TW202413336A - 作為PI3K-γ抑制劑之胺基吡嗪二醇化合物 - Google Patents

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史黛西 雪柏德
安德魯 P 康堡
尼可 法拉哈皮遜
蕭利辛
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美商英塞特公司
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本申請案係關於式(I)化合物：

Description

作為PI3K-γ抑制劑之胺基吡嗪二醇化合物
本發明提供胺基吡嗪二醇化合物，其調節磷酸肌醇3-激酶-γ (PI3Kγ)之活性，且可用於治療與PI3Kγ活性相關之疾病，包括例如自體免疫疾病、癌症、心血管疾病及神經變性疾病。
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)屬於使肌醇環之D3位置處之磷酸肌醇磷酸化的脂質信號傳導激酶之大家族(Cantley, Science, 2002, 296(5573):1655-7)。按照結構、調控及受質特異性，PI3K分成三類(I類、II類及III類)。I類PI3K (包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ及PI3Kδ)係催化磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸酯(PIP 2)之磷酸化，產生磷脂醯肌醇-3,4,5-三磷酸酯(PIP 3)的雙特異性脂質及蛋白質激酶家族。PIP 3充當控制包括生長、存活、黏附及遷移之許多細胞過程的第二信使。四種I類PI3K同功型全部呈由催化次單元(p110)及控制其表現、活化及亞細胞定位之緊密關聯之調控次單元構成的異源二聚體存在。PI3Kα、PI3Kβ及PI3Kδ與稱為p85之調控次單元相關聯，且由生長因子及細胞介素經由酪胺酸激酶依賴性機制活化(Jimenez等人, J Biol Chem., 2002, 277(44):41556-62)，而PI3Kγ與兩個調控次單元(p101及p84)相關聯，且其活化係由G蛋白偶合受體之活化來推動(Brock等人, J Cell Biol., 2003, 160(1):89-99)。PI3Kα及PI3Kβ處處表現。相比之下，PI3Kγ及PI3Kδ主要在白血球中表現(Vanhaesebroeck等人, Trends Biochem Sci., 2005, 30(4):194-204)。
PI3Kγ之表現主要侷限於造血系統，不過在內皮、心臟及腦中亦可偵測到較低水準之PI3Kγ。PI3Kγ敲除或激酶死亡敲入小鼠係正常且能繁殖的，且未呈現任何明顯不利之表型。細胞層面之分析指示，PI3Kγ為嗜中性白血球中GPCR配位體誘發之PtdINs (3,4,5)P3產生、趨化性及呼吸爆發所需。無PI3Kγ之巨噬細胞及樹突狀細胞展現向多種化學引誘物之遷移減少。PI3Kγ不足之T細胞顯示回應於抗CD3或Con A刺激之細胞介素產生減弱。在腺嘌呤核苷A3A受體下游工作之PI3Kγ對於由FCεRI與IgE交聯所誘發之肥大細胞持續去顆粒而言係關鍵的。PI3Kγ對於嗜伊紅白血球之存活而言亦不可或缺(Ruckle等人, Nat. Rev. Drug Discovery, 2006, 5, 903-918)。
假設其獨特表現模式及細胞功能，已利用遺傳學及藥理學工具研究PI3Kγ在多種自體免疫疾病及發炎性疾病模型中之潛在作用。在氣喘及過敏症模型中，PI3Kγ -/-小鼠或用PI3Kγ抑制劑處理之小鼠顯示缺乏發起接觸性超敏反應及延遲型超敏反應之能力。在此等模型中，PI3Kγ經證明對於嗜中性白血球及嗜伊紅白血球募集至氣道及肥大細胞去顆粒而言係重要的(參見例如Laffargue等人, Immunity, 2002, 16, 441-451；Prete等人, The EMBO Journal,2004, 23, 3505-3515；Pinho等人, L. Leukocyte Biology, 2005, 77, 800-810；Thomas等人, Eur. J. Immunol. 2005, 35, 1283-1291；Doukas等人, J. Pharmacol. Exp Ther.2009, 328, 758-765)。
在兩種不同急性胰臟炎模型中，PI3Kγ之基因切除顯著降低腺泡細胞損傷/壞死及嗜中性白血球浸潤之程度，且對分離之胰腺泡之分泌功能無任何影響(Lupia等人, Am. J. Pathology, 2004, 165, 2003-2011)。在類風濕性關節炎之四種不同模型(CIA、α-CII-IA、K/BxN血清轉移及TNF轉殖基因)中PI3Kγ -/-小鼠基本上受到保護且PI3Kγ之抑制遏制CIA及α-CII-IA模型中關節發炎及損害之進展(參見例如Camps等人, Nat. Medicine, 2005, 11, 939-943；Randis等人, Eur. J. Immunol, 2008, 38, 1215-1224；Hayer等人, FASB J., 2009, 4288-4298)。在人類全身性紅斑狼瘡之MRL- lpr小鼠模型中，PI3Kγ之抑制減少血管球性腎炎且延長壽命(Barber等人, Nat. Medicine, 2005, 9, 933-935)。
有證據表明由髓源性細胞浸潤引起之慢性發炎係諸如阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease，AD)之神經變性疾病之進展中的關鍵成因(Giri等人, Am. J. Physiol. Cell Physiol., 2005, 289, C264-C276；El Khoury等人, Nat. Med., 2007, 13, 432-438)。根據此建議，PI3Kγ抑制經證明減弱Aβ(1-40)誘發之活化星形細胞及小神經膠質細胞於海馬區中之累積且預防AD之小鼠模型中該肽誘發之認知缺陷及突觸功能障礙(Passos等人, Brain Behav. Immun. 2010, 24, 493-501)。PI3Kγ不足或抑制亦經證明在小鼠中實驗性自體免疫腦脊髓炎(人類多發性硬化症之小鼠模型，人類多發性硬化症為神經變性疾病之另一形式)中發病延遲且症狀減輕(參見例如Rodrigues等人, J. Neuroimmunol. 2010, 222, 90-94；Berod等人, Euro. J. Immunol.2011, 41, 833-844；Comerford等人, PLOS one, 2012, 7, e45095；Li等人, Neuroscience, 2013, 253, 89-99)。
慢性發炎已正式公認為許多不同類型癌症之標誌之一。因此，選擇性消炎藥代表新穎類別之抗癌療法(Hanahan及Weinberg, Cell, 2011, 144, 646-674)。因為PI3Kγ據報導調節多個發炎性過程，所以亦已研究了其作為免疫腫瘤學標靶之作用。近期研究報導PI3Kγ之不足遏制肺癌、胰臟癌及黑色素瘤之同基因模型(LLC、PAN02及B16)中之腫瘤生長。PI3Kγ之不足或抑制亦抑制自發性乳癌模型中之腫瘤生長(Schmid等人, Cancer Cell, 2011, 19, 715-727)。進一步研究報導PI3Kγ不足可改善患有結腸炎相關之結腸癌之小鼠中的發炎及腫瘤生長(Gonzalez-Garcia等人, Gastroenterology, 2010, 138, 1373-1384)。詳細機械分析指出，CD11b +骨髓細胞對腫瘤之浸潤可引起腫瘤位點之促致瘤發炎且骨髓細胞中之PI3Kγ在介導將細胞引至腫瘤之多種化學引誘物之信號傳導中係關鍵的(Schmid等人, Cancer Cell, 2011, 19, 715-727)。其他研究表明PI3Kγ亦為天然骨髓細胞在腫瘤位點分化成M2巨噬細胞所需。M2巨噬細胞藉由分泌諸如精胺酸酶1之免疫抑制因子來促進腫瘤生長及進展，精胺酸酶1耗盡精胺酸之腫瘤微環境，從而促進T細胞死亡及NK細胞抑制(Schmidt等人, Cancer Res.2012 , 72 ( 增刊 1 ：摘要， 411)；Kaneda等人, Cancer Res., 74 ( 增刊 19 ：摘要 3650))。
除其促進促致瘤微環境之潛在作用外，PI3Kγ可在癌細胞中起直接作用。據報導在小鼠肉瘤模型中PI3Kγ為自卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)相關之疱疹病毒編碼之 vGPCR致癌基因的信號傳導及腫瘤生長所需(Martin等人, Cancer Cell, 2011, 19,805-813)。亦表明PI3Kγ為T-ALL (Subramanjam等人, Cancer Cell,2012, 21, 459-472)、PDAC及HCC 細胞(Falasca及Maffucci, Frontiers in Physiology, 2014, 5, 1-10)生長所需。此外，在胰臟癌之驅動突變的調查中，發現在此組基因中PI3Kγ基因含有第二高評分之預測之驅動突變(R839C)，而非以前鑑別為胰臟癌中之驅動子(Carter等人, Cancer Biol. Ther.2010, 10, 582-587)。
最後，亦已在不同心血管疾病模型中報導PI3Kγ不足為實驗動物提供保護。舉例而言，缺少PI3Kγ將減少血管收縮素引起之平滑肌收縮，因此，保護小鼠避免患上血管收縮素誘發之高血壓(Vecchione等人, J. Exp. Med. 2005, 201, 1217-1228)。在嚴格動物心肌梗塞模型中，PI3Kγ抑制提供有效心臟保護，減少梗塞發展且保持心肌功能(Doukas等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006, 103, 19866-19871)。
出於此等原因，需要開發可用於治療諸如癌症、自體免疫病症及發炎性及心臟疾病之疾病的新PI3Kγ抑制劑。本申請案係針對此需求及其他需求。
本發明尤其係關於式(I)化合物： (I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中構成成員在本文中定義。
本發明進一步提供包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
本發明進一步提供抑制PI3Kγ激酶之活性之方法，其包括使該激酶與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
本發明進一步提供藉由向患者投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽來治療患者之與異常PI3Kγ激酶表現或活性相關之疾病或病症的方法。
本發明進一步提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於本文所述之任一方法中。
本發明進一步提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於製備供用於本文所述之任一方法中的藥劑。
化合物
本發明尤其提供式(I)化合物： (I) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中： X 1為N或CR 1； R 1係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、CN、OH及NH 2； R 2係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、Cy、Cy-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a1、SR a1、NHOR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)NR c1(OR a1)、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、C(=NR e1)R b1、C(=NOH)R b1、C(=NCN)R b1、C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1C(=NOH)NR c1R d1、NR c1C(=NCN)NR c1R d1、NR c1C(=NR e1)R b1、NR c1S(O)NR c1R d1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O)(=NR e1)R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1、S(O) 2R b1、S(O) 2NR c1R d1、OS(O)(=NR e1)R b1、OS(O) 2R b1、SF 5、P(O)R f1R g1、OP(O)(OR h1)(OR i1)、P(O)(OR h1)(OR i1)及BR j1R k1，其中R 2之該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R A取代基取代； Cy係選自C 6-14芳基、C 3-14環烷基、5-14員雜芳基及4-14員雜環烷基，其各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R A取代基取代； R 3、R 4及R 5各獨立地選自H、D、鹵基、CN、OH、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、氰基-C 1-6烷基、HO-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基、C 3-6環烷基、胺基、C 1-6烷基胺基、二(C 1-6烷基)胺基及C(O)NR cR d，其中該C 1-6烷基視情況經1個、2個、3個、4個、5個或6個D取代； R 6、R 7及R 8各獨立地選自H、D、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)NR c3(OR a3)、C(O)OR a3、C(=NR e3)R b3、C(=NOH)R b3、C(=NCN)R b3及C(=NR e3)NR c3R d3，其中R 6、R 7及R 8之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R B取代基取代；且其中R 6、R 7或R 8之該C 1-6鹵烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之Y取代基取代； 各Y係獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 或R 6及R 7取代基連同其附接之環原子一起形成C 3-10環烷基或4-7員雜環烷基，其各視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R B取代基取代； 或R 7及R 8取代基連同其附接之環原子一起形成C 3-10環烷基或4-7員雜環烷基，其各視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R B取代基取代； R c及R d各獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R c及R d之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R M取代基取代； 各R a1、R b1、R c1及R d1係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a1、R b1、R c1及R d1之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R A取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c1及R d1連同其附接之N原子一起形成5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基，其中該5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R A取代基取代； 各R e1係獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R f1及R g1係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R h1及R i1係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R j1及R k1係獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或附接於同一B原子之任何R j1及R k1連同其附接之B原子一起形成視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代的5或6員雜環烷基； 各R a3、R b3、R c3及R d3係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a3、R b3、R c3及R d3之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R B取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c3及R d3連同其附接之N原子一起形成5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基，其中該5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R B取代基取代； 各R e3係獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R A係獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a4、SR a4、NHOR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)NR c4(OR b4)、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)OR a4、NR c4C(O)NR c4R d4、C(=NR e4)R b4、C(=NOH)R b4、C(=NCN)R b4、C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)R b4、NR c4C(=NOH)NR c4R d4、NR c4C(=NCN)NR c4R d4、NR c4S(O)R b4、NR c4S(O)NR c4R d4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、S(O) 2NR c4R d4、OS(O)(=NR e4)R b4、OS(O) 2R b4、SF 5、P(O)R f4R g4、OP(O)(OR h4)(OR i4)、P(O)(OR h4)(OR i4)及BR j4R k4，其中R A之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R D取代基取代； 各R B係獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a2、SR a2、NHOR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)NR c2(OR b2)、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、C(=NR e2)R b2、C(=NOH)R b2、C(=NCN)R b2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)R b2、NR c2C(=NOH)NR c2R d2、NR c2C(=NCN)NR c2R d2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O)NR c2R d2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2、S(O) 2NR c2R d2、OS(O)(=NR e2)R b2、OS(O) 2R b2、SF 5、P(O)R f2R g2、OP(O)(OR h2)(OR i2)、P(O)(OR h2)(OR i2)及BR j2R k2，其中R B之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R M取代基取代； 各R a2、R b2、R c2及R d2係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a2、R b2、R c2及R d2之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R M取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c2及R d2連同其附接之N原子一起形成5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基，其中該5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R M取代基取代； 各R e2係獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R f2及R g2係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R h2及R i2係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R j2及R k2係獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或附接於同一B原子之任何R j2及R k2連同其附接之B原子一起形成視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代的5或6員雜環烷基； 各R a4、R b4、R c4及R d4係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a4、R b4、R c4及R d4之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R D取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c4及R d4連同其附接之N原子一起形成5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基，其中該5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R D取代基取代； 各R e4係獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R f4及R g4係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R h4及R i4係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R j4及R k4係獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或附接於同一B原子之任何R j4及R k4連同其附接之B原子一起形成視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代的5或6員雜環烷基； 各R D係獨立地選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a5、SR a5、NHOR a5、C(O)R b5、C(O)NR c5R d5、C(O)NR c5(OR b5)、C(O)OR a5、OC(O)R b5、OC(O)NR c5R d5、NR c5R d5、NR c5NR c5R d5、NR c5C(O)R b5、NR c5C(O)OR a5、NR c5C(O)NR c5R d5、C(=NR e5)R b5、C(=NOH)R b5、C(=NCN)R b5、C(=NR e5)NR c5R d5、NR c5C(=NR e5)NR c5R d5、NR c5C(=NR e5)R b5、NR c5C(=NOH)NR c5R d5、NR c5C(=NCN)NR c5R d5、NR c5S(O)R b5、NR c5S(O)NR c5R d5、NR c5S(O) 2R b5、NR c5S(O) 2NR c5R d5、S(O)R b5、S(O)NR c5R d5、S(O) 2R c5、S(O) 2NR c5R d5、OS(O)(=NR e5)R b5、OS(O) 2R b5、SF 5、P(O)R f5R g5、OP(O)(OR h5)(OR i5)、P(O)(OR h5)(OR i5)及BR j5R k5，其中R D之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R E取代基取代； 各R a5、R b5、R c5及R d5係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a5、R b5、R c5及R d5之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R E取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c5及R d5連同其附接之N原子一起形成5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基，其中該5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R E取代基取代； 各R e5係獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R f5及R g5係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R h5及R i5係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R j5及R k5係獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或附接於同一B原子之任何R j5及R k5連同其附接之B原子一起形成視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代的5或6員雜環烷基； 各R E係獨立地選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a6、SR a6、NHOR a6、C(O)R b6、C(O)NR c6R d6、C(O)NR c6(OR b6)、C(O)OR a6、OC(O)R b6、OC(O)NR c6R d6、NR c6R d6、NR c6NR c6R d6、NR c6C(O)R b6、NR c6C(O)OR a6、NR c6C(O)NR c6R d6、C(=NR e6)R b6、C(=NOH)R b6、C(=NCN)R b6、C(=NR e6)NR c6R d6、NR c6C(=NR e6)NR c6R d6、NR c6C(=NR e6)R b6、NR c6C(=NOH)NR c6R d6、NR c6C(=NCN)NR c6R d6、NR c6S(O)R b6、NR c6S(O)NR c6R d6、NR c6S(O) 2R b6、NR c6S(O) 2NR c6R d6、S(O)R b6、S(O)NR c6R d6、S(O) 2R c6、S(O) 2NR c6R d6、OS(O)(=NR e6)R b6、OS(O) 2R b6、SF 5、P(O)R f6R g6、OP(O)(OR h6)(OR i6)、P(O)(OR h6)(OR i6)及BR j6R k6，其中R E之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R G取代基取代； 各R a6、R b6、R c6及R d6係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a6、R b6、R c6及R d6之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R G取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c6及R d6連同其附接之N原子一起形成5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基，其中該5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R G取代基取代； 各R e6係獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R f6及R g6係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R h6及R i6係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R j6及R k6係獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或附接於同一B原子之任何R j6及R k6連同其附接之B原子一起形成視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代的5或6員雜環烷基； 各R G係獨立地選自H、D、鹵基、CN、NO 2、SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基；且 各R M係獨立地選自H、D、OH、NO 2、CN、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、氰基-C 1-6烷基、HO-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、胺基、C 1-6烷基胺基、二(C 1-6烷基)胺基、硫基、C 1-6烷基硫基、C 1-6烷基亞磺醯基、C 1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C 1-6烷基羰基、C 1-4烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C 1-6烷基胺基磺醯基胺基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基胺基及二(C 1-6烷基)胺基羰基胺基。
在一些實施例中： X 1為N或CR 1； R 1係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、CN、OH及NH 2； R 2係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、Cy、Cy-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a1、SR a1、NHOR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)NR c1(OR a1)、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、C(=NR e1)R b1、C(=NOH)R b1、C(=NCN)R b1、C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1C(=NOH)NR c1R d1、NR c1C(=NCN)NR c1R d1、NR c1C(=NR e1)R b1、NR c1S(O)NR c1R d1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O)(=NR e1)R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1、S(O) 2R b1、S(O) 2NR c1R d1、OS(O)(=NR e1)R b1、OS(O) 2R b1、SF 5、P(O)R f1R g1、OP(O)(OR h1)(OR i1)、P(O)(OR h1)(OR i1)及BR j1R k1，其中R 2之該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R A取代基取代； Cy係選自C 6-14芳基、C 3-14環烷基、5-14員雜芳基及4-14員雜環烷基，其各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R A取代基取代； R 3、R 4及R 5各獨立地選自H、D、鹵基、CN、OH、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、氰基-C 1-6烷基、HO-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基、C 3-6環烷基、胺基、C 1-6烷基胺基、二(C 1-6烷基)胺基及C(O)NR cR d，其中該C 1-6烷基可視情況經1個、2個、3個、4個、5個或6個D取代； R 6、R 7及R 8各獨立地選自H、D、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)NR c3(OR a3)、C(O)OR a3、C(=NR e3)R b3、C(=NOH)R b3、C(=NCN)R b3及C(=NR e3)NR c3R d3，其中R 6、R 7及R 8之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R B取代基取代；且其中R 6、R 7或R 8之該C 1-6鹵烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之Y取代基取代； 各Y係獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 或R 6及R 7取代基連同其附接之環原子一起形成C 3-10環烷基或4-7員雜環烷基，其各視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R B取代基取代； 或R 7及R 8取代基連同其附接之環原子一起形成C 3-10環烷基或4-7員雜環烷基，其各視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R B取代基取代； R c及R d各獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R c及R d之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R M取代基取代； 各R a1、R b1、R c1及R d1係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a1、R b1、R c1及R d1之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R A取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c1及R d1連同其附接之N原子一起形成5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基，其中該5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R A取代基取代； 各R e1係獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R f1及R g1係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R h1及R i1係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R j1及R k1係獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或附接於同一B原子之任何R j1及R k1連同其附接之B原子一起形成視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代的5或6員雜環烷基； 各R a3、R b3、R c3及R d3係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a3、R b3、R c3及R d3之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R B取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c3及R d3連同其附接之N原子一起形成5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基，其中該5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R B取代基取代； 各R e3係獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R A係獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a4、SR a4、NHOR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)NR c4(OR b4)、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)OR a4、NR c4C(O)NR c4R d4、C(=NR e4)R b4、C(=NOH)R b4、C(=NCN)R b4、C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)R b4、NR c4C(=NOH)NR c4R d4、NR c4C(=NCN)NR c4R d4、NR c4S(O)R b4、NR c4S(O)NR c4R d4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、S(O) 2NR c4R d4、OS(O)(=NR e4)R b4、OS(O) 2R b4、SF 5、P(O)R f4R g4、OP(O)(OR h4)(OR i4)、P(O)(OR h4)(OR i4)及BR j4R k4，其中R A之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R D取代基取代； 各R B係獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a2、SR a2、NHOR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)NR c2(OR b2)、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、C(=NR e2)R b2、C(=NOH)R b2、C(=NCN)R b2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)R b2、NR c2C(=NOH)NR c2R d2、NR c2C(=NCN)NR c2R d2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O)NR c2R d2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2、S(O) 2NR c2R d2、OS(O)(=NR e2)R b2、OS(O) 2R b2、SF 5、P(O)R f2R g2、OP(O)(OR h2)(OR i2)、P(O)(OR h2)(OR i2)及BR j2R k2，其中R B之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R M取代基取代； 各R a2、R b2、R c2及R d2係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a2、R b2、R c2及R d2之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R M取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c2及R d2連同其附接之N原子一起形成5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基，其中該5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R M取代基取代； 各R e2係獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R f2及R g2係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R h2及R i2係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R j2及R k2係獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或附接於同一B原子之任何R j2及R k2連同其附接之B原子一起形成視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代的5或6員雜環烷基； 各R a4、R b4、R c4及R d4係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a4、R b4、R c4及R d4之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R D取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c4及R d4連同其附接之N原子一起形成5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基，其中該5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R D取代基取代； 各R e4係獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R f4及R g4係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R h4及R i4係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R j4及R k4係獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或附接於同一B原子之任何R j4及R k4連同其附接之B原子一起形成視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代的5或6員雜環烷基； 各R D係獨立地選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a5、SR a5、NHOR a5、C(O)R b5、C(O)NR c5R d5、C(O)NR c5(OR b5)、C(O)OR a5、OC(O)R b5、OC(O)NR c5R d5、NR c5R d5、NR c5NR c5R d5、NR c5C(O)R b5、NR c5C(O)OR a5、NR c5C(O)NR c5R d5、C(=NR e5)R b5、C(=NOH)R b5、C(=NCN)R b5、C(=NR e5)NR c5R d5、NR c5C(=NR e5)NR c5R d5、NR c5C(=NR e5)R b5、NR c5C(=NOH)NR c5R d5、NR c5C(=NCN)NR c5R d5、NR c5S(O)R b5、NR c5S(O)NR c5R d5、NR c5S(O) 2R b5、NR c5S(O) 2NR c5R d5、S(O)R b5、S(O)NR c5R d5、S(O) 2R c5、S(O) 2NR c5R d5、OS(O)(=NR e5)R b5、OS(O) 2R b5、SF 5、P(O)R f5R g5、OP(O)(OR h5)(OR i5)、P(O)(OR h5)(OR i5)及BR j5R k5，其中R D之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R E取代基取代； 各R a5、R b5、R c5及R d5係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a5、R b5、R c5及R d5之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R E取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c5及R d5連同其附接之N原子一起形成5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基，其中該5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R E取代基取代； 各R e5係獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R f5及R g5係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R h5及R i5係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R j5及R k5係獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或附接於同一B原子之任何R j5及R k5連同其附接之B原子一起形成視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代的5或6員雜環烷基； 各R E係獨立地選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a6、SR a6、NHOR a6、C(O)R b6、C(O)NR c6R d6、C(O)NR c6(OR b6)、C(O)OR a6、OC(O)R b6、OC(O)NR c6R d6、NR c6R d6、NR c6NR c6R d6、NR c6C(O)R b6、NR c6C(O)OR a6、NR c6C(O)NR c6R d6、C(=NR e6)R b6、C(=NOH)R b6、C(=NCN)R b6、C(=NR e6)NR c6R d6、NR c6C(=NR e6)NR c6R d6、NR c6C(=NR e6)R b6、NR c6C(=NOH)NR c6R d6、NR c6C(=NCN)NR c6R d6、NR c6S(O)R b6、NR c6S(O)NR c6R d6、NR c6S(O) 2R b6、NR c6S(O) 2NR c6R d6、S(O)R b6、S(O)NR c6R d6、S(O) 2R c6、S(O) 2NR c6R d6、OS(O)(=NR e6)R b6、OS(O) 2R b6、SF 5、P(O)R f6R g6、OP(O)(OR h6)(OR i6)、P(O)(OR h6)(OR i6)及BR j6R k6，其中R E之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R G取代基取代； 各R a6、R b6、R c6及R d6係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a6、R b6、R c6及R d6之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R G取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c6及R d6連同其附接之N原子一起形成5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基，其中該5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R G取代基取代； 各R e6係獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R f6及R g6係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R h6及R i6係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R j6及R k6係獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或附接於同一B原子之任何R j6及R k6連同其附接之B原子一起形成視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代的5或6員雜環烷基； 各R G係獨立地選自H、D、鹵基、CN、NO 2、SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基；且 各R M係獨立地選自H、D、OH、NO 2、CN、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、氰基-C 1-6烷基、HO-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、胺基、C 1-6烷基胺基、二(C 1-6烷基)胺基、硫基、C 1-6烷基硫基、C 1-6烷基亞磺醯基、C 1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C 1-6烷基羰基、C 1-4烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C 1-6烷基胺基磺醯基胺基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基胺基及二(C 1-6烷基)胺基羰基胺基。
在一些實施例中： X 1為N或CR 1； R 1係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、CN、OH及NH 2； R 2係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、Cy、Cy-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a1、SR a1、NHOR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)NR c1(OR a1)、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、C(=NR e1)R b1、C(=NOH)R b1、C(=NCN)R b1、C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1C(=NOH)NR c1R d1、NR c1C(=NCN)NR c1R d1、NR c1C(=NR e1)R b1、NR c1S(O)NR c1R d1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O)(=NR e1)R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1、S(O) 2R b1、S(O) 2NR c1R d1、OS(O)(=NR e1)R b1、OS(O) 2R b1、SF 5、P(O)R f1R g1、OP(O)(OR h1)(OR i1)、P(O)(OR h1)(OR i1)及BR j1R k1，其中R 2之該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R A取代基取代； Cy係選自C 6-14芳基、C 3-14環烷基、5-14員雜芳基及4-14員雜環烷基，其各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R A取代基取代； R 3、R 4及R 5各獨立地選自H、D、鹵基、CN、OH、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、氰基-C 1-6烷基、HO-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基、C 3-6環烷基、胺基、C 1-6烷基胺基、二(C 1-6烷基)胺基及C(O)NR cR d，其中該C 1-6烷基視情況經1個、2個、3個、4個、5個或6個D取代； R 6、R 7及R 8各獨立地選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OH、COOH及NH 2； R c及R d各獨立地選自H及C 1-6烷基； 各R a1、R b1、R c1及R d1係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a1、R b1、R c1及R d1之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R A取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c1及R d1連同其附接之N原子一起形成5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基，其中該5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R A取代基取代； 各R e1係獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R f1及R g1係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R h1及R i1係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R j1及R k1係獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或附接於同一B原子之任何R j1及R k1連同其附接之B原子一起形成視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代的5或6員雜環烷基； 各R A係獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a4、SR a4、NHOR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)NR c4(OR b4)、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)OR a4、NR c4C(O)NR c4R d4、C(=NR e4)R b4、C(=NOH)R b4、C(=NCN)R b4、C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)R b4、NR c4C(=NOH)NR c4R d4、NR c4C(=NCN)NR c4R d4、NR c4S(O)R b4、NR c4S(O)NR c4R d4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、S(O) 2NR c4R d4、OS(O)(=NR e4)R b4、OS(O) 2R b4、SF 5、P(O)R f4R g4、OP(O)(OR h4)(OR i4)、P(O)(OR h4)(OR i4)及BR j4R k4，其中R A之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R D取代基取代； 各R B係獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a2、SR a2、NHOR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)NR c2(OR b2)、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、C(=NR e2)R b2、C(=NOH)R b2、C(=NCN)R b2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)R b2、NR c2C(=NOH)NR c2R d2、NR c2C(=NCN)NR c2R d2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O)NR c2R d2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2、S(O) 2NR c2R d2、OS(O)(=NR e2)R b2、OS(O) 2R b2、SF 5、P(O)R f2R g2、OP(O)(OR h2)(OR i2)、P(O)(OR h2)(OR i2)及BR j2R k2，其中R B之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R M取代基取代； 各R a2、R b2、R c2及R d2係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a2、R b2、R c2及R d2之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R M取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c2及R d2連同其附接之N原子一起形成5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基，其中該5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R M取代基取代； 各R e2係獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R f2及R g2係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R h2及R i2係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R j2及R k2係獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或附接於同一B原子之任何R j2及R k2連同其附接之B原子一起形成視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代的5或6員雜環烷基； 各R a4、R b4、R c4及R d4係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a4、R b4、R c4及R d4之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R D取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c4及R d4連同其附接之N原子一起形成5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基，其中該5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R D取代基取代； 各R e4係獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R f4及R g4係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R h4及R i4係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R j4及R k4係獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或附接於同一B原子之任何R j4及R k4連同其附接之B原子一起形成視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代的5或6員雜環烷基； 各R D係獨立地選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a5、SR a5、NHOR a5、C(O)R b5、C(O)NR c5R d5、C(O)NR c5(OR b5)、C(O)OR a5、OC(O)R b5、OC(O)NR c5R d5、NR c5R d5、NR c5NR c5R d5、NR c5C(O)R b5、NR c5C(O)OR a5、NR c5C(O)NR c5R d5、C(=NR e5)R b5、C(=NOH)R b5、C(=NCN)R b5、C(=NR e5)NR c5R d5、NR c5C(=NR e5)NR c5R d5、NR c5C(=NR e5)R b5、NR c5C(=NOH)NR c5R d5、NR c5C(=NCN)NR c5R d5、NR c5S(O)R b5、NR c5S(O)NR c5R d5、NR c5S(O) 2R b5、NR c5S(O) 2NR c5R d5、S(O)R b5、S(O)NR c5R d5、S(O) 2R c5、S(O) 2NR c5R d5、OS(O)(=NR e5)R b5、OS(O) 2R b5、SF 5、P(O)R f5R g5、OP(O)(OR h5)(OR i5)、P(O)(OR h5)(OR i5)及BR j5R k5，其中R D之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R E取代基取代； 各R a5、R b5、R c5及R d5係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a5、R b5、R c5及R d5之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R E取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c5及R d5連同其附接之N原子一起形成5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基，其中該5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R E取代基取代； 各R e5係獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R f5及R g5係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R h5及R i5係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R j5及R k5係獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或附接於同一B原子之任何R j5及R k5連同其附接之B原子一起形成視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代的5或6員雜環烷基； 各R E係獨立地選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a6、SR a6、NHOR a6、C(O)R b6、C(O)NR c6R d6、C(O)NR c6(OR b6)、C(O)OR a6、OC(O)R b6、OC(O)NR c6R d6、NR c6R d6、NR c6NR c6R d6、NR c6C(O)R b6、NR c6C(O)OR a6、NR c6C(O)NR c6R d6、C(=NR e6)R b6、C(=NOH)R b6、C(=NCN)R b6、C(=NR e6)NR c6R d6、NR c6C(=NR e6)NR c6R d6、NR c6C(=NR e6)R b6、NR c6C(=NOH)NR c6R d6、NR c6C(=NCN)NR c6R d6、NR c6S(O)R b6、NR c6S(O)NR c6R d6、NR c6S(O) 2R b6、NR c6S(O) 2NR c6R d6、S(O)R b6、S(O)NR c6R d6、S(O) 2R c6、S(O) 2NR c6R d6、OS(O)(=NR e6)R b6、OS(O) 2R b6、SF 5、P(O)R f6R g6、OP(O)(OR h6)(OR i6)、P(O)(OR h6)(OR i6)及BR j6R k6，其中R E之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R G取代基取代； 各R a6、R b6、R c6及R d6係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a6、R b6、R c6及R d6之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R G取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c6及R d6連同其附接之N原子一起形成5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基，其中該5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R G取代基取代； 各R e6係獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R f6及R g6係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R h6及R i6係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R j6及R k6係獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或附接於同一B原子之任何R j6及R k6連同其附接之B原子一起形成視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代的5或6員雜環烷基； 各R G係獨立地選自H、D、鹵基、CN、NO 2、SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基；且 各R M係獨立地選自H、D、OH、NO 2、CN、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、氰基-C 1-6烷基、HO-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、胺基、C 1-6烷基胺基、二(C 1-6烷基)胺基、硫基、C 1-6烷基硫基、C 1-6烷基亞磺醯基、C 1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C 1-6烷基羰基、C 1-4烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C 1-6烷基胺基磺醯基胺基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基胺基及二(C 1-6烷基)胺基羰基胺基。
在一些實施例中，式(I)化合物為式(II)化合物： (II) 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)化合物為式(III)化合物： (III) 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，R 1為H、D或C 1-6烷基。
在一些實施例中，R 1為H、D或甲基。
在一些實施例中，R 1為H。
在一些實施例中，R 2係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-14芳基、C 3-14環烷基、5-14員雜芳基、4-14員雜環烷基、C 6-14芳基-C 1-6烷基-、C 3-14環烷基-C 1-6烷基-、(5-14員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-14員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、CN、NO 2、OH、COOH及NH 2，其中R 2之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-14芳基、C 3-14環烷基、5-14員雜芳基、4-14員雜環烷基、C 6-14芳基-C 1-6烷基-、C 3-14環烷基-C 1-6烷基-、(5-14員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-14員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R A取代基取代。
在一些實施例中，R 2係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、Cy、Cy-C 1-6烷基-、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、CN、NO 2、OH、COOH及NH 2，其中R 2之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-14芳基、C 3-14環烷基、5-14員雜芳基、4-14員雜環烷基、C 6-14芳基-C 1-6烷基-、C 3-14環烷基-C 1-6烷基-、(5-14員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-14員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R A取代基取代。
在一些實施例中，R 2係選自Cy、Cy-C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C(O)NR c1R d1及C(O)OR a1；且Cy係選自C 3-14環烷基、5-14員雜芳基及4-14員雜環烷基，其各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R A取代基取代；
在一些實施例中，R 2為C(O)NR c1R d1或C(O)OR a1。
在一些實施例中，R 2為Cy、C(O)NR c1R d1或NR c1C(O)R b1。
在一些實施例中，R 2為C(O)NR c1R d1或NR c1C(O)R b1。
在一些實施例中，R 2為C(O)NR c1R d1。
在一些實施例中，R 2為Cy。
在一些實施例中，R 2為C(O)NR c1R d1或NR c1C(O)R b1，其中R c1為H；且R b1及R d1各獨立地選自C 1-6烷基、C 3-7環烷基、4-10員雜環烷基、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其各視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R A取代基取代。
在一些實施例中，R 2為C(O)NR c1R d1，其中R c1為H；且R d1係選自C 1-6烷基、C 3-7環烷基、4-10員雜環烷基、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其各視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R A取代基取代。
在一些實施例中，R 2為C(O)NR c1R d1；且各R c1及R d1係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R c1及R d1之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R A取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c1及R d1連同其附接之N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基，其中該4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R A取代基取代。
在一些實施例中，R 2為C(O)NR c1R d1；各R c1及R d1係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R c1及R d1之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R A取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c1及R d1連同其附接之N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基，其中該4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R A取代基取代；且 各R A係獨立地選自D、鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基、CN、NO 2及OR a4，其中R A之該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基視情況經1個、、2個或3個獨立選擇之R D取代基取代。
在一些實施例中，R 2為C(O)NR c1R d1；各R c1及R d1係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R c1及R d1之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R A取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c1及R d1連同其附接之N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基，其中該4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R A取代基取代； 各R A係獨立地選自D、鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基、CN、NO 2及OR a4，其中R A之該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基視情況經1個、、2個或3個獨立選擇之R D取代基取代； 各R a4係獨立地選自H及C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基為視情況經取代之CN、NO 2或OH；且 各R D為OH。
在一些實施例中，R 2為C(O)NR c1R d1；且 R c1為H；且 R d1係選自C 1-6烷基、C 3-7環烷基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-4烷基-及C 3-7環烷基-C 1-4烷基-，其中R c1及R d1之該C 1-6烷基、C 3-7環烷基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-4烷基-及C 3-7環烷基-C 1-4烷基-各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R A取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c1及R d1連同其附接之N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基，其中該4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R A取代基取代。
在一些實施例中，R 2為C(O)NR c1R d1；且 R c1為H；且 R d1係選自乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、環丁基、環己基、雙環[1.1.1]戊烷基、雙環[2.1.1]己烷基、雙環[2.2.1]庚烷基、甲基-環丙基、甲基-環丁基、甲基-苯基、乙基-苯基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基及硫雜環己烷基，其中R d1之該乙基、丙基、異丙基、第三丁基、環丁基、環己基、雙環[1.1.1]戊烷基、雙環[2.1.1]己烷基、雙環[2.2.1]庚烷基、甲基-環丙基、甲基-環丁基、甲基-苯基、乙基-苯基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基及硫雜環己烷基各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R A取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c1及R d1連同其附接之N原子一起形成氮雜環丁烷基或吡咯啶基，其中該氮雜環丁烷基或吡咯啶基視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R A取代基取代。
在一些實施例中，R 2為C(O)NR c1R d1；且 R c1為H；且 R d1係選自乙基、丙基、異丙基、第三丁基、環丁基、環己基、雙環[1.1.1]戊烷基、雙環[2.1.1]己烷基、雙環[2.2.1]庚烷基、甲基-環丙基、甲基-環丁基、甲基-苯基、乙基-苯基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基及硫雜環己烷基，其中R d1之該乙基、丙基、異丙基、第三丁基、環丁基、環己基、雙環[1.1.1]戊烷基、雙環[2.1.1]己烷基、雙環[2.2.1]庚烷基、甲基-環丙基、甲基-環丁基、甲基-苯基、乙基-苯基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基及硫雜環己烷基各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R A取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c1及R d1連同其附接之N原子一起形成氮雜環丁烷基或吡咯啶基，其中該氮雜環丁烷基或吡咯啶基視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R A取代基取代。
在一些實施例中，R 2為C(O)NR c1R d1； R c1為H； R d1係選自C 1-6烷基、C 3-7環烷基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-4烷基-及C 3-7環烷基-C 1-4烷基-，其中R c1及R d1之該C 1-6烷基、C 3-7環烷基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-4烷基-及C 3-7環烷基-C 1-4烷基-各視情況經1個或2個獨立選擇之R A取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c1及R d1連同其附接之N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基，其中該4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個或2個獨立選擇之R A取代基取代；且 各R A係獨立地選自側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、CN及OR a4，其中R A之該C 1-6烷基視情況經1個或2個獨立選擇之R D取代基取代。
在一些實施例中，R 2為C(O)NR c1R d1； R c1為H； R d1係選自乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、環丁基、環己基、雙環[1.1.1]戊烷基、雙環[2.1.1]己烷基、雙環[2.2.1]庚烷基、甲基-環丙基、甲基-環丁基、甲基-苯基、乙基-苯基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基及硫雜環己烷基，其中R d1之該乙基、丙基、異丙基、第三丁基、環丁基、環己基、雙環[1.1.1]戊烷基、雙環[2.1.1]己烷基、雙環[2.2.1]庚烷基、甲基-環丙基、甲基-環丁基、甲基-苯基、乙基-苯基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基及硫雜環己烷基各視情況經1個或2個獨立選擇之R A取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c1及R d1連同其附接之N原子一起形成氮雜環丁烷基或吡咯啶基，其中該氮雜環丁烷基或吡咯啶基視情況經1個或2個獨立選擇之R A取代基取代；且 各R A係獨立地選自側氧基、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、-OCH 3、-CH 2OH、CN及OH。
在一些實施例中，R 2為C(O)NR c1R d1； R c1為H； R d1係選自乙基、丙基、異丙基、第三丁基、環丁基、環己基、雙環[1.1.1]戊烷基、雙環[2.1.1]己烷基、雙環[2.2.1]庚烷基、甲基-環丙基、甲基-環丁基、甲基-苯基、乙基-苯基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基及硫雜環己烷基，其中R d1之該乙基、丙基、異丙基、第三丁基、環丁基、環己基、雙環[1.1.1]戊烷基、雙環[2.1.1]己烷基、雙環[2.2.1]庚烷基、甲基-環丙基、甲基-環丁基、甲基-苯基、乙基-苯基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基及硫雜環己烷基各視情況經1個或2個獨立選擇之R A取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c1及R d1連同其附接之N原子一起形成氮雜環丁烷基或吡咯啶基，其中該氮雜環丁烷基或吡咯啶基視情況經1個或2個獨立選擇之R A取代基取代；且 各R A係獨立地選自側氧基、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、-OCH 3、-CH 2OH、CN及OH。
在一些實施例中，R 2為C(O)NR c1R d1；R c1為H；且R d1係選自4-羥基雙環[2.2.1]庚烷基及四氫哌喃基。
在一些實施例中，R 2為Cy、C(O)NR c1R d1或NR c1C(O)R b1，其中R c1為H；且R b1及R d1各獨立地選自C 1-6烷基、C 3-7環烷基、4-10員雜環烷基、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其各視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R A取代基取代。
在一些實施例中，各R a1、R b1、R c1及R d1係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a1、R b1、R c1及R d1之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R A取代基取代；且 各R A係獨立地選自OH、CN、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、胺基、C 1-6烷基胺基及二(C 1-6烷基)胺基。
在一些實施例中，各R c1及R d1係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R c1及R d1之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R A取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c1及R d1連同其附接之N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基，其中該4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R A取代基取代。
在一些實施例中，Cy為視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R A取代基取代的C 3-14環烷基。
在一些實施例中，Cy為視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R A取代基取代的C 3-10環烷基。
在一些實施例中，Cy為視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R A取代基取代的C 3-6環烷基。
在一些實施例中，Cy為視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R A取代基取代的5-14員雜芳基。
在一些實施例中，Cy為視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R A取代基取代的5-10員雜芳基。
在一些實施例中，Cy為視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R A取代基取代的5-6員雜芳基。
在一些實施例中，Cy為視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R A取代基取代的5員雜芳基。
在一些實施例中，Cy為視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R A取代基取代的5-14員雜芳基。
在一些實施例中，Cy為視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R A取代基取代的4-14員雜環烷基。
在一些實施例中，Cy為視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R A取代基取代的4-10員雜環烷基。
在一些實施例中，Cy為視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R A取代基取代的4-6員雜環烷基。
在一些實施例中，Cy為視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R A取代基取代的5員雜環烷基。
在一些實施例中，Cy係選自： ，其各視情況經1個或2個獨立選擇之R A取代基取代。
在一些實施例中，R 2係選自以下部分：
在一些實施例中，Cy係選自吡唑-1-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、異噁唑-5-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、噁唑-5-基、噻唑-5-基、1,2,3-***-1-基、1,2,3-***-2-基及1,2,4-***-1-基，各經1個R A取代基取代。
在一些實施例中，各R A係獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a4、SR a4、NHOR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)NR c4(OR b4)、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)OR a4、NR c4C(O)NR c4R d4、NR c4S(O)R b4、NR c4S(O)NR c4R d4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、S(O) 2NR c4R d4及OS(O) 2R b4，其中R A之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R D取代基取代； 各R a4、R b4、R c4及R d4係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a4、R b4、R c4及R d4之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R D取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c4及R d4連同其附接之N原子一起形成5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基，其中該5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R D取代基取代；且 各R D係獨立地選自D、OH、NO 2、CN、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、氰基-C 1-6烷基、HO-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、胺基、C 1-6烷基胺基、二(C 1-6烷基)胺基、硫基、C 1-6烷基硫基、C 1-6烷基亞磺醯基、C 1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C 1-6烷基羰基、C 1-4烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C 1-6烷基胺基磺醯基胺基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基胺基及二(C 1-6烷基)胺基羰基胺基。
在一些實施例中，各R A係獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN、NO 2、OR a4、SR a4、NHOR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)NR c4(OR b4)、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4NR c4R d4 、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)OR a4、NR c4C(O)NR c4R d4、NR c4S(O)R b4、NR c4S(O)NR c4R d4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、S(O) 2NR c4R d4及OS(O) 2R b4，其中R A之該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R D取代基取代； 各R a4、R b4、R c4及R d4係獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基，其中R a4、R b4、R c4及R d4之該C 1-6烷基各視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R D取代基取代；且 各R D係獨立地選自D、OH、NO 2、CN、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、氰基-C 1-6烷基、HO-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、胺基、C 1-6烷基胺基、二(C 1-6烷基)胺基、硫基、C 1-6烷基硫基、C 1-6烷基亞磺醯基、C 1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C 1-6烷基羰基、C 1-4烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C 1-6烷基胺基磺醯基胺基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基胺基及二(C 1-6烷基)胺基羰基胺基。
在一些實施例中，各R A係獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、CN、OR a4及NR c4R d4；其中R A之該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R D取代基取代； 各R a4、R c4及R d4係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基，其中R a4、R c4及R d4之該C 1-6烷基各視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R D取代基取代；且 各R D係獨立地選自D、OH、CN、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、胺基、C 1-6烷基胺基及二(C 1-6烷基)胺基。
在一些實施例中，各R A係獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基，其中該C 1-6烷基視情況經1個、2個或3個D取代。
在一些實施例中，各R A係獨立地選自甲基及CD 3。
在一些實施例中，各R A為甲基。
在一些實施例中，各R A為CD 3。
在一些實施例中，R 2係選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R A取代基取代。
在一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其視情況經1、2或3獨立選擇之R A基團取代。
在一些實施例中，R 2為C 1-6烷基。
在一些實施例中，R 2為丙基。
在一些實施例中，R 2為C 2-6烯基，其視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R A基團取代。
在一些實施例中，R 2為C 2-6烯基。
在一些實施例中，R 2為丙烯基或丁烯基。
在一些實施例中，R 2為丙-1-烯基或丁-1-烯基。
在一些實施例中，R 2為C 2-6炔基，其視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R A取代基取代。
在一些實施例中，R 2為乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基，其中該乙炔基視情況經R A取代且該丙炔基、丁炔基及戊炔基各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R A基團取代。
在一些實施例中，R 2係選自乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基及戊-1-炔基，其中該乙炔基經R A取代且該丙-1-炔基、丁-1-炔基及戊-1-炔基各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R A基團取代。
在一些實施例中，R 2係選自丙-1-炔基、丁-1-炔基及戊-1-炔基，其中該丙-1-炔基、丁-1-炔基及戊-1-炔基各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R A基團取代。
在一些實施例中，R 2為乙炔基，其中該乙炔基視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R A基團取代。
在一些實施例中，各R A係獨立地選自H、D、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-12環烷基、5-10員雜芳基、4-12員雜環烷基，其中該C 1-6烷基、C 6-10芳基、C 3-12環烷基、5-10員雜芳基及4-12員雜環烷基各視情況經1、2、3、4或5獨立選擇之R D取代基取代。
在一些實施例中，各R A係獨立地選自H、D、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-12環烷基、5-10員雜芳基、4-12員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-12環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-12員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中該C 1-6烷基、C 6-10芳基、C 3-12環烷基、5-10員雜芳基、4-12員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-12環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-12員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1、2、3、4或5獨立選擇之R D取代基取代且其中C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-12環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-12員雜環烷基)-C 1-6烷基-與R 2(例如與R 2之炔基)之連接可經由前述環或C 1-6烷基進行。
在一些實施例中，各R A係獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、CN、NO 2及OR a4，其中R A之該C 1-6烷基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各視情況經1個或2個獨立選擇之R D基團取代。
在一些實施例中，各R a4係獨立地選自H及C 1-6烷基。
在一些實施例中，各R A係獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、CN、NO 2及OR a4，其中R A之該C 1-6烷基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各視情況經1個或2個獨立選擇之R D基團取代；且 各R a4係獨立地選自H及C 1-6烷基。
在一些實施例中，各R A係獨立地選自C 1-6烷基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基及OR a4，其中R A之該C 1-6烷基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各視情況經1個或2個獨立選擇之R D基團取代。
在一些實施例中，各R A係獨立地選自甲基、環丙基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑并吡嗪基、羥基及甲氧基，其中R A之該環丙基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及咪唑并吡嗪基各視情況經1個或2個獨立選擇之R D基團取代。
在一些實施例中，各R D係獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、CN、氰基-C 1-6烷基及OR a5。
在一些實施例中，各R a5係獨立地選自H及C 1-6烷基。
在一些實施例中，各R D係獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、CN、氰基-C 1-6烷基及OR a5；且 各R a5係獨立地選自H及C 1-6烷基。
在一些實施例中，各R A係獨立地選自C 1-6烷基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基及OR a4，其中R A之該C 1-6烷基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各視情況經1個或2個獨立選擇之R D基團取代；且各R D係獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、CN、氰基-C 1-6烷基及OR a5。
在一些實施例中，各R A係獨立地選自甲基、環丙基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑并吡嗪基、羥基及甲氧基，其中R A之該環丙基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及咪唑并吡嗪基各視情況經1個或2個獨立選擇之R D基團取代；且各R D係獨立地選自甲基、氰基、氰基甲基及甲氧基。
在一些實施例中，R 2為C 1-6鹵烷基。
在一些實施例中，R 2為三氟甲基。
在一些實施例中，R 2係選自C 3-6環烷基及4-7員雜環烷基，其中該C 3-6環烷基及4-7員雜環烷基各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R A取代基取代。
在一些實施例中，各R A係獨立地選自D、鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 6-10芳基、C 3-6環烷基、5-10員雜芳基、C(O)R b4、C(O)OR a4、C(O)NR c4R d4及S(O) 2R b4，其中R A之該C 1-6烷基、C 6-10芳基、C 3-6環烷基及5-10員雜芳基各視情況經1個或2個獨立選擇之R D取代基取代。
在一些實施例中，各R a4、R b4、R c4及R d4係獨立地選自H、C 1-6烷基、苯基、C 3-6環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其中R a4及R b4之該C 1-6烷基、苯基、C 3-6環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各視情況經1個或2個獨立選擇之R D取代基取代。
在一些實施例中，附接於同一N原子之R c4及R d4連同其附接之N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基，其中該4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個或2個獨立選擇之R D取代基取代。
在一些實施例中，各R D係獨立地選自OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基及苯基。
在一些實施例中，R 2係選自C 3-12環烷基及4-12員雜環烷基，其中該C 3-12環烷基及4-12員雜環烷基各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R A取代基取代；且 各R A係獨立地選自D、鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 6-10芳基、C 3-6環烷基、5-10員雜芳基、C(O)R b4、C(O)OR a4、C(O)NR c4R d4及S(O) 2R b4，其中R A之該C 1-6烷基、C 6-10芳基、C 3-6環烷基及5-10員雜芳基各視情況經1個或2個獨立選擇之R D取代基取代。
在一些實施例中，R 2係選自C 3-6環烷基及4-7員雜環烷基，其中R 2之該C 3-6環烷基及4-7員雜環烷基各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R A取代基取代；且 各R A係獨立地選自C 1-3烷基、C(O)R b4、C(O)OR a4、C(O)NR c4R d4及S(O) 2R b4，其中R A之該C 1-3烷基各視情況經1個或2個獨立選擇之R D取代基取代。
在一些實施例中，R 2係選自C 3-6環烷基及4-7員雜環烷基，其中該C 3-6環烷基及4-7員雜環烷基各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R A取代基取代； 各R A係獨立地選自D、鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 6-10芳基、C 3-6環烷基、5-10員雜芳基、C(O)R b4、C(O)OR a4、C(O)NR c4R d4及S(O) 2R b4，其中R A之該C 1-6烷基、C 6-10芳基、C 3-6環烷基及5-10員雜芳基各視情況經1個或2個獨立選擇之R D取代基取代；且 各R a4、R b4、R c4及R d4係獨立地選自H、C 1-6烷基、苯基、C 3-6環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其中R a4、R b4、R c4及R d4之該C 1-6烷基、苯基、C 3-6環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各視情況經1個或2個獨立選擇之R D取代基取代。
在一些實施例中，R 2係選自C 3-6環烷基及4-7員雜環烷基，其中該C 3-6環烷基及4-7員雜環烷基各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R A取代基取代； 各R A係獨立地選自D、鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 6-10芳基、C 3-6環烷基、5-10員雜芳基、C(O)R b4、C(O)OR a4、C(O)NR c4R d4及S(O) 2R b4，其中R A之該C 1-6烷基、C 6-10芳基、C 3-6環烷基及5-10員雜芳基各視情況經1個或2個獨立選擇之R D取代基取代； 各R a4、R b4、R c4及R d4係獨立地選自H、C 1-6烷基、苯基、C 3-6環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其中R a4、R b4、R c4及R d4之該C 1-6烷基、苯基、C 3-6環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各視情況經1個或2個獨立選擇之R D取代基取代； 附接於同一N原子之R c4及R d4連同其附接之N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基，其中該4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個或2個獨立選擇之R D取代基取代；且 各R D係獨立地選自OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基及苯基。
在一些實施例中，R 2係選自氮雜環丁烷基、環丁基、哌嗪基及六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基，其中R 2之該氮雜環丁烷基、環丁基、哌嗪基及六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R A取代基取代。
在一些實施例中，R 2係選自氮雜環丁烷基及環丁基，其中R 2之該氮雜環丁烷基及環丁基各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R A取代基取代。
在一些實施例中，R 2係選自氮雜環丁烷基、環丁基、哌嗪基及六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基，其中R 2之該氮雜環丁烷基、環丁基、哌嗪基及六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R A取代基取代；且 各R A係獨立地選自側氧基、C 1-6烷基、苯基、C 3-6環烷基、5-10員雜芳基、C(O)R b4、C(O)OR a4、C(O)NR c4R d4及S(O) 2R b4，其中R A之該C 1-6烷基、苯基、C 3-6環烷基及5-10員雜芳基各視情況經1個或2個獨立選擇之R D取代基取代。
在一些實施例中，R 2係選自氮雜環丁烷基、環丁基、哌嗪基及六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基，其中R 2之該氮雜環丁烷基、環丁基、哌嗪基及六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R A取代基取代； 各R A係獨立地選自側氧基、C 1-6烷基、苯基、C 3-6環烷基、5-10員雜芳基、C(O)R b4、C(O)OR a4、C(O)NR c4R d4及S(O) 2R b4，其中R A之該C 1-6烷基、苯基、C 3-6環烷基及5-10員雜芳基各視情況經1個或2個獨立選擇之R D取代基取代；且 各R a4、R b4、R c4及R d4係獨立地選自H、C 1-6烷基、苯基、C 3-6環烷基、5-7員雜芳基及4-7員雜環烷基，其中R a4、R b4、R c4及R d4之該C 1-6烷基、C 3-6環烷基、5-7員雜芳基及4-7員雜環烷基各視情況經1個或2個獨立選擇之R D取代基取代。
在一些實施例中，R 2係選自氮雜環丁烷基、環丁基、哌嗪基及六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基，其中R 2之該氮雜環丁烷基、環丁基、哌嗪基及六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R A取代基取代； 各R A係獨立地選自C 1-3烷基、C(O)R b4、C(O)OR a4、C(O)NR c4R d4及S(O) 2R b4，其中R A之該C 1-3烷基各視情況經1個或2個獨立選擇之R D取代基取代； 各R a4、R b4、R c4及R d4係獨立地選自H、C 1-6烷基、苯基、C 3-6環烷基、5-7員雜芳基及4-7員雜環烷基，其中R a4、R b4、R c4及R d4之該C 1-6烷基、C 3-6環烷基、5-7員雜芳基及4-7員雜環烷基各視情況經1個或2個獨立選擇之R D取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c4及R d4連同其附接之N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基，其中該4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個或2個獨立選擇之R D取代基取代；且 各R D係獨立地選自OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基及苯基。
在一些實施例中，R 2係選自氮雜環丁烷基及環丁基，其中R 2之該氮雜環丁烷基及環丁基各視情況經1個、2個或3個獨立地選自(1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基、乙基羧酸酯基、側氧基、環丙基、丁基、乙醯基、環丙烷羰基、苯基、甲基苯基、二甲基苯基、吡啶基、噻唑基、三氟甲基苯基、氰基苯基、羥基苯基、羥基甲基、氰基乙基、側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基、呋喃-2-羰基、氰基吡嗪基及乙氧基苯基之R A取代基取代。
在一些實施例中，R 3係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、CN、OH及NH 2，其中C 1-6烷基視情況經1個、2個或3個D取代。
在一些實施例中，R 3為C 1-6烷基，其中C 1-6烷基視情況經1個、2個或3個D取代。
在一些實施例中，R 3為甲基或CD 3。
在一些實施例中，R 3為甲基。
在一些實施例中，R 3為CD 3。
在一些實施例中，R 4係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、CN、OH及NH 2，其中C 1-6烷基視情況經1個、2個或3個D取代。
在一些實施例中，R 4為H、D或C 1-6烷基，其中C 1-6烷基視情況經1個、2個或3個D取代。
在一些實施例中，R 4為H。
在一些實施例中，R 4為D。
在一些實施例中，R 5係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、CN、OH及NH 2，其中C 1-6烷基視情況經1個、2個或3個D取代。
在一些實施例中，R 5為H、D或C 1-6烷基，其中C 1-6烷基視情況經1個、2個或3個D取代。
在一些實施例中，R 5為H。
在一些實施例中，R 5為D。
在一些實施例中，R 4及R 5各為H。
在一些實施例中，R 6係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OH、COOH及NH 2，其中C 1-6烷基視情況經1個、2個或3個D取代。
在一些實施例中，R 6係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、CN、NO 2、OH、COOH及NH 2，其中C 1-6烷基視情況經1個、2個或3個D取代。
在一些實施例中，R 6為H、D或C 1-6烷基，其中C 1-6烷基視情況經1個、2個或3個D取代。
在一些實施例中，R 6為甲基。
在一些實施例中，R 6為CD 3。
在一些實施例中，R 6為H。
在一些實施例中，R 6為D。
在一些實施例中，R 6為C 1-6鹵烷基，其中各鹵素為F，其中該鹵烷基視情況經1個或2個獨立選擇之Y取代基取代，其中各Y係獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。在其他實施例中，各Y係獨立地選自鹵基及C 1-6鹵烷基。
在一些實施例中，R 6為H、CH 2F、CHF 2或CF 3。
在一些實施例中，R 6係選自CF 3、CCl 3、CF 2H、CCl 2H、CF 2Y、CCl 2Y、CFH 2、CClH 2、CFHY、CClHY、CF(Y) 2及CCl(Y) 2。
在一些實施例中，R 6係選自CF 3、CF 2H、CF 2Y、CFH 2、CFHY及CF(Y) 2。
在一些實施例中，R 6為C 1-6鹵烷基，其中各鹵素為F。
在一些實施例中，R 6為C 1-6鹵烷基，其中各鹵素為Cl。
在一些實施例中，R 6係選自CH 2F、CHF 2、CF 3及CF 2CF 3。
在一些實施例中，R 6為CH 2F、CHF 2或CF 3。
在一些實施例中，R 6為CF 3。
在一些實施例中，R 6為CH 2F。
在一些實施例中，R 6為CHF 2。
在一些實施例中，R 6為CF 2CF 3。
在一些實施例中，R 7係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OH、COOH及NH 2。
在一些實施例中，R 7係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、CN、NO 2、OH、COOH及NH 2。
在一些實施例中，R 7為H、D或C 1-6烷基。
在一些實施例中，R 7為甲基或乙基。
在一些實施例中，R 7為CD 3。
在一些實施例中，R 7為H。
在一些實施例中，R 7為D。
在一些實施例中，R 8係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OH、COOH及NH 2，其中該C 1-6烷基視情況經1個、2個或3個D取代。
在一些實施例中，R 8係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、CN、NO 2、OH、COOH及NH 2，其中該C 1-6烷基視情況經1個、2個或3個D取代。
在一些實施例中，R 8為H、D或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經1個、2個或3個D取代。
在一些實施例中，R 8為甲基或乙基。
在一些實施例中，R 8為CD 3。
在一些實施例中，R 8為H。
在一些實施例中，R 8為D。
在一些實施例中，R 7及R 8各為H。
在一些實施例中，R 7及R 8連同其附接之C原子一起形成環丙基或環丁基。
在一些實施例中，R 7及R 8連同其附接之C原子一起形成環丙基。
在一些實施例中，各R D係獨立地選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a5、SR a5、NHOR a5、C(O)R b5、C(O)NR c5R d5、C(O)NR c5(OR b5)、C(O)OR a5、OC(O)R b5、OC(O)NR c5R d5、NR c5R d5、NR c5NR c5R d5、NR c5C(O)R b5、NR c5C(O)OR a5、NR c5C(O)NR c5R d5、C(=NR e5)R b5、C(=NOH)R b5、C(=NCN)R b5、C(=NR e5)NR c5R d5、NR c5C(=NR e5)NR c5R d5、NR c5C(=NR e5)R b5、NR c5C(=NOH)NR c5R d5、NR c5C(=NCN)NR c5R d5、NR c5S(O)R b5、NR c5S(O)NR c5R d5、NR c5S(O) 2R b5、NR c5S(O) 2NR c5R d5、S(O)R b5、S(O)NR c5R d5、S(O) 2R c5、S(O) 2NR c5R d5、OS(O)(=NR e5)R b5、OS(O) 2R b5、SF 5、P(O)R f5R g5、OP(O)(OR h5)(OR i5)、P(O)(OR h5)(OR i5)及BR j5R k5，其中R D之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R E取代基取代。
在一些實施例中，各R a5、R b5、R c5及R d5係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a5、R b5、R c5及R d5之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R E取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c5及R d5連同其附接之N原子一起形成5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基，其中該5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R E取代基取代。
在一些實施例中，各R E係獨立地選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a6、SR a6、NHOR a6、C(O)R b6、C(O)NR c6R d6、C(O)NR c6(OR b6)、C(O)OR a6、OC(O)R b6、OC(O)NR c6R d6、NR c6R d6、NR c6NR c6R d6、NR c6C(O)R b6、NR c6C(O)OR a6、NR c6C(O)NR c6R d6、C(=NR e6)R b6、C(=NOH)R b6、C(=NCN)R b6、C(=NR e6)NR c6R d6、NR c6C(=NR e6)NR c6R d6、NR c6C(=NR e6)R b6、NR c6C(=NOH)NR c6R d6、NR c6C(=NCN)NR c6R d6、NR c6S(O)R b6、NR c6S(O)NR c6R d6、NR c6S(O) 2R b6、NR c6S(O) 2NR c6R d6、S(O)R b6、S(O)NR c6R d6、S(O) 2R c6、S(O) 2NR c6R d6、OS(O)(=NR e6)R b6、OS(O) 2R b6、SF 5、P(O)R f6R g6、OP(O)(OR h6)(OR i6)、P(O)(OR h6)(OR i6)及BR j6R k6，其中R E之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R G取代基取代。
在一些實施例中，各R a6、R b6、R c6及R d6係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a6、R b6、R c6及R d6之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R G取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c6及R d6連同其附接之N原子一起形成5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基，其中該5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R G取代基取代。
在一些實施例中，該化合物為式(II)化合物： (II) 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物為式(III)化合物： (III) 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物為式(IV)化合物： (IV) 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物為式(V)化合物： (V) 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，X 1為N或CR 1； R 1為H、D或C 1-6烷基； R 2為Cy、C(O)NR c1R d1或NR c1C(O)R b1； Cy為5-14員雜芳基，其視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R A取代基取代； R 3、R 4及R 5各獨立地選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、CN、OH及NH 2，其中C 1-6烷基視情況經1個、2個或3個D取代； R 6、R 7及R 8各獨立地選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、CN、OH及NH 2，其中C 1-6烷基視情況經1個、2個或3個D取代； 各R A係獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a4、SR a4、NHOR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)NR c4(OR b4)、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)OR a4、NR c4C(O)NR c4R d4、NR c4S(O)R b4、NR c4S(O)NR c4R d4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、S(O) 2NR c4R d4及OS(O) 2R b4，其中R A之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R D取代基取代； 各R b1、R c1及R d1係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b1、R c1及R d1之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R D取代基取代； 各R a4、R b4、R c4及R d4係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a4、R b4、R c4及R d4之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R D取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c4及R d4連同其附接之N原子一起形成5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基，其中該5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R D取代基取代；且 各R D係獨立地選自D、OH、NO 2、CN、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、氰基-C 1-6烷基、HO-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、胺基、C 1-6烷基胺基、二(C 1-6烷基)胺基、硫基、C 1-6烷基硫基、C 1-6烷基亞磺醯基、C 1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C 1-6烷基羰基、C 1-4烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C 1-6烷基胺基磺醯基胺基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基胺基及二(C 1-6烷基)胺基羰基胺基。
在一些實施例中，基團X 1、R 1、R b1、R c1、R d1、Cy、R A、R 3、R 4、R 5、R 6 、R 7、R 8、R a4、R b4、R c4、R d4及R D如上所定義且R 2為Cy。
在一些實施例中，基團X 1、R 1、R b1、R c1、R d1、Cy、R A、R 3、R 4、R 5、R 6 、R 7、R 8、R a4、R b4、R c4、R d4及R D如上所定義且R 2為C(O)NR c1R d1。
在一些實施例中，基團X 1、R 1、R b1、R c1、R d1、Cy、R A、R 3、R 4、R 5、R 6 、R 7、R 8、R a4、R b4、R c4、R d4及R D如上所定義且R 2為NR c1C(O)R b1。
在一些實施例中， X 1為N或CR 1； R 1為H、D或C 1-6烷基； R 2為Cy、C(O)NR c1R d1或NR c1C(O)R b1； Cy為5-6員雜芳基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R A取代基取代； R 3、R 4及R 5各獨立地選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、CN、OH及NH 2，其中C 1-6烷基視情況經1個、2個或3個D取代； R 6、R 7及R 8各獨立地選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、CN、OH及NH 2，其中C 1-6烷基視情況經1個、2個或3個D取代； 各R A係獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a4、SR a4、NHOR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)NR c4(OR b4)、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)OR a4、NR c4C(O)NR c4R d4、NR c4S(O)R b4、NR c4S(O)NR c4R d4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、S(O) 2NR c4R d4及OS(O) 2R b4，其中R A之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R D取代基取代； 各R b1、R c1及R d1係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b1、R c1及R d1之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R D取代基取代； 各R a4、R b4、R c4及R d4係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a4、R b4、R c4及R d4之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R D取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c4及R d4連同其附接之N原子一起形成5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基，其中該5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R D取代基取代；且 各R D係獨立地選自D、OH、NO 2、CN、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、氰基-C 1-6烷基、HO-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、胺基、C 1-6烷基胺基、二(C 1-6烷基)胺基、硫基、C 1-6烷基硫基、C 1-6烷基亞磺醯基、C 1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C 1-6烷基羰基、C 1-4烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C 1-6烷基胺基磺醯基胺基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基胺基及二(C 1-6烷基)胺基羰基胺基。
在一些實施例中，基團X 1、R 1、R b1、R c1、R d1、Cy、R A、R 3、R 4、R 5、R 6 、R 7、R 8、R a4、R b4、R c4、R d4及R D如上所定義且R 2為Cy。
在一些實施例中，基團X 1、R 1、R b1、R c1、R d1、Cy、R A、R 3、R 4、R 5、R 6 、R 7、R 8、R a4、R b4、R c4、R d4及R D如上所定義且R 2為C(O)NR c1R d1。
在一些實施例中，基團X 1、R 1、R b1、R c1、R d1、Cy、R A、R 3、R 4、R 5、R 6 、R 7、R 8、R a4、R b4、R c4、R d4及R D如上所定義且R 2為NR c1C(O)R b1。
在一些實施例中： X 1為N或CH； R 2為C(O)NR c1R d1； 各R c1及R d1係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R c1及R d1之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R A取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c1及R d1連同其附接之N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基，其中該4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R A取代基取代； 各R A係獨立地選自D、鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN、NO 2及OR a4，其中R A之該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R D取代基取代； 各R a4係獨立地選自H及C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經CN、NO 2或OH取代； 各R D為OH； 各R 3、R 4及R 5係獨立地選自H、D、鹵基、CN、OH、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基，其中該C 1-6烷基視情況經1個、2個、3個、4個、5個或6個D取代；且 各R 6、R 7及R 8係獨立地選自H、D、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。
在一些實施例中： X 1為N； R 2為C(O)NR c1R d1； R c1為H； R d1係選自乙基、丙基、異丙基、第三丁基、環丁基、環己基、雙環[1.1.1]戊烷基、雙環[2.1.1]己烷基、雙環[2.2.1]庚烷基、甲基-環丙基、甲基-環丁基、甲基-苯基、乙基-苯基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基及硫雜環己烷基，其中R d1之該乙基、丙基、異丙基、第三丁基、環丁基、環己基、雙環[1.1.1]戊烷基、雙環[2.1.1]己烷基、雙環[2.2.1]庚烷基、甲基-環丙基、甲基-環丁基、甲基-苯基、乙基-苯基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基及硫雜環己烷基視情況經1個或2個獨立選擇之R A取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c1及R d1連同其附接之N原子一起形成氮雜環丁烷基或吡咯啶基，其中該氮雜環丁烷基或吡咯啶基視情況經1個或2個獨立選擇之R A取代基取代； 各R A係獨立地選自側氧基、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、-OCH 3、-CH 2OH、CN及OH； R 3係選自H、甲基及CD 3。 R 4及R 5各為H； R 6係選自CH 2F、CHF 2及CF 3；且 R 7及R 8各為H。
在一些實施例中： X 1為N或CH； R 2係選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R A取代基取代； 各R A係獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、CN、NO 2及OR a4，其中R A之該C 1-6烷基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各視情況經1個或2個獨立選擇之R D基團取代； 各R a4係獨立地選自H及C 1-6烷基； 各R D係獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、CN、氰基-C 1-6烷基及OR a5； 各R a5係獨立地選自H及C 1-6烷基； 各R 3、R 4及R 5係獨立地選自H、D、鹵基、CN、OH、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基，其中該C 1-6烷基視情況經1個、2個、3個、4個、5個或6個D取代；且 各R 6、R 7及R 8係獨立地選自H、D、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。
在一些實施例中： X 1為N或CH； R 2係選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各視情況經1個或2個獨立選擇之R A取代基取代； 各R A係獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、CN、NO 2及OR a4，其中R A之該C 1-6烷基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各視情況經1個或2個獨立選擇之R D基團取代； 各R a4係獨立地選自H及C 1-6烷基； 各R D係獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、CN、氰基-C 1-6烷基及OR a5； 各R a5係獨立地選自H及C 1-6烷基； R 3係選自H及C 1-6烷基； R 4係選自H及C 1-6烷基； R 5係選自H及C 1-6烷基； R 6為C 1-3鹵烷基，其中C 1-3鹵烷基之各鹵素係獨立地選自F及Cl；且 各R 7及R 8係獨立地選自H、D、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。
在一些實施例中： X 1為N； R 2係選自三氟甲基、丙基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基及戊炔基，其中該乙炔基視情況經R A取代且該丙炔基、丁炔基及戊炔基各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R A基團取代； 各R A係獨立地選自C 1-6烷基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基及OR a4，其中R A之該C 1-6烷基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各視情況經1個或2個獨立選擇之R D基團取代； 各R a4係獨立地選自H及C 1-6烷基； 各R D係獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、CN、氰基-C 1-6烷基及OR a5； 各R a5係獨立地選自H及C 1-6烷基； R 3為C 1-6烷基； R 4為H； R 5為H； R 6為C 1-3鹵烷基，其中C 1-3鹵烷基之各鹵素係獨立地選自F及Cl； R 7為H；且 R 8為H。
在一些實施例中： X 1為N； R 2係選自三氟甲基、丙基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基及戊炔基，其中該乙炔基視情況經R A取代且該丙炔基、丁炔基及戊炔基各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R A基團取代； 各R A係獨立地選自甲基、環丙基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑并吡嗪基、羥基及甲氧基，其中R A之該環丙基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及咪唑并吡嗪基各視情況經1個或2個獨立選擇之R D基團取代； 各R D係獨立地選自甲基、氰基、氰基甲基及甲氧基； R 3為C 1-6烷基； R 4為H； R 5為H； R 6為CHF 2或CF 3； R 7為H；且 R 8為H。
在一些實施例中： X 1為N或CH； R 2係選自C 3-12環烷基及4-12員雜環烷基，其中該C 3-12環烷基及4-12員雜環烷基各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R A取代基取代； 各R A係獨立地選自D、鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 6-10芳基、C 3-6環烷基、5-10員雜芳基、C(O)R b4、C(O)OR a4、C(O)NR c4R d4及S(O) 2R b4，其中R A之該C 1-6烷基、C 6-10芳基、C 3-6環烷基及5-10員雜芳基各視情況經1個或2個獨立選擇之R D取代基取代； 各R a4、R b4、R c4及R d4係獨立地選自H、C 1-6烷基、苯基、C 3-6環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其中R a4及R b4之該C 1-6烷基、苯基、C 3-6環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各視情況經1個或2個獨立選擇之R D取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c4及R d4連同其附接之N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基，其中該4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個或2個獨立選擇之R D取代基取代； 各R 3、R 4及R 5係獨立地選自H、D、鹵基、CN、OH、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基，其中該C 1-6烷基視情況經1個、2個、3個、4個、5個或6個D取代；且 各R 6、R 7及R 8係獨立地選自H、D、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。
在一些實施例中： X 1為N或CH； R 2係選自C 3-6環烷基及4-7員雜環烷基，其中該C 3-6環烷基及4-7員雜環烷基各視情況經1個、2個或3個R A取代基取代； 各R A係獨立地選自C 1-3烷基、C(O)R b4、C(O)OR a4、C(O)NR c4R d4及S(O) 2R b4，其中R A之該C 1-3烷基各視情況經1個或2個獨立選擇之R D取代基取代； 各R a4、R b4、R c4及R d4係獨立地選自H、C 1-6烷基、苯基、C 3-6環烷基、5-7員雜芳基及4-7員雜環烷基，其中R a4、R b4、R c4及R d4之該C 1-6烷基、C 3-6環烷基、5-7員雜芳基及4-7員雜環烷基各視情況經1個或2個獨立選擇之R D取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c4及R d4連同其附接之N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基，其中該4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個或2個獨立選擇之R D取代基取代； 各R D係獨立地選自OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基及苯基； R 3係選自H、甲基及CD 3； R 4及R 5各為H； R 6係選自CH 2F、CHF 2及CF 3；且 R 7及R 8各為H。
在一些實施例中： X 1為N； R 2係選自氮雜環丁烷基、環丁基、哌嗪基及六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基，其中R 2之該氮雜環丁烷基、環丁基、哌嗪基及六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基各視情況經1個、2個或3個獨立地選自(1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基、乙基羧酸酯、側氧基、環丙基、丁基、乙醯基、環丙烷羰基、苯基、甲基苯基、二甲基苯基、吡啶基、噻唑基、三氟甲基苯基、氰基苯基、羥基苯基、羥基甲基、氰基乙基、側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基、呋喃-2-羰基、氰基吡嗪基及乙氧基苯基之R A取代基取代； R 3係選自H、甲基及CD 3； R 4及R 5各為H； R 6係選自CH 2F、CHF 2及CF 3；且 R 7及R 8各為H。
在一些實施例中， X 1為N或CR 1； R 1為H； R 2為Cy、C(O)NR c1R d1或NR c1C(O)R b1； Cy為5員雜芳基，其視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R A取代基取代； R 3、R 4及R 5各獨立地選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、CN、OH及NH 2，其中C 1-6烷基視情況經1個、2個或3個D取代； R 6、R 7及R 8各獨立地選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、CN、OH及NH 2，其中C 1-6烷基視情況經1個、2個或3個D取代； 各R A係獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a4、SR a4、NHOR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)NR c4(OR b4)、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)OR a4、NR c4C(O)NR c4R d4、NR c4S(O)R b4、NR c4S(O)NR c4R d4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、S(O) 2NR c4R d4及OS(O) 2R b4，其中R A之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R D取代基取代； 各R b1、R c1及R d1係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b1、R c1及R d1之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R D取代基取代； 各R a4、R b4、R c4及R d4係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a4、R b4、R c4及R d4之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R D取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c4及R d4連同其附接之N原子一起形成5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基，其中該5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R D取代基取代；且 各R D係獨立地選自D、OH、NO 2、CN、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、氰基-C 1-6烷基、HO-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、胺基、C 1-6烷基胺基、二(C 1-6烷基)胺基、硫基、C 1-6烷基硫基、C 1-6烷基亞磺醯基、C 1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C 1-6烷基羰基、C 1-4烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C 1-6烷基胺基磺醯基胺基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基胺基及二(C 1-6烷基)胺基羰基胺基。
在一些實施例中，基團X 1、R 1、R b1、R c1、R d1、Cy、R A、R 3、R 4、R 5、R 6 、R 7、R 8、R a4、R b4、R c4、R d4及R D如上所定義且R 2為Cy。
在一些實施例中，基團X 1、R 1、R b1、R c1、R d1、Cy、R A、R 3、R 4、R 5、R 6 、R 7、R 8、R a4、R b4、R c4、R d4及R D如上所定義且R 2為C(O)NR c1R d1。
在一些實施例中，基團X 1、R 1、R b1、R c1、R d1、Cy、R A、R 3、R 4、R 5、R 6 、R 7、R 8、R a4、R b4、R c4、R d4及R D如上所定義且R 2為NR c1C(O)R b1。
在一些實施例中，該化合物為式(V)化合物： (V) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 1為N或CR 1； R 1為H、D或C 1-6烷基； Cy為5-14員雜芳基，其視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R A取代基取代； R 3、R 4及R 5各獨立地選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、CN、OH及NH 2，其中C 1-6烷基視情況經1個、2個或3個D取代； R 6、R 7及R 8各獨立地選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、CN、OH及NH 2，其中C 1-6烷基視情況經1個、2個或3個D取代； 各R A係獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a4、SR a4、NHOR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)NR c4(OR b4)、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)OR a4、NR c4C(O)NR c4R d4、NR c4S(O)R b4、NR c4S(O)NR c4R d4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、S(O) 2NR c4R d4及OS(O) 2R b4，其中R A之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R D取代基取代； 各R a4、R b4、R c4及R d4係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a4、R b4、R c4及R d4之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R D取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c4及R d4連同其附接之N原子一起形成5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基，其中該5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R D取代基取代；且 各R D係獨立地選自D、OH、NO 2、CN、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、氰基-C 1-6烷基、HO-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、胺基、C 1-6烷基胺基、二(C 1-6烷基)胺基、硫基、C 1-6烷基硫基、C 1-6烷基亞磺醯基、C 1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C 1-6烷基羰基、C 1-4烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C 1-6烷基胺基磺醯基胺基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基胺基及二(C 1-6烷基)胺基羰基胺基。
在一些實施例中，該化合物為式(V)化合物： (V) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 1為N或CR 1； R 1為H、D或C 1-6烷基； Cy為5-6員雜芳基，其視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R A取代基取代； R 3、R 4及R 5各獨立地選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、CN、OH及NH 2，其中C 1-6烷基視情況經1個、2個或3個D取代； R 6、R 7及R 8各獨立地選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、CN、OH及NH 2，其中C 1-6烷基視情況經1個、2個或3個D取代； 各R A係獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a4、SR a4、NHOR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)NR c4(OR b4)、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)OR a4、NR c4C(O)NR c4R d4、NR c4S(O)R b4、NR c4S(O)NR c4R d4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、S(O) 2NR c4R d4及OS(O) 2R b4，其中R A之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R D取代基取代； 各R a4、R b4、R c4及R d4係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a4、R b4、R c4及R d4之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R D取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c4及R d4連同其附接之N原子一起形成5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基，其中該5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R D取代基取代；且 各R D係獨立地選自D、OH、NO 2、CN、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、氰基-C 1-6烷基、HO-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、胺基、C 1-6烷基胺基、二(C 1-6烷基)胺基、硫基、C 1-6烷基硫基、C 1-6烷基亞磺醯基、C 1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C 1-6烷基羰基、C 1-4烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C 1-6烷基胺基磺醯基胺基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基胺基及二(C 1-6烷基)胺基羰基胺基。
在一些實施例中，該化合物為式(V)化合物： (V) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 1為N或CR 1； R 1為H； Cy為5員雜芳基，其視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R A取代基取代； R 3、R 4及R 5各獨立地選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、CN、OH及NH 2，其中C 1-6烷基視情況經1個、2個或3個D取代； R 6、R 7及R 8各獨立地選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、CN、OH及NH 2，其中C 1-6烷基視情況經1個、2個或3個D取代； 各R A係獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a4、SR a4、NHOR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)NR c4(OR b4)、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)OR a4、NR c4C(O)NR c4R d4、NR c4S(O)R b4、NR c4S(O)NR c4R d4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、S(O) 2NR c4R d4及OS(O) 2R b4，其中R A之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R D取代基取代； 各R a4、R b4、R c4及R d4係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a4、R b4、R c4及R d4之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R D取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c4及R d4連同其附接之N原子一起形成5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基，其中該5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R D取代基取代；且 各R D係獨立地選自D、OH、NO 2、CN、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、氰基-C 1-6烷基、HO-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、胺基、C 1-6烷基胺基、二(C 1-6烷基)胺基、硫基、C 1-6烷基硫基、C 1-6烷基亞磺醯基、C 1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C 1-6烷基羰基、C 1-4烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C 1-6烷基胺基磺醯基胺基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基胺基及二(C 1-6烷基)胺基羰基胺基。
在一些實施例中，該化合物為式(V)化合物： (V) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Cy係選自5員雜芳基，其視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R A取代基取代； R 3為C 1-6烷基，其視情況經1個、2個或3個D取代； R 4及R 5各獨立地為H、D或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經1個、2個或3個D取代； R 6為H、D、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基，其中各鹵素為F，其中該鹵烷基視情況經1個或2個獨立選擇之Y取代基取代，其中各Y取代基係獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； R 7及R 8各獨立地為H、D或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經1個、2個或3個D取代； 各R A係獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN、NO 2、OR a4、SR a4、NHOR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)NR c4(OR b4)、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4NR c4R d4 、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)OR a4、NR c4C(O)NR c4R d4、NR c4S(O)R b4、NR c4S(O)NR c4R d4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、S(O) 2NR c4R d4及OS(O) 2R b4，其中R A之該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R D取代基取代； 各R a4、R b4、R c4及R d4係獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基，其中R a4、R b4、R c4及R d4之該C 1-6烷基各視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R D取代基取代；且 各R D係獨立地選自D、OH、NO 2、CN、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、氰基-C 1-6烷基、HO-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、胺基、C 1-6烷基胺基、二(C 1-6烷基)胺基、硫基、C 1-6烷基硫基、C 1-6烷基亞磺醯基、C 1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C 1-6烷基羰基、C 1-4烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C 1-6烷基胺基磺醯基胺基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基胺基及二(C 1-6烷基)胺基羰基胺基。
在一些實施例中，該化合物為式(V)化合物： (V) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Cy係選自5員雜芳基，其視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R A取代基取代； R 3為C 1-6烷基，其視情況經1個、2個或3個D取代； R 4及R 5各獨立地為H、D或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經1個、2個或3個D取代； R 6為H、D、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基，其中各鹵素為F，其中該鹵烷基視情況經1個或2個獨立選擇之Y取代基取代，其中各Y取代基係獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； R 7及R 8各獨立地為H、D或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經1個、2個或3個D取代； 各R A係獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、CN、OR a4及NR c4R d4；其中R A之該C 1-6烷基各視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R D取代基取代； 各R a4、R c4及R d4係獨立地選自H、D、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基，其中R a4、R c4及R d4之該C 1-6烷基各視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R D取代基取代；且 各R D係獨立地選自D、OH、CN、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、胺基、C 1-6烷基胺基及二(C 1-6烷基)胺基。
在一些實施例中，該化合物為式(V)化合物： (V) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Cy係選自： ，其各視情況經1個或2個獨立選擇之R A取代基取代； R 3為甲基或CD 3； R 4及R 5各為H； R 6為C 1-6鹵烷基，其中各鹵素為F； R 7及R 8各為H；且 各R A為甲基或CD 3。
在一些實施例中，該化合物為式(VI)、(VIb)或(VIc)之化合物： (VI)， (VIb)， (VIc)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物為式(VII)、(VIIb)或(VIIc)之化合物： (VII)， (VIIb)， (VIIc)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物為式(VIII)、(VIIIb)或(VIIIc)之化合物： (VIII)， (VIIIb)， (VIIIc)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物係選自： 2-(3-(5-胺基-6-(1-(甲基-d 3)-1 H-吡唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇； 2-(3-(5-胺基-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇； 2-(3-(5-胺基-6-(1 H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇； 2-(3-(5-胺基-6-(3-甲基異噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇； 2-(3-(5-胺基-6-(異噻唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇； 2-(3-(5-胺基-6-(異噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇； 2-(3-(5-胺基-6-(3-甲基異噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇； 2-(3-(5-胺基-6-(2-甲基噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇； 2-(3-(5-胺基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇； 2-(3-(5-胺基-6-(噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇； 2-(3-(5-胺基-6-(1 H-吡唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇； 2-(3-(5-胺基-6-(1 H-1,2,3-***-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇； (2-(3-(5-胺基-6-(2 H-1,2,3-***-2-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇； 2-(3-(5-胺基-6-(1 H-1,2,4-***-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇； 2-(3-(5-胺基-6-(2-甲基噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-(甲基-d 3)苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇； 3-胺基-6-(2-(甲基-d 3)-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羥基丙-2-基)苯基)- N-(四氫-2 H-哌喃-4-基)吡嗪-2-甲醯胺； 3-胺基-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羥基丙-2-基)-2-(甲基-d 3)苯基)- N-(4-羥基雙環[2.2.1]庚-1-基)吡嗪-2-甲醯胺； 3-胺基-6-(2-(甲基-d 3)-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羥基丁-2-基)苯基)- N-(四氫-2 H-哌喃-4-基)吡嗪-2-甲醯胺； 2-(3-(5-胺基-6-(3-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-(甲基-d 3)苯基)-1,1,1,4,4,4-六氟丁烷-2,3-二醇； 2-(3-(5-胺基-6-(3-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-(甲基-d 3)苯基)-1,1,1,4,4,4-六氟丁烷-2,3-二醇； 3-胺基-6-(2-甲基-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羥基-3-甲基丁-2-基)苯基)- N-(四氫-2 H-哌喃-4-基)吡嗪-2-甲醯胺； 2-(3-(5-胺基-6-(1-((1-甲基-1 H-吡唑-3-基)磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇； (3-(3-胺基-6-(2-甲基-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羥基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-基)環丁基)(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮； 3-胺基- N-((1 s,3 R)-3-氰基環丁基)-6-(2-(甲基-d 3)-5-(( S)-1,1,1-三氟-2,3-二羥基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺； 3-胺基- N-((1 S,2 S)-2-羥基環己基)-6-(2-(甲基-d 3)-5-(( S)-1,1,1-三氟-2,3-二羥基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺； 3-胺基- N-(( 反式)-3-羥基四氫-2 H-哌喃-4-基)-6-(2-(甲基-d 3)-5-(( S)-1,1,1-三氟-2,3-二羥基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺； 3-胺基- N-((1 s,3 R)-3-羥基-3-(三氟甲基)環丁基)-6-(2-(甲基-d 3)-5-(( S)-1,1,1-三氟-2,3-二羥基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺； 3-胺基- N-((1 s,3 R)-3-羥基-1-甲基環丁基)-6-(2-(甲基-d 3)-5-(( S)-1,1,1-三氟-2,3-二羥基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺； ( S)-3-胺基- N-(4-(羥基甲基)雙環[2.1.1]己-1-基)-6-(2-(甲基-d 3)-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羥基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺； ( S)-3-胺基- N-(3-(羥基甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-6-(2-(甲基-d 3)-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羥基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺； 3-胺基- N-(( S)-1-羥基丙-2-基)-6-(2-(甲基-d 3)-5-(( S)-1,1,1-三氟-2,3-二羥基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺； ( S)-3-胺基- N-(2-氰基-2-甲基丙基)-6-(2-(甲基-d 3)-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羥基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺； ( S)-3-胺基- N-(4-羥基雙環[2.2.1]庚-1-基)-6-(2-(甲基-d 3)-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羥基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺； 3-胺基- N-(( R)-1-羥基丙-2-基)-6-(2-(甲基-d 3)-5-(( S)-1,1,1-三氟-2,3-二羥基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺； ( S)-3-胺基- N-(4-羥基雙環[2.1.1]己-1-基)-6-(2-(甲基-d 3)-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羥基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺； 3-胺基-6-(5-(( S)-1,1-二氟-2,3-二羥基丙-2-基)-2-(甲基-d 3)苯基)- N-((1 S,2 S)-2-羥基環己基)吡嗪-2-甲醯胺； 3-胺基-6-(5-(( S)-1,1-二氟-2,3-二羥基丙-2-基)-2-(甲基-d 3)苯基)- N-((1 R,2 R)-2-羥基環己基)吡嗪-2-甲醯胺； ( S)-3-胺基- N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羥基丙-2-基)-2-(甲基-d 3)苯基)吡嗪-2-甲醯胺； ( S)-3-胺基-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羥基丙-2-基)-2-(甲基-d3)苯基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡嗪-2-甲醯胺； ( S)-3-胺基-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羥基丙-2-基)-2-甲基苯基)- N-(四氫-2 H-哌喃-4-基)吡嗪-2-甲醯胺； 3-胺基-6-(5-(( S)-1,1-二氟-2,3-二羥基丙-2-基)-2-甲基苯基)- N-(( S)-1-羥基丙-2-基)吡嗪-2-甲醯胺； 3-胺基-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羥基丙-2-基)-2-甲基苯基)- N-(4-羥基雙環[2.2.1]庚-1-基)吡嗪-2-甲醯胺； (3-胺基-6-(5-(( S)-1,1-二氟-2,3-二羥基丙-2-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)(( R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)甲酮； ( S)-3-胺基-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羥基丙-2-基)-2-甲基苯基)- N-異丙基吡嗪-2-甲醯胺； 3-胺基- N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羥基丙-2-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-甲醯胺； 3-胺基-6-(5-(( S)-1,1-二氟-2,3-二羥基丙-2-基)-2-甲基苯基)-N-(3-甲基四氫呋喃-3-基)吡嗪-2-甲醯胺；及 2-(3-(5-胺基-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇； 或其鏡像異構體、非鏡像異構體或互變異構體； 或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該化合物為前述化合物之一之 (S)-鏡像異構體或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該化合物為前述化合物之一之 (R)-鏡像異構體或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明包括前面提及之化合物之所有立體異構體。
在一些實施例中，該化合物為式(I)化合物： (I) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中： X 1為N或CR 1； R 1係選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、CN、OH及NH 2； R 2係選自C(O)NR c1R d1； R 3、R 4及R 5各獨立地選自H、D、鹵基、CN、OH、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、氰基-C 1-6烷基、HO-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基、C 3-6環烷基、胺基、C 1-6烷基胺基、二(C 1-6烷基)胺基及C(O)NR cR d，其中該C 1-6烷基視情況經1個、2個、3個、4個、5個或6個D取代； R 6、R 7及R 8各獨立地選自H、D、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)NR c3(OR a3)、C(O)OR a3、C(=NR e3)R b3、C(=NOH)R b3、C(=NCN)R b3及C(=NR e3)NR c3R d3，其中R 6、R 7及R 8之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R B取代基取代；且其中R 6、R 7或R 8之該C 1-6鹵烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之Y取代基取代； 各Y係獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 或R 6及R 7取代基連同其附接之環原子一起形成C 3-10環烷基或4-7員雜環烷基，其各視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R B取代基取代； 或R 7及R 8取代基連同其附接之環原子一起形成C 3-10環烷基或4-7員雜環烷基，其各視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R B取代基取代； R c及R d各獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R c及R d之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R M取代基取代； 各R c1及R d1係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R c1及R d1之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R A取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c1及R d1連同其附接之N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基，其中該4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R A取代基取代； 各R a3、R b3、R c3及R d3係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a3、R b3、R c3及R d3之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R B取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c3及R d3連同其附接之N原子一起形成5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基，其中該5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R B取代基取代； 各R e3係獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R A係獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a4、SR a4、NHOR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)NR c4(OR b4)、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)OR a4、NR c4C(O)NR c4R d4、C(=NR e4)R b4、C(=NOH)R b4、C(=NCN)R b4、C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)R b4、NR c4C(=NOH)NR c4R d4、NR c4C(=NCN)NR c4R d4、NR c4S(O)R b4、NR c4S(O)NR c4R d4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、S(O) 2NR c4R d4、OS(O)(=NR e4)R b4、OS(O) 2R b4、SF 5、P(O)R f4R g4、OP(O)(OR h4)(OR i4)、P(O)(OR h4)(OR i4)及BR j4R k4，其中R A之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R D取代基取代； 各R B係獨立地選自D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a2、SR a2、NHOR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)NR c2(OR b2)、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、C(=NR e2)R b2、C(=NOH)R b2、C(=NCN)R b2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)R b2、NR c2C(=NOH)NR c2R d2、NR c2C(=NCN)NR c2R d2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O)NR c2R d2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2、S(O) 2NR c2R d2、OS(O)(=NR e2)R b2、OS(O) 2R b2、SF 5、P(O)R f2R g2、OP(O)(OR h2)(OR i2)、P(O)(OR h2)(OR i2)及BR j2R k2，其中R B之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R M取代基取代； 各R a2、R b2、R c2及R d2係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a2、R b2、R c2及R d2之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R M取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c2及R d2連同其附接之N原子一起形成5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基，其中該5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R M取代基取代； 各R e2係獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R f2及R g2係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R h2及R i2係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R j2及R k2係獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或附接於同一B原子之任何R j2及R k2連同其附接之B原子一起形成視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代的5或6員雜環烷基； 各R a4、R b4、R c4及R d4係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a4、R b4、R c4及R d4之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R D取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c4及R d4連同其附接之N原子一起形成5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基，其中該5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R D取代基取代； 各R e4係獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R f4及R g4係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R h4及R i4係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R j4及R k4係獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或附接於同一B原子之任何R j4及R k4連同其附接之B原子一起形成視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代的5或6員雜環烷基； 各R D係獨立地選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a5、SR a5、NHOR a5、C(O)R b5、C(O)NR c5R d5、C(O)NR c5(OR b5)、C(O)OR a5、OC(O)R b5、OC(O)NR c5R d5、NR c5R d5、NR c5NR c5R d5、NR c5C(O)R b5、NR c5C(O)OR a5、NR c5C(O)NR c5R d5、C(=NR e5)R b5、C(=NOH)R b5、C(=NCN)R b5、C(=NR e5)NR c5R d5、NR c5C(=NR e5)NR c5R d5、NR c5C(=NR e5)R b5、NR c5C(=NOH)NR c5R d5、NR c5C(=NCN)NR c5R d5、NR c5S(O)R b5、NR c5S(O)NR c5R d5、NR c5S(O) 2R b5、NR c5S(O) 2NR c5R d5、S(O)R b5、S(O)NR c5R d5、S(O) 2R c5、S(O) 2NR c5R d5、OS(O)(=NR e5)R b5、OS(O) 2R b5、SF 5、P(O)R f5R g5、OP(O)(OR h5)(OR i5)、P(O)(OR h5)(OR i5)及BR j5R k5，其中R D之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R E取代基取代； 各R a5、R b5、R c5及R d5係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a5、R b5、R c5及R d5之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R E取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c5及R d5連同其附接之N原子一起形成5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基，其中該5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立選擇之R E取代基取代； 各R e5係獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R f5及R g5係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R h5及R i5係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R j5及R k5係獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或附接於同一B原子之任何R j5及R k5連同其附接之B原子一起形成視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代的5或6員雜環烷基； 各R E係獨立地選自H、D、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a6、SR a6、NHOR a6、C(O)R b6、C(O)NR c6R d6、C(O)NR c6(OR b6)、C(O)OR a6、OC(O)R b6、OC(O)NR c6R d6、NR c6R d6、NR c6NR c6R d6、NR c6C(O)R b6、NR c6C(O)OR a6、NR c6C(O)NR c6R d6、C(=NR e6)R b6、C(=NOH)R b6、C(=NCN)R b6、C(=NR e6)NR c6R d6、NR c6C(=NR e6)NR c6R d6、NR c6C(=NR e6)R b6、NR c6C(=NOH)NR c6R d6、NR c6C(=NCN)NR c6R d6、NR c6S(O)R b6、NR c6S(O)NR c6R d6、NR c6S(O) 2R b6、NR c6S(O) 2NR c6R d6、S(O)R b6、S(O)NR c6R d6、S(O) 2R c6、S(O) 2NR c6R d6、OS(O)(=NR e6)R b6、OS(O) 2R b6、SF 5、P(O)R f6R g6、OP(O)(OR h6)(OR i6)、P(O)(OR h6)(OR i6)及BR j6R k6，其中R E之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R G取代基取代； 各R a6、R b6、R c6及R d6係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a6、R b6、R c6及R d6之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R G取代基取代； 或附接於同一N原子之任何R c6及R d6連同其附接之N原子一起形成5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基，其中該5或6員雜芳基或4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R G取代基取代； 各R e6係獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R f6及R g6係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R h6及R i6係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R j6及R k6係獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或附接於同一B原子之任何R j6及R k6連同其附接之B原子一起形成視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代的5或6員雜環烷基； 各R G係獨立地選自H、D、鹵基、CN、NO 2、SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基；且 各R M係獨立地選自H、D、OH、NO 2、CN、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、氰基-C 1-6烷基、HO-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、胺基、C 1-6烷基胺基、二(C 1-6烷基)胺基、硫基、C 1-6烷基硫基、C 1-6烷基亞磺醯基、C 1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C 1-6烷基羰基、C 1-4烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C 1-6烷基胺基磺醯基胺基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基胺基及二(C 1-6烷基)胺基羰基胺基。
進一步瞭解，為清楚起見，在分開實施例之上下文中描述的本發明之某些特徵亦可組合提供於單個實施例中。相反地，為簡便起見，在單個實施例之上下文中描述的本發明之多個特徵亦可分開或呈任何合適子組合提供。
在本說明書之各個地方，描述二價連接取代基。特別意欲各二價連接取代基包括連接取代基之正向與反向形式。舉例而言，-NR(CR’R’’) n-包括-NR(CR’R’’) n-與-(CR’R’’) nNR-。在結構清楚地需要連接基團之情況下，應瞭解針對該基團所列出之馬庫什變數(Markush variable)為連接基團。
其中n為整數之術語「n員」通常描述成環原子之數目為n的部分中成環原子之數目。舉例而言，哌啶基為6員雜環烷基環之一實例，吡唑基為5員雜芳環之一實例，吡啶基為6員雜芳環之一實例，且1,2,3,4-四氫-萘為10員環烷基之一實例。
如本文所用，片語「視情況經取代」意謂未經取代或經取代。取代基係獨立地選擇的，且取代可在任何化學上可及之位置。如本文所用，術語「經取代」意謂移除氫原子且經取代基置換。單個二價取代基(例如側氧基)可置換兩個氫原子。應瞭解既定原子上之取代受價數限制。
如本文所用，片語「各『變數』係獨立地選自」意謂實質上與其中「『變數』每次出現時係選自」相同。
整個定義中，術語「C n-m」指示包括終點之範圍，其中n及m為整數且指示碳數。實例包括C 1-3、C 1-4、C 1-6及其類似物。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「C n-m烷基」係指可為直鏈或支鏈之具有n至m個碳的飽和烴基。烷基部分之實例包括(但不限於)化學基團，諸如甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基( n-Pr)、異丙基(iPr)、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基；高級同系物，諸如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基及其類似基團。在一些實施例中，烷基含有1至6個碳原子、1至4個碳原子、1至3個碳原子或1至2個碳原子。
如本文所用，「C n-m烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵且具有n至m個碳之烷基。烯基實例包括(但不限於)乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、第二丁烯基及其類似基團。在一些實施例中，烯基部分含有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。
如本文所用，「C n-m炔基」係指具有一或多個碳-碳三鍵且具有n至m個碳之烷基。炔基實例包括(但不限於)乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及其類似基團。在一些實施例中，炔基部分含有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「C n-m烷氧基」係指式-O-烷基之基團，其中該烷基具有n至m個碳。烷氧基實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)、丁氧基(例如正丁氧基及第三丁氧基)及其類似基團。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「胺基」係指式-NH 2之基團。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「芳基」係指可為單環或多環(例如具有2個、3個或4個稠環)之芳族烴基。術語「C n-m芳基」係指具有n至m個環碳原子之芳基。芳基包括例如苯基、萘基、蒽基、菲基、二氫茚基、茚基及其類似基團。在一些實施例中，芳基具有5個至14個碳原子。在一些實施例中，芳基具有5個至10個碳原子。在一些實施例中，芳基為苯基或萘基。在一些實施例中，芳基為苯基。
如本文所用，「鹵基」係指F、Cl、Br或I。在一些實施例中，鹵基為F、Cl或Br。在一些實施例中，鹵基為F或Cl。在一些實施例中，鹵基為F。在一些實施例中，鹵基為Cl。
如本文所用，「C n-m鹵烷氧基」係指具有n至m個碳原子之式-O-鹵烷基之基團。鹵烷氧基實例包括OCF 3及OCHF 2。在一些實施例中，鹵烷氧基僅氟化。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「C n-m鹵烷基」係指具有一個鹵素原子至2s+1個可相同或不同之鹵素原子的烷基，其中「s」為烷基中之碳原子數，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，鹵烷基僅氟化。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。鹵烷基之實例包括CF 3、C 2F 5、CHF 2、CH 2F、CCl 3、CHCl 2、C 2Cl 5及其類似基團。
如本文所用，術語「C n-m烷基胺基」係指式-NH(烷基)之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「「C n-m烷氧羰基」係指式-C(O)O-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「C n-m烷基羰基」係指式-C(O)-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「C n-m烷基羰基胺基」係指式-NHC(O)-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「C n-m烷氧羰基胺基」係指式-NHC(O)O(C n-m烷基)之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「C n-m烷基磺醯基胺基」係指式-NHS(O) 2-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「胺基磺醯基」係指式-S(O) 2NH 2之基團。
如本文所用，術語「C n-m烷基胺基磺醯基」係指式-S(O) 2NH(烷基)之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「二(C n-m烷基)胺基磺醯基」係指式-S(O) 2N(烷基) 2之基團，其中各烷基獨立地具有n至m個碳原子。在一些實施例中，各烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「胺基磺醯基胺基」係指式-NHS(O) 2NH 2之基團。
如本文所用，術語「C n-m烷基胺基磺醯基胺基」係指式-NHS(O) 2NH(烷基)之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「二(C n-m烷基)胺基磺醯基胺基」係指式-NHS(O) 2N(烷基) 2之基團，其中各烷基獨立地具有n至m個碳原子。在一些實施例中，各烷基獨立地具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「胺基羰基胺基」單獨或與其他術語組合使用時係指式-NHC(O)NH 2之基團。
如本文所用，術語「C n-m烷基胺基羰基胺基」係指式-NHC(O)NH(烷基)之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「二(C n-m烷基)胺基羰基胺基」係指式-NHC(O)N(烷基) 2之基團，其中各烷基獨立地具有n至m個碳原子。在一些實施例中，各烷基獨立地具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「C n-m烷基胺甲醯基」係指式-C(O)-NH(烷基)之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「硫基」係指式-SH之基團。
如本文所用，術語「C n-m烷基硫基」係指式-S-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「C n-m烷基亞磺醯基」係指式-S(O)-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「C n-m烷基磺醯基」係指式-S(O) 2-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「胺甲醯基」係指式-C(O)NH 2之基團。
如本文所用，術語「羰基」單獨或與其他術語組合使用時係指-C(O)-之基團。
如本文所用，術語「氰基-C 1-6烷基」係指式-(C 1-6伸烷基)-CN之基團。
如本文所用，術語「HO-C 1-6烷基」係指式-(C 1-6伸烷基)-OH之基團。
如本文所用，術語「HO-C 1-3烷基」係指式-(C 1-3伸烷基)-OH之基團。
如本文所用，術語「C 1-6烷氧基-C 1-6烷基」係指式-(C 1-6伸烷基)-O(C 1-3烷基)之基團。
如本文所用，術語「C 1-6烷氧基-C 1-3烷基」係指式-(C 1-6伸烷基)-O(C 1-3烷基)之基團。
如本文所用，術語「羧基」係指式-C(O)OH之基團。
如本文所用，術語「二(C n-m烷基)胺基」係指式-N(烷基) 2之基團，其中兩個烷基各獨立地具有n至m個碳原子。在一些實施例中，各烷基獨立地具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「二(C n-m烷基)胺甲醯基」係指式-C(O)N(烷基) 2之基團，其中兩個烷基各獨立地具有n至m個碳原子。在一些實施例中，各烷基獨立地具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「胺基羰基氧基」係指式-OC(O)NH 2之基團。
如本文所用，術語「C 1-3烷基羰基氧基」係指式-OC(O)(C 1-3烷基)之基團。
如本文所用，術語「C 1-3烷基胺基羰基氧基」係指式-OC(O)NH(C 1-3烷基)之基團。
如本文所用，術語「二(C 1-3烷基)胺基羰基氧基」係指式-OC(O)N(C 1-3烷基) 2之基團，其中兩個烷基各獨立地具有1至3個碳原子。
如本文所用，「環烷基」係指包括環化烷基及烯基之非芳族環烴。環烷基可包括單環或多環(例如具有2個、3個或4個稠環)基團、螺環及橋環(例如橋接雙環烷基)。環烷基之成環碳原子可視情況經側氧基或硫離子基取代(例如C(O)或C(S))。環烷基之定義中亦包括具有一或多個與環烷基環稠合(亦即與環烷基環共用鍵)之芳環的部分，例如環戊烷、環己烷之苯并或噻吩基衍生物及其類似物。含有稠合芳環之環烷基可經由任何成環原子，包括稠合芳環之成環原子進行附接。環烷基可具有3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個或14個成環碳(亦即C 3-14)。在一些實施例中，環烷基為C 3-14單環或雙環環烷基。在一些實施例中，環烷基為C 3-7單環環烷基。在一些實施例中，環烷基為C 4-7單環環烷基。在一些實施例中，環烷基為C 4-10螺環或橋接環烷基(橋接雙環烷基)。環烷基實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環已二烯基、環庚三烯基、降冰片基、降蒎烷基、降蒈烷基、立方烷、金剛烷、二環[1.1.1]戊基、二環[2.1.1]己基、二環[2.2.1]庚基、二環[3.1.1]庚基、二環[2.2.2]辛基、螺[3.3]庚基及其類似基團。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
如本文所用，「雜芳基」係指具有至少一個選自N、O、S及B之雜原子環成員的單環或多環(例如具有2個、3個或4個稠環)芳族雜環，其中任何成環N視情況為N-氧化物基團。在一些實施例中，雜芳環具有1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O、S及B之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基部分中之任何成環N均可為N-氧化物。在一些實施例中，雜芳基為具有1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O、S及B之雜原子環成員的5-10員單環或雙環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為具有1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之雜原子環成員的5-14員單環、雙環雜芳基或三環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為具有1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O及S之雜原子環成員的5-10員單環或雙環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為具有1個或2個獨立地選自N、O、S及B之雜原子環成員的5-6員單環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為五員或六員雜芳環。在一些實施例中，雜芳基含有3至14個、4至14個、3至7個或5至6個成環原子。在一些實施例中，雜芳基具有1至4個成環雜原子、1至3個成環雜原子、1至2個成環雜原子或1個成環雜原子。當雜芳基含有超過一個雜原子環成員時，雜原子可為相同或不同的。雜芳基之實例包括(但不限於)吡啶、嘧啶、吡嗪、嗒嗪、吡咯、吡唑、吖唑基、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、咪唑、呋喃、噻吩、***、四唑、噻二唑、喹啉、異喹啉、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并異噁唑、咪唑并[1, 2-b]噻唑、嘌呤、三嗪、噻吩并[3,2- b]吡啶、咪唑并[1,2- a]吡啶、1,5-萘啶、1 H-吡唑并[4,3- b]吡啶及其類似物。
五員雜芳基為具有五個成環原子之雜芳基，其中一或多個(例如1個、2個或3個)成環原子獨立地選自N、O、S或B。示例性五員環雜芳基為噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1,2,3-***基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-***基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-***基、1,3,4-噻二唑基、1,3,4-噁二唑基及1,2-二氫-1,2-氮雜硼烷。
六員雜芳基為一環具有六個成環原子之雜芳基，其中一或多個(例如1個、2個或3個)成環原子獨立地選自N、O、S及B。示例性六員環雜芳基為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基及嗒嗪基。
如本文所用，「雜環烷基」係指具有至少一個非芳族環(飽和或部分不飽和)之單環或多環雜環，其中一或多個成環碳原子經選自N、O、S及B之雜原子置換，且其中成環碳原子及雜原子可視情況經一或多個側氧基或硫化物(例如C(O)、S(O)、C(S)或S(O) 2等)取代。雜環烷基包括單環及多環(例如具有2個、3個或4個稠環)系統。雜環烷基中包括單環及多環3-14員或4-14員或3-12員或4-12員或者3-10員或者4-10員或3-7員或4-7員或5-6員雜環烷基。雜環烷基亦可包括螺環及橋環(例如視情況經0至2個獨立地選自N、O、S及B之額外雜原子取代的5-14員橋接雙雜烷基環)。雜環烷基可經由成環碳原子或成環雜原子附接。在一些實施例中，雜環烷基含有0至3個雙鍵。在一些實施例中，雜環烷基含有0至2個雙鍵。
雜環烷基之定義中亦包括具有一或多個與非芳族雜環稠合(亦即與非芳族雜環共用鍵)之芳環的部分，例如哌啶、嗎啉、氮呯之苯并或噻吩基衍生物等等。含有稠合芳環之雜環烷基可經由任何成環原子，包括稠合芳環之成環原子進行附接。在一些實施例中，雜環烷基含有3至14個成環原子、4至14個成環原子、3至7個成環原子或5至6個成環原子。在一些實施例中，雜環烷基具有1至4個雜原子、1至3個雜原子、1至2個雜原子或1個雜原子。在一些實施例中，雜環烷基為具有1或2個獨立地選自N、O、S及B之雜原子且具有一或多個氧化環成員的單環4-6員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為具有1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O、S及B之雜原子且具有一或多個氧化環成員的單環或雙環4-10員雜環烷基。
雜環烷基實例包括吡咯啶-2-酮、1,3-異噁唑啶-2-酮、哌喃基、四氫哌喃、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、吡咯啶基、異噁唑啶基、異噻唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、噻唑啶基、咪唑啶基、氮雜環庚烷基、苯并氮呯(benzazapene)、1,2,3,4-四氫異喹啉、氮雜雙環[3.1.0]己烷基、二氮雜雙環[3.1.0]己烷基、氧雜雙環[2.1.1]己烷基、氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、二氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、氧雜雙環[2.2.2]辛烷基、氮雜雙環[2.2.2]辛烷基、氮雜金剛烷基、二氮雜金剛烷基、氧雜-金剛烷基、氮雜螺[3.3]庚烷基、二氮雜螺[3.3]庚烷基、氧雜-氮雜螺[3.3]庚烷基、氮雜螺[3.4]辛烷基、二氮雜螺[3.4]辛烷基、氧雜-氮雜螺[3.4]辛烷基、氮雜螺[2.5]辛烷基、二氮雜螺[2.5]辛烷基、氮雜螺[4.4]壬烷基、二氮雜螺[4.4]壬烷基、氧雜-氮雜螺[4.4]壬烷基、氮雜螺[4.5]癸烷基、二氮雜螺[4.5]癸烷基、二氮雜螺[4.4]壬烷基、氧雜-二氮雜螺[4.4]壬烷基及其類似基團。
如本文所用，「C o-p環烷基-C n-m烷基-」係指式環烷基-伸烷基-之基團，其中環烷基具有o至p個碳原子且伸烷基連接基團具有n至m個碳原子。
如本文所用，「C o-p芳基-C n-m烷基-」係指式芳基-伸烷基-之基團，其中芳基具有o至p個碳原子且伸烷基連接基團具有n至m個碳原子。
如本文所用，「雜芳基-C n-m烷基-」係指式雜芳基-伸烷基-之基團，其中伸烷基連接基團具有n至m個碳原子。
如本文所用，「雜環烷基-C n-m烷基-」係指式雜環烷基-伸烷基-之基團，其中伸烷基連接基團具有n至m個碳原子。
在某些地方，定義或實施例係指特定環(例如氮雜環丁烷環、吡啶環等)。除非另外指示，否則此等環可附接於任何環成員，條件為不超過原子價數。舉例而言，氮雜環丁烷環可附接在環之任何位置，而吡啶-3-基環附接在3位。
如本文所用，術語「側氧基」係指作為二價取代基之氧原子(亦即= O)，當附接於碳(例如C = O或C(O))時其形成羰基，或附接於氮或硫雜原子時，形成亞硝基、亞磺醯基或磺醯基。
如本文所用，術語「獨立地選自」意謂變數或取代基，例如R M或R A之每次出現在每次出現時獨立地選自適用列表。
本文中描述之化合物可為不對稱的(例如具有一或多個立構中心)。除非另外指示，否則預計為諸如鏡像異構體及非鏡像異構體之所有立體異構體。含有經不對稱取代之碳原子的本發明之化合物可呈光學活性或外消旋形式分離。本領域中已知自無光學活性之起始物質製備光學活性形式之方法，諸如藉由拆分外消旋混合物或藉由立體選擇性合成。烯烴、C = N雙鍵及其類似物之許多幾何異構體亦可存在於本文所述之化合物中，且本發明中涵蓋所有此類穩定異構體。描述本發明化合物之順式與反式幾何異構體且可呈異構體混合物或呈分開異構體形式分離。在一些實施例中，化合物具有( R)-構型。在一些實施例中，化合物具有( S)-構型。本文提供之式(例如式(I)等)包括化合物之立體異構體。
化合物之外消旋混合物之拆分可藉由本領域中已知之許多方法中之任一者進行。一示例方法包括使用作為光學活性之成鹽有機酸的對掌性拆分酸進行分步再結晶。適合於分步再結晶法之拆分試劑為例如光學活性酸，諸如D及L形式之酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或多種光學活性樟腦磺酸(諸如β-樟腦磺酸)。適合於分步結晶法之其他拆分試劑包括α-甲基苯甲胺之立體異構性純形式(例如 S及 R形式或非鏡像異構性純形式)、2-苯基甘胺醇、降麻黃鹼、麻黃素、N-甲基麻黃鹼、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及其類似物。
外消旋混合物之拆分亦可藉由在填充有光學活性拆分試劑(例如二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱上溶析來進行。合適溶析溶劑組成可由本領域技術人員決定。
本文中提供之化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式由單鍵與相鄰雙鍵交換，同時伴隨質子遷移產生。互變異構形式包括質子轉移互變異構體，其為具有相同經驗式及總電荷之異構質子化狀態。示例質子轉移互變異構體包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對及其中質子可佔據雜環系統之兩個或更多個位置之環狀形式，例如1H-咪唑及3H-咪唑、1H-1,2,4-***、2H-1,2,4-***及4H-1,2,4-***、1H-異吲哚及2H-異吲哚、2-羥基吡啶及2-吡啶酮以及1H-吡唑及2H-吡唑。互變異構形式可處於平衡或藉由適當取代而在空間上鎖定成一種形式。
所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽與諸如水及溶劑之其他物質一起存在(例如水合物及溶劑合物)，或可係經分離的。
在一些實施例中，化合物之製備可涉及添加酸或鹼以實現例如所需反應之催化或諸如酸加成鹽之鹽形式的形成。
在一些實施例中，本文中提供之化合物或其鹽實質上分離。「實質上分離」意謂化合物至少部分或實質上與形成或偵測到其之環境分離。部分分離可包括例如富集本文中提供之化合物的組合物。實質上分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%本文中提供之化合物或其鹽的組合物。分離化合物及其鹽之方法為本領域中之常規方法。
如本文所用之術語「化合物」意謂包括所描繪之結構的所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體及同位素。除非另作說明，否則本文中藉由名稱或結構鑑別為一種特定互變異構形式之化合物意欲包括其他互變異構形式。
本文中片語「醫藥學上可接受」用以指在合理醫學判斷範疇內，適合與人類及動物之組織接觸使用，無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理利益/風險比相稱的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
本申請案亦包括本文中描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽。本發明亦包括本文中描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽。如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物藉由將所存在之酸或鹼部分轉變成其鹽形式而改質。醫藥學上可接受之鹽之實例包括(但不限於)諸如胺之鹼性殘餘物之無機酸或有機酸鹽；諸如羧酸之酸性殘餘物之鹼或有機鹽；及其類似物。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括例如由無毒無機酸或有機酸形成的母體化合物之習知無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可由含有鹼性或酸性部分之母體化合物藉由習知化學方法合成。一般而言，此類鹽可藉由使此等化合物之游離酸或游離鹼與化學計算量之適當鹼或酸在水中或有機溶劑中或兩者的混合物中反應來製備；一般而言，非水性介質，如***、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(ACN)為較佳。合適鹽之清單見於 Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, 第1418頁及 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)，各以引用的方式併入本文中。 合成
如本領域之技術人員所瞭解，本文中提供之化合物，包括其鹽及立體異構體，可使用已知之有機合成技術製備，且可根據許多可能合成路線中之任一者合成。
式 (I)化合物可如 流程 1中所示製備。其中Y 1及Y 2獨立地為鹵素(例如Cl、Br或I)或假鹵素(例如OTf或OMs)之合適起始物質 1-1可在標準條件下(例如在二硼試劑(諸如雙(頻哪醇根基)二硼)、鈀催化劑(諸如二氯雙(三苯基膦)鈀(II)或雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物)及鹼(諸如乙酸鉀)存在下)轉變成適當經取代之金屬 1-2(例如M 1為B(OH) 2、Bpin、BF 3K、Sn(Bu) 3或Zn)，且接著在標準鈴木(Suzuki)條件下(例如在鈀催化劑(諸如肆(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物)及鹼(例如碳酸鹽鹼，諸如碳酸鈉或碳酸鉀)存在下)或在標準施蒂勒(Stille)條件下(例如在鈀(0)催化劑(諸如肆(三苯基膦)鈀(0))存在下)或在標準根岸(Negishi)條件下(例如在鈀(0)催化劑(諸如肆(三苯基膦)鈀(0))或[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)存在下)與其中Y 6為鹵素(例如Cl、Br或I)或假鹵素(例如OTf或OMs)之 1-3偶合，得到化合物 1-4。
中間物 1-4可藉由暴露於雙羥基化試劑(例如四氧化鋨及再氧化劑，諸如 N-甲基嗎啉- N-氧化物或AD-混合物α或AD-混合物β)而轉變成含有二醇之中間物 1-5。中間物 1-5可在標準條件下(例如在二硼試劑(諸如雙(頻哪醇根基)二硼)、鈀催化劑(諸如二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物或Pd 2(dba) 3)及配位體(諸如2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)及鹼(諸如乙酸鉀)存在下)轉變成適當經取代之金屬 1-6(例如M 2為B(OH) 2、Bpin、BF 3K、Sn(Bu) 3或Zn)，且接著在標準鈴木條件下(例如在鈀催化劑(諸如肆(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物)及鹼(例如碳酸鹽鹼，諸如碳酸鈉或碳酸鉀)存在下)或在標準施蒂勒條件下(例如在鈀(0)催化劑(諸如肆(三苯基膦)鈀(0))存在下)或在標準根岸條件下(例如在鈀(0)催化劑(諸如肆(三苯基膦)鈀(0))或[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)存在下)與其中Y 3及Y 7獨立地為鹵素(例如Cl、Br或I)或假鹵素(例如OTf或OMs)之 1-7偶合，得到化合物 1-8。
中間物 1-8可藉由在標準鈴木條件下(例如在鈀催化劑(諸如肆(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物)及鹼(例如碳酸鹽鹼，諸如碳酸鈉或碳酸鉀)存在下)或在標準施蒂勒條件下(例如在鈀(0)催化劑(諸如肆(三苯基膦)鈀(0))存在下)或在標準根岸條件下(例如在鈀(0)催化劑(諸如肆(三苯基膦)鈀(0))或[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)存在下)與適當金屬R 2-M (其中M為B(OH) 2、Bpin、BF 3K、Sn(Bu) 3或Zn)交叉偶合而轉變成 式 (I)化合物。可替代地， 式 (I)化合物可由中間物 1-8，藉由與親核試劑在SNAr條件下(例如藉由在碳酸鹽鹼，諸如Cs 2CO 3存在下加熱)反應來製備。
本領域之技術人員將認識到 式 (I)化合物亦可藉由將 流程 1之最後兩個步驟之次序顛倒來製備。以其中Y 3及Y 7獨立地為鹵素(例如Cl、Br或I)或假鹵素(例如OTf或OMs)之適當經取代之中間物 1-7開始，可在與中間物 1-6偶合前偶合安置R 2，得到式 (I)化合物。 流程 1.
式 (I)化合物可如 流程 2所示製備。以適當經取代之1,4-二溴苯 2-1開始，依序在低溫(例如-78℃)下與強鹼(例如 nBuLi)反應，接著與羧酸衍生物R 6C(O)-L 1，諸如酯(甲酯或乙酯) (例如三氟乙酸甲酯或三氟乙酸乙酯)或韋伯醯胺(Weinreb amide) (例如2,2-二氟- N-甲氧基- N-甲基乙醯胺)反應，接著在低溫(例如-78℃)下用強鹼之第二同等物(例如nBuLi)當場處理，接著用第二親電試劑R 3-L 2(其中L 2為合適離去基(例如鹵素，諸如Cl、Br或I或甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基))處理，得到酮中間物 2-2。本領域之技術人員應瞭解，兩個步驟之次序可顛倒且兩個步驟亦可逐步分別進行。中間物 2-2可藉由暴露於鹵化條件以引入Y 2(例如溴，在AlCl 3及輕度加熱存在下)，或 N-鹵基-丁二醯亞胺(例如 N-溴代丁二醯亞胺)及含硫酸之乙酸，在高溫(例如80℃)下)而鹵化，得到中間物 2-3。中間物 2-3可在標準烯化條件(例如維蒂格(Wittig)條件，利用內鎓鹽，諸如 2-4，其中Y 9可為苯基，藉由鏻鹽與強鹼(例如 n-BuLi、第三丁醇鉀或NaHMDS)反應產生或藉由類似於 Organic Letters, 第4卷, 第10期, 1671-1674, 2002中發現之方法產生(在三苯基膦及2-丙醇存在下由銠(I)催化三甲基矽烷基重氮甲烷分解，當場產生亞甲基三苯基磷烷))下烯化，得到中間物 2-5。中間物烯烴 2-5可藉由 流程 1中概述之方法轉變成 式 (I)化合物。 流程 2.
式 (I)化合物亦可如 流程 3所示製備。其中Y 3為鹵素(例如Cl、Br或I)或假鹵素(例如OTf或OMs)之適當起始物質 3-1可與適當經取代之金屬R 2-M (其中M為B(OH) 2、Bpin、BF 3K、Sn(Bu) 3、Zn或ZnX (其中X為鹵素，諸如碘))在標準鈴木條件下(例如在鈀催化劑(諸如肆(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物)及鹼(例如碳酸鹽鹼，諸如碳酸鈉或碳酸鉀)存在下)或在標準施蒂勒條件下(例如在鈀(0)催化劑(諸如肆(三苯基膦)鈀(0))存在下)或在標準根岸條件下(例如在鈀(0)催化劑(諸如肆(三苯基膦)鈀(0))或[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)存在下，視情況在諸如碘化銅(I)之添加劑存在下)偶合，得到中間物 3-2。接著中間物 3-2可藉由與適合於引入鹵素Y 7之試劑(例如 N-鹵代丁二醯亞胺，諸如 N-碘代丁二醯亞胺、 N-溴代丁二醯亞胺或 N-氯代丁二醯亞胺)反應而鹵化。帶有合適鹵素Y 7(例如Cl、Br或I)之中間物 3-3可如 流程 1所示加工以得到 式 (I)化合物。 流程 3.
其中R 2為醯胺或雜環之 式 (I)化合物亦可如 流程 4所示製備。經鹵基取代之中間物 4-1(其中Y 3為Cl、Br或I)之基團Y 3可經由用氰化物來源進行親核置換(例如在NaCN存在下加熱)或藉由與氰化物來源在標準根岸條件(例如在鈀催化劑(諸如肆(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II))存在下與Zn(CN) 2一起加熱)下偶合而轉變成腈基，得到中間物 4-2。中間物 4-2之腈取代基可藉由本領域之技術人員已知的方法(例如在醇鹽鹼存在下在醇溶劑(例如含NaOMe之MeOH或含NaOEt之EtOH)中加熱適當地經取代之醯肼，形成***；與疊氮化物來源諸如NaN 3一起加熱，形成四唑)轉變成經雜環取代之 式 (I)化合物。含腈中間物 4-2亦可藉由水解(例如在酸之水溶液存在下加熱；或利用含KOH之tBuOH)，接著使用標準醯胺偶合條件(例如HATU)使所得酸與R c1R d1NH偶合而轉變成醯胺中間物 4-4(其中R 2為醯胺基之式(I)化合物)。
經鹵基取代之中間物 4-1(其中Y 3為Cl、Br或I)之基團Y 3可在標準羰基化條件(例如在鈀催化劑(諸如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀)、一氧化碳及醇R a1OH (諸如甲醇或乙醇)存在下)下轉變成酯中間物 4-3。酯 4-3可使用胺化條件(例如藉由在AlMe 3存在下與諸如R c1R d1NH之胺反應)轉變成醯胺 4-4(其中R 2為醯胺基之式(I)化合物)。可替代地，酯 4-3可在標準水解條件下轉變成醯胺 4-4，諸如暴露於氫氧化物鹼(例如含LiOH、NaOH、KOH之水及共溶劑，諸如THF、MeOH或EtOH)，得到羧酸，接著使用標準醯胺偶合條件(例如HATU)使所得酸與R c1R d1NH偶合。可替代地，經鹵基取代之中間物 4-1之基團Y 3可在標準羰基化條件(例如在鈀催化劑(諸如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀)、一氧化碳及胺R c1R d1NH存在下)下直接轉變成醯胺 4-4。合適醯胺 4-4可藉由本領域之技術人員已知的方法(例如當醯胺 4-4為醯肼時，其可與 N-(三苯基亞磷烷基)異氰胺或與對甲苯磺酸及原酸酯(例如原甲酸三乙酯)反應，形成1,3,4-噁二唑；適當經取代之醯胺可與α-鹵基羰基化合物(例如氯乙醛)反應，得到噁唑；適當經取代之醯胺可與1,1-二甲氧基- N,N-二甲基甲胺及羥胺反應，形成1,2,4-噁二唑；醯胺轉變成硫醯胺(例如使用P 2S 5或勞森試劑(Lawesson’s reagent))，之後經受上述試劑，將產生對應噻二唑或噻唑而非噁二唑及噁唑)而轉變成其中R 2為雜環之 式 (I)化合物。 流程 4.
如 流程 5所示，在與來自 流程 1之中間物 1-6偶合之前， 流程 4之步驟可在適當起始物質 5-1上進行。此亦提供可用於製備其中R 2為醯胺或雜環之 式 (I)化合物的中間物。羧酸中間物 5-4(例如R a1=H且Y 7=適當鹵素，諸如Cl、Br或I)可藉由與胺(R c1R d1NH)在醯胺形成之標準條件下(例如使用偶合試劑，諸如HATU，在諸如二異丙基乙胺之鹼存在下)反應而轉變成醯胺中間物 5-5。 流程 5.
式 (I)化合物亦可如 流程 6所示製備。其中Y 3及Y 7為合適鹵素原子(例如Cl、Br或I)或假鹵素(例如OTf或OMs)之合適起始物質 6-1可藉由與由合適之視情況經保護之鹵化物 6-2(其中Y 1為鹵素(例如Cl、Br或I))形成的有機鋅物質在標準根岸條件下(例如在Zn (其可藉由諸如1,2-二溴乙烷及TMSCl之試劑活化)存在下及在合適鈀催化劑(例如二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物)及碘化銅(I)存在下)偶合而轉變成中間物 6-3。其中Y 7為鹵素(例如Cl、Br或I)或假鹵素(例如OTf或OMs)之中間物 6-3可與適當經取代之金屬 6-4(例如M 2為B(OH) 2、Bpin、BF 3K、Sn(Bu) 3或Zn)在標準鈴木條件下(例如在鈀催化劑(諸如肆(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物)及鹼(例如碳酸鹽鹼，諸如碳酸鈉或碳酸鉀)存在下)或在標準施蒂勒條件下(例如在鈀(0)催化劑(諸如肆(三苯基膦)鈀(0))存在下)或在標準根岸條件下(例如在鈀(0)催化劑(諸如肆(三苯基膦)鈀(0))或[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)存在下)偶合，得到化合物 6-5，其本身可為 式 (I)化合物，或若經保護(經保護基P，例如Boc保護)則可使用適合於移除保護基的在與分子中可能存在之其他官能基之相容性方面亦合適的條件脫除保護基，得到化合物 6-6。中間物 6-6可視情況與親電試劑R A-L 1(其中L 1為離去基(例如鹵素，諸如Cl、Br或I，或甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基)反應，或R A-L 1可為藉由暴露於偶合試劑(例如DCC、EDC或HATU)而活化之羧酸)在鹼(例如二異丙基乙胺或三乙胺)存在下反應，得到 式 (I)化合物。 流程 6.
式 (I)化合物亦可如 流程 7所示製備。其中Y 7為鹵素(例如Cl、Br或I)或假鹵素(例如OTf或OMs)之合適起始物質 7-1可藉由與適當經取代之金屬 7-2(例如M 2為B(OH) 2、Bpin、BF 3K、Sn(Bu) 3或Zn)在標準鈴木條件下(例如在鈀催化劑(諸如肆(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物)及鹼(例如碳酸鹽鹼，諸如碳酸鈉或碳酸鉀)存在下)或在標準施蒂勒條件下(例如在鈀(0)催化劑(諸如肆(三苯基膦)鈀(0))存在下)或在標準根岸條件下(例如在鈀(0)催化劑(諸如肆(三苯基膦)鈀(0))或[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)存在下)偶合而轉變成 7-3。含鹵素之中間物 7-4可藉由使中間物 7-3與適合於引入鹵素Y 3之試劑(例如 N-鹵代丁二醯亞胺，諸如 N-碘代丁二醯亞胺、 N-溴代丁二醯亞胺或 N-氯代丁二醯亞胺)反應來製備。帶有合適鹵素Y 3(例如Cl、Br或I)之中間物 7-4可與衍生自合適起始物質 7-5(其中Y 1為合適鹵素(例如Br或I))之有機鋅在標準根岸條件下(例如在Zn (其可藉由諸如1,2-二溴乙烷及TMSCl之試劑活化)存在下及在合適鈀催化劑(例如[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)二氯化鈀(II))存在下)偶合，得到 式 (I)化合物。 流程 7.
式 (I)化合物亦可如 流程 8所示製備。含有酯之中間物 8-1(例如R為甲基或乙基)可藉由暴露於氫氧化物鹼(例如含LiOH、NaOH、KOH之水及共溶劑，諸如THF、MeOH或EtOH)而水解，得到羧酸中間物 8-2。含有羧酸之中間物可與胺 8-3在醯胺偶合試劑(例如DCC、EDC及HATU)存在下及在合適鹼(例如二異丙基乙胺或三乙胺)存在下偶合，得到 式 (I)化合物。可替代地，含有酯之中間物可藉由在高溫(例如80℃)下與胺 8-3在路易氏酸(Lewis acid)催化劑(例如AlMe 3)存在下反應而直接轉變成含有醯胺之 式 (I)化合物。 流程 8.
式 (I)化合物亦可如 流程 9所示製備。含有二醇之中間物 9-4可藉由與合適氧化劑反應(例如藉由與氧氣或空氣在諸如Pt之金屬上反應)而加工成羧酸中間物 9-1。含有羧酸之中間物 9-1可經受酯化條件(例如在諸如甲醇或乙醇之醇溶劑中在諸如硫酸之酸存在下回流)，得到酯中間物 9-2。 9-2暴露於有機金屬試劑R 7-M 1(例如格氏試劑(Grignard reagent)，諸如溴化甲基鎂)可得到經取代之二醇中間物 9-3。可替代地，含有二醇之中間物 9-4可藉由用適當氧化劑(例如三氧化硫-吡啶複合物或戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane))處理而轉變成醛中間物 9-5。醛 9-5暴露於適當親核試劑(例如有機金屬試劑R 7-M 1，諸如格氏試劑(例如溴化甲基鎂)或提供氟化碳親核試劑來源之試劑(例如適當經取代之矽烷，諸如三甲基(三氟甲基)矽烷或三甲基(二氟甲基)矽烷，在TBAF存在下))可得到經取代之二醇中間物 9-6。中間物 9-6可藉由與適當氧化劑(例如戴斯馬丁高碘烷或PCC)反應而氧化成酮 9-7，且產物酮 9-7可與適當親核試劑(例如有機金屬試劑R 8-M 2，諸如格氏試劑(例如溴化甲基鎂)或提供氟化碳親核試劑來源之試劑(例如適當經取代之矽烷，諸如三甲基(三氟甲基)矽烷或三甲基(二氟甲基)矽烷，在TBAF存在下))反應，得到經取代之含有二醇之中間物 9-8。中間物 9-3、 9-6及 9-8可用於根據 流程 1之方法合成 式 (I)化合物。 流程 9.
式 (I)化合物亦可如 流程 10所示製備。其中Y 1及Y 2獨立地為合適鹵素(例如Cl、Br或I)或假鹵素(例如OTf)之適當起始物質 10-1可藉由形成格氏試劑(例如藉由 10-1與鎂在二溴乙烷存在下反應)及格氏試劑與合適親電試劑(R 6CO-L 1)(其中L 1為合適離去基(例如R 6CO-L 1為韋伯醯胺(L 1=-NMeOMe)，諸如2,2-二氟- N-甲氧基- N-甲基乙醯胺))反應而轉變成酮中間物 10-2。中間物 10-2可經由已知方法(例如藉由在催化劑(諸如叁(三苯基膦)氯化銠(I)及三苯基膦)存在下在含有2-丙醇之混合物中與三甲基矽烷基重氮甲烷反應；或經由彼得森烯化(Peterson olefination)，例如與((三甲基矽烷基)甲基)氯化鎂，接著與三甲基矽烷基三氟甲烷磺酸酯反應)而轉變成適當經取代之烯烴 10-3。中間物 10-3可如 流程 1所示轉變成 式 (I)化合物。 流程 10.
用於製備本文中描述之化合物的反應可在合適溶劑中進行，有機合成領域之技術人員容易選擇溶劑。合適溶劑可實質上在進行反應之溫度(例如可在溶劑冷凍溫度至溶劑沸騰溫度範圍內的溫度)下不與起始物質(反應物)、中間物或產物反應。所給出之反應可在一種溶劑中或超過一種溶劑之混合物中進行。視特定反應步驟而定，特定反應步驟之合適溶劑可由技術人員來選擇。
如本文所用之表述「周圍溫度」或「室溫(room temperature)」或「室溫(rt)」為本領域中瞭解，且一般係指大約為進行反應之房間之溫度，例如約20℃至約30℃之溫度的溫度，例如反應溫度。
本文中描述之化合物之製備可涉及多種化學基團之保護及脫除保護基。保護及脫除保護基之需要及適當保護基之選擇容易由本領域技術人員決定。保護基化學可見於例如T. W. Greene及P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley & Sons, Inc., New York (1999)。
可根據本領域中已知之任何合適方法監測反應。舉例而言，可藉由光譜學方式，諸如核磁共振光譜法(例如 1H或 13C)、紅外光譜法、分光光度測定法(例如紫外線-可見光)、質譜分析，或藉由層析法，諸如高效液相層析法(HPLC)、液相層析法-質譜分析(LCMS)或薄層層析法(TLC)監測產物形成。可藉由本領域技術人員，利用多種方法，包括高效液相層析法(HPLC)及正相二氧化矽層析法來純化化合物。 使用方法
本文中描述之化合物、其鹽或立體異構體抑制PI3Kγ激酶之活性。因此，本文中描述之化合物、鹽或立體異構體可用於抑制PI3Kγ激酶之方法，該等方法係藉由使該激酶與任一或多種本文中描述之化合物、鹽或組合物接觸。在一些實施例中，該等化合物或鹽可用於抑制需要該抑制之個體/患者中之PI3Kγ活性的方法，該等方法係藉由投與有效量之本文中描述之化合物或鹽。在一些實施例中，調節為抑制。在一些實施例中，接觸係在活體內。在一些實施例中，接觸係離體。有利地，如本文中描述之化合物在動物研究中證明效力較佳且安全性及毒性型態良好。
在一些實施例中，PI3Kγ包括突變。突變可為一個胺基酸經另一胺基酸置換，或一或多個胺基酸缺失。在此類實施例中，突變可存在於PI3Kγ之激酶結構域中。
在一些實施例中，化合物或鹽進一步抑制PI3Kδ。
本文中描述之化合物或鹽可為選擇性的。「選擇性」意謂化合物分別以比至少一種其他激酶大的親和力或效力結合於或抑制PI3Kγ。在一些實施例中，本發明之化合物為相對於PI3Kδ、PI3Kα及PI3Kβ，對PI3Kγ具選擇性之抑制劑。在一些實施例中，本發明之化合物為相對於PI3Kα及PI3Kβ，對PI3Kγ具選擇性之抑制劑。在一些實施例中，選擇性可為如本文中描述之分析所量測，超過PI3Kδ至少約2倍、3倍、5倍、10倍或20倍。在一些實施例中，選擇性可在2 μM ATP濃度之各酶下測試。在一些實施例中，本發明化合物之選擇性可藉由與特定PI3K激酶活性有關之細胞分析來測定。
本發明之另一態樣係關於治療個體(例如患者)中激酶PI3Kγ相關之疾病或病症的方法，該等方法係藉由向需要此類治療之個體投與治療有效量或劑量之一或多種本發明化合物或其醫藥組合物。PI3Kγ相關之疾病或病症可包括直接或間接與PI3Kγ之表現或活性有關，包括過度表現及/或異常活性水準的任何疾病、病症或病狀。
在一些實施例中，疾病或病症為自體免疫疾病或病症、癌症、心血管疾病或神經變性疾病。
在一些實施例中，疾病或病症為肺癌(例如非小細胞肺癌)、黑色素瘤、胰臟癌、乳癌、頭頸部鱗狀細胞癌、***癌、肝癌、結腸癌、子宮內膜癌、膀胱癌、皮膚癌、子宮癌、腎癌、胃癌或肉瘤。在一些實施例中，肉瘤為阿斯金腫瘤(Askin's tumor)、葡萄狀肉瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、惡性血管內皮瘤、惡性神經鞘瘤、骨肉瘤、軟組織腺泡狀肉瘤、血管肉瘤、葉狀囊肉瘤、隆凸性皮膚纖維肉瘤、硬纖維瘤、促結締組織增生性小圓細胞瘤、上皮樣肉瘤、骨外軟骨肉瘤、骨外骨肉瘤、纖維肉瘤、胃腸道間質瘤(GIST)、血管外皮細胞瘤、血管肉瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、***肉瘤、淋巴肉瘤、惡性周圍神經鞘瘤(MPNST)、神經纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤或未分化多形性肉瘤。
在一些實施例中，疾病或病症為間皮瘤或腺癌。在一些實施例中，疾病或病症為間皮瘤。在一些實施例中，疾病或病症為腺癌。
在一些實施例中，疾病或病症為急性骨髓性白血病(例如急性單核球性白血病)、小淋巴球性淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、多發性骨髓瘤、T細胞急性淋巴母細胞性白血病(T-ALL)、皮膚T細胞淋巴瘤、大顆粒淋巴球性白血病、成熟(周圍) t細胞贅生物(PTCL)、間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)或淋巴母細胞性淋巴瘤。在一些實施例中，成熟(周圍) t細胞贅生物(PTCL)為T細胞前淋巴球性白血病、T細胞粒狀淋巴球性白血病、侵襲性NK細胞白血病、蕈樣真菌病/塞紮裡症候群(Sezary syndrome)、間變性大細胞淋巴瘤(T細胞類型)、腸病變型T細胞淋巴瘤、成人T細胞白血病/淋巴瘤或血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤。在一些實施例中，間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)為全身性ALCL或原發性皮膚ALCL。
在一些實施例中，疾病或病症為伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、急性髓母細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤、毛細胞白血病、套膜細胞淋巴瘤、小淋巴球性淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、著色性乾皮病、角化棘皮瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤、結外邊緣區淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、前淋巴球性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、骨髓纖維化、黏膜相關之淋巴組織(MALT)淋巴瘤、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、淋巴瘤樣肉芽腫病、脾邊緣區淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、漿細胞性白血病、髓外漿細胞瘤、冒煙型骨髓瘤(aka無症狀骨髓瘤)、意義未定之單株丙種球蛋白病(MGUS)或瀰漫性大B細胞淋巴瘤。
在一些實施例中，疾病或病症為伯基特氏淋巴瘤、急性髓母細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、毛細胞白血病、套膜細胞淋巴瘤、小淋巴球性淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤、結外邊緣區淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、前淋巴球性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、骨髓纖維化、黏膜相關之淋巴組織(MALT)淋巴瘤、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、淋巴瘤樣肉芽腫病、脾邊緣區淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、漿細胞性白血病、髓外漿細胞瘤、冒煙型骨髓瘤(aka無症狀骨髓瘤)、意義未定之單株丙種球蛋白病(MGUS)或瀰漫性大B細胞淋巴瘤。
MDSC (髓源性抑制細胞)係來自骨髓譜系(來源於骨髓幹細胞之細胞家族)之一組異質性免疫細胞。MDSC在諸如慢性感染及癌症之病態情況下作為造血作用改變之結果而大大地擴增。MDSC與其他骨髓細胞類型之區別在於其具有強免疫抑制活性，而非免疫刺激特性。類似於其他骨髓細胞，MDSC與包括T細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞及天然殺傷細胞之其他免疫細胞類型相互作用，以調控其功能。在一些實施例中，本文所述之化合物等可用於與具有高MDSC浸潤之癌症組織(例如腫瘤)，包括高巨噬細胞及/或MDSC浸潤基礎水準之實體腫瘤相關的方法中。
在一些實施例中，非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)為復發性NHL、難治性NHL、復發性濾泡性NHL、惰性NHL (iNHL)或侵襲性NHL (aNHL)。
在一些實施例中，瀰漫性大B細胞淋巴瘤為活化B細胞樣(ABC)瀰漫性大B細胞淋巴瘤或生發中心B細胞(GCB)瀰漫性大B細胞淋巴瘤。在一些實施例中，伯基特氏淋巴瘤為地方性伯基特氏淋巴瘤、散發性伯基特氏淋巴瘤或伯基特氏樣淋巴瘤。
在一些實施例中，疾病或病症為類風濕性關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、氣喘、過敏症(例如過敏性鼻炎)、胰臟炎、牛皮癬、過敏反應、血管球性腎炎、炎性腸病(例如克羅恩氏病(Crohn’s disease)及潰瘍性結腸炎)、血栓形成、腦膜炎、腦炎、糖尿病性視網膜病、良性***肥大、重症肌無力、休格倫氏症候群(Sjögren’s syndrome)、骨關節炎、再狹窄或動脈粥樣硬化。
在一些實施例中，疾病或病症為心臟肥大、心肌功能障礙、急性冠脈症候群、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支氣管炎、高血壓、局部缺血、局部缺血-再灌注、血管收縮、貧血(例如溶血性貧血、再生障礙性貧血或純紅細胞性貧血)、細菌感染、病毒感染、移植排斥、腎病、過敏性休克纖維化、骨骼肌萎縮、骨骼肌肥大、血管生成、敗血病、移植物抗宿主疾病、同種或異種移植、腎小球硬化症、進展性腎纖維化、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、特發性肺纖維化、自體免疫性溶血性貧血、血管炎、狼瘡性腎炎、天疱瘡或膜性腎病。
在一些實施例中，疾病或病症為心臟肥大、心肌功能障礙、慢性阻塞性肺病(COPD)、高血壓、局部缺血、局部缺血-再灌注、血管收縮、貧血(例如溶血性貧血、再生障礙性貧血或純紅細胞性貧血)、細菌感染、病毒感染、移植排斥、腎病、過敏性休克纖維化、骨骼肌萎縮、骨骼肌肥大、血管生成、敗血病、移植排斥、腎小球硬化症、進展性腎纖維化、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、自體免疫性溶血性貧血、血管炎、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、天疱瘡或膜性腎病。
在一些實施例中，疾病或病症為阿茲海默氏病、中樞神經系統創傷或中風。
在一些實施例中，特發性血小板減少性紫癜(ITP)為復發性ITP或難治性ITP。
在一些實施例中，血管炎為***(Behçet's disease)、科根氏症候群(Cogan's syndrome)、巨細胞性動脈炎、風濕性多肌痛(PMR)、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、伯格氏病(Buerger's disease) (閉塞性血栓血管炎)、中樞神經系統血管炎、川崎氏病(Kawasaki disease)、結節性多動脈炎、查格-施特勞斯症候群(Churg-Strauss syndrome)、混合型冷球蛋白血症性血管炎(自發性或C型肝炎病毒(HCV)誘發)、亨諾克-許蘭紫癜(Henoch-Schönlein purpura，HSP)、超敏反應血管炎、顯微鏡下多血管炎、韋格納氏肉芽腫(Wegener's granulomatosis)或抗嗜中性粒細胞胞漿抗體相關(ANCA)之全身性血管炎(AASV)。
本發明進一步提供本文中描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於本文中描述之任何方法中。
本發明進一步提供本文中描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備供用於本文中描述之任何方法中的藥劑。
如本文所用，術語「接觸」係指在活體外系統或活體內系統中使所指示部分在一起。舉例而言，PI3K與本發明之化合物「接觸」包括向諸如人類之具有PI3K之個體或患者投與本發明之化合物，以及例如將本發明之化合物引入含有含PI3K之細胞製劑或純化製劑之樣品中。
咸信本文提供之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或其任一實施例可具有令人滿意之藥理學概況及有前景之生物醫藥學特性，諸如毒物學概況、代謝及藥物動力學特性、溶解性及滲透性。應瞭解適當生物醫藥學特性之測定在本領域之技術人員的知識範圍內，例如測定在細胞中之細胞毒性或某些標靶或通道之抑制以測定潛在毒性。
如本文所用，術語「個體」或「患者」可互換使用，係指任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他囓齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。
如本文所用，片語「治療有效量」係指活性化合物或藥劑引起研究員、獸醫、醫學博士或其他臨床醫師在組織、系統、動物、個體或人類中所尋求之生物或醫學反應的量。
如本文所用，術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」可指以下中一或多個：(1)抑制疾病；例如抑制經歷或表現出疾病、病狀或病症之病理學或症狀學之個體的疾病、病狀或病症(亦即阻止病理學及/或症狀學進一步發展)；及(2)改善疾病；例如改善經歷或表現出疾病、病狀或病症之病理學或症狀學之個體的疾病、病狀或病症(亦即逆轉病理學及/或症狀學)，諸如降低疾病之嚴重程度。
在一些實施例中，本發明之化合物可用於預防或降低顯現本文中提及之任一疾病的風險；例如預防或降低易感染疾病、病狀或病症但尚未經歷或表現出疾病之病理學或症狀學的個體中顯現疾病、病狀或病症的風險。 組合療法
癌細胞生長及存活可受多個信號傳導路徑影響。因此，可將不同酶/蛋白質/受體抑制劑組合以治療此類病狀，該等抑制劑展現對其調節活性之標靶的不同偏好。靶向超過一個信號傳導路徑(或超過一種涉及既定信號傳導路徑之生物分子)可降低細胞群體中出現抗藥性之可能性，及/或減少治療毒性。
本發明之化合物可與一或多種其他酶/蛋白質/受體抑制劑或一或多種用於治療諸如癌症之疾病之療法組合使用。可用組合療法治療之疾病及適應症之實例包括如本文中描述之疾病及適應症。癌症實例包括實體腫瘤及液體腫瘤，諸如血液癌症。
一或多種其他藥劑，諸如化學治療劑、消炎劑、類固醇、免疫抑制劑、免疫腫瘤劑、代謝酶抑制劑、趨化因子受體抑制劑及磷酸酶抑制劑，以及靶向療法，諸如Bcr-Abl、Flt-3、EGFR、HER2、JAK、c-MET、VEGFR、PDGFR、c-Kit、IGF-1R、RAF及FAK激酶抑制劑，諸如WO 2006/056399中所述之藥劑。諸如治療性抗體之其他藥劑可與本發明之化合物組合使用，用於治療疾病、病症或病狀，尤其PI3K相關之疾病、病症或病狀。一或多種其他藥劑可同時或依次投與患者。
舉例而言，如本文揭示之化合物可與以下激酶之一或多種抑制劑組合，用於治療癌症及本文中描述之其他疾病或病症：Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK及B-Raf。可與本發明之化合物組合用於治療癌症及本文中描述之其他疾病及病症的非限制性實例包括FGFR抑制劑(FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4，例如INCB54828、INCB62079及INCB63904)、JAK抑制劑(JAK1及/或JAK2，例如魯索利替尼(ruxolitinib)、巴瑞克替尼(baricitinib)或INCB39110)、IDO抑制劑(例如艾帕卡斯他(epacadostat)、NLG919或BMS-986205)、LSD1抑制劑(例如INCB59872及INCB60003)、TDO抑制劑、PI3K-δ抑制劑(例如INCB50797及INCB50465)、Pim抑制劑、CSF1R抑制劑、TAM受體酪胺酸激酶(Tyro-3、Axl及Mer)、組蛋白脫乙醯酶抑制劑(HDAC)(諸如HDAC8抑制劑)、血管生成抑制劑、白細胞介素受體抑制劑、含布羅莫結構域(bromo)及額外末端結構域之家族成員抑制劑(例如布羅莫結構域抑制劑或BET抑制劑，諸如INCB54329及INCB57643)及腺苷受體拮抗體或其組合。
在一些實施例中，本文中描述之化合物或鹽與PI3Kδ抑制劑一起投與。在一些實施例中，本文中描述之化合物或鹽與JAK抑制劑一起投與。在一些實施例中，本文中描述之化合物或鹽與JAK1或JAK2抑制劑(例如巴瑞克替尼或魯索利替尼)一起投與。在一些實施例中，本文中描述之化合物或鹽與JAK1抑制劑一起投與。在一些實施例中，本文中描述之化合物或鹽與相對於JAK2具選擇性之JAK1抑制劑一起投與。
用於組合療法之抗體實例包括但不限於曲妥珠單抗(Trastuzumab)(例如抗HER2)、蘭尼單抗(Ranibizumab)(例如抗VEGF-A)、貝伐單抗(Bevacizumab)(商標名阿瓦斯丁(Avastin)，例如抗VEGF)、帕尼單抗(Panitumumab)(例如抗EGFR)、西妥昔單抗(Cetuximab)(例如抗EGFR)、利妥昔(Rituxan)(抗CD20)及針對c-MET之抗體。
一或多種以下藥劑可與本發明之化合物組合使用且作為非限制性清單來呈現：細胞生長抑制劑、順鉑(cisplatin)、多柔比星(doxorubicin)、泰索帝(taxotere)、紫杉酚(taxol)、依託泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)、康泊達(camptostar)、拓撲替康(topotecan)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、埃坡黴素(epothilone)、他莫昔芬(tamoxifen)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、甲胺喋呤(methoxtrexate)、替莫唑胺(temozolomide)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、IRESSA TM(吉非替尼(gefitinib))、TARCEVA TM(埃羅替尼(erlotinib))、EGFR抗體、GLEEVEC™ (伊馬替尼甲磺酸鹽(imatinib mesylate))、內含子、ara-C、亞德里亞黴素(adriamycin)、環磷醯胺(cytoxan)、吉西他濱(gemcitabine)、尿嘧啶氮芥、氮芥(chlormethine)、異環磷醯胺、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、哌血生(pipobroman)、三伸乙基蜜胺(triethylenemelamine)、三伸乙基硫代磷醯胺(triethylenethiophosphoramine)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈脲黴素(streptozocin)、達卡巴嗪(dacarbazine)、氟尿苷(floxuridine)、阿糖胞苷(cytarabine)、6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、氟達拉濱磷酸鹽(fludarabine phosphate)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、甲醯四氫葉酸(leucovirin)、ELOXATIN™ (奧沙利鉑)、噴司他丁(pentostatine)、長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、博萊黴素(bleomycin)、放線菌素D (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、多柔比星、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、光神黴素(mithramycin)、去氧柯福黴素(deoxycoformycin)、絲裂黴素-C、L-天冬醯胺酶、替尼泊苷(teniposide)、17α-乙炔***、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、睪酮(testosterone)、潑尼松(Prednisone)、氟烴甲基睪丸素(Fluoxymesterone)、屈他雄酮丙酸鹽(Dromostanolone propionate)、睪內酯(testolactone)、甲地孕酮乙酸鹽(megestrol acetate)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、甲基睪酮、潑尼松龍(prednisolone)、去炎松(triamcinolone)、氯三芳乙烯(chlorotrianisene)、羥孕酮(hydroxyprogesterone)、胺魯米特(aminoglutethimide)、雌氮芥(estramustine)、甲羥孕酮乙酸鹽(medroxyprogesteroneacetate)、亮丙瑞林(leuprolide)、氟他胺(flutamide)、托瑞米芬(toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、卡鉑(carboplatin)、羥基脲、安吖啶、丙卡巴肼(procarbazine)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、左旋咪唑(levamisole)、諾維本(navelbene)、阿納托唑(anastrazole)、來曲唑(letrazole)、卡培他濱(capecitabine)、雷洛昔芬(reloxafine)、屈洛昔芬(droloxafine)、六甲三聚氰胺、阿瓦斯丁、HERCEPTIN TM(曲妥珠單抗)、BEXXAR TM(托西莫單抗(tositumomab))、VELCADE TM(硼替佐米(bortezomib))、ZEVALIN TM(替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan))、TRISENOX TM(三氧化二砷)、XELODA TM(卡培他濱)、長春瑞濱(vinorelbine)、卟吩姆(porfimer)、ERBITUX TM(西妥昔單抗)、噻替派(thiotepa)、六甲蜜胺(altretamine)、美法侖、曲妥珠單抗、來曲唑、氟維司群(fulvestrant)、依西美坦(exemestane)、異環磷醯胺、利妥昔單抗(rituximab)、C225 (西妥昔單抗)、Campath (阿倫單抗(alemtuzumab))、氯法拉濱(clofarabine)、克拉屈濱(cladribine)、阿非迪黴素(aphidicolon)、利妥昔、舒尼替尼(sunitinib)、達沙替尼(dasatinib)、替紮他濱(tezacitabine)、Sml1、氟達拉濱、噴司他丁、三阿呯(triapine)、地多斯(didox)、曲多斯(trimidox)、阿多斯(amidox)、3-AP及MDL-101,731。
本發明之化合物可進一步與其他癌症治療方法，例如化學療法、放射療法、靶向腫瘤之療法、輔助療法、免疫療法或外科手術組合使用。免疫療法之實例包括細胞介素治療(例如干擾素、GM-CSF、G-CSF、IL-2)、CRS-207免疫療法、癌症疫苗、單株抗體、過繼性T細胞轉移、Toll受體促效劑、STING促效劑、溶瘤病毒療法及免疫調節小分子，包括沙利度胺(thalidomide)或JAK1/2抑制劑及其類似物。化合物可與一或多種抗癌藥物，諸如化學治療劑組合投與。化學治療劑之實例包括以下任一者：阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿利維甲酸(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿紮胞苷(azacitidine)、貝伐單抗、貝沙羅汀(bexarotene)、巴瑞克替尼、博萊黴素、硼替佐米(bortezombi)、硼替佐米、靜脈注射用白消安、口服用白消安、二甲睪酮(calusterone)、卡培他濱、卡鉑、卡莫司汀、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥、順鉑、克拉屈濱、氯法拉濱、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、放線菌素D、達特肝素鈉(dalteparin sodium)、達沙替尼、道諾黴素、地西他濱(decitabine)、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素-白喉毒素连接物(denileukindiftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西紫杉醇、多柔比星、屈他雄酮丙酸鹽、依庫珠單抗(eculizumab)、表柔比星、埃羅替尼、雌氮芥、依託泊苷磷酸鹽、依託泊苷、依西美坦、芬太尼檸檬酸鹽(fentanylcitrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷、氟達拉濱、氟尿嘧啶、氟維司群、吉非替尼、吉西他濱、吉妥單抗(gemtuzumab ozogamicin)、戈舍瑞林乙酸鹽、組胺瑞林乙酸鹽(histrelin acetate)、替伊莫單抗、伊達比星、異環磷醯胺、伊馬替尼甲磺酸鹽、干擾素α2a、伊立替康、拉帕替尼二甲苯磺酸鹽(lapatinib ditosylate)、來那度胺(lenalidomide)、來曲唑、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、亮丙瑞林乙酸鹽、左旋咪唑、洛莫司汀、氮芥(meclorethamine)、甲地孕酮乙酸鹽、美法侖、巰基嘌呤、胺甲喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、絲裂黴素C、米托坦、米托蒽醌、南諾龍苯丙酸鹽(nandrolone phenpropionate)、奈拉濱(nelarabine)、諾非單抗(nofetumomab)、奧拉帕尼(olaparib)、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、帕米膦酸鹽(pamidronate)、帕尼單抗、培門冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他丁、哌血生、光神黴素、丙卡巴肼、奎納克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔單抗、魯索利替尼、瑞卡帕布(rucaparib)、索拉非尼(sorafenib)、鏈脲黴素、舒尼替尼、舒尼替尼順丁烯二酸鹽、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、睪內酯、沙利度胺、硫鳥嘌呤、噻替派、拓撲替康、托瑞米芬、托西莫單抗、曲妥珠單抗、維甲酸(tretinoin)、尿嘧啶氮芥、戊柔比星(valrubicin)、長春花鹼、長春新鹼、長春瑞濱、伏立諾他(vorinostat)、尼拉帕利(niraparib)、維利帕尼(veliparib)、他拉唑帕尼(talazoparib)及唑來膦酸鹽(zoledronate)。
化學治療劑之其他實例包括蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米)、沙利度胺、來那度胺(revlimid)及DNA損傷劑，諸如美法侖、多柔比星、環磷醯胺、長春新鹼、依託泊苷、卡莫司汀及其類似物。
類固醇之實例包括皮質類固醇，諸如***(dexamethasone)或潑尼松。
Bcr-Abl抑制劑之實例包括伊馬替尼甲磺酸鹽(GLEEVAC™)、尼羅替尼(nilotinib)、達沙替尼、博舒替尼(bosutinib)及帕納替尼(ponatinib)及醫藥學上可接受之鹽。其他合適Bcr-Abl抑制劑之實例包括美國專利第5,521,184號、WO 04/005281及美國序列號60/578,491中揭示之属类及種類的化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
合適Flt-3抑制劑之實例包括米哚妥林(midostaurin)、來他替尼(lestaurtinib)、利尼伐尼(linifanib)、舒尼替尼、舒尼替尼順丁烯二酸鹽、索拉非尼、奎紮替尼(quizartinib)、克萊拉尼(crenolanib)、帕克替尼(pacritinib)、坦度替尼(tandutinib)、PLX3397及ASP2215及其醫藥學上可接受之鹽。其他合適Flt-3抑制劑之實例包括如WO 03/037347、WO 03/099771及WO 04/046120中揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
合適RAF抑制劑之實例包括達拉非尼(dabrafenib)、索拉非尼及威羅菲尼(vemurafenib)及其醫藥學上可接受之鹽。其他合適RAF抑制劑之實例包括如WO 00/09495及WO 05/028444中揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
合適FAK抑制劑之實例包括VS-4718、VS-5095、VS-6062、VS-6063、BI853520及GSK2256098及其醫藥學上可接受之鹽。其他合適FAK抑制劑之實例包括如WO 04/080980、WO 04/056786、WO 03/024967、WO 01/064655、WO 00/053595及WO 01/014402中揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明之化合物可與一或多種其他激酶抑制劑，包括伊馬替尼組合使用，特別用於治療對伊馬替尼或其他激酶抑制劑有抗性之患者。
在一些實施例中，本發明之化合物可與治療癌症之化學治療劑組合使用，且與對單獨化學治療劑之反應相比，可改善治療反應，而不加重其毒性作用。在一些實施例中，本發明之化合物可與本文中提供之化學治療劑組合使用。舉例而言，用於治療多發性骨髓瘤之其他藥劑可包括(不限於)美法侖、美法侖加潑尼松[MP]、多柔比星、***及萬珂(Velcade)(硼替佐米)。用於治療多發性骨髓瘤之其他其他藥劑包括Bcr-Abl、Flt-3、RAF及FAK激酶抑制劑。在一些實施例中，藥劑為烷基化劑、蛋白酶體抑制劑、皮質類固醇或免疫調節劑。烷基化劑之實例包括環磷醯胺(CY)、美法侖(MEL)及苯達莫司汀(bendamustine)。在一些實施例中，蛋白酶體抑制劑為卡非佐米(carfilzomib)。在一些實施例中，皮質類固醇為***(DEX)。在一些實施例中，免疫調節劑為來那度胺(LEN)或泊馬度胺(pomalidomide)(POM)。累加效應或協同效應為本發明之PI3K抑制劑與其他藥劑組合之所希望結果。
在一些實施例中，本文中提供之PI3Kγ抑制劑可與如本文中描述之一或多種用於治療癌症之免疫檢查點抑制劑組合使用。在一個實施例中，與如本文中描述之一或多種免疫檢查點抑制劑組合可用於治療黑色素瘤。本發明之化合物可與一或多種免疫檢查點抑制劑組合使用。示例性免疫檢查點抑制劑包括針對諸如以下之免疫檢查點分子之抑制劑：CD20、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM、精胺酸酶、HPK1、CD137 (亦稱4-1BB)、ICOS、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、TIGIT、PD-1、PD-L1及PD-L2。在一些實施例中，免疫檢查點分子為選自CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR及CD137之刺激性檢查點分子。在一些實施例中，免疫檢查點分子為選自A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3、TIGIT及VISTA之抑制性檢查點分子。在一些實施例中，本文中提供之本發明之化合物可與一或多種選自KIR抑制劑、TIGIT抑制劑、LAIR1抑制劑、CD160抑制劑、2B4抑制劑及TGFRβ抑制劑之藥劑組合使用。
在一些實施例中，本文提供之PI3Kγ抑制劑可與例如OX40、CD27、OX40、GITR及CD137 (亦稱4-1BB)之免疫檢查點分子之一或多種促效劑組合使用。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為抗PD1抗體、抗PD-L1抗體或抗CTLA-4抗體。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-1之抑制劑，例如抗PD-1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)(亦稱MK-3475)、度伐單抗(durvalumab) (Imfinzi®)、皮利珠單抗(pidilizumab)、SHR-1210、PDR001、MGA012、PDR001、AB122或AMP-224。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為MGA012、納武單抗或派姆單抗。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為MGA012。在一些實施例中，抗PD1抗體為納武單抗。在一些實施例中，抗PD1抗體為派姆單抗。在一些實施例中，抗PD1抗體為SHR-1210。其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如4-1BB (例如烏瑞單抗(urelumab)、烏托單抗(utomilumab))。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-L1之抑制劑，例如抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體為BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A (亦稱RG7446)或MSB0010718C。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體為MPDL3280A或MEDI4736。
在一些實施例中，本文提供之PI3Kγ抑制劑可單獨使用，或與抗PD-1組合使用，用於治療黑色素瘤(PD-1難治性)、NSCLC (PD-1難治性)、HNSCC (PD-1難治性)、三陰性乳癌(未接受過PD-1治療)、間皮瘤、腺癌或具有高水準MDSC之腫瘤。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-1及PD-L1之抑制劑，例如抗PD-1/PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1/PD-L1為MCLA-136。
在一些實施例中，抑制劑為MCLA-145。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CTLA-4之抑制劑，例如抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體為伊匹單抗(ipilimumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、AGEN1884或CP-675,206。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為LAG3之抑制劑，例如抗LAG3抗體。在一些實施例中，抗LAG3抗體為BMS-986016、LAG525或INCAGN2385。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TIM3之抑制劑，例如抗TIM3抗體。在一些實施例中，抗TIM3抗體為INCAGN2390、MBG453或TSR-022。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為GITR之抑制劑，例如抗GITR抗體。在一些實施例中，抗GITR抗體為TRX518、MK-4166、INCAGN1876、MK-1248、AMG228、BMS-986156、GWN323或MEDI1873。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為OX40之促效劑，例如OX40促效抗體或OX40L融合蛋白。在一些實施例中，抗OX40抗體為MEDI0562、MOXR-0916、PF-04518600、GSK3174998或BMS-986178。在一些實施例中，OX40L融合蛋白為MEDI6383。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD20之抑制劑，例如抗CD20抗體。在一些實施例中，抗CD20抗體為奧奴珠單抗(obinutuzumab)或利妥昔單抗。
本發明之化合物可與雙特異性抗體組合使用。在一些實施例中，雙特異性抗體之一個結構域靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4、GITR、OX40、TIM3、LAG3、CD137、ICOS、CD3或TGFβ受體。
在一些實施例中，本文提供之PI3K-γ抑制劑可與一或多種代謝酶抑制劑組合使用。在一些實施例中，代謝酶抑制劑為IDO1、TDO或精胺酸酶之抑制劑。IDO1抑制劑之實例包括艾帕卡斯他、BMS-986205、PF-06840003、IOM2983、RG-70099、LY338196及NGL919。
在一些實施例中，本發明之化合物可與JAK或PI3Kδ之抑制劑組合使用。
該等藥劑可與本發明化合物以單個或連續劑型組合，或該等藥劑可呈分開劑型同時或相繼投與。
本發明之化合物可與治療感染之一或多種其他抑制劑或一或多種療法組合使用。感染之實例包括病毒感染、細菌感染、真菌感染或寄生蟲感染。
在一些實施例中，諸如***之皮質類固醇與本發明之化合物組合投與患者，其中與連續相反，***間歇投與。
式(I)或如本文中描述之任何式之化合物、如申請專利範圍中任一項中敍述及本文中描述之化合物或其鹽可與另一免疫原性劑組合，該免疫原性劑諸如癌細胞、經純化之腫瘤抗原(包括重組蛋白、肽及碳水化合物分子)、細胞及經編碼免疫刺激細胞介素之基因轉染之細胞。可使用之腫瘤疫苗之非限制性實例包括黑色素瘤抗原之肽，諸如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI及/或酪胺酸酶之肽，或經轉染以表現細胞介素GM-CSF之腫瘤細胞。
式(I)或如本文中描述之任何式之化合物、如申請專利範圍中任一項中敍述及本文中描述之化合物或其鹽可與用於治療癌症之疫苗接種方案組合使用。在一些實施例中，腫瘤細胞經轉導以表現GM-CSF。在一些實施例中，腫瘤疫苗包括來自與人類癌症有關之病毒(諸如人類乳頭狀瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV及HCV)及卡波西氏疱疹肉瘤病毒(KHSV))的蛋白質。在一些實施例中，本發明之化合物可與諸如自腫瘤組織本身分離之熱休克蛋白的腫瘤特異性抗原組合使用。在一些實施例中，式(I)或如本文中描述之任何式之化合物、如申請專利範圍中任一項中敍述及本文中描述之化合物或其鹽可與活化有效抗腫瘤反應之樹突狀細胞免疫接種組合使用。
本發明之化合物可與使表現Feα或Feγ受體之效應細胞靶向至腫瘤細胞的雙特異性大環肽組合使用。本發明之化合物亦可與活化宿主免疫反應之大環肽組合。
在一些其他實施例中，本發明之化合物與其他治療劑之組合可在骨髓移植或幹細胞移植之前、期間及/或之後投與患者。本發明之化合物可與用於治療多種造血來源腫瘤之骨髓移植組合使用。
式(I)或如本文中描述之任何式之化合物、如申請專利範圍中任一項中敍述及本文中描述之化合物或其鹽可與刺激對病原體、毒素及自體抗原之免疫反應的疫苗組合使用。此治療方法可特別適用之病原體之實例包括當前無有效疫苗之病原體或習知疫苗不完全有效之病原體。此等病原體包括(但不限於) HIV、肝炎(A型、B型及C型)、流感、疱疹、賈第鞭毛蟲屬(Giardia)、瘧疾、利什曼原蟲屬(Leishmania)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、綠膿桿菌(Pseudomonas Aeruginosa)。
引起本發明之方法可治療之感染的病毒包括(但不限於)人類乳頭狀瘤病毒、流感病毒、A型、B型、C型或D型肝炎病毒、腺病毒、痘病毒、單純疱疹病毒、人類巨細胞病毒、嚴重急性呼吸症候群病毒、埃博拉病毒(ebola virus)、麻疹病毒、疱疹病毒(例如VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II及CMV、愛潑斯坦巴爾病毒(Epstein Barr virus))、黃病毒、埃可病毒(echovirus)、鼻病毒、柯薩奇病毒(coxsackie virus)、冠狀病毒(cornovirus)、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、輪狀病毒、麻疹病毒、風疹病毒、細小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革熱病毒(dengue virus)、乳頭狀瘤病毒、軟疣病毒、脊髓灰質炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒及蟲媒病毒性腦炎病毒。
引起本發明之方法可治療之感染的致病細菌包括(但不限於)披衣菌屬(chlamydia)、立克次氏體細菌(rickettsial bacteria)、分枝桿菌(mycobacteria)、葡萄球菌(staphylococci)、鏈球菌(streptococci)、肺炎鏈球菌(pneumonococci)、腦膜炎雙球菌(meningococci)及***(conococci)、克雷伯氏桿菌屬(klebsiella)、變形桿菌屬(proteus)、沙雷氏菌屬(serratia)、假單胞菌屬(pseudomonas)、軍團桿菌屬(legionella)、白喉細菌、沙門氏菌屬(salmonella)、桿菌、霍亂細菌、破傷風細菌、肉毒中毒細菌、炭疽細菌、瘟疫細菌、鉤端螺旋體病(leptospirosis)細菌及萊姆病(Lyme's disease)細菌。
引起本發明之方法可治療之感染的致病真菌包括(但不限於)念珠菌屬(Candida)(白色念珠菌(Candida albicans)、克魯斯氏念珠菌(Candida krusei)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、熱帶念珠菌(Candida tropicalis)等)、新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)、麯黴屬(Aspergillus)(菸麯黴(Aspergillus fumigatus)、黑麯黴(Aspergillus niger)等)、毛黴菌目(Genus Mucorales)(毛黴屬(mucor)、犁頭黴屬(absidia)、根黴屬菌(rhizophus))、申克孢子絲菌(Sporothrix schenkii)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)及莢膜組織胞漿菌(Histoplasma capsulatum)。引起可用本發明之方法治療之感染的致病寄生物包括(但不限於)痢疾內變形蟲(Entamoeba histolytica)、結腸小袋蟲(Balantidium coli)、福勒氏耐格里原蟲(Naegleriafowleri)、棘阿米巴屬(Acanthamoeba sp.)、藍氏賈第鞭毛蟲(Giardia lambia)、隱孢子蟲屬(Cryptosporidium sp.)、肺炎肺囊蟲(Pneumocystis carinii)、間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)、果氏巴貝蟲(Babesia microti)、布氏錐蟲(Trypanosoma brucei)、克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)、杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)、剛地弓形蟲(Toxoplasma gondi)及巴西鉤蟲(Nippostrongylus brasiliensis)。
本領域技術人員已知安全及有效投與大部分此等化學治療劑之方法。另外，其投與描述於標準文獻中。舉例而言，許多化學治療劑之投與描述於「Physicians' Desk Reference」 (PDR，例如1996版，Medical Economics Company, Montvale, NJ)，其揭示內容以引用的方式併入本文中，如同其全文闡述一般。
如通篇所提供，其他化合物、抑制劑、藥劑等可與本發明之化合物呈單一或連續劑型組合，或其可同時或作為分開劑型相繼投與。 醫藥調配物及劑型
當用作藥物時，本發明之化合物可呈醫藥組合物形式投與。此等組合物可以製藥領域熟知之方式製備，且可藉由多種途徑投與，視需要局部還是全身治療及待治療之區域而定。投與可為局部(包括經皮、表皮、經眼及黏膜，包括鼻內、***及直腸遞送)、肺(例如藉由吸入或吹入粉末或氣霧劑，包括藉由噴霧器；氣管內或鼻內)、經口或非經腸。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌肉內投與或注射或輸注；或顱內，例如鞘內或心室內投與。非經腸投與可呈單次推注劑量形式，或可例如藉由連續灌注幫浦。用於局部投與之醫藥組合物及調配物可包括經皮貼片、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧、液體及粉劑。習知醫藥載劑、水性、粉末或油性基質、增稠劑及其類似物可為需要或合乎需要的。
本發明亦包括醫藥組合物，其含有本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分，以及一或多種醫藥學上可接受之載劑(賦形劑)。在一些實施例中，組合物適合於局部投與。在製造本發明之組合物時，活性成分通常與賦形劑混合，由賦形劑稀釋，或裝入此類載劑內，呈例如膠囊、藥囊、紙劑或其他容器形式。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體物質，充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈錠劑、丸劑、粉劑、糖錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或於液體介質中)、含有例如至多10重量%之活性化合物的軟膏、軟及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝粉劑之形式。
在製備調配物時，活性化合物在與其他成分組合前可經研磨，以提供適當粒度。若活性化合物基本上不溶，則其可研磨至小於200目之粒度。若活性化合物基本上溶於水，則粒度可藉由研磨來調整以提供在調配物中實質上均勻分佈，例如約40目。
本發明之化合物可使用已知之研磨程序，諸如濕磨來研磨，以獲得適合於錠劑形成及其他調配物類型之粒度。本發明化合物之細粉狀(奈米顆粒)製劑可藉由本領域中已知之方法製備，例如參見國際申請案第WO 2002/000196號。
合適賦形劑之一些實例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、澱粉、***樹膠、磷酸鈣、褐藻酸鹽、黃芪膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如羥苯甲酸甲酯及羥苯甲酸丙酯；甜味劑；及調味劑。本發明之組合物可經調配以藉由採用本領域中已知之程序，使活性成分在投與患者之後快速、持續或延遲釋放。
組合物可呈單位劑型調配，各劑量含有約5至約1000 mg (1 g)，更通常約100至約500 mg活性成分。術語「單位劑型」係指適合呈單一劑量用於人類個體及其他哺乳動物之物理離散單元，各單元含有經計算以產生所需治療效果之預定量的活性物質以及合適醫藥賦形劑。
在一些實施例中，本發明之組合物含有約5至約50 mg活性成分。本領域之一般技術人員將瞭解，此體現含有約5至約10、約10至約15、約15至約20、約20至約25、約25至約30、約30至約35、約35至約40、約40至約45或約45至約50 mg活性成分之組合物。
在一些實施例中，本發明之組合物含有約50至約500 mg活性成分。本領域之一般技術人員將瞭解，此體現含有約50至約100、約100至約150、約150至約200、約200至約250、約250至約300、約350至約400或約450至約500 mg活性成分之組合物。
在一些實施例中，本發明之組合物含有約500至約1000 mg活性成分。本領域之一般技術人員將瞭解，此體現含有約500至約550、約550至約600、約600至約650、約650至約700、約700至約750、約750至約800、約800至約850、約850至約900、約900至約950或約950至約1000 mg活性成分之組合物。
本文中描述之化合物之類似劑量可用於本發明之方法及用途中。
活性化合物可在寬劑量範圍內有效，且一般以醫藥學上有效量投與。然而，應瞭解，化合物事實上投與之量通常將由醫師根據有關環境來決定，包括待治療之病狀、所選投藥途徑、實際投與之化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及其類似因素。
為製備諸如錠劑之固體組合物，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合，形成含有本發明化合物之均勻混合物的固體預調配組合物。當稱此等預調配組合物為均質時，活性成分通常均勻分散在組合物中，以便組合物容易再分成同等有效單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。接著此固體預調配劑再分成含有例如約0.1至約1000 mg本發明之活性成分的上述類型之單位劑型。
本發明之錠劑或丸劑可包覆包衣或以另外方式混配，得到提供長期作用之益處的劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部配藥組分及外面配藥組分，後者呈在前者上之包膜形式。兩種組分可由腸溶衣層分隔，腸溶衣層用於對抗在胃中崩解，且允許內部組分完整進入十二指腸或延遲釋放。多種物質可用於此類腸溶衣層或包衣，此類物質包括許多聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之混合物。
可併入本發明之化合物及組合物以供經口或藉由注射投與之液體形式包括水溶液、經適當調味之糖漿、水性或油性懸浮液及含食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)之經調味乳液，以及酏劑及類似醫藥媒劑。
用於吸入或吹入之組合物包括於醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中的溶液及懸浮液，以及粉劑。液體或固體組合物可含有如上所述之合適醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，組合物藉由經口或經鼻呼吸途徑投與以實現局部或全身作用。組合物可藉由使用惰性氣體噴霧。噴霧溶液可直接自噴霧裝置呼吸，或噴霧裝置可附接至面罩、帳篷或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉劑組合物可經口或經鼻自以適當方式遞送調配物之裝置投與。
局部調配物可含有一或多種習知載劑。在一些實施例中，軟膏可含有水及一或多種選自例如液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林及其類似物之疏水性載劑。乳膏之載劑組合物可基於水與甘油及一或多種其他組分(例如單硬脂酸甘油酯、PEG-單硬脂酸甘油酯及鯨蠟硬脂醇)組合。凝膠可使用異丙醇及水，適當地與諸如甘油、羥乙基纖維素及其類似物之其他組分組合來調配。在一些實施例中，局部調配物含有至少約0.1 wt%、至少約0.25 wt%、至少約0.5 wt%、至少約1 wt%、至少約2 wt%或至少約5 wt%之本發明化合物。局部調配物可例如以100 g適當包裝在管內，管視情況連帶治療例如牛皮癬或其他皮膚病狀之所選適應症之說明書。
化合物或組合物投與患者之量將視所投與之物、投與目的(諸如預防或治療)、患者狀態、投與方式及其類似物而變。在治療應用中，組合物可以足夠治癒或至少部分阻止疾病症狀及其併發症之量投與已罹患疾病之患者。有效劑量將視所治療之疾病病狀以及主治醫師視諸如疾病嚴重程度、患者年齡、體重及整體狀況及其類似因素之因素進行判斷而定。
向患者投與之組合物可呈上述醫藥組合物形式。此等組合物可藉由習知滅菌技術來滅菌，或可無菌過濾。水溶液可經包裝以原樣使用，或凍乾，凍乾製劑在投與前與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH值通常將在3與11之間，更佳5至9且最佳7至8。應瞭解某些上述賦形劑、載劑或穩定劑之使用將形成醫藥鹽。
本發明化合物之治療劑量可根據例如具體治療用途、化合物之投與方式、患者之健康及狀況及處方醫師之判斷變化。醫藥組合物中本發明化合物之比例或濃度可視包括劑量、化學特性(例如疏水性)及投藥途徑之許多因素而變化。舉例而言，本發明之化合物可提供於含有約0.1% w/v至約10% w/v化合物之水性生理緩衝溶液中以供非經腸投與。一些典型劑量範圍為每日每公斤體重約1 μg至約1 g。在一些實施例中，劑量範圍為每日每公斤體重約0.01 mg至約100 mg。劑量很可能視諸如疾病或病症之類型及進展程度、具體患者之整體健康狀態、所選化合物之相對生物效力、賦形劑之調配及其投藥途徑的變數而定。可自來源於活體外或動物模型測試系統之劑量反應曲線外推有效劑量。
本發明之組合物可進一步包括一或多種其他藥劑，諸如化學治療劑、類固醇、消炎化合物或免疫抑制劑，該等藥劑之實例列於本文中。 標記化合物及分析方法
本發明之另一態樣係關於本發明之標記化合物(放射性標記、螢光標記等)，其不僅可用於成像技術中，且亦可用於活體外與活體內分析中，用於定位及定量包括人類之組織樣品中之PI3K，且藉由抑制標記化合物之結合來鑑別PI3K配位體。本發明化合物之一或多個原子的取代亦可用於產生區分ADME (吸收、分佈、代謝及***)。因此，本發明包括含有此類標記或取代化合物之PI3K分析。
本發明進一步包括同位素標記之本發明化合物。「同位素或放射性標記」化合物為其中一或多個原子經原子質量或質量數不同於在自然界中通常發現(亦即天然存在)之原子質量或質量數之原子置換或取代的本發明化合物。可併入本發明之化合物中的合適放射性核素包括但不限於 2H (氘亦寫成D)、 3H (氚亦寫成T)、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 18F、 35S、 36Cl、 82Br、 75Br、 76Br、 77Br、 123I、 124I、 125I及 131I。舉例而言，本發明之化合物中之一或多個氫原子可經氘原子置換(例如式(I)之C 1-6烷基之一或多個氫原子可視情況經氘原子取代，諸如-CD 3，取代-CH 3)。在一些實施例中，所揭示之式之烷基可全氘化。
本文中呈現之化合物之一或多個組成原子可經天然或非天然豐度之原子同位素置換或取代。在一些實施例中，化合物包括至少一個氘原子。舉例而言，本發明呈現之化合物中之一或多個氫原子可經氘置換或取代(例如C 1-6烷基之一或多個氫原子可經氘原子置換，諸如-CD 3取代-CH 3)。在一些實施例中，化合物包括兩個或更多個氘原子。在一些實施例中，化合物包括1、1-2、1-3、1-4、1-5或1-6個氘原子。在一些實施例中，化合物中之所有氫原子可經氘原子置換或取代。
在一些實施例中，1、2、3、4、5、6、7或8個附接於如本文所述之任何烷基、烯基、炔基、芳基、苯基、環烷基、雜環烷基或雜芳基取代基或-C 1-6烷基-連接基團的氫原子各視情況經氘原子置換。
用於同位素包括於有機化合物中之合成方法為本領域中已知(Deuterium Labeling in Organic Chemistry, Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971；The Renaissance of H/D Exchange, Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey及Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765；The Organic Chemistry of Isotopic Labelling, James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011)。同位素標記化合物可用於多種研究，諸如NMR光譜學、代謝實驗及/或分析法。
經諸如氘之重同位素取代可提供由更大代謝穩定性產生的某些治療優點，例如活體內半衰期延長或劑量需求減少，由此在一些情況下可為較佳。(參見例如A. Kerekes等人 J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210；R. Xu等人 J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312)。詳言之，在一或多個代謝位點之取代可提供該等治療優點中之一或多個。
併入本發明之放射性標記化合物中的放射性核素將視放射性標記化合物之特定應用而定。舉例而言，對於活體外PI3K標記及競爭分析，併入 3H、 14C、 82Br、 125I、 131I或 35S之化合物可為有用的。對於放射性成像應用， 11C、 18F、 125I、 123I、 124I、 131I、 75Br、 76Br或 77Br可為有用的。
應瞭解「放射性標記」或「標記化合物」為併入至少一種放射性核素之化合物。在一些實施例中，放射性核素選自由 3H、 14C、 125I、 35S及 82Br組成之群。
本發明可進一步包括將放射性同位素併入本發明之化合物中的合成方法。將放射性同位素併入有機化合物中之合成方法為本領域中熟知，且本領域之一般技術人員容易識別可用於本發明化合物之方法。
本發明之標記化合物可用於篩選分析中以鑑別/評估化合物。舉例而言，可藉由經由標記追蹤，監測在與PI3K接觸時的濃度變化，來評估新合成或鑑別之經標記化合物(亦即測試化合物)結合PI3K之能力。舉例而言，可評估測試化合物(標記)減少已知結合於PI3K之另一化合物(亦即標準化合物)之結合的能力。因此，測試化合物與標準化合物競爭與PI3K結合之能力直接與其結合親合力相關。相反，在一些其他篩選分析中，標準化合物經標記且測試化合物未經標記。因此，監測經標記之標準化合物之濃度，以評估標準化合物與測試化合物之間的競爭，且因此確定測試化合物之相對結合親合力。 套組
本發明亦包括醫藥套組，其可用於例如治療或預防PI3K相關之疾病或病症，諸如癌症，該等套組包括一或多個含有包含治療有效量之本發明化合物之醫藥組合物的容器。必要時，此類套組可進一步包括多種習知醫藥套組組件中的一或多種，諸如具有一或多種醫藥學上可接受之載劑的容器、額外容器等，如本領域技術人員顯而易知。套組中亦可包括作為插頁或作為標籤之說明書，其指示組分之投與量、投與準則及/或組分混合準則。
本發明將經由特定實例更詳細地描述。提供下列實例以達成說明之目的，且不意欲以任何方式限制本發明。本領域技術人員將容易識別多個非關鍵參數，此等參數可變化或修改，得到基本上相同結果。已根據本文中描述之至少一種分析，發現實例之化合物為PI3Kγ抑制劑。 實例
在Waters質量引導之分級分離系統上，對所製備之一些化合物進行製備型LC-MS純化。已在文獻中詳細描述用於操作此等系統之基礎設備設置、方案及控制軟體(參見例如「Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS」, K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002)；「Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification」, K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003)；及「Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004))。
所純化之化合物通常在一或兩種以下條件下經受分析型液相層析質譜分析法(LCMS)以分析純度：儀器 = Agilent 1260 LC/MSD；pH 2方法：管柱 = Waters Sunfire C18，5 μm粒度，2.1×50 mm，移動相：A = 含0.025% TFA之水及B = 乙腈，梯度= 4分鐘內2%至90% B，流速2.0 mL/分鐘；pH 10方法：管柱 = Waters XBridge C18，5 μm粒度，2.1×50 mm，移動相：A = 含0.05% NH 4OH之水及B = 乙腈，梯度 = 4分鐘內2%至90% B，流速2.0 mL/分鐘。
亦藉由如實例中指示之具有MS偵測器之逆相高效液相層析法(RP-HPLC)或急驟層析法(矽膠)，以製備規模分離所製備之一些化合物。典型製備型逆相高效液相層析法(RP-HPLC)管柱條件如下： pH = 2純化：Waters Sunfire TMC 185 μm，30×100 mm或Waters XBridge TMC 185 μm，30×100 mm管柱，用移動相A：含0.1% TFA (三氟乙酸)之水及移動相B：乙腈溶析；流速為60 mL/分鐘，分離梯度針對各化合物，使用如文獻中所述之化合物特定之方法最佳化方案最佳化(參見例如「Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004))。 pH = 10純化：Waters XBridge TMC 185 μm，30×100 mm管柱，用移動相A：含0.1% NH 4OH之水及移動相B：乙腈溶析；流速為60 mL/分鐘，分離梯度針對各化合物，使用如文獻中所述之化合物特定之方法最佳化方案最佳化(參見例如Blom等人)。 立體化學基本原理
已廣泛地研究烯烴之夏普萊斯不對稱雙羥基化(Sharpless asymmetric dihydroxylation)，且充分建立其作為鏡像選擇性之模型(Sharpless, K.B.；Amberg, W.；Bennani, Y.L.；Crispino, G.A.；Hartung, J.；Jeong, K.-S.；Kwong, H.-L.；Morikawa, K.；Wang, Z.-M.；Xu, D.；Zhang, X.-L. J. Org. Chem., 1992, 57, 2768-2771；及Kolb, H.C.；VanNieuwenhze, M.S.；Sharpless, K.B. Chem. Rev., 1994, 94, 2483-2547)。簡言之，AD-混合物-α (含有(DHQ) 2-PHAL)應用於丙-1-烯-2-基苯之雙羥基化得到( S)-2-苯基丙烷-1,2-二醇。AD-混合物-β (含有(DHQD) 2-PHAL)應用於丙-1-烯-2-基苯之雙羥基化得到( R)-2-苯基丙烷-1,2-二醇(Sharpless及Kolb, 上述)。Moreno-Dorado等人擴展該方法至三氟甲基情況(例如(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯當用AD-混合物-α處理時得到( S)-3,3,3-三氟-2-苯基丙烷-1,2-二醇，且當用AD-混合物-β處理時得到( R)-3,3,3-三氟-2-苯基丙烷-1,2-二醇，且立體化學結果藉由隨後轉變成發現比旋光度與文獻值一致之熟知化合物來檢驗(Moreno-Dorado, F.J.；Guerra, F.M.；Ortega, M.J.；Zubia, E.；Massanet, G.M. Tetrahedron: Asymmetry, 2003, 14, 503-510)。雖然不希望受任一理論束縛，但在實例中在乙烯基芳烴上進行之雙羥基化中，預期用AD-混合物-α獲得( S)-構型及用AD-混合物-β獲得( R)-構型。 實例 1a. 2-(3-(5- 胺基 -6-(1-( 甲基 -d 3)-1 H- 吡唑 -5- 基 ) 吡嗪 -2- 基 )-4- 甲基苯基 )-3,3,3- 三氟丙烷 -1,2- 二醇三氟乙酸鹽 ( 分離之單一鏡像異構體 ) 步驟 1. 2-(3- 氯 -4- 甲基苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷
將脫氣之4-溴-2-氯-1-甲基苯(12.0 g，58.4 mmol，Aldrich)、乙酸鉀(17.2 g，175 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(16.3 g，64.2 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(1.91 g，2.34 mmol)於二噁烷(120 mL)中之混合物在75℃下加熱隔夜。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc稀釋，過濾且真空移除溶劑。經由急驟層析法，用己烷中0-5% EtOAc之梯度溶析來純化，得到呈白色固體狀之產物(11.7 g，80%)。LCMS C 13H 19BClO 2(M+H) +：計算值m/z = 253.1；實驗值253.0。 步驟 2. 2- 氯 -1- 甲基 -4-(3,3,3- 三氟丙 -1- 烯 -2- 基 ) 苯
將脫氣之2-(3-氯-4-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(11.7 g，46.6 mmol)、2-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯(11.4 g，65.2 mmol，Aldrich)、K 2CO 3(1.0 M水溶液，140 mL，140 mmol)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(1.63 g，2.33 mmol)於THF (300 mL)中之混合物在65℃下在N 2下加熱3小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層用水、接著鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空移除溶劑。經由急驟層析法，用己烷溶析來純化，得到呈黃色油狀之產物(8.56 g，83%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.47 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.00 - 5.96 (m, 1H), 5.81 - 5.76 (m, 1H), 2.42 (s, 3H)。 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -64.93 (s)。 步驟 3. 2-(3- 氯 -4- 甲基苯基 )-3,3,3- 三氟丙烷 -1,2- 二醇 ( 富集一種鏡像異構體 )
在0℃下向AD-混合物-α (54.4 g，116 mmol)於水(100 mL)中之懸浮液中添加2-氯-1-甲基-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(8.56 g，38.8 mmol)於 t-BuOH (100 mL)中之溶液。接著將混合物在6℃下攪拌46小時。反應在冰浴中冷卻至0℃且添加亞硫酸鈉(18 g)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌30分鐘。真空移除第三丁醇且將水性混合物用EtOAc萃取兩次。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空移除溶劑。經由急驟層析法，用己烷中0-40% EtOAc之梯度溶析來純化，得到呈無色油狀之產物(8.7 g，88%)。由於使用AD-混合物-α，所以咸信產物富集(S)-鏡像異構體(參見上述立體化學基本原理)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.59 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.31 (dd, J= 11.9, 6.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.70 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.88 - 1.79 (dd, J= 7.1, 6.3 Hz, 1H)。 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -77.25 (s)。 步驟 4. 3,3,3- 三氟 -2-(4- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯基 ) 丙烷 -1,2- 二醇 ( 富集一種鏡像異構體 )
在密封小瓶中將脫氣之2-(3-氯-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇(來自步驟3，富集一種異構體(咸信為( S)-鏡像異構體)，1.00 g，3.93 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(2.99 g，11.8 mmol)、乙酸鉀(2.31 g，23.6 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.180 g，0.196 mmol)及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(0.374 g，0.785 mmol)於二噁烷(12 mL)中之混合物在保持於120℃下之油浴中加熱2小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc稀釋，經Celite ®過濾且真空移除溶劑。產物經由急驟層析法，用己烷中0-40% EtOAc之梯度溶析來純化，得到呈油狀之產物(1.0 g，73%)。LCMS C 16H 26BF 3NO 4(M+NH 4) +：計算值m/z = 364.2；實驗值364.2 (pH 10分析條件)。 步驟 5. 2-(3-(5- 胺基 -6- 氯吡嗪 -2- 基 )-4- 甲基苯基 )-3,3,3- 三氟丙烷 -1,2- 二醇 ( 分離之單一鏡像異構體 )
將脫氣之5-溴-3-氯吡嗪-2-胺(0.163 g，0.780 mmol，Ark Pharm)、3,3,3-三氟-2-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙烷-1,2-二醇(0.300 g，0.867 mmol，富集一種異構體(咸信為(S)-鏡像異構體)，來自步驟4)、Na 2CO 3(0.276 g，2.60 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.035 g，0.043 mmol)於二噁烷(10 mL)及水(2 mL)中之混合物加熱至100℃，保持隔夜。在冷卻至室溫後，將反應混合物用水及EtOAc稀釋且兩相混合物經Celite ®過濾。分離各層且將水層用另一部分EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。經由急驟層析法，用0-70% EtOAc/己烷之梯度溶析來純化，得到呈油狀之產物。LCMS C 14H 14ClF 3N 3O 2(M+H) +：計算值m/z = 348.1；實驗值348.1。鏡像異構體藉由對掌性層析法(Phenomenex Lux Amylose-1，21.2×250 mm，5 µM，負載：5.0 mL EtOH中75 mg，用己烷中45% EtOH溶析，20 mL/min，歷時10分鐘)分離。峰1滯留時間：6.5 min，峰2滯留時間：8.9 min。咸信峰1為(S)-鏡像異構體，而咸信峰2為(R)-鏡像異構體。峰1用於步驟6中。
峰1: 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.05 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.26 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 3.93 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H)。峰2: 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.07 (s, 1H), 7.56 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.32 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.09 (br s, 2H), 4.28 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 3.93 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 3.84 (br s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.15 (br s, 1H)。 步驟 6. 2-(3-(5- 胺基 -6-(1-( 甲基 -d 3)-1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡嗪 -2- 基 )-4- 甲基苯基 )-3,3,3- 三氟丙烷 -1,2- 二醇三氟乙酸鹽 ( 製備之單一鏡像異構體 )
將脫氣之2-(3-(5-胺基-6-氯吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇(0.120 g，0.345 mmol，來自步驟5之峰1)、1-(甲基-d 3)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑(219 mg，1.04 mmol，如 Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals(2012), 55(13), 第467-469頁中製備)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(28 mg，0.035 mmol)於Na 2CO 3溶液(1.0 M水溶液，1.04 mL，1.04 mmol)及二噁烷(3.0 mL)中之混合物加熱至100℃，保持5小時。混合物冷卻至室溫，過濾且藉由製備型HPLC-MS (pH = 2)來純化。凍乾溶析液，得到呈白色固體狀之產物(0.200 g，44%)。出於以上詳述之原因，咸信產物為(S)-鏡像異構體(S)-2-(3-(5-胺基-6-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇。LCMS C 18H 16D 3F 3N 5O 2(M+H) +之：計算值：m/z = 397.2，實驗值：397.1。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.39 (br s, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.39 (s, 3H)。 實例 1b. 2-(3-(5- 胺基 -6-(1-( 甲基 -d 3)-1 H- 吡唑 -5- 基 ) 吡嗪 -2- 基 )-4- 甲基苯基 )-3,3,3- 三氟丙烷 -1,2- 二醇三氟乙酸鹽 ( 分離之單一鏡像異構體 )
使用來自實例1a步驟5之峰2，遵循實例1a步驟6之程序。將脫氣之2-(3-(5-胺基-6-氯吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇(0.020 g，0.058 mmol，來自實例1a步驟5之峰2)及1-(甲基-d 3)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑(36.4 mg，0.173 mmol，如 Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals(2012), 55(13), 第467-469頁中製備)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(4.7 mg，5.7 µmol)於二噁烷(2 mL)及Na 2CO 3溶液(1.0 M，0.173 mL，0.173 mmol)中之混合物加熱至100℃，保持5小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物過濾且經由製備型HPLC-MS (pH = 2)純化，得到呈白色固體狀之產物(8.0 mg，27%)。出於以上在實例1a步驟5中詳述之原因，咸信產物為(R)-鏡像異構體(R)-2-(3-(5-胺基-6-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇。LCMS C 18H 16D 3F 3N 5O 2(M+H) +之：計算值：m/z = 397.2，實驗值：397.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 (s, 1H), 7.66 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.37 (br s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.39 (s, 3H)。
實例 2-7.除非另外指示，否則表1中之化合物係根據針對實例1a所述之程序利用適當硼酸酯或硼酸合成。如上所詳述，分離單一鏡像異構體且咸信為( S)-鏡像異構體(參見上述立體化學基本原理)。 表 1.
實例編號 化合物名稱 R LCMS
2 2-(3-(5-胺基-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇三氟乙酸鹽(分離之單一鏡像異構體，咸信為(S)-2-(3-(5-胺基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇) C 18H 19F 3N 5O 2(M+H) +之：計算值：m/z = 394.1，實驗值：394.1
3 2-(3-(5-胺基-6-(1 H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇三氟乙酸鹽(分離之單一鏡像異構體，咸信為(S)-2-(3-(5-胺基-6-(1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇) C 17H 17F 3N 5O 2(M+H) +之：計算值：m/z = 380.1，實驗值：380.0
4 2-(3-(5-胺基-6-(3-甲基異噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇三氟乙酸鹽(分離之單一鏡像異構體，咸信為(S)-2-(3-(5-胺基-6-(3-甲基異噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇) C 18H 18F 3N 4O 3(M+H) +之：計算值：m/z = 395.1，實驗值：395.1
5 2-(3-(5-胺基-6-(異噻唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇三氟乙酸鹽(分離之單一鏡像異構體，咸信為(S)-2-(3-(5-胺基-6-(異噻唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇) C 17H 16F 3N 4O 2S (M+H) +之：計算值：m/z = 397.1，實驗值：397.1
6 2-(3-(5-胺基-6-(異噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇三氟乙酸鹽(分離之單一鏡像異構體，咸信為(S)-2-(3-(5-胺基-6-(異噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇三氟乙酸鹽) C 17H 16F 3N 4O 2S (M+H) +之：計算值：m/z = 397.1，實驗值：397.0
7 2-(3-(5-胺基-6-(3-甲基異噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇三氟乙酸鹽(分離之單一鏡像異構體，咸信為(S)-2-(3-(5-胺基-6-(3-甲基異噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇) C 18H 18F 3N 4O 2S (M+H) +之：計算值：m/z = 411.1，實驗值：411.1
實例 9. 2-(3-(5- 胺基 -6-(2- 甲基噁唑 -5- 基 ) 吡嗪 -2- 基 )-4- 甲基苯基 )-3,3,3- 三氟丙烷 -1,2- 二醇三氟乙酸鹽 ( 製備單一鏡像異構體 ) 步驟 1. 2-(3- 氯 -4- 甲基苯基 )-3,3,3- 三氟丙烷 -1,2- 二醇 ( 製備之外消旋混合物 )
向2-氯-1-甲基-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(3.00 g，13.6 mmol，如實例1a步驟2中製備)於丙酮(30 mL)及水(30 mL)中之溶液添加NMO (2.07 g，17.7 mmol)及OsO 4(水中4%，5.19 mL，0.816 mmol)。將反應攪拌5小時。反應混合物過濾且濃縮。殘餘物分配於EtOAc與水之間。水層用額外兩部分EtOAc萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。經由急驟層析法，用己烷中0-50% EtOAc之梯度溶析來純化，得到呈油狀之產物(2.86 g，76%)。 步驟 2. 3,3,3- 三氟 -2-(4- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯基 ) 丙烷 -1,2- 二醇 ( 製備之外消旋混合物 )
在密封小瓶中將脫氣之2-(3-氯-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇(來自步驟1之外消旋混合物，1.00 g，3.93 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(2.99 g，11.8 mmol)、乙酸鉀(2.31 g，23.6 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.180 g，0.196 mmol)及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(0.374 g，0.785 mmol)於二噁烷(12.0 mL)中之混合物在120℃下之油浴中加熱1.5小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc稀釋，經Celite ®過濾且真空移除溶劑。產物經由急驟層析法，用己烷中0-40% EtOAc之梯度溶析來純化，得到呈油狀之產物(1.0 g，73%)。LCMS C 16H 26BF 3NO 4(M+NH 4) +：計算值m/z = 364.2；實驗值364.2 (pH 10分析條件)。 步驟 3. (S)-2-(3-(5- 胺基 -6- 氯吡嗪 -2- 基 )-4- 甲基苯基 )-3,3,3- 三氟丙烷 -1,2- 二醇及 (R)-2-(3-(5- 胺基 -6- 氯吡嗪 -2- 基 )-4- 甲基苯基 )-3,3,3- 三氟丙烷 -1,2- 二醇 ( 分離之單一鏡像異構體 )
向小瓶饋入5-溴-3-氯吡嗪-2-胺(0.379 g，1.82 mmol，Ark Pharm)及3,3,3-三氟-2-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙烷-1,2-二醇(0.700 g，2.02 mmol)及二噁烷(30 mL)。將反應脫氣，添加Na 2CO 3(0.643 g，6.07 mmol)於水(10 mL)中之混合物，接著添加PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.083 g，0.101 mmol)且將混合物再次脫氣。將反應加熱至100℃，保持隔夜。在冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc稀釋且萃取兩次。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且真空移除溶劑。經由急驟層析法，用己烷中0-100% EtOAc之梯度溶析來純化，得到呈淡黃色油狀之產物(506 mg，72%)。鏡像異構體藉由對掌性層析法(Phenomenex Lux Amylose-1，21.2×250 mm，5 µM，負載：1.8 mL EtOH中45 mg，用己烷中45% EtOH溶析，20 mL/min，歷時10分鐘)分離。峰1滯留時間：6.0 min，峰2滯留時間：7.7 min。峰1用於步驟4中。基於實例1a步驟5中使用之相同分離條件，咸信峰1為(S)-鏡像異構體。LCMS C 14H 14ClF 3N 3O 2(M+H) +：計算值m/z = 348.1；實驗值348.1。 步驟 4. 2-(3-(5- 胺基 -6-(2- 甲基噁唑 -5- 基 ) 吡嗪 -2- 基 )-4- 甲基苯基 )-3,3,3- 三氟丙烷 -1,2- 二醇三氟乙酸鹽 ( 製備之單一鏡像異構體 )
在密封小瓶中將脫氣之2-(3-(5-胺基-6-氯吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇(100 mg，0.288 mmol，來自步驟3之峰1)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)噁唑(0.180 g，0.863 mmol，Ark Pharm)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(23.5 mg，0.029 mmol)於二噁烷(3 mL)及Na 2CO 3溶液(1.0 M水溶液，0.86 mL，0.86 mmol)中之混合物在保持在120℃下之油浴中加熱隔夜。基於步驟3中之測定，咸信產物為(S)-鏡像異構體。製備型HPLC-MS (pH = 2)得到呈淡黃色固體狀之產物(0.080 g，54%)。咸信產物為(S)-鏡像異構體(S)-2-(3-(5-胺基-6-(2-甲基噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇。LCMS C 18H 18F 3N 4O 3(M+H) +之：計算值：m/z = 395.1，實驗值：395.1。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
實例 10 及 11.除非另外指示，否則表2中之化合物係根據針對實例9所述之程序利用適當硼酸酯或硼酸合成。雖然不希望受任何理論束縛，但認為以下化合物為(S)-鏡像異構體。 表 2.
實例編號 化合物名稱 R LCMS
1H NMR
10 2-(3-(5-胺基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇三氟乙酸鹽(分離之單一鏡像異構體，咸信為(S)-2-(3-(5-胺基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇) C 18H 18F 3N 4O 2S (M+H) +之：計算值：m/z = 411.1，實驗值：411.1
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。
11 2-(3-(5-胺基-6-(噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇三氟乙酸鹽(分離之單一鏡像異構體，咸信為(S)-2-(3-(5-胺基-6-(噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇) C 17H 16F 3N 4O 3(M+H) +之：計算值：m/z = 381.1，實驗值：381.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.56 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.38 (s, 3H)。
實例 12. 2-(3-(5- 胺基 -6-(1 H- 吡唑 -1- 基 ) 吡嗪 -2- 基 )-4- 甲基苯基 )-3,3,3- 三氟丙烷 -1,2- 二醇三氟乙酸鹽 ( 製備單一鏡像異構體 )
將2-(3-(5-胺基-6-氯吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇(17 mg，0.049 mmol，來自實例1a步驟5之峰1；由於實例1a步驟3中使用AD-混合物-α，此後產生實例1a步驟5之峰1，所以咸信此處反應物為2-(3-(5-胺基-6-氯吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇之(S)-鏡像異構體(參見上述立體化學基本原理)、1 H-吡唑(10.0 mg，0.147 mmol)及碳酸銫(48 mg，0.15 mmol)於二噁烷(1 mL)中之混合物在保持於120℃下之油浴中加熱隔夜。在冷卻至室溫後，將混合物用MeOH稀釋且過濾。經由製備型HPLC-MS (pH 2)來純化，得到呈白色固體狀之所需產物(5.0 mg，20%)。咸信產物為(S)-鏡像異構體(S)-2-(3-(5-胺基-6-(1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇。LCMS C 17H 17F 3N 5O 2(M+H) +之：計算值：m/z = 380.1，實驗值：380.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 (dd, J= 2.6, 0.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 - 7.92 (m, 1H), 7.69 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.66 (dd, J= 2.5, 1.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 2.43 (s, 3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -74.79 (s), -75.54 (s)。
實例 13-15.除非另外指示，否則表3中之化合物係根據針對實例12所述之程序，利用適當雜環合成。如上所詳述，由於實例1a步驟3中使用AD-混合物-α，此後產生實例1a步驟5之峰1，所以咸信下表中之產物為(S)-鏡像異構體。 表 3.
實例編號 化合物名稱 R LCMS
13 2-(3-(5-胺基-6-(1 H-1,2,3-***-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇三氟乙酸鹽(分離之單一鏡像異構體，咸信為(S)-2-(3-(5-胺基-6-(1H-1,2,3-***-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇) C 16H 16F 3N 6O 2(M+H) +之：計算值：m/z = 381.1，實驗值：381.1
14 2-(3-(5-胺基-6-(2 H-1,2,3-***-2-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇三氟乙酸鹽(分離之單一鏡像異構體，咸信為(S)-2-(3-(5-胺基-6-(2H-1,2,3-***-2-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇) C 16H 16F 3N 6O 2(M+H) +之：計算值：m/z = 381.1，實驗值：381.1
15 2-(3-(5-胺基-6-(1 H-1,2,4-***-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇三氟乙酸鹽(分離之單一鏡像異構體，咸信為(S)-2-(3-(5-胺基-6-(1H-1,2,4-***-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇) C 16H 16F 3N 6O 2(M+H) +之：計算值：m/z = 381.1，實驗值：381.1
實例 16. 2-(3-(5- 胺基 -6-(2- 甲基噁唑 -5- 基 ) 吡嗪 -2- 基 )-4-( 甲基 -d 3) 苯基 )-3,3,3- 三氟丙烷 -1,2- 二醇三氟乙酸鹽 ( 製備之單一鏡像異構體 ) 步驟 1. 2,2,2- 三氟 -1-(4-( 甲基 -d 3) 苯基 ) 乙 -1- 酮
在-78℃下將含1,4-二溴苯(10.0 g，42.4 mmol，Aldrich)之THF (94 mL)及***(94 mL)用正丁基鋰(1.6 M己烷溶液，26.5 mL，42.4 mmol)逐滴處理。接著添加2,2,2-三氟乙酸乙酯(6.02 g，42.4 mmol，Aldrich)且將反應攪拌30分鐘。添加另一部分正丁基鋰(1.6 M己烷溶液，26.5 mL，42.4 mmol)且攪拌10分鐘後，添加碘甲烷-d 3(6.76 g，46.6 mmol，Aldrich)。攪拌30分鐘後，添加預先冷卻之濃HCl (12.5 mL)於EtOH (6.25 mL)中之溶液。接著將反應混合物傾倒至2 N HCl (250 mL)。分離各層且有機層經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮，得到產物，其未經進一步純化即使用。產率：7.2 g，89%。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.00 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.4 Hz, 1H)。 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -71.33 (s)。 步驟 2. 1-(3- 溴 -4-( 甲基 -d 3) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
將2,2,2-三氟-1-(4-(甲基-d 3)苯基)乙-1-酮(7.20 g，37.7 mmol)於1,2-二氯乙烷(10 mL)中之溶液逐滴緩慢添加至氯化鋁(11.0 g，82.9 mmol)於1,2-二氯乙烷(25 mL)中之混合物。接著將反應混合物加熱至35℃且攪拌5分鐘。接著將溴(1.94 mL，37.7 mmol)逐滴添加至經加熱之混合物。將反應在35℃下攪拌1.5小時，接著在45℃下攪拌7小時。在冷卻至室溫後，反應藉由緩慢傾倒至冰冷DCM與1 N HCl之混合物而淬滅。分離各層且水層用另外兩部分DCM萃取。合併之有機萃取物用飽和NaHCO 3溶液、接著鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到產物，其未經進一步純化即使用。(產率：9.9 g，98%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.28 - 8.22 (m, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.44 (d, J= 8.0 Hz, 1H)。 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -71.50 (s)。 步驟 3. 2- 溴 -1-( 甲基 -d 3)-4-(3,3,3- 三氟丙 -1- 烯 -2- 基 ) 苯
在0℃下將溴化甲基三苯基鏻(12.4 g，34.7 mmol)於THF (30 mL)中之混合物用逐滴添加之正丁基鋰(1.6 M己烷溶液，20.8 mL，33.3 mmol)處理且將反應攪拌20分鐘。逐滴添加1-(3-溴-4-(甲基-d 3)苯基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(7.50 g，27.8 mmol)於THF (15 mL)中之溶液且移除冷卻浴。使混合物達至室溫且攪拌2.5小時。將反應混合物用水稀釋且用DCM萃取三次。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空移除溶劑。經由急驟層析法(用己烷中0-10% EtOAc之緩慢梯度溶析)來純化，得到呈黃色油狀之產物(2.3 g，23%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.65 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.27 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.98 (q, J= 1.2 Hz, 1H), 5.78 (q, J= 1.5 Hz, 1H)。 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -64.93 (s)。 步驟 4. 2-(3- 溴 -4-( 甲基 -d 3) 苯基 )-3,3,3- 三氟丙烷 -1,2- 二醇 ( 富集一種鏡像異構體 )
在0℃下向AD-混合物-α (18.1 g，38.7 mmol)於水(36 mL)中之懸浮液中添加2-溴-1-(甲基-d 3)-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(3.46 g，12.9 mmol)於 tBuOH (36 mL)中之溶液。將混合物在6℃下攪拌88小時。使反應升溫至室溫且添加亞硫酸鈉(6.0 g)。攪拌15分鐘後，真空移除 tBuOH。接著水性混合物用EtOAc萃取兩次。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空移除溶劑。經由急驟層析法，用己烷中0-40% EtOAc之梯度溶析來純化，得到產物(3.2 g，82%)。由於使用AD-混合物-α，所以咸信產物富集(S)-鏡像異構體(參見上述立體化學基本原理)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.78 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.29 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.29 (dd, J= 11.9, 6.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.77 (s, 1H), 2.00 (t, J= 6.7 Hz, 1H)。 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -77.24 (s)。 步驟 5. 3,3,3- 三氟 -2-(4-( 甲基 -d 3)-3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯基 ) 丙烷 -1,2- 二醇 ( 富集一種鏡像異構體 )
在密封小瓶中將脫氣之2-(3-溴-4-(甲基-d 3)苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇(富集一種鏡像異構體，咸信為如上所詳述來自步驟4之(S)-異構體)，0.50 g，1.6 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.05 g，4.14 mmol)、乙酸鉀(0.975 g，9.93 mmol)及三苯基膦氯化鈀(0.070 g，0.099 mmol)於THF (6.1 mL)中之混合物在保持於120℃下之油浴中加熱3小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc及水稀釋且過濾。分離濾液各層且有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。經由急驟層析法，用0-40% EtOAc/己烷之梯度溶析來純化，得到產物(0.39 g，67%)。LCMS C 16H 23D 3BF 3NO 4(M+NH 4) +：計算值m/z = 367.2；實驗值367.2 (pH 10分析條件)。LCMS C 16H 19D 3BF 3NaO 4(M+Na) +：計算值m/z = 372.2；實驗值372.1 (pH 10分析條件)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.92 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.31 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 3.97 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 1.37 (s, 12H)。 步驟 6. 2-(3-(5- 胺基 -6- 氯吡嗪 -2- 基 )-4-( 甲基 -d3) 苯基 )-3,3,3- 三氟丙烷 -1,2- 二醇 ( 富集一種鏡像異構體 )
將脫氣之5-溴-3-氯吡嗪-2-胺(291 mg，1.40 mmol，Ark Pharm)及3,3,3-三氟-2-(4-(甲基-d 3)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙烷-1,2-二醇(富集一種鏡像異構體之混合物，咸信為來自步驟5之 (S)-異構體，390 mg，1.11 mmol)於二噁烷(16 mL)中之混合物用Na 2CO 3溶液(1.0 M，4.2 mL，4.2 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(57 mg，0.070 mmol)處理。將混合物再次脫氣且接著加熱至100℃，保持3小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物分配於水與EtOAc之間且分離各層。將水層用額外兩部分EtOAc萃取且合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。經由急驟層析法，用0-80% EtOAc/己烷之梯度溶析來純化，得到產物(0.217 g，56%)。LCMS C 14H 11D 3ClF 3N 3O 2(M+H) +：計算值m/z = 351.1；實驗值351.0。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.03 (s, 1H), 7.56 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.21 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 3.97 (d, J= 11.9 Hz, 1H)。 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -77.27 (s)。鏡像異構體藉由對掌性層析法(Phenomenex Lux Amylose-1，21.2×250 mm，5 µM，負載：1.9 mL EtOH中90 mg，用己烷中30% EtOH溶析，20 mL/min，歷時20分鐘)分離。峰1滯留時間：8.7 min，峰2滯留時間：13.5 min。峰1用於步驟7中。咸信峰1為( S)-鏡像異構體(參見前面步驟)。 步驟 7. 2-(3-(5- 胺基 -6-(2- 甲基噁唑 -5- 基 ) 吡嗪 -2- 基 )-4-( 甲基 -d 3) 苯基 )-3,3,3- 三氟丙烷 -1,2- 二醇三氟乙酸鹽 ( 製備之單一鏡像異構體 )
標題化合物係根據實例9步驟4之程序使用來自實例16步驟6之峰1製備。LCMS C 18H 15D 3F 3N 4O 3(M+H) +：計算值m/z = 398.1；實驗值398.1。咸信產物為(S)-鏡像異構體(S)-2-(3-(5-胺基-6-(2-甲基噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-(甲基-d3)苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.14 (s, 1H), 7.67 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (dd, J= 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.09 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 4.01 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H)。 實例 17. 3- 胺基 -6-(2-( 甲基 -d 3)-5-(1,1,1- 三氟 -2,3- 二羥基丙 -2- 基 ) 苯基 )- N-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 ) 吡嗪 -2- 甲醯胺三氟乙酸鹽 ( 製備之單一鏡像異構體 ) 步驟 1. 3- 胺基 -6-(2-( 甲基 -d 3)-5-(1,1,1- 三氟 -2,3- 二羥基丙 -2- 基 ) 苯基 ) 吡嗪 -2- 甲酸乙酯
將2-(3-(5-胺基-6-氯吡嗪-2-基)-4-(甲基-d 3)苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇(0.200 g，0.570 mmol；來自實例16，來自步驟6之峰1，咸信為( S)-異構體)、乙醇(3 mL)、三乙胺(0.32 mL，2.3 mmol)及二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(47 mg，0.057 mmol)組合在可密封反應容器中。使一氧化碳鼓泡通過反應混合物表面下5分鐘，接著密封反應且附接CO氣球。將反應混合物在80℃下在CO氛圍下加熱2小時。真空移除揮發物且所得殘餘物經由急驟層析法(用己烷中0-80% EtOAc之梯度溶析)來純化，得到呈無色油狀之產物(0.15 g，67%)。LCMS C 17H 16D 3F 3N 3O 4(M+H) +：計算值m/z = 389.1；實驗值389.1。 步驟 2. 3- 胺基 -6-(2-( 甲基 -d 3)-5-(1,1,1- 三氟 -2,3- 二羥基丙 -2- 基 ) 苯基 ) 吡嗪 -2- 甲酸
向3-胺基-6-(2-(甲基-d 3)-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羥基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酸乙酯(0.150 g，0.386 mmol)於甲醇(3 mL)中之溶液添加含氫氧化鋰(46 mg，1.9 mmol)之水(3.0 mL)。將反應混合物攪拌2小時且接著真空移除甲醇。添加1.0 N HCl溶液以實現pH = 7且所得混合物用兩部分EtOAc萃取。合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮，得到產物，其未經進一步純化即使用(0.14 mg粗，100%)。LCMS C 15H 12D 3F 3N 3O 4(M+H) +：計算值m/z = 361.1；實驗值361.1。 步驟 3. 3- 胺基 -6-(2-( 甲基 -d 3)-5-(1,1,1- 三氟 -2,3- 二羥基丙 -2- 基 ) 苯基 )-N-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡嗪 -2- 甲醯胺三氟乙酸鹽
向3-胺基-6-(2-(甲基-d 3)-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羥基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酸(0.050 mg，0.14 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液添加HATU (79 mg，0.21 mmol)及DIEA (0.048 mL，0.28 mmol)。向此混合物添加四氫-2 H-哌喃-4-胺(17 mg，0.17 mmol，Combi-Blocks)。將反應混合物攪拌1小時，接著用水稀釋且用兩部分EtOAc萃取。蒸發合併之有機萃取物且所得殘餘物經由製備型HPLC-MS (pH = 2)來純化，得到呈淡黃色固體狀之產物(0.030 g，38%)。咸信產物為( S)-異構體(參見上述立體化學基本原理)。LCMS C 20H 21D 3F 3N 4O 4(M+H) +：計算值m/z = 444.2；實驗值444.4。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.41 - 8.37 (s, 1H), 8.35 - 8.30 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.51 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 3.88 - 3.81 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (td, J= 11.6, 2.3 Hz, 2H), 1.78 - 1.69 (m, 2H), 1.69 - 1.57 (qd, J= 11.3, 4.3 Hz, 2H)。 實例 18. 3- 胺基 -6-(5-(1,1- 二氟 -2,3- 二羥基丙 -2- 基 )-2-( 甲基 -d 3) 苯基 )- N-(4- 羥基雙環 [2.2.1] 庚 -1- 基 ) 吡嗪 -2- 甲醯胺三氟乙酸鹽 ( 製備之單一鏡像異構體 ) 步驟 1. 1- 溴 -4-( 甲基 -d3) 苯
在-78℃下將含1,4-二溴苯(15.0 g，63.6 mmol，Aldrich)之THF (280 mL)用正丁基鋰(1.6 M己烷溶液，39.7 mL，63.6 mmol)逐滴處理。將反應混合物攪拌30分鐘，接著添加碘甲烷-d 3(10.1 g，69.9 mmol，Oakwood)。攪拌30分鐘後，使反應混合物升溫至室溫且用***稀釋。將混合物用水(2次)、接著鹽水(1次)洗滌。有機層經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之產物，其未經進一步純化即使用(10.3 g，93%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.42 - 7.37 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.10 - 7.05 (d, J= 8.0 Hz, 2H)。 步驟 2. 2,2- 二氟 -1-(4-( 甲基 -d3) 苯基 ) 乙 -1- 酮
向充分攪拌之Mg粉(1.9 g，78 mmol，Aldrich)於THF (72.0 mL)中之混合物添加1,2-二溴乙烷(兩滴)。10分鐘後，逐滴添加1-溴-4-(甲基-d 3)苯(12.4 g，71.2 mmol，藉由步驟1之方法製備)於THF (54.0 mL)中之溶液。完全添加後，添加額外1,2-二溴乙烷(兩滴)。將混合物在周圍溫度下攪拌1.5小時且接著混合物冷卻至0℃。逐滴添加含2,2-二氟- N-甲氧基- N-甲基乙醯胺(9.0 g，65 mmol，Oakwood)之THF (36.0 mL)且在0℃下攪拌混合物10分鐘後，移除冰浴。40分鐘後，反應藉由添加2.0 N HCl (315 mL)淬滅。淬滅後，將反應攪拌15分鐘。添加Et 2O且分離所得各層。將水性部分用Et 2O萃取一次。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。產物經由急驟層析法，用己烷中0-10% EtOAc之梯度溶析來純化，得到呈灰白色固體狀之產物(8.85 g，79%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.03 - 7.95 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.33 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.45 - 6.02 (t, J= 53.6 Hz, 1H)。 步驟 3. 1-(3- 溴 -4-( 甲基 -d 3) 苯基 )-2,2- 二氟乙 -1- 酮
2,2-二氟-1-(4-(甲基-d 3)苯基)乙-1-酮(8.45 g，48.8 mmol)冷卻至0℃且緩慢添加濃H 2SO 4(26.0 mL，488 mmol)。反應混合物維持於0℃下且用逐份添加之 N-溴代丁二醯亞胺(9.12 g，51.2 mmol)處理且攪拌1小時。分別地，水與MTBE (1:1)之混合物冷卻至0°C，接著在0℃下緩慢添加至反應混合物。分離出水層且用額外兩部分MTBE萃取。合併之有機萃取物用10% Na 2S 2O 3及鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。產物經由急驟層析法，用己烷中0-5% EtOAc之梯度溶析來純化，得到呈淡黃色油狀之產物(10.2 g，83%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.27 - 8.23 (s, 1H), 7.97 - 7.89 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.41 - 6.10 (t, J= 53.4 Hz, 1H)。 步驟 4. 2- 溴 -4-(3,3- 二氟丙 -1- 烯 -2- 基 )-1-( 甲基 -d3) 苯
根據與 Organic Letters第4卷, 第10期, 1671-1674, 2002中所發現類似之程序，在N 2下向叁(三苯基膦)氯化銠(I)(3.17 g，3.42 mmol)及三苯基膦(19.2 g，73.0 mmol)於THF (140 mL)中之溶液添加2-丙醇(5.62 mL，73.0 mmol，經分子篩乾燥)，接著添加含1-(3-溴-4-(甲基-d 3)苯基)-2,2-二氟乙-1-酮(11.5 g，45.6 mmol)之THF (42 mL)。接著將三甲基矽烷基重氮甲烷(2.0 M***溶液，39 mL，78 mmol)緩慢添加至混合物。攪拌1.5小時後，混合物藉由逐滴添加乙酸(5.2 mL，91 mmol)淬滅。將混合物攪拌30分鐘且接著揮發物在旋轉式蒸發儀上蒸發。產物經由急驟層析法，用100%己烷溶析來純化，得到產物與PPh 3之混合物，其經由急驟層析法(用100%己烷溶析)進一步純化，得到呈淡黃色油狀之產物(5.80 g，51%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.72 - 7.62 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (dd, J= 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 6.55 - 6.19 (t, J= 55.2 Hz, 1H), 5.75 - 5.72 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 5.69 - 5.64 (t, J= 2.3 Hz, 1H)。 步驟 5. 2-(3- 溴 -4-( 甲基 -d3) 苯基 )-3,3- 二氟丙烷 -1,2- 二醇 ( 富集一種鏡像異構體 )
在0℃下將含2-溴-4-(3,3-二氟丙-1-烯-2-基)-1-(甲基-d 3)苯(5.8 g，23 mmol)之 t BuOH (60.0 mL)添加至AD-混合物-α (32.5 g，69.6 mmol)於水(60.0 mL)中之懸浮液中。接著將混合物在3-6℃下攪拌48小時。反應接著藉由添加亞硫酸鈉(10 g)淬滅。將混合物攪拌10分鐘，接著經由旋轉蒸發來濃縮以移除 t BuOH。將水性混合物用水稀釋且用EtOAc (3次)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。產物經由急驟層析法，用己烷中0-40% EtOAc之梯度溶析來純化，得到呈無色油狀之產物(5.8 g，87%)。咸信產物富集( S)-異構體(參見上述立體化學基本原理)。LCMS C 10H 8D 3BrF 2NaO 2(M+Na) +：計算值m/z = 306.1；實驗值306.1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.75 - 7.73 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.30 - 7.25 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.08 - 5.74 (t, J= 55.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.15 (dd, J= 12.1, 4.8 Hz, 1H), 3.88 - 3.80 (dd, J= 12.9, 3.7 Hz, 1H), 3.47 - 3.08 (s, 1H)。 步驟 6. 3,3- 二氟 -2-(4-( 甲基 -d 3)-3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯基 ) 丙烷 -1,2- 二醇 ( 富集一種鏡像異構體 )
在密封管中將脫氣之2-(3-溴-4-(甲基-d 3)苯基)-3,3-二氟丙烷-1,2-二醇(2.0 g，7.0 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(3.22 g，12.7 mmol)、乙酸鉀(2.07 g，21.1 mmol)及二氯雙(三苯基膦)鈀(II) (0.395 g，0.563 mmol)於THF (40.0 mL)中之混合物在保持於120℃下之油浴中加熱1.5小時。冷卻後，將反應混合物用EtOAc稀釋，經Celite ®過濾且濃縮。產物藉由急驟層析法，用己烷中0-40% EtOAc之梯度溶析來純化，得到呈淡黃色油狀之產物(2.3 g，99%)。LCMS C 16H 19D 3BF 2O 3(M+H-H 2O) +：計算值m/z = 314.2；實驗值314.2。 步驟 7. 2-(3-(5- 胺基 -6- 氯吡嗪 -2- 基 )-4-( 甲基 -d 3) 苯基 )-3,3- 二氟丙烷 -1,2- 二醇 ( 分離之單一鏡像異構體，咸信為 (S)- 異構體 )
將脫氣之5-溴-3-氯吡嗪-2-胺(2.01 g，9.63 mmol)、3,3-二氟-2-(4-(甲基-d 3)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙烷-1,2-二醇(2.9 g，8.7 mmol，如步驟6中製備)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.358 g，0.438 mmol)於Na 2CO 3溶液(1.0 M，26.3 mL，26.3 mmol)及二噁烷(90.0 mL)中之混合物在裝備有回流冷凝器之燒瓶中加熱至100℃，保持1小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物分配於水與EtOAc之間。分離各層且將水層用另外兩部分EtOAc萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。產物經由急驟層析法，用己烷中0-70% EtOAc之梯度溶析來純化，得到呈淡黃色固體狀之產物(1.84 g，58%)。鏡像異構體藉由對掌性層析法(Phenomenex Lux Amylose-1，21.2×250 mm，5 µM，負載：9.0 mL EtOH中90 mg，用己烷中45% EtOH溶析，20 mL/min，歷時16分鐘)分離。峰1滯留時間：9.4 min，峰2滯留時間：14.1 min。咸信峰1為( S)-鏡像異構體(參見上述立體化學基本原理)，而咸信峰2為( R)-鏡像異構體。峰1 (獲得1.01 g)用於步驟8中。LCMS C 14H 12D 3ClF 2N 3O 2(M+H) +：計算值m/z = 333.1；實驗值333.1。 步驟 8. 3- 胺基 -6-(5-(1,1- 二氟 -2,3- 二羥基丙 -2- 基 )-2-( 甲基 -d 3) 苯基 ) 吡嗪 -2- 甲酸 ( 製備之單一鏡像異構體 )
將2-(3-(5-胺基-6-氯吡嗪-2-基)-4-(甲基-d 3)苯基)-3,3-二氟丙烷-1,2-二醇(0.500 g，1.50 mmol，來自步驟7之峰1)、乙醇(20.0 mL)、三乙胺(0.838 mL，6.01 mmol)及二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(123 mg，0.150 mmol)組合在可密封容器中。使一氧化碳鼓泡通過反應混合物表面下5分鐘，接著反應密封且附接氣球CO。將反應混合物在80℃下在CO氛圍下加熱3.5小時。真空移除揮發物且所得殘餘物經由急驟層析法 (用己烷中0-70% EtOAc之梯度溶析)來純化，得到呈油狀之所需產物酯(0.440 g)。LCMS C 17H 17D 3F 2N 3O 4(M+H) +：計算值m/z = 371.2；實驗值371.1。接著酯溶於MeOH (10.0 mL)中且添加含LiOH (0.180 g，7.51 mmol)之水(10.0 mL)。攪拌1.5小時後，真空移除MeOH。將水性混合物用1.0 N HCl處理以調至pH = 3。添加固體NaCl以使溶液飽和且將混合物用EtOAc (4次)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈棕色固體狀之產物(386 mg，75%)。LCMS C 15H 13D 3F 2N 3O 4(M+H) +：計算值m/z = 343.1；實驗值343.1。 步驟 9. 3- 胺基 -6-(5-(1,1- 二氟 -2,3- 二羥基丙 -2- 基 )-2-( 甲基 -d 3) 苯基 )-N-(4- 羥基雙環 [2.2.1] 庚 -1- 基 ) 吡嗪 -2- 甲醯胺三氟乙酸鹽 ( 製備之單一鏡像異構體 )
向3-胺基-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羥基丙-2-基)-2-(甲基-d 3)苯基)吡嗪-2-甲酸(5.0 mg，0.015 mmol)於DMF (0.20 mL)中之溶液添加HATU (8.3 mg，0.022 mmol)及DIEA (0.013 mL，0.073 mmol)。向此混合物添加4-胺基雙環[2.2.1]庚-1-醇(2.2 mg，0.018 mmol)。攪拌30分鐘後，將反應混合物用乙腈及甲醇稀釋，過濾且產物經由製備型HPLC-MS (pH = 2)來純化。咸信產物為( S)-鏡像異構體(參見上述立體化學基本原理)。產率：6.6 mg。LCMS C 22H 24D 3F 2N 4O 4(M+H) +：計算值m/z = 452.2；實驗值452.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 - 8.38 (s, 1H), 8.23 - 8.20 (s, 1H), 7.60 - 7.57 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (dd, J= 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.42 - 5.99 (t, J= 55.6 Hz, 1H), 3.78 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.69 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 4H), 1.77 - 1.63 (m, 2H), 1.62 - 1.48 (m, 2H)。 19F{ 1H} NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -74.15 (s), -129.17 - -130.48 (d, J F-F = 277.2 Hz), -133.80 - -135.42 (d, J F-F = 277.4 Hz)。 實例 19. 3- 胺基 -6-(2-( 甲基 -d 3)-5-(1,1,1- 三氟 -2,3- 二羥基丁 -2- 基 ) 苯基 )- N-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 ) 吡嗪 -2- 甲醯胺 ( 製備之單一異構體 ) 步驟 1. 2-(3- 溴 -4-( 甲基 -d 3) 苯基 )-3,3,3- 三氟 -2- 羥基丙醛
將含2-(3-溴-4-(甲基-d 3)苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇(5.0 g，14.9 mmol，來自實例16步驟4，在對掌性分離前(富集一種鏡像異構體，咸信為( S)-鏡像異構體(參見上述立體化學基本原理))之DCM (80 mL)用三乙胺(27.0 mL，194 mmol)處理且混合物冷卻至0℃。添加溶於DMSO (67 mL)中之三氧化硫-吡啶複合物(9.48 g，59.6 mmol)。將反應混合物攪拌10分鐘，移除浴，使混合物升溫至室溫且攪拌3.5小時。接著混合物經由旋轉蒸發來濃縮以移除DCM及三乙胺且剩餘水性混合物浸入水浴中且用飽和NaHCO 3溶液處理，直至氣體停止放出。用固體NaCl使混合物飽和且添加額外鹽水。混合物用一部分EtOAc (300 mL)萃取。將EtOAc萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物與100 mL乙腈混合且過濾以移除少量固體沈澱。乙腈濾液經由旋轉蒸發來濃縮，得到5.20 g呈淡棕色泡沫狀之粗產物。假定理論產率且產物未經進一步純化即使用。 步驟 2. 2-(3- 溴 -4-( 甲基 -d 3) 苯基 )-1,1,1- 三氟丁烷 -2,3- 二醇 ( 分離兩種分開之非鏡像異構體，隨後各分成單一鏡像異構體 )
在0℃下將溴化甲基鎂(3.0 M Et 2O溶液，27.8 mL，83 mmol)逐滴添加至2-(3-溴-4-(甲基-d 3)苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基丙醛(4.9 g，14 mmol)於THF (100 mL)中之溶液。使混合物升溫至室溫且攪拌4.5小時。接著混合物在冰水浴中冷卻且藉由添加1.0 N HCl淬滅。氣體停止放出後，移除浴且添加1.0 N HCl以調至pH = 3。將混合物攪拌30分鐘，接著用EtOAc (2次)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。產物經由急驟層析法來純化，用100%己烷，接著己烷中0-15% EtOAc之梯度溶析，得到兩種非鏡像異構體：峰1，主要非鏡像異構體(首先溶析): 1.84 g。峰2，次要非鏡像異構體(其次溶析): 0.62 g。
各非鏡像異構體(各富集一種鏡像異構體，咸信在第三醇上為( S)-構型，上述)分別進行對掌性純化且僅僅收集各對掌性分離中之主要鏡像異構體(咸信在第三醇上為( S)-構型，上述)。
在急驟層析法期間溶析之第一非鏡像異構體進行對掌性HPLC以分離鏡像異構體(Phenomenex Lux Amylose-1，21.2×250 mm，5 µM，負載：1.0 mL EtOH中50 mg，用己烷中5% EtOH溶析，20 mL/min，歷時17分鐘)。峰1滯留時間：11.3 min，峰2滯留時間：12.5 min。峰2為主要鏡像異構體，因此咸信在第三醇上為( S)-構型(參見上述立體化學基本原理)。此單一鏡像異構體隨後用於步驟3。
在急驟層析法期間溶析之第二非鏡像異構體進行對掌性HPLC以分離鏡像異構體(Phenomenex Lux Amylose-1，21.2×250 mm，5 µM，負載：0.9 mL EtOH中30 mg，用己烷中30% EtOH溶析，20 mL/min，12分鐘)。峰1滯留時間：6.25 min，峰2滯留時間：10.5 min。峰1為主要鏡像異構體，因此咸信在第三醇上為( S)-構型(參見上述立體化學基本原理)。 步驟 3. 1,1,1- 三氟 -2-(4-( 甲基 -d 3)-3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯基 ) 丁烷 -2,3- 二醇 ( 製備之單一異構體 )
將脫氣之2-(3-溴-4-(甲基-d 3)苯基)-1,1,1-三氟丁烷-2,3-二醇(0.500 g，1.58 mmol，來自步驟2中急驟層析法之第一溶析非鏡像異構體的對掌性分離的峰2)、雙(頻哪醇根基)二硼(723 mg，2.85 mmol)、乙酸鉀(466 mg，4.74 mmol)及三苯基膦氯化鈀(89 mg，0.13 mmol)於THF (10.0 mL)中之混合物在密封管中在保持於120℃下之油浴中加熱1.5小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc稀釋，經Celite ®過濾且濃縮。產物藉由急驟層析法，用己烷中0-20% EtOAc之梯度溶析來純化，得到呈淡黃色油狀之產物。假定理論產率且產物用於步驟4中。 步驟 4. 2-(3-(5- 胺基 -6- 氯吡嗪 -2- 基 )-4-( 甲基 -d 3) 苯基 )-1,1,1- 三氟丁烷 -2,3- 二醇 ( 製備之單一異構體 )
將脫氣之5-溴-3-氯吡嗪-2-胺(362 mg，1.74 mmol，Ark Pharm)、1,1,1-三氟-2-(4-(甲基-d 3)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丁烷-2,3-二醇(574 mg，1.58 mmol，來自步驟3)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(64 mg，0.079 mmol)於二噁烷(15.0 mL)及Na 2CO 3溶液(1.0 M，4.74 mL，4.74 mmol)中之混合物加熱至100℃，保持2小時。添加額外PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(64 mg，0.079 mmol)且將混合物在100℃下加熱1.5小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物分配於水與EtOAc之間，接著兩相混合物經Celite ®過濾以移除固體。分離濾液各層。水層用EtOAc萃取且合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。產物經由急驟層析法，用己烷中0-60% EtOAc之梯度溶析來純化，得到呈淡黃色固體狀之產物(466 mg，81%)。LCMS C 15H 13D 3ClF 3N 3O 2(M+H) +：計算值m/z = 365.1；實驗值365.2。 步驟 5. 3- 胺基 -6-(2-( 甲基 -d 3)-5-(1,1,1- 三氟 -2,3- 二羥基丁 -2- 基 ) 苯基 )-N-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡嗪 -2- 甲醯胺 ( 製備之單一異構體 )
標題化合物藉由根據實例17步驟1至3中發現之程序，使用來自步驟4之2-(3-(5-胺基-6-氯吡嗪-2-基)-4-(甲基-d 3)苯基)-1,1,1-三氟丁烷-2,3-二醇製備。產物經由製備型HPLC-MS (pH = 10)來純化。咸信產物為( S)-鏡像異構體(參見上述立體化學基本原理)。LCMS C 21H 23D 3F 3N 4O 4(M+H) +：計算值m/z = 458.2；實驗值458.2。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.38 - 8.35 (s, 1H), 8.35 - 8.30 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.72 - 7.57 (br s, 1H), 7.57 - 7.54 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.39 - 5.77 (br s, 1H), 5.54 - 4.78 (br s, 1H), 4.45 - 4.37 (q, J= 6.3 Hz, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 1H), 3.89 - 3.79 (dt, J= 11.4, 3.6 Hz, 2H), 3.47 - 3.36 (td, J= 11.5, 2.3 Hz, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.70 - 1.57 (m, 2H), 0.90 - 0.79 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。 19F NMR (471 MHz, DMSO) δ -69.03 - -75.88 (s)。 實例 20. 2-(3-(5- 胺基 -6-(3- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 吡嗪 -2- 基 )-4-( 甲基 -d 3) 苯基 )-1,1,1,4,4,4- 六氟丁烷 -2,3- 二醇三氟乙酸鹽 ( 製備富集一種鏡像異構體之單一非鏡像異構體 ) 步驟 1. 2-(3- 溴 -4-( 甲基 -d 3) 苯基 )-1,1,1,4,4,4- 六氟丁烷 -2,3- 二醇 ( 分離之兩種非鏡像異構體，各富集一種鏡像異構體 )
將2-(3-溴-4-(甲基-d 3)苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基丙醛(0.30 g，0.85 mmol，來自實例19步驟1)於無水THF (1.7 mL)中之溶液冷卻至0℃且添加三甲基(三氟甲基)矽烷(0.31 mL，2.1 mmol)。在0℃下將黃色混合物用TBAF (1.0 M THF溶液，0.017 mL，0.017 mmol)處理。將反應在0℃下攪拌幾分鐘，移除冰浴且將所得反應混合物攪拌40分鐘，升溫至室溫。將反應再冷卻至0℃且添加水(0.17 mL，9.4 mmol)及TBAF (1.0 M THF溶液，0.17 mL，0.17 mmol)。移除冰浴且將混合物在周圍溫度下攪拌30分鐘。將反應混合物用鹽水(20 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL)萃取。將有機層用1.0 N HCl (2×25 mL)、接著鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到黃色油狀物。產物經由急驟層析法，用己烷中0-15% EtOAc之梯度溶析來純化，得到兩種分開之非鏡像異構體(各富集一種鏡像異構體，咸信在第三醇上為( S)-構型 (參見上述立體化學基本原理))。峰1 (首先溶析): 92 mg，29%。峰2 (其次溶析): 68 mg，22%。 步驟 2. 1,1,1,4,4,4- 六氟 -2-(4-( 甲基 -d3)-3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯基 ) 丁烷 -2,3- 二醇 ( 製備富集一種鏡像異構體之單一非鏡像異構體 )
標題產物係使用實例19步驟3之程序，使用2-(3-溴-4-(甲基-d 3)苯基)-1,1,1,4,4,4-六氟丁烷-2,3-二醇(92 mg，0.20 mmol，來自步驟1之峰1)製備，得到標題化合物(15 mg)。LCMS C 17H 23D 3BF 6NO 4(M+NH 4) +：計算值m/z = 435.2；實驗值435.2。 步驟 3. 5- 氯 -3-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡嗪 -2- 胺
向燒瓶饋入3-溴-5-氯吡嗪-2-胺(0.24 g，1.2 mmol，D-L Chiral Chemicals)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑(0.24 g，1.2 mmol，Aldrich)、雙(二第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (0.041 g，0.058 mmol)及氟化銫(0.53 g，3.5 mmol)。添加第三丁醇(6.1 mL)及水(1.6 mL)且將混合物脫氣且加熱至60℃，保持1.5小時，接著在70℃下隔夜，接著在100℃下1.5小時。冷卻後，將反應混合物分配於水與EtOAc之間且分離各層。水層用額外兩部分EtOAc萃取且合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。產物藉由急驟層析法，用DCM中0-10% MeOH之梯度溶析來純化，得到淺黃色固體(0.14 g，58%)。LCMS C 8H 9ClN 5(M+H) +：計算值m/z = 210.1；實驗值210.1。 步驟 4. 2-(3-(5- 胺基 -6-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡嗪 -2- 基 )-4-( 甲基 -d3) 苯基 )-1,1,1,4,4,4- 六氟丁烷 -2,3- 二醇三氟乙酸鹽 ( 製備富集一種鏡像異構體之單一非鏡像異構體 )
向微波小瓶饋入1,1,1,4,4,4-六氟-2-(4-(甲基-d 3)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丁烷-2,3-二醇(15 mg，0.029 mmol，來自步驟2，富集一種鏡像異構體之單一非鏡像異構體)、5-氯-3-(3-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡嗪-2-胺(9.1 mg，0.043 mmol，來自步驟3)及二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(4.7 mg，5.8 µmol)。添加THF (0.5 mL)，接著添加K 2CO 3溶液(1.0 M，0.086 mL，0.086 mmol)。藉由氮氣流鼓泡通過溶液5分鐘使反應混合物脫氣且接著在微波中在130℃下加熱30分鐘。將反應混合物用乙腈及甲醇稀釋，過濾且經由製備型HPLC-MS (pH = 2)純化，得到呈TFA鹽形式之產物(3.7 mg)。咸信產物富集第三醇上( S)-鏡像異構體(參見上述立體化學基本原理)。LCMS C 19H 15D 3F 6N 5O 2(M+H) +：計算值m/z = 465.2；實驗值465.1。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.04 - 8.00 (s, 1H), 7.95 - 7.92 (s, 1H), 7.74 - 7.70 (s, 1H), 7.60 - 7.54 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.83 - 4.76 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H)。 19F NMR (376 MHz, MeOD) δ -72.13 - -72.41 (s), -75.50 - -75.75 (s), -77.24 - -77.60 (s)。 實例 21. 2-(3-(5- 胺基 -6-(3- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 吡嗪 -2- 基 )-4-( 甲基 -d 3) 苯基 )-1,1,1,4,4,4- 六氟丁烷 -2,3- 二醇三氟乙酸鹽 ( 製備富集一種鏡像異構體之單一非鏡像異構體 )
標題產物係使用實例20步驟2-4之程序，使用來自實例20步驟1之峰2製備，得到呈富集一種鏡像異構體之單一非鏡像異構體形式的標題化合物。咸信產物富集第三醇上( S)-鏡像異構體(參見上述立體化學基本原理)。LCMS C 19H 15D 3F 6N 5O 2(M+H) +：計算值m/z = 465.2；實驗值465.1。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.02 - 8.01 (s, 1H), 7.95 - 7.94 (s, 1H), 7.91 - 7.88 (s, 1H), 7.79 - 7.74 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.70 - 4.47 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 2.55 - 2.33 (s, 3H)。 19F NMR (376 MHz, MeOD) δ -72.71 - -73.13 (s), -77.33 - -77.52 (s), -77.58 - -78.04 (s)。 實例 22. 3- 胺基 -6-(2- 甲基 -5-(1,1,1- 三氟 -2,3- 二羥基 -3- 甲基丁 -2- 基 ) 苯基 )- N-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 ) 吡嗪 -2- 甲醯胺三氟乙酸鹽 ( 富集一種鏡像異構體 ) 步驟 1. 2-(3- 氯 -4- 甲基苯基 )-3,3,3- 三氟 -2- 羥基丙酸 ( 富集一種鏡像異構體 )
如下進行類似於 Tetrahedron: Asymmetry第5卷, 第8期, 第1413-1476頁, 1994中所揭示之程序：向2-(3-氯-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇(0.70 g，2.8 mmol，實例1a步驟3 (富集一種鏡像異構體，咸信為( S)-鏡像異構體，參見上述立體化學基本原理))、NaHCO 3(0.346 g，4.12 mmol)及鉑(碳上5%，1.07 g，0.275 mmol)於水(50.0 mL)中之混合物添加一滴Antifoam A濃縮物100% (Aldrich目錄號A5633)。接著將混合物在75℃下加熱隔夜，同時使緩和的空氣流(藉由真空吸入反應燒瓶中)鼓泡通過溶液。添加額外鉑(碳上5%，0.644 g，0.165 mmol)且將混合物在相同條件下攪拌總共40小時。在冷卻至室溫後，混合物經Celite ®過濾且用水沖洗。添加1.0 N HCl以實現pH = 2且水性混合物用EtOAc (3次)萃取。合併之有機萃取物用水、接著鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且蒸發。產物經由急驟層析法，用己烷中0-100% EtOAc之梯度溶析來純化，得到經未反應二醇污染之淡黃色固體。 步驟 2. 2-(3- 氯 -4- 甲基苯基 )-3,3,3- 三氟 -2- 羥基丙酸乙酯 ( 富集一種鏡像異構體 )
將含2-(3-氯-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基丙酸(0.50 g，1.5 mmol，來自步驟1之混合物)之EtOH (4.0 mL)用添加之濃H 2SO 4(0.079 mL，1.5 mmol)處理。將混合物密封且加熱至80℃，隔夜。在冷卻至室溫後，反應混合物藉由添加飽和NaHCO 3溶液中和。混合物用EtOAc萃取且有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。產物經由急驟層析法，用己烷中0-15% EtOAc之梯度溶析來純化，得到呈無色油狀之產物(0.33 g，兩步42%)。LCMS C 12H 11ClF 3O 2(M+H-H 2O) +：計算值m/z = 279.0；實驗值278.9。 步驟 3. 2-(3- 氯 -4- 甲基苯基 )-1,1,1- 三氟 -3- 甲基丁烷 -2,3- 二醇 ( 富集一種鏡像異構體 )
在0℃下將溴化甲基鎂(3.0 M Et 2O溶液，1.85 mL，5.56 mmol)逐滴添加至2-(3-氯-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯(0.33 g，1.1 mmol)於THF (10 mL)中之溶液。接著混合物升高至周圍溫度且攪拌1.5小時。添加額外溴化甲基鎂(3.0 M Et 2O溶液，0.185 mL，0.556 mmol)。將混合物攪拌30分鐘，接著用冰水浴冷卻且藉由小心添加1.0 N HCl淬滅。當氣體停止放出時，添加額外1.0 N HCl以調至pH = 3。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著用EtOAc (2次)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。產物經由急驟層析法，用己烷中0-20% EtOAc之梯度溶析來純化，得到呈無色油狀之產物(0.22 g，70%)。LCMS C 12H 13ClF 3O (M+H-H 2O) +：計算值m/z = 265.1；實驗值265.0。 步驟 4. 3- 胺基 -6-(2- 甲基 -5-(1,1,1- 三氟 -2,3- 二羥基 -3- 甲基丁 -2- 基 ) 苯基 )-N-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡嗪 -2- 甲醯胺三氟乙酸鹽 ( 富集一種鏡像異構體 )
標題化合物藉由根據實例1a步驟4-5之程序，接著實例17步驟1-3之程序，使用2-(3-氯-4-甲基苯基)-1,1,1-三氟-3-甲基丁烷-2,3-二醇(富集一種鏡像異構體，咸信為( S)-，參見上述立體化學基本原理)製備。LCMS C 22H 28F 3N 4O 4(M+H) +：計算值m/z = 469.2；實驗值469.2。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.36 - 8.30 (s, 1H), 7.80 - 7.71 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.61 (dd, J= 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 4.02 - 3.93 (dt, J= 11.8, 3.5 Hz, 2H), 3.62 - 3.51 (td, J= 11.6, 2.3 Hz, 2H), 2.46 - 2.38 (s, 3H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.75 - 1.60 (m, 2H), 1.31 - 1.28 (s, 3H), 1.28 - 1.24 (s, 3H)。 實例 23. 2-(3-(5- 胺基 -6-(1-((1- 甲基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 磺醯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 吡嗪 -2- 基 )-4- 甲基苯基 )-3,3,3- 三氟丙烷 -1,2- 二醇 ( 富集一種鏡像異構體 ) 步驟 1. 3-(3- 胺基 -6- 氯吡嗪 -2- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
將鋅粉(藉由WO2011/143365中發現之程序活化，其揭示內容以引用之方式整體併入本文中) (0.627 g，9.59 mmol)饋入乾燥燒瓶且懸浮於DMA (2.5 mL)中。添加1,2-二溴乙烷(0.031 mL，0.36 mmol)及TMSCl (0.092 mL，0.72 mmol)且將反應攪拌25分鐘。將含3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(2.04 g，7.20 mmol，Oakwood)之DMA (6.0 mL)緩慢添加至混合物，其浸入水浴中以維持溫度低於65℃。將混合物攪拌1小時且藉由氮氣流鼓泡通過混合物5分鐘脫氣。
向另一燒瓶饋入3-溴-5-氯吡嗪-2-胺(0.50 g，2.4 mmol，D-L Chiral Chemicals)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(0.118 g，0.144 mmol)及碘化銅(I)(0.057 g，0.30 mmol)。添加DMA (6.0 mL)且藉由氮氣流鼓泡通過混合物5分鐘使混合物脫氣。添加含有有機鋅於DMA中之溶液，排除任何剩餘鋅固體。接著將反應混合物在80℃下加熱30分鐘。冷卻至室溫後，將反應混合物分配於水與EtOAc之間。水層用額外兩部分EtOAc萃取。將合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物藉由急驟層析法，用己烷中0-100% EtOAc之梯度溶析來純化，得到產物(0.62 g，90%)。LCMS C 12H 18ClN 4O 2(M+H) +之：計算值：m/z = 285.1，實驗值：285.1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.96 - 7.90 (s, 1H), 4.78 - 4.65 (s, 2H), 4.35 - 4.22 (m, 4H), 3.79 - 3.69 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 1.48 - 1.44 (s, 9H)。 步驟 2. 3-(3- 胺基 -6-(2- 甲基 -5-(1,1,1- 三氟 -2,3- 二羥基丙 -2- 基 ) 苯基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯 ( 富集一種鏡像異構體 )
將脫氣之3-(3-胺基-6-氯吡嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.615 g，2.16 mmol)、3,3,3-三氟-2-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙烷-1,2-二醇(0.748 g，2.16 mmol，富集咸信為( S)-之一種鏡像異構體，上述)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.088 g，0.11 mmol)於二噁烷(10.8 mL)及Na 2CO 3(1.0 M水溶液，6.5 mL，6.5 mmol)中之混合物在密封小瓶中在保持於120℃下之油浴中加熱3小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc及足夠水稀釋以溶解固體。分離各層且將水層用另外兩部分EtOAc萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。產物藉由急驟層析法，用己烷中0-100% EtOAc之緩慢梯度溶析來純化(產率：400 mg，40%)。LCMS C 22H 28F 3N 4O 4(M+H) +之：計算值：m/z = 469.2，實驗值：469.1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.12 - 7.99 (s, 1H), 7.68 - 7.57 (s, 1H), 7.53 - 7.47 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.66 - 4.56 (s, 2H), 4.45 - 4.25 (m, 4H), 4.07 - 3.93 (m, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (s, 3H), 1.49 - 1.41 (s, 9H)。 步驟 3. 2-(3-(5- 胺基 -6-( 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 吡嗪 -2- 基 )-4- 甲基苯基 )-3,3,3- 三氟丙烷 -1,2- 二醇 HCl 鹽 ( 富集一種鏡像異構體 )
將3-(3-胺基-6-(2-甲基-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羥基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯之溶液(0.32 g，0.68 mmol)用HCl (1.25 M MeOH溶液(藉由用MeOH稀釋濃HCl溶液生成)，10.0 mL，12.5 mmol)處理且將反應在室溫下攪拌48小時。添加額外HCl (1.25 M MeOH溶液，10.0 mL，12.5 mmol)且將反應攪拌72小時。蒸發揮發物，得到HCl鹽且產物未經進一步純化即使用。 步驟 4. 2-(3-(5- 胺基 -6-(1-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 磺醯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 吡嗪 -2- 基 )-4- 甲基苯基 )-3,3,3- 三氟丙烷 -1,2- 二醇 ( 富集一種鏡像異構體 )
將含2-(3-(5-胺基-6-(氮雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇鹽酸鹽(0.010 g，0.025 mmol)之DCM (0.25 mL)用DIPEA (0.026 mL，0.15 mmol)及1-甲基-1 H-吡唑-3-磺醯氯(4.5 mg，0.025 mmol，Maybridge)處理。1小時後，反應藉由添加少量水及氫氧化銨溶液淬滅。混合物經由旋轉蒸發來濃縮以移除DCM且將混合物用MeOH稀釋且藉由製備型HPLC-MS (pH = 10)來純化，得到標題化合物(富集一種咸信為( S)-之鏡像異構體，參見上述立體化學基本原理) (5 mg，40%)。LCMS C 21H 24F 3N 6O 4S (M+H) +之：計算值：m/z = 513.2，實驗值：513.1。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.93 - 7.90 (s, 1H), 7.63 - 7.59 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 6.84 - 6.50 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 4.28 - 4.24 (m, 4H), 4.14 - 4.09 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 4.09 - 4.05 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 4.03 - 3.94 (p, J= 8.1 Hz, 1H), 3.56 - 3.46 (s, 3H), 2.36 - 2.14 (s, 3H)。 19F NMR (376 MHz, MeOD) δ -78.08 - -78.59 (s)。 實例 24. (3-(3- 胺基 -6-(2- 甲基 -5-(1,1,1- 三氟 -2,3- 二羥基丙 -2- 基 ) 苯基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 環丁基 )(3- 羥基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 甲酮三氟乙酸鹽 ( 製備之單一鏡像異構體 ) 步驟 1. 3-(3- 胺基 -6- 氯吡嗪 -2- 基 ) 環丁烷 -1- 甲酸乙酯 ( 製備之順式異構體與反式異構體之混合物 )
使3-溴-5-氯吡嗪-2-胺(545 mg，2.61 mmol，D-L Chiral Chemicals)及[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-基亞基](3-氯吡啶基)氯化鈀(II) (178 mg，0.261 mmol)於DMA (18.2 mL)中之混合物脫氣。
分別向小瓶饋入添加鋅(新鮮活化且根據WO2011/143365中發現之程序乾燥，1.49 g，22.8 mmol)且將小瓶用N 2清洗且用加熱槍加熱，接著添加冷無水THF (20 mL)。添加1,2-二溴乙烷(0.20 mL，2.4 mmol)且將混合物用加熱槍加熱至回流且接著冷卻至室溫。此加熱及冷卻循環進行三次。添加TMSCl (0.60 mL，4.7 mmol)。將混合物在油浴中加熱至50℃且逐滴添加含3-碘環丁烷-1-甲酸乙酯(2.0 g，7.9 mmol，如WO2014/200882中所述製備，其揭示內容以引用之方式整體併入本文中)之THF (10 mL)。混合物維持於50℃下約1小時，接著冷卻至室溫且藉由氮氣流鼓泡通過混合物5分鐘脫氣。接著將此混合物添加至以上3-溴-5-氯吡嗪-2-胺溶液，排除鋅固體。將反應加熱至50℃，保持1.75小時，接著加熱至80℃，保持45分鐘。在冷卻至室溫後，將反應混合物分配於EtOAc與水之間。水層再次用EtOAc萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。產物經由急驟層析法，用己烷中0-75% EtOAc之梯度溶析來純化，得到產物(0.35 g，52%)。順式-及反式 -異構體可部分分離，然而，產物呈混合物進入下一步。LCMS C 11H 15ClN 3O 2(M+H) +之：計算值：m/z = 256.1，實驗值：256.0。
溶析之第一非鏡像異構體： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.97 - 7.73 (s, 1H), 4.64 - 4.32 (s, 2H), 4.29 - 4.14 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.72 - 3.52 (m, 1H), 3.27 - 3.10 (m, 1H), 2.80 - 2.51 (m, 4H), 1.35 - 1.25 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
溶析之第二非鏡像異構體： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.98 - 7.78 (s, 1H), 4.59 - 4.45 (s, 2H), 4.21 - 4.12 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.47 - 3.35 (p, J= 8.8 Hz, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 2.77 - 2.57 (m, 4H), 1.31 - 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 步驟 2. 3-(3- 胺基 -6-(2- 甲基 -5-(1,1,1- 三氟 -2,3- 二羥基丙 -2- 基 ) 苯基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 環丁烷 -1- 甲酸 ( 分離之兩種非鏡像異構體； ( 順式與反式 ) ；各製備為單一鏡像異構體 )
實例1a步驟3之產物(2-(3-氯-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇)進行對掌性HPLC (Phenomenex Lux Amylose-1，21.2×250 mm，5 µM，負載：1.0 mL EtOH中55 mg，用己烷中5% EtOH溶析，20 mL/min，歷時25分鐘)。峰1滯留時間：19.3 min，峰2滯留時間：22.3 min。咸信峰1為( S)-鏡像異構體(參見上述立體化學基本原理)，而咸信峰2為( R)-鏡像異構體。收集峰1且根據實例1a步驟4之程序轉變為3,3,3-三氟-2-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙烷-1,2-二醇。將脫氣之由此產生之3,3,3-三氟-2-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙烷-1,2-二醇(0.322 g，0.931 mmol)、3-(3-胺基-6-氯吡嗪-2-基)環丁烷-1-甲酸乙酯(0.119 g，0.465 mmol，來自步驟1之順式與反式異構體之混合物)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.019 g，0.023 mmol)於二噁烷(2.3 mL)及Na 2CO 3(1.0 M水溶液，1.4 mL，1.4 mmol)中的混合物在密封小瓶中在保持在120℃下之油浴中加熱3小時。添加呈於二噁烷(2.3 mL)中之脫氣溶液的額外3,3,3-三氟-2-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙烷-1,2-二醇及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(相同量)且繼續加熱3小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用水及MeCN稀釋，過濾且藉由製備型HPLC-MS (pH = 2，Waters Xbridge C18，30×100 mm，5 μM粒度，60 mL/min，移動相A：水溶液(0.1% TFA)，移動相B：MeCN，12分鐘內16.6-42.2% B)來純化。將甲酸產物之兩種非鏡像異構體分別地進行分離。峰2隨後用於步驟3。
峰1 (首先溶析，滯留時間：5.9 min)。LCMS C 19H 21F 3N 3O 4(M+H) +之：計算值：m/z = 412.1，實驗值：412.3。
峰2 (其次溶析，滯留時間：6.7 min)。LCMS C 19H 21F 3N 3O 4(M+H) +之：計算值：m/z = 412.1，實驗值：412.3。峰2用於步驟3中。 步驟 3. (3-(3- 胺基 -6-(2- 甲基 -5-(1,1,1- 三氟 -2,3- 二羥基丙 -2- 基 ) 苯基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 環丁基 )(3- 羥基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 甲酮 ( 製備之單一鏡像異構體 )
向含3-(3-胺基-6-(2-甲基-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羥基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-基)環丁烷-1-甲酸(0.011 g，0.027 mmol，來自步驟2之峰2)、氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(3.6 mg，0.053 mmol，Oakwood)及DIPEA (0.023 mL，0.13 mmol)之DMF (1.0 mL)添加HATU (0.015 g，0.040 mmol)。將反應攪拌30分鐘，用MeOH稀釋且藉由製備型HPLC-MS (pH = 2)來純化。咸信產物在第三醇上為( S)-構型，上述)。LCMS C 22H 26F 3N 4O 4(M+H) +之：計算值：m/z = 467.2，實驗值：467.1。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.90 - 7.82 (s, 1H), 7.75 - 7.66 (s, 1H), 7.62 - 7.52 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 1H), 4.14 - 4.06 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 4.06 - 3.98 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.84 - 3.71 (m, 2H), 2.75 - 2.62 (m, 4H), 2.50 - 2.46 (s, 3H)。 19F NMR (376 MHz, MeOD) δ -77.26 - -77.60 (s), -78.10 - -78.35 (s)。 實例 25. 2-(3-(5- 胺基 -6-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 )-4- 甲基苯基 )-3,3,3- 三氟丙烷 -1,2- 二醇 ( 製備之單一鏡像異構體 ) 步驟 1. 5- 溴 -3-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 胺
向含3-(三氟甲基)吡嗪-2-胺(0.020 g，0.12 mmol，Oakwood)之CH 2Cl 2(0.5 mL)添加 N-溴代丁二醯亞胺(0.022 g，0.12 mmol)且將反應攪拌隔夜。將反應混合物分配於DCM與水之間且水性部分用三部分DCM萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。產物藉由急驟層析法，用己烷中0-25% EtOAc之梯度溶析來純化，得到白色晶狀固體(0.013 g，44%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.44 - 8.23 (s, 1H), 5.22 - 4.98 (s, 2H)。 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -65.04 - -69.69 (s)。 步驟 2. 2-(3-(5- 胺基 -6-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 )-4- 甲基苯基 )-3,3,3- 三氟丙烷 -1,2- 二醇 ( 製備之單一鏡像異構體 )
將脫氣之5-溴-3-(三氟甲基)吡嗪-2-胺(0.030 g，0.12 mmol，如步驟1中製備)、3,3,3-三氟-2-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙烷-1,2-二醇(0.043 g，0.124 mmol，如實例24步驟2中所述獲得之單一鏡像異構體)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(5.0 mg，6.2 µmol)於二噁烷(0.6 mL)及Na 2CO 3(1.0 M水溶液，0.37 mL，0.37 mmol)中之混合物在密封小瓶中在保持於120℃下之油浴中加熱3小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc及足夠水稀釋以溶解固體。分離各層且將水層用另外兩部分EtOAc萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。產物藉由製備型HPLC-MS (pH = 10)來純化。咸信產物在第三醇上為( S)-構型，(參見上述立體化學基本原理))。LCMS C 15H 14F 6N 3O 2(M+H) +: m/z = 382.1，實驗值：382.1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.43 - 8.37 (s, 1H), 7.68 - 7.57 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.19 - 5.08 (s, 2H), 4.38 - 4.28 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.91 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 3.85 - 3.63 (br s, 1H), 2.49 - 2.30 (s, 3H)。 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -65.20 - -70.41 (s), -74.01 - -80.34 (s)。
實例 26-37.表4中之化合物係藉由實例17之方法，使用適當胺代替步驟3中之四氫-2 H-哌喃-4-胺製備。在該化合物呈TFA鹽分離之情況下，製備型HPLC-MS (pH = 2)條件用於純化。在該化合物呈游離鹼分離之情況下，製備型HPLC-MS (pH = 10)條件用於純化。 表 4.
實例編號 化合物名稱 R LCMS
1H NMR
26 3-胺基- N-((1 s,3 R)-3-氰基環丁基)-6-(2-(甲基-d 3)-5-(( S)-1,1,1-三氟-2,3-二羥基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺三氟乙酸鹽(單一鏡像異構體) C 20H 18D 3F 3N 5O 3(M+H) +之：計算值：m/z = 439.2，實驗值：439.4
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.99 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.89 - 7.25 (br s, 2H), 7.60 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.49 (h, J= 8.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.05 (tt, J= 10.0, 8.1 Hz, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 4H)。
27 3-胺基- N-((1 S,2 S)-2-羥基環己基)-6-(2-(甲基-d 3)-5-(( S)-1,1,1-三氟-2,3-二羥基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺三氟乙酸鹽(單一鏡像異構體) C 21H 23D 3F 3N 4O 4(M+H) +之：計算值：m/z = 458.2，實驗值：458.1
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.32 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.09 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 4.02 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 3.74 (td, J= 9.8, 4.1 Hz, 1H), 3.49 (td, J= 9.8, 4.2 Hz, 1H), 2.15 - 1.98 (m, 2H), 1.86 - 1.61 (m, 2H), 1.53 - 1.23 (m, 4H)。
28 3-胺基- N-(( 反式)-3-羥基四氫-2 H-哌喃-4-基)-6-(2-(甲基-d 3)-5-(( S)-1,1,1-三氟-2,3-二羥基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺(單一鏡像異構體) C 20H 21D 3F 3N 4O 5(M+H) +之：計算值：m/z = 460.2，實驗值：460.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38 (s, 1H), 8.31 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.73 - 7.52 (br s, 2H), 7.63 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.17 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 4.99 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.85 - 3.74 (m, 3H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 3.37 - 3.33 (m, 1H), 3.04 (dd, J= 11.1, 9.8 Hz, 1H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 1H)。
29 3-胺基- N-((1 s,3 R)-3-羥基-3-(三氟甲基)環丁基)-6-(2-(甲基-d 3)-5-(( S)-1,1,1-三氟-2,3-二羥基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺三氟乙酸鹽(單一鏡像異構體) C 20H 18D 3F 6N 4O 4(M+H) +之：計算值：m/z = 498.2，實驗值：498.1
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.74 - 7.49 (br s, 2H), 7.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.19 (t, J= 5.3 Hz, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 2.82 - 2.70 (m, 2H), 2.45 - 2.33 (m, 2H)。
30 3-胺基- N-((1 s,3 R)-3-羥基-1-甲基環丁基)-6-(2-(甲基-d 3)-5-(( S)-1,1,1-三氟-2,3-二羥基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺三氟乙酸鹽(單一鏡像異構體) C 20H 21D 3F 3N 4O 4(M+H) +之：計算值：m/z = 444.2，實驗值：444.1
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.32 (s, 1H), 7.68 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.17 (p, J= 7.2 Hz, 1H), 4.09 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 4.02 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 2H), 2.33 - 2.18 (m, 2H), 1.49 (s, 3H)。
31 ( S)-3-胺基- N-(4-(羥基甲基)雙環[2.1.1]己-1-基)-6-(2-(甲基-d 3)-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羥基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺(單一鏡像異構體) C 22H 23D 3F 3N 4O 4(M+H) +之：計算值：m/z = 470.2，實驗值：470.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.69 - 7.54 (br s, 2H), 7.63 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.16 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 4.46 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 3.97 - 3.84 (m, 2H), 3.49 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.81 - 1.74 (m, 2H), 1.55 - 1.49 (m, 2H), 1.49 - 1.41 (m, 2H)。
32 ( S)-3-胺基- N-(3-(羥基甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-6-(2-(甲基-d 3)-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羥基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺(單一鏡像異構體) C 21H 21D 3F 3N 4O 4(M+H) +之：計算值：m/z = 456.2，實驗值：456.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.86 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.59 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.17 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 4.51 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.93 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 3.48 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 1.95 (s, 6H)。
33 3-胺基- N-(( S)-1-羥基丙-2-基)-6-(2-(甲基-d 3)-5-(( S)-1,1,1-三氟-2,3-二羥基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺三氟乙酸鹽(單一鏡像異構體) C 18H 19D 3F 3N 4O 4(M+H) +之：計算值：m/z = 418.2，實驗值：418.3
34 ( S)-3-胺基- N-(2-氰基-2-甲基丙基)-6-(2-(甲基-d 3)-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羥基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺(單一鏡像異構體) C 20H 20D 3F 3N 5O 3(M+H) +之：計算值：m/z = 441.2 ，實驗值：441.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.68 - 7.54 (br s, 2H), 7.64 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.43 (br s, 1H), 5.17 (br s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.50 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 1.33 (s, 6H)。
35 ( S)-3-胺基- N-(4-羥基雙環[2.2.1]庚-1-基)-6-(2-(甲基-d 3)-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羥基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺三氟乙酸鹽(單一鏡像異構體) C 22H 23D 3F 3N 4O 4(M+H) +之：計算值：m/z = 470.2，實驗值：470.1
36 3-胺基- N-(( R)-1-羥基丙-2-基)-6-(2-(甲基-d 3)-5-(( S)-1,1,1-三氟-2,3-二羥基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺三氟乙酸鹽(單一鏡像異構體) C 18H 19D 3F 3N 4O 4(M+H) +之：計算值：m/z = 418.2，實驗值：418.3
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 (s, 1H), 8.21 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.89 - 7.40 (br s, 2H), 7.62 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 3.51 - 3.36 (m, 2H), 1.15 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
37 ( S)-3-胺基- N-(4-羥基雙環[2.1.1]己-1-基)-6-(2-(甲基-d 3)-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羥基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺三氟乙酸鹽(單一鏡像異構體) C 21H 21D 3F 3N 4O 4(M+H) +之：計算值：m/z = 456.2，實驗值：456.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.59 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.79 - 7.45 (br s, 2H), 7.62 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.19 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 4.03 - 3.83 (m, 2H), 1.88 - 1.83 (m, 2H), 1.83 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 1.75 (m, 2H), 1.63 - 1.56 (m, 2H)。
合成實例37所需之胺如WO2017/223414中所述來製備，其揭示內容以引用之方式整體併入本文中。
表5中之化合物係藉由實例18之方法，使用適當胺代替步驟9中之4-胺基雙環[2.2.1]庚-1-醇製備。在該化合物呈TFA鹽分離之情況下，製備型HPLC-MS (pH = 2)條件用於純化。在該化合物呈游離鹼分離之情況下，製備型HPLC-MS (pH = 10)條件用於純化。 表 5.
實例編號 化合物名稱 R LCMS
1H NMR
38 3-胺基-6-(5-(( S)-1,1-二氟-2,3-二羥基丙-2-基)-2-(甲基-d 3)苯基)- N-((1 S,2 S)-2-羥基環己基)吡嗪-2-甲醯胺三氟乙酸鹽(單一鏡像異構體) C 21H 24D 3F 2N 4O 4(M+H) +之：計算值：m/z = 440.2，實驗值：440.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38 (s, 1H), 8.15 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.21 (t, J= 55.6 Hz, 1H), 3.78 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 3.69 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 3.62 - 3.48 (m, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 2H), 1.69 - 1.54 (m, 2H), 1.35 - 1.10 (m, 4H)。 19F{ 1H} NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -74.05 (s), -129.75 (d, J F-F = 277.6 Hz), -134.32 (d, J F-F = 277.2 Hz)。
39 3-胺基-6-(5-(( S)-1,1-二氟-2,3-二羥基丙-2-基)-2-(甲基-d 3)苯基)- N-((1 R,2 R)-2-羥基環己基)吡嗪-2-甲醯胺三氟乙酸鹽(單一鏡像異構體) C 21H 24D 3F 2N 4O 4(M+H) +之：計算值：m/z = 440.2，實驗值：440.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38 (s, 1H), 8.15 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.21 (t, J= 55.6 Hz, 1H), 3.78 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.69 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 3.61 - 3.50 (m, 1H), 3.47 - 3.30 (m, 1H), 2.01 - 1.80 (m, 2H), 1.71 - 1.52 (m, 2H), 1.37 - 1.12 (m, 4H)。 19F{ 1H} NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -74.45 (s), -129.80 (d, J F-F = 277.4 Hz), -134.32 (d, J F-F = 277.4 Hz)。
實例 40. ( S)-3- 胺基 - N-(4- 氰基雙環 [2.1.1] 己 -1- 基 )-6-(5-(1,1- 二氟 -2,3- 二羥基丙 -2- 基 )-2-( 甲基 -d 3) 苯基 ) 吡嗪 -2- 甲醯胺 ( 製備之單一鏡像異構體 ) 步驟 1. (4- 胺甲醯基雙環 [2.1.1] 己 -1- 基 ) 胺甲酸第三丁酯
在-15℃下將4-((第三丁氧羰基)胺基)雙環[2.1.1]己烷-1-甲酸(250 mg，1.0 mmol) (Spirochem目錄號SPC-a643)及三乙胺(0.17 mL，1.2 mmol)於THF (5.0 mL)中之溶液用氯甲酸乙酯(0.11 mL，1.1 mmol)處理且將反應攪拌1小時。向混合物添加氫氧化銨(15 M，7.0 mL，52 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。真空移除溶劑。殘餘物分配於水與EtOAc之間。水層用另外兩部分EtOAc萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(220 mg，88%)。LCMS C 12H 21N 2O 3(M+H) +：計算值m/z = 241.2, 實驗值241.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.30 (br s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 1.93 (br, 2H), 1.70 (s, 4H), 1.49 (s, 2H), 1.38 (s, 9H)。 步驟 2. (4- 氰基雙環 [2.1.1] 己 -1- 基 ) 胺甲酸第三丁酯
在0℃下將三氯乙醯氯(0.54 mL，4.8 mmol)添加至(4-胺甲醯基雙環[2.1.1]己-1-基)胺甲酸第三丁酯(290 mg，1.2 mmol，根據步驟1之方法製備)及三乙胺(1.4 mL，9.7 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液。40分鐘後，反應藉由添加飽和NaHCO 3溶液淬滅且水性混合物用DCM萃取。有機萃取物經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。產物藉由急驟管柱層析法(用0-20% EtOAc/己烷之梯度溶析)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(230 mg，86%)。LCMS C 12H 19N 2O 2(M+H) +：計算值m/z = 223.1, 實驗值223.1。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 2.35 (br, 2H), 2.06 - 1.98 (m, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.82 - 1.78 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。 步驟 3. 4- 胺基雙環 [2.1.1] 己烷 -1- 甲腈鹽酸鹽
使(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)胺甲酸第三丁酯(0.99 g，4.5 mmol，藉由步驟2之方法製備)溶於DCM (50 mL)中且添加HCl之二噁烷溶液(4.0 M，11 mL，44 mmol)。將混合物攪拌隔夜且真空移除揮發物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.7 g，100%)。LCMS C 7H 11N 2(M+H) +：計算值m/z = 123.1，實驗值123.2。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.03 (s, 3H), 2.26 - 2.20 (m, 2H), 2.11 - 2.06 (m, 2H), 1.89 - 1.82 (m, 4H)。 步驟 4. 3- 胺基 -N-(4- 氰基雙環 [2.1.1] 己 -1- 基 )-6-(5-(1,1- 二氟 -2,3- 二羥基丙 -2- 基 )-2-( 甲基 -d 3) 苯基 ) 吡嗪 -2- 甲醯胺 ( 製備之單一鏡像異構體 )
向3-胺基-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羥基丙-2-基)-2-(甲基-d 3)苯基)吡嗪-2-甲酸(咸信為 (S)-鏡像異構體，50 mg，0.15 mmol，來自實例18步驟8)於DMF (1.5 mL)中之溶液添加HATU (72 mg，0.19 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(0.10 mL，0.58 mmol)。向此混合物添加4-胺基雙環[2.1.1]己烷-1-甲腈HCl鹽(28 mg，0.18 mmol)且將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物用EtOAc稀釋且將有機混合物用水(2次)洗滌。合併之水層用EtOAc (2次)萃取且與初始有機萃取物合併。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物經由製備型HPLC-MS (pH 10)來純化，得到標題化合物(22 mg，34%)。咸信產物為 (S)-鏡像異構體(參見以上立體化學基本原理)。LCMS C 22H 21D 3F 2N 5O 3(M+H) +: m/z = 447.2，實驗值：447.1。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.66 - 7.50 (br s, 2H), 7.55 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.20 (t, J= 55.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.09 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 3.78 (dd, J= 11.8, 5.9 Hz, 1H), 3.69 (dd, J= 11.5, 5.5 Hz, 1H), 2.38 - 2.30 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.99 - 1.96 (m, 2H), 1.96 - 1.90 (m, 2H)。 實例 41. ( S)-3- 胺基 -6-(5-(1,1- 二氟 -2,3- 二羥基丙 -2- 基 )-2-( 甲基 -d 3) 苯基 )- N-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 ) 吡嗪 -2- 甲醯胺 ( 製備之單一鏡像異構體 )
使一氧化碳鼓泡通過( S)-2-(3-(5-胺基-6-氯吡嗪-2-基)-4-(甲基-d 3)苯基)-3,3-二氟丙烷-1,2-二醇(160 mg，0.48 mmol，來自實例18步驟7之峰1，咸信為( S)-鏡像異構體)、四氫-2 H-哌喃-4-胺(0.40 mL，3.9 mmol，Combi-Blocks #AM-1004)、三乙胺(0.54 mL，3.9 mmol)及二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(79 mg，0.096 mmol)於二噁烷(9.6 mL)中之混合物5分鐘。將反應在90℃下在1 atm CO下加熱隔夜。
真空移除揮發物且將殘餘物用EtOAc及飽和NH 4Cl溶液稀釋。攪拌15分鐘後，兩相混合物經Celite ®過濾且分離濾液各層。水層用EtOAc (2次)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。進行急驟層析法，用己烷中0-100% EtOAc之梯度溶析，得到所需產物。產物經由製備型HPLC-MS (pH = 10)進一步純化，得到標題化合物(0.13 g，63%)。咸信產物為( S)-鏡像異構體(參見上述立體化學基本原理)。LCMS C 20H 22D 3F 2N 4O 4(M+H) +: m/z = 426.2，實驗值：426.2。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38 (s, 1H), 8.32 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.71 - 7.52 (br s, 1H), 7.58 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.21 (t, J= 55.5 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 1H), 3.85 (dt, J= 11.4, 3.5 Hz, 2H), 3.78 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.69 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 3.40 (td, J= 11.6, 2.3 Hz, 2H), 1.77 - 1.71 (m, 2H), 1.64 (qd, J= 12.5, 11.9, 4.4 Hz, 2H)。 實例 42. ( S)-3- 胺基 -6-(5-(1,1- 二氟 -2,3- 二羥基丙 -2- 基 )-2- 甲基苯基 )- N-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 ) 吡嗪 -2- 甲醯胺 ( 製備之單一鏡像異構體 ) 步驟 1. 1-(3- 氯 -4- 甲基苯基 )-2,2- 二氟乙 -1- 酮
將1,2-二溴乙烷(2滴)添加至浸入室溫水浴中之燒瓶中用力攪拌之Mg粉(1.2 g，0.050 mol)於THF (40.0 mL)中之混合物。10分鐘後，逐滴添加含4-溴-2-氯-1-甲基苯(8.9 g，43 mmol，Aldrich 528889)之THF (30 mL)。完全添加後，再添加兩滴1,2-二溴乙烷。攪拌2小時後，反應混合物冷卻至0℃，攪拌5分鐘且接著逐滴添加2,2-二氟- N-甲氧基- N-甲基乙醯胺(5.0 g，36 mmol，Oakwood 034757)於THF (20 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘。移除冰浴且使混合物升溫至室溫。反應藉由添加2.0 N HCl (170 mL)小心淬滅且將反應混合物攪拌15分鐘。分離混合物各層。將水層用MTBE (3×120 mL)萃取。合併之有機萃取物依次用1.0 N HCl、水及鹽水洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。經由急驟層析法，用己烷中0-5% EtOAc之梯度溶析來純化，得到標題化合物(7.0 g，95%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.09 - 8.04 (m, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 1H), 7.42 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.26 (t, J= 53.5 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H)。 19F{ 1H} NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -121.72 (s)。 步驟 2. 2- 氯 -4-(3,3- 二氟丙 -1- 烯 -2- 基 )-1- 甲基苯
在N 2下向叁(三苯基膦)氯化銠(I)(2.4 g，2.6 mmol)及三苯基膦(14 g，55 mmol)於THF (140 mL)中之溶液添加無水2-丙醇(4.2 mL，55 mmol)，接著添加1-(3-氯-4-甲基苯基)-2,2-二氟乙-1-酮(7.0 g，34 mmol)於THF (42 mL)中之溶液。將三甲基矽烷基重氮甲烷(2.0 M***溶液，34 mL，68 mmol)添加至混合物且將反應在周圍溫度下攪拌1.5小時。反應混合物藉由逐滴添加乙酸(3.9 mL，68 mmol)淬滅且將混合物攪拌30分鐘。真空移除揮發物。經由急驟層析法，用100%己烷溶析來純化，得到標題化合物(3.8 g，55%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.49 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.38 (t, J= 55.2 Hz, 1H), 5.74 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 5.68 (t, J= 2.3 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H)。 19F{ 1H} NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -113.20 (s)。 步驟 3. 2-(3- 氯 -4- 甲基苯基 )-3,3- 二氟丙烷 -1,2- 二醇 ( 富集一種鏡像異構體 )
在0℃下向AD-混合物-α (26.3 g，56.3 mmol)於水(50.0 mL)中之懸浮液中添加2-氯-4-(3,3-二氟丙-1-烯-2-基)-1-甲基苯(3.80 g，18.8 mmol)於 t-BuOH (50.0 mL)中之溶液。將反應在3-6℃下攪拌40小時。反應藉由添加亞硫酸鈉(8 g)淬滅。將反應攪拌10分鐘，接著經由旋轉蒸發來濃縮以移除 t-BuOH。將水性混合物用水稀釋且用EtOAc (3次)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。產物經由急驟層析法，用己烷中0-40% EtOAc之梯度溶析來純化，得到標題化合物(3.82 g，86%)。咸信產物富集 (S)-異構體(參見上述立體化學基本原理)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.56 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.91 (t, J= 55.8 Hz, 1H), 4.19 (ddd, J= 11.6, 6.4, 1.3 Hz, 1H), 3.91 - 3.75 (m, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.88 (t, J= 6.3 Hz, 1H)。 19F{ 1H} NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -128.20 (d, J F-F = 284.4 Hz), -132.44 (d, J F-F = 284.3 Hz)。 步驟 4. 3,3- 二氟 -2-(4- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯基 ) 丙烷 -1,2- 二醇 ( 富集一種鏡像異構體 )
2-(3-氯-4-甲基苯基)-3,3-二氟丙烷-1,2-二醇(來自步驟3，咸信富集 (S)-鏡像異構體，2.4 g，10. mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(7.7 g，30. mmol)、乙酸鉀(6.0 g，61 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.46 g，0.51 mmol)及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(0.97 g，2.0 mmol)於二噁烷(80 mL)中之混合物藉由充以N 25分鐘而脫氣。將反應混合物在密封小瓶中在120℃下加熱3.5小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc稀釋，經Celite ®過濾且在旋轉蒸發下濃縮。經由急驟層析法，用己烷中0-40% EtOAc之梯度溶析來純化，得到標題化合物(4.0 g，假定理論產率)。LCMS C 16H 27BF 2NO 4(M+NH 4) +: m/z = 346.2，實驗值：346.2。 步驟 5. 2-(3-(5- 胺基 -6- 氯吡嗪 -2- 基 )-4- 甲基苯基 )-3,3- 二氟丙烷 -1,2- 二醇 ( 分離之單一鏡像異構體，咸信為 (S)- 異構體 )
5-溴-3-氯吡嗪-2-胺(2.3 g，11 mmol)及3,3-二氟-2-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙烷-1,2-二醇(來自步驟4，咸信富集( S)-鏡像異構體，3.3 g，10. mmol)於二噁烷(100 mL)之混合物藉由充以N 25分鐘而脫氣。向反應混合物添加Na 2CO 3溶液(30. mL，30. mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.41 g，0.51 mmol)且混合物藉由充以N 22分鐘而脫氣。將反應混合物在100℃下加熱3小時。冷卻後，將反應混合物分配於水與EtOAc之間且兩相混合物經Celite ®過濾。分離各層且水層用EtOAc (3次)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。經由急驟層析法，用己烷中0-70% EtOAc之梯度溶析來純化，得到標題化合物(1.3 g，兩步38%產率)。鏡像異構體經由對掌性HPLC (Phenomenex Lux Amylose-1，21.2×250 mm，5 µM，負載：1.4 mL EtOH中90 mg，用己烷中45% EtOH溶析，20 mL/min)分離。峰1滯留時間：8.2 min，峰2滯留時間：13.2 min。峰1為主要鏡像異構體且咸信為 (S)-鏡像異構體(參見上述立體化學基本原理)且用於步驟6中(0.80 g)。LCMS C 14H 15ClF 2N 3O 2(M+H) +: m/z = 330.1，實驗值：330.0。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.53 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.19 (t, J= 55.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.07 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 1H), 2.33 (s, 3H)。 步驟 6. 3- 胺基 -6-(5-(1,1- 二氟 -2,3- 二羥基丙 -2- 基 )-2- 甲基苯基 ) 吡嗪 -2- 甲酸 ( 製備之單一鏡像異構體 )
將三乙胺(0.17 mL，1.2 mmol)及二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(25 mg，0.031 mmol)添加至2-(3-(5-胺基-6-氯吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3-二氟丙烷-1,2-二醇(來自步驟5之峰1，咸信為 (S)-鏡像異構體，0.10 g，0.31 mmol)於乙醇(6.0 mL)中之溶液。使一氧化碳鼓泡通過溶液10分鐘。將反應混合物在80℃下在1 atm CO下加熱1.5小時。真空移除揮發物。進行急驟層析法，用己烷中0-70% EtOAc之梯度溶析，得到3-胺基-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羥基丙-2-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-甲酸乙酯(0.10 g)。LCMS C 17H 20F 2N 3O 4(M+H) +: m/z = 368.1，實驗值：368.1。
將3-胺基-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羥基丙-2-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-甲酸乙酯(0.10 g，0.28 mmol)於MeOH (2.0 mL)中之溶液用LiOH (37 mg，1.5 mmol)於水(2.0 mL)中之溶液處理。將混合物攪拌25分鐘且真空移除MeOH。藉由添加1.0 N HCl將水性混合物酸化至pH = 3，用NaCl飽和且用EtOAc (4次)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物，其未經進一步純化即使用(91 mg，87%)。LCMS C 15H 16F 2N 3O 4(M+H) +: m/z = 340.1，實驗值：340.1。 步驟 7. 3- 胺基 -6-(5-(1,1- 二氟 -2,3- 二羥基丙 -2- 基 )-2- 甲基苯基 )-N-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡嗪 -2- 甲醯胺 ( 製備之單一鏡像異構體 )
向3-胺基-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羥基丙-2-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-甲酸(來自步驟6，咸信為 (S)-鏡像異構體，58 mg，0.17 mmol)於DMF (2.0 mL)中之溶液添加HATU (84 mg，0.22 mmol)、二異丙基乙基胺(0.090 mL，0.51 mmol)及四氫-2 H-哌喃-4-胺(21 mg，0.21 mmol，Combi-Blocks #AM-1004)。將反應混合物攪拌30分鐘，用EtOAc稀釋且用水洗滌兩次。將水層合併且用EtOAc (2次)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。進行急驟層析法，用己烷上0-100% EtOAc之梯度溶析，得到80 mg油狀物。該油狀物經由製備型HPLC-MS (pH = 10)純化且凍乾，得到呈白色粉末狀之標題化合物(36 mg，50%)。咸信產物為 (S)-鏡像異構體(參見上述立體化學基本原理)。LCMS C 20H 25F 2N 4O 4(M+H) +: m/z = 423.2，實驗值：423.2。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38 (s, 1H), 8.32 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.50 (br s, 2H), 7.58 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 7.8, 2.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.21 (t, J= 55.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 2H), 3.78 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.69 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.64 (qd, J= 11.4, 4.3 Hz, 2H)。
表6中之化合物藉由實例42之方法，使用適當胺代替步驟7中之四氫-2 H-哌喃-4-胺製備。在該化合物呈TFA鹽分離之情況下，製備型HPLC-MS (pH = 2)條件用於純化。在該化合物呈游離鹼分離之情況下，製備型HPLC-MS (pH = 10)條件用於純化。 表 6.
實例編號 化合物名稱 R LCMS
1H NMR
43 3-胺基-6-(5-(( S)-1,1-二氟-2,3-二羥基丙-2-基)-2-甲基苯基)- N-(( S)-1-羥基丙-2-基)吡嗪-2-甲醯胺三氟乙酸鹽(單一鏡像異構體) C 18H 23F 2N 4O 4(M+H) +之：計算值：m/z = 397.2，實驗值：397.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38 (s, 1H), 8.20 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.49 (br s, 2H), 7.57 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.21 (t, J= 55.5 Hz, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 1H), 3.78 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 3.69 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.15 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
44 3-胺基-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羥基丙-2-基)-2-甲基苯基)- N-(4-羥基雙環[2.2.1]庚-1-基)吡嗪-2-甲醯胺三氟乙酸鹽(單一鏡像異構體) C 22H 27F 2N 4O 4(M+H) +之：計算值：m/z = 449.2，實驗值：449.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.72 - 7.48 (br s, 2H), 7.59 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.21 (t, J= 55.5 Hz, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 4H), 1.78 - 1.63 (m, 2H), 1.63 - 1.39 (m, 2H)。
45 (3-胺基-6-(5-(( S)-1,1-二氟-2,3-二羥基丙-2-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)(( R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)甲酮三氟乙酸鹽(單一鏡像異構體) C 20H 25F 2N 4O 4(M+H) +之：計算值：m/z = 423.2，實驗值：423.1
46 ( S)-3-胺基-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羥基丙-2-基)-2-甲基苯基)- N-異丙基吡嗪-2-甲醯胺三氟乙酸鹽(單一鏡像異構體) C 18H 23F 2N 4O 3(M+H) +之：計算值：m/z = 381.2，實驗值：381.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (s, 1H), 8.16 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.40 (br s, 2H), 7.57 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.21 (t, J= 55.6 Hz, 1H), 4.16 - 4.00 (m, 1H), 3.78 (dd, J= 11.3, 2.2 Hz, 1H), 3.69 (dd, J= 11.2, 2.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.18 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。
47 3-胺基-6-(5-(( S)-1,1-二氟-2,3-二羥基丙-2-基)-2-甲基苯基)-N-(3-甲基四氫呋喃-3-基)吡嗪-2-甲醯胺三氟乙酸鹽(兩種非鏡像異構體之混合物) C 20H 25F 2N 4O 4(M+H) +之：計算值：m/z = 423.2，實驗值：423.1
實例 48. 3- 胺基 - N-(4- 氰基雙環 [2.1.1] 己 -1- 基 )-6-(5-(1,1- 二氟 -2,3- 二羥基丙 -2- 基 )-2- 甲基苯基 ) 吡嗪 -2- 甲醯胺 ( 製備之單一鏡像異構體 ) 步驟 1. 2-(3- 氯 -4- 甲基苯基 )-1,1- 二氟 -3-( 三甲基矽烷基 ) 丙 -2- 醇
在0℃下將((三甲基矽烷基)甲基)氯化鎂溶液(1.0 M Et 2O溶液，67 mL，67 mmol，Aldrich)逐滴添加至含1-(3-氯-4-甲基苯基)-2,2-二氟乙-1-酮(9.1 g，45 mmol，如實例42步驟1中製備)之***(56 ml)。完全添加有機鎂後，將混合物在0℃下攪拌10分鐘，接著使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌1.5小時。反應混合物冷卻至0℃且藉由逐滴添加HCl水溶液(2.0 N，36 mL，72 mmol)淬滅。使混合物升溫至室溫且用水(100 mL)稀釋且用MTBE (100 mL)萃取。分離出水層且再次用MTBE (3×50 mL)萃取。合併之有機萃取物依次用2.0 N HCl、水及鹽水洗滌，接著經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物未經進一步純化即使用(13 g，99%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.48 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.56 (t, J= 57.1 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.40 (dt, J= 15.0, 1.2 Hz, 1H), 1.32 (d, J= 15.1 Hz, 1H), -0.14 (s, 9H)。 步驟 2. 2- 氯 -4-(3,3- 二氟丙 -1- 烯 -2- 基 )-1- 甲基苯
在0℃下將三氟甲烷磺酸三甲基矽烷基酯(1.2 mL，6.7 mmol)逐滴添加至2-(3-氯-4-甲基苯基)-1,1-二氟-3-(三甲基矽烷基)丙-2-醇(13 g，45 mmol)於DCM (220 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌10分鐘，接著升溫至周圍溫度且攪拌1.5小時。反應燒瓶浸入水浴中且引入飽和NaHCO 3溶液(120 mL)。混合物用MTBE (180 mL)萃取。分離出水層且用額外MTBE (3×60 mL)萃取。合併之有機萃取物依次用飽和NaHCO 3溶液(120 mL)、水(120 mL)及鹽水(140 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。產物經由急驟管柱層析法，用100%己烷溶析來純化，得到標題化合物(8.3 g，92%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.47 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.35 (t, J= 55.2 Hz, 1H), 5.72 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 5.66 (t, J= 2.3 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H)。 19F{ 1H} NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -113.19 (s)。 步驟 3. 2-(3- 氯 -4- 甲基苯基 )-3,3- 二氟丙烷 -1,2- 二醇 ( 富集一種鏡像異構體 )
在0℃下將2-氯-4-(3,3-二氟丙-1-烯-2-基)-1-甲基苯(4.8 g，24 mmol)於第三丁醇(64 mL)中之溶液添加至AD-混合物-α (33 g，72 mmol，Aldrich #392758)於水(63 mL)中之懸浮液中。接著將混合物在3℃下攪拌3天。添加亞硫酸鈉(10 g)且將所得混合物攪拌10分鐘。真空移除溶劑且殘餘物分配於水與EtOAc之間。分離各層且將水層用額外兩部分EtOAc萃取。合併之萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。進行急驟管柱層析法，用己烷中0-40% EtOAc之梯度溶析，得到標題化合物(5.0 g，89%)。咸信產物富集 (S)-異構體(參見以上立體化學基本原理)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.56 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.91 (t, J= 55.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.92 (t, J= 6.4 Hz, 1H)。 19F{ 1H} NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -128.19 (d, J= 284.2 Hz), -132.47 (d, J F-F = 284.2 Hz)。 步驟 4. 3,3- 二氟 -2-(4- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯基 ) 丙烷 -1,2- 二醇 ( 富集一種鏡像異構體 )
將脫氣之2-(3-氯-4-甲基苯基)-3,3-二氟丙烷-1,2-二醇(來自步驟3，咸信富集 (S)-鏡像異構體，2.4 g，10 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(7.7 g，30 mmol)、乙酸鉀(6.0 g，61 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.46 g，0.51 mmol)及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(0.97 g，2.0 mmol)於二噁烷(80 mL)中之混合物在密封小瓶中在120℃下加熱3.5小時。冷卻後，將反應混合物用EtOAc稀釋，經Celite ®過濾且濃縮。產物經由急驟管柱層析法，用己烷中0-40% EtOAc之梯度溶析來純化，得到標題化合物，其未經進一步純化即用於步驟5。假定理論產率。LCMS C 16H 27BF 2NO 4(M+NH 4) +: m/z = 346.2，實驗值：346.2。 步驟 5. 2-(3-(5- 胺基 -6- 氯吡嗪 -2- 基 )-4- 甲基苯基 )-3,3- 二氟丙烷 -1,2- 二醇 ( 分離之單一鏡像異構體，咸信為 (S)- 異構體 )
向裝備有回流冷凝管之燒瓶添加5-溴-3-氯吡嗪-2-胺(2.3 g，11 mmol，Ark Pharm #AK-25099)、3,3-二氟-2-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙烷-1,2-二醇(來自步驟4，咸信富集 (S)-鏡像異構體，3.3 g，10 mmol)及二噁烷(100 mL)。引入碳酸鈉溶液(30 mL，30 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.41 g，0.51 mmol)且將混合物充以N 22分鐘。將反應混合物加熱至100℃，保持1小時。在冷卻至室溫後，添加飽和NH 4Cl溶液(100 mL)。將反應混合物攪拌30分鐘且用EtOAc (3次)萃取。合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。產物經由急驟管柱層析法，用己烷中0-70% EtOAc之梯度溶析來純化，得到標題化合物。鏡像異構體經由對掌性HPLC (Phenomenex Lux Amylose-1，21.2×250 mm，5 µM，負載：2.8 mL EtOH中128 mg，用己烷中45% EtOH溶析，20 mL/min)分離。峰1滯留時間：8.3 min，峰2滯留時間：13.7 min。峰1為主要鏡像異構體且用於步驟6中(1.1 g，33%)。峰1咸信為 (S)-鏡像異構體(參見以上立體化學基本原理)。LCMS C 14H 15ClF 2N 3O 2(M+H) +: 單同位素m/z = 330.1，實驗值：330.1。 步驟 6. 3- 胺基 -6-(5-(1,1- 二氟 -2,3- 二羥基丙 -2- 基 )-2- 甲基苯基 ) 吡嗪 -2- 甲酸 ( 製備之單一鏡像異構體 )
將2-(3-(5-胺基-6-氯吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3-二氟丙烷-1,2-二醇(來自步驟5之峰1，咸信為 (S)-鏡像異構體，1.1 g，3.3 mmol)於乙醇(44 mL)中之溶液用三乙胺(1.9 mL，13 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.27 g，0.33 mmol)處理。使一氧化碳鼓泡通過混合物且將反應在75℃下在CO氛圍下加熱2.5小時。在冷卻至室溫後，真空移除溶劑。產物經由急驟管柱層析法，用己烷中0-70% EtOAc之梯度溶析來純化，得到3-胺基-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羥基丙-2-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-甲酸乙酯(1.0 g)。LCMS C 17H 20F 2N 3O 4(M+H) +: m/z = 368.1，實驗值：368.1。
向3-胺基-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羥基丙-2-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-甲酸乙酯(1.0 g，2.7 mmol)於MeOH (22 mL)中之溶液添加氫氧化鋰(0.40 g，17 mmol)於水(22 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌1.5小時且甲醇真空移除。藉由添加1.0 N HCl將水性混合物酸化至pH = 3，用NaCl飽和且用EtOAc (4次)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物，其未經進一步純化即使用(1.0 g，88%)。LCMS C 15H 16F 2N 3O 4(M+H) +: m/z = 340.1，實驗值：340.1。 步驟 7. 3- 胺基 -N-(4- 氰基雙環 [2.1.1] 己 -1- 基 )-6-(5-(1,1- 二氟 -2,3- 二羥基丙 -2- 基 )-2- 甲基苯基 ) 吡嗪 -2- 甲醯胺 ( 製備之單一鏡像異構體 )
向3-胺基-6-(5-(1,1-二氟-2,3-二羥基丙-2-基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-甲酸(來自步驟6，咸信為 (S)-鏡像異構體，1.0 g，2.9 mmol)於DMF (31 mL)中之溶液添加HATU (1.5 g，4.0 mmol)及 N, N-二異丙基乙基胺(2.2 mL，12 mmol)。向此混合物添加4-胺基雙環[2.1.1]己烷-1-甲腈HCl鹽(0.59 g，3.7 mmol，來自實例40步驟3)。將反應攪拌30分鐘且將混合物用EtOAc稀釋。將有機溶液用水(2次)洗滌。將合併之水層用EtOAc (2次)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物經由急驟管柱層析法，用己烷中0-70% EtOAc之梯度溶析來純化，得到黃色油狀物(1.1 g)。此產物經由製備型HPLC-MS (pH 10)來純化且凍乾，得到標題化合物(0.68 g，50%)。咸信產物為 (S)-鏡像異構體(參見以上立體化學基本原理)。LCMS C 22H 24F 2N 5O 3(M+H) +: m/z = 444.2，實驗值：444.2。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.92 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.57 (br s, 2H), 7.53 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.19 (t, J= 55.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.77 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.68 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 2.35 - 2.33 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.05 - 1.99 (m, 2H), 1.97 - 1.95 (m, 2H), 1.95 - 1.90 (m, 2H)。 19F NMR (470 MHz, DMSO-d 6) δ -129.72 (dd, J= 277.3, 55.1 Hz), -134.28 (dd, J= 277.4, 56.1 Hz)。 實例 A. THP-1 RPS6 ELISA 分析
為量測細胞溶解產物中之磷酸化核糖體蛋白S6 (RPS6)，自ATCC (Manassas, VA)購得THP-1細胞(人類急性單核球性白血病)且維持在具有10% FBS之RPMI (Gibco/Life Technologies, Carlsbad, CA)中。對於該分析，將THP-1細胞在RPMI中血清饑餓隔夜，接著在一定濃度範圍之測試化合物存在或缺乏下，於RPMI (2×10 5個細胞/孔，90 μL)中塗鋪至96孔平底的經組織培養物處理之盤(Corning, Corning, NY)。將蓋上蓋子之盤在37℃、5% CO 2下培育2小時，接著在37℃、5% CO 2下用或不用10 nM MCP-1 (MYBioSource, San Diego, CA)處理15分鐘。盤以1600 RPM離心且移除上清液。在濕冰上使細胞溶解於具有蛋白酶抑制劑(Calbiochem/EMD, Germany)、PMSF (Sigma, St Louis MO)、HALTS (Thermo Fisher, Rockford, IL)之溶解緩衝液(Cell Signaling, Danvers, MA)中，歷時30分鐘。在測試前細胞溶解產物冷凍在-80℃下。在人類/小鼠/大鼠磷酸化-RPS6 ELISA (R&D Systems, Inc. Minn, MN)中測試溶解產物。使用微盤式讀數器(SpectraMax M5-Molecular Devices, LLC Sunnyvale, CA)量測盤，讀數器設定為450 nm且波長校正為540 nm。藉由使用GraphPad Prism 5.0軟體，擬合抑制劑抑制百分比相對於抑制劑濃度對數之曲線，來確定IC 50。 實例 B. PI3K-γ 臨近閃爍分析
材料：自Perkin-Elmer (Waltham, MA)購得[γ- 33P]ATP (10 mCi/mL)及麥胚凝集素(WGA) YSi SPA閃爍珠。自Echelon Biosciences (Salt Lake City, UT)購得脂質激酶受質3-O-磷酸基連接之D (+)-sn-1,2-二-O-辛醯基甘油基D-myo-磷脂醯肌醇4,5-二磷酸酯(PtdIns(4,5)P2)(PIP2)，CAS 204858-53-7)。自Life technology (Grand Island, NY)購得PI3Kγ (p110γ)重組人類蛋白。自Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)購得ATP、MgCl 2、DTT、EDTA、MOPS及CHAPS。
在來自Thermo Fisher Scientific之聚苯乙烯384孔Greiner Bio-one白色盤中進行激酶反應，最終體積為25 μL。抑制劑首先在DMSO中連續稀釋，且添加至盤，接著添加其他反應組分。分析中DMSO之最終濃度為2%。在室溫下在20 mM MOPS pH 6.7、10 mM MgCl 2、5 mM DTT及CHAPS 0.03%中進行PI3Kγ分析。藉由添加ATP開始反應，最終反應混合物由20 μM PIP2、2 μM ATP、0.5 μCi [γ- 33P] ATP、13 nM PI3Kγ組成。將反應培育120分鐘且藉由添加懸浮在如下淬火緩衝液中之40μL SPA珠終止：163 mM磷酸鉀pH 7.8、20%甘油、25 mM EDTA。SPA珠之最終濃度為1.0 mg/mL。在盤密封之後，將盤在室溫下震盪隔夜，且以1500 rpm離心10分鐘，藉由在Topcount (Perkin-Elmer)上進行閃爍計數來測定產物放射性。藉由使用GraphPad Prism 6.0軟體，擬合溶劑對照活性百分比相對於抑制劑濃度對數之曲線，來確定IC 50。 實例 C. PI3Kδ 臨近閃爍分析
材料：自Perkin-Elmer (Waltham, MA)購得[γ- 33P]ATP (10 mCi/mL)及麥胚凝集素(WGA) YSi SPA閃爍珠。自Echelon Biosciences (Salt Lake City, UT)購得脂質激酶受質3-O-磷酸基連接之D (+)-sn-1,2-二-O-辛醯基甘油基D-myo-磷脂醯肌醇4,5-二磷酸酯(PtdIns(4,5)P2)(PIP2)，CAS 204858-53-7)。自Eurofins (St Charles, MO)購得PI3Kδ (p110δ/p85α)重組人類蛋白。自Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)購得ATP、MgCl 2、DTT、EDTA、MOPS及CHAPS。
在來自Thermo Fisher Scientific之聚苯乙烯384孔Greiner Bio-one白色盤中進行激酶反應，最終體積為25 μL。抑制劑首先在DMSO中連續稀釋，且添加至盤，接著添加其他反應組分。分析中DMSO之最終濃度為2%。在室溫下在20 mM MOPS pH 6.7、10 mM MgCl 2、5 mM DTT及CHAPS 0.03%中進行PI3Kδ分析。藉由添加ATP開始反應，最終反應混合物由20 μM PIP2、2 μM ATP、0.5 μCi [γ- 33P] ATP、3.4 nM PI3Kδ組成。將反應培育120分鐘且藉由添加懸浮在如下淬火緩衝液中之40μL SPA珠終止：163 mM磷酸鉀pH 7.8、20%甘油、25 mM EDTA。SPA珠之最終濃度為1.0 mg/mL。在盤密封之後，將盤在室溫下震盪隔夜，且以1500 rpm離心10分鐘，藉由在Topcount (PerkinElmer)上進行閃爍計數來測定產物放射性。藉由使用GraphPad Prism 6.0軟體，擬合溶劑對照活性百分比相對於抑制劑濃度對數之曲線，來確定IC 50。
在實例A、實例B及實例C中描述之分析中測試實例化合物，且發現其具有表A中所示之IC 50。 表 A.
實例編號 PI3Kγ IC 50(nM) PI3Kδ IC 50(nM) PI3Kγ _THP1_RPS6_ELISA IC 50(nM)
1a + + #
1b ++ ++ NA
2 + + #
3 + + #
4 + + #
5 + + #
6 + + #
7 + + #
9 + + #
10 + + #
11 + + #
12 + + #
13 + + #
14 + + #
15 + + ##
16 + + #
17 + + #
18 + + #
19 + ++ ##
20 + ++ NA
21 + + #
22 + ++ #
23 + ++ ##
24 + ++ ##
25 + ++ NA
26 + + #
27 + ++ #
28 + ++ #
29 + + #
30 + + #
31 + + #
32 + + #
33 + + #
34 + + #
35 + + #
36 + + ##
37 + + #
38 + +++ ##
39 + +++ ##
40 + + #
41 + + #
42 + + #
43 + ++ ##
44 + + #
45 + +++ ##
46 + + #
47 + + #
48 + + #
+係指IC 50≤ 100 nM；++係指IC 50≤ 500 nM；+++係指IC 50＜ 2000 nM；++++係指IC 50≥ 2000 nM。 #係指IC 50≤100 nM；##係指IC 50≤ 500 nM；###係指IC 50＜ 1000 nM；####係指IC 50≥ 1000 nM。 NA係指資料無法獲得。
除本文中描述之外，本領域技術人員自以上描述將顯而易見本發明之多種修改。此類修改亦意欲在隨附申請專利範圍之範疇內。本申請案中引用之各參考文獻，包括所有專利、專利申請案及公開案，均以引用之方式整體併入本文中。

Claims (20)

  1. 一種化合物，其係選自： 2-(3-(5-胺基-6-(1-(甲基-d 3)-1 H-吡唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇； 2-(3-(5-胺基-6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇； 2-(3-(5-胺基-6-(1 H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇； 2-(3-(5-胺基-6-(3-甲基異噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇； 2-(3-(5-胺基-6-(異噻唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇； 2-(3-(5-胺基-6-(異噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇； 2-(3-(5-胺基-6-(3-甲基異噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇； 2-(3-(5-胺基-6-(2-甲基噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇； 2-(3-(5-胺基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇； 2-(3-(5-胺基-6-(噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇； 2-(3-(5-胺基-6-(1 H-吡唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇； 2-(3-(5-胺基-6-(1 H-1,2,3-***-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇； 2-(3-(5-胺基-6-(2 H-1,2,3-***-2-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇； 2-(3-(5-胺基-6-(1 H-1,2,4-***-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇； 2-(3-(5-胺基-6-(2-甲基噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-(甲基-d 3)苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇； 2-(3-(5-胺基-6-(3-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-(甲基-d 3)苯基)-1,1,1,4,4,4-六氟丁烷-2,3-二醇； 2-(3-(5-胺基-6-(3-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-(甲基-d 3)苯基)-1,1,1,4,4,4-六氟丁烷-2,3-二醇； 2-(3-(5-胺基-6-(1-((1-甲基-1 H-吡唑-3-基)磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇； (3-(3-胺基-6-(2-甲基-5-(1,1,1-三氟-2,3-二羥基丙-2-基)苯基)吡嗪-2-基)環丁基)(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮；及 2-(3-(5-胺基-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
  3. 一種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備抑制PI3Kγ激酶活性之醫藥品。
  4. 如請求項3之用途，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為相對於PI3Kα、PI3Kβ及PI3Kδ中之一或多者，對PI3Kγ具選擇性之抑制劑。
  5. 一種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備治療患者之疾病或病症之醫藥品，其中該疾病或病症與PI3Kγ激酶之異常表現或活性有關。
  6. 如請求項5之用途，其中該疾病或病症為自體免疫疾病或病症、癌症、心血管疾病或神經變性疾病。
  7. 如請求項5之用途，其中該疾病或病症為肺癌、黑色素瘤、胰臟癌、乳癌、***癌、肝癌、結腸癌、子宮內膜癌、膀胱癌、皮膚癌、子宮癌、腎癌、胃癌、精原細胞癌、畸胎癌、星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤或肉瘤。
  8. 如請求項7之用途，其中該肉瘤為阿斯金腫瘤(Askin's tumor)、葡萄狀肉瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、惡性血管內皮瘤、惡性神經鞘瘤、骨肉瘤、軟組織腺泡狀肉瘤、血管肉瘤、葉狀囊肉瘤、隆凸性皮膚纖維肉瘤、硬纖維瘤、促結締組織增生性小圓細胞瘤、上皮樣肉瘤、骨外軟骨肉瘤、骨外骨肉瘤、纖維肉瘤、胃腸道間質瘤(GIST)、血管外皮細胞瘤、血管肉瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、***肉瘤、淋巴肉瘤、惡性周圍神經鞘瘤(MPNST)、神經纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤或未分化多形性肉瘤。
  9. 如請求項5之用途，其中該疾病或病症為急性骨髓性白血病、急性單核球性白血病、小淋巴球性淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、多發性骨髓瘤、T細胞急性淋巴母細胞性白血病(T-ALL)、皮膚T細胞淋巴瘤、大顆粒淋巴球性白血病、成熟(周圍) t細胞贅生物(PTCL)、間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)或淋巴母細胞性淋巴瘤。
  10. 如請求項9之用途，其中該成熟(周圍) t細胞贅生物(PTCL)為T細胞前淋巴球性白血病、T細胞粒狀淋巴球性白血病、侵襲性NK細胞白血病、蕈樣真菌病/塞紮裡症候群(Sezary syndrome)、間變性大細胞淋巴瘤(T細胞類型)、腸病變型T細胞淋巴瘤、成人T細胞白血病/淋巴瘤或血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤。
  11. 如請求項9之用途，其中該間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)為全身性ALCL或原發性皮膚ALCL。
  12. 如請求項5之用途，其中該疾病或病症為伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、急性髓母細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤、毛細胞白血病、套膜細胞淋巴瘤、小淋巴球性淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、著色性乾皮病、角化棘皮瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤、結外邊緣區淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、前淋巴球性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、骨髓纖維化、黏膜相關之淋巴組織(MALT)淋巴瘤、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、淋巴瘤樣肉芽腫病、脾邊緣區淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、漿細胞性白血病、髓外漿細胞瘤、冒煙型骨髓瘤(aka無症狀骨髓瘤)、意義未定之單株丙種球蛋白病(MGUS)或瀰漫性大B細胞淋巴瘤。
  13. 如請求項12之用途，其中該非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)為復發性NHL、難治性NHL、復發性濾泡性NHL、惰性NHL (iNHL)或侵襲性NHL (aNHL)。
  14. 如請求項12之用途，其中該瀰漫性大B細胞淋巴瘤為活化B細胞樣(ABC)瀰漫性大B細胞淋巴瘤或生發中心B細胞(GCB)瀰漫性大B細胞淋巴瘤。
  15. 如請求項12之用途，其中該伯基特氏淋巴瘤為地方性伯基特氏淋巴瘤、散發性伯基特氏淋巴瘤或伯基特氏樣淋巴瘤。
  16. 如請求項5之用途，其中該疾病或病症為類風濕性關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、氣喘、過敏症、過敏性鼻炎、胰臟炎、牛皮癬、過敏反應、血管球性腎炎、炎性腸病、血栓形成、腦膜炎、腦炎、糖尿病性視網膜病、良性***肥大、重症肌無力、休格倫氏症候群(Sjögren’s syndrome)、骨關節炎、再狹窄或動脈粥樣硬化。
  17. 如請求項5之用途，其中該疾病或病症為心臟肥大、心肌功能障礙、急性冠脈症候群、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支氣管炎、高血壓、局部缺血、局部缺血-再灌注、血管收縮、貧血、細菌感染、病毒感染、移植排斥、腎病、過敏性休克纖維化、骨骼肌萎縮、骨骼肌肥大、血管生成、敗血病、移植物抗宿主疾病、同種或異種移植、腎小球硬化症、進展性腎纖維化、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、自體免疫性溶血性貧血、血管炎、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、天疱瘡或膜性腎病。
  18. 如請求項17之用途，其中該特發性血小板減少性紫癜(ITP)為復發性ITP或難治性ITP。
  19. 如請求項17之用途，其中該血管炎為***(Behçet's disease)、科根氏症候群(Cogan's syndrome)、巨細胞性動脈炎、風濕性多肌痛(PMR)、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、伯格氏病(Buerger's disease) (閉塞性血栓血管炎)、中樞神經系統血管炎、川崎氏病(Kawasaki disease)、結節性多動脈炎、查格-施特勞斯症候群(Churg-Strauss syndrome)、混合型冷球蛋白血症性血管炎(自發性或C型肝炎病毒(HCV)誘發性)、亨諾克-許蘭紫癜(Henoch-Schönlein purpura，HSP)、超敏反應血管炎、顯微鏡下多血管炎、韋格納氏肉芽腫(Wegener's granulomatosis)或抗嗜中性粒細胞胞漿抗體相關(ANCA)之全身性血管炎(AASV)。
  20. 如請求項5之用途，其中該疾病或病症為阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、中樞神經系統創傷或中風。
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