TW202416999A - 包含 5-乙基-4-甲基-n-[4-[(2s)嗎啉-2-基]苯基]-1h-吡唑-3-甲醯胺的醫藥組成物 - Google Patents
包含 5-乙基-4-甲基-n-[4-[(2s)嗎啉-2-基]苯基]-1h-吡唑-3-甲醯胺的醫藥組成物 Download PDFInfo
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Abstract
本發明涉及包含 5-乙基-4-甲基-N-[4-[(2S)嗎啉-2-基]苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺 (ralmitaront) 的醫藥組成物、其製備方法及其在醫療中的用途。
Description
本發明涉及包含 5-乙基-4-甲基-
N-[4-[(2
S)嗎啉-2-基]苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(式 I) 的醫藥組成物，其製備方法及其在醫療中的用途。
WO2017157873 的全部內容透過引用併入本文，其揭示可用於治療某些中樞神經系統疾病及障礙的 TAAR1 促效劑 5-乙基-4-甲基-N-[4-[(2S)嗎啉-2-基]苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺 (式 I)。
(I)
式 I 化合物亦為在 INN ralmitaront 下已知的 (WHO Drug Information, Vol. 33, No. 2, 2019, p. 323)。
對於 ralmitaront 的一些醫學適應症，諸如思覺失調症，需要小尺寸的錠劑來改進患者依從性。小尺寸錠劑需要提供高載藥量的 API-賦形劑摻合物，例如 30% wt/wt API 的載藥量。WO2017157873 揭示了具有高負載 ralmitaront 的錠劑及膠囊調配物。然而，研究發現 ralmitaront 有黏性的且含有其的 API 賦形劑摻合物 (尤其是大量) 流動性不佳，使得錠劑生產具有挑戰性。另外，該化合物包括仲胺，並且在高濕度條件下的製造方法 (諸如 WO2017157873 中揭示的濕法造粒) 會增加亞硝胺形成的風險。
此外，希望以連續方式而不是以常規批次設置來製造 ralmitaront 錠劑。連續製造具有商業製造優勢，諸如改進的過程控制、減少的產品處理及實時進入市場效率。總體結果是更加穩健、可控及可擴展的過程，需要更少的過程檢查。然而，發現 WO2017157873 中揭示的摻合物不太適合在連續製造設置中生產錠劑。
總之，對於包含 ralmitaront 的新調配物存在高度未滿足的需求。
本發明提供了包含高負載 ralmitaront 的新調配物摻合物，這避免了 WO2017157873 中描述的濕法造粒。一些新摻合物適合碾壓 (roller compaction)，而另一些則適合連續直接壓縮，特別是連續小批次直接壓縮。本發明亦提供了製造包含 ralmitaront 的錠劑的新方法，以及該等錠劑在醫學治療中的用途。
定義
結合本發明之特定態樣、實施例或實例描述之特徵、整體、特性、化合物、化學部分或基團應理解為適用於本文所描述之任何其他態樣、實施例或實例，除非與之不相容。本說明書中所揭示之所有特徵 (包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式) 及/或如此揭示之任何方法或程序之所有步驟可以任何組合形式組合，惟此類特徵及/或步驟中之至少一些相互排斥之組合除外。本發明不限於任何前述實施例之細節。本發明擴展至本說明書 （包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式） 中所揭示之特徵之任何新穎特徵或任何新穎組合或擴展至如此揭示之任何方法或程序之步驟的任何新穎步驟或任何新穎組合。
如本文所用，術語「劑量強度」涉及包含在根據本發明的錠劑調配物中的游離鹼形式的式 I 化合物的絕對量，以毫克 (mg) 表示。因此，如果式 I 化合物以醫藥上可接受之鹽的形式使用，則術語「劑量強度」涉及相應的游離鹼當量。
如本文所用，術語「ralmitaront」涉及 5-乙基-4-甲基-
N-[4-[(2
S)嗎啉-2-基]苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺 (式 I)，及其醫藥上可接受之鹽，特別是單鹽酸鹽。
如本文所用，術語「填充劑」係指添加至醫藥組成物中以增加醫藥組成物之重量及/或尺寸的物質。醫藥上可接受之填充劑在 Remington’s Pharmaceutical Sciences 中有所描述，且在 Handbook of Pharmaceutical Excipients, Sheskey
等人，2017 中列出。填充劑之非限制性實例為澱粉 (例如，預糊化澱粉)、纖維素 (例如，微晶纖維素) 及乳糖 (例如，乳糖單水合物)。填充劑較佳但非限制性實例為纖維素及乳糖。
如本文所使用，術語「崩解劑」係指添加至醫藥組成物中以幫助分解 (崩解) (例如，在投予後) 並釋放活性成分 (諸如本文所述之形式 B) 的物質。醫藥上可接受之崩解劑在 Remington’s Pharmaceutical Sciences 中有所描述，且在 Handbook of Pharmaceutical Excipients, Sheskey
等人，2017 中列出。崩解劑之非限制性實例為低取代羥基丙基纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉。崩解劑之較佳但非限制性實例為交聯羧甲基纖維素鈉。
術語「助滑劑」及「潤滑劑」在本文中可互換地使用並且係指添加至醫藥組成物中以幫助降低粉末之顆粒對設備表面的粘附的物質。醫藥上可接受之助滑劑在 Remington’s Pharmaceutical Sciences 中有所描述，且在 Handbook of Pharmaceutical Excipients, Sheskey
等人，2017 中列出。助滑劑之非限制性實例為硬脂富馬酸鈉及硬脂酸鎂。助滑劑之較佳但非限制性實例為硬脂富馬酸鈉。
如本文所用，術語「助流劑」係指添加到醫藥組成物中以藉由減少顆粒間摩擦來增強產品流動的物質。醫藥上可接受之助流劑在 Remington’s Pharmaceutical Sciences 中有所描述，且在 Handbook of Pharmaceutical Excipients, Sheskey
等人，2017 中列出。助流劑的非限制性實例包括二氧化矽(膠體)、聚乙二醇 PEG 6000、氣相二氧化矽 Aerosil
®200、滑石粉等。較佳但非限制性實例為無水膠體二氧化矽。
術語「MicroceLac
®」係指包含 75% α-乳糖單水合物及 25% 微晶纖維素的賦形劑，其中該等 α-乳糖單水合物及微晶纖維素已藉由噴灑乾燥共同加工。
術語「SMCC90」係指包含 98% 微晶纖維素及 2% 膠體二氧化矽的賦形劑，其中該等微晶纖維素及膠體二氧化矽已藉由噴灑乾燥共同加工。
術語「Ludipress
®」係指包含 93% 乳糖單水合物、3.5% K 值為 30 的聚維酮 (「Kollidon
®30」) 及 3.5% 堆積密度為 0.30 - 0.40g/mL 的交聚維酮 (「Kollidon
®CL」) 的賦形劑。
術語「HPMC」係指羥丙基甲基纖維素。
如本文所使用，術語「治療」意指病症、疾病或病況，或者與病症、疾病或病況相關的一種或多種症狀的全部或部分緩解；或此等症狀的進一步進展或惡化的減緩或停止；或緩解或消除該病症、疾病或病況本身的原因。
如本文所用，術語「預防 (preventing)」包括：預防或延緩哺乳動物 (尤其是人) 發展之病狀、病症或病況的臨床症狀之出現，該哺乳動物 (尤其是人) 可能罹患或易患病狀、病症或病況但又尚未經歷或呈現病狀、病症或病況之臨床或亞臨床症狀。
如本文所用，術語「患者」係指人。
Ralmitaront
之新型錠劑調配物
在第一態樣中，本發明提供一種錠劑，其包含：
(i) 內核；以及
(ii) 包衣；
其中該內核包含活性成分 5-乙基-4-甲基-N-[4-[(2S)嗎啉-2-基]苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺 (式 I) 或其醫藥上可接受之鹽，
(I)。
在一個實施例中，根據本發明的錠劑包含單鹽酸鹽形式的式 I 化合物。
在一個實施例中，根據本發明的錠劑的劑量強度為 40 mg 至 160 mg，較佳 45 mg 至 150 mg，更佳 45 mg 或 150 mg。
在一個優選的實施例中，根據本發明的錠劑的劑量強度為 45 mg。
在一個優選的實施例中，根據本發明的錠劑的劑量強度為 150 mg。
在一個實施例中，根據本發明的錠劑的包衣包含：
(i) HPMC；
(ii) 乳糖單水合物；
(iii) 二氧化鈦；以及
(iv) 聚乙二醇 (macrogol)。
在一個實施例中：
(i) HPMC 佔包衣之總重量的 34% ± 1%；
(ii) 乳糖單水合物佔包衣之總重量的 28% ± 1%；
(iii) 二氧化鈦佔包衣之總重量的 26% ± 1%；且
(iv) 聚乙二醇佔包衣之總重量的 12% ± 1%。
在一個實施例中，根據本發明的錠劑的包衣為 Opadry II White。
用於連續小批次直接壓縮的調配物
調配物
A
在根據本發明的錠劑的一個實施例中，內核進一步包含以下賦形劑：
(i) 填充劑；
(ii) 崩解劑；以及
(iii) 助滑劑。
在一個實施例中：
(i) 該填充劑係選自 MicroceLac
®100 及 SMCC90；
(ii) 該崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉；且
(iii) 該助滑劑為硬脂富馬酸鈉。
在一個實施例中：
(i) 該填充劑為 MicroceLac
®100；
(ii) 該崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉；且
(iii) 該助滑劑為硬脂富馬酸鈉。
在一個實施例中：
(i) 該填充劑為 SMCC90；
(ii) 該崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉；且
(iii) 該助滑劑為硬脂富馬酸鈉。
在一個實施例中：
(i) 該填充劑之重量佔該內核之總重量的 58% ± 1%；
(ii) 該崩解劑之重量佔該內核之總重量的 5% ± 1%；
(iii) 該助滑劑之重量佔該內核之總重量的 4% ± 1%；且
(iv) 該式 I 化合物或其醫藥上可接受之鹽的重量佔該內核之總重量的 33% ± 1%。
調配物
B
在根據本發明的錠劑的一個實施例中，內核進一步包含以下賦形劑：
(i) 第一填充劑；
(ii) 第二填充劑；以及
(iii) 潤滑劑。
在一個實施例中：
(i) 該第一填充劑為 Ludipress
®；
(ii) 該第二填充劑為微晶纖維素；且
(iii) 該潤滑劑為硬脂富馬酸鈉。
在一個實施例中：
(i) 該第一填充劑之重量佔該內核之總重量的 43% ± 1%；
(ii) 該第二填充劑之重量佔該內核之總重量的 20% ± 1%；
(iii) 該潤滑劑之重量佔該內核之總重量的 4% ± 1%；
(iv) 該式 I 化合物或其醫藥上可接受之鹽的重量佔該內核之總重量的 33% ± 1%。
連續小批次直接壓縮
在一個態樣中，本發明提供了一種用於製造基於本文所述的調配物 A 或 B 的錠劑的連續方法，其包含：
(i) 將來自四個個別螺旋式進給機的 API 及成分 (i) 至 (iii) 進給至摻合機中；
(ii) 將步驟 (i) 之混合物摻合；
(iii) 將來自步驟 (ii) 的摻合物壓製成錠劑內核；以及
(iv) 將膜衣懸浮液噴灑在來自步驟 (iii) 的錠劑內核上。
碾壓調配物
調配物
C
在根據本發明的錠劑的一個實施例中，內核進一步包含以下賦形劑：
(i) 第一填充劑；
(ii) 第二填充劑；
(iii) 崩解劑；
(iv) 助滑劑；以及
(v) 助流劑。
在一個實施例中：
(i) 該第一填充劑為微晶纖維素；
(ii) 該第二填充劑為乳糖單水合物；
(iii) 該崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉；
(iv) 該助滑劑為硬脂富馬酸鈉；且
(v) 該助流劑為膠體二氧化矽。
在一個實施例中：
(i) 該第一填充劑之重量佔該內核之總重量的 33% ± 1%；
(ii) 該第二填充劑之重量佔該內核之總重量的 23% ± 1%；
(iii) 該崩解劑之重量佔該內核之總重量的 5% ± 1%；
(iv) 該助滑劑之重量佔該內核之總重量的 4% ± 1%；
(v) 該助流劑之重量佔該內核之總重量的 2% ± 1%；且
(vi) 該式 I 化合物或其醫藥上可接受之鹽的重量佔該內核之總重量的 33% ± 1%。
碾壓
在一個態樣中，本發明提供了用於製造基於本文所述的調配物 C 的錠劑的碾壓方法，其包含：
(i) 將 API、第一填充劑、第二填充劑、崩解劑及助滑劑摻合；
(ii) 篩選從步驟 (i) 獲得的摻合物；
(iii) 篩選潤滑劑之第
1 部分並將其添加至來自步驟 (ii) 的摻合物；
(iv) 將來自步驟 (iii) 的摻合物進行碾壓以形成顆粒；
(v) 篩選潤滑劑之第
2 部分並將其添加至來自步驟 (iv) 的顆粒；
(vi) 將來自步驟 (v) 的摻合物壓製成錠劑內核；以及
(vii) 將膜衣懸浮液噴灑在來自步驟 (vi) 的錠劑內核上。
用途
在一個態樣中，本發明提供了本文所述之錠劑，其用為藥物。
在一個態樣中，本發明提供了用於治療或預防患者之 TAAR1(4) 介導的疾病的方法，其包含向患者投予本文所述的一種或多種錠劑。
在一個態樣中，本發明提供了本文所述的錠劑，其用於治療或預防患者之 TAAR1(4) 介導的疾病的方法中。
在一個態樣中，本發明提供了本文所述的錠劑之用途，其用在治療或預防患者之 TAAR1(4) 介導的疾病之方法中。
在一個實施例中，該 TAAR1(4) 介導的疾病係選自抑鬱、焦慮症、雙極性疾患 (bipolar disorder)、注意力不足過動症 (ADHD)、壓力相關病症、思覺失調症、帕金森病 (Parkinson’s disease)、阿滋海默症 (Alzheimer’s disease)、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質濫用 (substance abuse)、成癮、飲食失調、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、血脂異常、能量消耗及同化障礙、體溫恆定病症及功能失調、睡眠及晝夜節律病症以及心血管病症。
在一個優選的實施例中，該 TAAR1(4) 介導的疾病係選自思覺失調症、物質濫用及成癮。
在一個特別優選的實施例中，該 TAAR1(4) 介導的疾病為思覺失調症。
在一個特別優選的實施例中，該 TAAR1(4) 介導的疾病為物質濫用。
在一個特別優選的實施例中，該 TAAR1(4) 介導的疾病為成癮。
實例
提供以下實例以說明本發明。其等不應被視為限制本發明的範圍，而僅為其等的代表。
實例
1 –
通過連續小批次直接壓片工藝形成錠劑
設備
| 製程步驟 | 種類 | 亞類 | 設備 |
| 進給 | 螺旋式進給機 | - | ThreeTec ZD 12（「小型進給機」） 及 22 FB （「大型進給機」） |
| 摻合 | 高剪切摻合機 | - | Loedige 犁鏵混合器 5L |
| 錠劑壓縮 | 壓片機 | 動力輔助 | Korsch XL100 Wipcon |
| 膜衣 | 鍋塗 | 穿孔包衣系統 | GMPC I |
方法 1.從大進給機進給賦形劑 (i)；以及 API、賦形劑 (ii) 以及賦形劑 (iii) 從三個小型進給機進入小批次摻合機。
2.在小批次摻合機中摻合小批次。
3.將步驟 1 及 2 中製備的小批次物料倒入壓片機中。
4.壓片芯。對片芯的個別錠劑重量、硬度、厚度、脆碎度及崩解時間進行 IPC。
5.根據需要重複步驟 1 至 4 以製造所需的最終批次。
6.製備膜衣懸浮液並將膜衣噴灑到從步驟 4 獲得的片芯上。對薄膜包衣錠劑的平均重量、厚度及崩解時間進行 IPC。
在一個實施例中，API 為 ralmitaront 單鹽酸鹽，賦形劑 (i) 為選自MicroceLac® 100 及 SMCC90 的填充劑；賦形劑 (ii) 為崩解劑，其為交聯羧甲基纖維素鈉；以及賦形劑 (iii) 為潤滑劑，其為硬脂富馬酸鈉 (參見實例 5、7 及 9)。
在一個實施例中，API 為 ralmitaront 單鹽酸鹽，賦形劑 (i) 為第一填充劑，其為Ludipress®；賦形劑 (ii) 為第二填充劑，其為微晶纖維素；賦形劑 (iii) 為潤滑劑，其為硬脂富馬酸鈉 (參見實例 6)。
該方法之示意性概述提供與圖 1 中。
實例
2 –
通過碾壓工藝形成錠劑
設備
| 製程步驟 | 種類 | 亞類 | 設備 |
| 摻合 | 擴散混合器 | 箱式摻合機 | 伺服摻合機 |
| 造粒 | 干法造粒機 | 碾壓 | Gerteis 小型壓榨機 |
| 錠劑壓縮 | 壓片機 | 動力輔助 | Korsch XL100 Wipcon |
| 膜衣 | 鍋塗 | 穿孔包衣系統 | Glatt GC750 |
方法 1.稱重 API、微晶纖維素、乳糖單水合物、交聯羧甲基纖維素及膠體二氧化矽並摻合。
2.篩選從步驟 1 獲得的摻合物。
3.篩選總量的 50% 硬脂富馬酸鈉，將其添加至步驟 2 的粉末摻合物並摻合。
4.將摻合物進行碾壓。
5.篩選剩餘總量的 50% 硬脂富馬酸鈉，將其添加到步驟 4 的顆粒並摻合。
6.使用從步驟 5 獲得的最終摻合物進行錠劑製造。對片芯的個別錠劑重量、硬度、厚度、脆碎度及崩解時間進行 IPC。
7.製備膜衣懸浮液並將膜衣噴灑到從步驟 6 獲得的片芯上。對薄膜包衣錠劑的平均重量、厚度及崩解時間進行 IPC。
該方法之示意性概述提供與圖 2 中。
實例
3 –
連續小批次直接壓縮的不同填充劑的比較
實例 5、6 及 7 的三種調配物的比較令人驚訝地表明，包含填充劑 SMCC90 的共混物 (實例 7) 提供比包含 MicroceLac® 100 (實例 5) 或Ludipress® (實例 6) 的可比共混物更強的錠劑。此外，與使用 MicroceLac® 100 或 Ludipress® 時相比，在摻合物中使用 SMCC90 時，錠劑壓縮期間主壓縮力 (「Srel」) 的標準相對偏差較低。換句話說，與實例 5 及 6 中描述的共混物相比，實例 7 中描述的包含 SMCC90 作為填充劑的共混物產生更高質量的錠劑，即更強的錠劑，並且使得壓片過程更穩定，即降低 Srel。如圖 3 所示。
實例
4 – 150 mg
錠劑調配物
| 組分 | 功能 | 用量 (mg/片) |
| Ralmitaront 單鹽酸鹽 | 活性成分 | 167.40 mg (相當於 150 mg 之該游離鹼) |
| 微晶纖維素 | 填充劑 | 163.25 mg |
| 乳糖單水合物 | 填充劑 | 114.35 mg |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 崩解劑 | 25.00 mg |
| 硬脂富馬酸鈉 | 助滑劑 | 20.00 mg |
| 膠體二氧化矽 | 助流劑 | 10.00 mg |
| 歐巴代 II 白色 | 包衣 | 20.00 mg |
| 總錠劑重量 | 520.00 mg |
調配物中使用的全部賦形劑皆為藥典 (Ph. Eur. 及/或 USP/NF) 級。
錠劑可以根據實例 2 中描述的方法來製造。
實例
5 – 150 mg
錠劑調配物
| 組分 | 功能 | 用量 (mg/片) |
| Ralmitaront 單鹽酸鹽 | 活性成分 | 167.40 mg (相當於 150 mg 之該游離鹼) |
| MicroceLac ®100 a) | 填充劑 | 287.6 mg |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 崩解劑 | 25.00 mg |
| 硬脂富馬酸鈉 | 潤滑劑 | 20.00 mg |
| 歐巴代 II 白色 | 包衣 | 20.00 mg |
| 總錠劑重量 | 520.00 mg |
a)MicroceLac
®100 為一種市售賦形劑，其由共同加工的微晶纖維素及 α-乳糖單水合物組成。
調配物中使用的全部賦形劑皆為藥典 (Ph. Eur. 及/或 USP/NF) 級。
錠劑可以根據實例 1 中描述的連續方法來製造。
實例
6 – 150 mg
錠劑調配物
| 組分 | 功能 | 用量 (mg/片) |
| Ralmitaront 單鹽酸鹽 | 活性成分 | 167.40 mg (相當於 150 mg 之該游離鹼) |
| Ludipress ® a) | 填充劑 | 212.6 mg |
| 微晶纖維素 | 填充劑 | 100.0 mg |
| 硬脂富馬酸鈉 | 潤滑劑 | 20.00 mg |
| 歐巴代 II 白色 | 包衣 | 20.00 mg |
| 總錠劑重量 | 520.00 mg |
a)Ludipress
®是一種市售賦形劑，其由共同加工的乳糖單水合物、聚維酮及交聚維酮組成。
調配物中使用的全部賦形劑皆為藥典 (Ph. Eur. 及/或 USP/NF) 級。
錠劑可以根據實例 1 中描述的連續方法來製造。
實例
7 – 150 mg
錠劑調配物
| 組分 | 功能 | 用量 (mg/片) |
| Ralmitaront 單鹽酸鹽 | 活性成分 | 167.40 mg (相當於 150 mg 之該游離鹼) |
| SMCC90 a) | 填充劑 | 287.6 mg |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 崩解劑 | 25.00 mg |
| 硬脂富馬酸鈉 | 潤滑劑 | 20.00 mg |
| 歐巴代 II 白色 | 包衣 | 20.00 mg |
| 總錠劑重量 | 520.00 mg |
a)SMCC90 是一種市售賦形劑，其由矽化微晶纖維素組成。
調配物中使用的全部賦形劑皆為藥典 (Ph. Eur. 及/或 USP/NF) 級。
錠劑可以根據實例 1 中描述的連續方法來製造。
實例
8 – 45 mg
錠劑調配物
| 組分 | 功能 | 用量 (mg/片) |
| Ralmitaront 單鹽酸鹽 | 活性成分 | 50.22 mg (相當於 45 mg 之該游離鹼) |
| 微晶纖維素 | 填充劑 | 48.98 mg |
| 乳糖單水合物 | 填充劑 | 34.30 mg |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 崩解劑 | 7.50 mg |
| 硬脂富馬酸鈉 | 助滑劑 | 6.00 mg |
| 膠體二氧化矽 | 助流劑 | 3.00 mg |
| 歐巴代 II 白色 | 包衣 | 6.00 mg |
| 總錠劑重量 | 156.00 mg |
調配物中使用的全部賦形劑皆為藥典 (Ph. Eur. 及/或 USP/NF) 級。
錠劑可以根據實例 2 中描述的方法來製造。
實例
9 – 45 mg
錠劑調配物
| 組分 | 功能 | 用量 (mg/片) |
| Ralmitaront 單鹽酸鹽 | 活性成分 | 50.22 mg (相當於 45 mg 之該游離鹼) |
| MicroceLac ®100 a | 填充劑 | 86.28 mg |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 崩解劑 | 7.50 mg |
| 硬脂富馬酸鈉 | 助滑劑 | 6.00 mg |
| 歐巴代 II 白色 | 包衣 | 6.00 mg |
| 總錠劑重量 | 156.00 mg |
aMicroceLac
®100 是一種市售賦形劑，其由共同加工的微晶纖維素及 α-乳糖單水合物組成。
調配物中使用的全部賦形劑皆為藥典 (Ph. Eur. 及/或 USP/NF) 級。
錠劑可以根據實例 1 中描述的連續方法來製造。
實例
10 – 45 mg
錠劑調配物
| 組分 | 功能 | 用量 (mg/片) |
| Ralmitaront 單鹽酸鹽 | 活性成分 | 50.22 mg (相當於 45 mg 之該游離鹼) |
| Ludipress ® a) | 填充劑 | 63.78 mg |
| 微晶纖維素 | 填充劑 | 30.0 mg |
| 硬脂富馬酸鈉 | 潤滑劑 | 6.00 mg |
| 歐巴代 II 白色 | 包衣 | 6.00 mg |
| 總錠劑重量 | 156.00 mg |
a)Ludipress
®是一種市售賦形劑，其由共同加工的乳糖單水合物、聚維酮及交聚維酮組成。
調配物中使用的全部賦形劑皆為藥典 (Ph. Eur. 及/或 USP/NF) 級。
錠劑可以根據實例 1 中描述的連續方法來製造。
實例
11 – 45 mg
錠劑調配物
| 組分 | 功能 | 用量 (mg/片) |
| Ralmitaront 單鹽酸鹽 | 活性成分 | 50.22 mg (相當於 45 mg 之該游離鹼) |
| SMCC90 | 填充劑 | 86.28 mg |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 崩解劑 | 7.50 mg |
| 硬脂富馬酸鈉 | 助滑劑 | 6.00 mg |
| 歐巴代 II 白色 | 包衣 | 6.00 mg |
| 總錠劑重量 | 156.00 mg |
a)SMCC90 是一種市售賦形劑，其由矽化微晶纖維素組成。
調配物中使用的全部賦形劑皆為藥典 (Ph. Eur. 及/或 USP/NF) 級。
錠劑可以根據實例 1 中描述的連續方法來製造。
圖 1 描繪了實例 1 中描述的根據本發明的連續小批次直接壓縮方法的流程圖。
圖 2 描繪了實例 2 中描述的根據本發明的碾壓的流程圖。
圖 3 描繪了在輪轉機中的壓實過程期間實例 5、6 及 7 所代表的調配物對錠劑拉伸強度及 Srel% (錠劑重量的標準相對偏差) 的影響。「批次 1」係指實例 5 的調配物，「批次 2」係指實例 6 的調配物，並且「批次 3」係指實例 7 的調配物。批次號附帶的標籤指示變量測量是在哪個錠劑樣品上進行的：「開始 (Start)」意指壓片開始時採集錠劑樣品，「中途 (Middle)」意指壓片中途期間採集錠劑樣品，「結束 (End)」意指壓片結束期間採集錠劑樣品，「混合 (Mixed)」錠劑樣品係由壓片中途和結束的錠劑混合物構成。
Claims (20)
- 一種錠劑，其包含： (i) 內核；以及 (ii) 包衣 (coating)； 其中該內核包含活性成分 5-乙基-4-甲基-N-[4-[(2S)嗎啉-2-基]苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺 (式 I) 或其醫藥上可接受之鹽， (I)； 且其中該內核進一步包含以下賦形劑： (i) 第一填充劑； (ii) 第二填充劑； (iii) 崩解劑； (iv) 助滑劑 (glidant)；以及 (v) 助流劑。
- 如請求項 1 之錠劑，其中： (i) 該第一填充劑為微晶纖維素； (ii) 該第二填充劑為乳糖單水合物； (iii) 該崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉 (croscarmellose sodium)； (iv) 該助滑劑為硬脂富馬酸鈉 (sodium stearyl fumarate)；且 (v) 該助流劑為膠體二氧化矽。
- 如請求項 1 或 2 之錠劑，其中： (i) 該第一填充劑之重量佔該內核之總重量的 33% ± 1%； (ii) 該第二填充劑之重量佔該內核之總重量的 23% ± 1%； (iii) 該崩解劑之重量佔該內核之總重量的 5% ± 1%； (iv) 該助滑劑之重量佔該內核之總重量的 4% ± 1%； (v) 該助流劑之重量佔該內核之總重量的 2% ± 1%；且 (vi) 該式 I 化合物或其醫藥上可接受之鹽的重量佔該內核之總重量的 33% ± 1%。
- 一種錠劑，其包含： (i) 內核；以及 (ii) 包衣； 其中該內核包含活性成分 5-乙基-4-甲基-N-[4-[(2S)嗎啉-2-基]苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺 (式 I) 或其醫藥上可接受之鹽， (I)； 且其中該內核進一步包含以下賦形劑： (i) 填充劑； (ii) 崩解劑；以及 (iii) 助滑劑。
- 如請求項 4 之錠劑，其中： (i) 該填充劑係選自 MicroceLac ®100 及 SMCC90； (ii) 該崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉；且 (iii) 該助滑劑為硬脂富馬酸鈉。
- 如請求項 4 或 5 之錠劑，其中： (i) 該填充劑之重量佔該內核之總重量的 58% ± 1%； (ii) 該崩解劑之重量佔該內核之總重量的 5% ± 1%； (iii) 該助滑劑之重量佔該內核之總重量的 4% ± 1%；且 (iv) 該式 I 化合物或其醫藥上可接受之鹽的重量佔該內核之總重量的 33% ± 1%。
- 一種錠劑，其包含： (i) 內核；以及 (ii) 包衣； 其中該內核包含活性成分 5-乙基-4-甲基-N-[4-[(2S)嗎啉-2-基]苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺 (式 I) 或其醫藥上可接受之鹽， (I)； 且其中該內核進一步包含以下賦形劑： (i) 第一填充劑； (ii) 第二填充劑；以及 (iii) 潤滑劑。
- 如請求項 7 之錠劑，其中： (i) 該第一填充劑為 Ludipress ®； (ii) 該第二填充劑為微晶纖維素；且 (iii) 該潤滑劑為硬脂富馬酸鈉。
- 如請求項 7 或 8 之錠劑，其中： (i) 該第一填充劑之重量佔該內核之總重量的 43% ± 1%； (ii) 該第二填充劑之重量佔該內核之總重量的 20% ± 1%； (iii) 該潤滑劑之重量佔該內核之總重量的 4% ± 1%； (iv) 該式 I 化合物或其醫藥上可接受之鹽的重量佔該內核之總重量的 33% ± 1%。
- 如請求項 1 至 9 中任一項之錠劑，其包含單鹽酸鹽形式的該式 I 化合物。
- 如請求項 1 至 10 中任一項之錠劑，其中劑量強度為 40 mg 至 160 mg，較佳 45 mg 至 150 mg，更佳 45 mg 或 150 mg。
- 一種製造如請求項 1、3、10 及 11 中任一項之錠劑之方法，其包含： (i) 將 API、第一填充劑、第二填充劑、崩解劑及助滑劑摻合； (ii) 篩選從步驟 (i) 獲得的摻合物； (iii) 篩選潤滑劑之第 1 部分並將其添加至來自步驟 (ii) 的摻合物； (iv) 將來自步驟 (iii) 的摻合物進行碾壓 (roller compaction) 以形成顆粒； (v) 篩選該潤滑劑之第 2 部分並將其添加至來自步驟 (iv) 的該等顆粒； (vi) 將來自步驟 (v) 的摻合物壓製成錠劑內核；以及 (vii) 將膜衣懸浮液 (film coating suspension) 噴灑在來自步驟 (vi) 的該等錠劑內核上。
- 一種製造如請求項 4 至 11 中任一項之錠劑的連續方法，其包含： (i) 將來自四個個別螺旋式進給機的 API 及成分 (i) 至 (iii) 進給至摻合機中； (ii) 將步驟 (i) 之混合物摻合； (iii) 將來自步驟 (ii) 的摻合物壓製成錠劑內核；以及 (iv) 將膜衣懸浮液噴灑在來自步驟 (iii) 的該等錠劑內核上。
- 如請求項 1 至 11 中任一項之錠劑，其中該包衣包含： (i) HPMC； (ii) 乳糖單水合物； (iii) 二氧化鈦；以及 (iv) 聚乙二醇 (macrogol)。
- 如請求項 14 之錠劑，其中： (i) HPMC 佔該包衣之總重量的 34% ± 1%； (ii) 乳糖單水合物佔該包衣之總重量的 28% ± 1%； (iii) 二氧化鈦佔該包衣之總重量的 26% ± 1%；且 (iv) 聚乙二醇佔該包衣之總重量的 12% ± 1%。
- 如請求項 1 至 11、14 及 15 中任一項之錠劑，其用為藥物。
- 一種治療或預防患者之抑鬱、焦慮症、雙極性疾患 (bipolar disorder)、注意力不足過動症 (ADHD)、壓力相關病症、思覺失調症、帕金森病 (Parkinson’s disease)、阿滋海默症 (Alzheimer’s disease)、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質濫用 (substance abuse)、成癮、飲食失調、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、血脂異常、能量消耗及同化障礙、體溫恆定病症及功能失調、睡眠及晝夜節律病症及/或心血管病症之方法，其包含向該患者投予一種或多種如請求項 1 至 11、14 及 15 中任一項之錠劑。
- 如請求項 1 至 11、14 及 15 中任一項之錠劑，其用於如請求項 17 之方法中。
- 一種如請求項 1 至 11、14 及 15 中任一項之錠劑之用途，其用在如請求項 17 之方法中。
- 如前文所述之本發明。
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|---|---|---|---|
| EP22190194.5 | 2022-08-12 |
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| TW202416999A true TW202416999A (zh) | 2024-05-01 |
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