文中，基團R 1 ，R 2 ，R 3 ，R 4 ， R 5 ，R6 ，R7 ，<3和乂以及參數111，：1和1<除非另外 指明，否則悉如以上通式I ，II，ΠΙ，IV，V和VI中所定 義0 83.3. 10,000 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A 7 31〇3如 五、發明説明（5 ) 在通式中，烷基宜爲直鍵的，且宜具有1 ，2 ，3或 4個碳原子且宜爲甲基，還宜爲乙基或丙基，且亦宜爲異 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丙基，丁基，第三丁基或第三丁基，但亦爲正戊基或異戊 基。 烷氧基宜爲直鏈的，宜具有1 ，2或3個碳原子且宜 爲甲氧基，還宜爲乙氧基或丙氧基且亦爲，例如，異丙氧 基，丁氧基，異丁氧基，第二丁氧基，第三丁氧基，戊氧 基或異戊氧基。 伸烷基宜爲直鏈的且宜爲伸甲基或伸丁基，尤宜爲伸 乙基或伸丙基。 R1和R2基團之·一宜爲Η，而另一者宜爲丙基或丁 基，但尤宜爲乙基或甲基。 R3和R4基團可爲相同或不相同且宜在苯基之3或 4位置上。它們各別示，例如，羥基，一 S - C H a， ~ C 0 ~ C Η 3 * — S 0 2 C H a * F » C 1 ，Br 或 I 或 者一起示伸甲二氧基。但它們最宜爲甲氧基，乙氧基，丙 氧基或一氟一，二氟一，三氟甲氧基* 1 —識—，2 —氣 經濟部中央標準局員工消资合作社印製 —，1 ，2 —二氟—，2 ，2 —二氟一，1 ，2 ，2 —三 氟一或2 ，2 ，2 —三氟乙氧基。 R 5基宜爲甲胺基，二甲胺基，乙胺基，甲.乙胺基 ，二乙胺基或吡咯烷基，呢啶基或嗎啉基，而η和n在每 —情況下宜示1 ，2或3且η宜示4或5 (在1個CHz 基團可以◦取代時）。 本發明特別是關於通式I化合物，其中，至少上述基 83. 3. 10,000 本紙張尺度適用中囷囤家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公灃） 310326 五、發明説明（6 ) 團之一具有以上所示之較理想定義之一。某些較理想族系 化合物可由以下通式I a至I f表示，其對應於通式I且 其中未更深入定義之基團具有通式I所示之定義，但其中 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在 I a 中 9 R 3 和 R 4 係 分 在 苯 環 之 3 和 4 位 置 上 以 及 R 1 示 Η 9 R 2 示 Η 或 烷 基 以 及 R 3 示 〇 A * 在 I b 中 9 R 3 和 R 4 係 分 別 在 苯 環 之 3 和 4 位 置 上 以 及 R 1 示 Η 9 R 2 示 甲 基 或 乙 基 以 及 R 3 和 R 4 各 別 示 0 A 1 在 I C 中 9 R 3 和 R 4 係 分 別 在 苯 環 之 3 和 4 位 置 上 9 以 及 R 1 7J\ Η 9 R 2 示 甲 基 或 乙 基 9 R 3 示 〇 A > 以 及 R 4 示 單 — 9 — 一 或 二 氣 烷 氧 基 在 通 式 I d 中 J R 3 和 R 係 分 別 在 苯 環 之 3 和 4 位 Baa 權t 上 以 及 R 1 示 Η > R 2 示 甲 基 或 乙 基 9 R 3 示 單 — ， 一 一 或 二 氟 院 氧 基 > 以 及 R 4 示 0 A ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（21 OX297公釐） 83. 3. 10,000 經濟部中央標準局貝工消f合作社印製 B7 _______ 五、發明説明（7 ) 在Ϊ e中，R3和R 4係分別在苯環之3和4位置上，以 及 R 1 示 Η， R 2示甲基或乙基， R3和R4在每一情況下各別示0Α或單―，二—或三氟 燒氧基，以及 R5 — Q示3 —二甲胺基丙基，2 —二甲胺基乙基，3 — 甲胺基丙基，2 —甲胺基乙基，3 —乙胺基丙基或2 —乙 胺基乙基： 在I ί中，R 3和R 4係分別在苯環之3和4位置上，以 及 R 1 示 Η， R 2示甲基或乙基， R 3和R 4在每一情況下各別示〇 Α或單—，二—或三氟 烷氧基，以及 R 5 — Q示吡咯烷基乙基，吡咯烷基丙基，哌啶基乙基， 哌啶基丙基，嗎啉基乙基或嗎啉基丙基。 通式I化合物係由已知方法，如文獻（例如，標準硏 究’諸如，Η 〇 u b e n - W e y I , M e t h ϋ d e n d e r 0 r g a n i s c h e η C h e m i e [Methods o f Organic Chemical], Geory- T h i e m e - V e r 1 a g , S t: u t t g a r t )中所述之方法，特別是在所 述反應之已知及適當的反應條件下製成。在本文中，可使 用已知變數且未更詳細地載於本文中。 在通式II化合物中，R 1 ，R 2 ，R 3和R 4悉如先 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS >八4祕（2丨0 X 297公釐） — ' HI. 10,000 _______111/ -______丁______ ( .1 ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -10 - Β7 五、發明説明（8 ) 前定義，尤其是所示較理想定義中所定義。 在通式III化合物中，R5 - Q宜示甲胺基―，二甲胺 基一，乙胺基一，三乙胺基一或乙基甲胺基丙基或一乙基 ，或者示吡咯烷基-，哌啶基-或嗎啉基乙基或丙基，而 X示Cl ，Br ，0H或反應性經酯化〇 Η基團。若X示 反應性經酯化0Η基團，則其宜爲Ci- 6烷基磺醯氧基（ 例如，甲燒礎醯氧基）或Ce .... 1 〇芳磺醯氧基（例如，苯一 或對一甲苯—或丨—或2 -某磺醯氧基）c 若需要的話，起始物亦可當場立即形成以使它們不從 反應混合物中分離出而立即進一步反應而得通式I化合物 。或者，亦可能逐步進行反應，且可分離其他中間體。 某些通式II和ΠΙ所示起始物是已知的。在它們是未知 之情況下，可依已知方法製成。 通式II所示硫雜二嗪酮及其製法載於，例如，德國專 利申請案P 4134893中。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 通式III化合物可由，例如，適當之二鹵基烷類與對應 之一級或二級胺類製成。亦可以適當胺基垸類作爲起始物 ，藉由將Η X加至雙鍵（X =鹵原子）Itanti-Ma r k q v n i k 〇 v加反應而製備官能基X。再者，可以對應之 胺基醇類開始且利用已知反應酯化它們，因此形成，例如 ，其有烷磺醯氧基或芳磺醯氧基之化合物，例如，對應之 甲烷磺酸鹽或甲苯磺酸鹽。 詳而言之，通式II所示硫雜二嗪酮與通式III化合物之 反應係在惰性溶劑之存在或不存在下，在約- 2 0及純 83. 3. 10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） 11 A 7 B7 31〇326 五、發明説明（9 ) + 1 5 0 C，宜在2 0至1〇 ^^間之溫度下進行。適當 溶劑之實例疋烴類，諸如，苯，甲苯，二甲苯或三甲苯： 經鹵化烴類，諸如，二氯甲烷，三氣乙烯或氯苯：醇類， 諸如，甲醇，乙醇或異丙醇；二醇類及二醇醚類，諸如， 乙—醇，—乙—醇及2~甲氧基乙醇：睛類，諸如，乙睛 ，醚類，諸如四氫呋喃或二噁烷；醯胺類，諸如，二甲基 甲醯胺（DMF )及亞硪類，諸如，二甲基亞硕。這些溶 劑之混合物亦爲適當的。 亦可能利用通式IV化合物（式中，，R2 > R 3 ’ R4 ’ Q和X悉如先前定義）與通式¥或刃所示胺類反 應而製備通式I化合物。 通式IV化合物可依熟悉此藝之士已知之方法，烷化通 式Π所示硫雜二嗪醒而製成，而通式V和VI所示胺類原則 上是商售已知化合物。 亦可依傳統方法烷化對應於通式I之化合物（其R 5 爲一級或二級胺基取代）。 相似地，可令對應於通式I之化合物（其包含1或2 個解離Ο Η基團取代R 3和/或R 4 )與通式R 3 - X或 R 4 — X (其中，R 3 ，R 4和X悉如上定義）所示化合 物反應。Ο Η基團之酯化反應係依照如文獻中所述之已知 方法（例如，Η ο n b e n.. W e h 丨，M e t h 〇 d d e r 0 r g a η 1 s c h e η Chemie [Methods of Organic Chemistry ], Georg Thieme V e r I a y , Stuttgart o f Organic Reactions,

John Wiley & Sons lnc_, New York)，詳而言之，在所 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） T _ n I I _ n ^ i ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本萸) 經濟部中央標準局員工消t合作社印製 83. 3. 10,000 12 經濟部中央標準局爲工消费合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（10) 述反應之已知且逋當的反應條件下進行。在本文中，亦可 使用已知且本文中未更詳細述及之變數。 所得通式I所示鹸可使用酸而轉化成對應之酸加成鹽 。適供此一反應之酸係爲產生生理上可接受鹽類者。例如 ，可使用無機酸類，例如，硫酸，氫鹵酸，諸如，氫氯酸 ，或氫溴酸，磷酸，諸如，正磷酸，硝酸，磺胺酸，以及 有機酸，詳而言之，脂族，脂環族，芳脂族，芳族或雜芳 族單一或多元羧酸，磺酸或硫酸，諸如，甲酸，乙酸，丙 酸，戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，富馬 酸，馬來酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，苯酸，水楊酸，2 -苯基丙酸，菸鹸酸，異菸鹼酸，甲烷-或乙烷磺酸，乙 烷二磺酸，2 —羥基乙烷磺酸，苯磺酸，對一甲苯磺酸， 菓一單一和二磺酸，以及月桂基硫酸。 通式I所示解離鹼，若必要時，可利用强鹼（諸如， 氫氧化鈉或氫氧化鉀，碳酸鈉或碳酸鉀）處理而由其鹽類 釋出。 通式I化合物可包含1或多個不對應中心。在此一情 況中，它們通常係以消旋形態存在。所得消旋體可利用已 知之機械或化學方法分離成其光學對掌異構物。較理想的 是，非對映立體異構體係藉由與光學活性分離劑反應而可 由消旋異構物形成。 當然，亦可根據上述方法，使用已爲光學活性之起始 物製得通式I所示光學活性化合物。 本發明又關於通式I化合物及其生理上可接受鹽類在 本紙張尺度適用中國國家標华（CNS > A4規格（210X297公釐） 83. 3. !0,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

,1T -13 - A 7 B7 310326 五、發明説明（11) 製備藥學組成物方面的用途，尤其是藉由非化學途徑。在 本文中，它們可和至少一種固態，液態和/或半液態賦形 劑或佐劑以及，若適當的話，綜合1或多種其他活性成份 而製成適當劑型。 本發明又關於藥劑，尤其是包含至少-·種通式I化合 物和/或其生理上可接受鹽類之一的藥學組成物。 道些組成物可用爲人類或獸類用藥中之藥物。可能的 賦形劑係爲有機或無機物質，其適供經腸（例如，經口〉 ，非經腸或局部投服且不和新穎化合物產生反應，例如， 水，植物油，苄醇，聚乙二醇，甘油之醋酸酯，明膠，碳 水化物（諸如，乳糖或澱粉，硬脂酸鎂，滑石粉或石油膠 )。特別是使用片劑，包覆片劑，膠囊，糖漿，酊劑或滴 劑以供經口投服，使用栓劑以供經直腸投服，使用溶液（ 宜爲油性或水性溶液〉以及懸浮液，乳液或植入物以供非 經腸投服，以及使用軟膏，霜劑或粉末以供局部塗布。新 穎化合物亦可經低壓凍乾且所得低壓凍乾物可用以，例如 ，製造注射製劑。所示組成物可經消毒殺菌和/或可包含 佐劑（諸如，潤滑劑，防腐劑，安定劑和/或潤濕劑，乳 化劑，影響滲透壓之鹽類，緩衝：物質，色料，香料和/ 或芳香物質。若必要的話，它們亦可包含1或多種其他活 性物質，例如，1或多種維他命。 通式I化合物可用以消除疾病，尤其是氣喘性疾病及 心臟功能不良，以及人類或動物之治療。 在本文中，本發明之物質通常依類似已知之增加收縮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐} (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消费合作.杜印製 83. 3. !0,〇〇〇 "14- A7 B7 31〇326 五、發明説明（12) 力之活性物質（例如，Amrinon® )，或抗氣喘藥物（例 如，Atrovent® )之方式投藥，其劑置宜爲介於約1和 1 〇 Omg，尤其是介於2和2 Omg /劑量單位之間。每天 劑量宜介於約0. 0 2和2mg/kg體重之間。但是，每一 特定病人之特定劑量係依多種因子而定，例如，所用特定 化合物之活性，病人之年齡，體重，一般健康情形，膳食 ，投藥時間及途徑以及分泌速率，藥物組合和施以治療之 特定疾病嚴重性。和迄今爲止用以治療心臟功能不足之毛 地黃葡萄糖苷相反地，通式I化合物以改良之治療範圍以 及末梢舒解作用著稱。 在以下實例中，傳統純化處理^意指： 若必要加入水或氫氧化鈉稀水溶液，混合物用有機溶 劑（諸如乙酸乙酯，氯仿或二氯甲烷）萃取，分離各層， 在硫酸鈉上乾燥有機層，過濾及蒸發，殘餘物利用層析和 /或結晶純化。 以上和以下所有溫度係以攝氏溫度表示。 實例1 : 將0. 6 g第三丁酸鉀加至3 Omi?二甲基甲醯胺（ DMF)中之1. 5g 5—（3’4—二甲氧基苯基） —6—乙基-3 ’ 6 —二氫—1 ’ 3 ’ 4 —硫雜二瞭—2 —酮〔可由1 一 （3 ，4 —二甲氧基苯基）—2 —溴基丁 —1 -酮與肼硫代甲酸甲酯反應而得〕溶液中’再携拌混 合物3 0分鐘。再加入甲苯中之3 -氛基丙基二甲胺溶液 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210Χ297公嫠） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 經濟部中央標準局Η工消费合作社印製 83. 3. 10,000 15 Η 7 經濟部中央標準局κ工消费合作社印掣 五、 發明説明（ 13) 1 1 且 煮 沸 混 合 物 3 小 時 0 在 眞 空 中 移 除 有 機 溶 劑 如 常 純 化 1 1 處 理 混 合 物 而 得 3 — 甲 胺 m 丙 基 — 5 ( 3 5 4 — 二 甲 1 1 氧 基 苯 基 ) 一 6 — 乙 基 3 6 —— 氫 — 1 3 > 4 — 硫 /<—'^ 請 JL· 1 - 嗪 7U 閱 I 雜 一 一 2 一 酮 m P 1 7 5 °C ( 氫 氯 酸 鹽 ) 0 背 1 以 下 化 合 物 係 由 3 一 甚 丙 基 . 甲 胺 依 類 似 方 式 面 之 1 注 1 與 5 — ( 3 — 甲 氧 基 — 4 — 三 齦 甲 風 甘 $ 苯 甘 ) —— 6 一 乙 基 意 事 1 項 1 — 3 6 — 二 氫 — 1 3 4 — 硫 雜 嗪 — 2 m 再 填 1 寫 製 得 3 — 二 甲 胺 基 丙 基 5 — ( 3 — 甲 氧 基 4 — — 氟 甲 氧 本 頁 1 基 苯 基 ) — 6 — 乙 基 — 3 6 — —. 4iS! Μ —- 1 5 3 4 — 硫 雜 1 1 二 嗪 — 2 — 酮 1 I 與 5 — ( 3 一 甲 氧 基 一 4 一 —* 氟 甲 氧 基 苯 基 ) — 6 一 乙 基 1 訂 — 3 ， 6 — 二 氫 — 1 ， 3 4 硫 雜 —一 嗪 2 — m 1 I 製 得 3 — 二 甲 胺 基 丙 基 — 5 — ( 3 — 甲 氧 基 — 4 — . 氣 甲 1 1 1 氧 基 苯 基 ) — 6 — 乙 基 — 3 6 — A-r — 1 3 4 — 硫 1 1 雜 二 嗪 — 2 — 酮 • 1 與 5 — ( 3 — 甲 氧 基 墨― 4 — -. 氟 甲 氧 基 苯 基 ) —— 6 乙 基 I | — 3 9 6 — 二 Μ — 1 3 4 — 硫 雜 嗪 ——. 2 — 酮 1 I 製 得 3 — 二 甲 胺 基 丙 基 5 — ( 3 —— 甲 氧 基 '一-= 4 —... 氟 甲 氧 1 1 I 基 苯 基 ) — 6 — 乙 基 — 3 6 — —. — 1 3 4 — 硫 雜 1 一 嗪 一 2 一 酮 ； 1 與 5 — ( 3 — 二 Μ 甲 氧 基 — 4 — 甲 氧 基 苯 甘 m ) 一„ 6 — 乙 基 1 I — 3 5 6 — 二 氫 — 1 3 5 4 — 硫 雜 —· 嗪 — 2 — 酮 • 1 I 製 得 3 — 二 甲 胺 基 丙 基 — 5 — ( 3 二 氟 甲 氧 — 4 — 甲 1 1 | 氧 基 苯 基 ) — 6 — 乙 基 3 6 — 二 氫 — 1 3 S 4 — 硫 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 16 五、發明説明（ι〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 雜 二 嗪 — 2 — 酮 9 m P 1 3 9 °C ( 富 馬 酸 鹽 ) f 與 5 — [ 3 — ( 2 ， 2 9 2 — -— 氟 乙 氧 基 ) — 4 — 甲 氧 基 苯 基 ) — 6 — 乙 基 — 3 ， 6 — 二 m — 1 S 3 5 4 — 硫 雜 二 嗪 — 2 — 酮 » 製 得 2 — 二 甲 胺 基 乙 基 — 5 — ( 3 — ( 2 2 9 2 二 氟 乙 氧 基 ) — 4 — 甲 氧 基 苯 基 ) — 6 — 乙 基 -- 3 y 6 — 二 m — 1 ， 3 ， 4 — 硫 雜 二 嗪 — 2 — 酮 ， m P 1 5 5 °c ( 富 馬 酸 鹽 ) 1 與 5 — ( 3 — 一 氟 甲 氧 基 — 4 一 甲 氧 苯 基 ) — 6 — 乙 基 — 3 ， 6 — 二 氫 — 1 9 3 5 4 — 硫 雜 --· 嗪 — 2 — 酮 ； 製 得 3 — 二 甲 胺 基 丙 基 — 5 — ( 3 — 氟 甲 氣 基 — 4 — 甲 氧 基 苯 基 ) — 6 __. 乙 基 3 > 6 —. Μ — 1 3 j 4 — 硫 雜 二 嗪 — 2 — 酮 ： 與 5 — ( 3 — 甲 氧 基 — 4 — 乙 氧 甘 m 本 基 ) — 6 —辦 乙 基 — 3 9 6 — 二 氫 — 1 9 3 ) 4 — 硫 雜 —. 嗪 — 2 — 酮 製 得 3 — 二 甲 胺 基 丙 基 5 — ( 8 — 甲 基 — 4 — 乙 Λ-e 風 基 苯 基 ) — 6 — 乙 基 — 3 ί 6 — 氫 — 1 3 3 ί 4 硫 雜 一 嗪 — 2 ’ — 酮 9 m P 1 0 2 CC ( 富 馬 酸 鹽 ) » 與 5 — ( 3 — 乙 氧 基 — 4 — 甲 氧 基 苯 基 ) — 6 — 乙 •.封- A — 3 9 6 — 二 氫 — 1 9 3 ， 4 — 硫 雜 — 嗪 — 2 酮 • 製 得 3 — — 甲 胺 基 丙 基 — 5 — ( 3 — 乙 氧 基 — 4 — 甲 基 苯 基 ) — 6 — 乙 基 —— 3 ， 6 — '· 氣 —— 1 5 3 4 硫 雜 — 嗪 — 2 — 酮 9 m P 1 8 1 °c ( 富 馬 酸 鹽 ) 1 與 5 — ( 3 — 甲 氧 基 4 — 羥 基 苯 -4—f- 基 ) — 6 — 乙 基 —- 3 > 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公痛） 83. 3. 10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-17 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（15) 6 —二氫—1 ，3，4 —硫雜二嗪—2—酮： 製得3 —二甲胺基丙基—5 — ( 3 —甲氧基一 4 —羥基苯 基）一6 —乙基—3 ，6 —二氫—1 , 3 ，4 —硫雜二瞭 —2 —嗣。 實例2 : 類似實例1 ，令5 — ( 3 ，4 —二甲氣基苯基）一3 ，6 -二氫一 1 ，3 ，4 —硫雜二嗪一2 酮與3 —氯基 丙基二甲胺反應而製得3-二甲胺基丙基—5— (3 ，4 —二甲氧基苯基）—3 ，6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二 嗪—2 -酮；m . p . 1 9 5 CC 〇 以下化合物係依類似方式，由2 -氯基乙基二甲胺與 —5 — ( 3 ，4 —二甲氧基苯基）6 —乙基一 3 ，6 — 二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二暸—2 —酮反應而製得： 2 —二甲胺基乙基—5 — ( 3 ，4 —二甲氧基苯基）一6 —乙基一3 ，6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二瞭—2 —酮 與5 — （3 —甲氧基一4 —三氟甲氧基苯基）一6 —乙基 —3 ，6 —二氫一 1 ，3 ，4 -硫雜二嗪—2 —酮反應： 製得2 —二甲胺基乙基—5 — ( 3 —甲氧基一4 —三氟甲 氧基苯基）—6 —乙基一 3 ，6 --二氫—]，3 ，4 —硫 雜二嗪—2 —酮； 與5 — ( 3 —甲氧基—4 --—氣甲氣基本基）一 6 —乙基 —3，6 —二氫—1 ，3 ，4 一硫雜二嗪—2 —酮反應： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（21〇Χ 297公釐） 83. 3. 10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

18 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（l6) 製得2 —二甲胺基乙基一5 — （3—甲氧基一4 —二氟甲 氧基苯基）—6 -乙基—3 ，6 —二氣—1 ，3 ，4 —硫 雜二瞎—2 - 81 : 與5 — (3 —甲氧基一4 —氟甲氧基苯基）一 6 —乙基一 3，6 —二氫一 1 ，3，4 一硫雜二嗪—2 —酮反應： 製得2 —二甲胺基乙基一5 — ( 3 —甲氧基—4 —氟甲氧 基苯基）—6 —乙基—3 ，6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜 二嗪—2 —酮： 與5 — (3 —二氟甲氧基—4 —甲氧基苯基）一6 —乙基 一 3 ，6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二嗪--2 —酮反應： 製得2 —二甲胺基乙基—5 — ( 3 —二氟甲氧基一4 一甲 氧基苯基）—6 —乙基一 3 ，6 —二氫—i ，3 ，4 —硫 雜二嗪—2 —酮； 與5— (3 —氟甲氧基—4 —甲氧基苯基）一 6 —乙基一 3 ，6 —二氫一1 ，3 ，4 —硫雜二暸—2 —酮反應： 製得2 —二甲胺基乙基—5 — ( 3 —氟甲氧基一4 一甲氧 基苯基）—6 —乙基—3 ，6 -二氫—1 * 3 ，4 —硫雜 二嗪—2 —酮： 與5— (3 —甲氧基—4 —乙氧基苯基）—6 —乙基一3 ，6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二嗪一 2 — _反應： 製得2 —二甲胺基乙基一5 — ( 3 —甲氧基一4 —乙氧基 苯基）—6 —乙基—3 ，6 — '一氣一 1 ’ 3 ，4 —硫雜一 瞭—2 —酮； 與5 — (3 —乙氧基一4 —甲氧基苯基）-6 —乙基一3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ：297公釐） 83. 3. 10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

.C ^____ · 19 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 310326 五、發明説明（17) ，6 —二氫一1 ，3 ，4 —硫雜二嗪—2 —酮反應： 製得2 —二甲胺基乙基一5 — ( 3 —乙氧基一 4 一甲氧基 苯基）一6 —乙基—3 ’ 6 —二氫一1 ，3 ，4 —硫雜二 嗪—2 —酮； 與5 — ( 3 —經基—4 —甲氧基苯基）—6 —乙基一 3 ， 6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二嗪—2 —目|反應： 製得2 _二甲胺基乙基—5 — （ 3 ·-羥基--4 一甲氧基苯 基）一6 —乙基—3 ’ 6 —二氫—1 ，3 5 4 —硫雜二_ —2 — 3¾ ° 實例3 : 加入1當量3 -碘基一 1 ，1 ，2 ，3 ，3 —五氟基 丙烷至T H F中之2 . 3 g 3 —嗎啉基丙基—5 — ( 3 —甲氧基一4 一羥基苯基）—6 -乙基—3 ，6 —二氫一 1 ，3 ，4 —硫雜二嗪—2 —酮（可由1 一 （ 4 —羥基一 3 —甲氧基苯基）- 2 -溴基丁烷—1 -酮與肼硫代甲酸 甲酯反應，隨之，與1 -氯基一 3 -嗎啉基丙烷）反應而 得〕溶液中，再煮沸混合物2小時。在眞空中移除溶劑且 如常純化處理混合物。製得3 -嗎啉基丙基- 5 —〔 3 -甲氧基一4 一 （1 ，1 ，2 ，2 ，3 -五氟丙氧基苯基） 〕一 6 — 乙基—3 ，6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二嗪— 2 —酮。 以下化合物係依類似方式，使用多氟烷基鹵化物酯化 對應之單一或二羥基苯基—1 ，3 ，4 -硫雜二嗪酮衍生 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X 297公釐） 83. 3. 10,000 (請先閣讀背面之注意^項再填寫本頁)

20 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（is) 物而製成： 3 —二甲胺基丙基一 5 — （ 4 —三氟甲氣基苯基）一 3 ， 6 -二氫—1 ，3，4 —硫雜二嗪—2 —酮； 3 —二甲胺基丙基—5 —〔 3 ，4 —雙（二氟甲氧基）苯 基〕一3，6 —二氫—1 ，3 ，4 一硫雜二嗪一2 —酮； 3 —二甲胺基丙基5 — 〔 3 —甲氧基一4 -_ ( 1 ，1 ，2 一三氟乙氧基）苯基〕—3 ，6 —二氫—1 ，3 ，4 一硫 雜二嗪—2 —酮； 3 —二甲胺基丙基—5 —〔 3 ，4 —雙（氨基甲氧基）苯 基〕—3 ，6 —二氫—1 ，3，4 --硫雜二嗪—2 —酮。 實例4 : 類似實例1 ，令5 — ( 3 —甲氧基—4 一氟甲氧基 苯基）—6 —乙基一 3 ，6 -二氫—]，3 ，4 —硫雜二 嗪一 2 —酮與1 —氯基—3 —嗎啉基丙烷反應而得3 —嗎 啉基丙基一5 — (3 —甲氧基—4 - 一氟甲氧基苯基）一 6 —乙基—3 ，6 —二氫—1 ，3 > 4 —硫雜二嗪—2 — 酮。 下列化合物係依類似方式，由以下化合物反應製成： 5 — ( 3 —甲氧基一4 --三氟甲氧基苯基）-' 6 --乙基一 3 ，6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二瞭—2 —酮與1 一氯 基- 3 -嗎啉基丙烷反應而得 3 —嗎琳基丙基一 5 — ( 3 —甲氧基一 4 一二氣甲氧基苯 基一 6 -乙基—3 ，6 —二氫-1 ，3 ，4 —硫雜二嗪— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 83. 3. 10,000 _ —1 n m n in n In - I ^ 11 m n In I κι T n HI m n _ HI ^ ._ “ . I Ί Λ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 21 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 A 7 B7 五 '發明説明（19) 2 —酮）； 5 — （3 —甲氧基一4 一二氟甲氧基苯基）一6 —乙基 3 ，6 —二氫—1 ，3，4 —硫雜二嗪—2 —酮與1 一氣 基一3 —哌啶基丙烷反應而得： 3 -哌啶基丙基一5 — （ 3 —甲氧基一4 —二氟甲氧基苯 基）一6 —乙基—3 ，6 —二 Μ— 1 ，3 ，4 —硫雜二瞭 —2 —酮； 5 — (3 ，4一二甲氧基苯基）·- 6 --乙基—.3 ，6 —二 氣一1 ，3 ，4 —硫雜二瞎-.2 —嗣與].-·氯基一3 -嗎 啉基丙烷反應製得： 3 —嗎啉基丙基——5 — ( 3 ，4 —二甲氣基苯基）—6 —乙基—3 ，6 —二氫一 1 ，3 ，4 —硫雜二嗪—2 —酮 ；m . p . 136° (草酸鹽）； 5 — ( 3 ，4 —二甲氧基苯基）一 6 —乙基—3 ，6 —二 氫—1 ，3，4 —硫雜二暸—2 -酮與1 —氯基—3 -哌 啶基丙烷反應製得： 3 —哌啶基丙基一 5 — （3 ，4 --二甲氧基苯基）—6 — 乙基—3 ，6 —二氫—1 ，3 ，4 --硫雜二嗪—2 —酮， m . p . 1 2 1 °C (草酸鹽）； 5 — ( 3 ，4 --二甲氧基苯基）一6 -乙基—3 ，6 —二 氫—1 ，3 ，4 一硫雜二暸—2 —酮與1 —氯基—3 — II比 咯烷基反應製得： 3 —吡咯烷基丙基—5 - （ 3 ，4 —二甲氣基苯基）—6 —乙基—3 ，6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二嗪—2 —酮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 83. 3. 10,000 -------------f------ΐτ------^ 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 22 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 Λ 7 Η 7 五、發明説明（20) ， 5 — （ 3 —甲氧基一4 —乙氧基苯基）一 6 —乙基—3 ， 6 —二氫—1 ，3，4 —硫雜二嗪—2 —酮與1—氯基— 3 -嗎啉基丙烷反應製得： 3 —嗎啉基丙基—5— (3 —甲氧基—4 —乙氧基苯基） —6 —乙基一3 ，6 —二氣—1 ，3 1 4 —硫雜二嗪一2 一酮，m. p . 157°C (富馬酸鹽）； 5 — ( 3 —甲氧基一4 —乙氧基苯基）—6 —乙基一3 ， 6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二嗪—2 -酮與1 —氯基— 3 —哌啶基丙烷反應製得： 3 —哌啶基丙基一5 — ( 3 —甲氧基一4 一乙氧基苯基） —6 —乙基—3 ，6 —二氣一 1 ，3 ，4 --硫雜二瞭一 2 —酮，m. p . 134 °C (富馬酸鹽）； 5 — ( 3 _甲氧基一4 一乙氧基苯基）—6 —乙基—3 ， 6 —二氫—1 ，3，4 —硫雜二嗪—2 —酮與1 —氯基— 3 -吡咯烷基丙烷反應而得： 3 —吡咯烷基丙基一 5 — ( 3 -甲氧基—4 -乙氧基苯基 )—6 —乙基—3 ，6 —二氫—1 ，：丨，4 --硫雜二暸一 2 —嗣； 5 — (3 —乙氧基—4 —甲氧基苯基）一6 --乙基-3 ， 6 —二氣—1 ，3 ，4 —硫雜二嗦—2 —嗣與1 —氣基— 3 _嗎啉基丙烷反應而得： 3 —嗎咐基丙基—5 — ( 3 -乙氧基- 4…甲氧基苯基） —6 —乙基一 3 ，6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二嗪一2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X297公釐） 83. 3. 10,000 |丨丨_^-----f------ΐτ------? (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 23 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（21) —酮，m. p. 190 °C (富馬酸鹽）； 5 — （3 —乙氧基一4 —甲氧基苯基）一6 —乙基一 3 ， 6 —二氫一1 ，3 ，4 —硫雜二嗪一2 -酮與1 一氯基一 3 -哌啶基丙烷反應製得： 3 —哌啶基丙基—5 — ( 3 —乙氧基—4 —甲氧基苯基） —6 —乙基一3 ，6 —二氣—.1 ，3 ，4 —硫雜二嗪—2 —酮，m . p . 1 6 5 °C (富馬酸鹽）； 5 — （ 3 —甲氧基一4 —二氟甲氧基苯基）—6 —乙基一 3 ，6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二嗉—2 —酮與1 —氯 基一3 —嗎啉基丙烷反應而得： 3 —嗎啉基丙基一 5 - （ 3 —甲氧基一 4 -二氟甲氧基苯 基）一6 —乙基—3 ，6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二曝 —2 —酮，m. p , 118° (富馬酸鹽）； 5 — ( 3 —二氟甲氧基一4 —甲氧基苯基）一6 —乙基一 3 ，6 _二氫一 1 ，3 ，4 —硫雜二嗪—2 —酮與1 一氯 基一 3 -哌啶基丙烷反應而得： 3 —哌啶基丙基一 5 — ( 3 -二氟甲氧基--4 —甲氧基苯 基）一 6 —乙基—3 ，6 —二氫—I ，3 ，4 一硫雜二嗪 —2 —酮，m . p . 1 ϋ 4 °C (氫氯酸鹽）： 5 — ( 3 —甲氧基一4 —二氟甲氧基苯基）一 6 —乙基一 3 ，6 —二氣一 1 ，3 ，4 —硫雜二瞭一 2 —嗣與1 —氯 基一 3 -吡咯烷基丙烷反應而得： 3 — D比咯·院基丙基一 5 — ( 3 —甲氧基- 4 --二氟甲氧基 苯基）一 6 —乙基—3 ，6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 83. 3. 10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 24 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A 7 __B7五、發明説明（22) 嗪—2 —酮； 5 — (3 —甲氧基一4---氟甲氧基苯基）一 6 —乙基 3，6 —二氣一 1 ，3 ，4 —硫雜二瞭—2 —酮與1—氯 基一 3 —嗎啉基丙烷反應製得： 3 _嗎啉基丙基—5 — ( 3 —甲氧基—4 ------氟甲氧基苯 基）—6 —乙基—3 ，6 —二氫一1 ’ 3 ，4 —硫雜二瞭 —2 —酮： 5 — （ 3 —甲氧基—4 一 一氟甲氧基苯基）-- 6 —乙基一 3 ，6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二嗪—2 —酮與1—氯 基- 3 -吡咯烷基丙烷反應而得： 3 — D比略院基丙基—5 — ( 3 —甲氧基-4 - —氮甲氧基 苯基）—6 —乙基—3 ，6 —二氫一1 ，3 ，4 —硫雜二 嗪—2 —酮； 5 — (3 —甲氧基—4 一二氟甲氧基苯基）—6 —乙基一 3 ，6 —二氫一 1 ，3 ，4 —硫雜二嗪—2 —酮與1 —氯 基- 3 —嗎啉基丙烷反應而得： 3 —嗎啉基丙基一5 — （ 3 —甲氧基一4 --二氟甲氧基苯 基）一 6 —乙基—3 ，6 -二氫—1 ，3 ，4 一硫雜二嗪 —2 —酮： 5— (3 —甲氧基—4 一二氟曱氧基苯基）一6 —乙基一 3 ，6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二暸一 2 ---.酮與1 —氯 基- 3 -哌啶基丙烷反應而得： 3 —呢啶基丙基一 5 — ( 3 —甲氧基—4 -二氟甲氧基） —6 —乙基一 3 ，6 —二 Μ— 1 ，3 ，4 —硫雜二嗦—2 tn am * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ____.__ 、1Τ Λ 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 83.3. 10,000 25 Α7 Β7 五、發明説明（23) —酮； 5 — (3 —甲氧基一 4 —二氟甲氧基苯基）一6 —乙基一 3 ，6 —二氫-1 ，3，4 —硫雜二嗪—2 -酮與1—氯 基一3 -吡咯烷基丙烷反應而得： 3 —吡咯烷基丙基—5 — ( 3 —甲氧基- 4 一二氟甲氧基 苯基）一6 —乙基一 3，6 -二氮一 1 ，3 ，4—硫雜二 嗪—2 —酮； 5 — 〔3 — (2 ，2 ，2 —三氟乙氧基）—4 一甲氧基苯 基）一6 —乙基—3 ，6 -二氫-一1 ，3 ，4 一硫雜二曝 —2 —酮與1 —氯基一 3 -呢D定基丙院反應而得： 3 —哌啶基丙基—5 — 〔3 - （2 ，2 ，2 —三氟乙氧基 )—4 —甲氧基苯基〕—6 —乙基一3 ，6 —二氫'-1 ， 3 ，4 —硫雜二嗪一 2 —酮，m . p . 142° (富馬酸 鹽）； 5 — 〔 3 — （ 2 ，2 ，2 —三氟乙氧基）一4 —甲氧基苯 基〕一6 —乙基—3 ，6 —二氫一 1 ，3 ，4 —硫雜二瞎 —2 —酮與1 —氯基一 3 -嗎啉基丙烷反應而得： 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 3 —嗎啉基丙基一 5 —〔 3 — ( 2 ，2 ，2 —三氟乙氧基 )—4 一甲氧基苯基〕一6 —乙基—3 ，6 —二氫一1 ， 3 ，4 —硫雜二嗪—2 —酮，m . p . 1 6 2 °C (富馬酸 鹽）。 實例5 : 類似實例4 ，令5— (3 —甲氧基—4 一氟甲氧基苯基） 83.3. 10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4C格（21〇Χ297公釐） Λ 7 '87 五、發明説明（24) —6 —乙基—3 一酮與1 —氯基 5 (3 —甲 —· Jest 一氫一 ，6 —二氫一 1 ，3 ，4 -2 -嗎啉基基乙烷製得 氧基-_ 4 一氟甲氣基苯基 1 ，3，4 —硫雜二嗪 —硫雜二嗪—2 2 —嗎啉基乙基 )一 6 —乙基一 2 -—酮。 下列化合物係依類似方式，令 5 — (3 —甲氧基一4 1 ， 3 —* —— 氟甲氧基苯基）—6 —乙基 4 —硫雜二暸—2 酮與1 —氯 基—2 —嗎啉基乙烷反應製得： 2 —嗎啉基乙基 基） 6 —乙基 5 — (3 —甲氧基一4 ，b — 一 M 一 1 ， ο 氟甲氧基苯 一硫雜二瞭 2 -酮： 基 (3 —甲氧基一 4 一二氟甲氣基苯基 二氫—1 ，3 ，4 一硫雜二嗪― 哌啶基乙烷反應製得： ) —0 —乙垂一 2 --酮與1 —氯 一 2 一哌啶基乙基 基） 6 —乙基 5 — （ 3 —甲氧基一4 3 ， 6 —二氣一1 ? 3 二氟甲氧基苯 4 一硫雜二瞭 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 2 -酮： 一 5 — （ 3 ，41 ，3 ， 啉基乙烷反應製得： 一嗎啉基乙基 嗎 2 氫 甲氧基苯基）一6 — 硫雜二嗪—2 —酮與 乙基—3，6 1 -氯基—2 乙基 -5 二氣 3 ， 6 (3 ， 4 1 ， 5 ( 3 ，4 —二甲氧 氫一 1 ，3 ，4 —硫雜 二甲氧基苯基）一6 — —硫雜二嗪—2 --酮與 基苯基）—6二瞭一 2 —酮； 乙」碁一ο ， 6 — 1 —氛基·— 2 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 83. 3. 10,000 27 A 7 B7 五、發明説明（25) 哌啶基乙烷反應製得： 2 —呢D定基乙基—5 — ( 3 ，4 —二甲氣基苯基）一6 — 乙基一3 ’ 6 —二 Μ — 1 ，3，4 —硫雜二滕一2 酮； —5 — (3 ，4 —二甲氧基苯基）一6—乙基一3 ，6 — 二氫一 1 ，3，4 —硫雜二嗪—2 —酮與1 —氯基一 2 — 吡咯烷基乙烷反應製得： 2 — D比略垸基乙基—5 — ( 3 ，4 —二甲氣基苯基）一 6 —乙基一 3 ，6 -二氫—1 ，3 ，4--硫雜二暸—2 —酮 * *1 5— (3 —甲氧基一4 —乙氧基苯基）一6 —乙基一3 ， 6 —二氫一1 ，3 ，4 —硫雜二嗪—2 — _與1 —氯基— 2 -嗎啉基乙烷反應製得： 2 —嗎啉基乙基一5 — (3 —甲氧基—4 -乙氧基苯基） —6 —乙基—3 ，6 —二氫一 1 ，3 ，4 -'' 硫雜二嗪—2 -酮； 5 — ( 3 —甲氧基—4 —乙氧基苯基）一6 --乙基一3 ， 6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二暸—2 —酮與1 —氯基— 經濟部中央標準局Μ工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 -呃啶基乙烷反應製得： 2 —哌啶基基乙基一 5 — ( 3 —甲氧基一4 —乙氧基苯基 )—6 —乙基一3 ，6 —二氫--1 > 3 ，4 —硫雜二嗪— 2 —嗣； 5 — (3 —甲氧基一4 —乙氧基苯基）—6 —乙基一3 ， 6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二嗪-2 —酮與1 一氯基— 1 -吡咯烷基乙烷反應製得： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公瘦) 83. 3.丨0,000 -28 - 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 310326 五、發明説明（26) 2 —吡咯烷基乙基一 5 — ( 3 —甲氧基—4 —乙氧基苯基 )—6 —乙基—3 ，6 -二氫 一 1 ，3 ，4 —硫雜二嗪一 2 —酮： 5_ (3 —甲氧基一4 —二氟甲氧基苯基）一6 —乙基一 3，6 —二氫—1 ，3 ，4 一硫雜二嗪—2 —酮與1—氣 基一2 —嗎啉基乙烷反應製得： 2 —嗎琳基乙基一 5 — ( 3 —甲氧基一4 —二氟甲氧基苯 基）一 6 —乙基—3 ，6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二嗪 —2 —酮； 5 — （ 3 —甲氧基一4 —二氟甲氧基苯基〉一6 —乙基一 3 ，6 ——氣—1 ，3 ’ 4 —硫雜二瞭2 ~~嗣1 氯基 一 2 —哌啶基乙烷反應製得： 2 —哌啶基乙基一 5 — ( 3 —甲氧基一4 —二氟甲氧基苯 基）一6 —乙基—3 ，6 —二氣—[，3 5 4 —硫雜二曝 —2 -酮： 5 _( 3 —甲氧基一 4 一二氟甲氧基苯基）—6 —乙基一 3 ，6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二嗪—2 —酮與1 —氯 基一 2 —吡咯烷基乙烷反應製得： 2 — D比略院基乙基—5 — ( 3 —甲氧基—4 —二氟甲氧基 苯基）一6 —乙基—3 ，6 —二氫一1 ，3 ，4 —硫雜二 嗦—2 —酮； 5_(3 —甲氧基一4——氟甲氧基苯基）一6 —乙基一 3 ，6 —二氫一 1 ，3 ，4 —硫雜二瞭—2 — _ 與 1 —氣 基一2 -嗎啉基乙烷反應製得： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

29 經濟部中央標準局員工消t合作杜印製 A 7 H7 五、發明説明（27 ) 2 —嗎啉基乙基一5 — ( 3 —甲氧基一4 -......—氟甲氧基苯 基）一6 —乙基一3 ，6 —二氣—1 ，3 ，4 —硫雜二瞭 -2 —酮； 5 — （3 —甲氧基—4——氟甲氣基苯基）—6 —乙基一 3 ’ 6 —二氫一1 ，3 ，4 一硫雜二暸—2 —酮與1—氯 基一2 —哌啶基乙烷反應製得： 2 —哌啶基乙基—5 — (3 —甲氧基—4——氟甲氧基苯 基）一 6 -乙基—3，6 -二氫1 ，3 ，4 —硫雜二嗪 —2 —酮； 5 — (3 —甲氧基—4 -------氟甲氧基苯基〉—6 —乙基一 3 ，6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二嗪—2 —酮與1 一氯 基- 2 -吡咯烷基乙烷反應製得： 2 —吡咯烷基乙基—5 — ( 3 —甲氧基4——氟甲氧基 苯基）—6 —乙基—3 ，6 —二氫—1 ，3 ，4 硫雜二 嗪—2 -酮： 5 _( 3 —甲氧基—4 一二氟甲氧基苯基）—6 —乙基一 3 ，6 —二氫一 1 ，3 ，4 —硫雜二嗪一 2 —酮與1 —氯 基一 2 —嗎啉基乙烷反應製得： 2 —嗎啉基乙基一 5 — ( 3 —甲氧基—4 —二氟甲氧基苯 基）一 6 - 乙基一 3 ，6 —二 E — 1 ，3 ，4 —硫雜二嗪 一 2 —酮； 5 — (3 —甲氧基一4 —二氟甲氧基苯基）—6 —乙基一 3 ，6 —二氣一1 ，3 ，4 —硫雜二暸—2 —酮與1 一氣 基一2 -呃啶基乙烷反應製得： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 I-Γ——------f------IT------4 丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -30 - 經濟部中央標準局5®：工消费合作社印製 _ b7__ 五、發明説明（28) 2 —呢陡基一5 _ ( 3 —甲氧基—4 —二氟甲氧基苯基） —6 -乙基一3，6 —二氫一1 ，3 ，4 —硫雜二嗪一2 —酮； 5 - (3 —甲氧基一4 —二氟甲氧基苯基）一 6 —乙基一 3，6 —二氫—1，3，4 —硫雜二嗪—2 -酮與1—氯 基~ 2 —吡咯烷基乙烷反應製得： 2 ~吡咯烷基乙烷一5 — ( 3 —甲氧基—4 —二氟甲氧基 苯基）一6—乙基一3，6-二氫一 1 ，3，4 —硫雜二 瞎~ 2 —嗣。 以下實例係關於藥學組成物。 實例A :注射瓶 在3升雙重蒸餾過水中之1 0 Og 3 —二甲胺基丙基一 5 - ( 3 ，4 —二甲氧基苯基）—6 —乙基—3 ，6 —二 氫—1 ，3，4 —硫雜二嗪—2 -酮和6 g磷酸氫鈉溶液 用2 N氫氯酸調整至p Η 6 . 5 ，無菌過濾，分配至注射 瓶，在無菌條件下低壓凍乾且予以無菌密封。每一注射瓶 包含5 mg活性物質。 實例B :栓劑 2 Og 3 —二甲胺基丙基5 — ( 3 ，4 -〜..一甲氧 基苯基）一3 ，6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二嗪—2 — 酮和1 0 0 g黃豆卵磷脂及1 4 0 0 g椰子奶油之混合物 經熔融且傾入模具中而使之冷卻。每一栓劑包含2 0 mg活 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4Α^( 21〇Χ297Ϊΐ1 83· 3. 10,000 -31 - |_^ II-----碍·------1Τ------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 87 87 經濟部中央標準局！工消费合作社印製 五、發明説明（29) 性物質。 實例C :溶液 製9 4 Omi?雙重蒸飽過水中之1 g 3 —哌！!定基丙 基一 5~ (3_甲氧基—4. 一二氟甲氧基苯基）—6 —乙 基一 3，6 _二氫_ ! ，3 ，4 —硫雜二嗪—2 —酮， ^8g N a Η 2 P 〇 4 X 2 Η z Ο » 2 8. 4 8 g Να2：ΗΡ〇4χΐ2Η2〇 及 〇18苯可尼氯（ ^112^11(011丨11111(；11丨〇门“）溶液。調整1)1_〖値至6 8, 使溶液成爲1 β且利用照射消毒。此溶液可用爲眼藥水形 態。 實例D :軟育 5 0 0 mg 3 —嗎啉基丙基—5 - - ( y —甲氧基一 4 —一氣甲氧基苯基）—6 -乙基--3 ，6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二_ — 2 —酮在無菌條件下與9 9 . 5 g凡士 林混合。 寅例E :片劑 將1 kg 3 -吡咯烷基丙基—5 — ( 3 -甲氧基—4 —一氣甲氧基本基）一 6 —乙基一 3 ’ 6 ——氣一 1*3 ，4 —硫雜二嗪一2 —酮，4 kg乳糖，1 . 2 kg馬鈴薯澱 粉，0 . 2 kg滑石粉及Q . 1 kg硬脂酸鎂之混合物依傅統 方式壓製成片劑以使每一片劑包含1 〇 mg活性物質。 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 1._--------,·------1T------Μ , (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 32 _五、發明説明（30) \Ί 87 實例F :包覆片劑 依實例Ε之類似方式壓製片劑且隨後依俥統方式用蔗 糖’馬鈴薯澱粉，滑石粉，黃蓍膠及染色物質包覆。 實例G :膠囊 將2 kg 3 —吡咯烷基丙基—5 一 （ 3 —甲氧基一 4 氣甲氧基苯基）—6 —乙基--3 ，6 —二氣一1 ，3 ’ 4 —硫雜二嗪-2 —酮依傳統方式分配至硬式膠囊中以 使膠襄包含2 0 mg活性物質。 實例Η :安瓿 6 0升雙重蒸餾過水中之1kg 吡咯烷基丙基- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 — ( 3 —甲氧基 一風 1 ， 3 4 氟甲氧基苯基 ―硫雜二嗪一 2 酮溶液經無 經濟部中央標準局舅工消f合作社印製 菌過濾，分配至安瓿中，在無菌條件下；低壓凍乾且予以 無菌密封。每一安瓿包含1 Omg活性物質。 可能以類似方式製得包含1或多種其他通式I所示活 性物質和/或其生理上可接受酸加成鹽之所有上述藥學組 成物。 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 33 附件—A:第“鱧翮申請案 民國8 5年4月呈 修1Ϊ 補充 藥理試驗報告 lli韹馭筇41 ?耳，升；即5 Q議酸二_之抑制）係得

R1 RJ R4 Rb η ICs〇 m.p. [°C], _ 3B. '算/行· et me me 六氫吡啶基 3 0.06 121,萆酸廳 22/17(15/38) et me me 嗎啉綦+ 3 0.2 136,萆酸鼸 22/1105/32) et me me 二甲胺華， 3 0.06 175, 氫氣酸鼸， 16/2(Π/33)； et ch2cf3 me 二甲睡基 3 0.5 155,富馬酸鼸. 17/502/22) et ch2cf3 me 六氳妣啶基 3 0.6 142,窗馬酸廳 26/1108/16) et ch2cf3 me 嗎啉基 3 0.2 162,富馬酸鼸 26/18(18^22) et me chf2 嗎琳塞 3 0.07 118,富馬酸k ^/11(17/1) et chf2 me 六氫紕啶基 3 0.4 104, 氫氮酸鹽 2A/\l(u/l) et chf2 me ΙΪ甲胺基1 3 0.3 139,富馬酸鹽 16/230 2Λ7) et me me 二甲胺i A 2 0.1 無定形氫氣酸鹽 18/1503/15') et et me 二甲胺基 3 0.2 181,富馬酸鹽 17/2U12/37) et et 、me 六觝吡啶基 3 0.1 165,富馬酸鹽 24/4(16/33) et me et 六氫妣陡基 3 1.2 134,富馬酸鹽— 23/1106/16) et me et 嗎啉基Ί 3 0.6 157,富馬酸鹽 23/5(16/10) et me et 二甲胺基 3 6.0 102,富馬酸鹽 17/1602/31) et me chf2 ζΐ甲胺基 3 0.1 ： 無定形氯氣酸鹽 16/1602/7) H me me 二甲胺基 3 2.0 | 195,富馬酸鼸 18/903/8) et et me 嗎啉基 3 0.2 | 190,富馬酸鹽 23/23(16/27) e t =乙基 me =甲基

T-WZ20396.DOC *根據中文說明書，括號中者係根據英文說明書

Claims (1)

1. 310326 A8 Bl CS D8 kerV修止丨 申請專利範圍 附件二A : 第83102744號專利申請案 - -丨中文申請專利範圍修正本 公 V _____—-------- 民國85年4月修正 種以下通式I所示硫雜二嗪酮化合物 R1

   /、Q R5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準扃負工消费合作社印製 式中： R1和R2各別示Η或A R 3 和 R •4 各別 示 0 A或- „ 〇—G mH 2 m + 1 - k Ρ R 5 示 N (C Η 3) 2 » 一一 Γ~\ Η ) 厂 或一>(V Q 示 — C 2H 4 或 — C 3η β - A 示 C Η 3或C 2 Η 5， m 示 1 或 2， k 示 2 或 3， 及其生 理 上 可接 受 之 m ΤΤνΓ 類。 2 如 申請 專 利 範 圍第： L項之通 式 I化合物 對掌異 稱 mtUt 腰 0 3 • 如 申請 專 利 範 圍第： 1.項之通 Λ I化合物 其爲純 其係選 本紙張尺度逋用中國困家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A8 BB C3 D8 六、申請專利範圍 白 4 —二甲氧 一® — 1 ’ a) 3 —二甲胺基丙基一5 — (3 基苯基）—6 —乙基—3 ，6 3，4 —硫雜二瞭—2 -酮； b) 3 —二甲胺基丙基一5— (3 基苯基）—3 ，6 -二氫—1 雜二嗪—2 —酮； c ) 3 —二甲胺基丙基一5 — ( 3 基苯基）—6 —乙基—3 ，6 3，4 —硫雜二暸—2 -酮； d) 3 —哌啶基丙基—5— (3 —甲氧基—4 — 二氟甲氧基苯基）一6 —乙基一3 > 6 —二 氫—1 ，3，4 —硫雜二嗪-2 —酮； e) 3 —嗎啉基丙基—5 -（3 —甲氧基—4 — 二氟甲氧基苯基）—6 —乙基—3 ，6 —二 氫—1 ，3 ，4 —硫雜二嗪—2 —酮。 4·一種製備如申請專利範圍第1項之通式1化合物 及其鹽類之方法，其特徵在於通式α化合物： 4 —二甲氧 3，4 —硫 4 一二甲氧 二氫一1 ， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央梂隼局貝工消费合作社印裝

   II, 本紙法尺度適用中國國家梂準（CNS } Α4规格（210X297公釐） 3^〇32β ABCD 々、申請專利範圍 式中： R 1 - R 2 ，R3和R4悉如申請專利範圍第1項定義’ 與通式m化合物反應： r 5 - Q - X m 式中， R 5和Q如申請專利範圍第1項定義’以及 X示C 1 ，B r ，0H或反應性酯化0H基團， 或者特徵在於通式IV化合物：

   X (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央揉準局貞工消费合作社印製 式中， R 1 . R 2 - R 3 - R 4 ，Q和X悉如先前定義 與通式V所示胺’· Η N R θ R 7 V 式中， 本紙張尺度逋用中國國家棣率（CNS ) Α4规格（210X297公£7" 一 3 - 119326 A8 B8 CS D8 六、申請專利範圍 Re和1^7示甲基， 或與通式VI胺化合物： Η ：： Η 2 ) η VI 、^^ 式中，1個CH2基團亦可經氧原子取代，且η爲5 或者特徴在於通式I化合物，但Rs係爲經傅統方式烷化 之一級或二級胺基> 和/或特徵在於任意地通式I之化合物（其包含1或2個 解離0H基團取代R3和/或R 4 )與通式R 3 — X或 R4 — X (式中，R3 ，R4和X利用酸處理而轉化成其 鹽類之一）所示化合物反應》 5 .—種用於抑制磷酸二酯海之藥學組成物，其特徴 在於它包含至少一種如申請專利範園第1項之通式I化合 物和/或其生理上可接受鹽類之一。 I 〆 訂.^_ {請先閲讀背面之注意事項再填寫本f) 經濟部中央樣準局貝工消费合作.社印裂 本紙法尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4规格（2丨0X297公t ) 4