TW202400608A - 雜芳族巨環醚化合物之固體形式、醫藥組合物及製備 - Google Patents

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Abstract

本文提供包含式(I)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽的固體形式。本文亦提供合成式(I)化合物之方法、包含式(I)化合物之醫藥組合物以及使用本文所提供之組合物來治療、預防及管理各種病症的方法。

Description

雜芳族巨環醚化合物之固體形式、醫藥組合物及製備
受體酪胺酸激酶(RTK)為細胞表面酶，其可接收外部信號，諸如是否生長及***，且經由激酶活性在細胞內傳遞彼等信號。許多RTK為原癌基因；異常RTK活性可驅動細胞存活、生長及增殖，從而導致癌症及相關病症。此異常激酶活性可由突變引起，諸如激酶結構域中之活化突變、導致含有完整激酶結構域之融合蛋白的基因重排、擴增及其他方式。RTK原癌基因包括 ROS1、間變性淋巴瘤激酶( ALK)、 NTRK1(編碼TRKA)、 NTRK2(編碼TRKB)及 NTRK3(編碼TRKC)。
ROS1為一種RTK原癌基因，在非小細胞肺癌(NSCLC)、神經膠質母細胞瘤、發炎性肌纖維母細胞腫瘤(IMT)、膽管癌、卵巢癌、胃癌、結腸直腸癌、血管肉瘤及斯皮茨痣樣黑色素瘤中已偵測到 ROS1重排。致癌 ROS1基因融合物含有與各種搭配基因之5’區融合的 ROS1之激酶結構域(3’區)。在NSCLC中觀察到的 ROS1融合搭配基因之實例包括 SLC34A2、 CD74、 TPM3、 SDC4、 EZR、 LRIG3、 KDELR2、 CEP72、 CLTL、 CTNND2、 GOPC、 GPRC6A、 LIMA1、 LRIG3、 MSN、 MYO5C、 OPRM1、 SLC6A17(推定)、 SLMAP、 SRSF6、 TFG、 TMEM106B、 TPD52L1、 ZCCHC8及 CCDC6。其他融合搭配物包括 CAPRIN1、 CEP85L、 CHCHD3、 CLIP1(推定)、 EEF1G、 KIF21A(推定)、 KLC1、 SART3、 ST13(推定)、 TRIM24(推定)、 ERC1、 FIP1L1、 HLAA、 KIAA1598、 MYO5A、 PPFIBP1、 PWWP2A、 FN1、 YWHAE、 CCDC30、 NCOR2、 NFKB2、 APOB、 PLG、 RBP4及 GOLGB1。
ALK為一種RTK原癌基因，在包括NSCLC、間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)、IMT、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、食道鱗狀細胞癌(ESCC)、腎髓質癌、腎細胞癌、乳癌、結腸癌、漿液性卵巢癌、乳頭狀甲狀腺癌及斯皮茨痣樣腫瘤在內的許多癌症中已偵測到 ALK重排，且在神經母細胞瘤中已偵測到 ALK活化突變。致癌 ALK基因融合物含有與超過20個不同搭配基因之5’區融合的 ALK激酶結構域(3’區)，該等搭配基因中最常見NSCLC中之 EML4及ALCL中之 NPM。其他搭配基因包括 TMP1、 WDCP、 GTF2IRD1、 TPM3、 TPM4、 CLTC、 LMNA、 PRKAR1A、 RANBP2、 TFG、 FN1、 KLC1、 VCL、 STRN、 HIP1、 DCTN1、 SQSTM1、 TPR、 CRIM1、 PTPN3、 FBXO36、 ATIC及 KIF5B激酶。
NTRK1、 NTRK2及 NTRK3為編碼TRK家族激酶之RTK原癌基因，其中在許多癌症中以低頻率偵測到 NTRK1、 NTRK2及 NTRK3染色體重排。然而，對於 ROS1陽性或 ALK陽性患者之治療，TRK抑制尤其在中樞神經系統(CNS)中已引起不良反應，包括頭暈/共濟失調/步態障礙、感覺異常、體重增加及認知變化。
先前技術中用於治療致癌 ROS1及 ALK之劑具有重大缺陷。此等缺陷可代表以下一或多者：相關TRK抑制、CNS活性有限以及針對抗性突變之活性不足。伴有TRK抑制之 ROS1陽性或 ALK陽性患者之治療引起不良反應，尤其在CNS中，包括頭暈/共濟失調/步態障礙、感覺異常、體重增加及認知變化。另外，需要野生型ROS1激酶結構域及具有獲得性抗性突變之ROS1的CNS滲透劑及TRK保留抑制劑，該等獲得性抗性突變單獨或組合發生，包括G2032R、D2033N、S1986F、S1986Y、L2026M、L1951R、E1935G、L1947R、G1971E、E1974K、L1982F、F2004C、F2004V、E2020K、C2060G、F2075V、V2089M、V2098I、G2101A、D2113N、D2113G、L2155S、L2032K及L2086F。同樣，需要具有獲得性抗性突變之ALK的CNS滲透劑及TRK保留抑制劑。已報導了多種單獨或組合發生之ALK抗藥性突變，包括G1202R、L1196M、G1269A、C1156Y、I1171T、I1171N、I1171S、F1174L、F1174S、V1180L、S1206Y、E1210K、1151Tins、T1151M、F1174C、G1202del、D1203N、S1206Y、S1206C、L1152R、L1196Q、L1198P、L1198F、R1275Q、L1152P、C1156T及F1245V。
此外，對於意欲用於人類之原料藥的產生，需要適當程序來控制雜質水準且確保產生始終符合其預定規格之API產品。因此，需要一種方法來製備適合人類使用之 ROS1及 ALK抑制劑，尤其在商業規模上，即， 尤其安全、可擴展、有效、經濟可行及/或具有其他所需特性。在其他實體中，本文揭示結晶形式及包含此類結晶形式之醫藥組合物以滿足此等需要且提供例示性優勢。
本文提供包含式(I)化合物(亦稱為化合物1)或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽的固體形式： (I)。 在一些實施例中，該固體形式為結晶形式。在其他實施例中，該固體形式為非晶形式。在一些實施例中，該固體形式為式(I)化合物之固體形式。在一些實施例中，該固體形式為式(I)化合物之遊離鹼之固體形式。在一些實施例中，該固體形式為式(I)化合物之遊離鹼之結晶形式。
本文亦提供製備該等固體形式之方法。在一些實施例中，本文提供製備式(I)化合物之遊離鹼之固體形式的方法。
本文亦提供治療癌症之方法，該等方法包括將治療有效量的本文所提供之式(I)化合物之固體形式投與至有需要之個體。
本文亦提供醫藥組合物，其包含式(I)化合物之固體形式或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，該醫藥組合物包含式(I)化合物之遊離鹼之固體形式。在一些實施例中，該醫藥組合物包含式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽的固體形式。
本文亦提供製備式(II)化合物： (II) 或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，該等方法包括： (步驟2.0)    使式(III)化合物： (III)或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽與溴化試劑反應。
本文亦提供用於製備式(II)化合物： (II)或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，該等方法包括： (步驟2a.1)  使式(XXIX)化合物： (XXIX)或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽與式(XXX)化合物： (XXX)或其醫藥學上可接受之鹽反應。
在一些實施例中，該等方法進一步包括： (步驟1.0)    使式(II)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽環化，以提供式(I)化合物： (I)或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文亦提供治療癌症之方法，該等方法包括投與治療有效量的本文所提供之固體形式。
本文亦提供醫藥組合物，其包含化合物1： (I)或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽、稀釋劑、崩解劑、助流劑、黏合劑及潤滑劑。
本文亦提供治療癌症之方法，該等方法包括投與治療有效量的本文所提供之醫藥組合物。
本文亦提供式(II)化合物之鹽： (II)。
本文亦提供包含式(II)化合物之鹽之固體形式： (II) 。3.     以引用之方式併入
本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用之方式整體併入本文中且其併入程度就如同各個別公開案、專利或專利申請案特定地且個別地經指示以引用之方式併入一般。
5.1     定義
本申請案主張2022年4月7日申請之U.S.第63/328,609號之優先權權益，該案以引用之方式整體併入本文中。
除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有本揭示案之領域中的熟練人員通常所理解之含義。以下參考文獻為熟習此項技術者提供本揭示案中使用之許多術語之一般定義：Singleton等人, Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (第2版 1994)；The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker編輯, 1988)；The Glossary of Genetics, 第5版, R. Rieger等人(編輯), Springer Verlag (1991)；以及Hale及Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991)。如本文所用，除非另有規定，否則以下術語具有下文賦予該等術語之含義。
在一些實施例中，用相應化學名稱揭示化學結構。在衝突之情況下，化學結構控制含義，而非名稱。
如本文所用，術語「包含」及「包括」可互換使用。術語「包含」及「包括」應解釋為規定存在所提及之所陳述特徵或組分，但不排除存在或添加一或多種特徵、組分或其組。另外，術語「包含」及「包括」意欲包括由術語「由......組成」涵蓋之實例。因此，術語「由......組成」可用於替代術語「包含」及「包括」以提供本發明之更特定實施例。
術語「由......組成」意謂主題具有至少90%、95%、97%、98%或99%之組成該主題之所陳述特徵或組分。在另一實施例中，術語「由......組成」將任何其他特徵或組分排除在任何後續敘述之範圍以外，除了對於欲實現之技術效果非必需之彼等。
除非本文特定規定或顯而易見，否則如本文所用，術語「或」應理解為包括性的。除非本文特定規定或顯而易見，否則如本文所用，術語「一(a/an)」及「該」應理解為單數或複數。例如，當將本文所提供之化合物投與至「患者」時，其包括將該化合物投與至個別患者或患者群體。
如本文所用且除非另有規定，否則「立體異構物」係指結構中包含一或多個不對稱中心或立體位阻之化合物之各種立體異構物形式。在一些實施例中，立體異構物為其鏡像異構物、鏡像異構物混合物、阻轉異構物或互變異構物。例如，本文所述之化合物可呈個別鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物(例如阻轉異構物)之形式，或者可呈立體異構物混合物之形式，包括外消旋混合物及富集一或多種立體異構物之混合物。在一些實施例中，本文所提供之化合物可為阻轉異構物。在某些實施例中，阻轉異構物係由於圍繞單鍵之旋轉受阻而產生的立體異構物，其中歸因於空間應變或其他促成因素之能量差異產生旋轉障壁，該障壁足夠高以允許分離個別構形異構物。可藉由熟習此項技術者已知之方法自混合物中分離立體異構物，該等方法包括對掌性高壓液相層析(HPLC)及對掌性鹽之形成及結晶；或可藉由不對稱合成來製備較佳異構物。參見例如Jacques 等人, Enantiomers, Racemates and Resolutions(Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen 等人, Tetrahedron33:2725 (1977)；Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw–Hill, NY, 1962)；以及Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268頁 (E.L. Eliel編輯, Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)。本發明另外涵蓋作為實質上不含其他異構物之單獨異構物以及替代地作為各種異構物之混合物的化合物。
在某些實施例中，本文所提供之化合物可為外消旋的。在某些實施例中，本文所提供之化合物可富集一種鏡像異構物。例如，本文所提供之化合物可具有大於約30% ee、約40% ee、約50% ee、約60% ee、約70% ee、約80% ee、約90% ee或甚至約95%或更大ee。在某些實施例中，本文所提供之化合物可具有超過一個立體中心。在某些此類實施例中，本文所提供之化合物可富集一或多種非鏡像異構物。例如，本文所提供之化合物可具有大於約30% de、約40% de、約50% de、約60% de、約70% de、約80% de、約90% de或甚至約95%或更大de。
在某些實施例中，治療製劑可經富集以主要提供化合物之一種鏡像異構物。鏡像異構物富集之混合物可包含例如至少約60 mol%之一種鏡像異構物，或更特定言之至少約75、約90、約95或甚至約99 mol%。在某些實施例中，富集一種鏡像異構物之化合物實質上不含另一鏡像異構物，其中實質上不含意謂如與例如該組合物或化合物混合物中之另一鏡像異構物的量相比，所論述之物質構成少於約10%，或少於約5%，或少於約4%，或少於約3%，或少於約2%，或少於約1%。例如，若組合物或化合物混合物含有約98公克之第一鏡像異構物及約2公克之第二鏡像異構物，則可說其含有約98 mol%之第一鏡像異構物及僅約2%之第二鏡像異構物。
在某些實施例中，治療製劑可經富集以主要提供化合物之一種非鏡像異構物。非鏡像異構物富集之混合物可包含例如至少約60 mol%之一種非鏡像異構物，或更特定言之至少約75、約90、約95或甚至約99 mol%。
在一些實施例中，化合物中之部分作為互變異構物之混合物存在。「互變異構物」為部分或化合物之結構異構物，其容易與另一結構異構物互換。例如，吡唑環具有兩種互變異構物： ， 其不同之處在於π鍵及氫原子之位置。除非另有明確規定，否則部分或化合物之一種互變異構物之繪圖涵蓋所有可能的互變異構物。
術語考慮進行投與之「個體」包括但不限於人類(亦即任何年齡組之男性或女性，例如兒科個體(例如嬰兒、兒童、青少年)或成年個體(例如，青年、中年或老年))及/或其他靈長類動物(例如食蟹獼猴、恆河猴)；哺乳動物，包括商業上相關之哺乳動物，諸如牛、豬、馬、綿羊、山羊、貓及/或犬；及/或鳥類，包括商業上相關之鳥類，諸如雞、鴨、鵝、鵪鶉及/或火雞。在某些實施例中，個體為人類。在某些實施例中，個體為至少40歲之成人。在某些實施例中，個體為至少50歲之成人。在某些實施例中，個體為至少60歲之成人。在某些實施例中，個體為至少70歲之成人。在某些實施例中，個體為至少18歲或至少12歲之成人。如本文所用且除非另有規定，否則考慮投與治療劑(例如，如本文所述之化合物)以便治療、預防或管理疾病、病症或疾患或其症狀之人類個體亦稱為「患者」。
如本文所用，「預防」病症或疾患之治療劑係指一種化合物，該化合物在統計樣品中相對於未經治療之對照樣品減少經治療樣品中該病症或疾患之發生，或相對於未經治療之對照樣品延遲該病症或疾患之發作或降低其一或多種症狀之嚴重程度。此等效應亦稱為「預防」效應。因此，如本文所用且除非另有規定，否則術語「預防(prevention/preventing)」係指用於獲得有益或所需結果之方法，該等結果包括但不限於預防益處。關於預防益處，可將治療劑投與至處於發展特定疾病之風險中的患者，或報告疾病之一或多種生理症狀之患者，即使可能尚未作出此疾病之診斷。在一實施例中，在不良疾患(例如，個體之疾病或其他不良狀態)之臨床表現之前投與治療劑以實現預防益處(例如，其保護個體免於發展該不良疾患)。
如本文所用且除非另有規定，否則術語「治療(treatment/treating)」係指治療或緩和措施。有益或所需臨床結果包括但不限於全部或部分緩解與疾病或病症或疾患相關之症狀；減弱疾病程度；穩定(亦即，不惡化)疾病狀態；延遲或減緩疾病進展；改善或緩和疾病狀態(例如，該疾病之一或多種症狀)；及緩解(無論部分或完全)，無論可偵測或不可偵測。「治療」亦可意謂如與未接受治療時之預期生存相比延長之生存。在一實施例中，「治療」包括在不良疾患表現之後投與治療劑(亦即，其意欲減弱、改善或穩定現有不良疾患或其副作用)。
如本文所用且除非另有規定，否則「癌症」係指由異常細胞生長引起之任何惡性及/或侵襲性生長或腫瘤，包括以形成實體腫瘤之細胞的類型命名之實體腫瘤、血液、骨髓或淋巴系統之癌症。實體腫瘤之實例包括但不限於肉瘤及癌瘤。血液癌症之實例包括但不限於白血病、淋巴瘤及骨髓瘤。癌症包括但不限於起源於身體特定部位之原發性癌症、自癌症開始之位置擴散至身體其他部分之轉移性癌症、初始原發性癌症在緩解後之復發以及第二原發性癌症，該第二原發性癌症係具有既往癌症史之人之新的原發性癌症，該既往癌症之類型與後一癌症不同。
如本文所用且除非另有規定，否則「異常細胞生長」係指獨立於正常調節機制之細胞生長(例如，喪失接觸抑制)。異常細胞生長可為良性的(非癌性)或惡性的(癌性)。在本文所提供之方法之一些實施例中，異常細胞生長為癌症。
在一些實施例中，異常細胞生長係由間變性淋巴瘤激酶(ALK)介導之癌症。在一些此類實施例中，ALK為遺傳改變之ALK。在其他實施例中，異常細胞生長係由ROS1激酶介導之癌症。在一些此類實施例中，ROS1激酶為遺傳改變之ROS1激酶。在一些實施例中，異常細胞生長為癌症，尤其NSCLC。在一些此類實施例中，NSCLC係由ALK或ROS1介導。在特定實施例中，癌症為NSCLC，由遺傳改變之ALK或遺傳改變之ROS1介導。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「管理」涵蓋預防特定疾病或病症在已罹患該疾病或病症之患者中的復發、延長已罹患該疾病或病症之患者保持緩解之時間、降低患者之死亡率及/或維持與正在管理之疾病或疾患相關之症狀的嚴重程度降低或避免。
如本文所用，「有效量」係指足以實現所需生物效應之量。如本文所用，「治療有效量」係指足以實現所需治療效應之量。例如，治療有效量可指足以改良癌症之至少一種病徵或症狀之量。
對治療方法之「反應」可包括陰性症狀之減少或改善、疾病或其症狀之進展減少、有益症狀或臨床結果之增加、副作用之減輕、疾病之穩定化、疾病之部分或完全治療等。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「復發」係指病症、疾病或疾患對先前治療作出反應(例如，實現完全反應)，接著具有進展。先前治療可包括一或多個治療線。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「難治性」係指病症、疾病或疾患未對先前治療作出反應，該先前治療可包括一或多個治療線。
如本文所用，「結晶」係指由在組成部分之間具有固定距離之原子、離子或分子之重複三維模式形成的均質固體。晶胞為此模式中最簡單之重複單元。儘管理想晶體具有同質性，完美晶體卻很少(若有的話)存在。如本文所用，「結晶」涵蓋包括結晶缺陷之結晶形式，該等結晶缺陷例如通常藉由操縱( 例如，製備、純化)本文所述之結晶形式形成的結晶缺陷。儘管存在此類缺陷，熟習此項技術者仍能夠確定化合物樣品是否為結晶的。結晶形式可藉由分析方法進行表徵，諸如x射線粉末繞射(XRPD)、差示掃描量熱法(DSC)、熱解重量分析(TGA)、核磁共振波譜(NMR)、單晶x射線繞射、拉曼光譜、傅立葉轉換紅外光譜(FTIR)及/或任何其他合適之分析技術。
如本文所用，「溶劑合物」係指分子、原子及/或離子之結晶形式，其進一步包含併入晶格結構中之一或多種溶劑分子。溶劑合物中之溶劑分子可以規則排列及/或無序排列存在。溶劑合物可包含化學計量或非化學計量之量的溶劑分子。例如，具有非化學計量之量的溶劑分子之溶劑合物可能由於溶劑合物中之溶劑的部分損失而產生。溶劑合物可作為二聚體或寡聚體存在，該等二聚體或寡聚體在晶格結構中包含超過一個分子或化合物ABC。
如本文所用，「非晶」係指非結晶之分子、原子及/或離子之固體形式。詳言之，術語「非晶形式」描述無序固體形式， 亦即，缺乏長程結晶有序之固體形式。非晶固體不展現明確之X射線繞射圖譜。在某些實施例中，物質之非晶形式可實質上不含其他非晶形式及/或晶形。
如本文所用且除非另有規定，否則術語「固體形式」及相關術語係指不以液體或氣態為主之物理形式。固體形式可為結晶、非晶或其混合形式。如本文所用且除非另有規定，否則術語「晶形」及相關術語係指結晶之固體形式。晶形包括但不限於非溶劑合物、非水合物、溶劑合物、水合物及其他分子複合物，以及其鹽、鹽之溶劑合物、鹽之水合物及鹽之其他分子複合物。在某些實施例中，物質之固體形式或晶形可實質上不含非晶形式及/或其他固體形式及/或晶形。在某些實施例中，物質之固體形式及/或晶形可含有以重量計少於約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%之一或多種非晶形式及/或其他固體形式及/或晶形。在某些實施例中，物質之固體形式或晶形可為物理上及/或化學上純的。在某些實施例中，物質之固體形式或晶形可為約99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%或90%物理上及/或化學上純的。在某些實施例中，固體形式或晶形可為實質上化學上純的及/或實質上物理上純的。
當在無進一步限定之情況下使用時，「實質上純的」意謂以該化合物之重量計，該化合物具有大於約90重量百分比，例如大於約90、91、92、93、94、95、96、97、98或99重量百分比之純度，且亦包括等於約100重量百分比之純度。剩餘材料可包含其他形式之該化合物及/或反應雜質及/或由其製備產生之加工雜質。可使用此項技術中已知之技術，例如使用HPLC分析來評估純度。
「實質上純的」亦可經限定。若該化合物關於化學雜質(例如，反應雜質及/或由其製備產生之加工雜質)之存在為「實質上純的」，則可將其稱為「實質上化學上純的」。若該化合物關於另一鏡像異構物之存在為「實質上純的」，則可將其稱為「實質上鏡像異構物純的」。在一些實施例中，該化合物(例如化合物1)為實質上鏡像異構物純的，其中存在以重量計少於約10%、少於約5%、少於約3%、少於約1%、少於約0.5%或少於約0.1%之另一鏡像異構物(例如S鏡像異構物)。若該化合物關於具有所指示結構之該化合物之其他物理形式之存在為「實質上純的」，則可將其稱為「實質上物理上純的」。當經限定時，「實質上純的」意謂所指示化合物含有以重量計少於約10%、少於約5%、少於約3%、少於約1%、少於約0.5%或少於約0.1%之所指示雜質。在某些實施例中，化合物1之固體形式為實質上純的(例如，具有至少約90 wt%、至少約95 wt%、至少約96 wt%、至少約97 wt%、至少約98 wt%或至少約99 wt%之純度)。在某些實施例中，化合物1之固體形式具有至少約95 wt%之純度。在某些實施例中，化合物1之固體形式為實質上鏡像異構物純的(例如，具有至少約98.0 wt%、至少約99.0 wt%、至少約99.5 wt%或至少約99.9 wt%之鏡像異構物純度)。在某些實施例中，化合物1之固體形式具有至少約99.5 wt%之鏡像異構物純度。在某些實施例中，包含化合物1之醫藥組合物具有至少約95 wt%之純度。在某些實施例中，包含化合物1之醫藥組合物具有至少約96 wt%之純度。在某些實施例中，包含化合物1之醫藥組合物具有至少約97 wt%之純度。在某些實施例中，包含化合物1之醫藥組合物具有至少約98 wt%之純度。在某些實施例中，包含化合物1之醫藥組合物具有至少約99 wt%之純度。在某些實施例中，包含化合物1之醫藥組合物在12個月內具有至少約95 wt%之純度。
固體形式可展現諸如本文所述之晶形之特定固體形式所特有的獨特物理表徵資料。此等表徵資料可藉由熟習此項技術者已知之各種技術獲得。由此等技術提供之資料可用於鑑別特定固體形式。例如，本文中之一或多幅圖分別顯示XRPD圖譜或DSC熱分析圖或TGA熱曲線，與該等圖「匹配」或可互換地「實質上一致」之XRPD圖譜、DSC熱分析圖或TGA熱曲線係將被熟習此項技術者視為代表與提供本文所提供之一或多幅圖之圖譜或熱分析圖或熱曲線之化合物樣品相同的化合物單晶形式之圖。因此，匹配或實質上一致之XRPD圖譜或DSC熱分析圖或TGA熱曲線可與該等圖之一相同，或者更有可能地，可與該等圖中之一或多者略有不同。例如，與該等圖中之一或多者略有不同之XRPD圖譜可能未必顯示本文所呈現之繞射圖譜的每條線，及/或可能顯示線之外觀或強度之輕微變化或線之位移。此等差異通常係由獲得資料時所涉及之條件差異或用於獲得資料之樣品純度差異引起的。熟習此項技術者能夠藉由比較結晶化合物之樣品的XRPD圖譜或DSC熱分析圖或TGA熱曲線與本文所揭示之相應XRPD圖譜或DSC熱分析圖或TGA熱曲線來確定該樣品是否與本文所揭示之形式具有相同形式或不同形式。
如本文所用且除非另有規定，否則當聯合組合物或劑型之成分的劑量、量或重量百分比使用時，術語「約」及「大約」意謂由一般技術者認可提供與獲自該規定劑量、量或重量百分比之藥理學效應相當的藥理學效應之劑量、量或重量百分比。在某些實施例中，當在本文中使用時，術語「約」及「大約」考慮在規定劑量、量或重量百分比之30%內、20%內、15%內、10%內或5%內之劑量、量或重量百分比。
如本文所用且除非另有規定，否則當聯合為了表徵特定固體形式而提供之數值或值範圍使用時： 例如，特定溫度或溫度範圍，例如描述熔化、脫水、去溶劑化或玻璃轉變溫度；質量變化，例如隨溫度或濕度而變之質量變化；以例如質量或百分率表示之溶劑或水含量；或峰位置，例如在藉由IR或拉曼光譜或XRPD進行之分析中；術語「約」及「大約」指示該值或值範圍可偏離至一般技術者認為合理之程度，同時仍描述該特定固體形式。例如，在特定實施例中，當在本文中使用時，術語「約」及「大約」指示該數值或值範圍可在所陳述之值或值範圍的25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1.5%、1%、0.5%或0.25%內變化。例如，在一些實施例中，XRPD峰位置之值可變化高達±0.2º 2θ，同時仍描述特定XRPD峰。在一實施例中，XRPD峰位置之值可變化高達±0.1º 2θ。在一實施例中，XRPD峰位置之值可變化高達±0.05º 2θ。
術語「在......之間」包括在範圍之兩個界限上的端點數字。例如，由「在3與5之間」描述之範圍包括數字「3」及「5」。
如本文所用且除非另有規定，否則術語「醫藥學上可接受之鹽」係指彼等鹽，其在合理醫學判斷之範圍內適合與個體之組織接觸使用，而無過度毒性、刺激、過敏反應及其類似問題，且與合理之益處/風險比相稱。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中熟知的。例如，Berge 等人在 J. Pharmaceutical Sciences(1977) 66:1–19中詳細描述醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，醫藥學上可接受之鹽包括但不限於烷基、二烷基、三烷基或四烷基銨鹽。在某些實施例中，醫藥學上可接受之鹽包括但不限於L-精胺酸、苯乙苄胺、苄星、甜菜鹼、氫氧化鈣、膽鹼、地阿諾、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基胺基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、海巴胺、1H-咪唑、鋰、L-離胺酸、鎂、4-(2-羥基乙基)嗎啉、哌嗪、鉀、1-(2-羥基乙基)吡咯啶、鈉、三乙醇胺、緩血酸胺及鋅鹽。在某些實施例中，醫藥學上可接受之鹽包括但不限於Na、Ca、K、Mg、Zn或其他金屬鹽。
醫藥學上可接受之酸加成鹽亦可作為各種溶劑合物存在，諸如與水、甲醇、乙醇、二甲基甲醯胺及其類似物之溶劑合物。亦可製備此類溶劑合物之混合物。此類溶劑合物之來源可來自結晶溶劑，可為製備或結晶溶劑中所固有的，或可為此類溶劑之外來物。
醫藥學上可接受之陰離子鹽包括但不限於乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、癸酸鹽、依地酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇酸鹽、己酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、辛酸鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽及甲苯磺酸鹽。
如本文所用且除非另有規定，否則術語「鏡像異構物純」係指組合物包含具有一或多個對掌性中心之化合物的一種鏡像異構物之至少約50%、至少約75%、至少約90%、至少約95%或至少約99%之鏡像異構物過量。在一些實施例中，該組合物可為「實質上鏡像異構物純的」，其係指組合物之製劑具有至少約85重量%之一種鏡像異構物(相對於化合物之另一鏡像異構物)，諸如至少約90重量%，且進一步諸如至少95重量%。在某些實施例中，本文所提供之組合物包含該化合物之一種鏡像異構物的至少約90重量%之鏡像異構物過量。在其他實施例中，該等組合物包含該化合物之一種鏡像異構物的以重量計至少約95%、至少約98%或至少約99%之鏡像異構物過量。
如本文所用且除非另有指示，否則本文所提供之術語「方法」係指本文所提供之方法可用於製備如本文所述之化合物或本文所提供之其固體形式(例如，結晶形式、部分結晶形式或非晶形式)。本文亦提供對本文所提供之方法之修改( 例如，起始材料、試劑、保護基、溶劑、溫度、反應時間、純化)。一般而言，本文所提供之一實施例之技術教示可與本文所提供之任何其他實施例中揭示的技術教示相結合。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「添加」、「反應」、「處理」或其類似術語意謂使一種反應物、試劑、溶劑、催化劑、反應性基團或其類似物與另一反應物、試劑、溶劑、催化劑、反應性基團或其類似物接觸。反應物、試劑、溶劑、催化劑、反應性基團或其類似物可單獨、同時或分別加入，且可以任何次序加入。反應物、試劑、溶劑、催化劑、反應性基團或其類似物可各自分別一次性加入，其可同時或歷經一段時期進行遞送；或以離散部分加入，其亦可同時或歷經一段時期進行遞送。其可在存在或不存在加熱之情況下加入，且可視情況在惰性氛圍下加入。「反應(Reacting)」可指 原位形成或分子內反應，其中反應性基團係在同一分子中。
如本文所用，術語「組合(combining)」係指使一或多個化學實體與另外一或多個化學實體結合。組合包括將一或多種化合物添加至一或多種化合物(相同或其他化學實體)之固體、液體或氣態混合物或者液體溶液或多相液體混合物中之過程。組合行為包括一或多個使一或多種化合物與一或多種化合物(相同或其他化學實體)反應( 例如，鍵形成或裂解；鹽形成、溶劑合物形成、螯合或其他非鍵改變締合)之過程。組合行為可包括改變一或多種化合物，諸如藉由異構化( 例如，互變異構化、一種異構物與另一異構物之拆分或外消旋化)。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「轉化(transforming)」係指使手邊的化合物經受適合實現手邊的所需化合物之形成之反應條件。
如本文所用，術語「回收」包括但不限於在如本文所揭示之過程步驟期間及/或之後藉由收集獲得一或多種化合物之行為，以及在如本文所揭示之過程步驟期間及/或之後藉由使一或多種化合物與一或多種其他化學實體分離來獲得一或多種化合物之行為。術語「收集」係指此項技術中已知用於此目的之任何行為，包括但不限於過濾、自固體中傾析母液以獲得一或多種化合物以及蒸發溶液或其他混合物中之液體介質以提供包括一或多種化合物之固體、油或其他殘餘物。該固體可為結晶、非結晶、部分結晶或非晶的、粉末、顆粒、具有不同粒徑、具有均一粒徑，以及此項技術中已知之其他特徵。油之顏色及黏度可變化，且包括呈異質混合物之一或多種固體形式，以及此項技術中已知之其他特徵。術語「分離」係指此項技術中已知用於此目的之任何行為，包括但不限於使用例如晶種結晶或無晶種結晶或其他沈澱技術(例如，向溶液中添加反溶劑以誘導化合物沈澱；加熱溶液，接著冷卻以誘導化合物沈澱；用器具刮擦溶液表面以誘導化合物沈澱)及蒸餾技術自溶液或混合物中分離一或多種化合物。回收一或多種化合物可包括製備其鹽、溶劑合物、水合物、螯合物或其他複合物，接著如上所述進行收集或分離。
如本文所用，術語「催化劑前驅體」係指一種化學組合物，其中活性催化劑之一或多種組分( 例如，金屬中心及支持配位體)添加至反應混合物中，使得 原位發生活性催化劑之形成。例如，可藉由添加包含鈀源(例如Pd(OAc) 2)及cataCXium A來源(例如cataCXium A)之催化劑前驅體 原位形成cataCXium A配位之鈀催化劑。熟習此項技術者將認識到，即使當金屬來源及支持配位體以單一化學實體( 例如Pd(dppf)Cl 2)之形式添加至反應混合物中時，亦可能需要進一步活化及/或 原位反應來產生活性催化劑。儘管如此，如本文所用，術語「催化劑」包括但不限於一種化學組合物，其中活性催化劑之超過一種組分( 例如金屬中心及支持配位體)以單一化學實體( 例如Pd(dppf)Cl 2)之形式添加至反應混合物中，即使需要進一步活化及/或 原位反應來產生活性催化劑。
儘管本文所提供之大多數實施例及實例係針對化合物之一種鏡像異構物，應理解，當對掌性反應物、試劑、溶劑、催化劑、配位體或其類似物之立體化學發生逆轉時，可藉由所提供之方法製備化合物之相對鏡像異構物。
如本文所用且除非另有規定，否則術語「溶劑」、「有機溶劑」或「惰性溶劑」各自意謂在所描述之反應條件下呈惰性之溶劑。除非另有相反規定，否則對於每公克限制試劑，1 cc (或mL)溶劑構成1體積當量(或「vol.」)。
藉由參考意欲例示非限制性實施例之以下詳細描述及說明性實例，可更全面地理解本揭示案。 5.2     固體形式
潛在醫藥固體包括結晶固體及非晶固體。非晶固體之特徵在於缺乏長程結構有序，而結晶固體之特徵在於結構週期性。醫藥固體之所需類別取決於特定應用；非晶固體有時係基於 例如增強之溶離曲線圖加以選擇，而結晶固體對於 例如物理或化學穩定性之特性可為所需的( 參見 例如S. R. Vippagunta 等人, Adv. Drug. Deliv. Rev.,(2001) 48:3-26；L. Yu, Adv. Drug. Deliv. Rev.,(2001) 48:27-42)。固體形式之變化可影響各種物理及化學特性，這可在加工、調配、穩定性及生物可用性以及其他重要的醫藥特徵方面提供益處或缺點。
無論結晶抑或非晶的，醫藥化合物之潛在固體形式可包括單組分及多組分固體。單組分固體基本上由該醫藥化合物組成，不含其他化合物。單組分結晶材料之多樣性可潛在地來源於多態性現象，其中對於特定醫藥化合物，存在多種三維排列( 參見 例如，S. R. Byrn 等人, Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette)。
醫藥化合物之潛在固體形式的額外多樣性可來源於多組分固體之可能性。包含兩種或兩種以上離子物質之結晶固體係稱為鹽( 參見例如 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl及C. G. Wermuth編輯, (2002), Wiley, Weinheim)。可潛在地為醫藥化合物或其鹽提供其他特性改良之額外類型之多組分固體包括 例如水合物、溶劑合物、共晶體及籠合物等( 參見例如S. R. Byrn 等人, Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette)。多組分晶形可潛在地對多態性敏感，其中既定多組分組合物可以超過一種三維結晶排列存在。固體形式之發現對於開發安全、有效、穩定且可出售之醫藥化合物具有重要意義。
本文所提供之固體形式可用作活性醫藥成分來製備用於動物或人類之調配物。因此，本文中之實施例涵蓋使用此等固體形式作為最終藥物產品。某些實施例提供可用於製備最終劑型之固體形式，該等最終劑型具有經改良之特性， 例如粉末流動特性、壓實特性、製錠特性、穩定性特性及賦形劑相容性特性等，其為最終藥物產品之製造、加工、調配及/或儲存所需的。本文中之某些實施例提供醫藥組合物，其包含單組分晶形及/或多組分晶形，該多組分晶形包含式(I)化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
固體形式及相關術語係指不以液體或氣態為主之物理形式。固體形式可為結晶的或結晶形式及非晶形式之混合物。包含特定化合物之「單組分」固體形式基本上由彼化合物組成。包含特定化合物之「多組分」固體形式在該固體形式內包含彼化合物及大量之一或多種額外物質，諸如離子及/或分子。本文所提供之固體形式可為結晶的或中間形式( 例如，結晶形式及非晶形式之混合物)。因此，本文所述之晶形可具有不同程度之結晶度或格序。本文所述之固體形式不限於任何特定結晶度或格序，且可為0 – 100%結晶的。確定結晶度之方法為一般技術者已知的，諸如以下所述之彼等：Suryanarayanan, R., X-Ray Powder Diffractometry,Physical Characterization of Pharmaceutical Solids, H.G. Brittain編輯, Marcel Dekker, Murray Hill, N.J., 1995, 第187 – 199頁，其以引用之方式整體併入本文中。在一些實施例中，本文所述之固體形式為約0、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100%結晶的。
固體形式可展現諸如本文所述之晶形之特定固體形式所特有的獨特物理表徵資料。此等表徵資料可藉由熟習此項技術者已知之各種技術獲得，包括例如X射線粉末繞射、差示掃描量熱法、熱解重量分析及核磁共振波譜。由此等技術提供之資料可用於鑑別特定固體形式。熟習此項技術者可藉由執行此等表徵技術之一且確定所得資料是否與本文所提供之參考資料「實質上相似」來確定固體形式是否為本文所述之形式之一，該參考資料經鑑別為特定固體形式所特有。熟習此項技術者應理解，與參考固體形式之彼等表徵資料「實質上相似」之表徵資料對應於與參考固體形式相同之固體形式。在分析資料是否「實質上相似」時，一般技術者應理解，由於例如實驗誤差及常規樣品間分析，特定表徵資料點可變化至合理程度，同時仍描述既定固體形式。
在一些實施例中，本文提供包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之固體形式： (I)。
在一實施例中，包含式(I)化合物之固體形式可為結晶形式、部分結晶形式或者結晶形式或非晶形式之混合物。在一實施例中，本文提供包含式(I)化合物之結晶形式之固體形式。在一實施例中，該固體形式包含其鹽、溶劑合物( 例如水合物)或鹽之溶劑合物，或其混合物。在另一實施例中，該固體形式為非晶形式。在一實施例中，該固體形式為實質上純的。在一實施例中，該固體形式為實質上化學上純的。在一實施例中，該固體形式為實質上物理上純的。在一實施例中，該固體形式為實質上鏡像異構物純的。在一實施例中，該固體形式(例如形式2)具有至少約98% (例如約99%或約99.5%)之鏡像異構物純度。式(I)化合物描述於國際專利申請案第PCT/US2021/030940號中，該案之完整內容以引用之方式併入本文中。 5.2.1. 化合物1之遊離鹼之固體形式
本文提供一種包含式(I)化合物之固體形式： (I)。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式。在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之無水遊離鹼之固體形式。在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之溶劑合物的固體形式。在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之水合物的固體形式。在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之2-MeTHF、乙酸異丙酯、1,4-二噁烷、2-丙醇、丙酮、THF、三級丁醇、MIBK、環己酮、MEK、甲基環己烷或環己烷溶劑合物的固體形式。
如本文所用，「化合物1」、「化合物1之遊離鹼」、「式(I)化合物之遊離鹼」及「化合物1遊離鹼」可互換使用。
預期化合物1或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽可以多種固體形式存在。此類固體形式包括結晶固體( 例如，無水化合物1之結晶形式、化合物1之水合物的結晶形式以及化合物1之溶劑合物的結晶形式)、非晶固體或結晶固體及非晶固體之混合物。在一實施例中，該固體形式為實質上結晶的。在一實施例中，該固體形式為結晶的。
在一些實施例中，該固體形式中之化合物1與溶劑(例如，水)之莫耳比介於約10:1至約1:10範圍內。在一些實施例中，該固體形式中之化合物1與溶劑(例如，水)之莫耳比介於約5:1至約1:5範圍內。在一些實施例中，該固體形式中之化合物1與溶劑(例如，水)之莫耳比介於約3:1至約1:3範圍內。在一些實施例中，該固體形式中之化合物1與溶劑(例如，水)之莫耳比介於約2:1至約1:2範圍內。在一實施例中，該莫耳比為約1:2 ( 亦即，雙溶劑合物或二水合物)。在另一實施例中，該莫耳比為約1:1 ( 亦即，單溶劑合物或單水合物)。在又一實施例中，該莫耳比為約2:1 ( 亦即，半溶劑合物或半水合物)。 5.2.1.1 化合物 1 之形式 1
在一實施例中，本文提供化合物1之形式1。
化合物1之形式1之代表性XRPD圖譜提供於 圖 1A中。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23個或所有XRPD峰位於大約以下位置( 例如，º 2θ ± 0.2)處：6.0、8.9、9.2、10.3、11.1、12.2、12.8、15.8、17.1、17.3、18.1、18.5、19.3、19.5、20.6、21.4、22.2、22.5、23.4、24.5、25.3、25.7、26.2及28.2º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少3者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少5者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少7者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少9者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少11者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於所有該等峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式(例如結晶形式)，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少三個峰：大約( 例如，± 0.2°) 6.0、8.9、9.2、11.1、12.2、12.8、17.1、18.1、18.5、20.6及22.5º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少四個峰：大約( 例如，± 0.2°) 6.0、8.9、9.2、11.1、12.2、12.8、17.1、18.1、18.5、20.6及22.5º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少五個峰：大約( 例如，± 0.2°) 6.0、8.9、9.2、11.1、12.2、12.8、17.1、18.1、18.5、20.6及22.5º 2θ。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式(例如結晶形式)，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 6.0、18.5及20.6º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 12.8及17.1º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 9.2及22.5º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 6.0、8.9、9.2、11.1、12.8、17.1、18.5、20.6及22.5º 2θ處之峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜與 圖 1A中描繪之XRPD圖譜相匹配。在一實施例中，提供 圖 1A之形式1為2-MeTHF溶劑合物。
化合物1之形式1之另一代表性XRPD圖譜提供於 圖 1B中。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25個或所有XRPD峰位於大約以下位置( 例如，º 2θ ± 0.2)處：5.8、6.0、8.7、8.8、9.1、10.8、10.9、12.0、12.1、12.7、14.4、15.7、17.0、18.0、18.3、19.3、20.3、20.4、21.3、22.2、22.4、25.0、25.7、26.0、28.3及31.7º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少3者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少5者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少7者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少9者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少11者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於所有該等峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式(例如結晶形式)，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少三個峰：大約( 例如，± 0.2°) 6.0、10.8、12.7、14.4、17.0、18.0、18.3、19.3及20.4º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少四個峰：大約( 例如，± 0.2°) 6.0、10.8、12.7、14.4、17.0、18.0、18.3、19.3及20.4º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少五個峰：大約( 例如，± 0.2°) 6.0、10.8、12.7、14.4、17.0、18.0、18.3、19.3及20.4º 2θ。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式(例如結晶形式)，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 6.0、10.8及20.4º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 12.7及18.3º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 14.4及17.0º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 6.0、10.8、12.7、14.4、17.0、18.0、18.3、19.3及20.4º 2θ處之峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜與 圖 1B中描繪之XRPD圖譜相匹配。在一實施例中，提供 圖 1B之形式1為乙酸異丙酯溶劑合物。
在一實施例中，本文所述之XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射獲得的。在一實施例中，XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射藉由XRPD量測的，該Cu Kα輻射包含具有1.5406 Å之波長的Kα 1輻射及具有1.5444 Å之波長的Kα 2輻射。
形式1之TGA/DSC熱分析圖之代表性疊加圖提供於 圖 2中。在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其展現如藉由DSC所表徵之(吸)熱事件，其中起始溫度為約79℃ ( 例如± 2°)。在一實施例中，該熱事件具有約90℃ ( 例如± 2°)之峰值溫度。在一實施例中，該固體形式之特徵在於DSC熱分析圖與 圖 2中描繪之DSC熱分析圖相匹配。在一實施例中，DSC熱分析圖係如藉由DSC使用約10℃/分鐘之掃描速率所量測。在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其在自約60℃加熱至約110℃後展現約15.8%之重量損失。在一實施例中，該固體形式之特徵在於TGA熱分析圖與 圖 2中描繪之TGA熱分析圖相匹配。在一實施例中，TGA熱分析圖係如使用約10℃/分鐘之加熱速率所量測。在一實施例中，提供 圖 2之形式1為2-MeTHF溶劑合物。
形式1之TGA/DSC熱分析圖之另一代表性疊加圖提供於 圖 3中。在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其展現如藉由DSC所表徵之(吸)熱事件，其中峰值溫度為約117℃ ( 例如± 2°)。在一實施例中，該熱事件具有約110℃ ( 例如± 2°)之起始溫度。在一實施例中，該固體形式之特徵在於DSC熱分析圖與 圖 3中描繪之DSC熱分析圖相匹配。在一實施例中，DSC熱分析圖係如藉由DSC使用約10℃/分鐘之掃描速率所量測。在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其在自約25℃加熱至約150℃後展現約13.0%之重量損失。在一實施例中，該固體形式之特徵在於TGA熱分析圖與 圖 3中描繪之TGA熱分析圖相匹配。在一實施例中，TGA熱分析圖係如使用約10℃/分鐘之加熱速率所量測。在一實施例中，提供 圖 3之形式1為乙酸異丙酯溶劑合物。
在一些實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其為化合物1之遊離鹼的結晶溶劑合物。在一些實施例中，該固體形式實質上不含非晶化合物1。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物1之其他固體形式( 例如，結晶形式)。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物1之鹽。在一些實施例中，提供實質上純的固體形式。在一些實施例中，該固體形式為實質上化學上純的。在一些實施例中，該固體形式為實質上物理上純的。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其為同構溶劑合物。在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其中化合物1與溶劑之莫耳比介於約1:0.5至約1:1範圍內。在一實施例中，該固體形式為化合物1之遊離鹼之2-MeTHF溶劑合物。在另一實施例中，該固體形式為化合物1之遊離鹼之乙酸異丙酯溶劑合物。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之形式1及化合物1之非晶遊離鹼的固體形式。在一實施例中，本文提供一種包含遊離鹼化合物1之形式1及本文所提供之化合物1之遊離鹼之一或多種其他結晶形式的固體形式。
本申請案涵蓋上述實施例之所有組合。 5.2.1.2 化合物 1 之形式 2
在一實施例中，本文提供化合物1之形式2。化合物1之形式2之代表性XRPD圖譜提供於 圖 4中。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21個或所有XRPD峰位於大約以下位置( 例如，º 2θ ± 0.2)處：7.6、9.4、11.2、12.4、13.2、14.3、15.4、15.6、16.2、16.9、17.9、18.9、21.1、21.6、21.8、22.5、22.7、23.0、24.5、24.9、27.0及28.8º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少3者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少5者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少7者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少9者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少11者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於所有該等峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式(例如結晶形式或實質上結晶形式)，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少三個峰：大約( 例如，± 0.2°) 11.2、12.4、13.2、14.3、18.9、21.1、21.6、21.8、22.5、22.7、23.0及27.0º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少四個峰：大約( 例如，± 0.2°) 11.2、12.4、13.2、14.3、18.9、21.1、21.6、21.8、22.5、22.7、23.0及27.0º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少五個峰：大約( 例如，± 0.2°) 11.2、12.4、13.2、14.3、18.9、21.1、21.6、21.8、22.5、22.7、23.0及27.0º 2θ。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式(例如結晶形式)，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 12.4、18.9及21.1º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 13.2及22.5º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 11.2及22.7º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 11.2、12.4、13.2、14.3、18.9、21.1、21.8、22.5、22.7、23.0及27.0º 2θ處之峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜與 圖 4中描繪之XRPD圖譜相匹配。
在一實施例中，本文所述之XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射獲得的。在一實施例中，XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射藉由XRPD量測的，該Cu Kα輻射包含具有1.5406 Å之波長的Kα 1輻射及具有1.5444 Å之波長的Kα 2輻射。
形式2之代表性DSC熱分析圖提供於 圖 5中。在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其展現如藉由DSC所表徵之熱事件(吸熱)，其中起始溫度為約260℃ ( 例如± 2°)。在一實施例中，該熱事件具有約261℃ ( 例如± 2°)之峰值溫度。在一實施例中，不受特定理論束縛，該熱事件對應於熔化。在一實施例中，該固體形式之特徵在於DSC熱分析圖與 圖 5中描繪之DSC熱分析圖相匹配。在一實施例中，DSC熱分析圖係如藉由DSC使用約10℃/分鐘之掃描速率所量測。
形式2之代表性DVS等溫線提供於 圖 6中。在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，當經歷自約0至約90%相對濕度之相對濕度增加時，其展現約0.3% ( 例如± 0.05%)之重量增加。在一實施例中，該固體形式之特徵在於DVS等溫線與 圖 6中描繪之DVS等溫線相匹配。在一實施例中，DVS等溫線係如在約25℃下所量測。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其具有近似晶胞尺寸： a= 8.2 Å， b= 14.8 Å， c= 18.7 Å，α = 90°，β = 90°，且γ = 90°。在一實施例中，形式2具有近似晶胞尺寸： a= 8.17 Å， b= 14.75 Å， c= 18.69 Å，α = 90°，β = 90°，且γ = 90°。在一實施例中，形式2具有近似晶胞尺寸： a= 8.169 Å， b= 14.750 Å， c= 18.694 Å，α = 90°，β = 90°，且γ = 90°。在一實施例中，形式2具有空間群 P2 12 12 1之晶胞。在一實施例中，形式2具有約2252.4 Å 3/細胞之體積。在一實施例中，形式2之Z值為4。在一實施例中，形式2具有約1.336 g/cm 3之密度。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其為無水的。在一實施例中，該固體形式為化合物1之結晶無水遊離鹼。在一實施例中，該固體形式實質上不含非晶化合物1。在一實施例中，該固體形式實質上不含化合物1之其他結晶形式。在一實施例中，該固體形式實質上不含化合物1之鹽。在一實施例中，該固體形式未經溶劑化。在一實施例中，一或多種殘餘溶劑可存在於該固體形式中，但殘餘溶劑不形成化合物1之溶劑合物。在一實施例中，該固體形式為實質上純的。在一實施例中，該固體形式為實質上化學上純的。在一實施例中，該固體形式為約超過95 wt%化學上純的。在一實施例中，該固體形式為約超過96 wt%化學上純的。在一實施例中，該固體形式為約超過97 wt%化學上純的。在一實施例中，該固體形式為約超過98 wt%化學上純的。在一實施例中，該固體形式為約超過99 wt%化學上純的。在一實施例中，該固體形式為實質上鏡像異構物純的。在一實施例中，該固體形式為約至少98%鏡像異構物純的。在一實施例中，該固體形式為約至少99%鏡像異構物純的。在一實施例中，該固體形式為約至少99.5%鏡像異構物純的。在一實施例中，該固體形式為實質上物理上純的。
在一實施例中，形式2為實質上非吸濕的。在一實施例中，形式2為非吸濕的。在一實施例中，形式2在30℃ ± 2℃/65% ± 5% RH下儲存至少12個月後為穩定的。在一實施例中，形式2在40℃ ± 2℃/75% ± 5% RH下儲存至少6個月後為穩定的。在一實施例中，在30℃ ± 2℃/65% ± 5% RH下儲存至少12個月或在40℃ ± 2℃/75% ± 5% RH下儲存至少6個月之形式2為至少97 wt%化學上純的。在一實施例中，在30℃ ± 2℃/65% ± 5% RH下儲存至少12個月或在40℃ ± 2℃/75% ± 5% RH下儲存至少6個月之形式2為至少99%鏡像異構物純的。在一實施例中，在30℃ ± 2℃/65% ± 5% RH下儲存至少12個月或在40℃ ± 2℃/75% ± 5% RH下儲存至少6個月之形式2為至少99 wt%物理上純的(例如，實質上不含非晶化合物1或化合物1之其他固體形式)。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之形式2及化合物1之非晶遊離鹼的固體形式。在一實施例中，本文提供一種包含遊離鹼化合物1之形式2及本文所提供之化合物1之遊離鹼之一或多種其他結晶形式的固體形式。
本申請案涵蓋上述實施例之所有組合。 5.2.1.3 化合物 1 之形式 3
在一實施例中，本文提供化合物1之形式3。化合物1之形式3之代表性XRPD圖譜提供於 圖 8中。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8個或所有XRPD峰位於大約以下位置( 例如，º 2θ ± 0.2)處：9.0、9.4、10.4、12.8、15.3、16.4、16.6、18.2及20.6º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少3者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少5者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少7者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於所有該等峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少三個峰：大約( 例如，± 0.2°) 9.0、9.4、10.4、12.8、15.3、16.4、16.6、18.2及20.6º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少四個峰：大約( 例如，± 0.2°) 9.0、9.4、10.4、12.8、15.3、16.4、16.6、18.2及20.6º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少五個峰：大約( 例如，± 0.2°) 9.0、9.4、10.4、12.8、15.3、16.4、16.6、18.2及20.6º 2θ。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 9.4、12.8及15.3º 2θ處之峰。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 16.6及20.6º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 9.0及16.4º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 10.4º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 18.2º 2θ處之峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜與 圖 8中描繪之XRPD圖譜相匹配。
在一實施例中，本文所述之XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射獲得的。在一實施例中，XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射藉由XRPD量測的，該Cu Kα輻射包含具有1.5406 Å之波長的Kα 1輻射及具有1.5444 Å之波長的Kα 2輻射。
形式3之TGA/DSC熱分析圖之代表性疊加圖提供於 圖 9中。在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其展現如藉由DSC所表徵之(吸)熱事件，其中起始溫度為約100℃ ( 例如± 2°)。在一實施例中，該熱事件具有約108℃ ( 例如± 2°)之峰值溫度。在一實施例中，該固體形式之特徵在於DSC熱分析圖與 圖 9中描繪之DSC熱分析圖相匹配。在一實施例中，DSC熱分析圖係如藉由DSC使用約10℃/分鐘之掃描速率所量測。在一實施例中，提供 圖 9之形式3為2-MeTHF溶劑合物。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其在自約50℃加熱至約200℃後展現約13.3%之重量損失。在一實施例中，該固體形式之特徵在於TGA熱分析圖與 圖 9中描繪之TGA熱分析圖相匹配。在一實施例中，TGA熱分析圖係如使用約10℃/分鐘之加熱速率所量測。
在一些實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其為化合物1之遊離鹼的結晶溶劑合物。在一些實施例中，該固體形式實質上不含非晶化合物1。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物1之其他固體形式( 例如，結晶形式)。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物1之鹽。在一些實施例中，提供實質上純的固體形式。在一些實施例中，該固體形式為實質上化學上純的。在一些實施例中，該固體形式為實質上物理上純的。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其中化合物1與溶劑之莫耳比介於約1:1至約1:8範圍內。在一實施例中，化合物1與溶劑之莫耳比介於約1:4至約1:5範圍內。在一實施例中，化合物1與水之莫耳比介於約1:1至約1:6範圍內。在一實施例中，化合物1與水之莫耳比介於約1:3至約1:5範圍內。在一實施例中，化合物1與有機溶劑之莫耳比介於約1:0.5至約1:1.5範圍內。在一實施例中，化合物1與有機溶劑之莫耳比介於約1:0.8至約1:1.1範圍內。在一實施例中，該固體形式為化合物1之遊離鹼之2-MeTHF溶劑合物。在一實施例中，化合物1與2-MeTHF之莫耳比為約1:0.7。在一實施例中，化合物1與2-MeTHF之莫耳比為約1:0.8。在一實施例中，化合物1與2-MeTHF之莫耳比為約1:1。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之形式3及化合物1之非晶遊離鹼的固體形式。在一實施例中，本文提供一種包含遊離鹼化合物1之形式3及本文所提供之化合物1之遊離鹼之一或多種其他結晶形式的固體形式。
本申請案涵蓋上述實施例之所有組合。 5.2.1.4 化合物 1 之形式 4
在一實施例中，本文提供化合物1之形式4。化合物1之形式4之代表性XRPD圖譜提供於 圖 10中。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13個或所有XRPD峰位於大約以下位置( 例如，º 2θ ± 0.2)處：6.0、6.1、9.0、9.2、11.0、12.2、12.7、17.2、18.2、18.4、19.4、20.5、21.5及22.5º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少3者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少5者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少7者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少9者。在一實施例中，固體形式之特徵在於該等峰中之至少11者。在一實施例中，固體形式之特徵在於所有該等峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少三個峰：大約( 例如，± 0.2°) 6.1、9.2、11.0、12.2、12.7、17.2、18.2、20.5及21.5º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少四個峰：大約( 例如，± 0.2°) 6.1、9.2、11.0、12.2、12.7、17.2、18.2、20.5及21.5º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少五個峰：大約( 例如，± 0.2°) 6.1、9.2、11.0、12.2、12.7、17.2、18.2、20.5及21.5º 2θ。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 6.1、17.2及18.2º 2θ處之峰。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 12.7及20.5º 2θ處之峰。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 12.2及21.5º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 6.1、9.2、11.0、12.2、12.7、17.2、18.2、20.5及21.5º 2θ處之峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜與 圖 10中描繪之XRPD圖譜相匹配。
在一實施例中，本文所述之XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射獲得的。在一實施例中，XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射藉由XRPD量測的，該Cu Kα輻射包含具有1.5406 Å之波長的Kα 1輻射及具有1.5444 Å之波長的Kα 2輻射。
形式4之TGA/DSC熱分析圖之代表性疊加圖提供於 圖 11中。在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其展現如藉由DSC所表徵之熱事件(吸熱)，其中起始溫度為約64℃ ( 例如± 2°)。在一實施例中，該熱事件具有約67℃ ( 例如± 2°)之峰值溫度。在一實施例中，該固體形式之特徵在於DSC熱分析圖與 圖 11中描繪之DSC熱分析圖相匹配。在一實施例中，DSC熱分析圖係如藉由DSC使用約10℃/分鐘之掃描速率所量測。在一實施例中，提供 圖 11之形式4為1,4-二噁烷溶劑合物。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其在自約75℃加熱至約165℃後展現約17.1%之重量損失。在一實施例中，該固體形式之特徵在於TGA熱分析圖與 圖 11中描繪之TGA熱分析圖相匹配。在一實施例中，TGA熱分析圖係如使用約10℃/分鐘之加熱速率所量測。
在一些實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其為化合物1之遊離鹼的結晶溶劑合物。在一些實施例中，該固體形式實質上不含非晶化合物1。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物1之其他固體形式( 例如，結晶形式)。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物1之鹽。在一些實施例中，提供實質上純的固體形式。在一些實施例中，該固體形式為實質上化學上純的。在一些實施例中，該固體形式為實質上物理上純的。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其中化合物1與溶劑之莫耳比介於約1:0.5至約1:1.5範圍內。在一實施例中，化合物1與溶劑之莫耳比介於約1:0.6至約1:2範圍內。在一實施例中，該固體形式為化合物1之遊離鹼之1,4-二噁烷溶劑合物。在一實施例中，化合物1與1,4-二噁烷之莫耳比為約1:0.8。在一實施例中，化合物1與1,4-二噁烷之莫耳比為約1:1.1。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之形式4及化合物1之非晶遊離鹼的固體形式。在一實施例中，本文提供一種包含遊離鹼化合物1之形式4及本文所提供之化合物1之遊離鹼之一或多種其他結晶形式的固體形式。
本申請案涵蓋上述實施例之所有組合。 5.2.1.5 化合物 1 之形式 5
在一實施例中，本文提供化合物1之形式5。
化合物1之形式5之代表性XRPD圖譜提供於 圖 12A中。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16個或所有XRPD峰位於大約以下位置( 例如，º 2θ ± 0.2)處：6.8、7.0、10.0、10.3、11.0、17.2、17.7、18.9、19.4、20.0、21.1、21.3、21.8、22.2、22.8、23.2及23.5º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少3者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少5者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少7者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少9者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少11者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於所有該等峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少三個峰：大約( 例如，± 0.2°) 6.8、7.0、10.0、17.2、18.9、19.4、21.1、22.2及22.8º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少四個峰：大約( 例如，± 0.2°) 6.8、7.0、10.0、17.2、18.9、19.4、21.1、22.2及22.8º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少五個峰：大約( 例如，± 0.2°) 6.8、7.0、10.0、17.2、18.9、19.4、21.1、22.2及22.8º 2θ。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 6.8、10.0及18.9º 2θ處之峰。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 19.4及22.8º 2θ處之峰。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 7.0及22.2º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 6.8、7.0、10.0、17.2、18.9、19.4、21.1、22.2及22.8º 2θ處之峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜與 圖 12A中描繪之XRPD圖譜相匹配。在一實施例中，提供 圖 12A之形式5為2-丙醇及三級丁醇混合溶劑合物。
化合物1之形式5之另一代表性XRPD圖譜提供於 圖 12B中。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個或所有XRPD峰位於大約以下位置( 例如，º 2θ ± 0.2)處：6.9、9.1、9.9、10.2、11.9、12.6、17.2、18.6、19.1、19.7、20.8、21.5及22.4º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少3者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少5者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少7者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少9者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少11者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於所有該等峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少三個峰：大約( 例如，± 0.2°) 6.9、9.9、10.2、12.6、18.6、19.1、20.8、21.5及22.4º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少四個峰：大約( 例如，± 0.2°) 6.9、9.9、10.2、12.6、18.6、19.1、20.8、21.5及22.4º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少五個峰：大約( 例如，± 0.2°) 6.9、9.9、10.2、12.6、18.6、19.1、20.8、21.5及22.4º 2θ。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 6.9、9.9及19.1º 2θ處之峰。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 10.2及18.6º 2θ處之峰。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 20.8及22.4º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 6.9、9.9、10.2、12.6、18.6、19.1、20.8、21.5及22.4º 2θ處之峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜與 圖 12B中描繪之XRPD圖譜相匹配。在一實施例中，提供 圖 12B之形式5為三級丁醇及丙酮混合溶劑合物。
化合物1之形式5之另一代表性XRPD圖譜提供於 圖 12C中。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11個或所有XRPD峰位於大約以下位置( 例如，º 2θ ± 0.2)處：3.2、6.0、6.9、9.8、12.7、17.2、19.2、19.7、20.9、22.2、25.6及28.8º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少3者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少5者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少7者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少9者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少11者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於所有該等峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少三個峰：大約( 例如，± 0.2°) 6.0、6.9、9.8、12.7、17.2、19.2、19.7、20.9及22.2º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少四個峰：大約( 例如，± 0.2°) 6.0、6.9、9.8、12.7、17.2、19.2、19.7、20.9及22.2º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少五個峰：大約( 例如，± 0.2°) 6.0、6.9、9.8、12.7、17.2、19.2、19.7、20.9及22.2º 2θ。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 6.9、17.2及19.2º 2θ處之峰。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 6.0及22.2º 2θ處之峰。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 9.8及19.7º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 6.0、6.9、9.8、12.7、17.2、19.2、19.7、20.9及22.2º 2θ處之峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜與 圖 12C中描繪之XRPD圖譜相匹配。在一實施例中，提供 圖 12C之形式5為三級丁醇及THF混合溶劑合物。
在一實施例中，本文所述之XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射獲得的。在一實施例中，XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射藉由XRPD量測的，該Cu Kα輻射包含具有1.5406 Å之波長的Kα 1輻射及具有1.5444 Å之波長的Kα 2輻射。
形式5之TGA/DSC熱分析圖之代表性疊加圖提供於 圖 13中。在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其展現如藉由DSC所表徵之熱事件(吸熱)，其中起始溫度為約68℃ ( 例如± 2°)。在一實施例中，該熱事件具有約72℃ ( 例如± 2°)之峰值溫度。在一實施例中，該固體形式之特徵在於DSC熱分析圖與 圖 13中描繪之DSC熱分析圖相匹配。在一實施例中，DSC熱分析圖係如藉由DSC使用約10℃/分鐘之掃描速率所量測。在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其在自約25℃加熱至約170℃後展現約15.7%之重量損失。在一實施例中，該固體形式之特徵在於TGA熱分析圖與 圖 13中描繪之TGA熱分析圖相匹配。在一實施例中，TGA熱分析圖係如使用約10℃/分鐘之加熱速率所量測。在一實施例中，提供 圖 13之形式5為2-丙醇及三級丁醇混合溶劑合物。
形式5之TGA/DSC熱分析圖之代表性疊加圖提供於 圖 14中。在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其展現如藉由DSC所表徵之熱事件(吸熱)，其中起始溫度為約67℃ ( 例如± 2°)。在一實施例中，該熱事件具有約71℃ ( 例如± 2°)之峰值溫度。在一實施例中，該固體形式之特徵在於DSC熱分析圖與 圖 14中描繪之DSC熱分析圖相匹配。在一實施例中，DSC熱分析圖係如藉由DSC使用約10℃/分鐘之掃描速率所量測。在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其在自約25℃加熱至約170℃後展現約12.9%之重量損失。在一實施例中，該固體形式之特徵在於TGA熱分析圖與 圖 14中描繪之TGA熱分析圖相匹配。在一實施例中，TGA熱分析圖係如使用約10℃/分鐘之加熱速率所量測。在一實施例中，提供 圖 14之形式5為丙酮及三級丁醇混合溶劑合物。
形式5之TGA/DSC熱分析圖之代表性疊加圖提供於 圖 15中。在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其展現如藉由DSC所表徵之熱事件(吸熱)，其中起始溫度為約59℃ ( 例如± 2°)。在一實施例中，該熱事件具有約62℃ ( 例如± 2°)之峰值溫度。在一實施例中，該固體形式之特徵在於DSC熱分析圖與 圖 15中描繪之DSC熱分析圖相匹配。在一實施例中，DSC熱分析圖係如藉由DSC使用約10℃/分鐘之掃描速率所量測。在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其在自約25℃加熱至約170℃後展現約19.1%之重量損失。在一實施例中，該固體形式之特徵在於TGA熱分析圖與 圖 15中描繪之TGA熱分析圖相匹配。在一實施例中，TGA熱分析圖係如使用約10℃/分鐘之加熱速率所量測。在一實施例中，提供 圖 15之形式5為THF及三級丁醇混合溶劑合物。
在一些實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其為化合物1之遊離鹼的結晶溶劑合物。在一些實施例中，該固體形式實質上不含非晶化合物1。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物1之其他固體形式( 例如，結晶形式)。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物1之鹽。在一些實施例中，提供實質上純的固體形式。在一些實施例中，該固體形式為實質上化學上純的。在一些實施例中，該固體形式為實質上物理上純的。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其為同構溶劑合物。在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其為混合溶劑合物。在一實施例中，該固體形式為2-丙醇及三級丁醇混合溶劑合物。在另一實施例中，該固體形式為丙酮及三級丁醇混合溶劑合物。在另一實施例中，該固體形式為THF及三級丁醇混合溶劑合物。在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其中化合物1與溶劑之莫耳比介於約1:0.1至約1:1.1範圍內。在一實施例中，化合物1與溶劑(例如丙酮)之莫耳比為約1:0.1。在一實施例中，化合物1與溶劑(例如2-丙醇)之莫耳比為約1:0.4。在一實施例中，化合物1與溶劑(例如三級丁醇)之莫耳比為約1:0.6。在一實施例中，化合物1與溶劑(例如THF)之莫耳比為約1:0.7。在一實施例中，化合物1與溶劑之莫耳比為約1:0.7。在一實施例中，化合物1與兩種溶劑之混合物之莫耳比為約1:0.5至1:1.9。在一實施例中，化合物1與兩種溶劑(例如2-丙醇及三級丁醇)之混合物之莫耳比為約1:1.0。在一實施例中，化合物1與兩種溶劑(例如丙酮及三級丁醇)之混合物之莫耳比為約1:0.8。在一實施例中，化合物1與兩種溶劑(例如THF及三級丁醇)之混合物之莫耳比為約1:1.3。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之形式5及化合物1之非晶遊離鹼的固體形式。在一實施例中，本文提供一種包含遊離鹼化合物1之形式5及本文所提供之化合物1之遊離鹼之一或多種其他結晶形式的固體形式。
本申請案涵蓋上述實施例之所有組合。 5.2.1.6 化合物 1 之形式 6
在一實施例中，本文提供化合物1之形式6。化合物1之形式6之代表性XRPD圖譜提供於 圖 16中。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個或所有XRPD峰位於大約以下位置( 例如，º 2θ ± 0.2)處：5.8、6.0、9.0、10.0、11.5、12.0、17.3、18.0、19.0、20.1、21.5、22.4及24.1º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少3者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少5者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少7者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少9者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少11者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於所有該等峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少三個峰：大約( 例如，± 0.2°) 5.8、6.0、10.0、18.1、20.1、22.4及24.1º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少四個峰：大約( 例如，± 0.2°) 5.8、6.0、10.0、18.1、20.1、22.4及24.1º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少五個峰：大約( 例如，± 0.2°) 5.8、6.0、10.0、18.1、20.1、22.4及24.1º 2θ。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 5.8、10.0及18.1º 2θ處之峰。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 6.0及22.4º 2θ處之峰。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 20.1及24.1º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 11.5及12.0º 2θ處之峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜與 圖 16中描繪之XRPD圖譜相匹配。
在一實施例中，本文所述之XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射獲得的。在一實施例中，XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射藉由XRPD量測的，該Cu Kα輻射包含具有1.5406 Å之波長的Kα 1輻射及具有1.5444 Å之波長的Kα 2輻射。
在一些實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其為化合物1之遊離鹼的結晶溶劑合物。在一些實施例中，該固體形式實質上不含非晶化合物1。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物1之其他固體形式(例如，結晶形式)。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物1之鹽。在一些實施例中，提供實質上純的固體形式。在一些實施例中，該固體形式為實質上化學上純的。在一些實施例中，該固體形式為實質上物理上純的。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之形式6及化合物1之非晶遊離鹼的固體形式。在一實施例中，本文提供一種包含遊離鹼化合物1之形式6及本文所提供之化合物1之遊離鹼之一或多種其他結晶形式的固體形式。
本申請案涵蓋上述實施例之所有組合。 5.2.1.7 化合物 1 之形式 7
在一實施例中，本文提供化合物1之形式7。化合物1之形式7之代表性XRPD圖譜提供於 圖 17中。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13個或所有XRPD峰位於大約以下位置( 例如，º 2θ ± 0.2)處：5.9、8.6、9.1、10.6、12.0、12.1、16.7、17.8、19.6、20.7、21.0、21.2、21.4及23.4º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少3者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少5者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少7者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少9者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少11者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於所有該等峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少三個峰：大約( 例如，± 0.2°) 5.9、9.1、10.6、12.0、16.7、17.8、19.6、21.2及23.4º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少四個峰：大約( 例如，± 0.2°) 5.9、9.1、10.6、12.0、16.7、17.8、19.6、21.2及23.4º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少五個峰：大約( 例如，± 0.2°) 5.9、9.1、10.6、12.0、16.7、17.8、19.6、21.2及23.4º 2θ。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 5.9、9.1及19.6º 2θ處之峰。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 12.0及23.4º 2θ處之峰。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 10.6及21.2º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 5.9、9.1、10.6、12.0、16.7、17.8、19.6、21.2及23.4º 2θ處之峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜與 圖 17中描繪之XRPD圖譜相匹配。
在一實施例中，本文所述之XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射獲得的。在一實施例中，XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射藉由XRPD量測的，該Cu Kα輻射包含具有1.5406 Å之波長的Kα 1輻射及具有1.5444 Å之波長的Kα 2輻射。
形式7之TGA/DSC熱分析圖之代表性疊加圖提供於 圖 18中。在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其展現如藉由DSC所表徵之熱事件(吸熱)，其中起始溫度為約83℃ ( 例如± 2°)。在一實施例中，該熱事件具有約89℃ ( 例如± 2°)之峰值溫度。在一實施例中，該固體形式之特徵在於DSC熱分析圖與 圖 18中描繪之DSC熱分析圖相匹配。在一實施例中，DSC熱分析圖係如藉由DSC使用約10℃/分鐘之掃描速率所量測。在一實施例中，提供 圖 18之形式7為MIBK溶劑合物。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其在自約85℃加熱至約135℃後展現約15.5%之重量損失。在一實施例中，該固體形式之特徵在於TGA熱分析圖與 圖 18中描繪之TGA熱分析圖相匹配。在一實施例中，TGA熱分析圖係如使用約10℃/分鐘之加熱速率所量測。
在一些實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其為化合物1之遊離鹼的結晶溶劑合物。在一些實施例中，該固體形式實質上不含非晶化合物1。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物1之其他固體形式( 例如，結晶形式)。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物1之鹽。在一些實施例中，提供實質上純的固體形式。在一些實施例中，該固體形式為實質上化學上純的。在一些實施例中，該固體形式為實質上物理上純的。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其中化合物1與溶劑之莫耳比介於約1:0.5至約1:1.5範圍內。在一實施例中，化合物1與溶劑之莫耳比介於約1:0.6至約1:1.1範圍內。在一實施例中，該固體形式為化合物1之遊離鹼之MIBK溶劑合物。在一實施例中，化合物1與MIBK之莫耳比為約1:0.7。在一實施例中，化合物1與MIBK之莫耳比為約1:0.8。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之形式7及化合物1之非晶遊離鹼的固體形式。在一實施例中，本文提供一種包含遊離鹼化合物1之形式7及本文所提供之化合物1之遊離鹼之一或多種其他結晶形式的固體形式。
本申請案涵蓋上述實施例之所有組合。 5.2.1.8 化合物 1 之形式 8
在一實施例中，本文提供化合物1之形式8。化合物1之形式8之代表性XRPD圖譜提供於 圖 19中。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個或所有XRPD峰位於大約以下位置( 例如，º 2θ ± 0.2)處：6.0、6.1、8.8、9.2、9.8、10.8、11.9、12.1、17.0、18.0、18.9、19.7、20.1、20.3、20.9、21.3、21.5、21.6、23.6、24.0及25.6º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少3者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少5者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少7者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少9者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少11者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於所有該等峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少三個峰：大約( 例如，± 0.2°) 6.0、9.2、10.8、11.9、12.1、17.0、18.0、19.7及21.5º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少四個峰：大約( 例如，± 0.2°) 6.0、9.2、10.8、11.9、12.1、17.0、18.0、19.7及21.5º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少五個峰：大約( 例如，± 0.2°) 6.0、9.2、10.8、11.9、12.1、17.0、18.0、19.7及21.5º 2θ。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 6.0、17.0及19.7º 2θ處之峰。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 9.2及21.5º 2θ處之峰。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 10.8及18.0º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 6.0、9.2、10.8、11.9、12.1、17.0、18.0、19.7及21.5º 2θ處之峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜與 圖 19中描繪之XRPD圖譜相匹配。
在一實施例中，本文所述之XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射獲得的。在一實施例中，XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射藉由XRPD量測的，該Cu Kα輻射包含具有1.5406 Å之波長的Kα 1輻射及具有1.5444 Å之波長的Kα 2輻射。
形式8之TGA/DSC熱分析圖之代表性疊加圖提供於 圖 20中。在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其展現如藉由DSC所表徵之熱事件(吸熱)，其中起始溫度為約74℃ ( 例如± 2°)。在一實施例中，該熱事件具有約77℃ ( 例如± 2°)之峰值溫度。在一實施例中，該固體形式之特徵在於DSC熱分析圖與 圖 20中描繪之DSC熱分析圖相匹配。在一實施例中，DSC熱分析圖係如藉由DSC使用約10℃/分鐘之掃描速率所量測。在一實施例中，提供 圖 20之形式8為THF溶劑合物。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其在自約70℃加熱至約150℃後展現約15.5%之重量損失。在一實施例中，該固體形式之特徵在於TGA熱分析圖與 圖 20中描繪之TGA熱分析圖相匹配。在一實施例中，TGA熱分析圖係如使用約10℃/分鐘之加熱速率所量測。
在一些實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其為化合物1之遊離鹼的結晶溶劑合物。在一些實施例中，該固體形式實質上不含非晶化合物1。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物1之其他固體形式( 例如，結晶形式)。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物1之鹽。在一些實施例中，提供實質上純的固體形式。在一些實施例中，該固體形式為實質上化學上純的。在一些實施例中，該固體形式為實質上物理上純的。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其中化合物1與溶劑之莫耳比介於約1:0.5至約1:2範圍內。在一實施例中，化合物1與溶劑之莫耳比介於約1:1至約1:1.7範圍內。在一實施例中，該固體形式為化合物1之遊離鹼之THF溶劑合物。在一實施例中，化合物1與THF之莫耳比為約1:1.1。在一實施例中，化合物1與THF之莫耳比為約1:1.6。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之形式8及化合物1之非晶遊離鹼的固體形式。在一實施例中，本文提供一種包含遊離鹼化合物1之形式8及本文所提供之化合物1之遊離鹼之一或多種其他結晶形式的固體形式。
本申請案涵蓋上述實施例之所有組合。 5.2.1.9 化合物 1 之形式 9
在一實施例中，本文提供化合物1之形式9。化合物1之形式9之代表性XRPD圖譜提供於 圖 21中。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19個或所有XRPD峰位於大約以下位置( 例如，º 2θ ± 0.2)處：5.9、8.7、8.8、9.2、9.7、10.5、11.9、12.0、14.1、17.2、17.7、18.0、19.1、19.4、19.6、21.1、21.4、23.3、23.7及25.5º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少3者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少5者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少7者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少9者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少11者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於所有該等峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少三個峰：大約( 例如，± 0.2°) 5.9、10.5、11.9、12.0、17.2、17.7、19.4、19.6、21.4及23.3º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少四個峰：大約( 例如，± 0.2°) 5.9、10.5、11.9、12.0、17.2、17.7、19.4、19.6、21.4及23.3º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少五個峰：大約( 例如，± 0.2°) 5.9、10.5、11.9、12.0、17.2、17.7、19.4、19.6、21.4及23.3º 2θ。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 5.9、17.2及19.4º 2θ處之峰。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 17.7及19.6º 2θ處之峰。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 11.9及23.3º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 5.9、10.5、11.9、12.0、17.2、17.7、19.4、19.6、21.4及23.3º 2θ處之峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜與 圖 21中描繪之XRPD圖譜相匹配。
在一實施例中，本文所述之XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射獲得的。在一實施例中，XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射藉由XRPD量測的，該Cu Kα輻射包含具有1.5406 Å之波長的Kα 1輻射及具有1.5444 Å之波長的Kα 2輻射。
形式9之TGA/DSC熱分析圖之代表性疊加圖提供於 圖 22中。在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其展現如藉由DSC所表徵之熱事件(吸熱)，其中起始溫度為約112℃ ( 例如± 2°)。在一實施例中，該熱事件具有約117℃ ( 例如± 2°)之峰值溫度。在一實施例中，該固體形式之特徵在於DSC熱分析圖與 圖 22中描繪之DSC熱分析圖相匹配。在一實施例中，DSC熱分析圖係如藉由DSC使用約10℃/分鐘之掃描速率所量測。在一實施例中，提供 圖 22之形式9為環己酮溶劑合物。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其在自約110℃加熱至約180℃後展現約17.9%之重量損失。在一實施例中，該固體形式之特徵在於TGA熱分析圖與 圖 22中描繪之TGA熱分析圖相匹配。在一實施例中，TGA熱分析圖係如使用約10℃/分鐘之加熱速率所量測。
在一些實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其為化合物1之遊離鹼的結晶溶劑合物。在一些實施例中，該固體形式實質上不含非晶化合物1。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物1之其他固體形式( 例如，結晶形式)。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物1之鹽。在一些實施例中，提供實質上純的固體形式。在一些實施例中，該固體形式為實質上化學上純的。在一些實施例中，該固體形式為實質上物理上純的。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其中化合物1與溶劑之莫耳比介於約1:0.5至約1:1.5範圍內。在一實施例中，化合物1與溶劑之莫耳比介於約1:0.8至約1:1.2範圍內。在一實施例中，該固體形式為化合物1之遊離鹼之環己酮溶劑合物。在一實施例中，化合物1與環己酮之莫耳比為約1:1。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之形式9及化合物1之非晶遊離鹼的固體形式。在一實施例中，本文提供一種包含遊離鹼化合物1之形式9及本文所提供之化合物1之遊離鹼之一或多種其他結晶形式的固體形式。
本申請案涵蓋上述實施例之所有組合。 5.2.1.10 化合物 1 之形式 10
在一實施例中，本文提供化合物1之形式10。化合物1之形式10之代表性XRPD圖譜提供於 圖 23中。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19個或所有XRPD峰位於大約以下位置( 例如，º 2θ ± 0.2)處：5.7、5.8、5.9、8.2、8.4、8.6、10.6、11.2、12.9、16.1、17.7、19.2、19.3、20.2、21.0、21.1、21.3、22.5、22.7及22.9º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少3者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少5者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少7者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少9者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少11者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於所有該等峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少三個峰：大約( 例如，± 0.2°) 5.9、8.4、8.6、10.6、11.2、12.9、16.1、19.3及21.1º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少四個峰：大約( 例如，± 0.2°) 5.9、8.4、8.6、10.6、11.2、12.9、16.1、19.3及21.1º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少五個峰：大約( 例如，± 0.2°) 5.9、8.4、8.6、10.6、11.2、12.9、16.1、19.3及21.1º 2θ。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 5.9、8.4及8.6º 2θ處之峰。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 10.6及16.1º 2θ處之峰。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 11.2及19.3º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 5.9、8.4、8.6、10.6、11.2、12.9、16.1、19.3及21.1º 2θ處之峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜與 圖 23中描繪之XRPD圖譜相匹配。
在一實施例中，本文所述之XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射獲得的。在一實施例中，XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射藉由XRPD量測的，該Cu Kα輻射包含具有1.5406 Å之波長的Kα 1輻射及具有1.5444 Å之波長的Kα 2輻射。
形式10之TGA/DSC熱分析圖之代表性疊加圖提供於 圖 24中。在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其展現如藉由DSC所表徵之熱事件(吸熱)，其中起始溫度為約85℃ ( 例如± 2°)。在一實施例中，該熱事件具有約91℃ ( 例如± 2°)之峰值溫度。在一實施例中，該固體形式之特徵在於DSC熱分析圖與 圖 24中描繪之DSC熱分析圖相匹配。在一實施例中，DSC熱分析圖係如藉由DSC使用約10℃/分鐘之掃描速率所量測。在一實施例中，提供 圖 24之形式10為MIBK溶劑合物。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其在自約85℃加熱至約120℃後展現約17.6%之重量損失。在一實施例中，該固體形式之特徵在於TGA熱分析圖與 圖 24中描繪之TGA熱分析圖相匹配。在一實施例中，TGA熱分析圖係如使用約10℃/分鐘之加熱速率所量測。
在一些實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其為化合物1之遊離鹼的結晶溶劑合物。在一些實施例中，該固體形式實質上不含非晶化合物1。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物1之其他固體形式( 例如，結晶形式)。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物1之鹽。在一些實施例中，提供實質上純的固體形式。在一些實施例中，該固體形式為實質上化學上純的。在一些實施例中，該固體形式為實質上物理上純的。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其中化合物1與溶劑之莫耳比介於約1:0.5至約1:1.5範圍內。在一實施例中，化合物1與溶劑之莫耳比介於約1:0.8至約1:1.2範圍內。在一實施例中，該固體形式為化合物1之遊離鹼之MIBK溶劑合物。在一實施例中，化合物1與MIBK之莫耳比為約1:1。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之形式10及化合物1之非晶遊離鹼的固體形式。在一實施例中，本文提供一種包含遊離鹼化合物1之形式10及本文所提供之化合物1之遊離鹼之一或多種其他結晶形式的固體形式。
本申請案涵蓋上述實施例之所有組合。 5.2.1.11 化合物 1 之形式 11
在一實施例中，本文提供化合物1之形式11。化合物1之形式11之代表性XRPD圖譜提供於 圖 25中。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17個或所有XRPD峰位於大約以下位置( 例如，º 2θ ± 0.2)處：5.9、8.6、9.1、10.0、10.7、10.9、11.7、12.0、12.2、14.4、14.8、16.7、17.8、19.3、20.1、20.7、21.3及24.7º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少3者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少5者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少7者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少9者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少11者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於所有該等峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少三個峰：大約( 例如，± 0.2°) 5.9、9.1、10.7、12.0、12.2、16.7、17.8、20.1及21.3º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少四個峰：大約( 例如，± 0.2°) 5.9、9.1、10.7、12.0、12.2、16.7、17.8、20.1及21.3º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少五個峰：大約( 例如，± 0.2°) 5.9、9.1、10.7、12.0、12.2、16.7、17.8、20.1及21.3º 2θ。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 5.9、10.7及20.1º 2θ處之峰。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 12.0及23.1º 2θ處之峰。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 9.1及16.7º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 5.9、9.1、10.7、12.0、12.2、16.7、17.8、20.1及21.3º 2θ處之峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜與 圖 25中描繪之XRPD圖譜相匹配。
在一實施例中，本文所述之XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射獲得的。在一實施例中，XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射藉由XRPD量測的，該Cu Kα輻射包含具有1.5406 Å之波長的Kα 1輻射及具有1.5444 Å之波長的Kα 2輻射。
形式11之TGA/DSC熱分析圖之代表性疊加圖提供於 圖 26中。在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其展現如藉由DSC所表徵之熱事件(吸熱)，其中起始溫度為約92℃ ( 例如± 2°)。在一實施例中，該熱事件具有約97℃ ( 例如± 2°)之峰值溫度。在一實施例中，該固體形式之特徵在於DSC熱分析圖與 圖 26中描繪之DSC熱分析圖相匹配。在一實施例中，DSC熱分析圖係如藉由DSC使用約10℃/分鐘之掃描速率所量測。在一實施例中，提供 圖 26之形式11為MEK溶劑合物。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其在自約90℃加熱至約150℃後展現約14.4%之重量損失。在一實施例中，該固體形式之特徵在於TGA熱分析圖與 圖 26中描繪之TGA熱分析圖相匹配。在一實施例中，TGA熱分析圖係如使用約10℃/分鐘之加熱速率所量測。
在一些實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其為化合物1之遊離鹼的結晶溶劑合物。在一些實施例中，該固體形式實質上不含非晶化合物1。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物1之其他固體形式( 例如，結晶形式)。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物1之鹽。在一些實施例中，提供實質上純的固體形式。在一些實施例中，該固體形式為實質上化學上純的。在一些實施例中，該固體形式為實質上物理上純的。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其中化合物1與溶劑之莫耳比介於約1:0.5至約1:1.5範圍內。在一實施例中，化合物1與溶劑之莫耳比介於約1:0.7至約1:1.2範圍內。在一實施例中，該固體形式為化合物1之遊離鹼之MEK溶劑合物。在一實施例中，化合物1與MEK之莫耳比為約1:0.8。在一實施例中，化合物1與MEK之莫耳比為約1:1。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之形式11及化合物1之非晶遊離鹼的固體形式。在一實施例中，本文提供一種包含遊離鹼化合物1之形式11及本文所提供之化合物1之遊離鹼之一或多種其他結晶形式的固體形式。
本申請案涵蓋上述實施例之所有組合。 5.2.1.12 化合物 1 之形式 12
在一實施例中，本文提供化合物1之形式12。化合物1之形式12之代表性XRPD圖譜提供於 圖 27中。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18個或所有XRPD峰位於大約以下位置( 例如，º 2θ ± 0.2)處：5.8、5.9、8.7、9.1、10.5、11.8、11.9、14.0、16.9、17.7、18.8、19.2、19.9、20.4、20.8、21.1、21.7、22.1及23.0º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少3者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少5者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少7者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少9者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少11者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於所有該等峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少三個峰：大約( 例如，± 0.2°) 5.8、5.9、8.7、9.1、17.7、18.8、19.2、21.1及22.1º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少四個峰：大約( 例如，± 0.2°) 5.8、5.9、8.7、9.1、17.7、18.8、19.2、21.1及22.1º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少五個峰：大約( 例如，± 0.2°) 5.8、5.9、8.7、9.1、17.7、18.8、19.2、21.1及22.1º 2θ。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 5.8、19.2及22.1º 2θ處之峰。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 5.9及17.7º 2θ處之峰。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 8.7及18.8º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 5.8、5.9、8.7、9.1、17.7、18.8、19.2、21.1及22.1º 2θ處之峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜與 圖 27中描繪之XRPD圖譜相匹配。
在一實施例中，本文所述之XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射獲得的。在一實施例中，XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射藉由XRPD量測的，該Cu Kα輻射包含具有1.5406 Å之波長的Kα 1輻射及具有1.5444 Å之波長的Kα 2輻射。
形式12之TGA/DSC熱分析圖之代表性疊加圖提供於 圖 28中。在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其展現如藉由DSC所表徵之熱事件(吸熱)，其中起始溫度為約95℃ ( 例如± 2°)。在一實施例中，該熱事件具有約102℃ ( 例如± 2°)之峰值溫度。在一實施例中，該固體形式之特徵在於DSC熱分析圖與 圖 28中描繪之DSC熱分析圖相匹配。在一實施例中，DSC熱分析圖係如藉由DSC使用約10℃/分鐘之掃描速率所量測。在一實施例中，提供 圖 28之形式12為甲基環己烷溶劑合物。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其在自約95℃加熱至約150℃後展現約16.1%之重量損失。在一實施例中，該固體形式之特徵在於TGA熱分析圖與 圖 28中描繪之TGA熱分析圖相匹配。在一實施例中，TGA熱分析圖係如使用約10℃/分鐘之加熱速率所量測。
在一些實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其為化合物1之遊離鹼的結晶溶劑合物。在一些實施例中，該固體形式實質上不含非晶化合物1。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物1之其他固體形式( 例如，結晶形式)。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物1之鹽。在一些實施例中，提供實質上純的固體形式。在一些實施例中，該固體形式為實質上化學上純的。在一些實施例中，該固體形式為實質上物理上純的。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其中化合物1與溶劑之莫耳比介於約1:0.5至約1:1.5範圍內。在一實施例中，化合物1與溶劑之莫耳比介於約1:0.7至約1:1.1範圍內。在一實施例中，該固體形式為化合物1之遊離鹼之甲基環己烷溶劑合物。在一實施例中，化合物1與甲基環己烷之莫耳比為約1:0.8。在一實施例中，化合物1與甲基環己烷之莫耳比為約1:0.9。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之形式12及化合物1之非晶遊離鹼的固體形式。在一實施例中，本文提供一種包含遊離鹼化合物1之形式12及本文所提供之化合物1之遊離鹼之一或多種其他結晶形式的固體形式。
本申請案涵蓋上述實施例之所有組合。 5.2.1.13 化合物 1 之形式 13
在一實施例中，本文提供化合物1之形式13。化合物1之形式13之代表性XRPD圖譜提供於 圖 29中。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21個或所有XRPD峰位於大約以下位置( 例如，º 2θ ± 0.2)處：5.9、8.9、9.2、9.5、10.4、11.6、11.9、12.1、13.9、15.6、17.2、17.8、18.5、19.2、19.9、20.3、20.8、21.4、22.2、22.9、23.1及24.0º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少3者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少5者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少7者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少9者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少11者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於所有該等峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少三個峰：大約( 例如，± 0.2°) 5.9、8.9、9.2、10.4、11.9、17.2、17.8、19.2、21.4及23.1º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少四個峰：大約( 例如，± 0.2°) 5.9、8.9、9.2、10.4、11.9、17.2、17.8、19.2、21.4及23.1º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少五個峰：大約( 例如，± 0.2°) 5.9、8.9、9.2、10.4、11.9、17.2、17.8、19.2、21.4及23.1º 2θ。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 5.9、9.2及19.2º 2θ處之峰。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 11.9及17.2º 2θ處之峰。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 10.4、21.4及23.1º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 5.9、8.9、9.2、10.4、11.9、17.2、17.8、19.2、21.4及23.1º 2θ處之峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜與 圖 29中描繪之XRPD圖譜相匹配。
在一實施例中，本文所述之XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射獲得的。在一實施例中，XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射藉由XRPD量測的，該Cu Kα輻射包含具有1.5406 Å之波長的Kα 1輻射及具有1.5444 Å之波長的Kα 2輻射。
形式13之TGA/DSC熱分析圖之代表性疊加圖提供於 圖 30中。在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其展現如藉由DSC所表徵之熱事件(吸熱)，其中起始溫度為約123℃ ( 例如± 2°)。在一實施例中，該熱事件具有約129℃ ( 例如± 2°)之峰值溫度。在一實施例中，該固體形式之特徵在於DSC熱分析圖與 圖 30中描繪之DSC熱分析圖相匹配。在一實施例中，DSC熱分析圖係如藉由DSC使用約10℃/分鐘之掃描速率所量測。在一實施例中，提供 圖 30之形式13為環己烷溶劑合物。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其在自約120℃加熱至約150℃後展現約14.5%之重量損失。在一實施例中，該固體形式之特徵在於TGA熱分析圖與 圖 30中描繪之TGA熱分析圖相匹配。在一實施例中，TGA熱分析圖係如使用約10℃/分鐘之加熱速率所量測。
在一些實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其為化合物1之遊離鹼的結晶溶劑合物。在一些實施例中，該固體形式實質上不含非晶化合物1。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物1之其他固體形式( 例如，結晶形式)。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物1之鹽。在一些實施例中，提供實質上純的固體形式。在一些實施例中，該固體形式為實質上化學上純的。在一些實施例中，該固體形式為實質上物理上純的。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其中化合物1與溶劑之莫耳比介於約1:0.5至約1:1.5範圍內。在一實施例中，化合物1與溶劑之莫耳比介於約1:0.6至約1:1.1範圍內。在一實施例中，該固體形式為化合物1之遊離鹼之環己烷溶劑合物。在一實施例中，化合物1與環己烷之莫耳比為約1:0.7。在一實施例中，化合物1與環己烷之莫耳比為約1:0.9。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之形式13及化合物1之非晶遊離鹼的固體形式。在一實施例中，本文提供一種包含遊離鹼化合物1之形式13及本文所提供之化合物1之遊離鹼之一或多種其他結晶形式的固體形式。
本申請案涵蓋上述實施例之所有組合。 5.2.1.14 化合物 1 之形式 14
在一實施例中，本文提供化合物1之形式14。化合物1之形式14之代表性XRPD圖譜提供於 圖 31中。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18個或所有XRPD峰位於大約以下位置( 例如，º 2θ ± 0.2)處：6.7、6.8、9.7、10.1、12.5、16.6、16.9、17.1、18.2、18.9、19.4、20.6、21.2、21.8、22.2、22.6、23.5、24.5及25.2º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少3者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少5者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少7者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少9者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少11者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於所有該等峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少三個峰：大約( 例如，± 0.2°) 6.7、6.8、9.7、12.5、16.9、17.1、18.9、21.2及22.2º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少四個峰：大約( 例如，± 0.2°) 6.7、6.8、9.7、12.5、16.9、17.1、18.9、21.2及22.2º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少五個峰：大約( 例如，± 0.2°) 6.7、6.8、9.7、12.5、16.9、17.1、18.9、21.2及22.2º 2θ。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 6.7、16.9及18.9º 2θ處之峰。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 6.8及22.2º 2θ處之峰。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 9.7及21.2º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 6.7、6.8、9.7、12.5、16.9、17.1、18.9、21.2及22.2º 2θ處之峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜與 圖 31中描繪之XRPD圖譜相匹配。
在一實施例中，本文所述之XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射獲得的。在一實施例中，XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射藉由XRPD量測的，該Cu Kα輻射包含具有1.5406 Å之波長的Kα 1輻射及具有1.5444 Å之波長的Kα 2輻射。
形式14之TGA/DSC熱分析圖之代表性疊加圖提供於 圖 32中。在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其展現如藉由DSC所表徵之熱事件(吸熱)，其中起始溫度為約75℃ ( 例如± 2°)。在一實施例中，該熱事件具有約80℃ ( 例如± 2°)之峰值溫度。在一實施例中，該固體形式之特徵在於DSC熱分析圖與 圖 32中描繪之DSC熱分析圖相匹配。在一實施例中，DSC熱分析圖係如藉由DSC使用約10℃/分鐘之掃描速率所量測。在一實施例中，提供 圖 32之形式14為環己酮及三級丁醇之混合溶劑合物。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其在自約75℃加熱至約150℃後展現約27.9%之重量損失。在一實施例中，該固體形式之特徵在於TGA熱分析圖與 圖 32中描繪之TGA熱分析圖相匹配。在一實施例中，TGA熱分析圖係如使用約10℃/分鐘之加熱速率所量測。
在一些實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其為化合物1之遊離鹼的結晶溶劑合物。在一些實施例中，該固體形式實質上不含非晶化合物1。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物1之其他固體形式( 例如，結晶形式)。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物1之鹽。在一些實施例中，提供實質上純的固體形式。在一些實施例中，該固體形式為實質上化學上純的。在一些實施例中，該固體形式為實質上物理上純的。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其為混合溶劑合物。在一實施例中，該固體形式為環己酮及三級丁醇混合溶劑合物。在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其中化合物1與溶劑之莫耳比介於約1:0.9至約1:2範圍內。在一實施例中，化合物1與溶劑之莫耳比為約1:1.4。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之形式14及化合物1之非晶遊離鹼的固體形式。在一實施例中，本文提供一種包含遊離鹼化合物1之形式14及本文所提供之化合物1之遊離鹼之一或多種其他結晶形式的固體形式。
本申請案涵蓋上述實施例之所有組合。 5.2.1.15 化合物 1 之形式 15
在一實施例中，本文提供化合物1之形式15。化合物1之形式15之代表性XRPD圖譜提供於 圖 33中。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18個或所有XRPD峰位於大約以下位置( 例如，º 2θ ± 0.2)處：5.7、6.1、6.7、7.1、7.7、9.1、10.0、10.6、12.8、16.7、17.5、18.8、19.3、20.0、20.5、22.0、22.8、23.4及24.8º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少3者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少5者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少7者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少9者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少11者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於所有該等峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少三個峰：大約( 例如，± 0.2°) 6.7、7.1、10.0、10.6、18.8、20.0、20.5、22.0及22.8º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少四個峰：大約( 例如，± 0.2°) 6.7、7.1、10.0、10.6、18.8、20.0、20.5、22.0及22.8º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少五個峰：大約( 例如，± 0.2°) 6.7、7.1、10.0、10.6、18.8、20.0、20.5、22.0及22.8º 2θ。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 6.7、22.0及22.8º 2θ處之峰。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 18.8及20.5º 2θ處之峰。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 10.6及20.0º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 6.7、7.1、10.0、10.6、18.8、20.0、20.5、22.0及22.8º 2θ處之峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜與 圖 33中描繪之XRPD圖譜相匹配。
在一實施例中，本文所述之XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射獲得的。在一實施例中，XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射藉由XRPD量測的，該Cu Kα輻射包含具有1.5406 Å之波長的Kα 1輻射及具有1.5444 Å之波長的Kα 2輻射。
形式15之TGA/DSC熱分析圖之代表性疊加圖提供於 圖 34中。在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其展現如藉由DSC所表徵之熱事件(放熱)，其中起始溫度為約173℃ ( 例如± 2°)。在一實施例中，該熱事件具有約179℃ ( 例如± 2°)之峰值溫度。在一實施例中，該固體形式之特徵在於DSC熱分析圖與 圖 34中描繪之DSC熱分析圖相匹配。在一實施例中，DSC熱分析圖係如藉由DSC使用約10℃/分鐘之掃描速率所量測。在一實施例中，提供 圖 34之形式15為丙酮溶劑合物。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其在自約25℃加熱至約150℃後展現約8.5%之重量損失。在一實施例中，該固體形式之特徵在於TGA熱分析圖與 圖 34中描繪之TGA熱分析圖相匹配。在一實施例中，TGA熱分析圖係如使用約10℃/分鐘之加熱速率所量測。
在一些實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其為化合物1之遊離鹼的結晶溶劑合物。在一些實施例中，該固體形式實質上不含非晶化合物1。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物1之其他固體形式( 例如，結晶形式)。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物1之鹽。在一些實施例中，提供實質上純的固體形式。在一些實施例中，該固體形式為實質上化學上純的。在一些實施例中，該固體形式為實質上物理上純的。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之固體形式，其中化合物1與溶劑之莫耳比介於約1:0.5至約1:1.2範圍內。在一實施例中，化合物1與溶劑之莫耳比介於約1:0.6至約1:1.1範圍內。在一實施例中，該固體形式為化合物1之遊離鹼之丙酮溶劑合物。在一實施例中，化合物1與丙酮之莫耳比為約1:0.7。在一實施例中，化合物1與丙酮之莫耳比為約1:1。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之遊離鹼之形式15及化合物1之非晶遊離鹼的固體形式。在一實施例中，本文提供一種包含遊離鹼化合物1之形式15及本文所提供之化合物1之遊離鹼之一或多種其他結晶形式的固體形式。
本申請案涵蓋上述實施例之所有組合。 5.2.2. 製備化合物1之固體形式之方法
如本文所用且除非另有規定，否則所有溶劑比率均意謂體積比。
在一實施例中，本文提供一種用於製備式(I)化合物之形式1的方法，該方法包括： (i)      使包含式(I)化合物之至少一種非形式1固體形式之組合物暴露於一或多種溶劑持續足以將非形式1固體形式之總量的至少約50%轉化為形式1之一段時期；及 (ii)     回收該形式1。
在一實施例中，使非形式1固體形式暴露於一種溶劑。在一實施例中，使非形式1固體形式暴露於兩種溶劑之混合物。在一實施例中，使非形式1固體形式暴露於一或多種溶劑。在一實施例中，該溶劑為有機溶劑。在一實施例中，該溶劑為2-MeTHF、乙酸異丙酯、庚烷或其混合物。在一實施例中，該溶劑為2-MeTHF。在一實施例中，該溶劑為乙酸異丙酯。在一實施例中，該溶劑為2-MeTHF及庚烷之混合物。在一實施例中，2-MeTHF與庚烷之比率為約1:2至約1:6。在一實施例中，該溶劑為乙酸異丙酯及庚烷之混合物。在一實施例中，乙酸異丙酯與庚烷之比率為約1:2至約1:6。在一實施例中，將反溶劑添加至該溶劑中。在一實施例中，該反溶劑為非極性有機溶劑。在一實施例中，該非極性有機溶劑為烴溶劑。在一實施例中，該反溶劑為庚烷。在一實施例中，該溶劑為2-MeTHF且該反溶劑為庚烷。在一實施例中，該溶劑為乙酸異丙酯且該反溶劑為庚烷。在一實施例中，溶劑與反溶劑之最終比率為約1:2至約1:6。在一實施例中，使非形式1固體形式在室溫下暴露於溶劑及/或反溶劑。在一實施例中，使非形式1固體形式在高於室溫之溫度下暴露於溶劑及/或反溶劑。在一實施例中，使非形式1固體形式在約25℃至約60℃之溫度下暴露於溶劑及/或反溶劑。
在一實施例中，非形式1固體形式為式(I)化合物之非晶固體形式。在一實施例中，非形式1固體形式為式(I)化合物之形式2至形式15中之任一者。在一實施例中，足以將非形式1固體形式之總量的至少約50%轉化為形式1之該段時期為約1 h、約2 h、約5 h、約10 h、約12 h、約20 h、約24 h、約30 h、約40 h、約48 h、約72 h、約97小時、約121小時或大於121小時。
可藉由使包含式(I)化合物之組合物暴露於如本文所提供之實驗中所述之一或多種溶劑來製備式(I)化合物之形式1，該等實驗包括但不限於蒸發、反溶劑添加、緩慢冷卻、急速冷卻、溫度循環、製漿、珠粒研磨或溶劑滴磨。
在一實施例中，藉由使式(I)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽自一或多種溶劑中結晶或再結晶來製備式(I)化合物之形式1。在一實施例中，該溶劑為有機溶劑。在一實施例中，該溶劑為2-MeTHF。在一實施例中，該溶劑為乙酸異丙酯。
在一實施例中，藉由使式(I)化合物自包含兩種溶劑之混合物之溶劑中結晶或再結晶來製備式(I)化合物之形式1。在一實施例中，兩種溶劑之混合物為2-MeTHF及庚烷之混合物。在一實施例中，2-MeTHF與庚烷之體積比為約1:10至約1:2。在一實施例中，兩種溶劑之混合物為乙酸異丙酯及庚烷之混合物。在一實施例中，乙酸異丙酯與庚烷之體積比為約1:10至約1:2。在一實施例中，乙酸異丙酯與庚烷之體積比為約1:1。
在一實施例中，藉由使式(I)化合物於2-MeTHF中之溶液蒸發來製備該化合物之形式1。在一實施例中，蒸發在約20℃下進行。在一實施例中，蒸發為緩慢蒸發(例如，持續約7天)。
在一實施例中，藉由如本文所提供之實驗中所述之結晶或再結晶來製備式(I)化合物之形式1，該等實驗包括但不限於蒸發、反溶劑添加、緩慢冷卻或急速冷卻。
在一實施例中，本文提供一種用於製備式(I)化合物之形式2的方法，該方法包括： (i)      使包含式(I)化合物之至少一種非形式2固體形式之組合物暴露於一或多種溶劑持續足以將非形式2固體形式之總量的至少約50%轉化為形式2之一段時期；及 (ii)     回收該形式2。
在一實施例中，使非形式2固體形式暴露於一種溶劑。在一實施例中，使非形式2固體形式暴露於兩種溶劑之混合物。在一實施例中，使非形式2固體形式暴露於一或多種溶劑。在一實施例中，該溶劑為有機溶劑。在一實施例中，該溶劑為乙醇、乙腈、三級丁基甲醚、乙酸異丁酯、環戊基甲醚、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、1-丁醇、2-丁醇、環己烷、THF、環戊基甲基(CPME)、二異丙醚(DIIPE)、甲醚酮(MEK)、甲基異丁基酮(MIBK)、1-丙醇、2-丙醇、三級戊醇、乙酸正丁酯、甲醇、甲苯、二氯甲烷、乙基三級丁基醚(tBME)、環戊基甲醚、甲基環己烷、丙酮、2-甲基THF、2-乙氧基乙醇、苯甲醚、DMSO、1,4-二噁烷、庚烷或其混合物。在一實施例中，該溶劑為乙醇。在一實施例中，該溶劑為乙醇及庚烷之混合物。在一實施例中，乙醇與庚烷之體積比為約1:2至約1:15。在一實施例中，乙醇與庚烷之體積比為約1:6至約1:10。在一實施例中，該溶劑為乙酸乙酯。在一實施例中，該溶劑為乙酸乙酯及庚烷之混合物。在一實施例中，乙酸乙酯與庚烷之體積比為約1:2至約1:15。在一實施例中，乙酸乙酯與庚烷之體積比為約1:6至約1:10。在一實施例中，將反溶劑添加至該溶劑中。在一實施例中，該反溶劑為非極性有機溶劑。在一實施例中，該非極性有機溶劑為烴溶劑。在一實施例中，該反溶劑為庚烷。在一實施例中，溶劑與反溶劑之最終體積比為約1:1至約1:15。在一實施例中，溶劑與反溶劑之最終體積比為約1:6至約1:10。在一實施例中，使非形式2固體形式在室溫下暴露於溶劑及/或反溶劑。在一實施例中，使非形式2固體形式在高於室溫之溫度下暴露於溶劑及/或反溶劑。在一實施例中，使非形式2固體形式在約25℃至約60℃之溫度下暴露於溶劑及/或反溶劑。在一實施例中，使非形式2固體形式在約35℃至約55℃之溫度下暴露於溶劑及/或反溶劑。
在一實施例中，非形式2固體形式為式(I)化合物之非晶固體形式。在一實施例中，非形式2固體形式為式(I)化合物之形式1或形式3至形式15中之任一者。在一實施例中，足以將非形式2固體形式之總量的至少約50%轉化為形式2之該段時期為約1 h、約2 h、約5 h、約10 h、約12 h、約20 h、約24 h、約30 h、約40 h、約48 h、約72 h、約97小時、約121小時或大於121小時。
可藉由使包含式(I)化合物之組合物暴露於如本文所提供之實驗中所述之一或多種溶劑來製備式(I)化合物之形式2，該等實驗包括但不限於蒸發、反溶劑添加、緩慢冷卻、急速冷卻、溫度循環、製漿、珠粒研磨或溶劑滴磨。
在一實施例中，藉由使式(I)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽自一或多種溶劑中結晶或再結晶來製備式(I)化合物之形式2。在一實施例中，該溶劑為有機溶劑。在一實施例中，該溶劑為乙醇。在一實施例中，該溶劑為乙酸乙酯。
在一實施例中，藉由使式(I)化合物自包含兩種溶劑之混合物之溶劑中結晶或再結晶來製備式(I)化合物之形式2。在一實施例中，兩種溶劑之混合物為乙醇及庚烷之混合物。在一實施例中，乙醇與庚烷之體積比為約1:15至約1:2。在一實施例中，兩種溶劑之混合物為乙酸乙酯及庚烷之混合物。在一實施例中，乙酸乙酯與庚烷之體積比為約1:15至約1:2。在一實施例中，乙酸乙酯與庚烷之體積比為約1:8。在一實施例中，EtOAc與庚烷之重量比為約1:3至約1:10。在一實施例中，EtOAc與庚烷之重量比為約1:6.2。
在一實施例中，藉由如本文所提供之實驗中所述之結晶或再結晶來製備式(I)化合物之形式2，該等實驗包括但不限於蒸發、反溶劑添加、緩慢冷卻或急速冷卻。
在一實施例中，本文提供一種用於製備式(I)化合物之形式2的方法，該方法包括 (i)      將式(I)化合物溶解於溶劑中； (ii)     添加反溶劑；及 (iii)    回收該形式2。
在一實施例中，該溶劑為乙醇。在一實施例中，該反溶劑為庚烷。在一實施例中，該溶劑為乙醇且該反溶劑為庚烷。
在另一實施例中，該溶劑為乙酸乙酯。在一實施例中，該反溶劑為庚烷。在一實施例中，該溶劑為乙酸乙酯且該反溶劑為庚烷。
在一實施例中，本文提供一種用於製備式(I)化合物之形式2的方法，該方法包括 (i)      使式(I)化合物之至少一種非形式2固體形式去溶劑化持續足以將非形式2固體形式之總量的至少約50%轉化為形式2之一段時期；及 (ii)     回收該形式2。
在一實施例中，使該至少一種非形式2固體形式在高於室溫之溫度下去溶劑化。在一實施例中，該溫度為約30至約60℃。在一實施例中，該溫度為約40-60℃。在一實施例中，該溫度為約50-60℃。在一實施例中，該溫度為約100至約200℃。在一實施例中，使該至少一種非形式2固體形式在真空下去溶劑化。在一實施例中，該至少一種非形式2固體形式為式(I)化合物之非晶固體形式。在一實施例中，該至少一種非形式2固體形式為式(I)化合物之形式1或形式3至形式15中之任一者。在一實施例中，該至少一種非形式2固體形式為式(I)化合物之形式1。在一實施例中，該至少一種非形式2固體形式為式(I)化合物之形式3。在一實施例中，足以將非形式2固體形式之總量的至少約50%轉化為形式2之該段時期為約1 h、約2 h、約5 h、約10 h、約12 h、約20 h、約24 h、約30 h、約40 h、約48 h、約72 h、約97小時、約121小時或大於121小時。
在一實施例中，藉由以下方法製備式(I)化合物之形式2，該方法包括：(i)濃縮包含EtOH及庚烷之混合物(EtOH:庚烷之體積比為約1:0.2至約1:0.7)中之化合物1的溶液；(ii)添加約3倍至約15倍溶液體積(例如6至8倍)之庚烷；及(iii)將該溶液自約45加熱至約55℃。在一實施例中，該方法在步驟(iii)之後進一步包括：在約10-15℃下攪拌該溶液。
在一實施例中，藉由以下方法製備式(I)化合物之形式2，該方法包括：(i)濃縮包含EtOAc中之式(I)化合物的溶液；(ii)添加庚烷以形成溶液；及(iii)將該溶液自約45加熱至約55℃。在一實施例中，濃縮在約低於50℃下進行。在一實施例中，該方法在步驟(ii)之後進一步包括：添加種子量之形式2。在某些實施例中，種子量為式(I)化合物之約0.5 wt%至約15 wt%。在某些實施例中，種子量為式(I)化合物之約1 wt%至約10 wt%。在某些實施例中，種子量為式(I)化合物之約5 wt%。在某些實施例中，種子量為式(I)化合物之約4 wt%。在某些實施例中，種子量為式(I)化合物之約3 wt%。在某些實施例中，種子量為式(I)化合物之約2 wt%。在某些實施例中，種子量為式(I)化合物之約1 wt%。
在一實施例中，本文提供一種用於製備式(I)化合物之形式3的方法，該方法包括： (i)      使包含式(I)化合物之至少一種非形式3固體形式之組合物暴露於一或多種溶劑持續足以將非形式3固體形式之總量的至少約50%轉化為形式3之一段時期；及 (ii)     回收該形式3。
在一實施例中，使非形式3固體形式暴露於一種溶劑。在一實施例中，使非形式3固體形式暴露於兩種溶劑之混合物。在一實施例中，使非形式3固體形式暴露於一或多種溶劑。在一實施例中，該溶劑為有機溶劑。在一實施例中，該溶劑為2-MeTHF。在一實施例中，使非形式3固體形式在室溫下暴露於溶劑。在一實施例中，使非形式3固體形式在高於室溫之溫度下暴露於溶劑。在一實施例中，使非形式3固體形式在約25℃至約60℃之溫度下暴露於溶劑。
在一實施例中，非形式3固體形式為式(I)化合物之非晶固體形式。在一實施例中，非形式3固體形式為式(I)化合物之形式1至形式2或形式4至形式15中之任一者。在一實施例中，足以將非形式3固體形式之總量的至少約50%轉化為形式3之該段時期為約1 h、約2 h、約5 h、約10 h、約12 h、約20 h、約24 h、約30 h、約40 h、約48 h、約72 h、約97小時、約121小時或大於121小時。
可藉由使包含式(I)化合物之組合物暴露於如本文所提供之實驗中所述之一或多種溶劑來製備式(I)化合物之形式3，該等實驗包括但不限於蒸發、反溶劑添加、緩慢冷卻、急速冷卻、溫度循環、製漿、珠粒研磨或溶劑滴磨。
在一實施例中，藉由使式(I)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽自一或多種溶劑中結晶或再結晶來製備式(I)化合物之形式3。在一實施例中，該溶劑為有機溶劑。在一實施例中，該溶劑為2-MeTHF。
在一實施例中，藉由如下方法製備式(I)化合物之形式3，該方法包括使該化合物於2-MeTHF中之溶液蒸發。在一實施例中，蒸發在約20℃下進行。在一實施例中，蒸發在約50℃下進行。在一實施例中，蒸發為緩慢蒸發(例如，持續約3天或約7天)。
在一實施例中，藉由如本文所提供之實驗中所述之結晶或再結晶來製備式(I)化合物之形式3，該等實驗包括但不限於蒸發、反溶劑添加、緩慢冷卻或急速冷卻。
在一實施例中，本文提供一種用於製備式(I)化合物之形式4的方法，該方法包括： (i)      使包含式(I)化合物之至少一種非形式4固體形式之組合物暴露於一或多種溶劑持續足以將非形式4固體形式之總量的至少約50%轉化為形式4之一段時期；及 (ii)     回收該形式4。
在一實施例中，使非形式4固體形式暴露於一種溶劑。在一實施例中，使非形式4固體形式暴露於兩種溶劑之混合物。在一實施例中，使非形式4固體形式暴露於一或多種溶劑。在一實施例中，該溶劑為有機溶劑。在一實施例中，該溶劑為1,4-二噁烷、水、庚烷或其混合物。在一實施例中，該溶劑為1,4-二噁烷。在一實施例中，該溶劑為1,4-二噁烷及庚烷之混合物。在一實施例中，1,4-二噁烷與庚烷之體積比為約1:2至約1:6。在一實施例中，該溶劑為1,4-二噁烷及水之混合物。在一實施例中，1,4-二噁烷與水之體積比為約1:2至約10:1。在一實施例中，將反溶劑添加至該溶劑中。在一實施例中，該反溶劑為非極性有機溶劑。在一實施例中，該非極性有機溶劑為烴溶劑。在一實施例中，該反溶劑為庚烷。在一實施例中，該反溶劑為水。在一實施例中，該溶劑為1,4-二噁烷且該反溶劑為庚烷。在一實施例中，該溶劑為1,4-二噁烷且該反溶劑為水。在一實施例中，溶劑與反溶劑之最終比率為約1:2。在一實施例中，溶劑與反溶劑之最終比率為約1:1至約10:1。在一實施例中，溶劑與反溶劑之最終比率為約8:1。在一實施例中，使非形式4固體形式在室溫下暴露於溶劑及/或反溶劑。在一實施例中，使非形式4固體形式在高於室溫之溫度下暴露於溶劑及/或反溶劑。在一實施例中，使非形式4固體形式在約25℃至約60℃之溫度下暴露於溶劑及/或反溶劑。
在一實施例中，非形式4固體形式為式(I)化合物之非晶固體形式。在一實施例中，非形式4固體形式為式(I)化合物之形式1至形式3或形式5至形式15中之任一者。在一實施例中，足以將非形式4固體形式之總量的至少約50%轉化為形式4之該段時期為約1 h、約2 h、約5 h、約10 h、約12 h、約20 h、約24 h、約30 h、約40 h、約48 h、約72 h、約97小時、約121小時或大於121小時。
可藉由使包含式(I)化合物之組合物暴露於如本文所提供之實驗中所述之一或多種溶劑來製備式(I)化合物之形式4，該等實驗包括但不限於蒸發、反溶劑添加、緩慢冷卻、急速冷卻、溫度循環、製漿、珠粒研磨或溶劑滴磨。
在一實施例中，藉由使式(I)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽自一或多種溶劑中結晶或再結晶來製備式(I)化合物之形式4。在一實施例中，該溶劑為有機溶劑。在一實施例中，該溶劑為1,4-二噁烷。
在一實施例中，藉由使式(I)化合物自包含兩種溶劑之混合物之溶劑中結晶或再結晶來製備式(I)化合物之形式4。在一實施例中，兩種溶劑之混合物為1,4-二噁烷及庚烷之混合物。在一實施例中，1,4-二噁烷與庚烷之體積比為約1:10至約1:1。在一實施例中，兩種溶劑之混合物為1,4-二噁烷及水之混合物。在一實施例中，1,4-二噁烷與水之體積比為約1:10至約10:1。在一實施例中，1,4-二噁烷與水之體積比為約1:1。在一實施例中，1,4-二噁烷與水之體積比為約8:1。
在一實施例中，藉由如下方法製備式(I)化合物之形式4，該方法包括在1,4-二噁烷及水之混合物中對該化合物進行製漿及/或攪拌。在一實施例中，該混合物具有約1:2之1,4-二噁烷與水之體積比。在一實施例中，該混合物具有約8:1之1,4-二噁烷與水之體積比。在一實施例中，製漿及/或攪拌在約20℃下進行。在一實施例中，進行製漿及/或攪拌持續至少12小時。
在一實施例中，藉由如本文所提供之實驗中所述之結晶或再結晶來製備式(I)化合物之形式4，該等實驗包括但不限於蒸發、反溶劑添加、緩慢冷卻或急速冷卻。
在一實施例中，本文提供一種用於製備式(I)化合物之形式5的方法，該方法包括： (i)      使包含式(I)化合物之至少一種非形式5固體形式之組合物暴露於一或多種溶劑持續足以將非形式5固體形式之總量的至少約50%轉化為形式5之一段時期；及 (ii)     回收該形式5。
在一實施例中，使非形式5固體形式暴露於一種溶劑。在一實施例中，使非形式5固體形式暴露於兩種溶劑之混合物。在一實施例中，使非形式5固體形式暴露於一或多種溶劑。在一實施例中，該溶劑為有機溶劑。在一實施例中，該溶劑為2-丙醇、 三級丁醇、THF、丙酮、庚烷或其混合物。在一實施例中，該溶劑為2-丙醇。在一實施例中，該溶劑為三級丁醇。在一實施例中，該溶劑為THF。在一實施例中，該溶劑為丙酮。在一實施例中，該溶劑為2-丙醇及三級丁醇之混合物。在一實施例中，該溶劑為丙酮及三級丁醇之混合物。在一實施例中，該溶劑為THF及三級丁醇之混合物。在一實施例中，使非形式5固體形式在室溫下暴露於溶劑。在一實施例中，使非形式5固體形式在高於室溫之溫度下暴露於溶劑。在一實施例中，使非形式5固體形式在約25℃至約60℃之溫度下暴露於溶劑。
在一實施例中，非形式5固體形式為式(I)化合物之非晶固體形式。在一實施例中，非形式5固體形式為式(I)化合物之形式1至形式4或形式6至形式15中之任一者。在一實施例中，足以將非形式5固體形式之總量的至少約50%轉化為形式5之該段時期為約1 h、約2 h、約5 h、約10 h、約12 h、約20 h、約24 h、約30 h、約40 h、約48 h、約72 h、約97小時、約121小時或大於121小時。
可藉由使包含式(I)化合物之組合物暴露於如本文所提供之實驗中所述之一或多種溶劑來製備式(I)化合物之形式5，該等實驗包括但不限於蒸發、反溶劑添加、緩慢冷卻、急速冷卻、溫度循環、製漿、珠粒研磨或溶劑滴磨。
在一實施例中，藉由使式(I)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽自一或多種溶劑中結晶或再結晶來製備式(I)化合物之形式5。在一實施例中，該溶劑為有機溶劑。在一實施例中，該溶劑為2-丙醇、三級丁醇、THF、丙酮、庚烷或其混合物。在一實施例中，該溶劑為2-丙醇。在一實施例中，該溶劑為三級丁醇。在一實施例中，該溶劑為THF。在一實施例中，該溶劑為丙酮。
在一實施例中，藉由使式(I)化合物自包含兩種溶劑之混合物之溶劑中結晶或再結晶來製備式(I)化合物之形式5。在一實施例中，該溶劑為2-丙醇及三級丁醇之混合物。在一實施例中，該溶劑為丙酮及三級丁醇之混合物。在一實施例中，該溶劑為THF及三級丁醇之混合物。
在一實施例中，藉由如下方法製備式(I)化合物之形式5，該方法包括在三級丁醇中研磨該化合物(例如，與鋼珠一起)。在一實施例中，將該化合物與珠粒一起以6000 RPM進行研磨。在一實施例中，研磨以循環進行，例如90秒循環，其中每個循環存在10秒暫停。在一實施例中，進行40個循環。
在一實施例中，藉由如本文所提供之實驗中所述之結晶或再結晶來製備式(I)化合物之形式5，該等實驗包括但不限於蒸發、反溶劑添加、緩慢冷卻或急速冷卻。
在一實施例中，本文提供一種用於製備式(I)化合物之形式6的方法，該方法包括： (i)      使包含式(I)化合物之至少一種非形式6固體形式之組合物暴露於一或多種溶劑持續足以將非形式6固體形式之總量的至少約50%轉化為形式6之一段時期；及 (ii)     回收該形式6。
在一實施例中，使非形式6固體形式暴露於一種溶劑。在一實施例中，使非形式6固體形式暴露於兩種溶劑之混合物。在一實施例中，使非形式6固體形式暴露於一或多種溶劑。在一實施例中，該溶劑為有機溶劑。在一實施例中，該溶劑為丙酮。在一實施例中，使非形式6固體形式在室溫下暴露於溶劑。在一實施例中，使非形式6固體形式在高於室溫之溫度下暴露於溶劑。在一實施例中，使非形式6固體形式在約25℃至約60℃之溫度下暴露於溶劑。
在一實施例中，非形式6固體形式為式(I)化合物之非晶固體形式。在一實施例中，非形式6固體形式為式(I)化合物之形式1至形式5或形式7至形式15中之任一者。在一實施例中，足以將非形式6固體形式之總量的至少約50%轉化為形式6之該段時期為約1 h、約2 h、約5 h、約10 h、約12 h、約20 h、約24 h、約30 h、約40 h、約48 h、約72 h、約97小時、約121小時或大於121小時。
可藉由使包含式(I)化合物之組合物暴露於如本文所提供之實驗中所述之一或多種溶劑來製備式(I)化合物之形式6，該等實驗包括但不限於蒸發、反溶劑添加、緩慢冷卻、急速冷卻、溫度循環、製漿、珠粒研磨或溶劑滴磨。
在一實施例中，藉由使式(I)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽自一或多種溶劑中結晶或再結晶來製備式(I)化合物之形式6。在一實施例中，該溶劑為有機溶劑。在一實施例中，該溶劑為丙酮。
在一實施例中，藉由如下方法製備式(I)化合物之形式6，該方法包括在丙酮中研磨該化合物(例如，與鋼珠一起)。在一實施例中，將該化合物與珠粒一起以6000 RPM進行研磨。在一實施例中，研磨以循環進行，例如90秒循環，其中每個循環存在10秒暫停。在一實施例中，進行40個循環。
在一實施例中，藉由如本文所提供之實驗中所述之結晶或再結晶來製備式(I)化合物之形式6，該等實驗包括但不限於蒸發、反溶劑添加、緩慢冷卻或急速冷卻。
在一實施例中，本文提供一種用於製備式(I)化合物之形式7的方法，該方法包括： (i)      使包含式(I)化合物之至少一種非形式7固體形式之組合物暴露於一或多種溶劑持續足以將非形式7固體形式之總量的至少約50%轉化為形式7之一段時期；及 (ii)     回收該形式7。
在一實施例中，使非形式7固體形式暴露於一種溶劑。在一實施例中，使非形式7固體形式暴露於兩種溶劑之混合物。在一實施例中，使非形式7固體形式暴露於一或多種溶劑。在一實施例中，該溶劑為有機溶劑。在一實施例中，該溶劑為MIBK、庚烷或其混合物。在一實施例中，該溶劑為MIBK。在一實施例中，該溶劑為MIBK及庚烷之混合物。在一實施例中，MIBK與庚烷之比率為約1:1至約1:6。在一實施例中，MIBK與庚烷之比率為約1:2。在一實施例中，將反溶劑添加至該溶劑中。在一實施例中，該反溶劑為非極性有機溶劑。在一實施例中，該非極性有機溶劑為烴溶劑。在一實施例中，該反溶劑為庚烷。在一實施例中，該溶劑為MIBK且該反溶劑為庚烷。在一實施例中，溶劑與反溶劑之最終比率為約1:1至約1:6。在一實施例中，溶劑與反溶劑之最終比率為約1:2。在一實施例中，使非形式7固體形式在室溫下暴露於溶劑及/或反溶劑。在一實施例中，使非形式7固體形式在高於室溫之溫度下暴露於溶劑及/或反溶劑。在一實施例中，使非形式7固體形式在約25℃至約60℃之溫度下暴露於溶劑及/或反溶劑。
在一實施例中，非形式7固體形式為式(I)化合物之非晶固體形式。在一實施例中，非形式7固體形式為式(I)化合物之形式1至形式6或形式8至形式15中之任一者。在一實施例中，足以將非形式7固體形式之總量的至少約50%轉化為形式7之該段時期為約1 h、約2 h、約5 h、約10 h、約12 h、約20 h、約24 h、約30 h、約40 h、約48 h、約72 h、約97小時、約121小時或大於121小時。
可藉由使包含式(I)化合物之組合物暴露於如本文所提供之實驗中所述之一或多種溶劑來製備式(I)化合物之形式7，該等實驗包括但不限於蒸發、反溶劑添加、緩慢冷卻、急速冷卻、溫度循環、製漿、珠粒研磨或溶劑滴磨。
在一實施例中，藉由使式(I)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽自一或多種溶劑中結晶或再結晶來製備式(I)化合物之形式7。在一實施例中，該溶劑為有機溶劑。在一實施例中，該溶劑為MIBK。
在一實施例中，藉由使式(I)化合物自包含兩種溶劑之混合物之溶劑中結晶或再結晶來製備式(I)化合物之形式7。在一實施例中，兩種溶劑之混合物為MIBK及庚烷之混合物。在一實施例中，MIBK與庚烷之體積比為約1:10至約1:1。在一實施例中，MIBK與庚烷之體積比為約1:2。
在一實施例中，藉由如下方法製備式(I)化合物之形式7，該方法包括在MIBK及庚烷之混合物中對該化合物進行製漿及/或攪拌。在一實施例中，該混合物具有約1:2之MIBK與庚烷之體積比。在一實施例中，製漿及/或攪拌在約20℃下進行。在一實施例中，進行製漿及/或攪拌持續至少12小時。
在一實施例中，藉由如本文所提供之實驗中所述之結晶或再結晶來製備式(I)化合物之形式7，該等實驗包括但不限於蒸發、反溶劑添加、緩慢冷卻或急速冷卻。
在一實施例中，本文提供一種用於製備式(I)化合物之形式8的方法，該方法包括： (i)      使包含式(I)化合物之至少一種非形式8固體形式之組合物暴露於一或多種溶劑持續足以將非形式8固體形式之總量的至少約50%轉化為形式8之一段時期；及 (ii)     回收該形式8。
在一實施例中，使非形式8固體形式暴露於一種溶劑。在一實施例中，使非形式8固體形式暴露於兩種溶劑之混合物。在一實施例中，使非形式8固體形式暴露於一或多種溶劑。在一實施例中，該溶劑為有機溶劑。在一實施例中，該溶劑為THF、庚烷或其混合物。在一實施例中，該溶劑為THF。在一實施例中，該溶劑為THF及庚烷之混合物。在一實施例中，THF與庚烷之體積比為約1:1至約1:6。在一實施例中，THF與庚烷之體積比為約1:1。在一實施例中，將反溶劑添加至該溶劑中。在一實施例中，該反溶劑為非極性有機溶劑。在一實施例中，該非極性有機溶劑為烴溶劑。在一實施例中，該反溶劑為庚烷。在一實施例中，該溶劑為THF且該反溶劑為庚烷。在一實施例中，溶劑與反溶劑之最終體積比為約1:1至約1:6。在一實施例中，溶劑與反溶劑之最終體積比為約1:1。在一實施例中，使非形式8固體形式在室溫下暴露於溶劑及/或反溶劑。在一實施例中，使非形式8固體形式在高於室溫之溫度下暴露於溶劑及/或反溶劑。在一實施例中，使非形式8固體形式在約25℃至約60℃之溫度下暴露於溶劑及/或反溶劑。
在一實施例中，非形式8固體形式為式(I)化合物之非晶固體形式。在一實施例中，非形式8固體形式為式(I)化合物之形式1至形式7或形式9至形式15中之任一者。在一實施例中，足以將非形式8固體形式之總量的至少約50%轉化為形式8之該段時期為約1 h、約2 h、約5 h、約10 h、約12 h、約20 h、約24 h、約30 h、約40 h、約48 h、約72 h、約97小時、約121小時或大於121小時。
可藉由使包含式(I)化合物之組合物暴露於如本文所提供之實驗中所述之一或多種溶劑來製備式(I)化合物之形式8，該等實驗包括但不限於蒸發、反溶劑添加、緩慢冷卻、急速冷卻、溫度循環、製漿、珠粒研磨或溶劑滴磨。
在一實施例中，藉由使式(I)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽自一或多種溶劑中結晶或再結晶來製備式(I)化合物之形式8。在一實施例中，該溶劑為有機溶劑。在一實施例中，該溶劑為THF。
在一實施例中，藉由使式(I)化合物自包含兩種溶劑之混合物之溶劑中結晶或再結晶來製備式(I)化合物之形式8。在一實施例中，兩種溶劑之混合物為THF及庚烷之混合物。在一實施例中，THF與庚烷之體積比為約1:10至約1:1。在一實施例中，THF與庚烷之體積比為約1:1。
在一實施例中，藉由如下方法製備式(I)化合物之形式8，該方法包括在THF及庚烷之混合物中對該化合物進行製漿及/或攪拌。在一實施例中，該混合物具有約1:2之THF與庚烷之體積比。在一實施例中，製漿及/或攪拌在約20℃下進行。在一實施例中，進行製漿及/或攪拌持續至少24小時。
在一實施例中，藉由如本文所提供之實驗中所述之結晶或再結晶來製備式(I)化合物之形式8，該等實驗包括但不限於蒸發、反溶劑添加、緩慢冷卻或急速冷卻。
在一實施例中，本文提供一種用於製備式(I)化合物之形式9的方法，該方法包括： (i)      使包含式(I)化合物之至少一種非形式9固體形式之組合物暴露於一或多種溶劑持續足以將非形式9固體形式之總量的至少約50%轉化為形式9之一段時期；及 (ii)     回收該形式9。
在一實施例中，使非形式9固體形式暴露於一種溶劑。在一實施例中，使非形式9固體形式暴露於兩種溶劑之混合物。在一實施例中，使非形式9固體形式暴露於一或多種溶劑。在一實施例中，該溶劑為有機溶劑。在一實施例中，該溶劑為環己酮、庚烷或其混合物。在一實施例中，該溶劑為環己酮。在一實施例中，該溶劑為環己酮。在一實施例中，環己酮與庚烷之比率為約1:1至約1:6。在一實施例中，將反溶劑添加至該溶劑中。在一實施例中，該反溶劑為非極性有機溶劑。在一實施例中，該非極性有機溶劑為烴溶劑。在一實施例中，該反溶劑為庚烷。在一實施例中，該溶劑為環己酮且該反溶劑為庚烷。在一實施例中，溶劑與反溶劑之最終比率為約1:1至約1:6。在一實施例中，使非形式9固體形式在室溫下暴露於溶劑及/或反溶劑。在一實施例中，使非形式9固體形式在高於室溫之溫度下暴露於溶劑及/或反溶劑。在一實施例中，使非形式9固體形式在約25℃至約60℃之溫度下暴露於溶劑及/或反溶劑。
在一實施例中，非形式9固體形式為式(I)化合物之非晶固體形式。在一實施例中，非形式9固體形式為式(I)化合物之形式1至形式8或形式10至形式15中之任一者。在一實施例中，足以將非形式9固體形式之總量的至少約50%轉化為形式9之該段時期為約1 h、約2 h、約5 h、約10 h、約12 h、約20 h、約24 h、約30 h、約40 h、約48 h、約72 h、約97小時、約121小時或大於121小時。
可藉由使包含式(I)化合物之組合物暴露於如本文所提供之實驗中所述之一或多種溶劑來製備式(I)化合物之形式9，該等實驗包括但不限於蒸發、反溶劑添加、緩慢冷卻、急速冷卻、溫度循環、製漿、珠粒研磨或溶劑滴磨。
在一實施例中，藉由使式(I)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽自一或多種溶劑中結晶或再結晶來製備式(I)化合物之形式9。在一實施例中，該溶劑為有機溶劑。在一實施例中，該溶劑為環己酮。
在一實施例中，藉由使式(I)化合物自包含兩種溶劑之混合物之溶劑中結晶或再結晶來製備式(I)化合物之形式9。在一實施例中，兩種溶劑之混合物為環己酮及庚烷之混合物。在一實施例中，環己酮與庚烷之體積比為約1:10至約1:1。
在一實施例中，藉由使式(I)化合物於環己酮中之溶液蒸發來製備該化合物之形式9。在一實施例中，蒸發在約20℃下進行。在一實施例中，蒸發為緩慢蒸發(例如，持續約7天)。
在一實施例中，藉由如本文所提供之實驗中所述之結晶或再結晶來製備式(I)化合物之形式9，該等實驗包括但不限於蒸發、反溶劑添加、緩慢冷卻或急速冷卻。
在一實施例中，本文提供一種用於製備式(I)化合物之形式10的方法，該方法包括： (i)      使包含式(I)化合物之至少一種非形式10固體形式之組合物暴露於一或多種溶劑持續足以將非形式10固體形式之總量的至少約50%轉化為形式10之一段時期；及 (ii)     回收該形式10。
在一實施例中，使非形式10固體形式暴露於一種溶劑。在一實施例中，使非形式10固體形式暴露於兩種溶劑之混合物。在一實施例中，使非形式10固體形式暴露於一或多種溶劑。在一實施例中，該溶劑為有機溶劑。在一實施例中，該溶劑為MIBK。在一實施例中，使非形式10固體形式在室溫下暴露於溶劑。在一實施例中，使非形式10固體形式在高於室溫之溫度下暴露於溶劑。在一實施例中，使非形式10固體形式在約25℃至約60℃之溫度下暴露於溶劑。
在一實施例中，非形式10固體形式為式(I)化合物之非晶固體形式。在一實施例中，非形式10固體形式為式(I)化合物之形式1至形式9或形式11至形式15中之任一者。在一實施例中，足以將非形式10固體形式之總量的至少約50%轉化為形式10之該段時期為約1 h、約2 h、約5 h、約10 h、約12 h、約20 h、約24 h、約30 h、約40 h、約48 h、約72 h、約97小時、約121小時或大於121小時。
可藉由使包含式(I)化合物之組合物暴露於如本文所提供之實驗中所述之一或多種溶劑來製備式(I)化合物之形式10，該等實驗包括但不限於蒸發、反溶劑添加、緩慢冷卻、急速冷卻、溫度循環、製漿、珠粒研磨或溶劑滴磨。
在一實施例中，藉由使式(I)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽自一或多種溶劑中結晶或再結晶來製備式(I)化合物之形式10。在一實施例中，該溶劑為有機溶劑。在一實施例中，該溶劑為MIBK。在一實施例中，溶劑混合物為MIBK及水。在一實施例中，溶劑混合物為MIBK及水，其體積比為約1:3至3:1。在一實施例中，溶劑混合物為MIBK及水，其體積比為約1:1。
在一實施例中，藉由使式(I)化合物於MIBK中之溶液蒸發來製備該化合物之形式10。在一實施例中，蒸發在約20℃下進行。在一實施例中，蒸發為緩慢蒸發(例如，持續約7天)。
在一實施例中，藉由如本文所提供之實驗中所述之結晶或再結晶來製備式(I)化合物之形式10，該等實驗包括但不限於蒸發、反溶劑添加、緩慢冷卻或急速冷卻。
在一實施例中，本文提供一種用於製備式(I)化合物之形式11的方法，該方法包括： (i)      使包含式(I)化合物之至少一種非形式11固體形式之組合物暴露於一或多種溶劑持續足以將非形式11固體形式之總量的至少約50%轉化為形式11之一段時期；及 (ii)     回收該形式11。
在一實施例中，使非形式11固體形式暴露於一種溶劑。在一實施例中，使非形式11固體形式暴露於兩種溶劑之混合物。在一實施例中，使非形式11固體形式暴露於一或多種溶劑。在一實施例中，該溶劑為有機溶劑。在一實施例中，該溶劑為MEK、庚烷或其混合物。在一實施例中，該溶劑為MEK。在一實施例中，該溶劑為MEK及庚烷之混合物。在一實施例中，MEK與庚烷之體積比為約1:1至約1:6。在一實施例中，MEK與庚烷之體積比為約1:1。在一實施例中，該溶劑為MEK及水之混合物。在一實施例中，該溶劑為MEK及水之混合物，其體積比為約10:1至1:1。在一實施例中，該溶劑為MEK及水之混合物，其體積比為約5:1。在一實施例中，將反溶劑添加至該溶劑中。在一實施例中，該反溶劑為非極性有機溶劑。在一實施例中，該非極性有機溶劑為烴溶劑。在一實施例中，該反溶劑為庚烷。在一實施例中，該溶劑為MEK且該反溶劑為庚烷。在一實施例中，溶劑與反溶劑之最終體積比為約1:1至約1:6。在一實施例中，使非形式11固體形式在室溫下暴露於溶劑及/或反溶劑。在一實施例中，使非形式11固體形式在高於室溫之溫度下暴露於溶劑及/或反溶劑。在一實施例中，使非形式11固體形式在約25℃至約60℃之溫度下暴露於溶劑及/或反溶劑。
在一實施例中，非形式11固體形式為式(I)化合物之非晶固體形式。在一實施例中，非形式11固體形式為式(I)化合物之形式1至形式10或形式12至形式15中之任一者。在一實施例中，足以將非形式11固體形式之總量的至少約50%轉化為形式11之該段時期為約1 h、約2 h、約5 h、約10 h、約12 h、約20 h、約24 h、約30 h、約40 h、約48 h、約72 h、約97小時、約121小時或大於121小時。
可藉由使包含式(I)化合物之組合物暴露於如本文所提供之實驗中所述之一或多種溶劑來製備式(I)化合物之形式11，該等實驗包括但不限於蒸發、反溶劑添加、緩慢冷卻、急速冷卻、溫度循環、製漿、珠粒研磨或溶劑滴磨。
在一實施例中，藉由使式(I)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽自一或多種溶劑中結晶或再結晶來製備式(I)化合物之形式11。在一實施例中，該溶劑為有機溶劑。在一實施例中，該溶劑為MEK。
在一實施例中，藉由使式(I)化合物自包含兩種溶劑之混合物之溶劑中結晶或再結晶來製備式(I)化合物之形式11。在一實施例中，兩種溶劑之混合物為MEK及庚烷之混合物。在一實施例中，MEK與庚烷之體積比為約1:10至約1:1。
在一實施例中，藉由如下方法製備式(I)化合物之形式11，該方法包括在MEK及庚烷之混合物中對該化合物進行製漿及/或攪拌。在一實施例中，該混合物具有約1:1之MEK與庚烷之體積比。在一實施例中，製漿及/或攪拌在約20℃下進行。在一實施例中，進行製漿及/或攪拌持續至少12小時。
在一實施例中，藉由如本文所提供之實驗中所述之結晶或再結晶來製備式(I)化合物之形式11，該等實驗包括但不限於蒸發、反溶劑添加、緩慢冷卻或急速冷卻。
在一實施例中，本文提供一種用於製備式(I)化合物之形式12的方法，該方法包括： (i)      使包含式(I)化合物之至少一種非形式12固體形式之組合物暴露於一或多種溶劑持續足以將非形式12固體形式之總量的至少約50%轉化為形式12之一段時期；及 (ii)     回收該形式12。
在一實施例中，使非形式12固體形式暴露於一種溶劑。在一實施例中，使非形式12固體形式暴露於兩種溶劑之混合物。在一實施例中，使非形式12固體形式暴露於一或多種溶劑。在一實施例中，該溶劑為有機溶劑。在一實施例中，該溶劑為甲基環己烷。在一實施例中，使非形式12固體形式在室溫下暴露於溶劑。在一實施例中，使非形式12固體形式在高於室溫之溫度下暴露於溶劑。在一實施例中，使非形式12固體形式在約25℃至約60℃之溫度下暴露於溶劑。
在一實施例中，非形式12固體形式為式(I)化合物之非晶固體形式。在一實施例中，非形式12固體形式為式(I)化合物之形式1至形式11或形式13至形式15中之任一者。在一實施例中，足以將非形式12固體形式之總量的至少約50%轉化為形式12之該段時期為約1 h、約2 h、約5 h、約10 h、約12 h、約20 h、約24 h、約30 h、約40 h、約48 h、約72 h、約97小時、約121小時或大於121小時。
可藉由使包含式(I)化合物之組合物暴露於如本文所提供之實驗中所述之一或多種溶劑來製備式(I)化合物之形式12，該等實驗包括但不限於蒸發、反溶劑添加、緩慢冷卻、急速冷卻、溫度循環、製漿、珠粒研磨或溶劑滴磨。
在一實施例中，藉由使式(I)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽自一或多種溶劑中結晶或再結晶來製備式(I)化合物之形式12。在一實施例中，該溶劑為有機溶劑。在一實施例中，該溶劑為甲基環己烷。
在一實施例中，藉由如下方法製備式(I)化合物之形式12，該方法包括在甲基環己烷中對該化合物進行製漿及/或攪拌。在一實施例中，製漿及/或攪拌在約20℃下進行。在一實施例中，進行製漿及/或攪拌持續至少24小時。
在一實施例中，藉由如本文所提供之實驗中所述之結晶或再結晶來製備式(I)化合物之形式12，該等實驗包括但不限於蒸發、反溶劑添加、緩慢冷卻或急速冷卻。
在一實施例中，本文提供一種用於製備式(I)化合物之形式13的方法，該方法包括： (i)      使包含式(I)化合物之至少一種非形式13固體形式之組合物暴露於一或多種溶劑持續足以將非形式13固體形式之總量的至少約50%轉化為形式13之一段時期；及 (ii)     回收該形式13。
在一實施例中，使非形式13固體形式暴露於一種溶劑。在一實施例中，使非形式13固體形式暴露於兩種溶劑之混合物。在一實施例中，使非形式13固體形式暴露於一或多種溶劑。在一實施例中，該溶劑為有機溶劑。在一實施例中，該溶劑為環己烷。在一實施例中，使非形式13固體形式在室溫下暴露於溶劑。在一實施例中，使非形式13固體形式在高於室溫之溫度下暴露於溶劑。在一實施例中，使非形式13固體形式在約25℃至約60℃之溫度下暴露於溶劑。
在一實施例中，非形式13固體形式為式(I)化合物之非晶固體形式。在一實施例中，非形式13固體形式為式(I)化合物之形式1至形式12或形式14至形式15中之任一者。在一實施例中，足以將非形式13固體形式之總量的至少約50%轉化為形式13之該段時期為約1 h、約2 h、約5 h、約10 h、約12 h、約20 h、約24 h、約30 h、約40 h、約48 h、約72 h、約97小時、約121小時或大於121小時。
可藉由使包含式(I)化合物之組合物暴露於如本文所提供之實驗中所述之一或多種溶劑來製備式(I)化合物之形式13，該等實驗包括但不限於蒸發、反溶劑添加、緩慢冷卻、急速冷卻、溫度循環、製漿、珠粒研磨或溶劑滴磨。
在一實施例中，藉由使式(I)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽自一或多種溶劑中結晶或再結晶來製備式(I)化合物之形式13。在一實施例中，該溶劑為有機溶劑。在一實施例中，該溶劑為環己烷。
在一實施例中，藉由如下方法製備式(I)化合物之形式13，該方法包括在環己烷中對該化合物進行製漿及/或攪拌。在一實施例中，製漿及/或攪拌在約20℃下進行。在一實施例中，進行製漿及/或攪拌持續至少24小時。
在一實施例中，藉由如本文所提供之實驗中所述之結晶或再結晶來製備式(I)化合物之形式13，該等實驗包括但不限於蒸發、反溶劑添加、緩慢冷卻或急速冷卻。
在一實施例中，本文提供一種用於製備式(I)化合物之形式14的方法，該方法包括： (i)      使包含式(I)化合物之至少一種非形式14固體形式之組合物暴露於一或多種溶劑持續足以將非形式14固體形式之總量的至少約50%轉化為形式14之一段時期；及 (ii)     回收該形式14。
在一實施例中，使非形式14固體形式暴露於一種溶劑。在一實施例中，使非形式14固體形式暴露於兩種溶劑之混合物。在一實施例中，使非形式14固體形式暴露於一或多種溶劑。在一實施例中，該溶劑為有機溶劑。在一實施例中，該溶劑為環己酮、三級丁醇或其混合物。在一實施例中，該溶劑為環己酮。在一實施例中，使非形式14固體形式在室溫下暴露於溶劑。在一實施例中，使非形式14固體形式在高於室溫之溫度下暴露於溶劑。在一實施例中，使非形式14固體形式在約25℃至約60℃之溫度下暴露於溶劑。
在一實施例中，非形式14固體形式為式(I)化合物之非晶固體形式。在一實施例中，非形式14固體形式為式(I)化合物之形式1至形式13或形式15中之任一者。在一實施例中，足以將非形式14固體形式之總量的至少約50%轉化為形式14之該段時期為約1 h、約2 h、約5 h、約10 h、約12 h、約20 h、約24 h、約30 h、約40 h、約48 h、約72 h、約97小時、約121小時或大於121小時。
可藉由使包含式(I)化合物之組合物暴露於如本文所提供之實驗中所述之一或多種溶劑來製備式(I)化合物之形式14，該等實驗包括但不限於蒸發、反溶劑添加、緩慢冷卻、急速冷卻、溫度循環、製漿、珠粒研磨或溶劑滴磨。
在一實施例中，藉由使式(I)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽自一或多種溶劑中結晶或再結晶來製備式(I)化合物之形式14。在一實施例中，該溶劑為有機溶劑。在一實施例中，該溶劑為環己酮、三級丁醇或其混合物。
在一實施例中，藉由如下方法製備式(I)化合物之形式14，該方法包括在環己酮中研磨該化合物(例如，與鋼珠一起)。在一實施例中，將該化合物與珠粒一起以6000 RPM進行研磨。在一實施例中，研磨以循環進行，例如90秒循環，其中每個循環存在10秒暫停。在一實施例中，進行40個循環。
在一實施例中，藉由如本文所提供之實驗中所述之結晶或再結晶來製備式(I)化合物之形式14，該等實驗包括但不限於蒸發、反溶劑添加、緩慢冷卻或急速冷卻。
在一實施例中，本文提供一種用於製備式(I)化合物之形式15的方法，該方法包括： (i)      使包含式(I)化合物之至少一種非形式15固體形式之組合物暴露於一或多種溶劑持續足以將非形式15固體形式之總量的至少約50%轉化為形式15之一段時期；及 (ii)     回收該形式15。
在一實施例中，使非形式15固體形式暴露於一種溶劑。在一實施例中，使非形式15固體形式暴露於兩種溶劑之混合物。在一實施例中，使非形式15固體形式暴露於一或多種溶劑。在一實施例中，該溶劑為有機溶劑。在一實施例中，該溶劑為丙酮。在一實施例中，使非形式15固體形式在室溫下暴露於溶劑。在一實施例中，使非形式15固體形式在高於室溫之溫度下暴露於溶劑。在一實施例中，使非形式15固體形式在約25℃至約60℃之溫度下暴露於溶劑。
在一實施例中，非形式15固體形式為式(I)化合物之非晶固體形式。在一實施例中，非形式15固體形式為式(I)化合物之形式1至形式14中之任一者。在一實施例中，足以將非形式15固體形式之總量的至少約50%轉化為形式15之該段時期為約1 h、約2 h、約5 h、約10 h、約12 h、約20 h、約24 h、約30 h、約40 h、約48 h、約72 h、約97小時、約121小時或大於121小時。
可藉由使包含式(I)化合物之組合物暴露於如本文所提供之實驗中所述之一或多種溶劑來製備式(I)化合物之形式15，該等實驗包括但不限於蒸發、反溶劑添加、緩慢冷卻、急速冷卻、溫度循環、製漿、珠粒研磨或溶劑滴磨。
在一實施例中，藉由使式(I)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽自一或多種溶劑中結晶或再結晶來製備式(I)化合物之形式15。在一實施例中，該溶劑為有機溶劑。在一實施例中，該溶劑為丙酮。
在一實施例中，藉由如下方法製備式(I)化合物之形式15，該方法包括在丙酮中對該化合物之形式2進行製漿及/或攪拌。在一實施例中，製漿及/或攪拌在約20℃下進行。在一實施例中，進行製漿及/或攪拌持續至少36小時。
在一實施例中，藉由如本文所提供之實驗中所述之結晶或再結晶來製備式(I)化合物之形式15，該等實驗包括但不限於蒸發、反溶劑添加、緩慢冷卻或急速冷卻。 5.2.3. 式(I)化合物之鹽
在某些實施例中，本文提供一種包含式(I)化合物之鹽之固體形式： (I)。
在一實施例中，本文提供化合物1之鹽酸鹽(hydrochloric acid salt/hydrochloride salt)、甲烷磺酸鹽(甲磺酸鹽)、苯磺酸鹽(benzene sulfonic acid salt/besylate salt)、順丁烯二酸鹽(maleic acid salt/maleate salt)、磷酸鹽(phosphoric acid salt/phosphate salt)、檸檬酸鹽(citric acid salt/citrate salt)、L-酒石酸鹽(L-tartaric acid salt/L-tartarate salt)、反丁烯二酸鹽(fumaric acid salt/fumarate salt)、甲苯磺酸(甲苯磺酸鹽)或水楊酸鹽(salicylic acid salt/salicylate salt)。在一實施例中，本文提供化合物1之鹽酸鹽、甲烷磺酸鹽(甲磺酸鹽)、順丁烯二酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、L-酒石酸鹽、反丁烯二酸鹽、甲苯磺酸(甲苯磺酸鹽)或水楊酸鹽。
化合物1與化合物1之鹽之相對離子的莫耳比可為約1:1、約1:2、約1:3或約1:4。在一實施例中，化合物1與相對離子之莫耳比為約1:1。在一實施例中，化合物1與相對離子之莫耳比為約1:2。在一實施例中，化合物1與相對離子之莫耳比為約1:3。在一實施例中，化合物1與相對離子之莫耳比為約1:4。
在一實施例中，相對離子為氯化物、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、順丁烯二酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、L-酒石酸鹽、反丁烯二酸鹽、甲苯磺酸鹽或水楊酸鹽。在一實施例中，化合物1之鹽為化合物1之鹽酸鹽。在一實施例中，化合物1之鹽為化合物1之甲烷磺酸鹽(甲磺酸鹽)。在一實施例中，化合物1之鹽為化合物1之苯磺酸鹽。在一實施例中，化合物1之鹽為化合物1之順丁烯二酸鹽。在一實施例中，化合物1之鹽為化合物1之磷酸鹽。在一實施例中，化合物1之鹽為化合物1之檸檬酸鹽。在一實施例中，化合物1之鹽為L-酒石酸鹽。在一實施例中，化合物1之鹽為反丁烯二酸鹽。在一實施例中，化合物1之鹽為甲苯磺酸(甲苯磺酸鹽)。在一實施例中，化合物1之鹽為水楊酸鹽。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之鹽之固體形式。在一實施例中，本文所提供之化合物1之鹽為非晶的。 5.2.4. 式(I)化合物之鹽之固體形式
本文提供包含式(I)化合物之鹽之固體形式： (I)。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之鹽之固體形式。在一實施例中，該固體形式包含化合物1之水楊酸鹽或順丁烯二酸鹽。在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之無水鹽之固體形式。
預期化合物1之鹽可以多種固體形式存在。此類固體形式包括結晶固體( 例如，化合物1之無水鹽之結晶形式)、非晶固體或結晶固體及非晶固體之混合物。在一實施例中，該固體形式為實質上結晶的。在一實施例中，該固體形式為結晶的。 5.2.4.1 化合物 1 之水楊酸鹽之形式 A
在一實施例中，本文提供化合物1之水楊酸鹽之形式A。在一實施例中，形式A為化合物1之單水楊酸鹽。
化合物1之水楊酸鹽之形式A的代表性XRPD圖譜提供於 圖 58中。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之水楊酸鹽之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19個或所有XRPD峰位於大約以下位置( 例如，º 2θ ± 0.2)處：6.5、8.5、9.0、9.7、11.7、12.9、13.7、14.7、14.9、17.7、18.2、18.8、19.6、20.0、21.6、22.0、23.0、24.6、25.0及25.9º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少3者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少5者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少7者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少9者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少11者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於所有該等峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之水楊酸鹽之固體形式(例如結晶形式)，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少三個峰：大約(例如，± 0.2°) 6.5、8.5、9.7、11.7、14.7、17.7及18.8º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少四個峰：大約(例如，± 0.2°) 6.5、8.5、9.7、11.7、14.7、17.7及18.8º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少五個峰：大約(例如，± 0.2°) 6.5、8.5、9.7、11.7、14.7、17.7及18.8º 2θ。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之水楊酸鹽之固體形式(例如結晶形式)，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 9.7、11.7及14.7º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 6.5及18.8º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 8.5及17.7º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 6.5、8.5、9.7、11.7、14.7、17.7、18.2、18.8及19.6º 2θ處之峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之水楊酸鹽之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜與 圖 58中描繪之XRPD圖譜相匹配。在一實施例中，提供 圖 58之形式A為無水的。
在一實施例中，本文所述之XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射獲得的。在一實施例中，XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射藉由XRPD量測的，該Cu Kα輻射包含具有1.5406 Å之波長的Kα 1輻射及具有1.5444 Å之波長的Kα 2輻射。
在一些實施例中，本文提供一種包含化合物1之水楊酸鹽之固體形式，其為化合物1之結晶無水水楊酸鹽。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物1之非晶水楊酸鹽。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物1之水楊酸鹽之其他固體形式( 例如，結晶形式)。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物1之遊離鹼形式。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物1之其他鹽。在一些實施例中，提供實質上純的固體形式。在一些實施例中，該固體形式為實質上化學上純的。在一些實施例中，該固體形式為實質上鏡像異構物純的。在一些實施例中，該固體形式為實質上物理上純的。
在一些實施例中，本文亦提供一種用於製備化合物1之水楊酸鹽的方法，該方法包括使包含化合物1之遊離鹼之組合物暴露於水楊酸。在一實施例中，使化合物1之遊離鹼在有機溶劑(諸如乙酸異丙酯)中暴露於水楊酸。在一些實施例中，該有機溶劑為乙酸異丙酯。在一些實施例中，該有機溶劑為乙酸乙酯。
本申請案涵蓋上述實施例之所有組合。 5.2.4.2 化合物 1 之順丁烯二酸鹽之形式 A
在一實施例中，本文提供化合物1之順丁烯二酸鹽之形式A。在一實施例中，形式A為化合物1之單順丁烯二酸鹽。
化合物1之順丁烯二酸鹽之形式A的代表性XRPD圖譜提供於 圖 59中。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之順丁烯二酸鹽之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21個或所有XRPD峰位於大約以下位置( 例如，º 2θ ± 0.2)處：6.0、10.5、10.9、11.3、12.1、13.8、16.0、17.4、18.2、19.7、21.0、21.3、22.1、22.3、22.9、23.9、24.8、25.3、26.9、27.5、28.3及28.8º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少3者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少5者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少7者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少9者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少11者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於所有該等峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之順丁烯二酸鹽之固體形式(例如結晶形式)，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少三個峰：大約(例如，± 0.2°) 6.0、10.5、10.9、11.3、12.1、13.8、16.0、17.4、18.2、19.7、21.0、21.3、22.1、22.3、22.9、23.9、24.8、25.3、26.9、27.5、28.3及28.8º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少四個峰：大約(例如，± 0.2°) 6.0、10.5、10.9、11.3、12.1、13.8、16.0、17.4、18.2、19.7、21.0、21.3、22.1、22.3、22.9、23.9、24.8、25.3、26.9、27.5、28.3及28.8º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少五個峰：大約(例如，± 0.2°) 6.0、10.5、10.9、11.3、12.1、13.8、16.0、17.4、18.2、19.7、21.0、21.3、22.1、22.3、22.9、23.9、24.8、25.3、26.9、27.5、28.3及28.8º 2θ。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之順丁烯二酸鹽之固體形式(例如結晶形式)，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 6.0、13.8及21.3º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 16.0及17.4º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 18.2及22.9º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 6.0、10.5、10.9、12.1、13.8、16.0、17.4、18.2、21.3及22.9º 2θ處之峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物1之順丁烯二酸鹽之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜與 圖 59中描繪之XRPD圖譜相匹配。在一實施例中，提供圖59之形式A為無水的。
在一實施例中，本文所述之XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射獲得的。在一實施例中，XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射藉由XRPD量測的，該Cu Kα輻射包含具有1.5406 Å之波長的Kα1輻射及具有1.5444 Å之波長的Kα 2輻射。
在一些實施例中，本文提供一種包含化合物1之順丁烯二酸鹽之固體形式，其為化合物1之結晶無水順丁烯二酸鹽。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物1之非晶順丁烯二酸鹽。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物1之順丁烯二酸鹽之其他固體形式( 例如，結晶形式)。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物1之遊離鹼形式。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物1之其他鹽。在一些實施例中，提供實質上純的固體形式。在一些實施例中，該固體形式為實質上化學上純的。在一些實施例中，該固體形式為實質上鏡像異構物純的。在一些實施例中，該固體形式為實質上物理上純的。
在一些實施例中，本文亦提供一種用於製備化合物1之順丁烯二酸鹽的方法，該方法包括使包含化合物1之遊離鹼之組合物暴露於順丁烯二酸。在一實施例中，使化合物1之遊離鹼在有機溶劑(諸如乙酸異丙酯)中暴露於順丁烯二酸。在一些實施例中，該有機溶劑為乙酸異丙酯。在一些實施例中，該有機溶劑為乙酸乙酯。
本申請案涵蓋上述實施例之所有組合。 5.2.5. 式(II)化合物之鹽
在某些實施例中，本文提供式(II)化合物之鹽： (II)。
在一實施例中，本文提供式(II)化合物之苯磺酸、乙烷二磺酸、檸檬酸、反丁烯二酸、鹽酸、L-蘋果酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸、萘-1,5-二磺酸、硫酸、琥珀酸、L-酒石酸、磷酸、甲苯磺酸、草酸、樟腦磺酸、乙烷磺酸、2-萘磺酸、2-羥基乙烷磺酸、三氟乙酸或氫溴酸鹽。在一實施例中，本文提供式(II)化合物之甲烷磺酸(甲磺酸鹽)、甲苯磺酸(甲苯磺酸鹽)、樟腦磺酸(樟腦磺酸鹽)、乙烷磺酸(乙磺酸鹽)、苯磺酸(苯磺酸鹽)、2-萘磺酸(2-萘磺酸鹽)或硫酸(硫酸鹽)鹽。
式(II)化合物(本文中亦稱為「化合物2」)與化合物2之鹽之相對離子的莫耳比可為約1:1、約1:2、約1:3、約2 :1。在一實施例中，化合物2與相對離子之莫耳比為約1:1。在一實施例中，化合物2與相對離子之莫耳比為約1:2。
在一實施例中，該相對離子為苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、乙磺酸鹽、硫酸鹽或2-萘磺酸鹽。在一實施例中，化合物2之鹽為化合物2之苯磺酸鹽。在一實施例中，化合物2之鹽為化合物2之單苯磺酸鹽。在一實施例中，化合物2之鹽為化合物2之甲烷磺酸鹽(甲磺酸鹽)。在一實施例中，化合物2之鹽為化合物2之單甲磺酸鹽。在一實施例中，化合物2之鹽為化合物2之甲苯磺酸鹽。在一實施例中，化合物2之鹽為化合物2之單甲苯磺酸鹽。在一實施例中，化合物2之鹽為化合物2之樟腦磺酸鹽。在一實施例中，化合物2之鹽為化合物2之單樟腦磺酸鹽。在一實施例中，化合物2之鹽為化合物2之乙烷磺酸鹽(乙磺酸鹽)。在一實施例中，化合物2之鹽為化合物2之單乙磺酸鹽。在一實施例中，化合物2之鹽為化合物2之硫酸鹽。在一實施例中，化合物2之鹽為化合物2之半硫酸鹽(例如，約0.5莫耳當量硫酸鹽)。在一實施例中，化合物2之鹽為化合物2之2-萘磺酸鹽。在一實施例中，化合物2之鹽為化合物2之單2-萘磺酸鹽。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之鹽之固體形式。在一實施例中，本文所提供之化合物2之鹽為非晶的。在一實施例中，本文所提供之化合物2之鹽為結晶固體形式。 5.2.6. 式(II)化合物之鹽之固體形式
本文提供包含式(II)化合物之鹽之固體形式： (II)。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之鹽之固體形式。在一實施例中，該固體形式包含化合物2之苯磺酸、乙烷二磺酸、檸檬酸、反丁烯二酸、鹽酸、L-蘋果酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸、萘-1,5-二磺酸、硫酸、琥珀酸、L-酒石酸、磷酸、甲苯磺酸、草酸、樟腦磺酸、乙烷磺酸、2-萘磺酸、2-羥基乙烷磺酸、三氟乙酸或氫溴酸鹽。在一實施例中，該固體形式包含化合物2之甲烷磺酸(甲磺酸鹽)、甲苯磺酸(甲苯磺酸鹽)、樟腦磺酸(樟腦磺酸鹽)、乙烷磺酸(乙磺酸鹽)、苯磺酸(苯磺酸鹽)、2-萘磺酸(2-萘磺酸鹽)或硫酸(硫酸鹽)鹽。在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之無水鹽之固體形式。
預期化合物2之鹽可以多種固體形式存在。此類固體形式包括結晶固體( 例如，化合物2之無水鹽之結晶形式)、非晶固體或結晶固體及非晶固體之混合物。在一實施例中，該固體形式為實質上結晶的。在一實施例中，該固體形式為結晶的。 5.2.6.1 化合物 2 之甲磺酸鹽之形式 A
在一實施例中，本文提供化合物2之甲磺酸鹽之形式A。在一實施例中，形式A為化合物2之單甲磺酸鹽。
化合物2之甲磺酸鹽之形式A的代表性XRPD圖譜提供於 圖 35中。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之甲磺酸鹽之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24個或所有XRPD峰位於大約以下位置( 例如，º 2θ ± 0.2)處：7.7、10.6、11.7、15.1、15.9、16.4、17.1、17.5、17.9、19.5、19.7、21.5、22.7、23.1、23.4、23.6、23.9、24.2、25.5、25.9、27.0、28.4、28.5、30.5及32.9º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少3者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少5者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少7者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少9者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少11者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於所有該等峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之甲磺酸鹽之固體形式(例如結晶形式)，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少三個峰：大約(例如，± 0.2°) 7.7、10.6、11.7、15.1、15.9、17.1、17.5、19.5、19.7、21.5、22.7、23.4、23.6及25.9º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少四個峰：大約(例如，± 0.2°) 7.7、10.6、11.7、15.1、15.9、17.1、17.5、19.5、19.7、21.5、22.7、23.4、23.6及25.9º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少五個峰：大約(例如，± 0.2°) 7.7、10.6、11.7、15.1、15.9、17.1、17.5、19.5、19.7、21.5、22.7、23.4、23.6及25.9º 2θ。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之甲磺酸鹽之固體形式(例如結晶形式)，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 15.9、17.5及19.5º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 10.6及11.7º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 21.5及22.7º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 7.7、10.6、11.7、15.9、17.5、19.5、21.5及22.7º 2θ處之峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之甲磺酸鹽之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜與 圖 35中描繪之XRPD圖譜相匹配。在一實施例中，提供 圖 35之形式A為無水的。
在一實施例中，本文所述之XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射獲得的。在一實施例中，XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射藉由XRPD量測的，該Cu Kα輻射包含具有1.5406 Å之波長的Kα1輻射及具有1.5444 Å之波長的Kα 2輻射。
化合物2之甲磺酸鹽之形式A的代表性DSC及TGA熱分析圖分別提供於 圖 36及 圖 37中。在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之甲磺酸鹽之固體形式，其展現如藉由DSC所表徵之(吸)熱事件，其中起始溫度為約194℃ ( 例如± 2°)。在一實施例中，該熱事件具有約196℃ ( 例如± 2°)之峰值溫度。在一實施例中，該固體形式之特徵在於DSC熱分析圖與 圖 36中描繪之DSC熱分析圖相匹配。在一實施例中，DSC熱分析圖係如藉由DSC使用約10℃/分鐘之掃描速率所量測。在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之甲磺酸鹽之固體形式，其在自約30℃加熱至約210℃後展現約0%之重量損失。在一實施例中，該固體形式之特徵在於TGA熱分析圖與 圖 37中描繪之TGA熱分析圖相匹配。在一實施例中，TGA熱分析圖係如使用約10℃/分鐘之加熱速率所量測。在一實施例中，提供 圖 36及 圖 37之形式A為化合物2之無水甲磺酸鹽。
在一些實施例中，本文提供一種包含化合物2之甲磺酸鹽之固體形式，其為化合物2之結晶無水甲磺酸鹽。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物2之非晶甲磺酸鹽。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物2之甲磺酸鹽之其他固體形式( 例如，結晶形式)。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物2之遊離鹼形式。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物2之其他鹽。在一些實施例中，提供實質上純的固體形式。在一些實施例中，該固體形式為實質上化學上純的。在一些實施例中，該固體形式為實質上鏡像異構物純的。在一些實施例中，該固體形式為實質上物理上純的。
在一些實施例中，本文亦提供一種用於製備化合物2之甲磺酸鹽的方法，該方法包括使包含化合物2之遊離鹼之組合物暴露於甲烷磺酸。在一實施例中，使化合物2之遊離鹼在有機溶劑(諸如乙腈、乙酸乙酯、THF、乙酸異丙酯或乙酸乙酯及庚烷之混合物)中暴露於甲烷磺酸。在一些實施例中，該有機溶劑為乙腈。在一些實施例中，該有機溶劑為乙酸乙酯。在一些實施例中，該有機溶劑為乙酸異丙酯。在一些實施例中，該有機溶劑為乙酸乙酯及庚烷之混合物。在一些實施例中，該有機溶劑為乙酸異丙酯及庚烷之混合物。
本申請案涵蓋上述實施例之所有組合。 5.2.6.2 化合物 2 之樟腦磺酸鹽之形式 A
在一實施例中，本文提供化合物2之樟腦磺酸鹽之形式A。在一實施例中，形式A為化合物2之單樟腦磺酸鹽。
化合物2之樟腦磺酸鹽之形式A的代表性XRPD圖譜提供於 圖 38中。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之樟腦磺酸鹽之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24個或所有XRPD峰位於大約以下位置( 例如，º 2θ ± 0.2)處：6.7、8.7、10.1、11.0、13.3、14.1、15.7、16.0、17.4、17.6、18.0、18.7、18.8、20.0、20.2、20.8、21.9、22.1、22.5、23.7、24.1、24.8、25.7、26.8及32.2º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少3者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少5者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少7者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少9者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少11者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於所有該等峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之樟腦磺酸鹽之固體形式(例如結晶形式)，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少三個峰：大約(例如，± 0.2°) 6.7、8.7、10.1、11.0、13.3、16.0、17.4、18.0、18.8、20.2、20.8、22.5、24.8及25.7º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少四個峰：大約(例如，± 0.2°) 6.7、8.7、10.1、11.0、13.3、16.0、17.4、18.0、18.8、20.2、20.8、22.5、24.8及25.7º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少五個峰：大約(例如，± 0.2°) 6.7、8.7、10.1、11.0、13.3、16.0、17.4、18.0、18.8、20.2、20.8、22.5、24.8及25.7º 2θ。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之樟腦磺酸鹽之固體形式(例如結晶形式)，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 6.7、13.3及20.2º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 10.1及16.0º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 8.7及18.0º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 6.7、8.7、10.1、11.0、13.3、14.1、16.0、18.0及20.2º 2θ處之峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之樟腦磺酸鹽之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜與 圖 38中描繪之XRPD圖譜相匹配。在一實施例中，提供 圖 38之形式A為無水的。
在一實施例中，本文所述之XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射獲得的。在一實施例中，XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射藉由XRPD量測的，該Cu Kα輻射包含具有1.5406 Å之波長的Kα1輻射及具有1.5444 Å之波長的Kα 2輻射。
化合物2之樟腦磺酸鹽之形式A的代表性DSC及TGA熱分析圖分別提供於 圖 39及 圖 40中。在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之樟腦磺酸鹽之固體形式，其展現如藉由DSC所表徵之(吸)熱事件，其中起始溫度為約201℃ ( 例如± 2°)。在一實施例中，該熱事件具有約204℃ ( 例如± 2°)之峰值溫度。在一實施例中，該固體形式之特徵在於DSC熱分析圖與 圖 39中描繪之DSC熱分析圖相匹配。在一實施例中，DSC熱分析圖係如藉由DSC使用約10℃/分鐘之掃描速率所量測。在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之樟腦磺酸鹽之固體形式，其在自約185℃加熱至約215℃後展現約0.2%之重量損失。在一實施例中，該固體形式之特徵在於TGA熱分析圖與 圖 40中描繪之TGA熱分析圖相匹配。在一實施例中，TGA熱分析圖係如使用約10℃/分鐘之加熱速率所量測。在一實施例中，提供 圖 39及 圖 40之形式A為化合物2之無水樟腦磺酸鹽。
在一些實施例中，本文提供一種包含化合物2之樟腦磺酸鹽之固體形式，其為化合物2之結晶無水樟腦磺酸鹽。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物2之非晶樟腦磺酸鹽。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物2之樟腦磺酸鹽之其他固體形式( 例如，結晶形式)。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物2之遊離鹼形式。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物2之其他鹽。在一些實施例中，提供實質上純的固體形式。在一些實施例中，該固體形式為實質上鏡像異構物純的。在一些實施例中，該固體形式為實質上化學上純的。在一些實施例中，該固體形式為實質上物理上純的。
在一些實施例中，本文亦提供一種用於製備化合物2之樟腦磺酸鹽的方法，該方法包括使包含化合物2之遊離鹼之組合物暴露於樟腦磺酸。在一實施例中，使化合物2之遊離鹼在有機溶劑(諸如乙酸甲酯及庚烷之混合物、乙酸乙酯及庚烷之混合物或乙酸異丙酯及庚烷之混合物)中暴露於樟腦磺酸。在某些實施例中，該有機溶劑為約1:1乙酸甲酯及庚烷。在某些實施例中，該有機溶劑為約1:1乙酸乙酯及庚烷。在某些實施例中，該有機溶劑為約1:1乙酸異丙酯及庚烷。
本申請案涵蓋上述實施例之所有組合。 5.2.6.3 化合物 2 之乙磺酸鹽之形式 A
在一實施例中，本文提供化合物2之乙磺酸鹽之形式A。在一實施例中，形式A為化合物2之單乙磺酸鹽。
化合物2之乙磺酸鹽之形式A的代表性XRPD圖譜提供於 圖 42中。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之乙磺酸鹽之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31個或所有XRPD峰位於大約以下位置( 例如，º 2θ ± 0.2)處：7.8、10.5、11.6、12.6、13.2、14.4、15.1、15.7、16.3、17.0、17.3、17.7、19.2、19.6、21.4、22.6、23.0、23.2、23.5、24.0、25.2、25.5、25.9、26.6、26.8、27.8、28.2、28.4、30.2、30.9、31.9及32.5 º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少3者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少5者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少7者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少9者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少11者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於所有該等峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之乙磺酸鹽之固體形式(例如結晶形式)，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少三個峰：大約(例如，± 0.2°) 8.7、10.5、11.6、12.6、13.2、14.4、15.1、15.7、17.0、17.3、19.2、19.6、21.4、22.6、23.0、23.2、23.5及25.5º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少四個峰：大約(例如，± 0.2°) 8.7、10.5、11.6、12.6、13.2、14.4、15.1、15.7、17.0、17.3、19.2、19.6、21.4、22.6、23.0、23.2、23.5及25.5º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少五個峰：大約(例如，± 0.2°) 8.7、10.5、11.6、12.6、13.2、14.4、15.1、15.7、17.0、17.3、19.2、19.6、21.4、22.6、23.0、23.2、23.5及25.5º 2θ。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之乙磺酸鹽之固體形式(例如結晶形式)，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 11.6、15.7及19.2º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 10.5及17.3º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 14.4及15.1º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 7.8、10.5、11.6、12.6、13.2、14.4、15.1、15.7、17.3及19.2º 2θ處之峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之乙磺酸鹽之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜與 圖 42中描繪之XRPD圖譜相匹配。在一實施例中，提供 圖 42之形式A為無水的。
在一實施例中，本文所述之XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射獲得的。在一實施例中，XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射藉由XRPD量測的，該Cu Kα輻射包含具有1.5406 Å之波長的Kα1輻射及具有1.5444 Å之波長的Kα 2輻射。
化合物2之乙磺酸鹽之形式A的代表性DSC及TGA熱分析圖分別提供於 圖 43及 圖 44中。在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之乙磺酸鹽之固體形式，其展現如藉由DSC所表徵之(吸)熱事件，其中起始溫度為約189℃ ( 例如± 2°)。在一實施例中，該熱事件具有約193℃ ( 例如± 2°)之峰值溫度。在一實施例中，該固體形式之特徵在於DSC熱分析圖與 圖 43中描繪之DSC熱分析圖相匹配。在一實施例中，DSC熱分析圖係如藉由DSC使用約10℃/分鐘之掃描速率所量測。在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之乙磺酸鹽之固體形式，其在自約170℃加熱至約235℃後展現約0.5%之重量損失。在一實施例中，該固體形式之特徵在於TGA熱分析圖與 圖 44中描繪之TGA熱分析圖相匹配。在一實施例中，TGA熱分析圖係如使用約10℃/分鐘之加熱速率所量測。在一實施例中，提供 圖 43及 圖 44之形式A為化合物2之無水乙磺酸鹽。
在一些實施例中，本文提供一種包含化合物2之乙磺酸鹽之固體形式，其為化合物2之結晶無水乙磺酸鹽。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物2之非晶乙磺酸鹽。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物2之乙磺酸鹽之其他固體形式(例如，結晶形式)。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物2之遊離鹼形式。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物2之其他鹽。在一些實施例中，提供實質上純的固體形式。在一些實施例中，該固體形式為實質上化學上純的。在一些實施例中，該固體形式為實質上物理上純的。
在一些實施例中，本文亦提供一種用於製備化合物2之乙磺酸鹽的方法，該方法包括使包含化合物2之遊離鹼之組合物暴露於乙烷磺酸。在一實施例中，使化合物2之遊離鹼在有機溶劑(諸如乙酸乙酯及庚烷之1:1混合物)中暴露於乙烷磺酸。
本申請案涵蓋上述實施例之所有組合。 5.2.6.4 化合物 2 之硫酸鹽之形式 A
在一實施例中，本文提供化合物2之硫酸鹽之形式A。在一實施例中，形式A為化合物2之半硫酸鹽(例如，約0.5莫耳當量硫酸鹽)。
化合物2之硫酸鹽之形式A的代表性XRPD圖譜提供於 圖 46中。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之硫酸鹽之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31個或所有XRPD峰位於大約以下位置( 例如，º 2θ ± 0.2)處：10.8、11.4、12.3、13.1、14.9、15.1、15.5、16.8、17.2、17.8、18.3、18.8、19.9、21.0、21.5、22.1、22.5、22.8、23.4、23.7、24.0、24.5、24.8、25.7、26.0、26.2、27.0、27.3、28.0、29.2、30.0及34.6º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少3者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少5者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少7者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少9者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少11者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於所有該等峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之硫酸鹽之固體形式(例如結晶形式)，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少三個峰：大約(例如，± 0.2°) 10.8、11.4、12.3、13.1、15.1、15.5、17.2、18.3、19.9、21.5、22.1、22.8、24.0及24.8º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少四個峰：大約(例如，± 0.2°) 10.8、11.4、12.3、13.1、15.1、15.5、17.2、18.3、19.9、21.5、22.1、22.8、24.0及24.8º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少五個峰：大約(例如，± 0.2°) 10.8、11.4、12.3、13.1、15.1、15.5、17.2、18.3、19.9、21.5、22.1、22.8、24.0及24.8º 2θ。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之硫酸鹽之固體形式(例如結晶形式)，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 13.1、17.2及18.3º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 10.8及11.4º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 15.1及19.9º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 10.8、11.4、12.3、13.1、15.1、15.5、16.8、17.2、18.3、19.9º 2θ處之峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之硫酸鹽之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜與 圖 46中描繪之XRPD圖譜相匹配。在一實施例中，提供 圖 46之形式A為無水的。
在一實施例中，本文所述之XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射獲得的。在一實施例中，XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射藉由XRPD量測的，該Cu Kα輻射包含具有1.5406 Å之波長的Kα1輻射及具有1.5444 Å之波長的Kα 2輻射。
化合物2之硫酸鹽之形式A的代表性DSC及TGA熱分析圖分別提供於 圖 47及 圖 48中。在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之硫酸鹽之固體形式，其展現如藉由DSC所表徵之(吸)熱事件，其中起始溫度為約183℃ ( 例如± 2°)。在一實施例中，該熱事件具有約188℃ ( 例如± 2°)之峰值溫度。在一實施例中，該固體形式之特徵在於DSC熱分析圖與 圖 47中描繪之DSC熱分析圖相匹配。在一實施例中，DSC熱分析圖係如藉由DSC使用約10℃/分鐘之掃描速率所量測。在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之硫酸鹽之固體形式，其在自約30℃加熱至約200℃後展現約0.6%之重量損失。在一實施例中，該固體形式之特徵在於TGA熱分析圖與 圖 48中描繪之TGA熱分析圖相匹配。在一實施例中，TGA熱分析圖係如使用約10℃/分鐘之加熱速率所量測。在一實施例中，提供 圖 47及 圖 48之形式A為化合物2之無水硫酸鹽。
在一些實施例中，本文提供一種包含化合物2之硫酸鹽之固體形式，其為化合物2之結晶無水硫酸鹽。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物2之非晶硫酸鹽。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物2之硫酸鹽之其他固體形式(例如，結晶形式)。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物2之遊離鹼形式。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物2之其他鹽。在一些實施例中，提供實質上純的固體形式。在一些實施例中，該固體形式為實質上化學上純的。在一些實施例中，該固體形式為實質上物理上純的。
在一些實施例中，本文亦提供一種用於製備化合物2之硫酸鹽的方法，該方法包括使包含化合物2之遊離鹼之組合物暴露於硫酸。在一實施例中，使化合物2之遊離鹼在有機溶劑(諸如乙醇及庚烷之1:1混合物)中暴露於硫酸。
本申請案涵蓋上述實施例之所有組合。 5.2.6.5 化合物 2 之甲苯磺酸鹽之形式 A
在一實施例中，本文提供化合物2之甲苯磺酸鹽之形式A。在一實施例中，形式A為化合物2之單甲苯磺酸鹽。
化合物2之甲苯磺酸鹽之形式A的代表性XRPD圖譜提供於 圖 50中。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之甲苯磺酸鹽之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19個或所有XRPD峰位於大約以下位置( 例如，º 2θ ± 0.2)處：7.0、12.2、13.5、14.2、15.1、17.0、17.6、18.8、19.2、19.4、19.8、20.6、21.2、21.3、21.7、23.4、24.8、25.1、25.3及25.5º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少3者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少5者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少7者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少9者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少11者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於所有該等峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之甲苯磺酸鹽之固體形式(例如結晶形式)，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少三個峰：大約(例如，± 0.2°) 12.2、13.5、14.2、15.1、17.0、17.6、18.8、19.2、19.4、19.8、20.6、21.2、21.3、21.7、23.4、24.8、25.1、25.3及25.5º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少四個峰：大約(例如，± 0.2°) 12.2、13.5、14.2、15.1、17.0、17.6、18.8、19.2、19.4、19.8、20.6、21.2、21.3、21.7、23.4、24.8、25.1、25.3及25.5º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少五個峰：大約(例如，± 0.2°) 12.2、13.5、14.2、15.1、17.0、17.6、18.8、19.2、19.4、19.8、20.6、21.2、21.3、21.7、23.4、24.8、25.1、25.3及25.5º 2θ。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之甲苯磺酸鹽之固體形式(例如結晶形式)，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 12.2、14.2及17.6º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 19.2及20.6º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 19.8及21.2º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 7.0、12.2、13.5、14.2、15.1、17.6、19.2、19.8、20.6及21.2º 2θ處之峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之甲苯磺酸鹽之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜與 圖 50中描繪之XRPD圖譜相匹配。在一實施例中，提供 圖 50之形式A為無水的。
在一實施例中，本文所述之XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射獲得的。在一實施例中，XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射藉由XRPD量測的，該Cu Kα輻射包含具有1.5406 Å之波長的Kα1輻射及具有1.5444 Å之波長的Kα 2輻射。
化合物2之甲苯磺酸鹽之形式A的代表性DSC熱分析圖提供於 圖 51中。在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之甲苯磺酸鹽之固體形式，其展現如藉由DSC所表徵之(吸)熱事件，其中起始溫度為約143℃ ( 例如± 2°)。在一實施例中，該熱事件具有約148℃ ( 例如± 2°)之峰值溫度。在一實施例中，該固體形式之特徵在於DSC熱分析圖與 圖 51中描繪之DSC熱分析圖相匹配。在一實施例中，DSC熱分析圖係如藉由DSC使用約10℃/分鐘之掃描速率所量測。在一實施例中，提供 圖 51之形式A為化合物2之無水甲苯磺酸鹽。
在一些實施例中，本文提供一種包含化合物2之甲苯磺酸鹽之固體形式，其為化合物2之結晶無水甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物2之非晶甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物2之甲苯磺酸鹽之其他固體形式(例如，結晶形式)。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物2之遊離鹼形式。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物2之其他鹽。在一些實施例中，提供實質上純的固體形式。在一些實施例中，該固體形式為實質上化學上純的。在一些實施例中，該固體形式為實質上物理上純的。
在一些實施例中，本文亦提供一種用於製備化合物2之甲苯磺酸鹽的方法，該方法包括使包含化合物2之遊離鹼之組合物暴露於甲苯磺酸。在一實施例中，使化合物2之遊離鹼在有機溶劑(諸如乙酸乙酯及庚烷之1:1混合物)中暴露於甲苯磺酸。
本申請案涵蓋上述實施例之所有組合。 5.2.6.6 化合物 2 之苯磺酸鹽之形式 A
在一實施例中，本文提供化合物2之苯磺酸鹽之形式A。在一實施例中，形式A為化合物2之單苯磺酸鹽。
化合物2之苯磺酸鹽之形式A的代表性XRPD圖譜提供於 圖 52中。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之苯磺酸鹽之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31個或所有XRPD峰位於大約以下位置( 例如，º 2θ ± 0.2)處：6.8、6.9、9.2、10.0、10.9、11.7、12.7、13.5、13.8、14.3、14.5、15.1、16.8、17.7、18.1、18.4、19.0、19.4、19.7、19.9、20.1、20.3、20.8、21.2、21.5、21.9、22.3、22.9、23.6、23.8、24.3及25.4º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少3者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少5者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少7者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少9者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少11者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於所有該等峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之苯磺酸鹽之固體形式(例如結晶形式)，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少三個峰：大約(例如，± 0.2°) 6.9、9.2、10.0、10.9、11.7、12.7、13.5、13.8、14.3、14.5、15.1、16.8、17.7、18.1、18.4、19.0、19.4、19.7、19.9、20.1、20.3及20.8º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少四個峰：大約(例如，± 0.2°) 6.9、9.2、10.0、10.9、11.7、12.7、13.5、13.8、14.3、14.5、15.1、16.8、17.7、18.1、18.4、19.0、19.4、19.7、19.9、20.1、20.3及20.8º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少五個峰：大約(例如，± 0.2°) 6.9、9.2、10.0、10.9、11.7、12.7、13.5、13.8、14.3、14.5、15.1、16.8、17.7、18.1、18.4、19.0、19.4、19.7、19.9、20.1、20.3及20.8º 2θ。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之苯磺酸鹽之固體形式(例如結晶形式)，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 6.9、10.9及16.8º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 13.8及15.1º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 11.7及12.7º 2θº 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 6.9、9.2、10.0、10.9、11.7、12.7、13.5、13.8、15.1、16.8、19.4及20.8º 2θ處之峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之苯磺酸鹽之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜與 圖 52中描繪之XRPD圖譜相匹配。在一實施例中，提供 圖 52之形式A為無水的。
在一實施例中，本文所述之XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射獲得的。在一實施例中，XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射藉由XRPD量測的，該Cu Kα輻射包含具有1.5406 Å之波長的Kα1輻射及具有1.5444 Å之波長的Kα 2輻射。
化合物2之苯磺酸鹽之形式A的代表性DSC熱分析圖提供於 圖 53中。在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之苯磺酸鹽之固體形式，其展現如藉由DSC所表徵之第一(吸)熱事件，其中起始溫度為約33℃ ( 例如± 2°)。在一實施例中，該第一熱事件具有約42℃ ( 例如± 2°)之峰值溫度。在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之苯磺酸鹽之固體形式，其展現如藉由DSC所表徵之第二(吸)熱事件，其中起始溫度為約100℃ ( 例如± 2°)。在一實施例中，該第二熱事件具有約103℃ ( 例如± 2°)之峰值溫度。在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之苯磺酸鹽之固體形式，其展現如藉由DSC所表徵之第三(吸)熱事件，其中起始溫度為約142℃ ( 例如± 2°)。在一實施例中，該第三熱事件具有約152℃ ( 例如± 2°)之峰值溫度。在一實施例中，該固體形式之特徵在於DSC熱分析圖與 圖 53中描繪之DSC熱分析圖相匹配。在一實施例中，DSC熱分析圖係如藉由DSC使用約10℃/分鐘之掃描速率所量測。在一實施例中，提供 圖 53之形式A為化合物2之無水苯磺酸鹽。
在一些實施例中，本文提供一種包含化合物2之苯磺酸鹽之固體形式，其為化合物2之結晶無水苯磺酸鹽。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物2之非晶苯磺酸鹽。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物2之苯磺酸鹽之其他固體形式(例如，結晶形式)。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物2之遊離鹼形式。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物2之其他鹽。在一些實施例中，提供實質上純的固體形式。在一些實施例中，該固體形式為實質上化學上純的。在一些實施例中，該固體形式為實質上物理上純的。
在一些實施例中，本文亦提供一種用於製備化合物2之苯磺酸鹽之形式A的方法，該方法包括使包含化合物2之遊離鹼之組合物暴露於苯磺酸。在一實施例中，使化合物2之遊離鹼在有機溶劑(諸如乙酸甲酯及庚烷之1:1混合物)中暴露於苯磺酸。在一實施例中，該方法進一步包括在真空下乾燥化合物2之苯磺酸鹽。
本申請案涵蓋上述實施例之所有組合。 5.2.6.7 化合物 2 之苯磺酸鹽之形式 B
在一實施例中，本文提供化合物2之苯磺酸鹽之形式B。在一實施例中，形式B為化合物2之單苯磺酸鹽。
化合物2之苯磺酸鹽之形式B的代表性XRPD圖譜提供於 圖 54中。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之苯磺酸鹽之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21個或所有XRPD峰位於大約以下位置( 例如，º 2θ ± 0.2)處：7.3、9.8、11.0、11.7、12.4、13.4、15.9、16.9、17.2、19.2、19.8、20.8、21.1、21.6、21.7、22.1、22.4、23.0、23.8、24.6、24.9及26.9º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少3者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少5者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少7者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少9者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少11者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於所有該等峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之苯磺酸鹽之固體形式(例如結晶形式)，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少三個峰：大約(例如，± 0.2°) 11.0、11.7、12.4、13.4、15.9、16.9、17.2、19.2、19.8、20.8、21.1、21.6、21.7、22.1、22.4、23.0、23.8、24.6、24.9及26.9º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少四個峰：大約(例如，± 0.2°) 11.0、11.7、12.4、13.4、15.9、16.9、17.2、19.2、19.8、20.8、21.1、21.6、21.7、22.1、22.4、23.0、23.8、24.6、24.9及26.9º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少五個峰：大約(例如，± 0.2°) 11.0、11.7、12.4、13.4、15.9、16.9、17.2、19.2、19.8、20.8、21.1、21.6、21.7、22.1、22.4、23.0、23.8、24.6、24.9及26.9º 2θ。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之苯磺酸鹽之固體形式(例如結晶形式)，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 11.0、12.4及13.4º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 17.2及20.7º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 15.9及19.2º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 7.3、9.8、11.0、11.7、12.4、13.4、15.9、17.2、19.2及20.7º 2θ處之峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之苯磺酸鹽之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜與 圖 54中描繪之XRPD圖譜相匹配。
在一實施例中，本文所述之XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射獲得的。在一實施例中，XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射藉由XRPD量測的，該Cu Kα輻射包含具有1.5406 Å之波長的Kα1輻射及具有1.5444 Å之波長的Kα 2輻射。
在一些實施例中，本文提供一種包含化合物2之苯磺酸鹽之固體形式，其為化合物2之結晶苯磺酸鹽。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物2之非晶苯磺酸鹽。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物2之苯磺酸鹽之其他固體形式(例如，結晶形式)。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物2之遊離鹼形式。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物2之其他鹽。在一些實施例中，提供實質上純的固體形式。在一些實施例中，該固體形式為實質上化學上純的。在一些實施例中，該固體形式為實質上物理上純的。
在一些實施例中，本文亦提供一種用於製備化合物2之苯磺酸鹽之形式B的方法，該方法包括使化合物2之苯磺酸鹽之形式A暴露於加濕環境，諸如95% RH。
本申請案涵蓋上述實施例之所有組合。 5.2.6.8 化合物 2 之 2- 萘磺酸鹽之形式 A
在一實施例中，本文提供化合物2之2-萘磺酸鹽之形式A。在一實施例中，形式A為化合物2之單2-萘磺酸鹽。
化合物2之2-萘磺酸鹽之形式A的代表性XRPD圖譜提供於 圖 55中。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之2-萘磺酸鹽之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18個或所有XRPD峰位於大約以下位置( 例如，º 2θ ± 0.2)處：6.8、7.9、9.6、10.6、11.6、13.7、18.1、18.6、19.1、19.8、20.2、20.9、21.3、21.9、23.1、23.7、24.2、25.7及26.3º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少3者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少5者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少7者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少9者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於該等峰中之至少11者。在一實施例中，該固體形式之特徵在於所有該等峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之2-萘磺酸鹽之固體形式(例如結晶形式)，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少三個峰：大約(例如，± 0.2°) 6.8、7.9、9.6、10.6、11.6、13.7、18.1、18.6、19.1、19.8、20.2、20.9、21.3、21.9、23.1、23.7、24.2、25.7及26.3º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少四個峰：大約(例如，± 0.2°) 6.8、7.9、9.6、10.6、11.6、13.7、18.1、18.6、19.1、19.8、20.2、20.9、21.3、21.9、23.1、23.7、24.2、25.7及26.3º 2θ。在一實施例中，該固體形式之特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少五個峰：大約(例如，± 0.2°) 6.8、7.9、9.6、10.6、11.6、13.7、18.1、18.6、19.1、19.8、20.2、20.9、21.3、21.9、23.1、23.7、24.2、25.7及26.3º 2θ。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之2-萘磺酸鹽之固體形式(例如結晶形式)，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 6.8、7.9及9.6º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 11.6及13.7º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜進一步包含在大約( 例如，± 0.2°) 10.6及19.8º 2θ處之峰。在一實施例中，XRPD圖譜包含在大約( 例如，± 0.2°) 6.8、7.9、9.6、10.6、11.6、13.7、18.1、19.8及20.2º 2θ處之峰。
在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之2-萘磺酸鹽之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜與 圖 55中描繪之XRPD圖譜相匹配。在一實施例中，提供 圖 55之形式A為無水的。
在一實施例中，本文所述之XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射獲得的。在一實施例中，XRPD圖譜係使用Cu Kα輻射藉由XRPD量測的，該Cu Kα輻射包含具有1.5406 Å之波長的Kα1輻射及具有1.5444 Å之波長的Kα 2輻射。
化合物2之2-萘磺酸鹽之形式A的代表性DSC熱分析圖提供於 圖 56中。在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之2-萘磺酸鹽之固體形式，其展現如藉由DSC所表徵之第一(吸)熱事件，其中起始溫度為約36℃ ( 例如± 2°)。在一實施例中，該第一熱事件具有約50℃ ( 例如± 2°)之峰值溫度。在一實施例中，本文提供一種包含化合物2之2-萘磺酸鹽之固體形式，其展現如藉由DSC所表徵之第二(吸)熱事件，其中起始溫度為約97℃ ( 例如± 2°)。在一實施例中，該第二熱事件具有約109℃ ( 例如± 2°)之峰值溫度。在一實施例中，該固體形式之特徵在於DSC熱分析圖與 圖 56中描繪之DSC熱分析圖相匹配。在一實施例中，DSC熱分析圖係如藉由DSC使用約10℃/分鐘之掃描速率所量測。在一實施例中，提供 圖 56之形式A為化合物2之無水2-萘磺酸鹽。
在一些實施例中，本文提供一種包含化合物2之2-萘磺酸鹽之固體形式，其為化合物2之結晶無水2-萘磺酸鹽。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物2之非晶2-萘磺酸鹽。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物2之2-萘磺酸鹽之其他固體形式(例如，結晶形式)。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物2之遊離鹼形式。在一些實施例中，該固體形式實質上不含化合物2之其他鹽。在一些實施例中，提供實質上純的固體形式。在一些實施例中，該固體形式為實質上化學上純的。在一些實施例中，該固體形式為實質上物理上純的。
在一些實施例中，本文亦提供一種用於製備化合物2之2-萘磺酸鹽的方法，該方法包括使包含化合物2之遊離鹼之組合物暴露於2-萘磺酸。在一實施例中，使化合物2之遊離鹼在有機溶劑(諸如2-MeTHF)中暴露於2-萘磺酸。
本申請案涵蓋上述實施例之所有組合。 5.3 化合物1之製備方法
在某些實施例中，本文提供一種製備式(II)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法： (II)該方法包括： (步驟2.0)    使式(III)化合物： (III)或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽與溴化試劑反應。
在另一實施例中，本文提供一種製備式(II)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法： (II)該方法包括： (步驟2a.1)  使式(XXIX)化合物： (XXIX)或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽與式(XXX)化合物： (XXX)或其醫藥學上可接受之鹽反應。
在一些實施例中，該方法進一步包括： (步驟1.0)    使式(II)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽環化，以提供式(I)化合物： (I)或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，使式(II)化合物之鹽在步驟1.0中環化。在一些實施例中，使式(II)化合物之鹽之固體形式在步驟1.0中環化。在一實施例中，使式(II)化合物之樟腦磺酸鹽在步驟1.0中環化。在一實施例中，使式(II)化合物之樟腦磺酸鹽之固體形式(例如形式A)在步驟1.0中環化。在另一實施例中，其中步驟1.0包括： (步驟1.1)    在鹼性條件下將式(II)化合物之樟腦磺酸鹽轉化為該化合物之遊離鹼；及 (步驟1.2)    使該化合物之遊離鹼環化。
在一些實施例中，步驟1.0在鹼存在下發生。在一些實施例中，該鹼為有機鹼。在一些實施例中，該有機鹼為羧酸鹽鹼。在一些實施例中，該羧酸鹽鹼為乙酸鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、特戊酸鋰、特戊酸鈉、特戊酸鉀、乙酸銫或特戊酸銫。在一實施例中，該鹼為特戊酸鉀。
在一些實施例中，步驟1.0中式(II)化合物與鹼之莫耳比為約1:2至約1:6。在一實施例中，步驟1.0中式(II)化合物與鹼之莫耳比為約1:3。
在一些實施例中，步驟1.0在催化劑前驅體存在下發生。在一些實施例中，該催化劑前驅體包含鈀源。在一些實施例中，該鈀源為Pd-G3、Pd 2(dba) 3、PdCl 2(MeCN) 2、Pd(OAc) 2、Pd(PPh 3) 4、PdCl 2(PPh 3) 2、PdCl 2(Pcy 3) 2、PdCl 2(dtbpf)、PdCl 2(dppf)、PdCl 2(Amphos)、{Pd(μ-Br)[P( tBu) 3]} 2、PdCl 2[P(Cy)3] 2、Pd[P( tBu) 3] 2、PdCl 2(dtbpf)、Pd[P(Cy) 3] 2或PdCl 2[P( tBu)(Cy) 2] 2。在一實施例中，該鈀源為Pd(OAc) 2。在一實施例中，該催化劑前驅體包含Pd(OAc) 2。在一些實施例中，該催化劑前驅體包含配位體。在一些實施例中，該配位體為膦配位體或雙膦配位體。在一些實施例中，該配位體為此項技術中常用之膦或雙膦配位體。在一實施例中，該配位體為cataCXium配位體。在一實施例中，該cataCXium配位體為cataCXium A、cataCXium Abn、cataCXium AHI、cataCXium PintB、cataCXium PICy、cataCXium PtB、cataCXium PomeB或cataCXium C。在一實施例中，該cataCXium配位體為cataCXium A。在一實施例中，該催化劑前驅體包含cataCXium A。在一些實施例中，該催化劑前驅體包含鈀源及配位體。在一些實施例中，該催化劑前驅體及該配位體為預形成之鈀配位體錯合物，諸如cataCXium A Pd G2、cataCXium A Pd G3或雙(丁基二-1-金剛烷基膦)二乙酸鈀。在一實施例中，該催化劑前驅體包含Pd(OAc) 2及cataCXium A。
在一些實施例中，步驟1.0中式(II)化合物與鈀源(例如Pd(OAc) 2)之莫耳比為約1:0.02 ( 亦即，2 mol%)至約1:0.3 ( 亦即，30 mol%)。在一些實施例中，步驟1.0中式(II)化合物與鈀源之莫耳比為約1:0.02、約1:0.03、約1:0.04、約1:0.05、約1:0.06、約1:0.07、約1:0.08、約1:0.09、約1:0.10、約1:0.11、約1:0.12、約1:0.13、約1:0.14、約1:0.15、約1:0.16、約1:0.17、約1:0.18、約1:0.19或約1:0.20。在一實施例中，步驟1.0中式(II)化合物與鈀源之莫耳比為約1:0.05 (亦即，5 mol%)。在一實施例中，步驟1.0中式(II)化合物與鈀源之莫耳比為約1:0.12 (亦即，12 mol%)。在一實施例中，步驟1.0中採用少於約20 mol%、少於約15 mol%、少於約10 mol%或少於約5 mol%之鈀負載量。
在一些實施例中，步驟1.0中式(II)化合物與配位體(例如cataCXium配位體)之莫耳比為約1:0.05 ( 亦即，5 mol%)至約1:0.32 ( 亦即，32 mol%)。在一些實施例中，步驟1.0中式(II)化合物與配位體之莫耳比為約1:0.05、約1:0.08、約1:0.10、約1:0.16、約1:0.17、約1:0.18、約1:0.19、約1:0.20、約1:0.21、約1:0.22、約1:0.23、約1:0.24、約1:0.25、約1:0.26、約1:0.27、約1:0.28、約1:0.29、約1:0.30、約1:0.31或約1:0.32。在一實施例中，步驟1.0中式(II)化合物與配位體之莫耳比為約1:0.10 ( 亦即，10 mol%)。在一實施例中，步驟1.0中式(II)化合物與配位體之莫耳比為約1:0.24 ( 亦即，24 mol%)。在一實施例中，步驟1.0中採用少於約30 mol%之配位體負載量。
在一實施例中，步驟1.0中配位體(例如cataCXium配位體)與鈀源(例如Pd(OAc) 2)之莫耳比為約5:1至約1:5。在一實施例中，配位體與鈀源之莫耳比為約2:1至約1:2。在一實施例中，配位體與鈀源之莫耳比為約2:1至約1:1。在一實施例中，配位體為單齒配位體且配位體與鈀源之莫耳比為約2:1。在一實施例中，配位體為單齒配位體且配位體與鈀源之莫耳比為約1:1。在一實施例中，配位體為雙齒配位體且配位體與鈀源之莫耳比為約1:1。在一實施例中，配位體為雙齒配位體且配位體與鈀源之莫耳比為約1:2。
步驟1.0可在適合反應之溶劑中發生。在一些實施例中，該溶劑為有機溶劑或有機溶劑之混合物。在一實施例中，該溶劑為高沸點溶劑，包括但不限於C 4-12脂族醇(分支鏈或無分支鏈)、苯甲醚、2-MeTHF、DMF、NMP、DMA或tAmOH。在一實施例中，該溶劑為醇。在一實施例中，該溶劑為三級戊醇(tAmOH)。在一實施例中，該溶劑為n-BuOH、s-BuOH或t-BuOH。
在一些實施例中，步驟1.0中溶劑之體積為約10 vol至約30 vol。在一實施例中，步驟1.0中溶劑之體積為約20 vol。
如本文所用，vol係指與限制試劑之重量(分別為kg或g)相關之溶劑之體積(L或mL)。在一些實施例中，步驟1.0發生於惰性氛圍中( 亦即，在消除或實質上減少大氣氧之存在之條件下)。在一實施例中，該溶劑在步驟1.0中用惰性氣體(例如，二氮或氬氣)噴射。
在一些實施例中，步驟1.0發生於約90℃至約120℃之反應溫度下。在一實施例中，反應溫度為溶劑之沸點。在一實施例中，反應溫度為約100℃至約110℃。在一實施例中，反應溫度為約102℃。
在一些實施例中，步驟1.0在約16小時至約30小時之反應時間內發生。在一實施例中，反應時間為約16小時至約20小時。
在一實施例中，步驟1.0在特戊酸鉀鹼及包含Pd(OAc) 2及cataCXium A之催化劑前驅體存在下發生。在一實施例中，式(II)化合物與特戊酸鉀、Pd(OAc) 2及cataCXium A之莫耳比分別為約1:3、約1:0.12及約1:0.24。在一實施例中，式(II)化合物與特戊酸鉀、Pd(OAc) 2及cataCXium A之莫耳比分別為約1:0.05及約1:0.1。在一實施例中，步驟1.0在約100-110℃之反應溫度下在三級戊醇溶劑及20 vol之溶劑體積中發生。在一實施例中，該溶劑在步驟1.0中用氮氣噴射。在一些實施例中，式(II)化合物之鹽用於步驟1.0中。在一實施例中，式(II)化合物之樟腦磺酸鹽用於步驟1.0中。在另一實施例中，其中步驟1.0包括： (步驟1.1)    在鹼性條件下將式(II)化合物之樟腦磺酸鹽轉化為該化合物之遊離鹼；及 (步驟1.2)    使該化合物之遊離鹼環化。
在一些實施例中，如藉由HPLC及/或NMR所確定，步驟1.0在約18小時內進行至大於約90%、大於約95%、大於約96%、大於約97%、大於約98%或大於約99%轉化。在一些實施例中，步驟1.0提供少於約10%、少於約5%、少於約4%、少於約3%、少於約2%或少於約1%之不同於式(I)化合物之雜質。步驟1.0中所提供之雜質可包括但不限於式(II)化合物、式(III)化合物、下文所述之式(V)化合物、式(SP-1)之三級丁基羰基化物質及/或式(SP-2)之去氯物質。 (SP-1)、 (SP-2)。
在一實施例中，步驟1.0中所提供之雜質的總量少於約10 wt%、少於約8 wt%、少於約5 wt%、少於約4 wt%、少於約3 wt%、少於約2 wt%、少於約1 wt%、少於約0.5 wt%、少於約0.1 wt%、少於約0.05 wt%、少於約0.03 wt%或少於約0.02 wt%。
在一些實施例中，步驟1.0進一步包括式(I)化合物之純化。在某些實施例中，藉由層析、鈀修復及/或(再)結晶來純化步驟1.0中產生之式(I)化合物。
在一實施例中，鈀修復包括用鈀清除劑處理。在一實施例中，該鈀清除劑為硫丙基二氧化矽清除劑。在一實施例中，將反應混合物與硫丙基二氧化矽清除劑一起攪拌，且隨後過濾出濾餅，用t-AmOH沖洗。在一實施例中，將反應混合物與硫丙基二氧化矽清除劑一起攪拌，且隨後過濾出濾餅，用MTBE沖洗。在一實施例中，該鈀清除劑為L-半胱胺酸之水溶液。在一實施例中，濃縮來自硫丙基二氧化矽清除劑處理之組合濾液且進一步用L-半胱胺酸處理。在一實施例中，鈀修復發生於高於室溫之溫度下， 例如約40℃至約80℃， 例如約60℃。在一實施例中，鈀修復包括用鈀清除劑處理約1小時、大於1小時、大於4小時、大於10小時、大於14小時、大於16小時或約16小時之時期。在一實施例中，鈀修復包括用鈀清除劑進行超過一次處理， 例如用鈀清除劑進行兩次處理、三次處理或四次處理。在一實施例中，鈀修復包括用兩種不同之鈀清除劑進行單獨處理。在一實施例中，鈀修復包括用相同鈀清除劑進行單獨處理。
在一實施例中，使式(I)化合物自有機溶劑或有機溶劑之混合物中結晶或再結晶。在一實施例中，式(I)化合物之結晶或再結晶提供化合物1之形式2。在一實施例中，使式(I)化合物自乙醇、乙酸乙酯、乙腈、TBME、乙酸異丁酯、CPME或其混合物中結晶或再結晶，視情況其中添加反溶劑。在一實施例中，該反溶劑為非極性有機溶劑。在一實施例中，該非極性有機溶劑為烴溶劑。在一實施例中，該反溶劑為庚烷。在一實施例中，該溶劑為乙醇且該反溶劑為庚烷。在一實施例中，該溶劑為乙酸乙酯且該反溶劑為庚烷。在一實施例中，溶劑與反溶劑之最終體積比為約1:2至約1:10。在一實施例中，溶劑與反溶劑之最終體積比為約1:4至約1:10。在一實施例中，溶劑與反溶劑之最終體積比為約1:6至約1:10。在一實施例中，溶劑與反溶劑之最終體積比為約1:8。在一實施例中，使式(I)化合物溶解或懸浮於溶劑及反溶劑之混合物中。在一實施例中，將額外反溶劑添加至式(I)化合物之溶液或懸浮液中。在一實施例中，使式(I)化合物之溶液或懸浮液在高溫與低溫之間循環。在一實施例中，高溫為高於室溫之溫度，諸如但不限於約30℃與約60℃之間之溫度， 例如約40-45℃。在一實施例中，低溫為低於室溫之溫度，諸如但不限於約0℃與約20℃之間之溫度， 例如約10-15℃。在一實施例中，使溫度循環至少一次、至少兩次、至少三次、至少四次或至少五次。在一實施例中，使粗化合物1溶解於EtOH及庚烷之混合溶劑中，用額外庚烷及種子量的化合物1之形式2處理。在一實施例中，使粗化合物1溶解於EtOAc及庚烷之混合溶劑中，用額外庚烷及種子量的化合物1之形式2處理。在某些實施例中，種子量為粗化合物1之約0.01 mol%至約9.0 mol%。在某些實施例中，種子量為粗化合物1之約0.05 mol%、約0.1 mol%、約0.5 mol%、約1.0 mol%、約2.0 mol%、約3.0 mol%、約4.0 mol%、約5.0 mol%、約6.0 mol%、約7.0 mol%或約8.0 mol%。在某些實施例中，種子量為粗化合物1之約5 mol%。在某些實施例中，種子量為粗化合物1之約2 mol%。
在某些實施例中，步驟1.0提供呈實質上純形式之式(I)化合物。在某些實施例中，步驟1.0提供呈實質上化學純形式之式(I)化合物(例如，至少95 wt%、至少96 wt%、至少97 wt%、至少98 wt%或至少99 wt%)。在某些實施例中，步驟1.0提供呈實質上鏡像異構物純形式之式(I)化合物(例如，至少至少97 wt%、至少98 wt%、至少99 wt%或至少99.5%)。在某些實施例中，步驟1.0提供實質上不含雜質之式(I)化合物。在某些實施例中，步驟1.0提供包含化合物1之組合物，其殘餘鈀含量少於約200 ppm、少於約100 ppm、少於約50 ppm、少於約40 ppm、少於約30 ppm、少於約20 ppm或少於約10 ppm。在某些實施例中，步驟1.0提供呈實質上鏡像異構物純形式之式(I)化合物。在某些實施例中，步驟1.0提供呈實質上物理純形式之式(I)化合物。在某些實施例中，步驟1.0提供呈固體形式之式(I)化合物，該固體形式具有所需形態( 例如特定結晶形式，諸如化合物1之形式2)或有利流變學特性。
在某些實施例中，步驟1.0進一步包括在結晶或再結晶之後研磨化合物1之形式2。在某些實施例中，研磨為乾磨、噴射研磨或濕磨。在某些實施例中，研磨為噴射研磨。在某些實施例中，研磨為濕磨。在某些實施例中，研磨為濕磨(例如，在約23-27℃之溫度下)。在某些實施例中，研磨後之粒子具有一致尺寸且仍屬於形式2。在某些實施例中，粒徑介於約1 μm至約100 μm範圍內。在一些實施例中，粒徑介於約10 μm至約80 μm範圍內。在一些實施例中，粒徑介於約10 μm至約60 μm範圍內。如本文所用，關於粒徑之術語「約」意謂+/- 5 µm。
在一些實施例中，研磨後之粒子的至少90%代表性樣品具有不超過約100、約80、約70、約60、約50、約40、約30、約20或約10 µm之粒徑。在一些實施例中，研磨後之粒子的至少約90%代表性樣品具有不超過約90 µm之粒徑。在一些實施例中，研磨後之粒子的至少約90%代表性樣品具有不超過約80 µm之粒徑。在一些實施例中，研磨後之粒子的至少約90%代表性樣品具有不超過約70 µm之粒徑。在一些實施例中，研磨後之粒子的至少約90%代表性樣品具有不超過約60 µm之粒徑。在一些實施例中，研磨後之粒子的至少約90%代表性樣品具有不超過約50 µm之粒徑。在一些實施例中，研磨後之粒子的至少約90%代表性樣品具有不超過約40 µm之粒徑。在一些實施例中，研磨後之粒子的至少約90%代表性樣品具有不超過約30 µm之粒徑。在一些實施例中，研磨後之粒子的至少約90%代表性樣品具有不超過約20 µm之粒徑。在一些實施例中，研磨後之粒子的至少約90%代表性樣品具有不超過約10 µm之粒徑。在一些實施例中，研磨後之粒子的至少90%代表性樣品具有約100 µm至約10 µm之粒徑。在一些實施例中，研磨後之粒子的至少90%代表性樣品具有約60 µm至約20 µm之粒徑。在一實施例中，研磨後之粒子的至少90%代表性樣品具有約19 µm至約106 µm之粒徑。
在一些實施例中，研磨後之粒子的約50%代表性樣品具有約50 µm至約1 µm之粒徑。在一些實施例中，研磨後之粒子的約50%代表性樣品具有約30 µm至約5 µm之粒徑。在一些實施例中，研磨後之粒子的約50%代表性樣品具有約20 µm至約5 µm之粒徑。在一些實施例中，研磨後之粒子的約50%代表性樣品具有約20 µm至約10 µm之粒徑。在一實施例中，研磨後之粒子的約50%代表性樣品具有約47 µm至約10 µm之粒徑。在一些實施例中，研磨後之粒子的至少50%代表性樣品具有約50 µm至約1 µm之粒徑。在一實施例中，研磨後之粒子的至少50%代表性樣品具有約47 µm至約10 µm之粒徑。
在一些實施例中，研磨後之粒子的約10%代表性樣品具有約40 µm至約1 µm之粒徑。在一些實施例中，研磨後之粒子的約10%代表性樣品具有約30 µm至約1 µm之粒徑。在一些實施例中，研磨後之粒子的約10%代表性樣品具有約20 µm至約1 µm之粒徑。在一些實施例中，研磨後之粒子的約10%代表性樣品具有約10 µm至約1 µm之粒徑。在一些實施例中，研磨後之粒子的約10%代表性樣品具有約5 µm至約1 µm之粒徑。在一實施例中，研磨後之粒子的約10%代表性樣品具有約15 µm至約4 µm之粒徑。在一些實施例中，研磨後之粒子的至少10%代表性樣品具有約40 µm至約1 µm之粒徑。在一實施例中，研磨後之粒子的至少10%代表性樣品具有約15 µm至約4 µm之粒徑。
在一些實施例中，步驟2.0中之溴化試劑為溴(Br 2)、N-溴琥珀醯亞胺(NBS)、三溴化磷(PBr 3)、3-溴-5,5-二甲基乙內醯脲、1,3-二溴-5 ,5-二甲基乙內醯脲、單溴異氰脲酸鈉、N-溴鄰苯二甲醯亞胺或氫溴酸/過氧化氫(HBr/HOOH)。在一實施例中，溴化試劑為N-溴琥珀醯亞胺(NBS)。
在一些實施例中，步驟2.0中式(III)化合物與溴化試劑之莫耳比為約1:0.95至約1:2。在一實施例中，式(III)化合物與溴化試劑之莫耳比為1:1.05。在一實施例中，式(III)化合物與溴化試劑之莫耳比為1:1.03。
步驟2.0可在適合反應之溶劑中發生。在一些實施例中，該溶劑為有機溶劑或有機溶劑之混合物。在一實施例中，該有機溶劑為THF。在一實施例中，該有機溶劑為乙腈。在一實施例中，該有機溶劑為DCM。在一實施例中，該有機溶劑為2-MeTHF。在一實施例中，該有機溶劑為EtOAc。在一實施例中，該有機溶劑為乙酸異丙酯。
在一些實施例中，步驟2.0中溶劑與式(III)化合物之重量比為約5:1至約25:1。在一實施例中，步驟2.0中溶劑與式(III)化合物之重量比為約9:1。
在一些實施例中，步驟2.0發生於惰性氛圍中( 亦即，在消除或實質上減少大氣氧之存在之條件下)。在一實施例中，該溶劑在步驟2.0中用惰性氣體(例如，氮氣或氬氣)噴射。
在一些實施例中，步驟2.0發生於約-20℃至約10℃之反應溫度下。在一實施例中，反應溫度為約-10℃至約0℃。
在一些實施例中，步驟2.0在約10分鐘至約3小時之反應時間內發生。在一實施例中，反應時間為約30分鐘至約1小時。
在一實施例中，步驟2.0中之溴化試劑為NBS且式(III)化合物與NBS之莫耳比為約1:1.03。在一實施例中，步驟2.0在約-10℃至約0℃之反應溫度下在THF溶劑及相對於式(III)化合物約9倍之溶劑重量中發生。在一實施例中，該溶劑在步驟2.0中用二氮氣體噴射。
在一些實施例中，如藉由HPLC及/或NMR所確定，步驟2.0在約1小時內進行至大於90%、大於95%、大於96%、大於97%、大於98%或大於99%轉化。在一些實施例中，步驟2.0提供少於約10%、少於約5%、少於約4%、少於約3%、少於約2%或少於約1%之不同於式(II)化合物之雜質。步驟2.0中提供之雜質可包括但不限於式(III)化合物、式(V)化合物及/或式(SP-3)化合物。 (SP-3)
在一實施例中，步驟2.0中所提供之雜質的總量少於約10 wt%、少於約8 wt%、少於約5 wt%、少於約4 wt%、少於約3 wt%、少於約2 wt%、少於約1 wt%、少於約0.5 wt%、少於約0.1 wt%或少於約0.05 wt%。
在一些實施例中，步驟2.0進一步包括式(II)化合物之純化。在某些實施例中，藉由用還原劑淬滅、用活性炭處理及/或用二氧化矽處理來純化步驟2.0中產生之式(II)化合物。在一實施例中，還原劑為Na 2S 2O 3之水溶液。
在某些實施例中，步驟2.0進一步包括將式(II)化合物之遊離鹼形式轉化為該化合物之鹽。在一些實施例中，步驟2.0包括將式(II)化合物之遊離鹼形式轉化為該化合物之樟腦磺酸鹽。在一實施例中，在步驟2.0中，使式(II)化合物之遊離鹼形式與樟腦磺酸反應以提供該化合物之樟腦磺酸鹽。在一實施例中，使式(II)化合物之遊離鹼形式與樟腦磺酸在包含MeOAc及/或庚烷之溶劑(例如，MeOAc及庚烷之1:1混合物)中反應。在另一實施例中，使式(II)化合物之遊離鹼形式與樟腦磺酸在包含乙酸異丙酯之溶劑中反應。在另一實施例中，使式(II)化合物之遊離鹼形式與樟腦磺酸在包含乙酸乙酯；乙酸乙酯及三級戊醇；或乙酸乙酯及庚烷之溶劑中反應。在某些實施例中，將式(II)化合物之樟腦磺酸鹽分離為該樟腦磺酸鹽之固體形式(例如形式A)。在某些實施例中，如與步驟2.0中製備之式(II)化合物之遊離鹼形式相比，該化合物之樟腦磺酸鹽的經分離固體形式具有經改良之化學及/或物理純度。在某些實施例中，式(II)化合物之樟腦磺酸鹽比步驟2.0中製備之該化合物之遊離鹼形式更容易進行分離及/或處理。
在某些實施例中，步驟2.0提供呈實質上純形式之式(II)化合物。在某些實施例中，步驟2.0提供呈實質上化學純形式之式(II)化合物。在某些實施例中，步驟2.0提供呈實質上鏡像異構物純形式之式(II)化合物。在某些實施例中，步驟2.0提供實質上不含雜質且易於規模縱向擴大之式(II)化合物。在某些實施例中，步驟2.0減少、消除或最小化帶入步驟1.0中之雜質之量。
在某些實施例中，步驟2a.1中式(XXIX)化合物與式(XXX)化合物之反應經由Mitsunobu反應發生。在某些實施例中，步驟2a.1在二氮烯及膦存在下發生。在其他實施例中，步驟2a.1在氰基亞甲基三丁基正膦(Tsunoda試劑)存在下發生。
在某些實施例中，步驟2a.1中之二氮烯為偶氮二甲醯胺化合物( 例如，四甲基偶氮二甲醯胺或「TMAD」)或偶氮二甲酸酯(例如偶氮二甲酸二乙酯，「DEAD」)。在某些實施例中，二氮烯為DIAD (偶氮二甲酸二異丙酯)、DtBAD (偶氮二甲酸二(三級丁基)酯)、ADDP (偶氮二羰基二哌啶)、DCAD (偶氮二甲酸二環己酯)或偶氮二甲酸二苄酯。在一實施例中，二氮烯為TMAD。
在某些實施例中，步驟2a.1中之膦為三苯膦、三環己基膦或雙(二環己基膦基)乙烷。在某些實施例中，步驟2a.1中之膦為三烷基膦。在一實施例中，三烷基膦為 nBu 3P。
在一些實施例中，步驟2a.1中式(XXIX)化合物與式(XXX)化合物之莫耳比為約1:0.95至約1:2。在一實施例中，式(XXIX)化合物與式(XXX)化合物之莫耳比為1:1.3。
在一些實施例中，步驟2a.1中式(XXIX)化合物與二氮烯之莫耳比為約1:1至約1:2。在一實施例中，式(XXIX)化合物與二氮烯之莫耳比為1:1.3。在一實施例中，式(XXIX)化合物與二氮烯之莫耳比為約1:1.6。
在一些實施例中，步驟2a.1中式(XXIX)化合物與膦之莫耳比為約1:1至約1:2。在一實施例中，式(XXIX)化合物與膦之莫耳比為1:1.3。在一實施例中，式(XXIX)化合物與膦之莫耳比為約1:1.6。
在某些實施例中，步驟2a.1在鹼存在下發生。在一些實施例中，步驟2a.1在有機鹼存在下發生。在一些實施例中，該有機鹼為含氮鹼。在一些實施例中，步驟2a.1在NH 4OH、三乙胺、二異丙基乙胺(DIEA或DIPEA)、吡啶、二甲基吡啶、4-二甲基胺基吡啶、咪唑或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下發生。在一實施例中，該鹼為1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
在一些實施例中，步驟2a.1中式(XXIX)化合物與鹼之莫耳比為約1:1至約1:2。在一實施例中，式(XXIX)化合物與二氮烯之莫耳比為1:1.3。在一實施例中，式(XXIX)化合物與鹼之莫耳比為約1:1.6。
步驟2a.1可在適合反應之溶劑中發生。在一些實施例中，該溶劑為有機溶劑或有機溶劑之混合物。在一實施例中，該有機溶劑為THF。在一實施例中，該有機溶劑為2-MeTHF。
在一些實施例中，步驟2a.1發生於約20℃至約30℃之反應溫度下。在一實施例中，反應溫度為室溫。
在一些實施例中，步驟2a.1在約30分鐘至約3小時之反應時間內發生。
在一實施例中，步驟2a.1中之二氮烯為TMAD，膦為 nBu 3P，且鹼為DBU。在一實施例中，式(XXIX)化合物與式(XXX)化合物、二氮烯、膦及鹼之莫耳比分別各自為1:1.3。在一實施例中，步驟2.0在室溫下在THF溶劑中發生。
在某些實施例中，步驟2a.1進一步包括將式(II)化合物之遊離鹼形式轉化為該化合物之鹽。在一些實施例中，步驟2a.1包括將式(II)化合物之遊離鹼形式轉化為該化合物之樟腦磺酸鹽。在一實施例中，在步驟2a.1中，使式(II)化合物之遊離鹼形式與樟腦磺酸反應以提供該化合物之樟腦磺酸鹽。在一實施例中，使式(II)化合物之遊離鹼形式與樟腦磺酸在包含MeOAc及/或庚烷之溶劑(例如，MeOAc及庚烷之1:1混合物)中反應。在另一實施例中，使式(II)化合物之遊離鹼形式與樟腦磺酸在包含乙酸異丙酯之溶劑中反應。在另一實施例中，使式(II)化合物之遊離鹼形式與樟腦磺酸在包含乙酸乙酯；乙酸乙酯及三級戊醇；或乙酸乙酯及庚烷之溶劑中反應。在某些實施例中，將式(II)化合物之樟腦磺酸鹽分離為該樟腦磺酸鹽之固體形式(例如形式A)。在某些實施例中，如與步驟2a.1中製備之式(II)化合物之遊離鹼形式相比，該化合物之樟腦磺酸鹽的經分離固體形式具有經改良之化學及/或物理純度。在某些實施例中，式(II)化合物之樟腦磺酸鹽比步驟2a.1中製備之該化合物之遊離鹼形式更容易進行分離及/或處理。
在某些實施例中，步驟2a.1提供呈實質上純形式之式(II)化合物。在某些實施例中，步驟2a.1提供呈實質上化學純形式之式(II)化合物。在某些實施例中，步驟2a.1提供呈實質上鏡像異構物純形式之式(II)化合物。在某些實施例中，步驟2a.1提供實質上不含雜質且易於規模縱向擴大之式(II)化合物。在某些實施例中，步驟2a.1減少、消除或最小化帶入步驟1.0中之雜質之量。
在某些實施例中，本文亦提供一種製備式(III)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，該方法包括： (步驟3.0)    還原式(IV)化合物： (IV)或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，步驟3.0在催化劑存在下發生。在一些實施例中，該催化劑為鉑催化劑。在一些實施例中，該催化劑為Pt/C。在一些實施例中，該催化劑為Pt–V/C (鉑-釩/碳)。
在一些實施例中，步驟3.0在還原劑存在下發生。在一些實施例中，該還原劑為金屬還原劑。在一些實施例中，該金屬還原劑為Fe 0。在一些實施例中，該還原劑為氫源。在一些實施例中，氫源為H 2氣體、H原子來源及/或氫化物來源。在一些實施例中，氫源為硼氫化物試劑。在一些實施例中，氫源為甲酸。在一些實施例中，氫源為銨或質子化胺之甲酸鹽。在一些實施例中，氫源為甲酸三乙銨(HCOOH∙Et 3N)。在一些實施例中，氫源為H 2。
在一些實施例中，步驟3.0中式(IV)化合物與還原劑(例如甲酸三乙銨)之莫耳比為約1:6至約1:12。在一實施例中，步驟3.0中式(IV)化合物與還原劑之莫耳比為約1.9。
在一些實施例中，步驟3.0在鹼存在下發生。在一些實施例中，步驟3.0在有機鹼存在下發生。在一些實施例中，該有機鹼為含氮鹼。在一些實施例中，步驟3.0在NH 4OH、三乙胺、二異丙基乙胺(DIEA或DIPEA)、吡啶、二甲基吡啶、4-二甲基胺基吡啶、咪唑或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下發生。在一實施例中，該鹼為三乙胺(TEA)。
在一些實施例中，步驟3.0中式(IV)化合物與鹼之莫耳比為約1:3至約1:10。在一實施例中，步驟3.0中式(IV)化合物與鹼之莫耳比為約1:4.5。
在一些實施例中，步驟3.0中氫源與鹼之莫耳比為約2:1至約1:2。在一實施例中，步驟3.0中氫源與鹼之莫耳比為約2:1。
步驟3.0可在適合反應之溶劑中發生。在一些實施例中，該溶劑為有機溶劑或有機溶劑之混合物。在一些實施例中，該溶劑為質子溶劑。在一些實施例中，該溶劑為醇溶劑。在一些實施例中，該溶劑為甲醇、乙醇、三級丁醇或2-丙醇。在一實施例中，該溶劑為乙醇。在一實施例中，該溶劑為乙酸乙酯。
在一些實施例中，步驟3.0中溶劑之體積為約5 vol至約15 vol。在一實施例中，步驟3.0中溶劑之體積為10 vol。
在一些實施例中，步驟3.0發生於惰性氛圍中( 亦即，在消除或實質上減少大氣氧之存在之條件下)。在一實施例中，該溶劑在步驟3.0中用惰性氣體(例如，二氮或氬氣)噴射。
在一些實施例中，步驟3.0發生於約40℃至約80℃之反應溫度下。在一實施例中，反應溫度為約50-55℃。在一實施例中，反應溫度為約65-70℃。
在一些實施例中，步驟3.0在約15小時至約30小時之反應時間內發生。在一實施例中，反應時間為約20小時。
在一實施例中，步驟3.0在催化劑、氫源及鹼存在下發生，其中該催化劑為Pt/C，該氫源為甲酸，且該鹼為三乙胺。在一實施例中，步驟3.0中式(IV)化合物與甲酸及三乙胺之莫耳比分別為約1:9及約1:4.5。在一實施例中，步驟3.0在約65-70℃之溫度下在乙醇溶劑及10 vol.之溶劑體積中發生。在一實施例中，該溶劑在步驟3.0中用氮氣噴射。
在一實施例中，步驟3.0在催化劑及氫源存在下發生，其中該催化劑為Pt/C，該氫源為H 2。在一實施例中，步驟3.0在催化劑及氫源存在下發生，其中該催化劑為Pt-V/C，該氫源為H 2。在一實施例中，催化劑與式(IV)化合物之比率為約3 wt%至8 wt%。在一實施例中，步驟3.0在約20-30℃之溫度下在EtOAc溶劑及約4至5倍之溶劑重量中發生。在一實施例中，該溶劑在步驟3.0中用氮氣噴射。
在一些實施例中，如藉由HPLC及/或NMR所確定，步驟3.0在約20小時內進行至大於90%、大於95%、大於96%、大於97%、大於98%或大於99%轉化。在一些實施例中，步驟3.0提供少於約10%、少於約5%、少於約4%、少於約3%、少於約2%或少於約1%之不同於式(III)化合物之雜質。步驟3.0中提供之雜質可包括但不限於式(IV)化合物、式(V)化合物、式(SP-4)化合物及式(SP-5)化合物。 ( SP-4)、 ( SP-5)。
在一些實施例中，在轉移氫化條件(步驟3.0)期間形成式(SP-4)之雜質。在一些實施例中，式(SP-4)之雜質在甲酸及三乙胺存在下以Pt/C作為催化劑形成。
在一實施例中，步驟3.0中提供之雜質的總量少於約10%、少於約5 wt%、少於約4 wt%、少於約3 wt%、少於約2 wt%或少於約1 wt%。
在一些實施例中，步驟3.0進一步包括式(III)化合物之純化。在某些實施例中，藉由利用反溶劑自溶劑中沈澱及/或(再)結晶來純化步驟3.0中產生之式(III)化合物。
在一實施例中，使式(III)化合物自有機溶劑中沈澱。在一實施例中，使式(III)化合物自乙酸乙酯中沈澱。在一實施例中，藉由添加反溶劑使式(III)化合物自溶劑中沈澱。在一實施例中，該反溶劑為庚烷。在一實施例中，該反溶劑為甲基環己烷(MCH)。在一實施例中，該溶劑為乙酸乙酯且該反溶劑為庚烷。在一實施例中，該溶劑為乙酸乙酯且該反溶劑為MCH。
在某些實施例中，步驟3.0提供呈實質上純形式之式(III)化合物。在某些實施例中，步驟3.0提供呈實質上化學純形式之式(III)化合物。在某些實施例中，步驟3.0提供呈實質上鏡像異構物純形式之式(III)化合物。在某些實施例中，步驟3.0提供實質上不含雜質且易於規模縱向擴大之式(III)化合物。在某些實施例中，步驟3.0減少、消除或最小化帶入步驟2.0中之雜質之量。
在某些實施例中，本文亦提供一種用於製備式(IV)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，該方法包括： (步驟4.0)    使式(V)化合物： (V)或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽與式(VI)化合物反應： (VI)。
在一些實施例中，步驟4.0中式(V)化合物與式(VI)化合物之莫耳比為約1:1至約1:1.5。在一實施例中，步驟4.0中式(V)化合物與式(VI)化合物之莫耳比為約1:1.1。在一實施例中，步驟4.0中式(V)化合物與式(VI)化合物之莫耳比為約1:1.2。
在一些實施例中，步驟4.0在鹼存在下發生。在一些實施例中，步驟4.0在鹼金屬鹼存在下發生。在一些實施例中，該鹼為鹼金屬氫化物、氫氧化物、醇鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽或磷酸二氫鹽。在一些實施例中，該鹼為NaH、KH、LiOH、NaOH、KOH、NaO tBu、KO tBu、Na 2CO 3、K 2CO 3、Cs 2CO 3、NaHCO 3、KHCO 3、Na 3PO 4、K 3PO 4、Na 2HPO 4、K 2HPO 4、NaH 2PO 4或KH 2PO 4。在一實施例中，該鹼為三級丁醇鉀(KO tBu)。
在一些實施例中，步驟4.0中式(V)化合物與鹼之莫耳比為約1:1至約1:2。在一實施例中，式(V)化合物與鹼之莫耳比為約1:1.5。在一實施例中，式(V)化合物與鹼之莫耳比為約1:1.2至約1:1.4。
步驟4.0可在適合反應之溶劑中發生。在一些實施例中，該溶劑為有機溶劑或有機溶劑之混合物。在一實施例中，步驟4.0在甲苯、THF或其混合物之溶劑中發生。在一實施例中，步驟4.0在甲苯、THF或2-Me THF之溶劑中發生。
在一些實施例中，步驟4.0中溶劑與式(V)化合物之重量比為約3:1至8:1。
在一些實施例中，步驟4.0發生於惰性氛圍中( 亦即，在消除或實質上減少大氣氧之存在之條件下)。在一實施例中，該溶劑在步驟4.0中用惰性氣體(例如，氮氣或氬氣)噴射。
在一些實施例中，步驟4.0發生於低於室溫之反應溫度下。在一些實施例中，步驟4.0發生於約-5℃至約5℃之反應溫度下。在一實施例中，反應溫度為約0℃。在一實施例中，反應溫度為約5℃。
在一些實施例中，步驟4.0在約10分鐘至約2小時之反應時間內發生。在一實施例中，反應時間為約30分鐘至約1小時。
在一實施例中，步驟4.0在三級丁醇鉀存在下發生。在一實施例中，式(V)化合物與三級丁醇鉀之莫耳比為約1:1.5。在一實施例中，步驟4.0在約-5℃至約5℃之溫度下在甲苯及THF之混合溶劑及11 vol.之溶劑體積中發生。在一實施例中，步驟4.0在約-5℃至約5℃之溫度下在相對於式(V)化合物具有約4-7倍重量之甲苯中發生。
在一些實施例中，如藉由HPLC及/或NMR所確定，步驟4.0在約1小時內進行至大於90%、大於95%、大於96%、大於97%、大於98%或大於99%轉化。在一些實施例中，步驟4.0提供少於約10%、少於約5%、少於約4%、少於約3%、少於約2%或少於約1%之不同於式(IV)化合物之雜質。
步驟4.0中提供之雜質可包括以下雜質中之一或多者：式(V)化合物、式(VI)化合物、式(SP-6)化合物、式(SP-7)化合物及/或式(SP-8)化合物。 ( SP-6)、 ( SP-7)、 ( SP-8)。
式(SP-6)之雜質為步驟4.0中觀察到的雜質。式(SP-6)之雜質藉由經由SNAr反應自式(VI)化合物中置換硝基而形成。在某些實施例中，可藉由在步驟4.0中使用非質子極性溶劑(諸如甲苯)來控制式(SP-6)之雜質。式(SP-7)之雜質由式(V)化合物及式(VI)化合物之雙重SNAr反應形成。
在一實施例中，步驟4.0中提供之雜質的總量少於約10%、少於約5%、少於約4%、少於約3%、少於約2%或少於約1%。
在一些實施例中，步驟4.0進一步包括式(IV)化合物之純化。在某些實施例中，藉由用活性木炭處理及/或在至少一種有機溶劑中製漿來純化步驟4.0中產生之式(IV)化合物。在一實施例中，該至少一種有機溶劑為乙醇、庚烷或其混合物。在一實施例中，步驟4.0進一步包括使式(IV)化合物自異丙醇及甲基環己烷(MCH)之混合溶劑中結晶。
在某些實施例中，步驟4.0提供呈實質上純形式之式(IV)化合物。在某些實施例中，步驟4.0提供呈實質上化學純形式之式(IV)化合物。在某些實施例中，步驟4.0提供實質上不含雜質之式(IV)化合物。在某些實施例中，步驟4.0提供呈實質上鏡像異構物純形式之式(IV)化合物。在某些實施例中，步驟4.0提供實質上不含雜質且易於規模縱向擴大之式(IV)化合物。在某些實施例中，步驟4.0減少、消除或最小化帶入步驟3.0中之雜質之量。
在某些實施例中，本文亦提供一種用於製備式(V)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，該方法包括： (步驟5.0)    使式(VII)化合物： (VII)或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽與式(VIII)化合物： (VIII)或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽反應。
在一些實施例中，步驟5.0中式(VII)化合物與式(VIII)化合物之莫耳比為約1:1至約1:1.2。在一實施例中，步驟5.0中式(VII)化合物與式(VIII)化合物之莫耳比為約1:1.1。
在一些實施例中，步驟5.0在催化劑存在下發生。在一實施例中，該催化劑為鈀催化劑。在一實施例中，該鈀催化劑為Pd 2(dba) 3、Pd(PPh 3) 4、PdCl 2(PPh 3) 2、PdCl 2(Pcy 3) 2、PdCl 2(dppf)、PdCl 2(dtbpf)或Pd(Amphos)Cl 2。在一實施例中，該催化劑為PdCl 2(dppf)。在一實施例中，該催化劑為Pd(Amphos)Cl 2。
在一些實施例中，步驟5.0中式(VII)化合物與催化劑之莫耳比為約1:0.001 ( 亦即，0.1 mol%)至約1:0.04 ( 亦即，4 mol%)。在一些實施例中，步驟5.0中式(VII)化合物與催化劑之莫耳比為約1:0.001、約1:0.002、約1:0.003、約1:0.004、約1:0.005、約1:0.006、約1:0.007、約1:0.008、約1:0.009或約1:0.01。在一實施例中，步驟5.0中式(VII)化合物與催化劑之莫耳比為約1:0.005 ( 亦即，0.5 mol%)。在一實施例中，步驟5.0中採用少於約4 mol%、少於約1 mol%或約0.5 mol%之催化劑負載量。
在一些實施例中，步驟5.0在鹼存在下發生。在一些實施例中，步驟5.0在鹼金屬鹼存在下發生。在一些實施例中，該鹼為鹼金屬氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽或磷酸二氫鹽。在一些實施例中，該鹼為LiOH、NaOH、KOH、Na 2CO 3、K 2CO 3、Cs 2CO 3、NaHCO 3、KHCO 3、Na 3PO 4、K 3PO 4、Na 2HPO 4、K 2HPO 4、NaH 2PO 4或KH 2PO 4。在一實施例中，該鹼為碳酸鉀(K 2CO 3)。在另一實施例中，該鹼為磷酸鉀(K 3PO 4)。
在一些實施例中，步驟5.0中式(VII)化合物與鹼之莫耳比為約1:1至約1:4。在一實施例中，步驟5.0中式(VII)化合物與鹼之莫耳比為約1:3。在一實施例中，步驟5.0中式(VII)化合物與鹼之莫耳比為約1:1.5。在一實施例中，步驟5.0中式(VII)化合物與鹼之莫耳比為約1:2.5。
步驟5.0可在適合反應之溶劑中發生。在一實施例中，該溶劑為DMF、DMA、NMP、I、DMSO、1,4-二噁烷、四氫呋喃或水或其混合物。在一實施例中，該溶劑為有機溶劑及水之混合物。在一實施例中，步驟5.0在DMF及水之混合物中發生。在一實施例中，步驟5.0在甲苯及水之混合物中發生。在一實施例中，步驟5.0在MTBE及水之混合物中發生。在一實施例中，有機溶劑及水之混合物具有約10:1至約4:1之有機溶劑與水之重量比。在一實施例中，有機溶劑與水之重量比為約5:1。
在一些實施例中，步驟5.0中溶劑之體積為約6 vol至約15 vol。在一實施例中，步驟5.0中溶劑之體積為約12 vol。
在一些實施例中，步驟5.0發生於約40℃至約90℃之反應溫度下。在一些實施例中，步驟5.0發生於約60℃至約70℃之反應溫度下。在一實施例中，反應溫度為約65℃。
在一些實施例中，步驟5.0在約1小時至約4小時之反應時間內發生。在一實施例中，反應時間為約2至約3小時。
在一實施例中，步驟5.0中式(VII)化合物與式(VIII)化合物之莫耳比為約1:1.1。在一實施例中，該催化劑為Pd(Amphos)Cl 2且催化劑負載量為約0.05 mol%。在一實施例中，該鹼為碳酸鉀(K 2CO 3)，且步驟5.0中式(VII)化合物與碳酸鉀之莫耳比為約1:1.5。在一實施例中，步驟5.0中之溶劑為二甲基甲醯胺及水之約5:1重量比混合物。在一實施例中，步驟5.0在約65℃之反應溫度下及約2至約3小時之反應時間內發生。
在一些實施例中，如藉由HPLC及/或NMR所確定，步驟5.0在約2-3小時內進行至大於90%、大於95%、大於96%、大於97%、大於98%或大於99%轉化。在一些實施例中，步驟5.0提供少於約10%、少於約5%、少於約4%、少於約3%、少於約2%或少於約1%之不同於式(V)化合物之雜質。步驟5.0中提供之雜質可包括但不限於式(VII)化合物及/或式(VIII)化合物。在一實施例中，步驟5.0中提供之雜質的總量少於約10%、少於約5%、少於約4%、少於約3%、少於約2%或少於約1%。
在一些實施例中，步驟5.0進一步包括式(V)化合物之純化。在某些實施例中，藉由再結晶來純化步驟5.0中產生之式(V)化合物。
在某些實施例中，步驟5.0提供呈實質上純形式之式(V)化合物。在某些實施例中，步驟5.0提供呈實質上化學純形式之式(V)化合物。在某些實施例中，步驟5.0提供實質上不含雜質之式(V)化合物。在某些實施例中，步驟5.0提供呈實質上鏡像異構物純形式之式(V)化合物。在某些實施例中，步驟5.0提供實質上不含雜質且易於規模縱向擴大之式(V)化合物。在某些實施例中，步驟5.0減少、消除或最小化帶入步驟4.0中之雜質之量。
在某些實施例中，本文亦提供一種用於製備式(XXIX)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，該方法包括： (步驟5.1)    使式(VII)化合物： (VII)或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽與式(XXXI)化合物： (XXXI)或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽反應。
在一些實施例中，步驟5.1中式(VII)化合物與式(XXXI)化合物之莫耳比為約1:1至約1:1.2。在一實施例中，步驟5.0中式(VII)化合物與式(XXXI)化合物之莫耳比為約1:1.1。
在一些實施例中，步驟5.1在催化劑存在下發生。在一實施例中，該催化劑為鈀催化劑。在一實施例中，該鈀催化劑為Pd 2(dba) 3、Pd(PPh 3) 4、PdCl 2(PPh 3) 2、PdCl 2(Pcy 3) 2、PdCl 2(dppf)、PdCl 2(dtbpf)或Pd(Amphos)Cl 2。在一實施例中，該催化劑為PdCl 2(dppf)。在一實施例中，該催化劑為Pd(Amphos)Cl 2。
在一些實施例中，步驟5.1中式(VII)化合物與催化劑之莫耳比為約1:0.001 (亦即，0.1 mol%)至約1:0.04 (亦即，4 mol%)。在一些實施例中，步驟5.0中式(VII)化合物與催化劑之莫耳比為約1:0.001、約1:0.002、約1:0.003、約1:0.004、約1:0.005、約1:0.006、約1:0.007、約1:0.008、約1:0.009或約1:0.01。在一實施例中，步驟5.0中式(VII)化合物與催化劑之莫耳比為約1:0.005 (亦即，0.5 mol%)。在一實施例中，步驟5.1中採用少於約4 mol%、少於約1 mol%或約0.5 mol%之催化劑負載量。
在一些實施例中，步驟5.1在鹼存在下發生。在一些實施例中，步驟5.1在鹼金屬鹼存在下發生。在一些實施例中，該鹼為鹼金屬氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽或磷酸二氫鹽。在一些實施例中，該鹼為LiOH、NaOH、KOH、Na 2CO 3、K 2CO 3、Cs 2CO 3、NaHCO 3、KHCO 3、Na 3PO 4、K 3PO 4、Na 2HPO 4、K 2HPO 4、NaH 2PO 4或KH 2PO 4。在一實施例中，該鹼為碳酸鉀(K 2CO 3)。在另一實施例中，該鹼為磷酸鉀(K 3PO 4)。
在一些實施例中，步驟5.1中式(VII)化合物與鹼之莫耳比為約1:1至約1:4。在一實施例中，步驟5.1中式(VII)化合物與鹼之莫耳比為約1:3。在一實施例中，步驟5.1中式(VII)化合物與鹼之莫耳比為約1:1.5。在一實施例中，步驟5.1中式(VII)化合物與鹼之莫耳比為約1:2.5。
步驟5.1可在適合反應之溶劑中發生。在一實施例中，該溶劑為DMF、DMA、NMP、DMSO、1,4-二噁烷、四氫呋喃或水或其混合物。在一實施例中，該溶劑為有機溶劑及水之混合物。在一實施例中，步驟5.1在DMF及水之混合物中發生。在一實施例中，步驟5.1在甲苯及水之混合物中發生。在一實施例中，步驟5.1在MTBE及水之混合物中發生。在一實施例中，有機溶劑及水之混合物具有約10:1至約4:1之有機溶劑與水之重量比。在一實施例中，有機溶劑與水之重量比為約5:1。
在一些實施例中，步驟5.1中溶劑之體積為約6 vol至約15 vol。在一實施例中，步驟5.0中溶劑之體積為約12 vol。
在一些實施例中，步驟5.1發生於約40℃至約90℃之反應溫度下。在一些實施例中，步驟5.1發生於約60℃至約70℃之反應溫度下。在一實施例中，反應溫度為約65℃。
在一些實施例中，步驟5.1在約1小時至約4小時之反應時間內發生。在一實施例中，反應時間為約2至約3小時。
在一實施例中，步驟5.1中式(VII)化合物與式(XXXI)化合物之莫耳比為約1:1.1。在一實施例中，該催化劑為Pd(Amphos)Cl 2且催化劑負載量為約0.05 mol%。在一實施例中，該鹼為磷酸鉀(K 3PO 4)，且步驟5.1中式(VII)化合物與磷酸鉀之莫耳比為約1:2.5。在一實施例中，步驟5.1中之溶劑為甲苯及水之混合物。在一實施例中，步驟5.1中之溶劑為MTBE及水之混合物。在一實施例中，藉由自MTBE及/或庚烷溶劑中結晶來純化式(XXIX)化合物。
在一些實施例中，如藉由HPLC及/或NMR所確定，步驟5.1在約2-3小時內進行至大於90%、大於95%、大於96%、大於97%、大於98%或大於99%轉化。在一些實施例中，步驟5.1提供少於約10%、少於約5%、少於約4%、少於約3%、少於約2%或少於約1%之不同於式(XXIX)化合物之雜質。步驟5.1中提供之雜質可包括但不限於式(VII)化合物及/或式(XXXI)化合物。在一實施例中，步驟5.1中提供之雜質的總量少於約10%、少於約5%、少於約4%、少於約3%、少於約2%或少於約1%。
在一些實施例中，步驟5.1進一步包括式(XXIX)化合物之純化。在某些實施例中，藉由再結晶來純化步驟5.1中產生之式(XXIX)化合物。在某些實施例中，步驟5.1提供呈實質上純形式之式(XXIX)化合物。在某些實施例中，步驟5.1提供呈實質上化學純形式之式(XXIX)化合物。在某些實施例中，步驟5.1提供實質上不含雜質之式(XXIX)化合物。在某些實施例中，步驟5.1提供呈實質上鏡像異構物純形式之式(XXIX)化合物。在某些實施例中，步驟5.1提供實質上不含雜質且易於規模縱向擴大之式(XXIX)化合物。在某些實施例中，步驟5.1減少、消除或最小化帶入步驟2a.1中之雜質之量。
在某些實施例中，由以下流程製備式(VIII)化合物：
在一實施例中，藉由包括使式(XXI)化合物與硼酸鹽(例如硼酸三甲酯)反應之方法來製備式(VIII)化合物。在一實施例中，藉由包括水解式(XXII)化合物之方法來製備式(XXI)化合物。在一實施例中，藉由包括使式(XXIII)化合物與苯甲酸反應之方法來製備式(XXII)化合物。
在一實施例中，式(XXIII)之醇與苯甲酸在PPh 3及DIAD存在下反應以形成式(XXII)之酯。在此步驟中，式(XXIII)化合物之立構中心經倒置。式(XXII)之酯在鹼(例如無機鹼，如NaOH或KOH)中水解以形成式(XXI)之醇。例示性水解條件為NaOH及MeOH水溶液。式(XXI)化合物進一步與硼酸酯(例如硼酸三甲酯)反應以提供式(VIII)化合物。在一實施例中，硼化步驟在i-PrMgCl及THF存在下進行。如本文所用，LG為離去基，係指在異裂鍵裂解時帶著一對電子離去之分子片段，其中該分子片段為陰離子或中性分子。如本文所用，離去基可為能夠由親核試劑置換之原子或基團。參見例如Smith, March Advanced Organic Chemistry 第6版 (501-502)。例示性離去基包括但不限於碘或−O(SO) 2RLG (例如甲苯磺醯基、甲磺醯基、苯磺醯基)，其中RLG為視情況經取代之烷基(例如CH 3)、視情況經取代之芳基(例如對硝基苄基-或對甲基苯基-)或視情況經取代之雜芳基。在一些實施例中，離去基為碘。
在其他實施例中，由以下流程製備式(VIII)化合物：
在一實施例中，藉由包括使式(XXI)化合物與硼試劑反應之方法來製備式(VIII)化合物。在一實施例中，使式(XXI)化合物在催化劑及/或鹼存在下與硼試劑反應。在一實施例中，藉由包括還原式(XXIV)化合物之方法來製備式(XXI)化合物。在一實施例中，式(XXIV)化合物在催化劑存在下經還原。
在一實施例中，式(XXIV)之酮在催化劑存在下經還原以形成式(XXI)之醇。在某些實施例中，該催化劑為對掌性催化劑，且還原提供呈鏡像異構物富集形式之式(XXI)之醇。在某些實施例中，該對掌性催化劑為氧雜硼烷酮(Corey-Bakshi-Shibata, CBS)還原催化劑。在某些實施例中，該對掌性催化劑為(-),-或(R,R)-DIP-Cl 在某些實施例中，該對掌性催化劑為Ir-(R)-SprioPAP-3-Me、二氯[(r)-(-)-4,12-雙(二(3,5-二甲苯基)膦基)-[2,2]-對環芳烷][(1s,2s)-(-)-1,2-二苯基乙二胺]釕、[((S)-二甲苯基-PhanePhos)Ru{{R,R)-(DPEN)Cl2、Josiphos、RuCl 2[(S)-二甲苯-P-Phos][(S)-DAIPEN]、C4-[(S,S)-teth-TsDPEN RuCl]或[Rh(NBD)BF 4)]。在某些實施例中，該對掌性催化劑為RuCl(對異丙基甲苯)[R,R-Ts-DPEN]。在某些實施例中，藉由不對稱野依轉移氫化來製備式(XXI)之對掌性醇。在某些實施例中，該還原劑為氫化物試劑。在某些實施例中，該氫化物試劑為甲酸鹽，諸如甲酸鈉或三乙胺/甲酸。在某些實施例中，在質子溶劑(諸如醇溶劑，例如甲醇)中執行還原。在某些實施例中，接著使式(XXI)化合物在催化劑及視情況選用之鹼存在下進一步與硼試劑反應以提供式(VIII)化合物。在一實施例中，該硼試劑為硼酸三甲酯。在另一實施例中，該硼試劑為B 2(OH) 4。在某些實施例中，該催化劑為鈀催化劑。在某些實施例中，該鈀催化劑為Pd(amphos)Cl 2、Xphos Pd G2、Pd(PPh 3) 4或Pd(dppf)Cl 2。在一實施例中，該鈀催化劑為Xphos Pd G2。在某些實施例中，在羧酸鹽鹼存在下執行硼化反應。在一實施例中，該羧酸鹽鹼為乙酸鉀。
在某些實施例中，如PCT/US2022/077323中所述來製備式(XXXI)化合物，該案以引用之方式整體併入本文中。
在某些實施例中，本文亦提供一種用於製備式(I)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，該方法包括： (步驟1.0)    使式(II)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽環化，以提供式(I)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽；其中式(II)化合物藉由包括以下之方法製備： (步驟2.0)    使式(III)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽與溴化試劑反應；其中式(III)化合物藉由包括以下之方法製備： (步驟3.0)    還原式(IV)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽；其中式(IV)化合物藉由包括以下之方法製備： (步驟4.0)    使式(V)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽與式(VI)化合物反應；且其中式(V)化合物藉由包括以下之方法製備： (步驟5.0)    使式(VII)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽與式(VIII)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽反應。
在一實施例中，本文亦提供一種用於製備式(I)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，該方法包括： (步驟1.0)    使式(II)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽環化，以提供式(I)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽；其中式(II)化合物藉由包括以下之方法製備： (步驟2a.1)  使式(XXIX)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽與式(XXX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽在二氮烯及膦存在下反應；其中式(XXIX)化合物藉由包括以下之方法製備： (步驟5.1)    使式(VII)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽與式(XXXI)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽反應。
在一實施例中，本文亦提供一種用於製備式(I)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，該方法包括： (步驟1.0)    使式(II)化合物： (II)或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽環化，以提供式(I)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中步驟1.0在鹼存在下發生，且其中該鹼為特戊酸鉀。
在一實施例中，本文所提供之方法進一步包括提供呈固體形式之式(I)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。在一實施例中，該固體形式為結晶形式。在一實施例中，本文提供藉由該方法製備之式(I)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽的結晶形式。
在一實施例中，本文提供滿足以下純度準則中之一或多者的式(I)化合物：(i)具有少於約1%、約0.5%、約0.1%或約0.05%之雜質( 例如，如藉由HPLC面積%所確定)；(ii)具有大於約99%、約99.5%或99.9%之對掌性純度，或約100%對掌性純度( 例如，如藉由HPLC面積%所確定)；(iii)具有少於約1%、約0.5%或約0.1% w/w之水含量( 例如，如根據USP ＜921＞ Karl Fischer所確定)；及(iv)具有少於約100 ppm、約50 ppm、約20 ppm或約10 ppm之鈀( 例如，如根據USP ＜233＞ ICP-OES所確定)。在一實施例中，式(I)化合物：(i)具有少於約0.05%之雜質，如藉由HPLC面積%所確定；(ii)具有約100%對掌性純度；(iii)具有少於約0.1% w/w之水含量；及(iv)具有少於約10 ppm之鈀。在一實施例中，藉由本文所提供之方法來製造滿足純度準則之式(I)化合物。
在一實施例中，本文亦提供式(II)、(III)、(IV)、(V)或(VII)化合物：
(II) (III)、 (IV)、
(V)或 (VII)，   
或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽。 5.4. 醫藥組合物
在一實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含化合物1： (I)或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽、稀釋劑、崩解劑、助流劑、黏合劑及潤滑劑。
在一實施例中，化合物1或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽為化合物1之遊離鹼。在一實施例中，化合物1之遊離鹼為非晶的。在一實施例中，化合物1之遊離鹼為化合物1之結晶遊離鹼。在一實施例中，化合物1之遊離鹼為本文所提供之化合物1之遊離鹼的固體形式之一。在一實施例中，化合物1之遊離鹼為化合物1之遊離鹼之形式2。在一實施例中，化合物1之遊離鹼之特徵在於XRPD圖譜包含在大約12.4、18.9及21.1º 2θ (± 0.2 o)處之峰。在一實施例中，化合物1之粒子的至少90%代表性樣品具有約19 µm至約106 µm之粒徑。在一實施例中，化合物1之粒子的至少50%代表性樣品具有約10 µm至約47 µm之粒徑。在一實施例中，化合物1之粒子的至少10%代表性樣品具有約4 µm至約15 µm之粒徑。
在一實施例中，醫藥組合物中之化合物1或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽為化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，該鹽為非晶的。
如本文所用且除非另有規定，否則醫藥組合物之總重量(或基於醫藥組合物之總重量的w/w)不包括醫藥組合物之包衣( 例如，本文所提供之錠劑醫藥組合物之Opadry II包衣)。
在一實施例中，醫藥組合物中之化合物1或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約1%至約30% w/w。在一實施例中，該量為約3%至約25% w/w。在一實施例中，該量為約4%至約25% w/w。在一實施例中，該量為約5%至約20% w/w。在一實施例中，該量為約3%至約7% w/w。在一實施例中，該量為約4%至約6% w/w。在一實施例中，該量為約3、約4、約5、約6或約7% w/w。在一實施例中，該量為約4% w/w。在一實施例中，該量為約5% w/w。在一實施例中，該量為約15%至約25% w/w。在一實施例中，該量為約17%至約23% w/w。在一實施例中，該量為約18%至約22% w/w。在一實施例中，該量為約19%至約21% w/w。在一實施例中，該量為約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23、約24或約25% w/w。在一實施例中，該量為約19% w/w。在一實施例中，該量為約20% w/w。
在一實施例中，稀釋劑為微晶纖維素。
在一實施例中，醫藥組合物中之稀釋劑之量為約50%至約95% w/w。在一實施例中，該量為約68%至約83.5% w/w。在一實施例中，該量為約60%至約75% w/w。在一實施例中，該量為約65%至約70% w/w。在一實施例中，該量為約67%至約69% w/w。在一實施例中，該量為約65、約66、約67、約68、約69或約70% w/w。在一實施例中，該量為約66% w/w。在一實施例中，該量為約67% w/w。在一實施例中，該量為約68% w/w。在一實施例中，該量為約75%至約90% w/w。在一實施例中，該量為約80%至約85% w/w。在一實施例中，該量為約83%至約84% w/w。在一實施例中，該量為約80、約81、約82、約83、約84或約85% w/w。在一實施例中，該量為約81% w/w。在一實施例中，該量為約82% w/w。在一實施例中，該量為約83% w/w。在一實施例中，該量為約83.5% w/w。在一實施例中，該量為約84% w/w。
在一實施例中，崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉。
在一實施例中，醫藥組合物中之崩解劑之量為約1%至約10% w/w。在一實施例中，該量為約2.5%至約7.5% w/w。在一實施例中，該量為約1、約1.5、約2、約2.5、約3、約3.5、約4、約4.5、約5、約5.5、約6、約6.5、約7、約7.5、約8、約8.5、約9、約9.5或約10% w/w。在一實施例中，該量為約5% w/w。在一實施例中，該量為約4.5% w/w。
在一實施例中，助流劑為膠態二氧化矽。
在一實施例中，醫藥組合物中之助流劑之量為約1%至約5% w/w。在一實施例中，該量為約1%至約4% w/w。在一實施例中，該量為約2%至約4% w/w。在一實施例中，該量為約2%至約3% w/w。在一實施例中，該量為約1、約1.5、約2、約2.1、約2.2、約2.3、約2.4、約2.5、約2.6、約2.7、約2.8、約2.9、約3、約3.5、約4、約4.5或約5% w/w。在一實施例中，該量為約2.5% w/w。
在一實施例中，黏合劑為羥丙基纖維素(HPC)。
在一實施例中，醫藥組合物中之黏合劑之量為約1%至約5% w/w。在一實施例中，該量為約1%至約4% w/w。在一實施例中，該量為約2%至約4% w/w。在一實施例中，該量為約2%至約3% w/w。在一實施例中，該量為約1、約1.5、約2、約2.1、約2.2、約2.3、約2.4、約2.5、約2.6、約2.7、約2.8、約2.9、約3、約3.5、約4、約4.5或約5% w/w。在一實施例中，該量為約2.5% w/w。
在一實施例中，潤滑劑為硬脂酸鎂。
在一實施例中，醫藥組合物中之潤滑劑之量為約0.5%至約4% w/w。在一實施例中，該量為約1%至約3% w/w。在一實施例中，該量為約1.5%至約2% w/w。在一實施例中，該量為約1、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2、約2.1、約2.2、約2.3、約2.4、約2.5、約2.6、約2.7、約2.8、約2.9、約3、約3.5或約4% w/w。在一實施例中，該量為約1.5% w/w。在一實施例中，該量為約2% w/w。
在一實施例中，該醫藥組合物包含：化合物1或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量為該醫藥組合物之總重量的約2.5%至約7.5% w/w；稀釋劑，其量為該醫藥組合物之總重量的約75%至約90% w/w；崩解劑，其量為該醫藥組合物之總重量的約2.5%至約7.5% w/w；助流劑，其量為該醫藥組合物之總重量的約1%至約4% w/w；黏合劑，其量為該醫藥組合物之總重量的約1%至約4% w/w；及潤滑劑，其量為該醫藥組合物之總重量的約1%至約2% w/w。在一實施例中，該醫藥組合物包含：化合物1，其量為該醫藥組合物之總重量的約5% w/w；微晶纖維素，其量為該醫藥組合物之總重量的約83.5% w/w；交聯羧甲基纖維素鈉，其量為該醫藥組合物之總重量的約5% w/w；膠態二氧化矽，其量為該醫藥組合物之總重量的約2.5% w/w；羥丙基纖維素，其量為該醫藥組合物之總重量的約2.5% w/w；及硬脂酸鎂，其量為該醫藥組合物之總重量的約1.5% w/w。在一實施例中，該醫藥組合物具有約100 mg之總重量。如本文所用且除非另有規定，否則該醫藥組合物之總重量不包括該醫藥組合物之任何包衣之重量。
在一實施例中，該醫藥組合物包含：化合物1或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量為該醫藥組合物之總重量的約15%至約25% w/w；稀釋劑，其量為該醫藥組合物之總重量的約60%至約75% w/w；崩解劑，其量為該醫藥組合物之總重量的約2.5%至約7.5% w/w；助流劑，其量為該醫藥組合物之總重量的約1%至約4% w/w；黏合劑，其量為該醫藥組合物之總重量的約1%至約4% w/w；及潤滑劑，其量為該醫藥組合物之總重量的約1%至約3% w/w。在一實施例中，該醫藥組合物包含：化合物1，其量為該醫藥組合物之總重量的約20% w/w；微晶纖維素，其量為該醫藥組合物之總重量的約68% w/w；交聯羧甲基纖維素鈉，其量為該醫藥組合物之總重量的約5% w/w；膠態二氧化矽，其量為該醫藥組合物之總重量的約2.5% w/w；羥丙基纖維素，其量為該醫藥組合物之總重量的約2.5% w/w；及硬脂酸鎂，其量為該醫藥組合物之總重量的約2% w/w。在一實施例中，該醫藥組合物具有約125 mg之總重量。在一實施例中，該醫藥組合物具有約250 mg之總重量。在一實施例中，該醫藥組合物具有約375 mg之總重量。在一實施例中，該醫藥組合物具有約500 mg之總重量。在一實施例中，該醫藥組合物具有約625 mg之總重量。在一實施例中，該醫藥組合物具有約750 mg之總重量。如本文所用且除非另有規定，否則該醫藥組合物之總重量不包括該醫藥組合物之任何包衣之重量。
該醫藥組合物可便利地以單位劑型呈遞。在一實施例中，該醫藥組合物為經口劑型。在一實施例中，該經口劑型為錠劑。在某些實施例中，該單位劑型為5 mg (以遊離鹼化合物1之重量計)劑量強度之錠劑。在某些實施例中，該單位劑型為25 mg (以遊離鹼化合物1之重量計)劑量強度之錠劑。在某些實施例中，該單位劑型為50 mg (以遊離鹼化合物1之重量計)劑量強度之錠劑。在某些實施例中，該單位劑型為75 mg (以遊離鹼化合物1之重量計)劑量強度之錠劑。在某些實施例中，該單位劑型為100 mg (以遊離鹼化合物1之重量計)劑量強度之錠劑。在某些實施例中，該單位劑型為125 mg (以遊離鹼化合物1之重量計)劑量強度之錠劑。在某些實施例中，該單位劑型為150 mg (以遊離鹼化合物1之重量計)劑量強度之錠劑。可與載劑材料組合以產生單一劑型之活性成分的量將根據所治療之個體、特定投與模式而變化。在一實施例中，該經口劑型為立即釋放錠劑。在一實施例中，該醫藥組合物包覆薄膜包衣。
在一實施例中，包含化合物1 (例如化合物1之形式2)之經口劑型(例如錠劑)在30℃ ± 2℃/65% ± 5% RH下儲存至少12個月後為穩定的。在一實施例中，包含化合物1 (例如化合物1之形式2)之經口劑型(例如錠劑)在40℃ ± 2℃/75% ± 5% RH下在至少6個月內為穩定的。在一實施例中，在30℃ ± 2℃/65% ± 5% RH下儲存至少12個月或在40℃ ± 2℃/75% ± 5% Rh下儲存至少6個月的包含化合物1(例如化合物1之形式2)之經口劑型(例如錠劑)為至少90 wt%化學純的。
在某些實施例中，本揭示案提供一種適用於人類患者之醫藥製劑，其包含上文所示之任何化合物(例如本揭示案之化合物，諸如式(I)化合物，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，該等醫藥製劑可用於治療或預防如本文所述之疾患或疾病。任何所揭示之化合物均可用於製造用於治療本文所揭示之任何疾病或疾患之藥劑。
在某些實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含形式2及醫藥學上可接受之載劑。在某些實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含實質上不含(例如，少於約0.2 wt%、約0.1 wt%、約0.05 wt%或約0.01 wt%)雜質(諸如式(SP-1)至(SP-8)中任一者之化合物)之形式2。在某些實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含實質上不含(例如，少於約0.2 wt%、約0.1 wt%、約0.05 wt%或約0.01 wt%)雜質(諸如式(SP-1)及/或式(SP-2)化合物)之形式2。在某些實施例中，包含形式2之醫藥組合物實質上不含式(I)化合物之其他晶形。
本揭示案之組合物及方法可用於治療有需要之個體。在某些實施例中，該個體為哺乳動物，諸如人類或非人類哺乳動物。當投與至動物(諸如人類)時，該組合物或該化合物較佳地作為包含例如本揭示案之化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物進行投與。醫藥學上可接受之載劑為此項技術中熟知的且包括例如水溶液(諸如水或生理緩衝生理食鹽水)或其他溶劑或媒劑(諸如二醇、甘油、油(諸如橄欖油)或可注射有機酯)。在一較佳實施例中，當此類醫藥組合物用於人類投與、尤其用於侵襲性投與途徑(亦即，規避通過上皮障壁轉運或擴散之途徑，諸如注射或植入)時，該水溶液為無熱原質的，或實質上無熱原質的。可選擇賦形劑，例如以影響劑之延遲釋放或選擇性地靶向一或多個細胞、組織或器官。該醫藥組合物可呈劑量單位形式，諸如錠劑、膠囊(包括噴灑膠囊及明膠膠囊)、顆粒、用於重構之親液物、散劑、溶液、糖漿、栓劑、注射劑或其類似形式。該組合物亦可存在於經皮遞送系統(例如皮膚貼片)中。該組合物亦可存在於適合表面投與之溶液(諸如滴眼劑)中。
醫藥學上可接受之載劑可含有生理學上可接受之劑，該等劑用於例如穩定、增加溶解度或增加化合物(諸如本揭示案之化合物)之吸收。此類生理上可接受之劑包括例如碳水化合物(諸如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖)、抗氧化劑(諸如抗壞血酸或麩胱甘肽)、螯合劑、低分子量蛋白質或其他穩定劑或賦形劑。醫藥學上可接受之載劑(包括生理學上可接受之劑)的選擇取決於例如該組合物之投與途徑。該製劑或醫藥組合物可為自乳化藥物遞送系統或自微乳化藥物遞送系統。該醫藥組合物(製劑)亦可為脂質體或其他聚合物基質，其中可併入例如本揭示案之化合物。例如，包含磷脂或其他脂質之脂質體為無毒、生理上可接受且可代謝之載劑，其製備及投與相對簡單。
本文中採用措辭「醫藥學上可接受」來指彼等化合物、材料、組合物及/或劑型，其在合理醫學判斷之範圍內適合與個體之組織接觸使用，而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理之益處/風險比相稱。
如本文所用，措辭「醫藥學上可接受之載劑」意謂醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。在與該調配物之其他成分可相容且對個體無害之意義上，每種載劑必須為「可接受的」。可用作醫藥學上可接受之載劑之材料的一些實例包括：(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；(12)酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)褐藻酸；(16)無熱原質水；(17)等張生理食鹽水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；及(21)醫藥調配物中所用之其他無毒可相容物質。
醫藥組合物(製劑)可藉由多種投與途徑中之任一種投與至個體，該等投與途徑包括例如經口(例如，在水性或非水性溶液或懸浮液中之灌服劑、錠劑、膠囊(包括噴灑膠囊及明膠膠囊)、大丸劑、散劑、顆粒、用於應用於舌頭之糊劑)；經由口腔黏膜吸收(例如，舌下)；經肛門、經直腸或經***(例如，呈子宮托、乳膏或發泡體形式)；非經腸(包括肌肉內、靜脈內、皮下或鞘內，呈例如無菌溶液或懸浮液形式)；經鼻；腹膜內；皮下；經皮(例如，呈應用於皮膚之貼片形式)；及經表面(例如，呈應用於皮膚之乳膏、軟膏或噴霧劑形式，或呈滴眼劑形式)。該化合物亦可經調配用於吸入。在某些實施例中，化合物可簡單地溶解或懸浮於無菌水中。適當投與途徑及適合該等途徑之組合物之詳情可見於例如美國專利第6,110,973號、第5,763,493號、第5,731,000號、第5,541,231號、第5,427,798號、第5,358,970號及第4,172,896號以及其中所引用之專利中。
該等調配物可便利地以單位劑型呈遞且可藉由藥學領域中熟知之任何方法進行製備。可與載劑材料組合以產生單一劑型之活性成分的量將根據所治療之個體、特定投與模式而變化。可與載劑材料組合以產生單一劑型之活性成分的量一般將為產生治療效應之該化合物之量。一般而言，在100%中，此量將介於活性成分之約1%至約99%、較佳地約5%至約70%、最佳地約10%至約30%範圍內。
製備此等調配物或組合物之方法包括使活性化合物(諸如本揭示案之化合物)與載劑及視情況選用之一或多種輔助成分締合的步驟。一般地，藉由以下方式來製備該等調配物：使本揭示案之化合物與液體載劑或精細分散之固體載劑或兩者均勻且緊密地締合，且接著必要時使產物成型。
適合經口投與之本揭示案之調配物可呈膠囊(包括噴灑膠囊及明膠膠囊)、扁囊劑、丸劑、錠劑、***錠(使用調味基質，通常為蔗糖及***膠或黃蓍膠)、親液物、散劑、顆粒之形式，或作為水性或非水性液體中之溶液或懸浮液，或作為水包油或油包水液體乳液，或作為酏劑或糖漿，或作為軟錠劑(使用惰性基質，諸如明膠及甘油，或蔗糖及***膠)及/或作為漱口水及其類似物，各自含有預定量之本揭示案之化合物作為活性成分。組合物或化合物亦可作為大丸劑、舔劑或糊劑進行投與。
為了製備用於經口投與之固體劑型(膠囊(包括噴灑膠囊及明膠膠囊)、錠劑、丸劑、糖衣藥丸、散劑、顆粒及其類似劑型)，使該活性成分與一或多種醫藥學上可接受之載劑混合，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，及/或以下任一者：(1)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或矽酸；(2)黏合劑，例如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或***膠；(3)保濕劑，諸如甘油；(4)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，諸如石蠟；(6)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；(7)潤濕劑，例如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；(8)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；(9)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；(10)複合劑，諸如改性及未改性環糊精；及(11)著色劑。在膠囊(包括噴灑膠囊及明膠膠囊)、錠劑及丸劑之情況下，該等醫藥組合物亦可包含緩沖劑。類似類型之固體組合物亦可在使用諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑的軟及硬填充明膠膠囊中用作填充劑。
錠劑可藉由視情況與一或多種輔助成分一起壓縮或模製而製得。壓縮錠劑可使用黏合劑(例如，明膠或羥基丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如，乙醇酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性或分散劑來製備。模製錠劑可藉由在合適機器中模製用惰性液體稀釋劑潤濕之粉末狀化合物之混合物而製得。
錠劑及該等醫藥組合物之其他固體劑型(諸如糖衣藥丸、膠囊(包括噴灑膠囊及明膠膠囊)、丸劑及顆粒)可視情況刻痕或用包衣及殼製備，諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其亦可使用例如呈變化比例以提供所需釋放曲線圖之羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、脂質體及/或微球體進行調配以便提供其中活性成分之緩慢或控制釋放。其可藉由例如經由細菌截留過濾器過濾，或藉由併入呈無菌固體組合物形式之滅菌劑來滅菌，該等無菌固體組合物可在使用之前即刻溶解於無菌水或一些其他無菌可注射介質中。此等組合物亦可視情況含有乳濁劑且可具有如下組成，該組成使其視情況以延遲方式在胃腸道之特定部分中僅或優先地釋放該(等)活性成分。可使用之包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟。該活性成分亦可呈微囊封形式，適當時具有一或多種上文所述之賦形劑。
可用於經口投與之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、用於重構之親液物、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性成分以外，該等液體劑型亦可含有此項技術中通常使用之惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、環糊精及其衍生物、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(尤其棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇以及山梨聚糖之脂肪酸酯及其混合物。
除了惰性稀釋劑外，該等經口組合物亦可包括佐劑，諸如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑、著色劑、芳香劑及防腐劑。
除活性化合物以外，懸浮液亦可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇及山梨聚糖酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃蓍膠及其混合物。
用於直腸、***或尿道投與之醫藥組合物的調配物可作為栓劑呈遞，栓劑可藉由使一或多種活性化合物與一或多種合適之非刺激性賦形劑或載劑混合來製備，該等賦形劑或載劑包含例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸酯，且栓劑在室溫下為固體，但在體溫下為液體，且因此將在直腸或***腔中融化且釋放活性化合物。
用於投與至口腔之醫藥組合物的調配物可作為漱口水或經口噴霧劑或經口軟膏呈遞。
或者或另外，組合物可經調配以用於經由導管、支架、線或其他腔內裝置進行遞送。經由此類裝置進行之遞送對於遞送至膀胱、尿道、輸尿管、直腸或腸可能尤其有用。
適合***投與之調配物亦包括子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、發泡體或噴霧劑調配物，其含有此項技術中已知適當之此類載劑。
用於表面或經皮投與之劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑以及可能需要之任何防腐劑、緩沖劑或推進劑混合。
除活性化合物以外，軟膏、糊劑、乳膏及凝膠亦可含有賦形劑，諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。
除活性化合物以外，散劑及噴霧劑亦可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或此等物質之混合物。噴霧劑另外可含有慣用推進劑，諸如氯氟烴及揮發性未經取代之烴(諸如丁烷及丙烷)。
經皮貼片具有將本揭示案之化合物控制遞送至身體之附加優勢。此類劑型可藉由將活性化合物溶解或分散於適當介質中來製備。吸收增強劑亦可用於增加該化合物穿過皮膚之通量。可藉由提供速率控制膜或將該化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制此類通量之速率。
亦預期眼用調配物、眼用軟膏、散劑、溶液及其類似劑型在本揭示案之範圍內。例示性眼用調配物係描述於美國公開案第2005/0080056號、第2005/0059744號、第2005/0031697號及第2005/004074號以及美國專利第6,583,124號中，各案之內容以引用之方式併入本文中。必要時，液體眼用調配物具有與淚液、水樣液或玻璃體液之特性相似的特性或與此類流體可相容。較佳投與途徑為局部投與( 例如表面投與，諸如滴眼劑，或經由植入物投與)。
如本文所用，措辭「非經腸投與(parenteral administration/administered parenterally)」意謂除腸及表面投與以外之投與模式，通常藉由注射進行，且包括但不限於靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊椎內及胸骨內注射及輸注。
適合非經腸投與之醫藥組合物包含一或多種活性化合物與一或多種醫藥學上可接受之無菌等張水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液或者可正好在使用之前重構為無菌可注射溶液或分散液的無菌粉末之組合，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使該調配物與預期接受者之血液等張的溶質或者懸浮劑或增稠劑。
可用於本揭示案之醫藥組合物的合適水性及非水性載劑之實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)及其合適混合物、植物油(諸如橄欖油)以及可注射有機酯(諸如油酸乙酯)。舉例而言，可藉由使用諸如卵磷脂之包衣材料，藉由在分散液之情況下維持所需粒徑，及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。
此等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑。可藉由包括各種抗細菌劑及抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸及其類似物)來確保預防微生物之作用。亦可需要該等組合物中包括等張劑，諸如糖、氯化鈉及其類似物。此外，可藉由包括延遲吸收之劑(諸如單硬脂酸鋁及明膠)來引起可注射醫藥形式之延長吸收。
在一些情況下，為了延長藥物之作用，可需要減緩皮下或肌肉內注射中藥物之吸收。這可藉由使用具有不良水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來實現。藥物之吸收速率接著取決於其溶離速率，而溶離速率又可取決於晶體大小及結晶形式。或者，藉由將藥物溶解或懸浮於油媒劑中來實現非經腸投與之藥物形式的延遲吸收。
藉由在諸如聚丙交酯-聚乙交酯之生物可降解聚合物中形成本發明化合物之微囊封基質來製備可注射儲槽形式。視藥物與聚合物之比率及所用特定聚合物之性質而定，可控制藥物釋放之速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酐)。儲槽可注射調配物亦藉由將藥物截留於與身體組織可相容之脂質體或微乳液中來製備。
為了用於本揭示案之方法，活性化合物可自身或作為醫藥組合物給予，該醫藥組合物含有例如0.1至99.5% (更佳地，0.5至90%)活性成分與醫藥學上可接受之載劑的組合。
引入方法亦可由可充電或生物可降解裝置提供。近年來，已開發各種緩慢釋放聚合物裝置且進行 活體內測試以用於藥物之控制遞送，包括蛋白質生物醫藥劑。包括生物可降解及不可降解之聚合物在內的多種生物相容性聚合物(包括水凝膠)可用於形成植入物，以用於化合物在特定標靶位點處之持續釋放。
醫藥組合物中之活性成分之實際劑量水準可發生變化以便獲得針對特定患者、組合物及投與模式有效實現所需治療反應而不會對患者産生毒性的活性成分之量。
所選劑量水準將取決於多種因素，包括所用特定化合物或化合物之組合或其酯、鹽或醯胺之活性、投與途徑、投與時間、所用特定化合物之***速率、治療持續時間、與所用特定化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或材料、所治療個體之年齡、性別、體重、狀況、一般健康狀況及既往病史以及醫學領域中熟知之類似因素。
一般熟習此項技術之醫師或獸醫可容易地確定所需醫藥組合物之治療有效量且開具處方。例如，醫師或獸醫可能以低於為了實現所需治療效應而需要之水準的水準開始該醫藥組合物或化合物之劑量且逐漸增加劑量，直至實現所需效應。治療有效量」意謂足以引起所需治療效應之化合物濃度。一般應理解，該化合物之有效量將根據個體之體重、性別、年齡及病史而變化。影響有效量之其他因素可包括但不限於個體之疾患的嚴重性、所治療之病症、該化合物之穩定性以及必要時與本揭示案之化合物一起投與的另一類型之治療劑。可藉由多次投與該劑來遞送較大之總劑量。確定功效及劑量之方法係熟習此項技術者已知的(Isselbacher 等人(1996) Harrison’s Principles of Internal Medicine 第13版, 1814-1882，以引用之方式併入本文中)。
一般而言，用於本揭示案之組合物及方法的活性化合物之合適日劑量將為作為有效產生治療效應之最低劑量的該化合物之量。此類有效劑量一般將取決於上文所述之因素。
必要時，活性化合物之有效日劑量可作為一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個子劑量投與，該等子劑量在一天中以適當時間間隔分開投與，視情況呈單位劑型。在本揭示案之某些實施例中，活性化合物可每天投與兩次或三次。在某些實施例中，活性化合物將每天投與一次。
在某些實施例中，本揭示案之化合物可單獨使用或與另一類型之治療劑聯合投與。如本文所用，措辭「聯合投與(conjoint administration)」係指兩種或兩種以上不同治療化合物之任何投與形式，使得第二化合物在先前投與之治療化合物在體內仍有效時進行投與( 例如，該兩種化合物在個體中同時有效，這可包括該兩種化合物之協同效應)。例如，不同治療化合物可在同一調配物中或在單獨調配物中相伴或依序投與。在某些實施例中，不同治療化合物可在彼此相隔一小時、12小時、24小時、36小時、48小時、72小時或一週內進行投與。因此，接受此類治療之個體可受益於不同治療化合物之組合效應。
在某些實施例中，本揭示案之化合物與一或多種額外治療劑(例如，一或多種額外化學治療劑)之聯合投與提供相對於本揭示案之化合物(例如式I化合物)或一或多種額外治療劑的每次單獨投與經改良之功效。在某些此類實施例中，聯合投與提供相加效應，其中相加效應係指本揭示案之化合物及一或多種額外治療劑之單獨投與的每個效應之總和。
本揭示案包括本揭示案之化合物之醫藥學上可接受之鹽在本揭示案之組合物及方法中的用途。在某些實施例中，本揭示案之預期鹽包括但不限於烷基、二烷基、三烷基或四烷基銨鹽。在某些實施例中，本揭示案之預期鹽包括但不限於L-精胺酸、苯乙苄胺、苄星、甜菜鹼、氫氧化鈣、膽鹼、地阿諾、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基胺基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、海巴胺、1H-咪唑、鋰、L-離胺酸、鎂、4-(2-羥基乙基)嗎啉、哌嗪、鉀、1-(2-羥基乙基)吡咯啶、鈉、三乙醇胺、緩血酸胺及鋅鹽。在某些實施例中，本揭示案之預期鹽包括但不限於Na、Ca、K、Mg、Zn或其他金屬鹽。
醫藥學上可接受之酸加成鹽亦可作為各種溶劑合物存在，諸如與水、甲醇、乙醇、二甲基甲醯胺及其類似物之溶劑合物。亦可製備此類溶劑合物之混合物。此類溶劑合物之來源可來自結晶溶劑，可為製備或結晶溶劑中所固有的，或可為此類溶劑之外來物。
醫藥學上可接受之陰離子鹽包括 乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、癸酸鹽、依地酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇酸鹽、己酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、辛酸鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽及甲苯磺酸鹽。
潤濕劑、乳化劑及潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)以及著色劑、脫模劑、包衣劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於該等組合物中。
醫藥學上可接受之抗氧化劑之實例包括：(1)水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及其類似物；(2)油溶性抗氧化劑，諸如棕櫚酸抗壞血酸基酯、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及其類似物；及(3)金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其類似物。 5.5. 治療方法
在一實施例中，本文提供治療癌症之方法，該等方法包括投與本文所提供之固體形式或醫藥組合物。在一實施例中，本文提供使用本文所提供之固體形式或醫藥組合物來治療、預防或管理實體腫瘤之方法。在一實施例中，本文提供一種治療實體腫瘤之方法，該方法包括向有需要之患者投與本文所提供之固體形式或醫藥組合物。
癌症為一種不受控制之細胞增殖疾病，由某些基因之改變引起。此等改變中之一些發生於編碼受體酪胺酸激酶(RTK)之基因中，RTK為膜結合蛋白之家族，該等蛋白質可自細胞外部傳遞信號以促進細胞存活、生長及增殖。異常RTK活化可導致過度細胞生長且因此導致癌症。一般而言，RTK含有結合細胞外配位體之N末端結構域、跨膜結構域及催化細胞內信號轉導之C末端激酶結構域。
在一些實施例中，式(I)化合物為人類ROS1之抑制劑。ROS1係由ROS1基因編碼之RTK。人類ROS1之配位體及生物功能尚不清楚，但一些其他物種中之其同源物已顯示結合細胞外配位體且刺激細胞分化。例如，小鼠ROS1對雄性配子成熟及繁殖至關重要。在人類中，ROS1染色體重排為有據可查之癌症原因，佔非小細胞肺癌(NSCLC)之1-2%及許多其他癌症之一個子集。此等重排導致ROS1之C末端與各種搭配物蛋白之N末端的融合，該等搭配物蛋白中最常見CD74。ROS1融合具有組成性激酶活性，由此經由MAPK、PI3K及JAK/STAT信號傳導路徑驅動腫瘤生長。小分子酪胺酸激酶抑制劑(TKI)已用於靶向癌症中之ROS1融合，包括克唑替尼及恩曲替尼。克唑替尼為FDA批准之第一種用於治療ROS1陽性NSCLC之TKI，總反應率為60-80%且中值無進展存活為9-19個月。儘管最初有反應，但大多數患者對克唑替尼產生抗性且復發。主要抗性機制為溶劑前沿之G2032R突變，其急劇降低克唑替尼親和力。尚無針對ROS1-G2032R融合具有活性之抑制劑獲得FDA批准，這指示技術需要。
在一些實施例中，式(I)化合物為人類間變性淋巴瘤激酶(ALK)之抑制劑。ALK亦稱為分化簇246 (CD246)，係由ALK基因編碼之RTK。ALK及ROS1在進化上相關；兩者均屬於胰島素受體超家族，且其激酶結構域共享大約80%之序列相似性。已鑑別出人類中之一些ALK配位體，包括多效蛋白及中期因子生長因子。雖然ALK在人類中之作用尚無定論，但來自小鼠研究之大量證據表明ALK對神經系統之發育很重要。如同ROS1，ALK染色體重排亦導致組成性活性融合蛋白，該等融合蛋白經由MAPK、JAK/STAT或其他信號傳導路徑促進致癌轉化。ALK重排佔NSCLC之3-5%，大約佔間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)之一半，以及許多其他癌症之一個子集，其中主要融合為用於NSCLC之EML4-ALK及用於ALCL之NPM1-ALK。亦已觀察到ALK之致癌點突變及擴增，不過頻率比易位低得多。克唑替尼、色瑞替尼、阿來替尼、布加替尼及勞拉替尼為FDA批准之TKI，用於治療ALK陽性NSCLC及其他癌症，無論在一線中抑或在先前療法之後。例如，克唑替尼顯示60-80%之總體反應率及8-11個月之中值無進展存活，這與其在ROS1陽性NSCLC中之活性可相當。儘管最初有反應，但上述FDA批准之TKI已出現多種抗性突變。此等突變中之一些(諸如組合之L1196M看門人及G1202R溶劑前沿突變)對所有獲批藥物均具有抗性。攜帶抗性突變之ALK陽性癌症之新治療為技術需要。
在進一步實施例中，式(I)化合物為人類原肌凝蛋白受體激酶(TRK)之抑制劑。TRK家族包含受體酪胺酸激酶TRKA、TRKB及TRKC，該等激酶分別由NTRK1、NTRK2及NTRK3基因編碼。每種TRK均由一組不同但重疊之神經營養蛋白配位體(諸如NGF、BDNF及NT-3)活化。所有TRK調節相似之下游信號傳導路徑，與配位體結合結構域中之序列發散一致，但與激酶結構域中之收斂一致(90%相似性)。TRK藉由調節諸如記憶、運動、疼痛及本體感覺之過程，在發育中及成年哺乳動物之神經系統中發揮關鍵作用。如同ROS1及ALK，NTRK重排導致組成性活性TRK融合，該等融合經由MAPK、PI3K及其他路徑驅動致癌轉化。TRK融合存在於許多癌症中且佔分泌性乳癌、乳腺類似物分泌性癌、嬰兒纖維肉瘤及先天性中胚層腎瘤之病例的超過80%。因此，抑制TRK有利於治療表現TRK融合之癌症。
先前技術中之許多ROS1及ALK抑制劑亦展現對原生非致癌TRK之有效抑制。此為一個很大缺點，因為原生TRK在神經系統中發揮重要功能，且對原生TRK之無意抑制引起不良反應，包括頭暈、共濟失調、步態障礙、感覺異常、體重增加及認知變化。此項技術中需要新療法，該等療法保留TRK，同時選擇性靶向呈非突變體及/或突變體形式之ROS1及/或ALK。
在一實施例中，本文提供一種降低細胞中之ROS1或ALK水準的方法，該方法包括使細胞與本文所提供之化合物或醫藥組合物或醫藥組合接觸。在一實施例中，此類接觸發生於哺乳動物(諸如人類)之細胞中。在一實施例中，此類接觸發生於患有本文所提供之癌症的人類患者之細胞中。
在一實施例中，本文所提供之化合物選擇性地抑制ROS1。
在一實施例中，該化合物選擇性地抑制ROS1而非TRK (例如，TRKA、TRKB及/或TRBC)。作為非限制性實例，選擇性比率可大於約5倍、大於約10倍、大於約50倍、大於約100倍、大於約200倍、大於約400倍、大於約600倍、大於約800倍、大於約1000倍、大於約1500倍、大於約2000倍、大於約5000倍、大於約10,000倍或大於約20,000倍，其中選擇性可藉由IC50值之比率及其他方式進行量測。在一實施例中，藉由針對TRK之IC50值與針對ROS1之IC50值的比率來量測ROS1相對TRK之選擇性。
在一實施例中，本文所提供之化合物選擇性地抑制ALK。在一實施例中，該化合物選擇性地抑制ALK而非ROS1。作為非限制性實例，選擇性比率可大於約1.5倍、大於約2倍、大於約3倍、大於約4倍、大於約5倍或大於約10倍，其中選擇性可藉由IC50值之比率及其他方式進行量測。在一實施例中，藉由針對ROS1之IC50值與針對ALK之IC50值的比率來量測ALK相對ROS1之選擇性。
在一實施例中，該化合物選擇性地抑制ALK而非TRK (例如，TRKA、TRKB及/或TRBC)。作為非限制性實例，選擇性比率可大於約5倍、大於約10倍、大於約50倍、大於約100倍、大於約200倍、大於約400倍、大於約600倍、大於約800倍、大於約1000倍、大於約1500倍、大於約2000倍、大於約5000倍或大於約10,000倍，其中選擇性可藉由IC50值之比率及其他方式進行量測。在一實施例中，藉由針對TRK之IC50值與針對ALK之IC50值的比率來量測ALK相對TRK之選擇性。
在一實施例中，該化合物選擇性地抑制ROS1及ALK而非TRK (例如，TRKA、TRKB及/或TRBC)。作為非限制性實例，選擇性比率可大於約5倍、大於約10倍、大於約50倍、大於約100倍、大於約200倍、大於約400倍、大於約600倍、大於約800倍、大於約1000倍、大於約1500倍、大於約2000倍、大於約5000倍、大於約10,000倍或大於約20,000倍，其中選擇性可藉由IC50值之比率及其他方式進行量測。在一實施例中，藉由針對TRK之IC50值與針對ROS1及ALK之IC50值的比率來量測ROS1及ALK相對TRK之選擇性。
在一實施例中，本文提供一種用於選擇性地抑制ROS1而非TRK (例如，TRKA、TRKB及/或TRBC)之方法，其中抑制發生於罹患癌症之個體中，該方法包括向該個體投與有效量的本文所提供之化合物或醫藥組合物。在某些實施例中，本文提供一種治療罹患與 ROS1相關之癌症之個體的方法，該方法包括藉由向該個體投與一定量的本文所提供之化合物或醫藥組合物來選擇性地抑制ROS1而非TRK (例如，TRKA、TRKB及/或TRBC)，其中該量足以用於選擇性抑制ROS1而非TRK (例如，TRKA、TRKB及/或TRBC)。
在一實施例中，本文提供一種用於選擇性地抑制ALK而非ROS1之方法，其中抑制發生於細胞中。在一實施例中，本文提供一種用於選擇性地抑制ALK而非TRK (例如，TRKA、TRKB及/或TRBC)之方法，其中抑制發生於細胞中。在一實施例中，該方法包括使ALK與有效量之本文所提供之化合物接觸。在一實施例中，此類接觸發生於細胞中。在一實施例中，此類接觸發生於哺乳動物(諸如人類)之細胞中。在一實施例中，此類接觸發生於患有本文所提供之癌症的人類患者之細胞中。
在一實施例中，本文提供一種用於選擇性地抑制ALK而非ROS1之方法，其中抑制發生於罹患癌症之個體中，該方法包括向該個體投與有效量的本文所提供之化合物或醫藥組合物。在某些實施例中，本文提供一種治療罹患與 ALK相關之癌症之個體的方法，該方法包括藉由向該個體投與一定量的本文所提供之化合物或醫藥組合物來選擇性地抑制ALK而非ROS1，其中該量足以用於選擇性抑制ALK而非ROS1。
在一實施例中，本文提供一種用於選擇性地抑制ALK而非TRK (例如，TRKA、TRKB及/或TRBC)之方法，其中抑制發生於罹患癌症之個體中，該方法包括向該個體投與有效量的本文所提供之化合物或醫藥組合物。在某些實施例中，本文提供一種治療罹患與 ALK相關之癌症之個體的方法，該方法包括藉由向該個體投與一定量的本文所提供之化合物或醫藥組合物來選擇性地抑制ALK而非TRK (例如，TRKA、TRKB及/或TRBC)，其中該量足以用於選擇性抑制ALK而非TRK (例如，TRKA、TRKB及/或TRBC)。
如本文所用且除非另有規定，否則對ROS1之抑制包括對野生型ROS1、其突變、重排或擴增或複本增益之抑制；對ALK之抑制包括對野生型ALK、其突變、重排或擴增或複本增益或部分缺失ALK蛋白之抑制；且對TRK之抑制包括對野生型TRK或其突變之抑制。
藉由本揭示案之方法治療的癌症包括但不限於肺癌，例如非小細胞肺癌；發炎性肌纖維母細胞腫瘤；卵巢癌，例如漿液性卵巢癌；黑色素瘤，例如斯皮茨痣樣黑色素瘤；神經膠質母細胞瘤；膽管癌，例如膽管癌；胃癌、結腸直腸癌、血管肉瘤、間變性大細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、大B細胞淋巴瘤；食道癌，例如食道鱗狀細胞癌；腎癌，例如腎髓質癌或腎細胞癌；乳癌，例如三陰性乳癌；甲狀腺癌，例如乳頭狀甲狀腺癌；神經母細胞瘤、上皮樣血管內皮瘤、結腸癌及斯皮茨痣樣腫瘤。
在一實施例中，藉由本揭示案之方法治療的癌症包括源自一或多種選自ROS1、ALK、TRKA、TRKB及TRKC之致癌蛋白之癌症。在某些實施例中，藉由本揭示案之方法治療的癌症包括對針對一或多種選自ROS1、ALK、TRKA、TRKB及TRKC之致癌蛋白之治療具有抗藥性之癌症。
在一實施例中，本文所提供之方法中的癌症為間變性淋巴瘤激酶陽性(ALK+)。如本文所用且除非另有規定，否則「ALK陽性」(ALK+)癌症、疾病或病症係指一種癌症、疾病或病症，其以ALK基因表現不適當( 例如，不適當地高)及/或存在ALK基因突變及/或存在部分缺失ALK蛋白及/或ALK蛋白突變為特徵，及/或由ALK介導，及/或回應於對ALK之抑制。在一實施例中，「ALK陽性」(ALK+)癌症、疾病或病症係指一種癌症、疾病或病症，其以ALK基因之不適當高表現及/或存在ALK基因突變為特徵，或由ALK介導。在一實施例中，「ALK陽性」(ALK+)癌症、疾病或病症係指一種癌症、疾病或病症，其以存在部分缺失ALK蛋白(例如，NB1、AskaSS)為特徵。在一實施例中，「ALK陽性」(ALK+)癌症係由遺傳改變之ALK介導的。在一些實施例中，該癌症、疾病或病症攜帶ALK野生型基因或遺傳改變之ALK基因。在一實施例中，「ALK陽性」(ALK+)癌症由融合蛋白介導，該融合蛋白包含由ALK基因編碼之蛋白質片段及由選自由NPM、EML4、TPR、TFG、ATIC、CLTC1、TPM4、MSN ALO17及MYH9組成之群的基因編碼之蛋白質片段。在一實施例中，該融合蛋白為EML4-ALK融合蛋白、NPM-ALK融合蛋白或TPR-ALK融合蛋白中之一或多者。在一些實施例中，該遺傳改變之ALK為EML4-ALK融合蛋白。在一些實施例中，該EML4-ALK融合蛋白為野生型蛋白。在一些實施例中，該EML4-ALK融合蛋白包含至少一個抗性突變。在一些實施例中，該EML4-ALK融合蛋白包含至少一個選自由L1196M、G1202R、D1203N、L1152P/R、F1174C/L/V、C1156Y、I1171N、G1123S、S1206Y、G1269S/A及T1151_L1152insT組成之群的突變。在一些實施例中，該EML4-ALK融合蛋白包含至少一個選自由G1202R、G1202K、L1196M、G1269A、G1269V、C1156Y、I1171T、I1171N、I1171S、F1174I、F1174L、F1174S、V1180L、S1206Y、E1129K、E1210K、T1151M、T1151_L1152insT、F1174C、G1202del、D1203N、S1206C、S1206F、L1152R、L1196Q、L1198P、L1198F、L1198H、R1275Q、L1152P、C1156T、F1245C、T1151K、I1268V、F1174V、L1198Q、S1206A及F1245V組成之群的突變。
在一實施例中，「ALK陽性」(ALK+)癌症由融合蛋白介導，該融合蛋白包含由ALK基因編碼之蛋白質片段及由選自由NPM基因組成之群的基因編碼之蛋白質片段。在一些實施例中，該遺傳改變之ALK為NPM-ALK融合蛋白。在一些實施例中，該融合蛋白包含由ALK基因編碼之蛋白質片段及由TPR基因編碼之蛋白質片段。在一些實施例中，該遺傳改變之ALK為TPR-ALK融合蛋白。在一些實施例中，該TPR-ALK融合蛋白含有野生型激酶結構域。在一些實施例中，該TPR-ALK融合蛋白包含至少一個抗性突變。在一些實施例中，該TPR-ALK融合蛋白包含L1196M突變。
在一實施例中，該突變改變ALK核酸分子或多肽之生物活性。如本文所用且除非另有規定，否則ALK之「突變」或「突變體」包含ALK之胺基酸或核苷酸序列或其片段中的一或多個缺失、取代、***、倒置、重複、易位、擴增或錯義突變。如本文所用且除非另有規定，否則ALK「重排」係指涉及ALK基因之遺傳易位，其可引起ALK融合基因及/或ALK融合蛋白。ALK融合亦可包括一或多個缺失、取代、***、倒置、重複、易位或擴增或其片段，只要突變體保留激酶磷酸化活性。
在一些實施例中，本文提供一種治療個體之癌症的方法，該方法包括鑑別該個體中之遺傳改變之ALK及向該個體投與治療有效量的化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，ALK突變包含一或多個ALK點突變。在一些實施例中，藉由本揭示案之方法治療的癌症包括ALK激酶中之一或多個突變。在一實施例中，該一或多個ALK點突變係選自T1151、L1152、C1156、I1171、F1174、V1180、L1196、L1198、G1202、D1203、S1206、E1129、E1210、F1245、G1269及R1275處之點突變。在一實施例中，該一或多個ALK點突變係選自R1060H、F1174C/I/L/S/V、F1245C/I/L/V、R1275L/Q、T1151M、M1166R、I1171N、I1171S、I1171N、I1183T、L1196M、A1200V、L1204F、L1240V、D1270G、Y1278S、R1192P、G1128A、G1286R及T1343I。在一實施例中，該一或多個ALK點突變係選自G1202R、G1202K、L1196M、G1269A、G1269V、C1156Y、I1171T、I1171N、I1171S、F1174I、F1174L、F1174S、V1180L、S1206Y、E1129K、E1210K、T1151M、T1151_L1152insT、F1174C、G1202del、D1203N、S1206Y、S1206C、S1206F、L1152R、L1196Q、L1198P、L1198F、L1198H、R1275Q、L1152P、C1156T、F1245C、T1151K、I1268V、F1174V、L1198Q、S1206A及F1245V。在一實施例中，ALK突變為G1202R。在一實施例中，ALK突變為L1196M。在一實施例中，ALK突變為G1269A。在一實施例中，ALK突變為G1269V。在一實施例中，ALK突變為L1198F。在一實施例中，ALK突變為L1198H。在一實施例中，ALK突變為T1151M。在一實施例中，ALK突變為F1174L。在一實施例中，ALK突變為F1174I。在一實施例中，ALK突變為F1174S。在一實施例中，ALK突變為I1171N。在一實施例中，ALK突變為I1171S。在一實施例中，ALK突變為I1171T。在一實施例中，ALK突變為I1171N。在一實施例中，ALK突變為E1129K。在一實施例中，ALK突變為S1206F。在一實施例中，ALK突變為E1210K。在一實施例中，ALK突變為D1203N。在一實施例中，ALK突變為R1275G。在一實施例中，ALK突變為F1245C。在一實施例中，ALK突變為T1151K。在一實施例中，ALK突變為I1268V。在一實施例中，ALK突變為F1174V。在一實施例中，ALK突變為L1198Q。在一實施例中，ALK突變為S1206A。
如本文所用且除非另有規定，否則「共突變」係指共同發生之突變， 亦即，當兩個或兩個以上突變同時存在時，例如在同一細胞中且在同一等位基因上，在同一細胞中但在不同等位基因上，或在不同細胞中。
如本文所用且除非另有規定，否則「複合突變」係指位於同一等位基因上之兩個或兩個以上突變。複合突變為共突變之子集。若同一等位基因上存在兩個突變，則複合突變有時亦稱為雙重突變。
在一些實施例中，ALK突變為G1202R與選自L1196M、G1269A、T1151M、F1174S及L1198F之一或多個突變之共突變。在一實施例中，ALK突變為G1202R/L1196M複合突變。在一實施例中，ALK突變為G1202R/G1269A複合突變。在一實施例中，ALK突變為G1202R/L1198F複合突變。在一實施例中，ALK突變為G1202R/T1151M複合突變。在一實施例中，ALK突變為G1202R/F1174S複合突變。在一實施例中，ALK突變為G1202R/F1174L複合突變。在一實施例中，ALK突變為C1156Y與選自L1256F、S1206F、F1174V及F1174I之一或多個突變之共突變。在一實施例中，ALK突變為C1156Y/L1256F複合突變。在一實施例中，ALK突變為C1156Y/S1206F複合突變。在一實施例中，ALK突變為C1156Y/F1174V複合突變。在一實施例中，ALK突變為C1156Y/F1174I複合突變。在一實施例中，ALK突變為L1196M與選自L1198H、I1179V及L1256F之一或多個突變之共突變。在一實施例中，ALK突變為L1196M/L1198H複合突變。在一實施例中，ALK突變為L1196M/ I1179V複合突變。在一實施例中，ALK突變為L1196M/L1256F複合突變。
在一實施例中，ALK突變為G1202R/L1196M雙重突變。在一實施例中，ALK突變為G1202R/G1269A雙重突變。在一實施例中，ALK突變為G1202R/L1198F雙重突變。在一實施例中，ALK突變為G1202R/T1151M雙重突變。在一實施例中，ALK突變為G1202R/F1174S雙重突變。在一實施例中，ALK突變為G1202R/F1174L雙重突變。在一實施例中，ALK突變為C1156Y/L1256F雙重突變。在一實施例中，ALK突變為C1156Y/S1206F雙重突變。在一實施例中，ALK突變為C1156Y/F1174V雙重突變。在一實施例中，ALK突變為C1156Y/F1174I雙重突變。在一實施例中，ALK突變為L1196M/L1198H雙重突變。在一實施例中，ALK突變為L1196M/ I1179V雙重突變。在一實施例中，ALK突變為L1196M/L1256F雙重突變。
在一實施例中，ALK突變包含一或多個ALK重排(在一實施例中，一個重排)。在一實施例中，ALK突變包含一或多個ALK融合(在一實施例中，一個融合)。在一些實施例中，藉由本揭示案之方法治療的癌症包括ALK融合。在一實施例中，ALK與以下所述之融合搭配物之一融合：Ou等人, JTO Clinical and Research Reports, 1(1): 1-10，其完整內容以引用之方式併入本文中。在一實施例中，ALK與選自由以下組成之群的融合搭配物之一融合：EML4、TFG、KIF5B、KLC1、STRN、HIP1、TPR、BIRC6、DCTN1、SQSTM1、SOCS5、SEC31A、CLTC、PRKAR1A、PPM1B、EIF2AK3、CRIM1、CEBPZ、PICALM、CLIP1、BCL11A、GCC2、LMO7、PHACTR1、CMTR1、VIT、DYSF、ITGAV、PLEKHA7、CUX1、VKORC1L1、FBXO36、SPTBN1、EML6、FBXO11、CLIP4、CAMKMT、NCOA1、MYT1L、SRBD1、SRD5A2、NYAP2、MPRIP、ADAM17、ALK、LPIN1、WDPCP、CEP55、ERC1、SLC16A7、TNIP2、ATAD2B、SLMAP、FBN1、SWAP70、TCF12、TRIM66、WNK3、AKAP8L、SPECC1L、PRKCB、CDK15、LCLAT1、YAP1、PLEKHM2、DCHS1、PPFIBP1、ATP13A4、C12orf75、EPAS1、FAM179A、FUT8、LIMD1、LINC00327、LOC349160、LYPD1、RBM20、TACR1、TANC1、TTC27、TUBBB、SMPD4、SORCS1、LINC00211、SOS1、C9orf3、CYBRD1、MTA3、THADA、TSPYL6、WDR37及PLEKHH2。在一實施例中，ALK與選自由以下組成之群的融合搭配物之一融合：EML4、TMP1、WDCP、GTF2IRD1、TPM3、TPM4、CLTC、LMNA、PRKAR1A、RANBP2、TFG、FN1、KLC1、VCL、STRN、HIP1、NPM1、DCTN1、SQSTM1、TPR、CRIM1、PTPN3、FBXO36、ATIC、MSN、ALO17、MYH9及KIF5B。在一實施例中，ALK突變為EML4-ALK，該突變為棘皮動物微管相關蛋白樣4 (EML4)基因與ALK酪胺酸激酶結構域之間的融合。EML4-ALK之許多變異體因斷點接合而異，其中變異體1 (v1)及變異體3 (v3)在臨床上最為普遍。在一實施例中，ALK突變為NPM1-ALK。在一實施例中，ALK突變為STRN-ALK。
在一實施例中，ALK突變包含一個ALK重排及一或多個ALK點突變。在一實施例中，ALK突變為EML4-ALK wt (變異體1)。在一實施例中，ALK突變為EML4-ALK (變異體2)。在一實施例中，ALK突變為EML4-ALK (變異體3)。在一實施例中，ALK突變為EML4-ALK wt (變異體4、5、6或7)。在一實施例中，ALK突變為EML4-ALK G1202R。在一實施例中，ALK突變為EML4-ALK I1171N。在一實施例中，ALK突變為EML4-ALK I1171S。在一實施例中，ALK突變為EML4-ALK I1171T。在一實施例中，ALK突變為EML4-ALK L1196M。在一實施例中，ALK突變為EML4-ALK D1203N。在一實施例中，ALK突變為EML4-ALK L1196M/G1202R。在一實施例中，ALK突變為EML4-ALK G1202R/G1269A。在一實施例中，ALK突變為EML4-ALK G1202R/L1196M。在一實施例中，ALK突變為EML4-ALK G1202R/L1198F。在一實施例中，ALK突變為EML4-ALK G1202R/T1151M。在一實施例中，ALK突變為EML4-ALK G1202R/F1174S。在一實施例中，ALK突變為EML4-ALK G1202R/F1174L。
在一實施例中，ALK陽性實體腫瘤之特徵在於ALK基因中存在突變。在一實施例中，ALK突變包含一或多個ALK重排、一或多個ALK點突變或其組合。在一實施例中，ALK突變包含G1202R、F1174C、F1174L、I1171N、I1171S、I1171T、L1196M、V1180L、C1156Y、G1202del、G1202K、G1269A、F1174S、S1206Y、E1210K、T1151M、T1151_L1152insT、D1203N、S1206C、L1152R、L1196Q、L1198P、L1198F、R1275Q、L1152P、C1156T或F1245V或其組合。在一實施例中，ALK突變包含G1202R。在一實施例中，ALK突變包含F1174S或F1174L。在一實施例中，ALK突變包含I1171S。在一實施例中，ALK突變包含I1171T。在一實施例中，ALK突變包含I1171N。在一實施例中，ALK突變包含F1171M。在一實施例中，ALK突變包含D1203N以及選自I1171S、I1171T、I1171N及I1171M之一。在一實施例中，ALK突變包含C1156Y以及選自I1171S、I1171T、I1171N及I1171M之一。在一實施例中，ALK突變包含R1275Q。在一實施例中，ALK突變包含T1151M。在一實施例中，ALK突變包含一或多個複合突變。在一實施例中，該複合突變為G1202R/L1196M、G1202R/G1269A、G1202R/L1198F或G1202R/F1174S。在一實施例中，該複合突變為G1202R/L1196M。在一實施例中，該複合突變為G1202R/G1269A。在一實施例中，該複合突變為G1202R/L1198F。在一實施例中，該複合突變為G1202R/F1174S。在一實施例中，ALK陽性實體腫瘤之特徵在於存在部分缺失ALK蛋白。在一實施例中，ALK突變為Ex2-3del。在一實施例中，ALK突變為Ex2-17del。
在一實施例中，部分缺失ALK蛋白影響癌細胞之增殖及轉移特性。ALK蛋白可經由多種機制變為部分缺失的。第一種機制為脫落，其中ALK蛋白之80-kDa細胞外結構域在殘基Asn654附近經轉譯後裂解，從而在細胞上留下140-kDa C末端跨膜及細胞內結構域。在許多表現ALK之細胞株中已觀察到脫落，最顯著地來自神經母細胞瘤疾病背景。在活體外及活體內臨床前癌症模型中，脫落會增加癌細胞遷移及增殖(Moog-Lutz, JBC (2005), Huang, Cell Reports (2021))。第二種機制為替代轉錄起始(ATI)，其中ALK基因之轉錄在原始位點下游之替代起始位點處開始，從而導致不存在外顯子1-18及部分外顯子19。已在11%之黑色素瘤以及一小部分肺癌及間變性甲狀腺癌中鑑別出ALK ATI。ALK ATI之表現轉化Ba/F3及NIH3T3細胞，從而對其賦予致癌潛力。一名患有ALK ATI之患者已對ALK抑制劑療法顯示臨床反應，表明ALK ATI可能為一種可靶向性驅動突變(Wiesner, Nature (2015))。第三種機制為ALK基因之部分缺失，例如經由染色體重排事件。已鑑別出多種缺失變異體，包括外顯子2-3、外顯子1-5、外顯子4-11及外顯子2-17之缺失，且此等變異體中之一些已顯示活化ALK信號傳導以及轉化Ba/F3或NIH3T3細胞。已在神經母細胞瘤、肉瘤及淋巴瘤中偵測到ALK部分缺失。(Okubo, Oncogene (2012)；Cazes, Can Res (2013)；Fransson, Genes Chromosomes & Cancer (2014)；Fleuren, Can Res (2017)；Fukuhara, Hematol Oncol (2017))。
在一實施例中，藉由FDA批准之測試或此項技術中已知之其他測試來確定ALK+癌症。可使用之測試包括但不限於例如FoundationOne CDx™ (F1CDx) (一種基於測序之活體外診斷裝置，用於偵測取代、***及缺失改變(***/缺失)及複本數改變(CNA)及所選擇之基因重排，以及使用自福馬林固定之石蠟包埋(FFPE)腫瘤組織標本中分離之DNA的基因體印記，包括微衛星不穩定性(MSI)及腫瘤突變負荷(TMB))；VENTANA ALK (D5F3) CDx分析(用BenchMark XT或BenchMark ULTRA自動染色儀器染色的福馬林固定之石蠟包埋(FFPE)非小細胞肺癌(NSCLC)組織中之間變性淋巴瘤激酶(ALK)蛋白的定性偵測)；及Vysis ALK Break Apart FISH探針套組測試(一種定性測試，經由螢光原位雜交(FISH)在福馬林固定之石蠟包埋(FFPE)非小細胞肺癌(NSCLC)組織樣本中偵測涉及ALK基因之重排)。在一實施例中，該測試為螢光原位雜交(FISH)測試，例如Vysis ALK Break Apart FISH探針套組測試。有關FDA批准之測試的額外資訊可見於例如https://www.fda.gov/MedicalDevices/ProductsandMedicalProcedures/InVitroDiagnostics/ucm303030.htm處；且有關Vysis ALK Break Apart FISH探針套組之額外資訊可見於例如https://www.molecular.abbott/us/en/products/oncology/vysis-alk-break-apart-fish-probe-kit處；其完整內容以引用之方式併入本文中。
在本文所述之任何方法之一實施例中，樣品中存在ALK突變指示個體患有ALK陽性(例如ALK驅動性)癌症或處於增加的發展該癌症之風險中。在其他實施例中，樣品中存在突變指示個體患有難以用TKI治療之ALK陽性(例如ALK驅動性)癌症或處於增加的發展該癌症之風險中。在特定實施例中，樣品中存在突變指示個體患有難以用克唑替尼、色瑞替尼、阿來替尼、布加替尼、勞拉替尼及ASP3026中之一或多者治療之ALK陽性(例如ALK驅動性)癌症或處於增加的發展該癌症之風險中。在特定實施例中，樣品中存在突變指示個體患有難以用克唑替尼、色瑞替尼、阿來替尼、布加替尼及勞拉替尼中之一或多者治療之ALK陽性(例如ALK驅動性)癌症或處於增加的發展該癌症之風險中。在一些實施例中，ALK蛋白或ALK融合蛋白包括30至1620個胺基酸之連續序列，該序列與ALK之胺基酸序列[智人] (NCBI參考序列：NP_004295.2或UniProt序列編號：Q9UM73序列)具有至少95%一致性。在另一非限制性實施例中，ALK蛋白或ALK融合蛋白包括30至1620個胺基酸之連續序列，該序列與ALK之胺基酸序列[智人] (NCBI參考序列：NP_004295.2或UniProt序列編號：Q9UM73序列)具有至少約85%一致性。在另一非限制性實施例中，其中ALK蛋白或ALK融合蛋白包括30至1620個胺基酸之連續序列，該序列與ALK之胺基酸序列[智人] (NCBI參考序列：NP_004295.2或UniProt序列編號：Q9UM73序列)具有至少約90%一致性。在另一非限制性實施例中，其中ALK蛋白或ALK融合蛋白包括30至1620個胺基酸之連續序列，該序列與ALK之胺基酸序列[智人] (NCBI參考序列：NP_004295.2或UniProt序列編號：Q9UM73序列)具有至少約95%一致性。在另一非限制性實施例中，其中ALK蛋白或ALK融合蛋白包括30至1620個胺基酸之連續序列，該序列與ALK之胺基酸序列[智人] (NCBI參考序列：NP_004295.2或UniProt序列編號：Q9UM73序列)具有至少約85-90%、91-93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性。
亦提供治療患有癌症(例如ALK陽性癌症)之個體的方法，該等方法包括：確定自患有癌症且先前經投與第一ALK抑制劑之個體獲得的樣品中之癌細胞是否具有一或多個ALK抑制劑抗性突變；且若該個體含有具有一或多個ALK抑制劑抗性突變之癌細胞，則向該個體投與作為單一療法或與另一抗癌劑組合之化合物1 (例如形式2)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該一或多個ALK抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤對第一ALK抑制劑治療增加之抗性。在一些實施例中，該一或多個ALK抑制劑抗性突變包括一或多個ALK抑制劑抗性突變。例如，該一或多個ALK抑制劑抗性突變可包括一或多個在胺基酸位置1202、1196、1269、1156、1171、1174、1180、1206、1210、1151、1203、1152、1198、1275及1245中之一或多者處之點突變，例如G1202R、L1196M、G1269A、C1156Y、I1171T、I1171N、I1171S、F1174L、F1174S、V1180L、S1206Y、E1210K、T1151M、T1151_L1152insT、F1174C、G1202del、D1203N、S1206Y、S1206C、L1152R、L1196Q、L1198P、L1198F、R1275Q、L1152P、C1156T及F1245V。在一些實施例中，另一抗癌劑為此項技術中已知之任何抗癌劑。例如，另一抗癌劑可為另一ALK抑制劑(例如，第二ALK抑制劑)。
在一實施例中，本文所提供之方法中的癌症為ROS1陽性(ROS1+)。如本文所用且除非另有規定，否則「ROS1陽性」(ROS1+)癌症、疾病或病症係指一種癌症、疾病或病症，其以ROS1基因之不適當高表現及/或存在ROS1基因突變為特徵。在一實施例中，該突變改變ROS1核酸分子或多肽之生物活性。如本文所用且除非另有規定，否則ROS1之「突變」或「突變體」包含ROS1之胺基酸或核苷酸序列或其片段中的一或多個缺失、取代、***、倒置、重複、易位或擴增。如本文所用且除非另有規定，否則ROS1「重排」係指涉及ROS1基因之遺傳易位，其可引起ROS1融合基因及/或ROS1融合蛋白。ROS1融合亦可包括一或多個缺失、取代、***、倒置、重複、易位或擴增或其片段，只要突變體保留激酶磷酸化活性。
在一實施例中，ROS1突變包含一或多個ROS1點突變。在一些實施例中，藉由本揭示案之方法治療的癌症包括ROS1激酶中之一或多個突變。在一實施例中，該一或多個ROS1點突變係選自E1935、L1947、L1951、G1971、E1974、L1982、S1986、F2004、E2020、L2026、G2032、D2033、C2060、F2075、L2086、V2089、V2098、G2101、D2113及L2155處之點突變。在一實施例中，該一或多個ROS1點突變係選自G2032R、G2032K、D2033N、S1986F、S1986Y、L2026M、L1951R、E1935G、L1947R、G1971E、E1974K、L1982F、F2004C、F2004V、E2020K、C2060G、F2075V、V2089M、V2098I、G2101A、D2113N、D2113G、L2155S及L2086F。在一實施例中，ROS1突變為G2032R。在一實施例中，ROS1突變為S1986F。在一實施例中，ROS1突變為S1986Y。在一實施例中，ROS1突變為L2026M。在一實施例中，ROS1突變為D2033N。在一實施例中，ROS1突變為L2086F。在一實施例中，ROS1突變為F2004C。在一實施例中，ROS1突變為F2004V。在一實施例中，ROS1突變為G2101A。在一實施例中，ROS1突變為L1982F。在一實施例中，ROS1突變為G2032R以及S1986F、S1986Y、F2004C、F2004V、L2026M或D2033N中之一或多者之共突變。
在一實施例中，ROS1突變包含一或多個ROS1重排(在一實施例中，一個重排)。在一實施例中，ROS1突變包含一或多個ROS1融合(在一實施例中，一個融合)。在一些實施例中，藉由本揭示案之方法治療的癌症包括ROS1融合。在一實施例中，ROS1與選自以下之融合搭配物之一融合：SLC34A2、CD74、TPM3、SDC4、EZR、LRIG3、KDELR2、CEP72、CLTL、CTNND2、GOPC (例如GOPC-S、GOPC-L)、GPRC6A、LIMA1、LRIG3、MSN、MYO5C、OPRM1、SLC6A17 SLMAP、SRSF6、TFG、TMEM106B、TPD52L1、ZCCHC8、CCDC6、CAPRIN1、CEP85L、CHCHD3、CLIP1、EEF1G、KIF21A、KLC1、SART3、ST13、TRIM24、ERC1、FIP1L1、HLAA、KIAA1598、MYO5A、PPFIBP1、PWWP2A、FN1、YWHAE、CCDC30、NCOR2、NFKB2、APOB、PLG、RBP4及GOLGB1。在一實施例中，ROS1融合為CD74-ROS1融合。在一實施例中，ROS1融合為SDC4-ROS1融合。在一實施例中，ROS1融合為EZR-ROS1融合。在一實施例中，ROS1融合為SLC34A2-ROS1融合。在一實施例中，ROS1融合為GOPC-ROS1融合(例如GOPC-ROS1-S、GOPC-ROS1-L)。在一實施例中，ROS1融合為CEP85L-ROS1融合。
在一實施例中，ROS1突變包含一個ROS1重排及一或多個ROS1點突變。在一實施例中，ROS1突變包含一或多個來自CD74-ROS1、EZR-ROS1、SLC34A2-ROS1、GOPC-ROS1 (例如GOPC-ROS1-S、GOPC-ROS1-L)及CEP85L-ROS1之ROS1重排，以及一或多個選自F2004C、F2004V及G2032R之ROS1點突變。在一實施例中，ROS1突變包含一或多個來自CD74-ROS1、EZR-ROS1及SLC34A2-ROS1之ROS1重排，以及G2101A之ROS1點突變。
在一實施例中，ROS1突變為CD74-ROS1 F2004C。在一實施例中，ROS1突變為CD74-ROS1 F2004V。在一實施例中，ROS1突變為CD74-ROS1 G2101A。在一實施例中，ROS1突變為CD74-ROS1 G2032R。在一實施例中，ROS1突變為CD74-ROS1 S1986F。在一實施例中，ROS1突變為CD74-ROS1 L2026M。在一實施例中，ROS1突變為CD74-ROS1 D2033N。在一實施例中，ROS1突變為EZR-ROS1 F2004C。在一實施例中，ROS1突變為EZR-ROS1 F2004V。在一實施例中，ROS1突變為EZR-ROS1 G2101A。在一實施例中，ROS1突變為EZR-ROS1 G2032R。在一實施例中，ROS1突變為SLC34A2-ROS1 F2004C。在一實施例中，ROS1突變為SLC34A2-ROS1 F2004V。在一實施例中，ROS1突變為SLC34A2-ROS1 G2101A。在一實施例中，ROS1突變為SLC34A2-ROS1 G2032R。在一實施例中，ROS1突變為GOPC-ROS1 F2004C (例如GOPC-ROS1-S F2004C、GOPC-ROS1-L F2004C)。在一實施例中，ROS1突變為GOPC-ROS1 F2004V (例如GOPC-ROS1-S F2004V、GOPC-ROS1-L F2004V)。在一實施例中，ROS1突變為GOPC-ROS1 G2032R (例如GOPC-ROS1-S G2032R、GOPC-ROS1-L G2032R)。在一實施例中，ROS1突變為CEP85L-ROS1 F2004C。在一實施例中，ROS1突變為CEP85L-ROS1 F2004V。在一實施例中，ROS1突變為CEP85L-ROS1 G2032R。在一實施例中，ROS1突變為GOPC-ROS1 L1982F (例如GOPC-ROS1-S L1982F、GOPC-ROS1-L L1982F)。在一實施例中，ROS1突變為CD74-ROS1 L1982F。
在一實施例中，藉由FDA批准之測試或此項技術中已知之其他測試來確定ROS1+癌症。可使用之測試包括例如Thermo Fisher Scientific.之OncomineTM Dx標靶測試(一種定性活體外診斷測試，該測試使用靶向高通量、平行測序技術來偵測使用Ion PGM Dx系統自患有非小細胞肺癌(NSCLC)之患者的福馬林固定之石蠟包埋(FFPE)組織樣品中分離之DNA及RNA中的23個基因之序列變異)；Vysis ROS1 Break Apart FISH探針套組(一種定性測試，經由螢光原位雜交(FISH)在福馬林固定之石蠟包埋(FFPE)非小細胞肺癌(NSCLC)組織樣本中偵測涉及6q22處之ROS1基因重排的重排)或RT即時-聚合酶鏈反應(RT-PCR)或經由局部診斷測試進行之NGS下一代測序。
亦提供治療患有癌症(例如ROS1陽性癌症)之個體的方法，該等方法包括：確定自患有癌症且先前經投與第一ROS1抑制劑之個體獲得的樣品中之癌細胞是否具有一或多個ROS1抑制劑抗性突變；且若該個體含有具有一或多個ROS1抑制劑抗性突變之癌細胞，則向該個體投與作為單一療法或與另一抗癌劑聯合之式(I)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該一或多個ROS1抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤對第一ROS1抑制劑治療增加之抗性。在一些實施例中，該一或多個ROS1抑制劑抗性突變包括一或多個ROS1抑制劑抗性突變。例如，該一或多個ROS1抑制劑抗性突變可包括在胺基酸位置2032、2033、1986、2026、1951、1935、1947、1971、1974、1982、2004、2020、2060、2075、2089、2098、2101、2113、2155、2032及2086中之一或多者處之取代，例如G2032R、D2033N、S1986F、S1986Y、L2026M、L1951R、E1935G、L1947R、G1971E、E1974K、L1982F、F2004C、F2004V、E2020K、C2060G、F2075V、V2089M、V2098I、G2101A、D2113N、D2113G、L2155S、L2032K及L2086F。在一些實施例中，另一抗癌劑為此項技術中已知之任何抗癌劑。例如，另一抗癌劑可為另一ROS1抑制劑(例如，第二ROS1抑制劑)。
在一實施例中，本文所提供之化合物為CNS穿透化合物。在一實施例中，在投與有效量之本文所提供之化合物(例如，經口或靜脈內)後，該化合物能夠穿透CNS (例如，血腦障壁)且在CNS (例如，腦)中達到仍然足以抑制(例如，選擇性地抑制) ROS1或ALK或兩者之濃度。
在一實施例中，本文提供一種用於治療癌症之CNS轉移的方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的本文所提供之化合物，例如式(I)化合物或其鏡像異構物、鏡像異構物混合物或互變異構物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，CNS轉移為腦轉移。在一實施例中，該癌症為ROS1+癌症。在一實施例中，該癌症為ALK+癌症。
在一實施例中，該實體腫瘤(或癌症)為白血球受體酪胺酸激酶(LTK)陽性的。在一實施例中，該實體腫瘤為LTK陽性***侵襲性導管癌、***腺癌、胰臟腺癌、不明原發性腺癌或膀胱尿道上皮癌。在一實施例中，該癌症為LTK陽性白血病。在一實施例中，該實體腫瘤為LTK陽性肺癌。在一實施例中，該實體腫瘤為LTK陽性NSCLC。在一實施例中，該實體腫瘤(或癌症)具有LTK突變。在一實施例中，LTK突變為G269A、F218I、N257T、A13fs或A214fs。在一實施例中，該實體腫瘤(或癌症)具有LTK融合。在一實施例中，LTK融合為 CLIP1-LTK。 參見Cooper AJ, Sequist LV, Johnson TW, Lin JJ. LTK fusions: A new target emerges in non-small cell lung cancer. Cancer Cell. 2022年1月10日; 40(1):23-25；及Izumi, H., Matsumoto, S., Liu, J.等人 The CLIP1–LTK fusion is an oncogenic driver in non‐small‐cell lung cancer. Nature 600, 319–323 (2021)，其中每一者以引用之方式整體併入本文中。
在一些實施例中，該化合物為人類原肌凝蛋白受體激酶A、B或C之抑制劑。在某些實施例中，該化合物抑制突變體或非突變體ROS1或ALK之IC50不超過該化合物抑制野生型原肌凝蛋白受體激酶A、B或C之IC50的五分之一。TRK抑制尤其在中樞神經系統(CNS)中已引起不良反應，包括頭暈/共濟失調/步態障礙、感覺異常、體重增加及認知變化。
在一些實施例中，提供一種使需要癌症(例如，ROS1陽性癌症或ALK陽性癌症)治療之個體之不良事件減至最少的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量的本文所提供之化合物，例如式(I)化合物、其鏡像異構物、鏡像異構物混合物或互變異構物或其醫藥學上可接受之鹽，且其中該方法使與TRK抑制劑相關之不良事件減至最少。在一些實施例中，該癌症為ROS1相關癌症或ALK相關(或ALK+)癌症。在一些實施例中，不良事件為TRK相關CNS不良事件。
如本文所用，使不良事件「減至最少」係指與經TRK抑制劑(例如，恩曲替尼、瑞波替尼或勞拉替尼)治療之個體或患者群體的不良事件之典型發生率相比，個體或患者群體的不良事件之發生率減少。在一些實施例中，不良事件之發生率係指特定不良事件在個體或患者群體中之頻率或百分率。在一些實施例中，不良事件之發生率係指個別個體所經歷之不良事件的總數。在一些實施例中，使不良事件減至最少係指使TRK相關CNS不良事件減至最少。在一些實施例中，使TRK相關CNS不良事件減至最少意謂患者群體之少於40%具有TRK相關CNS不良事件。在一些實施例中，使TRK相關CNS不良事件減至最少意謂患者群體之少於35%、少於30%、少於25%、少於20%、少於15%、少於10%或少於5%具有TRK相關CNS不良事件。在一些實施例中，使TRK相關CNS不良事件減至最少意謂患者群體之少於12%具有超過一個TRK相關CNS不良事件。在一些實施例中，使TRK相關CNS不良事件減至最少意謂患者群體之少於11%、少於10%、少於9%、少於8%、少於7%、少於6%、少於5%、少於4%或少於3%具有超過一個TRK相關CNS不良事件。
在一些實施例中，TRK相關CNS不良事件係指以下一或多者：頭暈、共濟失調、步態障礙、感覺異常、體重增加、攝食過度、感覺異常、異常運動、認知變化、言語效應(例如構音障礙、語速慢或言語障礙)、情緒障礙(例如應激性、焦慮、抑鬱、情感不穩定、人格變化、情緒波動、情感障礙、攻擊性、激越、情緒改變、抑鬱情緒、欣快情緒或躁狂症)及認知障礙(例如，記憶障礙、認知障礙、健忘症、困惑、注意力紊亂、譫妄、精神障礙、注意力缺陷/多動障礙、癡呆或閱讀障礙)。
在一實施例中，本文提供一種用於預防或限制癌症治療中之TRK相關CNS副作用或不良事件的方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的本文所提供之化合物，例如式(I)化合物或其鏡像異構物、鏡像異構物混合物或互變異構物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，該方法預防TRK相關CNS不良事件之發生。在一實施例中，該方法限制TRK相關CNS不良事件之發生頻率。在一實施例中，該方法限制TRK相關副作用之嚴重性。在一實施例中，本文提供一種具有減少之TRK相關副作用之用於治療癌症之CNS轉移的方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的本文所提供之化合物，例如式(I)化合物或其鏡像異構物、鏡像異構物混合物或互變異構物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，在統計樣品中確定如與標準照護治療，例如用於ROS1+及/或ALK+癌症之獲批ROS1及/或ALK抑制劑(例如克唑替尼、恩曲替尼、勞拉替尼或瑞波替尼)相比，CNS副作用或不良事件之減少/限制/預防。在一實施例中，TRK相關副作用為TRKB相關CNS副作用。在一實施例中，TRK相關CNS副作用或不良事件為頭暈、共濟失調、步態障礙、感覺異常、體重增加、認知障礙、情緒障礙或睡眠障礙。
在一實施例中，本文提供一種用於治療癌症之方法，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量的本文所提供之化合物，例如式(I)化合物或其鏡像異構物、鏡像異構物混合物或互變異構物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，該癌症為ROS1相關癌症。在一實施例中，該癌症為ROS1+癌症。在一實施例中，該癌症為ALK相關癌症。在一實施例中，該癌症為ALK+癌症。在一實施例中，該癌症係經鑑別為ROS1+。在一實施例中，該癌症係經鑑別為ALK+。在一實施例中，該癌症為肺癌、膽管癌、結腸直腸癌、血管肉瘤、肉瘤、血管內皮瘤、食道癌、腎癌、乳癌、結腸癌、甲狀腺癌、神經母細胞瘤、血液癌症、間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)、非典型腦膜瘤、乳癌、膽管癌、胃癌、神經膠質母細胞瘤、發炎性肌纖維母細胞腫瘤(IMT)、發炎性肝細胞腺瘤(HCA)、黑色素瘤、胰臟癌、乳頭狀甲狀腺癌、唾液腺癌、漿液性卵巢癌或斯皮茨痣樣贅瘤。
在一實施例中，該癌症為實體腫瘤。在一些實施例中，該實體腫瘤為晚期實體腫瘤。在一實施例中，該實體腫瘤為局部晚期或轉移性實體腫瘤。在一實施例中，該晚期實體腫瘤在酪胺酸激酶抑制劑(TKI)之先前治療之後復發、難治或產生抗性。在一實施例中，該實體腫瘤為非小細胞肺癌(NSCLC)。在一實施例中，該實體腫瘤為晚期NSCLC。在一實施例中，該實體腫瘤為轉移性的。在一實施例中，該實體腫瘤為CNS轉移性的。在一實施例中，該實體腫瘤為轉移性NSCLC。在一實施例中，該實體腫瘤為CNS轉移性NSCLC。如本文所用且除非另有規定，否則「晚期腫瘤」係指無法治癒或生長超出初始起源位點之腫瘤，無論為局部晚期抑或轉移性的。
在一實施例中，該實體腫瘤(或癌症)為ALK陽性的。在一實施例中，該實體腫瘤為ALK陽性NSCLC。在一實施例中，該實體腫瘤為晚期ALK陽性實體腫瘤。在一實施例中，該實體腫瘤為晚期ALK陽性NSCLC。在一實施例中，該實體腫瘤為轉移性ALK陽性實體腫瘤。在一實施例中，該實體腫瘤為局部晚期ALK陽性實體腫瘤。在一實施例中，該實體腫瘤為CNS轉移性ALK陽性實體腫瘤。在一實施例中，該實體腫瘤為轉移性ALK陽性NSCLC。在一實施例中，該實體腫瘤為CNS轉移性ALK陽性NSCLC。
在一實施例中，該ALK陽性實體腫瘤或癌症為間變性大細胞淋巴瘤、發炎性肌纖維母細胞腫瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、食道鱗狀細胞癌、腎髓質癌、腎細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、卵巢癌、乳頭狀甲狀腺癌、膽管癌、斯皮茨痣樣腫瘤、神經母細胞瘤或間變性甲狀腺癌。在某些實施例中，該ALK陽性實體腫瘤為間變性甲狀腺癌。在一實施例中，個體未經先前療法治療。在一實施例中，個體未接受過(亦即，未接受)任何酪胺酸激酶抑制劑(TKI)療法。
在一實施例中，本文提供一種用於治療ROS1+癌症之方法，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量的本文所提供之化合物，例如式(I)化合物或其鏡像異構物、鏡像異構物混合物或互變異構物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本文提供一種用於治療ALK+癌症之方法，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量的本文所提供之化合物，例如式(I)化合物或其鏡像異構物、鏡像異構物混合物或互變異構物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本文提供一種用於治療個體之癌症的方法，該方法包括：(i)鑑別出該個體之癌症為ROS1+；及(ii)向該個體投與治療有效量的本文所提供之化合物，例如式(I)化合物或其鏡像異構物、鏡像異構物混合物或互變異構物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本文提供一種用於治療個體之癌症的方法，該方法包括：(i)鑑別出該個體之癌症為ALK+；及(ii)向該個體投與治療有效量的本文所提供之化合物，例如式(I)化合物或其鏡像異構物、鏡像異構物混合物或互變異構物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，該癌症(或ROS1+癌症，或ALK+癌症)為實體腫瘤。在一實施例中，該癌症(或ROS1+癌症，或ALK+癌症)為肺癌，例如非小細胞肺癌(NSCLC)；神經膠質母細胞瘤；發炎性肌纖維母細胞腫瘤(IMT)；膽管癌，例如膽管癌；卵巢癌，例如漿液性卵巢癌；胃癌、結腸直腸癌、血管肉瘤；黑色素瘤，例如斯皮茨痣樣黑色素瘤；上皮樣血管內皮瘤；食道癌，例如食道鱗狀細胞癌(ESCC)；腎癌，例如腎髓質癌或腎細胞癌；乳癌，例如三陰性乳癌；結腸癌；甲狀腺癌，例如乳頭狀甲狀腺癌；斯皮茨痣樣腫瘤或神經母細胞瘤。
在一實施例中，該癌症為肺癌。在一實施例中，該癌症為非小細胞肺癌。在一實施例中，該癌症為ROS1+非小細胞肺癌。在一實施例中，該癌症為ALK+非小細胞肺癌。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性非小細胞肺癌。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性ROS1+非小細胞肺癌。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性ALK+非小細胞肺癌。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之非小細胞肺癌。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之ROS1+非小細胞肺癌。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之ALK+非小細胞肺癌。
在一實施例中，該癌症為神經膠質母細胞瘤。在一實施例中，該癌症為ROS1+神經膠質母細胞瘤。在一實施例中，該癌症為ALK+神經膠質母細胞瘤。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性神經膠質母細胞瘤。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性ROS1+神經膠質母細胞瘤。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性ALK+神經膠質母細胞瘤。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之神經膠質母細胞瘤。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之ROS1+神經膠質母細胞瘤。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之ALK+神經膠質母細胞瘤。
在一實施例中，該癌症為IMT。在一實施例中，該癌症為ROS1+ IMT。在一實施例中，該癌症為ALK+ IMT。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性IMT。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性ROS1+ IMT。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性ALK+ IMT。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之IMT。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之ROS1+ IMT。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之ALK+ IMT。
在一實施例中，該癌症為膽管癌(bile duct cancer)。在一實施例中，該癌症為膽管癌(cholangiocarcinoma)。在一實施例中，該癌症為ROS1+膽管癌。在一實施例中，該癌症為ALK+膽管癌。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性膽管癌。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性ROS1+膽管癌。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性ALK+膽管癌。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之膽管癌。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之ROS1+膽管癌。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之ALK+膽管癌。
在一實施例中，該癌症為卵巢癌。在一實施例中，該癌症為ROS1+卵巢癌。在一實施例中，該癌症為ALK+卵巢癌。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性卵巢癌。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性ROS1+卵巢癌。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性ALK+卵巢癌。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之卵巢癌。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之ROS1+卵巢癌。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之ALK+卵巢癌。在一實施例中，該卵巢癌為漿液性卵巢癌。在一實施例中，該卵巢癌為高級別漿液性卵巢癌。
在一實施例中，該癌症為胃癌。在一實施例中，該癌症為ROS1+胃癌。在一實施例中，該癌症為ALK+胃癌。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性胃癌。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性ROS1+胃癌。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性ALK+胃癌。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之胃癌。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之ROS1+胃癌。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之ALK+胃癌。
在一實施例中，該癌症為結腸直腸癌。在一實施例中，該癌症為ROS1+結腸直腸癌。在一實施例中，該癌症為ALK+結腸直腸癌。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性結腸直腸癌。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性ROS1+結腸直腸癌。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性ALK+結腸直腸癌。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之結腸直腸癌。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之ROS1+結腸直腸癌。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之ALK+結腸直腸癌。
在一實施例中，該癌症為血管肉瘤。在一實施例中，該癌症為ROS1+血管肉瘤。在一實施例中，該癌症為ALK+血管肉瘤。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性血管肉瘤。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性ROS1+血管肉瘤。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性ALK+血管肉瘤。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之血管肉瘤。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之ROS1+血管肉瘤。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之ALK+血管肉瘤。
在一實施例中，該癌症為肉瘤。在一實施例中，該癌症為軟組織肉瘤。在一實施例中，該癌症為滑膜肉瘤。在一實施例中，該癌症為選自由發炎性肌纖維母細胞腫瘤、平滑肌肉瘤及神經纖維瘤組成之群的一或多者。在一實施例中，該癌症為選自由尤文肉瘤、纖維肉瘤、骨肉瘤、肺肉瘤、子宮癌肉瘤及子宮平滑肌肉瘤組成之群的一或多者。
在一實施例中，該癌症為黑色素瘤。在一實施例中，該癌症為斯皮茨痣樣腫瘤。在一實施例中，該癌症為斯皮茨痣樣黑色素瘤。在一實施例中，該癌症為ROS1+斯皮茨痣樣黑色素瘤。在一實施例中，該癌症為ALK+斯皮茨痣樣黑色素瘤。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性斯皮茨痣樣黑色素瘤。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性ROS1+斯皮茨痣樣黑色素瘤。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性ALK+斯皮茨痣樣黑色素瘤。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之斯皮茨痣樣黑色素瘤。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之ROS1+斯皮茨痣樣黑色素瘤。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之ALK+斯皮茨痣樣黑色素瘤。
在一實施例中，該癌症為上皮樣血管內皮瘤。在一實施例中，該癌症為ROS1+上皮樣血管內皮瘤。在一實施例中，該癌症為ALK+上皮樣血管內皮瘤。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性上皮樣血管內皮瘤。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性ROS1+上皮樣血管內皮瘤。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性ALK+上皮樣血管內皮瘤。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之上皮樣血管內皮瘤。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之ROS1+上皮樣血管內皮瘤。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之ALK+上皮樣血管內皮瘤。
在一實施例中，該癌症為食道癌。在一實施例中，該癌症為ESCC。在一實施例中，該癌症為ROS1+ ESCC。在一實施例中，該癌症為ALK+ ESCC。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性ESCC。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性ROS1+ ESCC。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性ALK+ ESCC。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之ESCC。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之ROS1+ ESCC。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之ALK+ ESCC。
在一實施例中，該癌症為腎癌。在一實施例中，該癌症為腎髓質癌。在一實施例中，該癌症為ROS1+腎髓質癌。在一實施例中，該癌症為ALK+腎髓質癌。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性腎髓質癌。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性ROS1+腎髓質癌。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性ALK+腎髓質癌。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之腎髓質癌。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之ROS1+腎髓質癌。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之ALK+腎髓質癌。在一實施例中，該癌症為腎細胞癌。在一實施例中，該癌症為ROS1+腎細胞癌。在一實施例中，該癌症為ALK+腎細胞癌。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性腎細胞癌。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性ROS1+腎細胞癌。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性ALK+腎細胞癌。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之腎細胞癌。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之ROS1+腎細胞癌。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之ALK+腎細胞癌。
在一實施例中，該癌症為乳癌。在一實施例中，該癌症為ROS1+乳癌。在一實施例中，該癌症為ALK+乳癌。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性乳癌。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性ROS1+乳癌。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性ALK+乳癌。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之乳癌。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之ROS1+乳癌。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之ALK+乳癌。在一實施例中，該乳癌為三陰性乳癌。
在一實施例中，該癌症為結腸癌。在一實施例中，該癌症為ROS1+結腸癌。在一實施例中，該癌症為ALK+結腸癌。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性結腸癌。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性ROS1+結腸癌。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性ALK+結腸癌。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之結腸癌。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之ROS1+結腸癌。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之ALK+結腸癌。
在一實施例中，該癌症為甲狀腺癌。在一實施例中，該癌症為乳頭狀甲狀腺癌。在一實施例中，該癌症為ROS1+乳頭狀甲狀腺癌。在一實施例中，該癌症為間變性甲狀腺癌(ATC)。在一實施例中，該癌症為ALK+乳頭狀甲狀腺癌。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性乳頭狀甲狀腺癌。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性ROS1+乳頭狀甲狀腺癌。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性ALK+乳頭狀甲狀腺癌。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之乳頭狀甲狀腺癌。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之ROS1+乳頭狀甲狀腺癌。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之ALK+乳頭狀甲狀腺癌。
在一實施例中，該癌症為神經母細胞瘤。在一實施例中，該癌症為ROS1+神經母細胞瘤。在一實施例中，該癌症為ALK+神經母細胞瘤。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性神經母細胞瘤。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性ROS1+神經母細胞瘤。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性ALK+神經母細胞瘤。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之神經母細胞瘤。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之ROS1+神經母細胞瘤。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之ALK+神經母細胞瘤。
在一實施例中，該癌症(或ROS1+癌症，或ALK+癌症)為血液癌症。在一實施例中，該癌症(或ROS1+癌症，或ALK+癌症)為淋巴瘤。在一實施例中，該淋巴瘤為非霍奇金淋巴瘤。在一實施例中，該淋巴瘤為間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)或大B細胞淋巴瘤。除血液癌症以外，本文亦提供用於治療其他ROS1+或ALK+血液病症或血液惡性病之方法。
在一實施例中，該癌症為ALCL。在一實施例中，該癌症為ROS1+ ALCL。在一實施例中，該癌症為ALK+ ALCL。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性ALCL。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性ROS1+ ALCL。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性ALK+ ALCL。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之ALCL。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之ROS1+ ALCL。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之ALK+ ALCL。
在一實施例中，該癌症為DLBCL。在一實施例中，該癌症為ROS1+ DLBCL。在一實施例中，該癌症為ALK+ DLBCL。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性DLBCL。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性ROS1+ DLBCL。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性ALK+ DLBCL。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之DLBCL。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之ROS1+ DLBCL。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之ALK+ DLBCL。
在一實施例中，該癌症為大B細胞淋巴瘤。在一實施例中，該癌症為ROS1+大B細胞淋巴瘤。在一實施例中，該癌症為ALK+大B細胞淋巴瘤。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性大B細胞淋巴瘤。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性ROS1+大B細胞淋巴瘤。在一實施例中，該癌症為復發性或難治性ALK+大B細胞淋巴瘤。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之大B細胞淋巴瘤。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之ROS1+大B細胞淋巴瘤。在一實施例中，該癌症為新近診斷出之ALK+大B細胞淋巴瘤。
在一實施例中，該癌症為選自由以下組成之群的一或多者：腺泡腺癌、腎上腺皮質癌、間變性星形細胞瘤、間變性大細胞淋巴瘤、B細胞急性淋巴細胞白血病、B細胞淋巴瘤、乳癌、子宮頸鱗狀細胞癌、嫌色細胞腎細胞癌、透明細胞腎細胞癌、結腸直腸腺癌、皮膚黑色素瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、瀰漫型胃癌、子宮頸內腺癌、子宮內膜腺癌、上皮卵巢癌、食道癌、尤文肉瘤、輸卵管漿液性癌、纖維肉瘤、膽囊癌、神經節細胞膠質瘤、胃食道結合部腺癌、神經膠質母細胞瘤、頭頸部癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肝細胞癌、高級別漿液性癌、發炎性肌纖維母細胞腫瘤、平滑肌肉瘤、神經纖維瘤、軟組織肉瘤、侵襲性導管癌、低級別漿液性癌、肺腺癌、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、黏液性囊腺癌、黏液表皮樣癌、黏液表皮樣癌、多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢漿液性囊腺癌、胰臟腺癌、胰臟癌、胰管腺癌、乳頭狀細胞腎細胞癌、乳頭狀甲狀腺癌、心包間皮瘤、腹膜間皮瘤、***腺癌、肺肉瘤、腎細胞癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、小腸癌、不確定惡性潛能之平滑肌腫瘤、鱗狀細胞癌、胃癌、甲狀腺癌、尿道上皮癌、子宮癌肉瘤、子宮體子宮內膜癌、子宮平滑肌肉瘤、子宮乳頭狀漿液性癌及子宮肉瘤。
在一實施例中，該癌症(或ROS1+癌症，或ALK+癌症)為新近診斷出的。在一實施例中，該癌症(或ROS1+癌症，或ALK+癌症)為先前未治療的。
在一實施例中，該癌症(或ROS1+癌症，或ALK+癌症)為復發性或難治性的。在一實施例中，該癌症為復發性的。在一實施例中，該癌症(或ROS1+癌症，或ALK+癌症)為難治性的。
在一實施例中，個體為先前未治療的。在一實施例中，個體未接受過酪胺酸激酶抑制劑(TKI)療法之治療。在一實施例中，個體已接受一或多種先前治療線。在一實施例中，個體已接受兩種或兩種以上先前治療線。在一實施例中，個體已對一或多種先前治療線發展抗性。在一實施例中，先前療法包含酪胺酸激酶抑制劑(TKI)。在一實施例中，先前療法包含以下一或多者：克唑替尼、色瑞替尼、阿來替尼、布加替尼、勞拉替尼、恩曲替尼、瑞波替尼、卡博替尼、福瑞替尼、他曲替尼、梅沙替尼、馬賽替尼及恩沙替尼。在一實施例中，先前療法包含一或多種化學療法。在一實施例中，該一或多種化學療法係除TKI療法以外的。
在一實施例中，該癌症(或ROS1+癌症，或ALK+癌症)對酪胺酸激酶抑制劑(TKI)具有抗性。
在一實施例中，該癌症為抗性肺癌。在一實施例中，該癌症為抗性非小細胞肺癌。在一實施例中，該癌症係對TKI具有抗性之非小細胞肺癌。在一實施例中，該癌症係對TKI具有抗性之ROS1+非小細胞肺癌。在一實施例中，該癌症係對TKI具有抗性之ALK+非小細胞肺癌。
在一實施例中，該癌症為肺癌(例如NSCLC)，且該癌症在TKI之先前治療之後復發或難治。
在一實施例中，本文所提供之化合物作為一線治療進行投與。在一實施例中，本文所提供之化合物作為二線治療進行投與。在一實施例中，本文所提供之化合物作為三線或四線治療進行投與。
在一實施例中，該癌症(或ROS1+癌症，或ALK+癌症)為轉移性的。在一實施例中，該癌症具有CNS轉移。在一實施例中，該癌症具有腦轉移。在一實施例中，該癌症為轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。在一實施例中，該癌症為轉移性ROS1+ NSCLC。在一實施例中，該癌症為轉移性ALK+ NSCLC。
在一實施例中，本文提供一種用於治療患有轉移性ALK+非小細胞肺癌(NSCLC)之患者的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量的本文所提供之化合物，例如式(I)化合物或其鏡像異構物、鏡像異構物混合物或互變異構物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本文提供一種用於治療患有轉移性ROS1+非小細胞肺癌(NSCLC)之患者的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量的本文所提供之化合物，例如式(I)化合物或其鏡像異構物、鏡像異構物混合物或互變異構物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，該患者為成年患者。在一實施例中，該患者為兒科患者。
在一實施例中，本文提供一種用於治療患有轉移性ROS1+ NSCLC之成年患者的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量的本文所提供之化合物，例如式(I)化合物或其鏡像異構物、鏡像異構物混合物或互變異構物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本文提供一種用於治療患有轉移性ROS1+ NSCLC之成年患者的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量的本文所提供之化合物，例如式(I)化合物或其鏡像異構物、鏡像異構物混合物或互變異構物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該患者對至少1次先前TKI療法具有進展或不耐受。
在一實施例中，本文提供一種用於治療患有具有溶劑前沿突變G2032R之轉移性ROS1+ NSCLC之成年患者的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量的本文所提供之化合物，例如式(I)化合物或其鏡像異構物、鏡像異構物混合物或互變異構物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該患者對至少1次先前TKI療法具有進展或不耐受。
在一實施例中，本文提供一種用於治療有需要之個體的ROS1相關(或ROS1+)癌症之方法，其中該癌症已對酪胺酸激酶抑制劑(TKI)發展抗性，該方法包括向該個體投與治療有效量的本文所提供之化合物，例如式(I)化合物或其鏡像異構物、鏡像異構物混合物或互變異構物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本文提供一種用於治療有需要之個體的ROS1相關(或ROS1+)癌症之方法，其中該癌症已對酪胺酸激酶抑制劑(TKI)發展抗性，且其中該癌症已經鑑別為具有一或多個ROS1抑制劑抗性突變，該方法包括向該個體投與治療有效量的本文所提供之化合物，例如式(I)化合物或其鏡像異構物、鏡像異構物混合物或互變異構物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，該一或多個ROS1抑制劑抗性突變包含在選自1986、2004、2026、2032及2033之胺基酸位置處之一或多個胺基酸取代。在一實施例中，該一或多個ROS1抑制劑抗性突變包含選自S1986F、S1986Y、F2004C、F2004V、L2026M、G2032R、D2033N、L2086F及G2101A之一或多個胺基酸取代。在一實施例中，該一或多個ROS1抑制劑抗性突變為G2032R。在一實施例中，該一或多個ROS1抑制劑抗性突變包含G2032R以及S1986F、S1986Y、F2004C、F2004V、L2026M、D2033N或G2101A中之一或多者。在一實施例中，該ROS1抑制劑抗性突變為L2086F。
在一實施例中，本文提供一種用於治療有需要之個體的ALK相關(或ALK+)癌症之方法，其中該癌症已對酪胺酸激酶抑制劑(TKI)發展抗性，該方法包括向該個體投與治療有效量的本文所提供之化合物，例如式(I)化合物或其鏡像異構物、鏡像異構物混合物或互變異構物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本文提供一種用於治療有需要之個體的ALK相關(或ALK+)癌症之方法，其中該癌症已對酪胺酸激酶抑制劑(TKI)發展抗性，且其中該癌症已經鑑別為具有一或多個ALK抑制劑抗性突變，該方法包括向該個體投與治療有效量的本文所提供之化合物，例如式(I)化合物或其鏡像異構物、鏡像異構物混合物或互變異構物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，該一或多個ALK抑制劑抗性突變包含在選自1196、1198、1202及1269之胺基酸位置處之一或多個胺基酸取代。在一實施例中，該一或多個ALK抑制劑抗性突變包含選自L1196M、L1198F、G1202R及G1269A之一或多個胺基酸取代。在一實施例中，該一或多個ALK抑制劑抗性突變為G1202R。在一實施例中，該一或多個ALK抑制劑抗性突變包含G1202R以及L1196M、L1198F及G1269A中之一或多者。
在一實施例中，本文提供一種用於治療患有具有突變G1202R之轉移性ALK+ NSCLC之成年患者的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量的本文所提供之化合物，例如式(I)化合物或其鏡像異構物、鏡像異構物混合物或互變異構物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該患者對至少1次先前TKI療法具有進展或不耐受。
在一實施例中，本文提供一種用於治療有需要之個體的ALK相關(或ALK+)癌症之方法，其中該癌症已對酪胺酸激酶抑制劑(TKI)發展抗性，該方法包括向該個體投與治療有效量的本文所提供之化合物，例如式(I)化合物或其鏡像異構物、鏡像異構物混合物或互變異構物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，TKI為ROS1抑制劑。在一實施例中，TKI為ALK抑制劑。在一實施例中，TKI為克唑替尼、色瑞替尼、阿來替尼、布加替尼、勞拉替尼、恩曲替尼、瑞波替尼、卡博替尼、福瑞替尼、梅沙替尼、他曲替尼、馬賽替尼或恩沙替尼。在一實施例中，TKI為克唑替尼。在一實施例中，TKI為恩曲替尼。
在某些實施例中，該個體已在該癌症之一線治療後復發。在其他實施例中，該個體已在該癌症之二線治療後復發。
在一實施例中，該癌症或疾病出現於兒科患者(包括嬰兒患者)中。在一實施例中，該癌症為1歲或以上兒科患者及青少年之全身性ALK+間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)。在另一實施例中，該癌症為1歲或以上兒科患者及青少年之復發性或難治性全身性ALK+間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)。在一實施例中，該癌症為1歲或以上兒科患者及青少年之全身性ROS1+間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)。在另一實施例中，該癌症為1歲或以上兒科患者及青少年之復發性或難治性全身性ROS1+間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)。
在某些實施例中，用於治療或預防癌症之方法可藉由個體之一或多種反應，諸如增加之細胞凋亡、腫瘤生長抑制、腫瘤轉移減少、腫瘤轉移抑制、微血管密度降低、減少之新血管形成、腫瘤遷移抑制、腫瘤消退及增加之存活來證實。  5.6. 組合療法
在一些實施例中，治療或預防癌症之方法可包括與一或多種其他化學治療劑聯合投與本文所提供之固體形式或醫藥組合物，諸如式(I)化合物之形式2。
如本文所用且除非另有規定，否則「聯合(conjointly)」或「與......組合(in combination with)」不意欲暗示其他劑及式(I)化合物必須同時進行投與及/或經調配用於一起遞送，不過此等遞送方法係在本揭示案之範圍內。本文所提供之化合物可與一或多種其他劑(例如，一或多種其他額外劑)同時、在其之前(例如，之前5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、12週或16週)或之後(例如，之後5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、12週或16週)投與。一般而言，各治療劑以針對彼特定劑確定之劑量及/或時程進行投與。其他治療劑可在單一組合物中或單獨地在不同組合物中與本文所提供之化合物一起投與。本文亦預期三聯療法。
可與本揭示案化合物聯合投與之化學治療劑包括：1-胺基-4-苯基胺基-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸鹽(酸性藍25)、1-胺基-4-[4-羥基苯基-胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸鹽、1-胺基-4-[4-胺基苯基胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸鹽、1-胺基-4-[1-萘基胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸鹽、1-胺基-4-[4-氟-2-羧基苯基胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸鹽、1-胺基-4-[2-蒽基胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸鹽、ABT-263、阿法替尼二順丁烯二酸鹽、阿昔替尼、胺魯米特、安吖啶、阿那曲唑、APCP、天冬醯胺酶、AZD5363、卡介苗(bcg)、比卡魯胺、博來黴素、硼替佐米、β-亞甲基-ADP (AOPCP)、布舍瑞林、白消安、卡巴他賽、卡博替尼、喜樹鹼、卡培他濱、卡鉑、卡非佐米、卡莫司汀、色瑞替尼、苯丁酸氮芥、氯喹、順鉑、克拉屈濱、氯膦酸鹽、考比替尼、秋水仙鹼、克唑替尼、環磷醯胺、環丙孕酮、阿糖胞苷、達卡巴嗪、更生黴素、道諾黴素、去甲氧基綠膠酶素、***、二氯乙酸鹽、二烯雌酚、己烯雌酚、多西他賽、多柔比星、表柔比星、艾日布林、厄洛替尼、***、雌莫司汀、依託泊苷、依維莫司、依西美坦、非格司亭、氟達拉濱、氟氫可的松、氟尿嘧啶、氟羥甲基睪酮、氟他胺、吉非替尼、吉西他濱、金雀異黃酮、戈舍瑞林、GSK1120212、羥基脲、伊達比星、異環磷醯胺、伊馬替尼、干擾素、伊立替康、伊沙匹隆、來那度胺、來曲唑、甲醯四氫葉酸、亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、洛尼達明、氮芥、甲羥孕酮、甲地孕酮、美法崙、巰基嘌呤、美司鈉、二甲雙胍、胺甲蝶呤、米替福新、絲裂黴素、米托坦、米托蒽醌、MK-2206、 突變黴素、N-(4-胺磺醯基苯基胺基硫代甲醯基)特戊醯胺、NF279、NF449、尼魯米特、諾考達唑、奧曲肽、奧拉帕尼、 奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、帕米膦酸鹽、帕唑帕尼、培美塞瑞(pemexetred)、噴司他汀、哌立福新、PF-04691502、光神黴素、泊馬度胺、卟吩姆、PPADS、丙卡巴肼、槲皮素、雷替曲塞、雷莫蘆單抗、活性藍2、利妥昔單抗、羅洛茶鹼、羅米地辛、魯卡帕尼、司美替尼、西羅莫司、2,4-二硝基苯磺酸鈉、索拉非尼、鏈佐星、舒尼替尼、蘇拉明、他拉唑帕尼、他莫昔芬、替莫唑胺、替西羅莫司、替尼泊苷、睪酮、沙利度胺、硫鳥嘌呤、噻替派、二氯二茂鈦、托那茶鹼、拓撲替康、曲美替尼、曲妥珠單抗、維甲酸、維利帕尼、長春鹼、長春新鹼、長春地辛、長春瑞濱及伏立諾他(SAHA)。在其他實施例中，可與本揭示案之化合物聯合投與之化學治療劑包括：ABT-263、***、5-氟尿嘧啶、PF-04691502、羅米地辛及伏立諾他(SAHA)。在其他實施例中，可與本揭示案之化合物聯合投與之化學治療劑包括：1-胺基-4-苯基胺基-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸鹽(酸性藍25)、1-胺基-4-[4-羥基苯基-胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸鹽、1-胺基-4-[4-胺基苯基胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸鹽、1-胺基-4-[1-萘基胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸鹽、1-胺基-4-[4-氟-2-羧基苯基胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸鹽、1-胺基-4-[2-蒽基胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸鹽、APCP、β-亞甲基-ADP (AOPCP)、卡培他濱、克拉屈濱、阿糖胞苷、氟達拉濱、多柔比星、吉西他濱、N-(4-胺磺醯基苯基胺基硫代甲醯基)特戊醯胺、NF279、NF449、PPADS、槲皮素、活性藍2、羅洛茶鹼 2,4-二硝基苯磺酸鈉、蘇拉明及托那茶鹼。
已開發許多組合療法用於癌症治療。在某些實施例中，本文所提供之固體形式或醫藥組合物(例如，式(I)化合物之形式2)可與一或多種組合療法聯合投與。可與本文所提供之化合物聯合投與之組合療法的實例包括於表1中。 表 1：用於癌症治療之例示性組合療法
名稱 治療劑
ABV 多柔比星、博來黴素、長春鹼
ABVD 多柔比星、博來黴素、長春鹼、達卡巴嗪
AC (***) 多柔比星、環磷醯胺
AC (肉瘤) 多柔比星、順鉑
AC (神經母細胞瘤) 環磷醯胺、多柔比星
ACE 環磷醯胺、多柔比星、依託泊苷
ACe 環磷醯胺、多柔比星
AD 多柔比星、達卡巴嗪
AP 多柔比星、順鉑
ARAC-DNR 阿糖胞苷、道諾黴素
B-CAVe 博來黴素、洛莫司汀、多柔比星、長春鹼
BCVPP 卡莫司汀、環磷醯胺、長春鹼、丙卡巴肼、潑尼松
BEACOPP 博來黴素、依託泊苷、多柔比星、環磷醯胺、長春新鹼、丙卡巴肼、潑尼松、非格司亭
BEP 博來黴素、依託泊苷、順鉑
BIP 博來黴素、順鉑、異環磷醯胺、美司鈉
BOMP 博來黴素、長春新鹼、順鉑、絲裂黴素
CA 阿糖胞苷、天冬醯胺酶
CABO 順鉑、胺甲蝶呤、博來黴素、長春新鹼
CAF 環磷醯胺、多柔比星、氟尿嘧啶
CAL-G 環磷醯胺、道諾黴素、長春新鹼、潑尼松、天冬醯胺酶
CAMP 環磷醯胺、多柔比星、胺甲蝶呤、丙卡巴肼
CAP 環磷醯胺、多柔比星、順鉑
CAV 環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼
CAVE ADD CAV及依託泊苷
CA-VP16 環磷醯胺、多柔比星、依託泊苷
CC 環磷醯胺、卡鉑
CDDP/VP-16 順鉑、依託泊苷
CEF 環磷醯胺、表柔比星、氟尿嘧啶
CEPP(B) 環磷醯胺、依託泊苷、潑尼松、含或不含博來黴素
CEV 環磷醯胺、依託泊苷、長春新鹼
CF 順鉑、氟尿嘧啶或卡鉑 氟尿嘧啶
CHAP 環磷醯胺或環磷醯胺、六甲密胺、多柔比星、順鉑
ChlVPP 苯丁酸氮芥、長春鹼、丙卡巴肼、潑尼松
CHOP 環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼、潑尼松
CHOP-BLEO 將博來黴素添加至CHOP中
CISCA 環磷醯胺、多柔比星、順鉑
CLD-BOMP 博來黴素、順鉑、長春新鹼、絲裂黴素
CMF 胺甲蝶呤、氟尿嘧啶、環磷醯胺
CMFP 環磷醯胺、胺甲蝶呤、氟尿嘧啶、潑尼松
CMFVP 環磷醯胺、胺甲蝶呤、氟尿嘧啶、長春新鹼、潑尼松
CMV 順鉑、胺甲蝶呤、長春鹼
CNF 環磷醯胺、米托蒽醌、氟尿嘧啶
CNOP 環磷醯胺、米托蒽醌、長春新鹼、潑尼松
COB 順鉑、長春新鹼、博來黴素
CODE 順鉑、長春新鹼、多柔比星、依託泊苷
COMLA 環磷醯胺、長春新鹼、胺甲蝶呤、甲醯四氫葉酸、阿糖胞苷
COMP 環磷醯胺、長春新鹼、胺甲蝶呤、潑尼松
庫珀方案 環磷醯胺、胺甲蝶呤、氟尿嘧啶、長春新鹼、潑尼松
COP 環磷醯胺、長春新鹼、潑尼松
COPE 環磷醯胺、長春新鹼、順鉑、依託泊苷
COPP 環磷醯胺、長春新鹼、丙卡巴肼、潑尼松
CP (慢性淋巴細胞白血病) 苯丁酸氮芥、潑尼松
CP (卵巢癌) 環磷醯胺、順鉑
CVD 順鉑、長春鹼、達卡巴嗪
CVI 卡鉑、依託泊苷、異環磷醯胺、美司鈉
CVP 環磷醯胺、長春新鹼、潑尼松
CVPP 洛莫司汀、丙卡巴肼、潑尼松
CYVADIC 環磷醯胺、長春新鹼、多柔比星、達卡巴嗪
DA 道諾黴素、阿糖胞苷
DAT 道諾黴素、阿糖胞苷、硫鳥嘌呤
DAV 道諾黴素、阿糖胞苷、依託泊苷
DCT 道諾黴素、阿糖胞苷、硫鳥嘌呤
DHAP 順鉑、阿糖胞苷、***
DI 多柔比星、異環磷醯胺
DTIC/他莫昔芬 達卡巴嗪、他莫昔芬
DVP 道諾黴素、長春新鹼、潑尼松
EAP 依託泊苷、多柔比星、順鉑
EC 依託泊苷、卡鉑
EFP 依託泊苷、氟尿嘧啶、順鉑
ELF 依託泊苷、甲醯四氫葉酸、氟尿嘧啶
EMA 86 米托蒽醌、依託泊苷、阿糖胞苷
EP 依託泊苷、順鉑
EVA 依託泊苷、長春鹼
FAC 氟尿嘧啶、多柔比星、環磷醯胺
FAM 氟尿嘧啶、多柔比星、絲裂黴素
FAMTX 胺甲蝶呤、甲醯四氫葉酸、多柔比星
FAP 氟尿嘧啶、多柔比星、順鉑
F-CL 氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸
FEC 氟尿嘧啶、環磷醯胺、表柔比星
FED 氟尿嘧啶、依託泊苷、順鉑
FL 氟他胺、亮丙瑞林
FZ 氟他胺、乙酸戈舍瑞林植入物
HDMTX 胺甲蝶呤、甲醯四氫葉酸
Hexa-CAF 六甲密胺、環磷醯胺、胺甲蝶呤、氟尿嘧啶
IDMTX/6-MP 胺甲蝶呤、巰基嘌呤、甲醯四氫葉酸
IE 異環磷醯胺、依託泊苷、美司鈉
IfoVP 異環磷醯胺、依託泊苷、美司鈉
IPA 異環磷醯胺、順鉑、多柔比星
M-2 長春新鹼、卡莫司汀、環磷醯胺、潑尼松、美法崙
MAC-III 胺甲蝶呤、甲醯四氫葉酸、更生黴素、環磷醯胺
MACC 胺甲蝶呤、多柔比星、環磷醯胺、洛莫司汀
MACOP-B 胺甲蝶呤、甲醯四氫葉酸、多柔比星、環磷醯胺、長春新鹼、博來黴素、潑尼松
MAID 美司鈉、多柔比星、異環磷醯胺、達卡巴嗪
m-BACOD 博來黴素、多柔比星、環磷醯胺、長春新鹼、***、胺甲蝶呤、甲醯四氫葉酸
MBC 胺甲蝶呤、博來黴素、順鉑
MC 米托蒽醌、阿糖胞苷
MF 胺甲蝶呤、氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸
MICE 異環磷醯胺、卡鉑、依託泊苷、美司鈉
MINE 美司鈉、異環磷醯胺、米托蒽醌、依託泊苷
mini-BEAM 卡莫司汀、依託泊苷、阿糖胞苷、美法崙
MOBP 博來黴素、長春新鹼、順鉑、絲裂黴素
MOP 氮芥、長春新鹼、丙卡巴肼
MOPP 氮芥、長春新鹼、丙卡巴肼、潑尼松
MOPP/ABV 氮芥、長春新鹼、丙卡巴肼、潑尼松、多柔比星、博來黴素、長春鹼
MP (多發性骨髓瘤) 美法崙、潑尼松
MP (***癌) 米托蒽醌、潑尼松
MTX/6-MO 胺甲蝶呤、巰基嘌呤
MTX/6-MP/VP 胺甲蝶呤、巰基嘌呤、長春新鹼、潑尼松
MTX-CDDPAdr 胺甲蝶呤、甲醯四氫葉酸、順鉑、多柔比星
MV (乳癌) 絲裂黴素、長春鹼
MV (急性骨髓性白血病) 米托蒽醌、依託泊苷
M-VAC胺甲蝶呤 長春鹼、多柔比星、順鉑
MVP絲裂黴素 長春鹼、順鉑
MVPP 氮芥、長春鹼、丙卡巴肼、潑尼松
NFL 米托蒽醌、氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸
NOVP 米托蒽醌、長春鹼、長春新鹼
OPA 長春新鹼、潑尼松、多柔比星
OPPA 將丙卡巴肼添加至OPA中。
PAC 順鉑、多柔比星
PAC-I 順鉑、多柔比星、環磷醯胺
PA-CI 順鉑、多柔比星
PCV 洛莫司汀、丙卡巴肼、長春新鹼
PFL 順鉑、氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸
POC 潑尼松、長春新鹼、洛莫司汀
ProMACE 潑尼松、胺甲蝶呤、甲醯四氫葉酸鈣、多柔比星、環磷醯胺、依託泊苷
ProMACE/cytaBOM 潑尼松、多柔比星、環磷醯胺、依託泊苷、阿糖胞苷、博來黴素、長春新鹼、胺甲蝶呤、甲醯四氫葉酸、複方新諾明
PRoMACE/MOPP 潑尼松、多柔比星、環磷醯胺、依託泊苷、氮芥、長春新鹼、丙卡巴肼、胺甲蝶呤、甲醯四氫葉酸
Pt/VM 順鉑、替尼泊苷
PVA 潑尼松、長春新鹼、天冬醯胺酶
PVB 順鉑、長春鹼、博來黴素
PVDA 潑尼松、長春新鹼、道諾黴素、天冬醯胺酶
SMF 鏈佐星、絲裂黴素、氟尿嘧啶
TAD 氮芥、多柔比星、長春鹼、長春新鹼、博來黴素、依託泊苷、潑尼松
TTT 胺甲蝶呤、阿糖胞苷、氫化可的松
Topo/CTX 環磷醯胺、拓撲替康、美司鈉
VAB-6 環磷醯胺、更生黴素、長春鹼、順鉑、博來黴素
VAC 長春新鹼、更生黴素、環磷醯胺
VACAdr 長春新鹼、環磷醯胺、多柔比星、更生黴素、長春新鹼
VAD 長春新鹼、多柔比星、***
VATH 長春鹼、多柔比星、噻替哌、氟羥甲基睪酮
VBAP 長春新鹼、卡莫司汀、多柔比星、潑尼松
VBCMP 長春新鹼、卡莫司汀、美法崙、環磷醯胺、潑尼松
VC 長春瑞濱、順鉑
VCAP 長春新鹼、環磷醯胺、多柔比星、潑尼松
VD 長春瑞濱、多柔比星
VelP 長春鹼、順鉑、異環磷醯胺、美司鈉
VIP 依託泊苷、順鉑、異環磷醯胺、美司鈉
VM 絲裂黴素、長春鹼
VMCP 長春新鹼、美法崙、環磷醯胺、潑尼松
VP 依託泊苷、順鉑
V-TAD 依託泊苷、硫鳥嘌呤、道諾黴素、阿糖胞苷
5 + 2 阿糖胞苷、道諾黴素、米托蒽醌
7 + 3 阿糖胞苷，含道諾黴素或伊達比星或米托蒽醌
「八合一」 甲潑尼龍、長春新鹼、洛莫司汀、丙卡巴肼、羥基脲、順鉑、阿糖胞苷、達卡巴嗪
在某些實施例中在某些實施例中，本揭示案之聯合療法包括與其他類型之化學治療劑(諸如免疫腫瘤劑)聯合投與。癌細胞通常具有可由免疫系統識別之特定細胞表面抗原。因此，免疫腫瘤劑(諸如單株抗體)可選擇性地結合至癌細胞抗原且影響細胞死亡。其他免疫腫瘤劑可抑制腫瘤介導之原生免疫反應抑制或以其他方式活化免疫反應且因此促進免疫系統識別腫瘤。例示性抗體免疫腫瘤劑包括但不限於阿巴伏單抗、阿德木單抗、阿夫土珠單抗、阿崙單抗、馬安那莫單抗、阿泊珠單抗、博納吐單抗、BMS-936559、卡妥索單抗、德瓦魯單抗、艾卡哚司他、依帕珠單抗、吲哚莫德、吉妥珠單抗奧唑米星、英魯木單抗(intelumumab)、伊匹單抗、艾莎妥昔單抗、來伯里茲單抗、MED14736、MPDL3280A、納武單抗、奧濱尤妥珠單抗、奧卡妥珠單抗、奧法木單抗、奧拉單抗、派姆單抗、匹利珠單抗、利妥昔單抗、替西莫單抗、沙馬組單抗及曲美木單抗。在一些實施例中，抗體免疫腫瘤劑係選自抗CD73單株抗體(mAb)、抗CD39 mAb、抗PD-1 mAb及抗CTLA4 mAb。因此，在一些實施例中，本揭示案之方法包括聯合投與一或多種免疫腫瘤劑，諸如上文所提及之劑。
在一些實施例中，組合療法包括聯合投與本揭示案之化合物或固體形式(諸如式(I)化合物之形式2)與SH2抑制劑(諸如CGP78850、CPG85793、C90、C126、G7-18NATE、G7-B1及NSC642056)。
在一些實施例中，組合療法包括聯合投與本揭示案之化合物或固體形式(諸如式(I)化合物之形式2)與MEK抑制劑(諸如曲美替尼、考比替尼、畢尼替尼、司美替尼、PD-325901、CI-1040及TAK-733)。
在一些實施例中，組合療法包括聯合投與本揭示案之化合物或固體形式(諸如式(I)化合物之形式2)與MET抑制劑，該MET抑制劑選自JNJ-38877605、PF-04217903、福瑞替尼、AMG 458、替萬替尼、卡博替尼、克唑替尼、卡馬替尼鹽酸鹽、特泊替尼鹽酸鹽及賽沃替尼。
在一些實施例中，組合療法包括聯合投與本揭示案之化合物或固體形式(諸如式(I)化合物之形式2)與SHP2抑制劑，該SHP2抑制劑選自TNO-155、RMC-4630、JAB-3068或RLY-1971。
在一些實施例中，組合療法包括聯合投與本揭示案之化合物或固體形式(諸如式(I)化合物之形式2)與RAS抑制劑，該RAS抑制劑選自阿利吉崙、卡托普利、氯沙坦、厄貝沙坦、奧美沙坦、坎地沙坦、纈沙坦、非馬沙坦、阿齊沙坦、替米沙坦、依普羅沙坦、貝那普利、依那普利、賴諾普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利及群多普利。
在一些實施例中，組合療法包括與TKI組合投與本文所提供之化合物或固體形式，例如式(I)化合物之形式2。在一實施例中，TKI為ROS1抑制劑。在一實施例中，TKI為ALK抑制劑。在一實施例中，TKI為克唑替尼、色瑞替尼、阿來替尼、布加替尼、勞拉替尼、恩曲替尼、瑞波替尼、卡博替尼、福瑞替尼、梅沙替尼、他曲替尼、馬賽替尼或恩沙替尼。在一實施例中，TKI為克唑替尼。在一實施例中，TKI為恩曲替尼。在一實施例中，TKI為阿來替尼。在一實施例中，TKI為布加替尼。
在一些實施例中，組合療法包括聯合投與本揭示案之化合物或固體形式(諸如式(I)化合物之形式2)與抗PD-1療法。在某些實施例中，組合療法包括聯合投與本揭示案之化合物或固體形式(諸如式(I)化合物之形式2)與奧沙利鉑。在其他實施例中，組合療法包括聯合投與本揭示案之化合物或固體形式(諸如式(I)化合物之形式2)與多柔比星。
在某些實施例中，本揭示案之化合物或固體形式可與癌症治療之非化學方法聯合投與。在某些實施例中，本揭示案之化合物或固體形式可與輻射療法聯合投與。在某些實施例中，本揭示案之化合物或固體形式可與手術、熱消融、聚焦超音波療法、冷凍療法或其任何組合聯合投與。
在某些實施例中，本揭示案之化合物或固體形式可與本揭示案之一或多種其他化合物或固體形式聯合投與。此外，此類組合可與其他治療劑，諸如適合治療癌症、免疫學或神經學疾病之其他劑(諸如上文所鑑別之劑)聯合投與。在某些實施例中，聯合投與一或多種額外化學治療劑與本揭示案之化合物會提供協同效應。在某些實施例中，聯合投與一或多種額外化學治療劑會提供相加效應。 實例
下文所提供之實例及製備進一步說明且例示如本文所提供之化合物及製備此類化合物之方法。應理解，本揭示案之範圍不以任何方式受以下實例及製備之範圍限制。在以下實例中，除非另有說明，否則具有單一對掌性中心之分子以外消旋混合物形式存在。除非另有說明，否則具有兩個或兩個以上對掌性中心之彼等分子以非鏡像異構物之外消旋混合物形式存在。單一鏡像異構物/非鏡像異構物可藉由熟習此項技術者已知之方法獲得。
縮寫/ 字首語 全名/ 描述
ACN或MeCN 乙腈
DCM 二氯甲烷
DMF 二甲基甲醯胺
EtOAc 乙酸乙酯
IPA 異丙醇
IPAc 乙酸異丙酯
MEK 甲基乙基酮
2-MeTHF 2-甲基四氫呋喃
MIBK 甲基 異丁基酮
MTBE或TBME 三級丁基甲醚
THF 四氫呋喃
DIPEA 二異丙基乙胺
DIPA 二異丙醇胺
DMA 二甲基乙醯胺
MeOH 甲醇
EtOH 乙醇
CPME 環戊基甲醚
XRPD x射線粉末繞射
實例1. 化合物1之製備 流程1. 化合物8之合成。
化合物 22 之合成。在r.t. (20-25℃)下，在氮氣保護下，向100 L反應器中饋入THF (56.8 kg)、化合物23 (8.00 kg)、苯甲酸(3.68 kg)及PPh 3(8.28 kg)。將該混合物冷卻至0℃，且在0-10℃下經30 min逐滴添加DIAD (6.38 kg)。在完成添加之後，經1-1.5 h將反應混合物加溫至20-25℃，接著在氮氣下在20-25℃下攪拌18 h。將反應混合物傾入低於20℃之水(80 kg)中，且饋入EtOAc (36.0 kg)。攪拌該混合物持續30 min且進行分離。用EtOAc (21.6 kg)萃取水相。用鹽水(15 w%，55 kg)洗滌組合之有機相，且在真空中濃縮直至大約2V。接著饋入庚烷(16.4 kg×2)，且在真空中濃縮至大約3V。過濾所得漿液且用庚烷(10.9 kg)沖洗濾餅。在45-50℃下在真空中濃縮組合之濾液以獲得粗產物(13.1 kg)。使粗產物(13.1 kg)在45-10℃下自MeOH (15.8 kg)中再結晶以提供化合物22 (8.50 kg，＞99.9%/220 nm，76%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 – 8.01 (m, 2H), 7.92 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 7.75 – 7.64 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 10.7, 4.7 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 6.06 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 6.5 Hz, 2H)。
化合物 21 之合成。在r.t. (20-25℃)下，向100 L反應器中饋入MeOH (32.0 kg)及化合物22 (13.5 kg)。將該混合物冷卻至10℃，且在10-20℃下經1-2 min逐滴添加NaOH水溶液(2.92 kg於40.5 kg水中)。在完成添加之後，將反應混合物加溫至20-25℃，接著在25-30℃下攪拌18-20 h。將反應混合物傾入低於15℃之水(135 kg)中。在10-15℃下攪拌所得漿液持續1-2 h且過濾。用水(30 kg)洗滌濾餅。在10-15℃下在水(67.5 kg)中對濾餅進行製漿持續1-2 h且過濾。在烘箱中在50℃下乾燥濾餅持續24 h以提供呈白色固體狀之化合物21 (9.20 kg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.81 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 8.5, 3.2 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.90 – 4.64 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
化合物 8 之合成。在20-25℃下在氮氣下，向100 L反應器中饋入THF (42.5 kg)及(R)-1-(5-氟-2-碘苯基)乙-1-醇(化合物21，6.00 kg)。用氮氣充分地再填充該混合物。將該混合物冷卻至-30- -20℃，且在-30- -20℃下在氮氣下經1.5-2 h逐滴添加i-PrMgCl於THF中之溶液(28.2 L，2 M)。在完成添加之後，在-15- -10℃下攪拌反應混合物持續1.5-2 h。將反應混合物冷卻至-30℃，且在-30- -20℃下在氮氣下經2 h逐滴饋入B(OMe) 3(5.86 kg)。在添加之後，在-10-0℃下攪拌反應混合物持續2-3 h。在10-20℃下將反應混合物傾入NH 4Cl水溶液(20 w%，60 kg)中。在15-25℃下攪拌該混合物持續1 h且進行分離。用EtOAc (27.0 kg×2)萃取水相兩次。用水(30 kg)洗滌組合之有機相，接著在真空中濃縮直至大約3V，轉換為用正庚烷(8.2 kg×2)洗滌兩次且在40-45℃下濃縮，得到呈淡黃色油狀之化合物8 (3.4 kg)。在40-10℃下自正庚烷(14.0 kg)之三個批次(共計10.2 kg)中再結晶組合之粗化合物8，提供呈灰白色固體狀之化合物8 (6.10 kg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.18 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.1, 5.9 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.5, 2.1 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 8.1, 4.1 Hz, 1H), 5.19 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 流程2. 化合物14之合成。
化合物 19 之合成。在15-20℃下向500 L反應器中饋入水(59.7 kg)及濃HCl (36 w%，59.7 kg)及1-甲基-1H-吡唑-3-胺(化合物20，19.0 kg，1.0 eq.)。接著在15-20℃下攪拌該混合物持續30 min且冷卻至0℃。逐滴饋入含NaNO 2水溶液(20.3 kg)之水(45.0 kg)，同時使溫度保持於-5-5℃下。在完成添加之後，再在-5-5℃下攪拌該溶液持續0.5-1 h。將含KI水溶液(64.9 kg)之水(125 kg)饋入1000 L反應器中。接著將該溶液冷卻至0℃。在-5-5℃下經1.5-2 h將500 L反應器中之黃色溶液逐滴饋入至1000 L反應器中。在添加之後，再攪拌該溶液持續1-2 h且緩慢加溫至20℃。在30℃以下分別將氫氧化銨(57.0 kg)、Na 2SO 3水溶液(15 w%，165 kg，24.7 kg Na 2SO 3於140.3 kg水中)逐滴饋入1000 L反應器中。接著將EtOAc (86.0 kg)饋入1000 L反應器中。攪拌所得溶液持續30 min且進行分離。用EtOAc (86.0 kg)萃取水相。用水(95.0 kg)洗滌組合之有機相且在45-50℃下在真空中濃縮，得到呈淡棕色油狀之粗化合物19 (24.2 kg)。粗化合物19直接用於下一步。
化合物 14 之合成。在20-30℃下，相繼向100 L反應器中饋入三氟乙酸(TFA，47.7 kg) 、化合物19 (8.00 kg)。將所得溶液冷卻至15-20℃，且經30 min分成數份添加1,3,5,7-四氮雜三環[3.3.1.1(3,7)]癸烷(「heterin」，15.2 kg)，同時使溫度保持低於50℃。將反應混合物加熱至80-90℃且在80-90℃下在氮氣下攪拌16-20 h。固體逐漸溶解且該混合物最終變成紅色溶液。濃縮反應混合物以移除大部分TFA，接著冷卻至15-20℃，接著用低於20℃之NaHCO 3水溶液(5 w%，20 kg)中和。在15-25℃下攪拌該混合物持續1 h且過濾。用水(8 kg×2)沖洗濾餅。對三個批次進行純化，每個批次為8.00 kg規模。在r.t (20-25℃)下在水(100 kg)中對組合之濕濾餅進行製漿持續1-2 h且過濾。用水(20 kg)洗滌濾餅。在烘箱中在50℃下乾燥濾餅持續24 h，得到呈黃色固體狀之化合物14 (21.8 kg)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.64 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 3.98 (s, 3H)。 流程3. 化合物7之合成。
化合物 17 之合成。在r.t.下向500 L反應器中饋入水(90.0 kg)及濃HCl (36 w%，55.0 kg)。將該混合物冷卻至0-10℃，且在20-30℃下分成數份饋入化合物18 (15.0 kg)。在20-30℃下攪拌該混合物持續30 min，接著冷卻至-5-5℃。在-5-5℃下經1.5-2 h逐滴饋入NaNO 2(13.1 kg)於水(30.0 kg)中之溶液。在-5-5℃C下攪拌反應混合物持續0.5-1 h。在20-30℃下將濃HCl (36 w%，55.0 kg)及CuCl (26.8 kg)饋入第二個500 L反應器中。在N 2下將該混合物加熱至40-45℃。在40-45℃下在N 2下經2-3 h將第一個500 L反應器中之溶液逐滴饋入至第二個500 L反應器中。在40-45℃下攪拌反應混合物持續1 h。將反應混合物冷卻至20-30℃，且饋入鹽水(15 w%，200 kg)及EtOAc (225 kg) /THF (44.5 kg)混合溶劑。攪拌該混合物持續0.5 h且進行分離。用EtOAc (135 kg) /THF (26.5 kg)混合溶劑萃取水相。分別用NaHCO 3水溶液(5 w%，25 kg)及鹽水(15 w%，100 kg)洗滌組合之有機層。在40-45℃下在真空中濃縮有機層直至約2V，轉換為正庚烷(20.5 kg×2)兩次且濃縮，得到呈油狀之化合物17 (12.8 kg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.30 (br s, 1H), 7.80 (br s, 1H), 12.8 - 13.2 (m, 1H)。
化合物 16 之合成。在r.t. (15-20℃)下在氮氣下分成數份向1000 L反應器中相繼饋入水(240 kg)、粗化合物17 (12.0 kg)。將反應混合物冷卻至0~10℃，且在0-10℃下經0.5-1 h分成數份饋入NIS (24.3 kg)。在0-10℃下攪拌呈灰白色漿液狀之所得混合物持續0.5-1 h。將反應混合物加溫至20-30℃且在20-30℃下攪拌16 h。用低於30℃之約30 w% Na 2S 2O 3水溶液(26.4 kg Na 2S 2O 3於60 kg水中)淬滅反應混合物。在20~30℃下攪拌該混合物持續1-2 h且進行分離。用EtOAc (108 kg)萃取水相，用鹽水(15 w%，80 kg×2)洗滌有機相兩次且在40-45℃下在真空中濃縮直至大約2V，轉換為用庚烷(80 kg×2)洗滌兩次且濃縮，得到呈棕色固體狀之粗產物(92%/220 nm)。在40-45℃下在EtOAc (320 g) /庚烷(24 kg)混合溶劑中對粗產物進行製漿持續1-2 h且過濾。用庚烷(13.7 kg)沖洗濾餅且在烘箱中在50℃下乾燥持續16 h，得到呈灰白色固體狀之化合物16 (14.6 kg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.40 (s, 1H), 8.00 (s, 1H)。.
化合物 15 之合成。在r.t. (15~20℃)下在氮氣下，向100 L反應器中相繼饋入MeCN (37.0 kg)、化合物16 (6.70 kg)。攪拌該混合物持續15 min以提供溶液，且在r.t. (15~20℃)下饋入Cs 2CO 3(13.5 kg)。將反應混合物冷卻至0-10℃，且在0-10℃下經1.5 h在強烈攪拌下逐滴饋入溴乙烷(3.93 kg)於MeCN (5.5 kg)中之溶液。在0-10℃下攪拌白色漿液持續6-8 h。接著過濾該混合物且用EtOAc (12.1 kg)洗滌濾餅。向組合之濾液中饋入EtOAc (48.3kg)及水(53.6 kg)。攪拌該混合物持續30 min且進行分離。用另一EtOAc (30.2 kg)萃取水層且進行分離。用鹽水(15 w%，45 kg×2)洗滌有機相兩次。在低於45℃下在真空中濃縮有機相直至約2V，轉換為正庚烷(13.7 kg×2)且濃縮，得到呈油狀之殘餘物。藉由用正庚烷/EtOAc (500:1至50:1)溶析之矽膠層析管柱純化來自兩個批次(每個批次6.7 kg規模)之組合殘餘物，得到呈灰白色固體狀之化合物15 (7.10 kg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.99 (s, 1H), 4.11 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
化合物 13 之合成。在r.t. (20-45℃)下，向100 L反應器中相繼饋入無水THF (16.0 kg)、化合物15 (4.50 kg)。用氮氣再填充反應混合物。將反應溶液冷卻至-25- -20℃，且在-25- -15℃下經1.5 h緩慢地逐滴饋入i-PrMgCl於THF中之溶液(8.77 L，2M)。在-25- -15℃下在氮氣下攪拌所得混合物持續0.5-1 h。在-25- -15℃下在氮氣下經1.0-1.5 h向該混合物中逐滴饋入化合物14 (4.02 kg)於無水THF (35.9 kg)中之溶液。在-25- -15℃下攪拌反應混合物持續1 h。在0-10℃下用NH 4Cl水溶液(20 w%，9 kg NH 4Cl於36 kg水中)淬滅反應混合物且進行分離。用EtOAc (20 kg×2)萃取水相兩次。用鹽水(15 w%，30 kg×2)洗滌組合之有機相且在45-50℃下在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之粗化合物13。在20-30℃下在EtOAc (17.8 kg) /正庚烷(26.9 kg)混合溶劑中攪拌來自四個獨立批次之24.5 kg粗化合物13持續18-24 h。藉由過濾收集固體，且在烘箱中在45-50℃下乾燥，得到粗化合物13 (17.8 kg，約96%/220 nm)。在10-15℃下在MTBE (26.5 kg)對粗化合物13 (17.8 kg)進行製漿持續5-8 h且過濾。在烘箱中在40-45℃下乾燥濾餅，得到呈淡黃色固體狀之化合物13 (16.9 kg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.62 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 5.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
化合物 7 之合成。在10-20℃下，向1000 L反應器中相繼饋入DCM (219 kg)、化合物13 (16.5 kg)。用氮氣再填充該混合物。在10-20℃下經30 min逐滴饋入三乙基矽烷(TES) (15.7 kg)。將反應混合物冷卻至-5- -5℃，且在-15- -5℃下經1.5-2 h逐滴饋入TFA (20.0 kg)。在-5-5℃下在氮氣下攪拌反應混合物持續2-3 h。在0-20℃下用Na 2CO 3水溶液(150 kg，15 w%，22.5 kg Na 2CO 3於127.5 kg水中)將反應混合物調節至pH= 約7。在10-20℃下攪拌該混合物持續0.5-1 h且進行分離。分別用水(165 kg)及鹽水(15 w%，105 kg)洗滌有機相。在真空中將有機相濃縮至大約2V，轉換為正庚烷(56.4 kg×2)，接著濃縮直至大約4V。將剩餘混合物冷卻至10-15℃，接著在10-15℃下再攪拌1-2 h且過濾。用正庚烷(11.3 kg)洗滌濾餅且在烘箱中在40-45℃下乾燥持續16-20 h，得到呈灰白色固體狀之化合物7 (13.6 kg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.55 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 1.31 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 流程4A. 化合物1之合成。
化合物 5 之合成。向50 L燒瓶中饋入DMF (12 L, 10 vol.)及H 2O (2 L，2 vol.)，隨後在r.t. (15-20℃)下一次性饋入化合物7 (1.2 kg，3.42 mol，1.0 equiv.)及化合物8 (624.8 g，3.76 mol，1.1 equiv.)。用氮氣淨化反應混合物，接著在氮氣下饋入粉末K 2CO 3(1.42 kg，200-300目)及Pd(Amphos)Cl 2(12.1 g)。在完成添加之後，用氮氣淨化反應混合物，接著加熱至60-65℃且在60-65℃下攪拌2-3 h。在60-65℃下添加二氧化矽硫丙基金屬清除劑(40-63 um，60A，10 w%，120 g)且在60-65℃下攪拌2 h。將反應混合物冷卻至20-30℃且經由矽藻土墊(1.5X)過濾。用MTBE (2.4 L)沖洗濾餅。用MTBE (9.6 L)稀釋組合之濾液，用水(24 L)洗滌且進行分離。用MTBE (6 L×2)萃取水層。用鹽水(15% w/w，9.6 L×2)洗滌組合之有機相。經無水Na 2SO 4乾燥來自兩個批次之組合之有機相(大約48 L)，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之粗化合物5 (2.42 kg)。粗化合物5直接用於下一反應。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.52 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 10.7, 2.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3, 6.1 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.86 – 4.77 (m, 1H), 3.98 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.35 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
化合物 4 之合成。在r.t. (15-20℃)下在氮氣下向50 L反應器中添加甲苯(16 L，10 vol.)、粗化合物5 (1.60 kg，4.4 mol，1.0 equiv.)及化合物6 (688.0 g，4.84 mol，1.1 equiv.)。用氮氣淨化反應混合物，接著冷卻至0-5℃。在0-5℃下逐滴添加三級丁醇鉀(736.0 g，6.56 mol，1.5 equiv.)於THF (1.6 L，1 vol.)中之溶液。在0-5℃下在氮氣下攪拌反應混合物持續0.5-1 h。在0-20℃下經10 min饋入NH 4Cl水溶液(15 w%，8 L)，且在5-15℃下攪拌0.5 h。將MTBE (16 L)添加至該混合物中，接著在5-15℃下攪拌0.5 h且進行分離。用MTBE (8 L)萃取水相且進行分離。用鹽水(15w%，8 L×2)洗滌組合之有機相。經無水Na 2SO 4乾燥組合之有機相，過濾且濃縮以提供呈棕色油狀之粗化合物4 (2.25 kg)。將該棕色油溶解於MTBE (16 L)中，且饋入活性木炭(320 g，20 w%)。將該混合物加熱至45-50℃且在45-50℃下攪拌1-2 h且過濾。用MTBE (2.4 L)洗滌濾餅。在真空中濃縮濾液以提供呈黃色油狀之粗化合物4 (1.85 kg)。在40-45℃下在EtOH (1.5 L)中對1.8 kg粗化合物4進行製漿，接著在40-45℃下攪拌大約30 min。該油緩慢地轉化為固體。經1 h使該漿液緩慢地冷卻至25℃，接著在20-30℃下經1.5-2 h逐滴添加庚烷(4.5 L)。在添加之後，經0.5-1 h使該混合物冷卻至5-10℃，在0-10℃下攪拌1 h且過濾。用庚烷/EtOH (1 L，3v/1v)混合溶劑沖洗濾餅且在烘箱中在45-50℃下乾燥以提供呈灰白色固體狀之化合物4。(1.41 kg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 – 7.31 (m, 1H), 7.22 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.88 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
式(SP-6)之雜質藉由經由SNAr反應自化合物6中置換硝基而形成。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.76 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.68 – 7.61 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 10.2, 2.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.3, 6.1 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.00 – 6.92 (m, 1H), 6.16 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 ( SP-6)
化合物 3 之合成。在r.t. (15-20℃)下在氮氣下向20 L燒瓶中添加EtOH (6.75 L，10 vol.)、化合物4 (675.0 g，1.39 mol，1.0 equiv.)及三乙胺(635.0 g，6.28 mol，4.5 equiv.)，隨後在15-20℃下一次性添加Pt/C (81.0 g，0.12X)。將反應混合物加熱至65-70℃，且在65-70℃下經30 min逐滴添加HCOOH (577.0 g，12.5 mol，9.0 equiv.)。在65-70℃下攪拌該混合物持續20 h。將反應混合物冷卻至20-25℃，經由矽藻土墊(2X)過濾且用EtOH (1.4 L)沖洗。在50-55℃下在真空中濃縮濾液，得到呈黃色油狀之粗化合物3 (1.30 kg，97.1%/220 nm)。將粗化合物3 (1.30 kg)溶解於EtOAc (2.6 L)中，且在20-30℃下添加庚烷(1.3 L)。在5-10℃下經大約1 h逐滴添加庚烷(1.3 L)。添加種子(0.5 g)且固體緩慢地沈澱出來。在0-10℃下經2 h逐滴添加庚烷(3.9 L)。在添加之後，在15-20℃下攪拌漿液持續1 h且過濾。用庚烷/EtOAc (1.3 L，3v/1v)沖洗濾餅且在烘箱中在45℃下乾燥持續12 h以提供呈灰白色固體狀之化合物3 (985 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 12.3, 3.5 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 8.3, 6.0 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 7.6, 5.1 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 5.52 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.42 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
當甲酸與化合物3中之胺基反應時，生成式(SP-4)之雜質。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.70 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.28 (dd, J = 8.5, 4.7 Hz, 1H), 7.24 – 7.17 (m, 1H), 5.87 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 14.3, 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 1.42 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
式(SP-5)之去氯化合物為此步驟期間所生成之另一雜質。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.49 – 7.42 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 1H), 7.20 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.60 – 6.53 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 12.5, 6.2 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 14.5, 7.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 1.48 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 ( SP-4)、 ( SP-5)。
化合物 2 之合成。在r.t. (15-20℃)下，向20 L燒瓶中添加THF (1.80 L)及化合物3 (600.0 g，1.32 mol，1.0 equiv.)。用氮氣淨化該混合物。在-10~ 0℃下經30 min添加NBS (246.0 g，1.38 mol，1.05 equiv.)於THF (4.20 L，總計 = 10 vol.)中之溶液。在-10~ 0℃下攪拌反應混合物持續0.5-1 h。用Na 2S 2O 3水溶液(15 w%，3.0 L)淬滅反應混合物，用EtOAc (6.0 L)稀釋且進行分離。分別用Na 2CO 3水溶液(20 w%，3.0 L×2)及H 2O (3.0 L×2)洗滌有機相，接著經Na 2SO 4乾燥，過濾且在40-45℃下在真空中濃縮，得到呈棕色固體狀之粗化合物2。在40-50℃下用EtOAc (10.8 L)溶解來自三個批次之組合之粗化合物2 (共計1080 g)，且添加活性炭(324 g，30 w%)。在40-50℃下攪拌該混合物持續1-2 h，冷卻至20-25℃且過濾。用EtOAc (2.20 L)沖洗濾餅且在真空中濃縮濾液，得到呈棕色油狀之化合物2 (1042 g)。將呈棕色油狀之化合物2 (1040 g)溶解於DCM (10.4 L)中，接著添加矽膠(312 g，30 w%，100-200目，30 w%)。在20-30℃下攪拌該混合物持續1-2 h且過濾。用DCM (2.00 L)沖洗濾餅且在40-45℃下在真空中濃縮濾液以提供呈淡黃色發泡固體狀之化合物2 (936 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.66 (s, 1H), 7.48 (d, J = 10.5 Hz, 3H), 7.26 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.12 (s, 2H), 5.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.46 (dd, J = 32.6, 16.3 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
化合物 1 之合成。在r.t. (20-25℃)下在氮氣下向20 L反應器中添加化合物2 (450.0 g，843 mmol，1.0 equiv.)及t-AmOH (9.00 L，20 vol.)。在20-30℃下在氮氣下添加CatacXium A (72.0 g，200.6 mmol，0.24 equiv.)、Pd(OAc) 2(22.5 g，100.2 mmol，0.12 equiv.)及特戊酸鉀(354.6 g，2529 mmol，3 equiv.)。用氮氣充分地再填充反應混合物且在100-105℃下攪拌18 h。將反應混合物冷卻至20-30℃，經由矽藻土墊(1.84 kg)過濾。用t-AmOH (1.82 L)洗滌濾餅。在60℃下將組合之濾液與硫丙基二氧化矽清除劑(276 g)一起攪拌持續16 h。接著將該混合物冷卻至30℃且過濾。用t-AmOH (1.82 L)沖洗濾餅。在60℃下將組合之濾液與硫丙基二氧化矽清除劑(276 g)一起攪拌持續16 h。接著將該混合物冷卻至30℃且過濾。用MTBE (4.60 L)沖洗濾餅。用水洗滌組合之濾液(t-AmOH/MTBE溶液)兩次(4.6 L×2)。在真空中濃縮有機相直至無液滴，接著轉換為MTBE (4.60 L)且在真空中濃縮，得到殘餘物。用MTBE (18.4 L)溶解殘餘物。接著，在40℃下將該溶液與5 wt% L-半胱胺酸水溶液(3.0 eq.，626.8 g，11.9 kg於水中)一起攪拌持續1 h且進行分離。用水(4.60 L)洗滌有機相。在40℃下將上述有機相與5 wt% L-半胱胺酸水溶液(3.0 eq.，626.8 g，11.9 kg於水中)一起攪拌持續1 h且進行分離。用水(4.60 L)洗滌有機相且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之粗化合物1 (670 g，94.7%/220 nm)。在45℃下將粗化合物1 (650 g)溶解於EtOH/正庚烷(1.82 L，2V/0.8V)混合溶劑中。接著在40-45℃下經2 h逐滴添加正庚烷(8.45 L)且一次性添加形式2之種子(0.5 g)。在40-45℃下攪拌該漿液持續0.5 h，冷卻至10-15℃ (15℃/小時)，接著經30 min快速加熱至40-45℃，重複彼循環4次。將該混合物冷卻至10-15℃且在10-15℃下攪拌1-2 h且過濾。用正庚烷(1.3 L)沖洗濾餅且在45-50℃下在真空中乾燥持續16 h以提供呈灰白色固體狀之化合物1形式2 (418 g，99.3 w%，約54%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.71 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.27 – 7.04 (m, 2H), 6.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.46 – 5.10 (m, 1H), 4.01 (qd, J = 7.0, 1.9 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.54 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
獲得形式2之樣品之XRPD ( 圖 4)、DSC ( 圖 5)、DVS ( 圖 6)及單晶XRD ( 圖 7)結果。
化合物1之形式2的一個批次經表徵為具有約97.8% (藉由HPLC獲得之面積%)之化學純度、約99.5%之對掌性純度、約0.17% w/w之水含量、≤ 5 ppm之殘餘Pt及≤ 10 ppm之殘餘Pd。
或者，可根據流程4B合成化合物1。 流程4B. 化合物1之合成。
根據與流程4A中相同之程序合成化合物5。使用與流程4A中類似之程序合成化合物4，但隨後用異丙醇(IPA)及甲基環己烷(MCH)自反應混合物中直接結晶。在20-30℃下在N 2下攪拌Pt-V/C (0.30 kg)、化合物4 (4.95 kg)、EtOAc (21.5 kg)之反應混合物持續20-30 min且用H 2交換。在20-30℃下在H 2壓力(0.17-0.24 Mpa)下攪拌反應混合物持續21 h。將反應器頂部空間自H 2交換為N 2，且過濾溶液混合物以移除催化劑。用EtOAc洗滌過濾器以提供約38 kg溶液(第1批次)。使用類似程序由5.00 kg化合物4製備約37.8 kg溶液之第2批次。組合第1批次及第2批次且在低於40℃下在真空下濃縮至大約27 L，且隨後在20-25℃下饋入約22.4 kg MCH。添加種子量(約0.048 kg)之化合物3且攪拌該混合物持續1-2 h。在20-25℃下經10 h向該混合物中緩慢地添加MCH (99.6 kg)。在2-3 h內將溫度調節至45-50℃且攪拌該混合物持續2-3 h，接著在2-3 h內調節至25-30℃且攪拌持續1-2 h。在2-3 h內將該溶液進一步調節至45-50℃且攪拌持續2-3 h，接著在3-4 h內調節至5-10℃且攪拌持續4-6 h。過濾該溶液，且用MCH (約16.8 kg)洗滌濾餅且在40-50℃下在真空下乾燥，生成化合物3 (8.24 kg，99.8%純度，Pt ＜ 5 ppm)。
化合物3種子製備：向化合物4 (9.3 g)於EtOH (100 ml)中之溶液中相繼添加三乙胺(11.6 g)、Pt/C (1.1 g)，且用氮氣脫氣。隨後，逐滴添加HCOOH (5.3 g)。在55℃下攪拌反應混合物隔夜。接著將反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾。用乙酸乙酯洗滌濾餅且濃縮組合之濾液。用乙酸乙酯(約10V，其中「V」係指開始試劑化合物4之體積)稀釋殘餘物，用NaHCO 3水溶液(約5V ×2)、水(5V)及鹽水(15%，5V)洗滌。經無水Na 2SO 4乾燥有機相，過濾且濃縮以提供粗化合物3。將粗化合物3溶解於MTBE (約3V)中。在室溫下向該溶液中逐滴添加庚烷(約1V)且沈澱出固體。逐滴添加額外4V庚烷。過濾沈澱物且用庚烷/MTBE (3:1)沖洗濾餅且在真空中乾燥，生成化合物3 (6.8 g)。
根據與流程4A中相同之程序，在N 2下使化合物3 (6.5 kg)與NBS (2.66 kg)在THF (約58 kg)中反應以在處理後生成粗化合物2濾液。在低於50℃下在真空下將粗化合物2濾液濃縮至約26 L且添加t-AmOH (約26 L)，進一步濃縮至約35 L，且添加更多t-AmOH (約21.4 kg)以提供約42.0 kg溶液用於下一步。根據與流程4A中類似之程序製備粗化合物1，除了用EtOAc (相對於粗化合物1，約3-4X重量)及正庚烷(相對於粗化合物1，約21至23X重量)進行再結晶。合成化合物1之形式2，具有約99.9%化學純度及約100.0%對掌性純度，其中殘餘Pt ＜ 3 ppm且殘餘Pd為約15 ppm。 實例2. 化合物1之鏡像異構物之製備
如流程5所示，根據與化合物1類似之程序製備化合物1之鏡像異構物。 流程5. 化合物1之鏡像異構物之合成。 實例 3. 固體形式篩選研究
進行溶劑溶解度篩選且結果指示凍乾材料在大多數所研究之溶劑中為高度可溶的(＞150 mg/mL)。藉由添加反溶劑自此等溶液中回收固體，以指示固體形式，其中主要觀察到形式2。自含水系統返回非晶材料，同時在2-甲基THF:庚烷及乙酸異丙酯:庚烷中觀察到形式1，在THF:庚烷中觀察到形式8，且在環己酮中觀察到形式9。
以非晶化合物1為起始物，在26種溶劑系統中且使用一系列結晶技術(溫度循環、蒸發、反溶劑添加、快速冷卻及溶劑滴磨)來進行固體形式篩選。使用單一溶劑系統進行緩慢蒸發、反溶劑添加及溶劑滴磨，其中緩慢蒸發及反溶劑添加實驗在50℃及環境( 約20℃)溫度下進行。使用二元溶劑系統及低溶解度純溶劑在環境( 約20℃)溫度及溫度循環(5-40℃)下進行製漿，且亦進行飽和液體自環境溫度至5℃之快速冷卻。XRPD分析指示，在50℃下之大多數條件下，以及在含有庚烷或水之二元溶劑混合物中進行延長環境溫度製漿及溫度循環後，均觀察到形式2。在環境溫度下觀察到額外固體形式，且在含水系統中主要可見膠及非晶材料。
進行去溶劑化實驗以研究由熱資料指示之潛在形式變化，其中XPRD分析指示所有其他經鑑別之固體形式均在去溶劑化後轉化為形式2。
對於環境溫度下之緩慢蒸發實驗，自2-甲基THF中觀察到形式1，而自乙腈、tBME、乙酸異丁酯及環戊基甲醚中觀察到形式2。自THF中觀察到形式8。模式10係獲自MIBK。模式12及13分別自甲基環己烷及環己烷中觀察到。對於50℃下之緩慢蒸發實驗，自大多數溶劑系統中獲得形式2，其中自2-甲基THF中觀察到形式1，自1-4-二噁烷中觀察到形式4，自MIBK中觀察到形式7，且自THF中觀察到形式8。
對於環境溫度下之反溶劑添加實驗，自2-甲基THF:庚烷及乙酸異丙酯:庚烷中觀察到形式1，自MIBK:庚烷中觀察到形式7，自THF:庚烷中觀察到形式8，自環己酮:庚烷中觀察到形式9且自MEK:庚烷中獲得形式11。對於50℃下之反溶劑添加實驗，藉由水添加至1,4-二噁烷中分離出形式4，且自其中回收固體之所有其他條件觀察到形式2。
使用溶劑滴磨，形式1自2-甲基THF及乙酸異丙酯實驗中返回，形式2自乙腈實驗中返回，形式7自MIBK實驗中返回，自2-丙醇、丙酮及THF實驗中分離出形式5，且藉由用環己酮進行珠粒研磨觀察到形式14。
對於室溫下之製漿實驗，在2-甲基THF:庚烷中觀察到形式1，在1,4-二噁烷:水中觀察到形式4，在THF:庚烷中觀察到形式8，在環己酮中觀察到形式9，在甲基環己烷中觀察到形式12，且在環己烷中觀察到形式13。在其中回收固體之所研究之剩餘溶劑系統中觀察到形式2。
對於溫度循環實驗，形式1自2-甲基THF:庚烷中返回，形式4自1,4-二噁烷:庚烷中返回，形式8自THF:庚烷中返回，形式9自環己酮中返回，形式13自環己烷中返回。在其中回收固體之所研究之剩餘溶劑系統中觀察到形式2。
對於急速冷卻實驗，在5℃下7天之後，所有樣品均形成油且未觀察到固體，除了以下情形：在MIBK:庚烷中觀察到形式7，在THF:庚烷中觀察到形式8，且在環己酮中觀察到形式9。 實例 4. 固體形式製備A.   非晶材料之製備 1.    將大約2.8 g化合物1溶解於50.4 mL三級丁醇中。藉由在熱板上溫和加熱至50℃來幫助溶解 2.    將所得溶液分配至28 × 2 mL HPLC小瓶中(每個小瓶1.8 mL) 3.    使樣品在-20℃下冷凍且經＞48 h凍乾 4.    藉由XRPD進行分析以檢查非晶含量。 B.   形式1製備 1.   稱取大約100 mg非晶化合物1 2.   向固體中添加1000 µL乙酸異丙酯:庚烷(50:50 % v/v)。 3.   磁力攪拌所得溶液且使溫度在40-5℃之間循環歷經72小時。 ○    在40℃下保持3小時 ○    以0.1℃/min冷卻至5℃，保持3小時， ○    以0.1℃/min加熱至40℃，保持3小時，重複 4.   藉由離心分離固體 5.   獲得形式1 (2-MeTHF溶劑合物)之樣品的XRPD ( 圖 1A)及TGA/DSC ( 圖 2)結果；獲得形式1 (乙酸異丙酯溶劑合物)之樣品的XRPD ( 圖 1B)及TGA/DSC ( 圖 3)結果。 C.   形式2種子準備 向4 ml小瓶中之大約100 mg非晶化合物1中添加200 µl 2-甲基-THF以形成澄清溶液。使樣品開蓋以使溶劑在室溫及壓力下蒸發隔夜。藉由在Buchi玻璃烘箱活塞中在真空下加熱至200℃，快速乾燥所得形式。 D.   形式3製備 1.    將大約150 µL 2-甲基THF添加至100 mg化合物1形式2材料中。 2.    在培育箱/震蕩器中，使溫度在環境溫度(約20℃)與40℃之間循環。 3.    藉由離心分離固體。 4.    獲得形式3之樣品的XRPD ( 圖 8)及TGA/DSC ( 圖 9)結果。 E.   形式4製備 1.   稱取大約100 mg非晶化合物1。 2.   在50℃下，將50 µL等分試樣中之400 µL 1,4-二噁烷添加至HPLC小瓶中之固體中。 3.   用蓋密封HPLC小瓶且用注射器針刺穿。 4.   使溶劑在50℃下經2天緩慢地蒸發 5.   獲得形式4之樣品的XRPD ( 圖 10)及TGA/DSC ( 圖 11)結果。 F.    形式5 (t-BuOH及2-丙醇混合溶劑合物)製備 1.   將一滴(10 µL) 2-丙醇連同3個鋼珠研磨球一起添加至2 mL珠粒研磨小瓶中之大約20 mg非晶化合物1中(一些殘餘三級丁醇存在於凍乾固體中)。 2.   接著使用以下程式對小瓶進行珠粒研磨：速度：6000 RPM；週期：40 × 90 s (共計1小時研磨時間)，暫停：10 s。 3.   獲得形式5 (t-BuOH及2-丙醇混合溶劑合物)之樣品的XRPD ( 圖 12A)及TGA/DSC ( 圖 13)結果。 G.   形式5 (t-BuOH及丙酮混合溶劑合物)製備 4.   將一滴(10 µL)丙酮連同3個鋼珠研磨球一起添加至2 mL珠粒研磨小瓶中之大約20 mg非晶化合物1中(一些殘餘三級丁醇存在於凍乾固體中)。 5.   接著使用以下程式對小瓶進行珠粒研磨：速度：6000 RPM；週期：40 × 90 s (共計1小時研磨時間)，暫停：10 s。 6.   獲得形式5 (t-BuOH及丙酮混合溶劑合物)之樣品的XRPD ( 圖 12B)及TGA/DSC ( 圖 14)結果。 H.   形式5 (t-BuOH及THF混合溶劑合物)製備 7.   將一滴(10 µL) THF連同3個鋼珠研磨球一起添加至2 mL珠粒研磨小瓶中之大約20 mg非晶化合物1中(一些殘餘三級丁醇存在於凍乾固體中)。 8.   接著使用以下程式對小瓶進行珠粒研磨：速度：6000 RPM；週期：40 × 90 s (共計1小時研磨時間)，暫停：10 s。 9.   獲得形式5 (t-BuOH及THF混合溶劑合物)之樣品的XRPD ( 圖 12C)及TGA/DSC ( 圖 15)結果。 I.    形式6製備 1.    稱取大約20化合物1，且在20℃下向固體中添加250 μL丙酮 2.    在開蓋HPLC小瓶中，使溶劑在環境( 約20℃)下緩慢地蒸發。 3.   獲得形式6之樣品的XRPD ( 圖 16)結果。 J.    形式7製備 1.   稱取大約20 mg非晶化合物1 2.   在20℃下向固體中添加10 µL MIBK 3.   在環境(約20℃)下在適當位置處具有3個不銹鋼球軸承之塑膠小瓶中攪拌樣品 4.   接著使用以下程式對小瓶進行珠粒研磨：速度：6000 RPM；週期：40 × 90 s (共計1小時研磨時間)，暫停：10 s 5.   獲得形式7之樣品的XRPD ( 圖 17)及TGA/DSC ( 圖 18)結果。 K.   形式8製備 1.   稱取大約100 mg非晶化合物1 2.   添加500 µL THF及500 µL庚烷以形成漿液 3.   在環境溫度( 約20℃)下經24小時磁力攪拌漿液 4.   藉由離心分離固體(0.22 µm，耐綸) 5.   獲得形式8之樣品的XRPD ( 圖 19)及TGA/DSC ( 圖 20)結果。 L.   形式9製備 1.   稱取大約100 mg非晶化合物1 2.   向固體中添加500 µL環己酮 3.   使所得溶液之溫度在40-5℃之間循環歷經72小時且進行磁力攪拌。 ○    在40℃下保持3小時 ○    以0.1℃/min冷卻至5℃，保持3小時， ○    以0.1℃/min加熱至40℃，保持3小時，重複 4.    藉由離心分離固體。 5.   獲得形式9之樣品的XRPD ( 圖 21)及TGA/DSC ( 圖 22)結果。 M.  形式10製備 1.   稱取大約100 mg非晶化合物1 2.   向固體中添加100 µL等分試樣中之1000 µL MIBK 3.   使所得溶液在20℃下經由HPLC小瓶螺帽(具有注射器針之穿孔帽)蒸發持續2天 4.   獲得形式10之樣品的XRPD ( 圖 23)及TGA/DSC ( 圖 24)結果。 N.   形式11製備 1.   稱取大約100 mg非晶化合物1 2.   在環境溫度(20℃)下，將50 µL等分試樣中之250 µL MEK添加至化合物1中 3.   將150 µL溶液轉移至單獨小瓶中，磁力攪拌溶液(約20℃)。 4.   向溶液中添加150 µL庚烷，在環境(約20℃)下磁力攪拌隔夜。 5.   對於形式11之樣品，獲得藉由離心分離之固體的XRPD ( 圖 25)及TGA/DSC ( 圖 26)結果。 O.   形式12製備 1.   稱取大約20 mg非晶化合物1 2.   添加2000 µL甲基環己烷以形成漿液 3.   在環境溫度(約20℃)下經24小時磁力攪拌漿液。 4.   藉由離心分離固體(0.22 µm，耐綸) 5.   獲得形式12之樣品的XRPD ( 圖 27)及TGA/DSC ( 圖 28)結果。 P.    形式13製備 1.   稱取大約20 mg凍乾非晶化合物1 2.   添加2000 µL環己烷以形成漿液 3.   在環境溫度(約20℃)下經24小時磁力攪拌漿液 4.   藉由離心分離固體(0.22 µm，耐綸) 5.   獲得形式13之樣品的XRPD ( 圖 29)及TGA/DSC ( 圖 30)結果。 Q.   形式14製備 1.   將一滴(10 µL)環己酮連同3個鋼珠研磨球一起添加至2 mL珠粒研磨小瓶中之大約20 mg非晶化合物1中(一些殘餘三級丁醇存在於凍乾固體中)。 2.   接著使用以下程式對小瓶進行珠粒研磨：速度：6000 RPM；週期：40 × 90 s (共計1小時研磨時間)，暫停：10 s 3.   獲得形式14之樣品的XRPD ( 圖 31)及TGA/DSC ( 圖 32)結果。 R.   形式15製備 1.   將大約20 mg形式2稱取至HPLC小瓶中 2.   在2 × 50 µL等分試樣(共計100 µL)中添加丙酮 3.   接著再添加8.1 mg形式2，從而形成漿液，該漿液在手動攪拌後立即變稠 4.   攪拌漿液持續3天 5.   藉由離心過濾固體(0.22 µm，耐綸) 6.   獲得形式15之樣品的XRPD ( 圖 33)及TGA/DSC ( 圖 34)結果。 實例 5 ：去溶劑化實驗
對在多晶型物篩選期間鑑別之溶劑化形式進行去溶劑化實驗，以建立各形式之間的關係。將樣品加熱至固體完全去溶劑化之溫度(基於TG/DSC表徵資料)，且在去溶劑化後觀察到放熱事件之情況下，進行單獨實驗來評估額外固體形式。在加熱後藉由XRPD分析固體，其中該分析指示所有固體均在加熱至所研究之溫度後轉化為形式2。結果概述於下表中。
輸入形式 溶劑合物 標靶溫度(℃) 前導事件 加熱後固體形式
形式1 2-甲基THF 105 去溶劑化 形式2
形式1 乙酸異丙酯 150 去溶劑化 形式2
形式4 1,4-二噁烷 132 去溶劑化 形式2
形式4 1,4-二噁烷 170 放熱事件 形式2
形式7 MIBK 134 去溶劑化 形式2
形式8 THF 150 去溶劑化 形式2
形式8 THF 200 放熱事件 形式2
形式9 環己酮 150 去溶劑化 形式2
形式10 MIBK 150 去溶劑化 形式2
形式11 MEK 130 去溶劑化 形式2
形式11 MEK 200 放熱事件 形式2
形式12 甲基環己烷 150 去溶劑化 形式2
形式13 環己烷 150 去溶劑化 形式2
形式15 丙酮 150 去溶劑化 非晶
形式15 丙酮 200 放熱事件 形式2
實例 6 ：形式 2 之單晶 X 射線繞射表徵
收集且解析形式2之完整晶體結構。參見 圖 7，該圖係自形式2之單晶X射線繞射研究確定的結構之代表性描述。化合物1形式2之結構資料的概述提供於下表中。形式2在斜方晶系中結晶，空間群 P2 12 12 1，其中最終R1 [I＞2σ(I)] = 3.76%。 表 2. 化合物1形式2之晶體學參數及細化指標
參數 值
經驗公式 C 23H 22ClFN 6O
式量 452.92
溫度/K 296.0
晶系 斜方
空間群 P2 12 12 1
a/Å 8.1686(13)
b/Å 14.750(3)
c/Å 18.694(3)
α/° 90
β/° 90
γ/° 90
體積/Å 3 2252.4(7)
Z 4
ρ calcg/cm 3 1.336
μ/mm -1 1.805
F(000) 944.0
晶體大小/mm 3 0.18 × 0.16 × 0.12
輻射 CuKα (λ = 1.54178)
用於數據收集之2Θ範圍/° 7.634至140.152
指數範圍 -9 ≤ h ≤ 9，-15 ≤ k ≤ 17，-22 ≤ l ≤ 22
所收集之反射 16936
獨立反射 4272 [R int= 0.0491，R σ= 0.0393]
資料/限制/參數 4272/0/293
F 2上之擬合優度 1.083
最終R指數[I＞=2σ (I)] R 1= 0.0376，wR 2= 0.0865
最終R指數[所有資料] R 1= 0.0462，wR 2= 0.0927
最大差異峰/孔/ e Å -3 0.14/-0.26
Flack參數 0.001(11)
R 1= ( Σ| F o| – | F c| )/ Σ| F o|)； wR 2= { Σ[ w( F o 2– F c 2) 2] / Σ[ w( F o 2) 2]} ½； S= { Σ[w( F o 2– F c 2) 2] / ( n-p)} ½ 。
形式2之不對稱單元包含一個完全有序之化合物1分子。非氫原子之各向異性原子位移橢球以50%概率水準顯示。氫原子以任意小半徑呈現。
化合物1之絕對組態已如下文所描繪經確定，其中Flack參數 = 0.001(11)。 參見Parsons, S及Flack, H., Acta Cryst. 2004, A60, s61。對掌性中心具有 R組態。 實例 7. 鹽篩選
使用6種相對離子及4種溶劑對化合物1進行鹽篩選，以鑑別用於成功鹽形成之合適條件。所研究之酸相對離子為：鹽酸(37 wt%，12M)、甲烷磺酸、苯磺酸、順丁烯二酸、磷酸(85% wt，15M)及檸檬酸。
使用2-丙醇進行第一組鹽形成實驗。將大約20 mg化合物1稱取至6 × 1.5 mL玻璃小瓶中。將該材料溶解於200 μL 2-丙醇中。將1.05當量之所選酸相對離子添加至每個樣品中(添加46.4 μL 1M酸儲備水溶液)。記錄初始觀察結果，且使樣品在環境溫度與40℃之間以4小時週期進行溫度循環持續 約72小時。收集樣品，且進行觀察。在所有樣品中均觀察到澄清、無色溶液。將小瓶開蓋且儲存於環境條件下以允許蒸發。在所有樣品中均觀察到蒸發後澄清、玻璃狀固體。藉由XRPD及 1H NMR分析固體之等分試樣以評估結晶度及鹽形成。結果顯示於下表中。
相對離子 溶劑體積(µL) 成熟後觀察結果 蒸發後觀察結果 XRPD 1H NMR 鹽形成
相對離子 溶劑
鹽酸 200 澄清無色溶液 澄清、無色玻璃狀固體 非晶 未知 0.27 eq. IPA 是
甲烷磺酸 200 澄清無色溶液 澄清、無色玻璃狀固體 非晶 1 eq.酸 0.08 eq. IPA 是
苯磺酸 200 澄清無色溶液 澄清、無色玻璃狀固體 非晶 1 eq.酸 0.52 eq. IPA 是
順丁烯二酸 200 澄清無色溶液 澄清、無色玻璃狀固體 非晶 1 eq.酸 0.53 eq. IPA 是
磷酸 200 澄清無色溶液 澄清、無色玻璃狀固體 非晶 未知 0.42 eq. IPA 無鹽形成跡象
檸檬酸 200 澄清無色溶液 澄清、無色玻璃狀固體 非晶 1 eq.酸 1.2 eq. IPA 是
對於鹽酸、甲烷磺酸、苯磺酸、順丁烯二酸及檸檬酸樣品，在 1H NMR中觀察到寬水峰連同移位峰，從而指示成功鹽形成。對於磷酸樣品， 1H NMR光譜看來與化合物1光譜一致，從而指示無鹽形成(在 1H NMR樣品中)。有可能鹽形成可能已發生，然而鹽可在DMSO中不成比例。其原因在於，將預期遊離鹼在2-甲基-THF中結晶為形式1 (在下一組鹽形成實驗中)。
使用2-甲基THF進行第二組鹽形成實驗。收集先前觀察到的玻璃狀固體，且將50 μL 2-甲基THF添加至每個小瓶中。接著使樣品在環境溫度與40℃之間以4小時週期進行溫度循環持續 約2小時。24小時後，所有樣品均呈現為澄清、無色溶液。將小瓶開蓋且儲存於環境條件下以允許蒸發。在蒸發後之所有樣品中均觀察到玻璃狀固體。PLM顯示，所有固體均呈現非雙折射。PLM顯示，所有樣品均呈現非晶的。
使用乙酸異丙酯進行第三組鹽形成實驗。收集先前觀察到的玻璃狀固體，且將100 μL乙酸異丙酯添加至每個小瓶中。該等小瓶在環境條件下開蓋儲存以允許蒸發。在蒸發後之所有樣品中均觀察到玻璃狀固體。藉由PLM分析該等玻璃狀固體。所有固體均呈現非雙折射。接著將固體再溶解於100 μL丙酮中且儲存於環境條件下以允許蒸發。蒸發後觀察到玻璃狀固體。PLM顯示，所有樣品均呈現非晶的。
使用丙酮進行第四組鹽形成實驗。將先前觀察到的玻璃狀固體溶解於100 μL丙酮中且儲存於環境條件下以允許蒸發。蒸發後觀察到玻璃狀固體。藉由DSC分析每種玻璃狀固體之等分試樣以評估加熱該等非晶固體後之結晶。以10℃/min自20-300℃加熱樣品。
鹽酸、甲烷磺酸及苯磺酸樣品之DSC分析顯示，自加熱開始至 約140℃存在大且寬之吸熱，可能與表面水分/溶劑之損失有關。在 約200℃之後注意到熱降解。未注意到其他顯著熱事件。
順丁烯二酸樣品之DSC分析指示，自加熱開始至 約150℃存在兩個大且寬之吸熱，可能與表面水分/溶劑之損失有關。在 約150℃之後注意到熱降解。未注意到其他顯著熱事件。
磷酸樣品之DSC分析指示，自加熱開始至 約125℃存在大且寬之吸熱，可能與表面水分/溶劑之損失有關。在 約175℃之後注意到熱降解。未注意到其他顯著熱事件。
檸檬酸樣品之DSC分析指示，自加熱開始至 約125℃存在大且寬之吸熱，可能與表面水分/溶劑之損失有關。在 約150℃之後注意到熱降解。未注意到其他顯著熱事件。 實例 8. 固體形式表徵 X 射線粉末繞射 (XRPD)
在具有PIXcel偵測器(128個通道)之PANalytical X’pert pro上進行XRPD分析，在3與35° 2θ之間掃描樣品。輕輕地研磨該材料以釋放任何團聚物且接著將其裝載至具有Mylar聚合物薄膜之多孔板上以支撐樣品。接著將該多孔板置於繞射儀中，且使用以透射模式(步長0.0130° 2θ，步進時間18.87s)運行之Cu K輻射(α 1λ = 1.54060 Å；α 2= 1.54443 Å；β = 1.39225 Å)使用40 kV / 40 mA產生器設定進行分析。使用HighScore Plus 4.7桌上型電腦應用(PANalytical, 2017)對資料進行可視化且生成影像。或者，使用配備有LYNXEYE偵測器之Bruker D8 Advance以反射模式(亦即，Bragg-Brentano幾何)執行XRPD。在Si零點回復晶圓上製備樣品。輻射源：Cu Kα 1= 1.5406 Å；Kα 2= 1.5444 Å；Kα 1:Kα 2比率為約2:1 (2.1:1.0)。 單晶 X 射線繞射 (SCXRD)
在配備有Oxford Cryosystems Cobra冷卻裝載之Oxford Diffraction Supernova Dual Source, Cu 0, Atlas CCD繞射儀上收集資料。使用CuKα輻射收集資料。通常使用SHELXS或SHELXD程式來解析結構，且用作為Bruker AXS SHELXTL套件(V6.10)之一部分的SHELXL程式進行細化。除非另有規定，否則以幾何方式置放附接至碳之氫原子，且允許用騎乘各向同性位移參數進行細化。使附接至雜原子之氫原子位於差分傅立葉合成中，且允許用各向同性位移參數自由細化。 核磁共振 (NMR)
在配備有在500.23 MHz下操作質子之PRODIGY冷凍探針的Bruker AVIIIHD光譜儀上執行NMR實驗。實驗在氘化二甲亞碸中執行且將每個樣品製備成約10 mM濃度。 差示掃描量熱法 (DSC)
將大約1-5 mg材料稱取至鋁DSC盤中，且用鋁蓋非氣密地密封。接著將該樣品盤裝載至配備有RC90冷卻器之TA Instruments Discovery DSC 2500差示掃描量熱儀中。以10℃/min之掃描速率將樣品及參考物加熱至300℃，且監測所產生之熱流反應。將樣品再冷卻至20℃且接著均再次以10℃/min再加熱至300℃。使用氮氣作為淨化氣體，流動速率為50 cm3/min。 熱解重量 / 差熱分析 (TG/DTA)
將大約5-10 mg材料稱取至開口鋁盤中且裝載至同步熱解重量/差熱分析儀(TG/DTA)中，且保持在室溫下。接著將樣品以10℃/分鐘之速率自20℃加熱至400℃，在此期間記錄樣品重量之變化連同任何差熱事件(DTA)。使用氮氣作為淨化氣體，流動速率為300 cm3/min。 熱解重量分析 / 差示掃描量熱法 (TGA/DSC)
將大約5-10 mg材料添加至預配衡開口鋁盤中且裝載至TA Instruments Discovery SDT 650自動同步DSC中，且保持在室溫下。接著將樣品以10℃/分鐘之速率自30℃加熱至400℃，在此期間記錄樣品重量之變化連同熱流反應(DSC)。使用氮氣作為樣品淨化氣體，流動速率為200 cm3/min。 動態蒸氣吸附 (DVS)
將大約10-20 mg樣品置於網狀蒸氣吸附天平盤中，且裝載至Surface Measurement Systems之DVS Advantage動態蒸氣吸附天平中。使樣品以10%增量經歷40 – 90%相對濕度(RH)之斜升曲線圖，在每一步中均維持樣品，直至在25℃下已實現穩定重量(dm/dt 0.004%，最小步長30分鐘，最大步長500分鐘)。在吸附循環完成之後，使用相同程序將樣品乾燥至0% RH且接著進行第二個吸附循環，返回40% RH。執行兩個循環。對吸附/解吸循環期間之重量變化繪圖，從而確定樣品之吸濕性。接著對任何保留之固體進行XRPD分析。 實例 9. 化合物 1 錠劑之製備
製造5 mg及50 mg強度之化合物1錠劑用於經口投與。將5 mg錠劑製造成立即釋放、包覆薄膜包衣、橙色、圓形錠劑。將50 mg錠劑製造成立即釋放、包覆薄膜包衣、橙色、橢圓形錠劑。下表提供錠劑之定量組成。 表 3：化合物1錠劑(5 mg及50 mg)之組成
組分 功能 標靶量(mg/錠劑)
5 mg 50 mg
化合物1原料藥 a 活性 5.00 50.00
微晶纖維素 a 稀釋劑 83.50 170.00
交聯羧甲基纖維素鈉 崩解劑 5.00 12.50
膠態二氧化矽 助流劑 2.50 6.25
羥丙基纖維素 黏合劑 2.50 6.25
硬脂酸鎂 潤滑劑 1.50 5.00
Opadry II橙 b 化妝品薄膜包衣 3.00 6.25
純化水 c 包衣劑 qs qs
共計 103.00 256.25
a原料藥及微晶纖維素之量可根據原料藥之效能進行調節 b非功能性化妝品薄膜包衣，添加至5 mg及50 mg錠劑之目標理論重量增益分別為3%及2.5% c在加工期間經移除。 qs：足量 實例 10. 化合物 1 及化合物 1 錠劑之穩定性研究
對化合物1進行穩定性研究。將樣品儲存於：30℃ ± 2℃/65% ± 5%相對濕度(RH)，或40℃ ± 2℃/75% ± 5% RH。以規則時間間隔(例如，初始、1、3、6、9、12、18、24及36個月)，對描述、分析、相關物質、水含量、多晶型形式及對掌性純度執行測試。
穩定性結果顯示化合物1原料藥在30℃ ± 2℃/65% ± 5% RH之建議長期條件及40℃ ± 2℃/75% ± 5% RH之加速條件下儲存1個月之化學及物理穩定性。在三個月內，在描述、分析、相關物質、水含量、多晶型形式及對掌性純度中均未觀察到有意義之變化。
對具有實例9中之組成的5 mg及50 mg化合物1錠劑進行穩定性研究。將穩定性樣品儲存於：30℃ ± 2℃/65% ± 5% RH，或40℃ ± 2℃/75% ± 5% RH下。以規則時間間隔(例如，初始、1、2、3、6、9、12、18、24及36個月)，對描述、分析及降解產物、溶離度、水含量及對掌性純度執行測試。
穩定性研究顯示在30℃ ± 2℃/ 65% ± 5% RH之長期ICH條件及40℃ ± 2℃/75% ± 5% RH之加速條件下儲存長達1個月後，化合物1錠劑之化學及物理穩定性。
對具有實例9中之組成的5 mg及50 mg化合物1錠劑進行另一穩定性研究。將穩定性樣品儲存於：30℃ ± 2℃/65% ± 5% RH，或40℃ ± 2℃/75% ± 5% RH下。以規則時間間隔(例如，初始、1、3、6、9、12、18、24及36個月)，對描述、分析及降解產物、溶離度、水含量及微生物含量執行測試。 實例 11. 化合物 8 之替代合成
此實例提供流程1中描繪之化合物8之合成的替代合成。 流程 6. 化合物8之替代合成。
化合物 21 之合成。將化合物24 (1.0 kg，1.0 eq)饋入惰性反應器中且溶解於約10 L甲醇中。饋入甲酸鈉(0.258 kg，1.0 eq)，且攪拌反應器且脫氣。將RuCl(對異丙基甲苯)[(R,R)-TsDPEN] (0.0241 kg，0.01 eq)饋入反應器中，且在25℃下攪拌反應。經由HPLC分析監測反應轉化。當反應完成時，經由矽藻土墊過濾反應，且在減壓下濃縮濾液。將所得材料溶解於MTBE中，且用L-半胱胺酸水溶液、碳酸氫鈉及水洗滌。用活性炭及二氧化矽使有機部分脫色。過濾反應物質且在減壓下濃縮。自MTBE及庚烷中結晶，提供呈米色固體狀之化合物21 (89%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.78 - 7.75 (m, 1H), 7.28 - 7.52 (m, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 5.54 - 5.53 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.72 - 4.66 (m, 1H), 1.22 - 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。HPLC對掌性純度：99.85%。
化合物 8 之合成。在25±5℃下在氬氣氛圍下將甲醇(10 L/kg)及化合物21 (1.0 kg，3.758 mol，1.0 eq)饋入反應器中且在氬氣氛圍下攪拌10-15 min。在25±5℃下饋入四羥基二硼(0.573 kg，6.389 mol，1.7 eq)，隨後饋入乙酸鉀(0.738 kg，7.515 mol，2.0 eq)及XPhos Pd G2 (0.0074 kg，0.0093 mol，0.0025 eq)且在氬氣氛圍下攪拌10 min。攪拌反應混合物且用氬氣淨化持續1 h，且接著將溫度升至55 ± 5℃。在55 ± 5℃下攪拌反應持續8小時，且藉由HPLC監測反應進展。在反應完成後，在45℃下在減壓下濃縮反應混合物。用MTBE將反應混合物追加3次(每次兩體積)，且相對於起始材料濃縮至2體積。將所得混合物冷卻至25±5℃且饋入MTBE (5 L/kg)連同L-半胱胺酸溶液(20% wt/vol於水中)。在此步驟期間降低攪拌速度以便避免乳液形成，且在40±5℃下攪拌該雙相系統持續2 h。使分離物冷卻至25±5℃，停止攪拌以使各層沈降，且分離各層。用MTBE (2 vol)萃取水層。組合有機部分且相繼用約4%碳酸氫鈉溶液(5 L/kg)、約20% w/w氯化鈉溶液(5 L/kg)洗滌。將DARCO G60, (0.20 kg/kg)及矽膠60-120 (0.20 kg/kg)饋入有機層且在25±5℃下攪拌1小時。藉由經由矽藻土床過濾來移除二氧化矽及碳。用MTBE (約15 L/kg，藉由TLC檢查每次洗滌之最後濾液中是否不存在產物)洗滌矽藻土床，且在40℃下在減壓下將組合之濾液濃縮至約1.5 vol。將純化水(1.5 L/kg)饋入至濃縮混合物中，且在40℃下蒸餾至1.5體積(兩次)。將所得混合物逐漸冷卻至25±5℃且在該溫度下攪拌2 h。將反應混合物進一步冷卻至5±5℃且在5±5℃下攪拌2小時以完成沈澱。過濾沈澱之固體，用冷純化水(0.5 L/kg)洗滌且在40±5℃下在減壓下乾燥以獲得粗化合物8。藉由HPLC評估化學純度及對掌性純度，與已知標準進行比較。
在25±5℃下將MTBE (5 L/kg)及粗化合物8 (1 kg，6.025 mol，1.0 eq)饋入反應器中。在25±5℃下將Darco G60 (0.2 kg/kg)及矽膠(60-120) (0.2 kg/kg)饋入反應器中且在25±5℃下攪拌1 h。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用MTBE (15 L/kg)洗滌。在45℃下將組合之濾液濃縮至基於粗物質之約2 vol水準。在45℃下用正庚烷(2 L/kg)將反應混合物追加兩次。饋入正庚烷(3 L/kg)且加熱至45℃以獲得澄清溶液。逐漸使反應混合物達到25 ±5℃之溫度，且在25 ±5℃下攪拌2 h。歷經2 h時期將反應混合物進一步冷卻至0±5℃且在0±5℃下攪拌3 h。過濾反應混合物，同時將反應器內容物維持於0±5℃之溫度下，且用預冷卻之正庚烷(0±5℃) (0.1 L /kg)洗滌固體。藉由HPLC分析所得化合物8之化學純度及對掌性純度，與已知標準進行比較。
若化合物8之HPLC純度符合所需水準，則在45℃下乾燥該化合物且卸載至雙層LLDPE透明聚乙烯袋中。若純度不符合，則執行以下操作。將正庚烷(3 L/kg)饋入反應器中，隨後分離化合物8，且加熱至45℃，得到澄清溶液。逐漸使反應混合物達到25 ±5℃且在25 ±5℃下攪拌2 h。歷經2 h時期將反應混合物進一步冷卻至0±5℃且在0±5℃下攪拌3 h。藉由將反應器內容物溫度維持於0±5℃下來過濾反應混合物，且接著用預冷卻之正庚烷(0±5℃) (0.1 L /kg)洗滌固體。藉由HPLC分析該化合物之化學純度及對掌性純度。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.16 (s, 1H), 7.73 - 7.70 (m, 1H), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 5.20 - 5.16 (dd, J = 6.8 Hz ,1H), 1.40 - 1.38 (d, J=6.8 Hz, 3H)。 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 165.59, 163.13, 161.39 - 161.31(d), 132.77 - 132.68 (d), 114.77 - 114.56 (d), 101.53 - 101.31 (d), 76.21 - 76.18 (d), 22.31。HPLC化學純度：99.57%。HPLC對掌性純度：99.96%。 實例 12. 化合物 14 之替代合成
此實例提供流程2中描繪之化合物14之合成的替代合成。 流程 7. 化合物14之替代合成。
化合物 19 之合成。在10℃下將化合物20 (1.0 kg，1.0 eq.)及約4 L純化水饋入惰性反應器中。向此混合物中，以維持溫度之速率將濃H 2SO 4(2 L，3.53 eq.)緩慢添加至反應混合物中，且隨後攪拌持續1 h。將亞硝酸三級丁酯(1.6 L，1.15 eq)添加至反應器中且繼續攪拌。將反應器加熱至30℃，且製備碘化鉀(2.14 kg，1.25 eq)於4.4 L水中之溶液且緩慢添加至反應容器中。經由HPLC分析監測反應進展。在反應完成後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物，且首先用硫代硫酸鹽水溶液且接著用水洗滌。在減壓下濃縮有機層，生成化合物19，86%產率。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.16 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H)。LCMS: m/z [M+H] +208.97。
化合物 14 之合成。將化合物19 (1.0 kg，1.0 eq)饋入惰性反應器中。將TFA添加至反應器中(3.0 kg，3.6 eq)，且將反應器加熱至35℃。歷經3 h時期將六亞甲四胺(2.0 kg，2.9 eq)逐份饋入反應器中。當添加完成時，將反應加熱至80℃，且經由HPLC分析監測反應進展。一旦完成，即將反應冷卻至25℃，且用碳酸鈉水溶液中和，隨後用亞硫酸氫鈉水溶液中和。在25℃下攪拌所得混合物持續3 h且過濾。用水洗滌經過濾之反應混合物且在減壓下乾燥，生成化合物14，70%產率。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 9.62 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 3.95 (s, 3H)。LCMS: m/z [M+H] +236.9。 實例 13. 化合物 15 之替代合成
此實例提供流程3中描繪之化合物7之合成的替代合成。 流程 8. 化合物7之替代合成。
化合物 27 之合成。在大氣壓下將化合物28 (2.5 kg，1.0 eq)饋入惰性反應器中且溶解於約23 L丙酮中。向此溶液中饋入K 2CO 3(4.1 kg，1.38 eq)，且攪拌反應持續15分鐘。將溴乙烷(3.35 kg，1.4 eq)饋入反應器中，且使反應在25℃下攪拌。經由HPLC分析追蹤反應進展。在完成後，過濾反應混合物，且在減壓下濃縮。將所得材料溶解於DCM中，且用水及鹽水洗滌。在減壓下濃縮該材料，且自TMBE/庚烷中結晶以提供化合物27 (73%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.44 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.22 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.49 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。LCMS: m/z [M+H] +142.2。
化合物 26 之合成。將化合物27 (1.0 kg，1.0 eq)饋入氫化反應器且在惰性氛圍下溶解於約10 L甲醇中。向此混合物中引入Pd/C漿液(0.005 kg，0.5 wt%)。用氮氣沖洗反應器，隨後用氫氣加壓至45 psi。在40℃溫度下攪拌反應，且經由HPLC分析監測反應進展。在反應完成之後，經由矽藻土惰性過濾有機部分以便移除催化劑，且在減壓下濃縮，生成化合物26，98%產率。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.07 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.51 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.90 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.34 (bs, 2H), 1.35 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。LCMS: m/z [M+H] +112.09。
化合物 15 之合成。向含有約2.5 L水之惰性反應器中逐份饋入CuCl 2(1.5 kg，1.5 eq)且使其溶解。將反應器溫度降低至10℃，且在維持溫度之同時緩慢地饋入化合物26 (0.84 kg，1 eq)於MeCN中之溶液。歷經1 h過程向此混合物中添加亞硝酸三級丁酯(1.13 kg，1.5 eq)，同時將溫度維持於10℃下。在此溫度下攪拌反應，且經由GC分析監測反應進展。在反應完成後，藉由緩慢添加氯化銨水溶液來淬滅反應。過濾反應物質，且用DCM萃取。用鹽水洗滌組合之有機萃取物，從而提供化合物25之溶液，將該溶液轉入下一步。
將中間體化合物25之溶液再饋入惰性反應器中，且在室溫下逐份饋入NIS (1.7 kg，1.0 eq)。經由HPLC分析監測反應進展。在反應完成後，用硫代硫酸鹽水溶液淬滅反應，用鹽水洗滌，且在減壓下濃縮。藉由用己烷及乙酸乙酯進行管柱層析來純化粗產物，經過兩個步驟生成呈褐色液體狀之化合物15，35%產率。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.07 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.51 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.90 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.34 (bs, 2H), 1.35 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。LCMS: m/z [M+H] +257.03。
化合物 7 之合成。將化合物15 (1.0 kg，1.0 eq)饋入惰性反應器中且在25℃下溶解於約5 L無水THF中。將反應器冷卻至-10℃，且緩慢添加i-PrMgCl於THF中之溶液(2.0 L，2 M，1 eq)。藉由HPLC分析追蹤中間材料之形成。一旦完全形成，即將化合物14 (0.9 kg，0.95 eq)於THF中之溶液緩慢饋入反應器中。經由HPLC分析監測反應。在完成後，將反應加溫至2℃，且藉由添加氯化銨水溶液來淬滅反應。分離有機部分。用DCM萃取水性部分。組合有機部分且用亞硫酸氫鹽水溶液、鹽水及水洗滌。濃縮有機層，提供作為中間體之粗化合物13。
將粗中間體化合物13溶解於約1.5 L DCM中，且在25℃下再饋入惰性反應器中。使溶液脫氣，且將三乙基矽烷(1.3 kg，3.0 eq)饋入反應器中。將溫度降低至5℃，且在維持反應溫度之同時緩慢添加TFA (1.7 kg，3.9 eq)。一旦添加完成，即在相同溫度下攪拌反應，且經由HPLC分析監測進程。在完成後，經由碳酸鈉水溶液小心地淬滅反應，且分離有機層。用DCM反向萃取水性部分，且組合有機部分。用鹽水及水洗滌組合之有機部分，且在減壓下濃縮。自庚烷中結晶，經過兩個步驟提供最終產物，60%產率。 實例 14. 化合物 2 之鹽篩選
使用21種相對離子對化合物2進行鹽篩選，以鑑別用於成功鹽形成之合適條件。所研究之酸相對離子為：苯磺酸、乙烷二磺酸二水合物、檸檬酸、反丁烯二酸、鹽酸、L-蘋果酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸、萘-1,5-二磺酸、硫酸、琥珀酸、L-酒石酸、磷酸、甲苯磺酸、草酸、樟腦磺酸、乙烷磺酸、2-萘磺酸、2-羥基乙烷磺酸、三氟乙酸及氫溴酸。
另外，非晶化合物2遊離鹼之多晶型物篩選未鑑別出任何結晶形式。
篩選程序：將相當於25 mg之化合物2以乙醇儲備溶液( 約52.6 mg/mL)之形式添加至每個2 mL小瓶中，隨後同樣由乙醇儲備溶液添加適當體積之相對離子。將小瓶開蓋以蒸發，同時在40℃下在大氣中攪拌隔夜。次日早上，使其中未發生完全蒸發之小瓶在溫和氮氣流下進一步蒸發。接著在50℃下將小瓶置於主動真空(約-29 inHg)下持續3 h以充分乾燥。
對於第一輪篩選實驗，將大約10 vol. (0.25 mL)溶劑(甲基三級丁基醚；MtBE:庚烷(1:1 vol.)、IPA:水(7:3 vol.)或乙酸甲酯；MeOAc:庚烷(1:1 vol.))添加至每個小瓶中，且將樣品加熱至45℃，同時在500 rpm下攪拌。經常對展現顯著沈澱之小瓶進行渦旋及超音波處理以確保充分混合。2 h後，將溫度降低至RT且在取樣之前將樣品攪拌隔夜。對第二輪及第三輪篩選實驗採取類似步驟。針對第二輪篩選所選擇之溶劑為乙腈(ACN)、乙酸乙酯(EtOAc):庚烷(75:25 vol.)及甲苯:環己烷(75:25 vol.)。第三輪溶劑為2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)及EtOH。
自保留溶液之每個小瓶中取出一滴且轉移至2 mL小瓶中。接著對小瓶加蓋且置於-20℃下之冷凍器中。3天後，目視或在顯微鏡下檢查小瓶以查看是否生成固體。七(7)天後，在-20℃下未在小瓶中觀察到沈澱。對產生膠或油之小瓶進行超音波處理持續大約3 h且再攪拌1-3天。
分三個階段進行XRPD分析。首先，對其中觀察到固體之所有樣品完成濕濾餅之XRPD分析。接著將獨特固體留在XRPD板上，且在50℃下在真空(約-29 inHg)下乾燥持續至少3 h，之後藉由XRPD對其進行分析。最後，使固體暴露於＞ 95% RH隔夜且對所得固體進行XRPD。藉由將含飽和硫酸鉀之水的燒杯置於密封腔室中來生成潮濕環境。將所有XRPD圖譜與化合物2之遊離鹼的相對離子XRPD圖譜及任何已知模式進行比較。
結果：在整個鹽篩選中，觀察到11種獨特結晶鹽模式，其中五種在乾燥及加濕後均保持物理穩定。結晶鹽由7種相對離子形成，該等相對離子主要為磺酸，諸如苯磺酸(「BSA」；來自EtOAc:庚烷或MeOAc:庚烷)、甲烷磺酸(「MSA」；來自MeCN、EtOAc:庚烷或甲苯:環己烷)、甲苯磺酸(「TSA」；來自EtOAc:庚烷)、樟腦磺酸(「CSA」；來自MtBE:庚烷、EtOAc:庚烷或MeOAc:庚烷)、乙烷磺酸(ESA，來自MeCN、EtOAc:庚烷或甲苯:環己烷；3種結晶鹽模式)及2-萘磺酸(來自2-MeTHF)。使用乙醇作為溶劑，用硫酸亦獲得結晶鹽；然而，在小瓶規模上觀察到膠化。藉由以下物理化學特性進一步評估結晶鹽：對乾燥/加濕之穩定性、多態性、水中之溶解度、純度、化學計量、結晶度及殘餘溶劑。
觀察到化合物2之苯磺酸鹽的三種結晶鹽模式，其中在乾燥由MeOAc:庚烷中之結晶獲得的固體之後分離出形式A，且如 圖 52所示藉由XRPD及如 圖 53所示藉由DSC進行表徵。在加濕(如本章節所述)由MeOAc:庚烷中之結晶獲得的固體後分離出苯磺酸鹽之形式B，且如 圖 54所示藉由XRPD進行表徵。
如 圖 55所示藉由XRPD及如 圖 56所示藉由DSC來表徵藉由自2-MeTHF中結晶獲得的化合物2之2-萘磺酸鹽。 實例 15. 化合物 2 之鹽之製備
在實例14之鹽篩選期間，鑑別出五種結晶鹽模式對乾燥及加濕穩定(甲磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、乙酸鹽、硫酸鹽及甲苯磺酸鹽)，且按比例放大且進一步表徵該等模式中之四者的合成。甲磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、乙磺酸鹽及硫酸鹽均經確定為無水形式，在120℃以上具有定義熔化。該等鹽之化學計量亦經明確定義，且藉由熱解重量分析(TGA)觀察到最小質量損失。儘管未成功地按比例放大甲苯磺酸鹽之合成，但使用實例14中所鑑別之篩選條件(亦即，自EtOAc:庚烷中結晶)產生足以用於分析之材料。 A.   化合物2之甲磺酸鹽之形式A的製備 1.    將大約1.3 mL MeCN添加至1307.2 mg非晶化合物2遊離鹼中。 2.    在40℃下攪拌混合物持續約15分鐘以獲得混濁溶液。 3.    逐滴添加59.5 μL液體MSA，接著攪拌持續15 min。 4.    用一刮刀尖(約1–2 mg)的化合物2之甲磺酸鹽之形式A接種溶液。 5.    在40℃下攪拌該混合物持續15 min。 6.    將剩餘119 μL MSA逐滴添加至漿液中。 7.    添加額外2.4 mL MeCN以增加流動性。 8.    使漿液在40℃下攪拌大約2 h，接著冷卻至RT且攪拌隔夜。 9.    過濾漿液且用1 vol. MeCN洗滌三次。 10.  對濕濾餅取樣以用於XRPD。 11.  將固體轉移至配衡20 mL小瓶中，且在50℃下在真空(-29 inHg)下乾燥隔夜。 12.  回收產量為1173.2 mg的化合物2之甲磺酸鹽之形式A 13.  針對化合物2之甲磺酸鹽之形式A的樣品所獲得之結果概述提供於表4中。 B.   化合物2之樟腦磺酸鹽(CSA)之形式A的製備 1.   在4 mL小瓶中，稱取498.4 mg CSA粉末且在1 mL MeOAc:庚烷(1:1 vol.)中製漿。 2.   在20 mL小瓶中，將1.0 mL MeOAc:庚烷(1:1 vol.)添加至1028.7 mg非晶化合物2遊離鹼中。 3.   在40℃下用攪拌棒攪拌該混合物持續10 min，得到琥珀色溶液。 4.   逐滴添加大約0.33 mL CSA儲備漿液，接著攪拌持續15 min。 5.   接著用一刮刀尖(約1–2 mg)的化合物2之樟腦磺酸鹽(CSA)之形式A接種該琥珀色漿液。 6.   在40℃下攪拌該混合物持續15 min。 7.   將剩餘CSA儲備漿液逐滴添加至該琥珀色漿液中。用0.2 mL MeOAc:庚烷(1:1 vol.)之三份等分試樣洗滌含有CSA儲備漿液之小瓶及轉移移液管。 8.   添加額外0.4 mL MeOAc及2.4 mL MeOAc:庚烷(1:1 vol.)以增加流動性。 9.   使漿液在40℃下攪拌大約2 h，接著冷卻至RT且攪拌隔夜。 10. 過濾所得米色漿液且用1 vol. MeOAc:庚烷(1:1 vol.)洗滌固體三次。 11. 對濕濾餅取樣以用於XRPD。 12. 將固體轉移至配衡20 mL小瓶中，且在50℃下在真空(-29 inHg)下乾燥隔夜。 13.  回收產量為1328 mg的化合物2之樟腦磺酸鹽(CSA)之形式A。 14. 針對化合物2之樟腦磺酸鹽(CSA)之形式A的樣品所獲得之結果概述提供於表4中。 C.   化合物2之乙磺酸鹽之形式A的製備 1.   在20 mL小瓶中，將1.3 mL EtOAc:庚烷(1:1 vol.)添加至1325.9 mg非晶化合物2遊離鹼中。 2.   在40℃下用攪拌棒攪拌該混合物持續15 min，得到琥珀色溶液。 3.   將78.7 μL液體ESA逐滴添加至該溶液中，接著攪拌該混合物持續15 min。 4.   接著用一刮刀尖(約1–2 mg)的化合物2之乙磺酸鹽之形式A接種該琥珀色漿液。 5.   在40℃下攪拌該混合物持續15 min。 6.   將剩餘156.4 μL ESA逐滴添加至漿液中。 7.   添加額外2.8 mL EtOAc:庚烷(1:1 vol.)以增加流動性。 8.   使漿液在40℃下攪拌大約2 h，接著冷卻至RT且攪拌隔夜。 9.   過濾漿液且用1 vol. EtOAc:庚烷(1:1 vol.)洗滌三次。 10. 對濕濾餅取樣以用於XRPD。 11. 將固體轉移至配衡20 mL小瓶中，且在50℃下在真空(-29 inHg)下乾燥隔夜。 12.  回收產量為1425.8 mg的化合物2之乙磺酸鹽之形式A。 13.  針對化合物2之乙磺酸鹽之形式A的樣品所獲得之結果概述提供於表4中。 D.   化合物2之硫酸鹽之形式A的製備 1.   在20 mL小瓶中，將2.0 mL (3.3 vol.) EtOH:庚烷(1:1 vol.)添加至494.0 mg非晶化合物2遊離鹼中。 2.   在40℃下用攪拌棒攪拌該混合物持續10 min，得到琥珀色溶液。 3.   逐滴添加476 μL硫酸儲備溶液(0.074 g/mL於EtOH:庚烷(1:1 vol.)中)，接著攪拌持續15 min。 4.   接著用一刮刀尖(約1–2 mg)的化合物2之硫酸鹽之形式A接種該琥珀色漿液。 5.   逐滴添加剩餘952 μL硫酸儲備溶液。 6.   使漿液在40℃下攪拌大約2 h，接著冷卻至RT且攪拌隔夜。 7.   過濾漿液且用0.6 mL (1.0 vol.) EtOH:庚烷(1:1 vol.)洗滌兩次。 8.   對濕濾餅取樣以用於XRPD。 9.   將固體轉移至配衡20 mL小瓶中，且在50℃下在真空(-29 inHg)下乾燥隔夜。 10.  回收產量為503.9 mg的化合物2之硫酸鹽之形式A。 11.  針對化合物2之硫酸鹽之形式A的樣品所獲得之結果概述提供於表4中。 表 4：化合物2之結晶鹽形式之資料概述
形式A 甲磺酸鹽 硫酸鹽 樟腦磺酸鹽 乙磺酸鹽 甲苯磺酸鹽
XRPD圖譜 圖35 圖46 圖38 圖42 圖50
TGA圖譜[質量損失(wt%)] 圖37 [無，高達210℃] 圖48 [0.58，高達200℃] 圖40 [0.16，在185-215℃之間] 圖44 [0.46，在170-235℃之間] ND
DSC圖譜[開始(℃)；焓(J/g)] 圖36 [193.97；83.15] 圖47 [183.21；76.53] 圖39 [200.54；55.54] 圖43 [188.79；71.01] 圖51 143.37 [40.30]
BDL，低於偵測極限；ND，未確定 實例 16. 化合物 2 之鹽之固體形式穩定性研究
藉由將大約30 mg之化合物2之樟腦磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲磺酸鹽及硫酸鹽之形式A中的每一者稱取至4 mL小瓶中且用Kimwipe覆蓋來完成固體形式穩定性研究。在40℃下將小瓶置於設定為75% RH之濕度腔室內部持續7天。收集HPLC及XRPD資料以確認固體形式之純度及身份。該四種鹽均為物理上及化學上穩定的。在75%相對濕度(RH)及40℃下進行七天應力測試之後，未觀察到純度降低( 亦即，小於0.1%)或形式變化(表5)。 表 5：化合物2之鹽之固體形式穩定性研究的資料概述
化合物2之鹽 之前XRPD圖譜 之後XRPD圖譜 之前純度(%) 之後純度(%)
樟腦磺酸鹽 形式A 形式A 99.59 99.65
乙磺酸鹽 形式A 形式A 99.75 99.75
甲磺酸鹽 形式A 形式A 99.92 99.94
硫酸鹽 形式A 形式A 99.97 99.97
實例 17. 化合物 2 之鹽之溶解度
在RT下在蒸餾水中評估化合物2及遊離鹼化合物2之按比例放大鹽之溶解度。將大約30 mg固體直接稱取至2 mL小瓶中，且向每個小瓶中添加6 mm攪拌棒。接著將水遞增地添加至小瓶中(以1 vol.開始)，且在下一次添加之前將所得漿液攪拌持續10–15 min。由於在添加1 mL水後所有固體均保持漿液狀，故採用重量法，且在離心之前在RT下將小瓶攪拌持續3天。回收上清液且在50℃下在大氣中在電熱板上蒸發至乾，接著在最終稱重之前在50℃下在真空(約-29 inHg)下置放3 h。結果概述於表6中。 表 6：化合物2之鹽之溶解度資料概述
化合物2之形式 開始XRPD圖譜 質量(mg) 溶解度(mg固體/mL水) 回收之XRPD圖譜
遊離鹼 非晶 31.0 ＜ 3 非晶
樟腦磺酸鹽 形式A 29.1 ＜ 3 形式A
乙磺酸鹽 形式A 32.6 5 形式A
甲磺酸鹽 形式A 34.4 8 形式A
硫酸鹽 形式A 22.4 ＜ 3 形式A
實例 18. 化合物 1 之替代合成
此實例提供流程4A及4B中描繪之化合物1之合成的替代合成。 流程 9. 化合物1之替代合成。
化合物 29 之合成。將化合物7 (100 g，1 eq)溶解於200 mL MTBE中，接著在25℃下在攪拌下溶解化合物31 (化合物8之 S-鏡像異構物) (52 g，1.1 eq)。用氮氣使反應混合物脫氣，且添加磷酸鉀水溶液(2.5 eq，200 mL)。再次使該混合物脫氣，且饋入Pd(Amphos)Cl 2(1 g，.005 eq)。將反應混合物加熱至50℃，且藉由HPLC分析進行監測。當反應完成時，分離有機層，用水洗滌，且在減壓下濃縮。自MTBE及庚烷中結晶，提供化合物29 (化合物5之( S)-鏡像異構物)，90%產率。
化合物 2 之合成。在配備有機械攪拌器及熱探針之250 mL三頸 RBF中，將化合物30 (6.77 g，1.3 eq.)溶解於無水THF中，且逐滴添加DBU (5.47 mL，1.3 eq.)。在室溫下攪拌該棕色溶液持續30 min。將化合物29 (10 g，1.0 eq.)添加至反應混合物中，接著添加PBu 3(9.04 mL，1.3 eq.)。使用滴液漏斗經25 min逐滴添加TMAD (6.17 g，1.3 eq.)於THF中之溶液，接著攪拌1 h。經由HPLC分析監測反應完成。在反應完成後，過濾該混合物，且在減壓下濃縮。將所得材料溶解於i-PrOAc中，且用水洗滌。將反應混合物加溫至40℃，且向該混合物中一次性添加樟腦磺酸(7.11 g，1.1 eq)。將反應冷卻至室溫，且過濾，生成化合物2之樟腦磺酸鹽之形式A (57%產率)。
化合物 1 之合成。在類似於實例1中所述之程序但其中添加1 equiv.無機鹼(詳言之，碳酸鉀)之環合程序中，直接使用化合物2之樟腦磺酸鹽來製備化合物1。
或者，在鈀介導之環合之前，將化合物2之樟腦磺酸鹽轉化為化合物2之遊離鹼形式。使化合物2之樟腦磺酸鹽懸浮於有機溶劑(例如乙酸異丙酯、EtOAc、甲苯)中且用鹼水溶液(例如碳酸鉀或碳酸氫鉀)洗滌。一旦生成遊離鹼，即將溶劑交換為 三級戊醇以進行環合反應。若化合物2之樟腦磺酸鹽在使用之前為遊離鹼，則在環合反應中不需要額外無機鹼。 實例 19. 化合物 1 之鹽之製備
化合物 1 之水楊酸鹽之製備：根據如流程4A或流程4B所示之合成化合物1之步驟，將5 g (1 eq)已藉由半胱胺酸/二氧化矽硫醇及檸檬酸處理的粗化合物1溶解於約50 mL IPA中，且加熱至50℃。將水楊酸(0.46 g，0.3 eq)添加至該混合物中以誘導結晶。分成數份緩慢添加額外1.52 g (1 eq)水楊酸，且在溫度下攪拌該混合物持續1 h。歷經2 h時期將該混合物冷卻至15℃，且在此溫度下再攪拌42 h。藉由真空過濾分離所得固體。過濾，接著在45℃下在減壓下乾燥，提供呈白色固體狀之化合物1之水楊酸鹽(5.5 g，85%產率)。如圖58所示，獲得XRPD表徵。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 7.75 (dd, J=1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.22-7.10 (m, 1H), 6.89 - 6.74 (m, 2H), 6.28 (br d, 1H), 5.39 - 5.25 (m, 1H), 4.10 - 3.94 (m, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.55 (d, 1H), 2.70 (d, 1H), 1.71 (d, 1H), 1.27 (t, 1H)。LCMS 453.93 (M+1)。
用鹼(諸如K 2CO 3水溶液或Na 2CO 3水溶液)進一步處理化合物1之水楊酸鹽，以釋放化合物1之遊離鹼。用EtOAc萃取所得有機相且用EtOAc/庚烷結晶以提供化合物1之遊離鹼之形式2。
化合物 1 之順丁烯二酸鹽之製備：根據如流程4A或流程4B所示之合成化合物1之步驟，將5 g (1 eq)已藉由半胱胺酸/二氧化矽硫醇及檸檬酸處理的粗化合物1溶解於約20 mL IPA中，且加熱至50℃。添加順丁烯二酸(1.66 g，1.3 eq)以誘導該鹽之結晶。在50℃下攪拌所得漿液持續1 h，且冷卻至0℃。在此溫度下攪拌1 h之後，過濾該溶液且在真空烘箱中乾燥，生成呈白色化合物之化合物1之順丁烯二酸鹽(4.3 g，70%產率)。如圖59所示，獲得XRPD表徵。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 7.70 (dd, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.24 – 7.12 (m, 2H), 6.98 – 6.41 (m, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.27 – 6.18 (m, 2H), 5.42 – 5.29 (m, 1H), 4.10 – 3.94 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.83 – 3.72 (m, 1H), 3.56 (d, 1H), 2.72 (d, 1H), 1.73 (d, 3H), 1.27 (t, 3H), 1.11 (s, 1H), 1.04 (d, 1H), 1.01 (br s, 1H), 1.07 (s, 1H)。LCMS 453.93(M+1)。
用鹼(諸如K 2CO 3水溶液或Na 2CO 3水溶液)進一步處理化合物1之順丁烯二酸鹽，以釋放該鹽。用EtOAc萃取所得有機相且用EtOAc/庚烷結晶以提供化合物1之遊離鹼之形式2。
其他鹽之製備：使用與上文所述之彼等程序類似的程序來製備下表所示之其他鹽，且評估化合物1之所得鹽之溶解度。 表 7 ：化合物1鹽之溶解度
化合物1之酸式鹽 體積(在10-20℃下)
順丁烯二酸鹽 L-酒石酸鹽 反丁烯二酸鹽 檸檬酸鹽 HCl鹽 H3PO4鹽 TsOH鹽 水楊酸鹽 MSA鹽
EtOAc 20-30V 12-14V 80-90V ＞400V ＞400V ＞100V 18-20V 26-30V 300-400V
IPAc 20-30V (首先溶解於4V中，接著在10 min之後，變成懸浮液) 52-56V 90-100V ＞400V ＞400V ＞400V 18-20V 56-60V 260-300V
IPA 70-80V 18-20V 8-9V 24-28V 8-10V 140-150V ＞400V 300-400V 56-60V
t-AmOH 6-8V 18-20V 22-24V 86-90V 18-20V ＞400V ＞400V ＞400V 340-360V
2-MeTHF 50-60V (首先溶解於4V中，接著在10 min之後，變成懸浮液) 4-6V 8-10V 8-10V ＞400V ＞160V ＞400V 18-20V ＞400V
THF 2-4V 8-10V 3-4V 10-12V 300-400V ＞160V 280-300V 4-6V 60-100V
丙酮 2-4V 2-4V 8-10V 6-8V 22-24V 58-60V 10-12V 26-28V 56-60V
甲苯 ＞400V ＞400V ＞400V ＞400V ＞400V ＞400V ＞400V 320-360V ＞400V
MeCN 16-20V 30-32V 150-200V 300-400V 8-10V ＞400V 8-10V 90-100V 6-8V
CPME 220V 60-70V 50-60V 330V ＞500V ＞500V ＞400V 100-140V ＞400V
實例 20. 化合物 1 之錠劑之製備
製造5 mg、25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg及150 mg強度之化合物1錠劑用於經口投與。所有劑量強度之錠劑均製造成立即釋放、包覆薄膜包衣之錠劑。下表提供錠劑之定量組成。 表 8：化合物1錠劑(5 mg、25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg及150 mg)之組成
組分 功能 標靶量(mg/錠劑)
5 mg 25 mg 50 mg 75 mg 100 mg 125 mg 150 mg
化合物1原料藥 a 活性 5.00 25.00 50.00 75.00 100.00 125.00 150.00
微晶纖維素 a 稀釋劑 83.50 85.00 170.00 255.0 340.00 425.00 510.00
交聯羧甲基纖維素鈉 崩解劑 5.00 6.25 12.50 18.75 25.00 31.25 37.50
膠態二氧化矽 助流劑 2.50 3.125 6.25 9.375 12.50 15.625 18.75
羥丙基纖維素 黏合劑 2.50 3.125 6.25 9.375 12.50 15.625 18.75
硬脂酸鎂 潤滑劑 1.50 2.50 5.00 7.50 10.00 12.5 15.00
Opadry II b 化妝品薄膜包衣 3.00 3.125 6.25 9.375 12.50 15.625 18.75
純化水 c 包衣劑 qs qs qs qs qs qs qs
共計 103.00 128.125 256.25 384.375 512.5 640.625 768.75
a原料藥及微晶纖維素之量可根據原料藥之效能進行調節 b非功能性化妝品薄膜包衣，添加至目標理論重量增益為2.5 – 3%。 c在加工期間經移除。 qs：足量 實例 21. 化合物 1 及化合物 1 錠劑之穩定性研究
對化合物1結晶遊離鹼形式2進行穩定性研究。將樣品儲存於：(1) 30℃ ± 2℃/65% ± 5%相對濕度(RH)，其中資料收集於0、1、3、6、9及12個月時；(2) 40℃ ± 2℃/75% ± 5% RH，其中資料收集於0、1、3及6個月時。在所指示之時間點，對描述、分析、相關物質、水含量、多晶型形式及對掌性純度執行測試。
穩定性結果證明化合物1結晶遊離鹼形式2在30℃ ± 2℃/65% ± 5% RH之條件下儲存12個月及在40℃ ± 2℃/75% ± 5% RH之加速條件下儲存6個月之化學及物理穩定性。在描述、分析、相關物質、多晶型形式及對掌性純度中均未觀察到有意義之變化。所有結果在所有時間點均符合接受標準(分析：97% - 103% w/w無水及無溶劑，個別未規定之雜質：每一者均小於或等於0.3面積%，雜質總量：小於或等於2面積%，鏡像異構物純度：大於或等於99%，固體形式：與參考形式2一致)。
對具有實例9或實例18中之組成的5 mg及50 mg化合物1包覆薄膜包衣之錠劑進行穩定性研究。在兩種儲存條件下將錠劑封裝於帶線圈及感應密封之60cc瓶中：(1) 30℃ ± 2℃/65% ± 5% RH，其中資料收集於0、1、2、3、6、9及12個月時；及(2) 40℃ ± 2℃/75% ± 5% RH，其中資料收集於0、1、2、3及6個月時。在所指示之時間點，對描述、分析、降解、溶離度、水含量及對掌性純度執行測試。
亦藉由將錠劑暴露於ICH Q1B選項2條件來執行錠劑之光穩定性研究，其中總暴露不少於1.2百萬勒克斯小時及200瓦特小時/m 2。另外，在40℃ ± 2℃、75% ± 5% RH下對開口盤中之錠劑執行研究，其中資料收集於0、1、2、3及6個月時。
穩定性結果證明封裝於60cc瓶中之化合物15 mg及50 mg包覆薄膜包衣之錠劑在30℃ ± 2℃/65% ± 5% RH之條件下儲存12個月及在40℃ ± 2℃/75% ± 5% RH之加速條件下儲存6個月，以及開口盤中之錠劑在40℃ ± 2℃/75% ± 5% RH條件下儲存六個月，及暴露於不少於1.2百萬勒克斯小時及200瓦特小時/m 2之錠劑的化學及物理穩定性。在描述、分析、降解產物及溶解中均未觀察到有意義之變化。對於開口盤研究，觀察到水含量略有增加，但其他屬性並無有意義之變化。所有結果在所有時間點均符合接受標準(分析：90.0% - 110.0% w/w，個別未規定之降解產物：每一者均小於或等於0.3面積%，降解產物之總量：小於或等於3.0面積%，對掌性純度約100%，溶離度：符合USP ＜711＞，標示值之NLT 80% (Q)在30 min時)。 實例 22. 錠劑溶離度量測
使用各自具有不同粒徑(表9)的三個批次之化合物1結晶遊離鹼形式2來製備化合物1之50 mg錠劑。藉由使用USP II槳法(表10)在900 mL溶離介質(pH 3.0 Na 2HPO 4-0.4%CTAB)中在37.0±0.5℃下以75 rpm槳速(60分鐘後Infinity 250rpm m)對錠劑執行溶離。以不同時間間隔(5、10、15、20、30、45、60及90 min)取樣，以藉由HPLC進行分析。 圖 57顯示在具有850-DS自動取樣系統或等效系統之Agilent 708-DS溶離設備上進行的錠劑溶離曲線。如由該圖可見，粒徑曲線圖對溶離曲線並無顯著影響。 表 9：粒徑批次
批號 D10 (μm) D50 (μm) D90 (μm)
1 4 10 19
2 15 47 106
3 5.6 19.4 45.7
表 10：溶離方法
參數 設定
溶離介質 pH 3.0 Na 2HPO 4-0.4% CTAB
溶離方法 槳，USP II
介質體積 900 mL
轉速 75 rpm
溫度 37.0 ± 0.5℃
取樣次數 5、10、15、20、30、45、60及90 min (60 min後Infinity 250 rpm)
樣品體積 對於自動取樣：1.5 mL；對於手動取樣：5.0 mL
儘管本文中已示出且描述本揭示案之例示性實施例，但熟習此項技術者應顯而易知，此類實施例僅作為實例提供。對於熟習此項技術者而言，在不脫離本揭示案之情況下，現將出現許多變化、改變及取代。應理解，可在實踐本文所提供之主題時採用本文所述之實施例的各種替代實施例。所有此類等效物均被視為在所主張之主題的範圍內且由隨附申請專利範圍涵蓋。
無
圖 1A為化合物1之遊離鹼之形式1 (2-甲基THF溶劑合物)的代表性X射線粉末繞射(XRPD)圖譜； 圖 1B為化合物1之遊離鹼之形式1 (乙酸異丙酯溶劑合物)的代表性XRPD圖譜。 圖 2為化合物1之遊離鹼之形式1 (2-甲基THF溶劑合物)的代表性整合熱解重量分析(TGA)及差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖。 圖 3為化合物1之遊離鹼之形式1 (乙酸異丙酯溶劑合物)的代表性整合熱TGA及DSC熱分析圖。 圖 4為化合物1之遊離鹼之形式2的代表性XRPD圖譜。 圖 5為化合物1之遊離鹼之形式2的代表性DSC熱分析圖。 圖 6為化合物1之遊離鹼之形式2的代表性DVS等溫線。 圖 7為化合物1之遊離鹼之形式2的單晶X射線繞射研究之晶胞a軸之代表性描繪。 圖 8為化合物1之遊離鹼之形式3的代表性XRPD圖譜。 圖 9為化合物1之遊離鹼之形式3的代表性整合TGA及DSC熱分析圖。 圖 10為化合物1之遊離鹼之形式4的代表性XRPD圖譜。 圖 11為化合物1之遊離鹼之形式4的代表性整合TGA及DSC熱分析圖。 圖 12A為化合物1之遊離鹼之形式5 (三級丁醇及異丙醇混合溶劑合物)的代表性XRPD圖譜； 圖 12B為化合物1之遊離鹼之形式5 (三級丁醇及丙酮混合溶劑合物)的代表性XRPD圖譜； 圖 12C為化合物1之遊離鹼之形式5 (三級丁醇及THF混合溶劑合物)的代表性XRPD圖譜。 圖 13為化合物1之遊離鹼之形式5 (三級丁醇及異丙醇混合溶劑合物)的代表性整合TGA及DSC熱分析圖。 圖 14為化合物1之遊離鹼之形式5 (三級丁醇及丙酮混合溶劑合物)的代表性整合TGA及DSC熱分析圖。 圖 15為化合物1之遊離鹼之形式5 (三級丁醇及THF混合溶劑合物)的代表性整合TGA及DSC熱分析圖。 圖 16為化合物1之遊離鹼之形式6的代表性XRPD圖譜。 圖 17為化合物1之遊離鹼之形式7的代表性XRPD圖譜。 圖 18為化合物1之遊離鹼之形式7的代表性整合TGA及DSC熱分析圖。 圖 19為化合物1之遊離鹼之形式8的代表性XRPD圖譜。 圖 20為化合物1之遊離鹼之形式8的代表性整合TGA及DSC熱分析圖。 圖 21為化合物1之遊離鹼之形式9的代表性XRPD圖譜。 圖 22為化合物1之遊離鹼之形式9的代表性整合TGA及DSC熱分析圖。 圖 23為化合物1之遊離鹼之形式10的代表性XRPD圖譜。 圖 24為化合物1之遊離鹼之形式10的代表性整合TGA及DSC熱分析圖。 圖 25為化合物1之遊離鹼之形式11的代表性XRPD圖譜。 圖 26為化合物1之遊離鹼之形式11的代表性整合TGA及DSC熱分析圖。 圖 27為化合物1之遊離鹼之形式12的代表性XRPD圖譜。 圖 28為化合物1之遊離鹼之形式12的代表性整合TGA及DSC熱分析圖。 圖 29為化合物1之遊離鹼之形式13的代表性XRPD圖譜。 圖 30為化合物1之遊離鹼之形式13的代表性整合TGA及DSC熱分析圖。 圖 31為化合物1之遊離鹼之形式14的代表性XRPD圖譜。 圖 32為化合物1之遊離鹼之形式14的代表性整合TGA及DSC熱分析圖。 圖 33為化合物1之遊離鹼之形式15的代表性XRPD圖譜。 圖 34為化合物1之遊離鹼之形式15的代表性整合TGA及DSC熱分析圖。 圖 35為化合物2之甲磺酸鹽之形式A的代表性XRPD圖譜。 圖 36為化合物2之甲磺酸鹽之形式A的代表性DSC熱分析圖。 圖 37為化合物2之甲磺酸鹽之形式A的代表性TGA熱分析圖。 圖 38為化合物2之樟腦磺酸鹽之形式A的代表性XRPD圖譜。 圖 39為化合物2之樟腦磺酸鹽之形式A的代表性DSC熱分析圖。 圖 40為化合物2之樟腦磺酸鹽之形式A的代表性TGA熱分析圖。 圖 41為化合物2之樟腦磺酸鹽之形式A的代表性DVS等溫線。 圖 42為化合物2之乙磺酸鹽之形式A的代表性XRPD圖譜。 圖 43為化合物2之乙磺酸鹽之形式A的代表性DSC熱分析圖。 圖 44為化合物2之乙磺酸鹽之形式A的代表性TGA熱分析圖。 圖 45為化合物2之乙磺酸鹽之形式A的代表性DVS等溫線。 圖 46為化合物2之硫酸鹽之形式A的代表性XRPD圖譜。 圖 47為化合物2之硫酸鹽之形式A的代表性DSC熱分析圖。 圖 48為化合物2之硫酸鹽之形式A的代表性TGA熱分析圖。 圖 49為化合物2之硫酸鹽之形式A的代表性DVS等溫線。 圖 50為化合物2之甲苯磺酸鹽之形式A的代表性XRPD圖譜。 圖 51為化合物2之甲苯磺酸鹽之形式A的代表性DSC熱分析圖。 圖 52為化合物2之苯磺酸鹽之形式A的代表性XRPD圖譜。 圖 53為化合物2之苯磺酸鹽之形式A的代表性DSC熱分析圖。 圖 54為化合物2之苯磺酸鹽之形式B的代表性XRPD圖譜。 圖 55為化合物2之2-萘磺酸鹽之形式A的代表性XRPD圖譜。 圖 56為化合物2之2-萘磺酸鹽之形式A的代表性DSC熱分析圖。 圖 57顯示化合物1之錠劑之溶離曲線圖。 圖 58為化合物1之水楊酸鹽之形式A的代表性XRPD圖譜。 圖 59為化合物1之順丁烯二酸鹽之形式A的代表性XRPD圖譜。

Claims (268)

  1. 一種固體形式，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽： (I)。
  2. 如請求項1之固體形式，其為結晶的。
  3. 如請求項1或2之固體形式，其包含式(I)化合物之遊離鹼。
  4. 如請求項3之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少三個峰：大約11.2、12.4、13.2、14.3、18.9、21.1、21.6、21.8、22.5、22.7、23.0及27.0º 2θ (± 0.2°)。
  5. 如請求項4之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少四個峰：大約11.2、12.4、13.2、14.3、18.9、21.1、21.6、21.8、22.5、22.7、23.0及27.0º 2θ (± 0.2°)。
  6. 如請求項5之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少五個峰：大約11.2、12.4、13.2、14.3、18.9、21.1、21.6、21.8、22.5、22.7、23.0及27.0º 2θ (± 0.2°)。
  7. 如請求項4之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約12.4、18.9及21.1º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  8. 如請求項7之固體形式，其中該XRPD圖譜進一步包含在大約13.2及22.5º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  9. 如請求項8之固體形式，其中該XRPD圖譜進一步包含在大約11.2及22.7º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  10. 如請求項4之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜與 圖 4中描繪之XRPD圖譜相匹配。
  11. 如請求項4至10中任一項之固體形式，其展現如藉由DSC所表徵之吸熱事件，其中起始溫度為約260℃ (± 2°)及/或峰值溫度為約261℃ (± 2°)。
  12. 如請求項4至11中任一項之固體形式，當經歷自約0至約90%相對濕度之相對濕度增加時，其展現約0.3%之重量增加。
  13. 如請求項4至12中任一項之固體形式，其具有近似晶胞尺寸： a= 8.2 Å， b= 14.8 Å， c= 18.7 Å，α = 90°，β = 90°，且γ = 90°。
  14. 如請求項4至13中任一項之固體形式，其為無水的。
  15. 如請求項3之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少三個峰：大約6.0、8.9、9.2、11.1、12.2、12.8、17.1、18.1、18.5、20.6及22.5º 2θ (± 0.2°)。
  16. 如請求項15之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少四個峰：大約6.0、8.9、9.2、11.1、12.2、12.8、17.1、18.1、18.5、20.6及22.5º 2θ (± 0.2°)。
  17. 如請求項16之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少五個峰：大約6.0、8.9、9.2、11.1、12.2、12.8、17.1、18.1、18.5、20.6及22.5º 2θ (± 0.2°)。
  18. 如請求項15之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約6.0、18.5及20.6º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  19. 如請求項18之固體形式，其中該XRPD圖譜進一步包含在大約12.8及17.1º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  20. 如請求項19之固體形式，其中該XRPD圖譜進一步包含在大約9.2及22.5º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  21. 如請求項15之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜與 圖 1A中描繪之XRPD圖譜相匹配。
  22. 如請求項3之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少三個峰：大約9.0、9.4、10.4、12.8、15.3、16.4、16.6、18.2及20.6º 2θ (± 0.2°)。
  23. 如請求項22之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少四個峰：大約9.0、9.4、10.4、12.8、15.3、16.4、16.6、18.2及20.6º 2θ (± 0.2°)。
  24. 如請求項23之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少五個峰：大約9.0、9.4、10.4、12.8、15.3、16.4、16.6、18.2及20.6º 2θ (± 0.2°)。
  25. 如請求項22之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約9.4、12.8及15.3º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  26. 如請求項25之固體形式，其中該XRPD圖譜進一步包含在大約16.6及20.6º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  27. 如請求項26之固體形式，其中該XRPD圖譜進一步包含在大約9.0及16.4º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  28. 如請求項27之固體形式，其中該XRPD圖譜進一步包含在大約10.4º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  29. 如請求項22之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜與 圖 8中描繪之XRPD圖譜相匹配。
  30. 如請求項3之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少三個峰：大約6.1、9.2、11.0、12.2、12.7、17.2、18.2、20.5及21.5º 2θ (± 0.2°)。
  31. 如請求項30之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少四個峰：大約6.1、9.2、11.0、12.2、12.7、17.2、18.2、20.5及21.5º 2θ (± 0.2°)。
  32. 如請求項31之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少五個峰：大約6.1、9.2、11.0、12.2、12.7、17.2、18.2、20.5及21.5º 2θ (± 0.2°)。
  33. 如請求項30之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約6.1、17.2及18.2º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  34. 如請求項33之固體形式，其中該XRPD圖譜進一步包含在大約12.7及20.5º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  35. 如請求項34之固體形式，其中該XRPD圖譜進一步包含在大約12.2及21.5º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  36. 如請求項30之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜與 圖 10中描繪之XRPD圖譜相匹配。
  37. 如請求項3之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少三個峰：大約6.8、7.0、10.0、17.2、18.9、19.4、21.1、22.2及22.8º 2θ (± 0.2°)。
  38. 如請求項37之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少四個峰：大約6.8、7.0、10.0、17.2、18.9、19.4、21.1、22.2及22.8º 2θ (± 0.2°)。
  39. 如請求項38之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少五個峰：大約6.8、7.0、10.0、17.2、18.9、19.4、21.1、22.2及22.8º 2θ (± 0.2°)。
  40. 如請求項37之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約6.8、10.0及18.9º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  41. 如請求項40之固體形式，其中該XRPD圖譜進一步包含在大約19.4及22.8º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  42. 如請求項41之固體形式，其中該XRPD圖譜進一步包含在大約7.0及22.2º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  43. 如請求項37之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜與 圖 12A中描繪之XRPD圖譜相匹配。
  44. 如請求項3之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少三個峰：大約( 例如，± 0.2°) 5.8、6.0、10.0、18.1、20.1、22.4及24.1º 2θ (± 0.2°)。
  45. 如請求項44之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少四個峰：大約5.8、6.0、10.0、18.1、20.1、22.4及24.1º 2θ (± 0.2°)。
  46. 如請求項45之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少五個峰：大約5.8、6.0、10.0、18.1、20.1、22.4及24.1º 2θ (± 0.2°)。
  47. 如請求項44之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約5.8、10.0及18.1º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  48. 如請求項47之固體形式，其中該XRPD圖譜進一步包含在大約6.0及22.4º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  49. 如請求項48之固體形式，其中該XRPD圖譜進一步包含在大約20.1及24.1º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  50. 如請求項48之固體形式，其中該XRPD圖譜進一步包含在大約11.5及12.0º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  51. 如請求項44之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜與 圖 16中描繪之XRPD圖譜相匹配。
  52. 如請求項3之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少三個峰：大約5.9、9.1、10.6、12.0、16.7、17.8、19.6、21.2及23.4° 2θ (± 0.2°)。
  53. 如請求項52之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少四個峰：大約5.9、9.1、10.6、12.0、16.7、17.8、19.6、21.2及23.4° 2θ (± 0.2°)。
  54. 如請求項53之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少五個峰：大約5.9、9.1、10.6、12.0、16.7、17.8、19.6、21.2及23.4° 2θ (± 0.2°)。
  55. 如請求項52之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約5.9、9.1及19.6º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  56. 如請求項55之固體形式，其中該XRPD圖譜進一步包含在大約12.0及23.4º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  57. 如請求項56之固體形式，其中該XRPD圖譜進一步包含在大約10.6及21.2º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  58. 如請求項52之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜與 圖 17中描繪之XRPD圖譜相匹配。
  59. 如請求項3之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少三個峰：大約6.0、9.2、10.8、11.9、12.1、17.0、18.0、19.7及21.5° 2θ (± 0.2°)。
  60. 如請求項59之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少四個峰：大約6.0、9.2、10.8、11.9、12.1、17.0、18.0、19.7及21.5° 2θ (± 0.2°)。
  61. 如請求項60之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少五個峰：大約6.0、9.2、10.8、11.9、12.1、17.0、18.0、19.7及21.5° 2θ (± 0.2°)。
  62. 如請求項59之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約6.0、17.0及19.7º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  63. 如請求項62之固體形式，其中該XRPD圖譜進一步包含在大約9.2及21.5º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  64. 如請求項63之固體形式，其中該XRPD圖譜進一步包含在大約10.8及18.0º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  65. 如請求項59之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜與 圖 19中描繪之XRPD圖譜相匹配。
  66. 如請求項3之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少三個峰：大約5.9、10.5、11.9、12.0、17.2、17.7、19.4、19.6、21.4及23.3° 2θ (± 0.2°)。
  67. 如請求項66之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少四個峰：大約5.9、10.5、11.9、12.0、17.2、17.7、19.4、19.6、21.4及23.3° 2θ (± 0.2°)。
  68. 如請求項67之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少五個峰：大約5.9、10.5、11.9、12.0、17.2、17.7、19.4、19.6、21.4及23.3° 2θ (± 0.2°)。
  69. 如請求項66之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約5.9、17.2及19.4º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  70. 如請求項69之固體形式，其中該XRPD圖譜進一步包含在大約17.7及19.6º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  71. 如請求項70之固體形式，其中該XRPD圖譜進一步包含在大約11.9及23.3º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  72. 如請求項66之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜與 圖 21中描繪之XRPD圖譜相匹配。
  73. 如請求項3之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少三個峰：大約5.9、8.4、8.6、10.6、11.2、12.9、16.1、19.3及21.1° 2θ (± 0.2°)。
  74. 如請求項73之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少四個峰：大約5.9、8.4、8.6、10.6、11.2、12.9、16.1、19.3及21.1° 2θ (± 0.2°)。
  75. 如請求項74之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少五個峰：大約5.9、8.4、8.6、10.6、11.2、12.9、16.1、19.3及21.1° 2θ (± 0.2°)。
  76. 如請求項73之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約5.9、8.4及8.6º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  77. 如請求項76之固體形式，其中該XRPD圖譜進一步包含在大約10.6及16.1º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  78. 如請求項77之固體形式，其中該XRPD圖譜進一步包含在大約11.2及19.3º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  79. 如請求項73之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜與 圖 23中描繪之XRPD圖譜相匹配。
  80. 如請求項3之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少三個峰：大約5.9、9.1、10.7、12.0、12.2、16.7、17.8、20.1及21.3° 2θ (± 0.2°)。
  81. 如請求項80之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少四個峰：大約5.9、9.1、10.7、12.0、12.2、16.7、17.8、20.1及21.3° 2θ (± 0.2°)。
  82. 如請求項81之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少五個峰：大約5.9、9.1、10.7、12.0、12.2、16.7、17.8、20.1及21.3° 2θ (± 0.2°)。
  83. 如請求項80之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約5.9、10.7及20.1º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  84. 如請求項83之固體形式，其中該XRPD圖譜進一步包含在大約12.0及23.1º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  85. 如請求項84之固體形式，其中該XRPD圖譜進一步包含在大約9.1及16.7º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  86. 如請求項80之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜與 圖 25中描繪之XRPD圖譜相匹配。
  87. 如請求項3之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少三個峰：大約5.8、5.9、8.7、9.1、17.7、18.8、19.2、21.1及22.1° 2θ (± 0.2°)。
  88. 如請求項87之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少四個峰：大約5.8、5.9、8.7、9.1、17.7、18.8、19.2、21.1及22.1° 2θ (± 0.2°)。
  89. 如請求項88之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少五個峰：大約5.8、5.9、8.7、9.1、17.7、18.8、19.2、21.1及22.1° 2θ (± 0.2°)。
  90. 如請求項87之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約5.8、19.2及22.1º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  91. 如請求項90之固體形式，其中該XRPD圖譜進一步包含在大約5.9及17.7º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  92. 如請求項91之固體形式，其中該XRPD圖譜進一步包含在大約8.7及18.8º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  93. 如請求項87之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜與 圖 27中描繪之XRPD圖譜相匹配。
  94. 如請求項3之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少三個峰：大約5.9、8.9、9.2、10.4、11.9、17.2、17.8、19.2及21.4° 2θ (± 0.2°)。
  95. 如請求項94之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少四個峰：大約5.9、8.9、9.2、10.4、11.9、17.2、17.8、19.2及21.4° 2θ (± 0.2°)。
  96. 如請求項95之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少五個峰：大約5.9、8.9、9.2、10.4、11.9、17.2、17.8、19.2及21.4° 2θ (± 0.2°)。
  97. 如請求項94之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約5.9、9.2及19.2º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  98. 如請求項97之固體形式，其中該XRPD圖譜進一步包含在大約11.9及17.2º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  99. 如請求項98之固體形式，其中該XRPD圖譜進一步包含在大約10.4及21.4º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  100. 如請求項94之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜與 圖 29中描繪之XRPD圖譜相匹配。
  101. 如請求項3之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少三個峰：大約6.7、6.8、9.7、12.5、16.9、17.1、18.9、21.2及22.2° 2θ (± 0.2°)。
  102. 如請求項101之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少四個峰：大約6.7、6.8、9.7、12.5、16.9、17.1、18.9、21.2及22.2° 2θ (± 0.2°)。
  103. 如請求項102之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少五個峰：大約6.7、6.8、9.7、12.5、16.9、17.1、18.9、21.2及22.2° 2θ (± 0.2°)。
  104. 如請求項101之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約6.7、16.9及18.9º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  105. 如請求項104之固體形式，其中該XRPD圖譜進一步包含在大約6.8及22.2º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  106. 如請求項105之固體形式，其中該XRPD圖譜進一步包含在大約9.7及21.2º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  107. 如請求項101之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜與 圖 31中描繪之XRPD圖譜相匹配。
  108. 如請求項3之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少三個峰：大約6.7、7.1、10.0、10.6、18.8、20.0、20.5、22.0及22.8° 2θ (± 0.2°)。
  109. 如請求項108之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少四個峰：大約6.7、7.1、10.0、10.6、18.8、20.0、20.5、22.0及22.8° 2θ (± 0.2°)。
  110. 如請求項109之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少五個峰：大約6.7、7.1、10.0、10.6、18.8、20.0、20.5、22.0及22.8° 2θ (± 0.2°)。
  111. 如請求項108之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約6.7、22.0及22.8º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  112. 如請求項111之固體形式，其中該XRPD圖譜進一步包含在大約18.8及20.5º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  113. 如請求項112之固體形式，其中該XRPD圖譜進一步包含在大約10.6及20.0º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  114. 如請求項108之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜與 圖 33中描繪之XRPD圖譜相匹配。
  115. 如請求項1之固體形式，其包含式(I)化合物之鹽酸、甲烷磺酸、苯磺酸、順丁烯二酸、磷酸或檸檬酸鹽。
  116. 如請求項1至115中任一項之固體形式，其為實質上純的。
  117. 如請求項1至115中任一項之固體形式，其具有超過約95 wt%化學純度。
  118. 如請求項1至115中任一項之固體形式，其具有超過約98 wt%化學純度。
  119. 如請求項1至115中任一項之固體形式，其具有超過約99 wt%化學純度。
  120. 如請求項1至115中任一項之固體形式，其具有超過約98%鏡像異構物純度。
  121. 如請求項1至115中任一項之固體形式，其具有超過約99%鏡像異構物純度。
  122. 如請求項1至115中任一項之固體形式，其具有超過約99.5%鏡像異構物純度。
  123. 一種式(I)化合物之鹽酸鹽(hydrochloric acid salt/hydrochloride salt)、甲烷磺酸鹽(甲磺酸鹽)、苯磺酸鹽(benzene sulfonic acid salt/besylate salt)、順丁烯二酸鹽(maleic acid salt/maleate salt)、磷酸鹽(phosphoric acid salt/phosphate salt)、檸檬酸鹽(citric acid salt/citrate salt)、L-酒石酸鹽(L-tartaric acid salt/L-tartarate salt)、反丁烯二酸鹽(fumaric acid salt/fumarate salt)、甲苯磺酸(甲苯磺酸鹽)或水楊酸鹽(salicylic acid salt/salicylate salt)： (I)。
  124. 一種式(I)化合物之鹽酸鹽(hydrochloric acid salt/hydrochloride salt)、甲烷磺酸鹽(甲磺酸鹽)、順丁烯二酸鹽(maleic acid salt/maleate salt)、磷酸鹽(phosphoric acid salt/phosphate salt)、檸檬酸鹽(citric acid salt/citrate salt)、L-酒石酸鹽(L-tartaric acid salt/L-tartarate salt)、反丁烯二酸鹽(fumaric acid salt/fumarate salt)、甲苯磺酸(甲苯磺酸鹽)或水楊酸鹽(salicylic acid salt/salicylate salt)： (I)。
  125. 一種固體形式，其包含式(I)化合物之鹽酸鹽(hydrochloric acid salt/hydrochloride salt)、甲烷磺酸鹽(甲磺酸鹽)、苯磺酸鹽(benzene sulfonic acid salt/besylate salt)、順丁烯二酸鹽(maleic acid salt/maleate salt)、磷酸鹽(phosphoric acid salt/phosphate salt)、檸檬酸鹽(citric acid salt/citrate salt)、L-酒石酸鹽(L-tartaric acid salt/L-tartarate salt)、反丁烯二酸鹽(fumaric acid salt/fumarate salt)、甲苯磺酸(甲苯磺酸鹽)或水楊酸鹽(salicylic acid salt/salicylate salt)： (I)。
  126. 一種固體形式，其包含式(I)化合物之鹽酸鹽(hydrochloric acid salt/hydrochloride salt)、甲烷磺酸鹽(甲磺酸鹽)、順丁烯二酸鹽(maleic acid salt/maleate salt)、磷酸鹽(phosphoric acid salt/phosphate salt)、檸檬酸鹽(citric acid salt/citrate salt)、L-酒石酸鹽(L-tartaric acid salt/L-tartarate salt)、反丁烯二酸鹽(fumaric acid salt/fumarate salt)、甲苯磺酸(甲苯磺酸鹽)或水楊酸鹽(salicylic acid salt/salicylate salt)： (I)。
  127. 如請求項125或請求項126之固體形式，其為結晶的。
  128. 如請求項125至127中任一項之固體形式，其包含式(I)化合物之水楊酸鹽(salicylic acid salt/salicylate salt)。
  129. 如請求項128之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約9.7、11.7及14.7º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  130. 如請求項129之固體形式，其中該XRPD圖譜進一步包含在大約6.5及18.8º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  131. 如請求項130之固體形式，其中該XRPD圖譜進一步包含在大約8.5及17.7º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  132. 如請求項125至127中任一項之固體形式，其包含式(I)化合物之順丁烯二酸鹽(maleic acid salt/maleate salt)。
  133. 如請求項132之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約6.0、13.8及21.3º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  134. 如請求項133之固體形式，其中該XRPD圖譜進一步包含在大約16.0及17.4º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  135. 如請求項134之固體形式，其中該XRPD圖譜進一步包含在大約18.2及22.9º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  136. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至122或125至135中任一項之固體形式或如請求項123或請求項124之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
  137. 一種治療癌症之方法，該方法包括將治療有效量的如請求項1至122或125至135中任一項之固體形式或如請求項123或請求項124之鹽或如請求項136之醫藥組合物投與至有需要之個體。
  138. 一種用於製備式(I)化合物之形式2的方法： (I)， 該方法包括 (i)      將該式(I)化合物溶解於溶劑中； (ii)     添加反溶劑；及 (ii)     回收該形式2。
  139. 如請求項138之方法，其中該溶劑為乙酸乙酯。
  140. 如請求項138之方法，其中該溶劑為乙醇。
  141. 如請求項138至140中任一項之方法，其中該反溶劑為庚烷。
  142. 一種式(II)化合物之鹽： (II)。
  143. 一種式(II)化合物之苯磺酸、乙烷二磺酸、檸檬酸、反丁烯二酸、鹽酸、L-蘋果酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸、萘-1,5-二磺酸、硫酸、琥珀酸、L-酒石酸、磷酸、甲苯磺酸、草酸、樟腦磺酸、乙烷磺酸、2-萘磺酸、2-羥基乙烷磺酸、三氟乙酸或氫溴酸鹽： (II)。
  144. 一種式(II)化合物之甲烷磺酸(甲磺酸鹽)、甲苯磺酸(甲苯磺酸鹽)、樟腦磺酸(樟腦磺酸鹽)、乙烷磺酸(乙磺酸鹽)、苯磺酸(苯磺酸鹽)、2-萘磺酸(2-萘磺酸鹽)或硫酸(硫酸鹽)鹽： (II)。
  145. 一種固體形式，其包含式(II)化合物之鹽： (II)。
  146. 一種固體形式，其包含式(II)化合物之苯磺酸、乙烷二磺酸、檸檬酸、反丁烯二酸、鹽酸、L-蘋果酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸、萘-1,5-二磺酸、硫酸、琥珀酸、L-酒石酸、磷酸、甲苯磺酸、草酸、樟腦磺酸、乙烷磺酸、2-萘磺酸、2-羥基乙烷磺酸、三氟乙酸或氫溴酸鹽： (II)。
  147. 一種固體形式，其包含式(II)化合物之甲烷磺酸(甲磺酸鹽)、甲苯磺酸(甲苯磺酸鹽)、樟腦磺酸(樟腦磺酸鹽)、乙烷磺酸(乙磺酸鹽)、苯磺酸(苯磺酸鹽)、2-萘磺酸(2-萘磺酸鹽)或硫酸(硫酸鹽)鹽： (II)。
  148. 如請求項145至147中任一項之固體形式，其為結晶的。
  149. 如請求項145至148中任一項之固體形式，其包含式(II)化合物之樟腦磺酸(樟腦磺酸鹽)鹽。
  150. 如請求項149之固體形式，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少三個峰：大約6.7、8.7、10.1、11.0、13.3、16.0、17.4、18.0、18.8、20.2、20.8、22.5、24.8及25.7º 2θ (± 0.2°)。
  151. 如請求項150之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少四個峰：大約6.7、8.7、10.1、11.0、13.3、16.0、17.4、18.0、18.8、20.2、20.8、22.5、24.8及25.7º 2θ (± 0.2°)。
  152. 如請求項151之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含選自由以下組成之群的至少五個峰：大約6.7、8.7、10.1、11.0、13.3、16.0、17.4、18.0、18.8、20.2、20.8、22.5、24.8及25.7º 2θ (± 0.2°)。
  153. 如請求項150之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約6.7、13.3及20.2º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  154. 如請求項153之固體形式，其中該XRPD圖譜進一步包含在大約10.1及16.0º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  155. 如請求項154之固體形式，其中該XRPD圖譜進一步包含在大約8.7及18.0º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  156. 如請求項150之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜與 圖 38中描繪之XRPD圖譜相匹配。
  157. 如請求項150至156中任一項之固體形式，其展現如藉由DSC所表徵之吸熱事件，其中起始溫度為約201℃ (± 2°)及/或峰值溫度為約204℃ (± 2°)。
  158. 如請求項145至148中任一項之固體形式，其包含式(II)化合物之甲烷磺酸(甲磺酸鹽)鹽。
  159. 如請求項158之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約15.9、17.5及19.5º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  160. 如請求項159之固體形式，其中該XRPD圖譜進一步包含在大約10.6及11.7º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  161. 如請求項160之固體形式，其中該XRPD圖譜進一步包含在大約21.5及22.7º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  162. 如請求項145至148中任一項之固體形式，其包含式(II)化合物之乙烷磺酸(乙磺酸鹽)鹽。
  163. 如請求項162之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約11.6、15.7及19.2º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  164. 如請求項163之固體形式，其中該XRPD圖譜進一步包含在大約10.5及17.3º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  165. 如請求項164之固體形式，其中該XRPD圖譜進一步包含在大約14.4及15.1º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  166. 如請求項145至148中任一項之固體形式，其包含式(II)化合物之硫酸(硫酸鹽)鹽。
  167. 如請求項166之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約13.1、17.2及18.3º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  168. 如請求項167之固體形式，其中該XRPD圖譜進一步包含在大約10.8及11.4º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  169. 如請求項168之固體形式，其中該XRPD圖譜進一步包含在大約15.1及19.9º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  170. 如請求項145至148中任一項之固體形式，其包含式(II)化合物之甲苯磺酸(甲苯磺酸鹽)鹽。
  171. 如請求項170之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約12.2、14.2及17.6º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  172. 如請求項145至148中任一項之固體形式，其包含式(II)化合物之苯磺酸(苯磺酸鹽)鹽。
  173. 如請求項172之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約6.9、10.9及16.8º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  174. 如請求項172之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約11.0、12.4及13.4º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  175. 如請求項145至148中任一項之固體形式，其包含式(II)化合物之2-萘磺酸(2-萘磺酸鹽)鹽。
  176. 如請求項175之固體形式，其特徵在於XRPD圖譜包含在大約6.8、7.9及9.6º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  177. 一種用於製備式(II)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法： (II)該方法包括： (步驟2.0)      使式(III)化合物： (III)或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽與溴化試劑反應。
  178. 一種用於製備式(II)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法： (II)該方法包括： (步驟2a.1)     使式(XXIX)化合物： (XXIX)或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽與式(XXX)化合物： (XXX)或其醫藥學上可接受之鹽反應。
  179. 如請求項177或請求項178之方法，該方法進一步包括： (步驟1.0)      使該式(II)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽環化，以提供式(I)化合物： (I)或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  180. 如請求項179之方法，其中使該式(II)化合物之遊離鹼形式在步驟1.0中環化。
  181. 如請求項179之方法，其中使該式(II)化合物之鹽在步驟1.0中環化。
  182. 如請求項179之方法，其中使該式(II)化合物之樟腦磺酸鹽在步驟1.0中環化。
  183. 如請求項182之方法，其中步驟1.0包括：  (步驟1.1)      在鹼性條件下將該式(II)化合物之該樟腦磺酸鹽轉化為該化合物之遊離鹼；及 (步驟1.2)      使該化合物之該遊離鹼環化。
  184. 如請求項179至183中任一項之方法，其中步驟1.0在鹼存在下發生。
  185. 如請求項184之方法，其中該鹼為特戊酸鉀。
  186. 如請求項179至185中任一項之方法，其中步驟1.0在催化劑前驅體存在下發生。
  187. 如請求項186之方法，其中該催化劑前驅體包含Pd(OAc) 2。
  188. 如請求項186或187之方法，其中該催化劑前驅體包含cataCXium A配位體。
  189. 如請求項179至188中任一項之方法，其中步驟1.0在三級戊醇(tAmOH)溶劑中發生。
  190. 如請求項177或179至189中任一項之方法，其中在步驟2.0中，該溴化試劑為N-溴琥珀醯亞胺(NBS)。
  191. 如請求項177或179至190中任一項之方法，其中步驟2.0在四氫呋喃(THF)、乙酸乙酯(EtOAc)或乙酸異丙酯溶劑中發生。
  192. 如請求項177或179至191中任一項之方法，其中步驟2.0進一步包括將該式(II)化合物之遊離鹼形式轉化為該式(II)化合物之鹽。
  193. 如請求項192之方法，其中步驟2.0包括使該式(II)化合物之該遊離鹼形式與樟腦磺酸反應以提供該式(II)化合物之樟腦磺酸鹽。
  194. 如請求項177或179至193中任一項之方法，其中該式(III)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽藉由包括以下之方法製備： (步驟3.0)      還原式(IV)化合物： (IV)或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  195. 如請求項194之方法，其中步驟3.0在催化劑存在下發生。
  196. 如請求項195之方法，其中該催化劑為Pt/C或Pt-V/C。
  197. 如請求項194至196中任一項之方法，其中步驟3.0在氫源存在下發生。
  198. 如請求項197之方法，其中該氫源為甲酸三乙銨(HCOOH∙Et 3N)。
  199. 如請求項197之方法，其中該氫源為H 2。
  200. 如請求項194至199中任一項之方法，其中步驟3.0在乙醇(EtOH)或EtOAc溶劑中發生。
  201. 如請求項194至200中任一項之方法，其中該式(IV)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽藉由包括以下之方法製備： (步驟4.0)      使式(V)化合物： (V)或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽與式(VI)化合物反應： (VI)。
  202. 如請求項201之方法，其中步驟4.0在鹼存在下發生。
  203. 如請求項202之方法，其中該鹼為三級丁醇鉀(KO tBu)。
  204. 如請求項201至203中任一項之方法，其中步驟4.0在甲苯溶劑中發生。
  205. 如請求項201至204中任一項之方法，其中步驟4.0進一步包括使該式(IV)化合物自異丙醇及甲基環己烷(MCH)之混合溶劑中結晶。
  206. 如請求項201至205中任一項之方法，其中該式(V)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽藉由包括以下之方法製備： (步驟5.0)      使式(VII)化合物： (VII)或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽與式(VIII)化合物： (VIII)或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽反應。
  207. 如請求項206之方法，其中步驟5.0在催化劑存在下發生。
  208. 如請求項207之方法，其中該催化劑為Pd(Amphos)Cl 2。
  209. 如請求項206至208中任一項之方法，其中步驟5.0在鹼存在下發生。
  210. 如請求項209之方法，其中該鹼為碳酸鉀(K 2CO 3)或磷酸鉀(K 3PO 4)。
  211. 如請求項206至210中任一項之方法，其中步驟5.0在包含二甲基甲醯胺(DMF)及水之溶劑混合物、包含甲苯及水之溶劑混合物或包含MTBE及水之溶劑混合物中發生。
  212. 如請求項178至189中任一項之方法，其中步驟2a.1在二氮烯及膦存在下發生。
  213. 如請求項212之方法，其中在步驟2a.1中，該二氮烯為偶氮二甲醯胺化合物或偶氮二甲酸酯。
  214. 如請求項213之方法，其中該二氮烯為TMAD。
  215. 如請求項212至214中任一項之方法，其中在步驟2a.1中，該膦為三烷基膦。
  216. 如請求項215之方法，其中該膦為 nBu 3P。
  217. 如請求項178至189或212至216中任一項之方法，其中步驟2a.1在鹼存在下發生。
  218. 如請求項217之方法，其中該鹼為DBU。
  219. 如請求項178至189或212至218中任一項之方法，其中步驟2a.1在THF或2-MeTHF溶劑中發生。
  220. 如請求項178至189或212至‎219中任一項之方法，其中步驟2a.1進一步包括將該式(II)化合物之遊離鹼形式轉化為該式(II)化合物之鹽。
  221. 如請求項220之方法，其中步驟2a.1包括使該式(II)化合物之該遊離鹼形式與樟腦磺酸反應以提供該式(II)化合物之樟腦磺酸鹽。
  222. 如請求項‎178至‎189或‎212至‎221中任一項之方法，該式(XXIX)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽藉由包括以下之方法製備：  (步驟5.1)      使式(VII)化合物： (VII)或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽與式(XXXI)化合物： (XXXI)或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽反應。
  223. 如請求項222之方法，其中步驟5.1在催化劑存在下發生。
  224. 如請求項223之方法，其中該催化劑為Pd(Amphos)Cl 2。
  225. 如請求項222至224中任一項之方法，其中步驟5.1在鹼存在下發生。
  226. 如請求項225之方法，其中該鹼為碳酸鉀(K 2CO 3)或磷酸鉀(K 3PO 4)。
  227. 如請求項222至226中任一項之方法，其中步驟5.0在包含二甲基甲醯胺(DMF)及水之溶劑混合物、包含甲苯及水之溶劑混合物或包含MTBE及水之溶劑混合物中發生。
  228. 如請求項179至227中任一項之方法，其中該式(I)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽藉由包括以下之方法製備： (步驟1.0)      使式(II)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽環化，以提供式(I)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽；其中該式(II)化合物藉由包括以下之方法製備： (步驟2.0)      使式(III)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽與溴化試劑反應；其中該式(III)化合物藉由包括以下之方法製備： (步驟3.0)      還原式(IV)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽；其中該式(IV)化合物藉由包括以下之方法製備： (步驟4.0)      使式(V)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽與式(VI)化合物反應；且其中該式(V)化合物藉由包括以下之方法製備： (步驟5.0)      使式(VII)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽與式(VIII)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽反應。
  229. 如請求項179至227中任一項之方法，其中該式(I)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽藉由包括以下之方法製備：  (步驟1.0)      使式(II)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽環化，以提供式(I)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽；其中該式(II)化合物藉由包括以下之方法製備： (步驟2a.1)     使式(XXIX)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽與式(XXX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽在二氮烯及膦存在下反應；其中該式(XXIX)化合物藉由包括以下之方法製備： (步驟5.1)      使式(VII)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽與式(XXXI)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽反應。
  230. 一種用於製備式(I)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法： (I)該方法包括： (步驟1.0)      使式(II)化合物： (II)或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽環化，以提供式(I)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中步驟1.0在鹼存在下發生，且其中該鹼為特戊酸鉀。
  231. 如請求項179至230中任一項之方法，該方法進一步包括提供呈固體形式之該式(I)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
  232. 如請求項231之方法，其中該固體形式為結晶形式。
  233. 一種式(I)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽之固體形式，其藉由如請求項179至232中任一項之方法製備。
  234. 如請求項233之式(I)化合物或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽之固體形式，其中該固體形式為結晶形式。
  235. 一種式(I)化合物： (I)， 其滿足以下純度準則中之一或多者：(i)具有少於約1%、約0.5%、約0.1%或約0.05%之雜質；(ii)具有大於約99%、約99.5%或99.9%之對掌性純度，或約100%對掌性純度；(iii)具有少於約1%、約0.5%或約0.1%之水含量；及(iv)具有少於約100 ppm、約50 ppm、約20 ppm或約10 ppm之鈀。
  236. 如請求項235之化合物，其(i)具有少於約0.05%之雜質；(ii)具有約100%對掌性純度；(iii)具有少於約0.1%之水含量；及(iv)具有少於約10 ppm之鈀。
  237. 一種式(III)或(IV)化合物： (III)、 (IV)，
    或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  238. 一種式(SP-1)、(SP-2)、(SP-3)、(SP-4)、(SP-5)、(SP-6)、(SP-7)或(SP-8)化合物，或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  239. 一種醫藥組合物，其包含化合物1： (I)或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽、稀釋劑、崩解劑、助流劑、黏合劑及潤滑劑。
  240. 如請求項239之醫藥組合物，其中化合物1或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽為化合物1之遊離鹼。
  241. 如請求項240之醫藥組合物，其中該化合物1之遊離鹼為化合物1之結晶遊離鹼。
  242. 如請求項240之醫藥組合物，其中該化合物1之遊離鹼的特徵在於XRPD圖譜包含在大約12.4、18.9及21.1º 2θ (± 0.2°)處之峰。
  243. 如請求項239至242之醫藥組合物，其中該醫藥組合物中之化合物1或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約1%至約30% w/w。
  244. 如請求項243之醫藥組合物，其中該醫藥組合物中之化合物1或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約5%至約20% w/w。
  245. 如請求項239至244中任一項之醫藥組合物，其中該稀釋劑為微晶纖維素。
  246. 如請求項239至245中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物中之該稀釋劑的量為約50%至約95% w/w。
  247. 如請求項246之醫藥組合物，其中該醫藥組合物中之該稀釋劑的量為約68%至約83.5% w/w。
  248. 如請求項239至247中任一項之醫藥組合物，其中該崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉。
  249. 如請求項239至248中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物中之該崩解劑的量為約1%至約10% w/w。
  250. 如請求項249之醫藥組合物，其中該醫藥組合物中之該崩解劑的量為約5% w/w。
  251. 如請求項239至250中任一項之醫藥組合物，其中該助流劑為膠態二氧化矽。
  252. 如請求項239至251中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物中之該助流劑的量為約1%至約5% w/w。
  253. 如請求項252之醫藥組合物，其中該醫藥組合物中之該助流劑的量為約2.5% w/w。
  254. 如請求項239至253中任一項之醫藥組合物，其中該黏合劑為羥丙基纖維素(HPC)。
  255. 如請求項239至254中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物中之該黏合劑的量為約1%至約5% w/w。
  256. 如請求項255之醫藥組合物，其中該醫藥組合物中之該黏合劑的量為約2.5% w/w。
  257. 如請求項239至256中任一項之醫藥組合物，其中該潤滑劑為硬脂酸鎂。
  258. 如請求項239至257中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物中之該潤滑劑的量為約0.5%至約4% w/w。
  259. 如請求項258之醫藥組合物，其中該醫藥組合物中之該潤滑劑的量為約1.5%至約2% w/w。
  260. 如請求項‎239之醫藥組合物，其包含： 化合物1或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量為該醫藥組合物之總重量的約2.5%至約7.5% w/w； 稀釋劑，其量為該醫藥組合物之總重量的約75%至約90% w/w； 崩解劑，其量為該醫藥組合物之總重量的約2.5%至約7.5% w/w； 助流劑，其量為該醫藥組合物之總重量的約1%至約4% w/w； 黏合劑，其量為該醫藥組合物之總重量的約1%至約4% w/w；及 潤滑劑，其量為該醫藥組合物之總重量的約1%至約2% w/w。
  261. 如請求項‎239之醫藥組合物，其包含：  化合物1，其量為該醫藥組合物之總重量的約5% w/w； 微晶纖維素，其量為該醫藥組合物之總重量的約83.5% w/w； 交聯羧甲基纖維素鈉，其量為該醫藥組合物之總重量的約5% w/w； 膠態二氧化矽，其量為該醫藥組合物之總重量的約2.5% w/w； 羥丙基纖維素，其量為該醫藥組合物之總重量的約2.5% w/w；及 硬脂酸鎂，其量為該醫藥組合物之總重量的約1.5% w/w。
  262. 如請求項260或261之醫藥組合物，其具有約100 mg之總重量。
  263. 如請求項‎239之醫藥組合物，其包含：  化合物1或其立體異構物或立體異構物混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量為該醫藥組合物之總重量的約15%至約25% w/w； 稀釋劑，其量為該醫藥組合物之總重量的約60%至約75% w/w； 崩解劑，其量為該醫藥組合物之總重量的約2.5%至約7.5% w/w； 助流劑，其量為該醫藥組合物之總重量的約1%至約4% w/w； 黏合劑，其量為該醫藥組合物之總重量的約1%至約4% w/w；及 潤滑劑，其量為該醫藥組合物之總重量的約1%至約3% w/w。
  264. 如請求項‎239之醫藥組合物，其包含： 化合物1，其量為該醫藥組合物之總重量的約20% w/w； 微晶纖維素，其量為該醫藥組合物之總重量的約68% w/w； 交聯羧甲基纖維素鈉，其量為該醫藥組合物之總重量的約5% w/w； 膠態二氧化矽，其量為該醫藥組合物之總重量的約2.5% w/w； 羥丙基纖維素，其量為該醫藥組合物之總重量的約2.5% w/w；及 硬脂酸鎂，其量為該醫藥組合物之總重量的約2% w/w。
  265. 如請求項263或264之醫藥組合物，其具有約125、約250、約375、約500、約625或約750 mg之總重量。
  266. 如請求項239至265中任一項之醫藥組合物，其為經口劑型。
  267. 如請求項266之醫藥組合物，其中該經口劑型為錠劑。
  268. 一種治療癌症之方法，該方法包括將治療有效量的如請求項239至267中任一項之醫藥組合物投與至有需要之個體。
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