TW202345827A - Irak4降解物及其用途 - Google Patents

Abstract

本發明係關於IRAKIMiD降解物、其液體調配物及其用於治療癌症之使用方法。

Description

IRAK4降解物及其用途

本發明係關於IRAKIMiD降解物N-[5-(2-羥基丙-2-基)-2-[(1r,4r)-4-{[6-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲基}環己基]-1,3苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(化合物A)之調配物及劑型以及其使用方法。

IRAKIMiD降解物為IRAK4降解物的子集，具有將IRAK4降解之活性與免疫調節醯亞胺藥物或IMiD組合之獨特特徵，用於治療MYD88突變B細胞淋巴瘤。MYD88之致癌突變，最常為MYD88L265P，常見於B細胞淋巴瘤之若干子集中。特定言之，MYD88經估計在大約30-40%之ABC-DLBCL病例、30-70%之原發性CNS淋巴瘤病例、45-75%之原發性結外淋巴瘤病例及超過90%之瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenström macroglobulinemia)病例中發生突變。與其他遺傳亞型相比，MYD88突變之存在通常與對化學療法之反應較差及總存活期下降相關，此支持需要以MYD88突變型淋巴瘤為目標之更有效療法。

B細胞淋巴瘤之治療通常包含以利妥昔單抗(rituximab)為主幹之一線化學療法。儘管對許多其他患者有效，但一線化學療法對ABC-DLBCL之存活率顯著較差。在其他線療法中，最近已核准若干新穎目標療法，包括泊洛妥珠單抗(polatuzumab)、苯達莫司汀(bendamustine)及嵌合抗原受體T細胞。儘管此等藥劑具有一些顯著活性，但許多患者未能對第二線療法作出反應或自此等療法中復發，且無適當的治療選項。影響NF-kB路徑之若干目標療法，諸如布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑(Bruton's tyrosine kinase inhibitor)依魯替尼(ibrutinib)或IMiD來那度胺(lenalidomide)，已展示出適度的單一藥劑活性，而在MYD88突變型淋巴瘤中之反應耐久性較差。

在腫瘤學中，IRAK4為MYD88信號傳導中必不可少的蛋白，其活化的突變經充分表徵為驅動腫瘤形成，且IMiD為降解鋅指轉錄因子(諸如伊卡洛斯(Ikaros)及艾俄洛斯(Aiolos))之一類藥物，引起亦與淋巴瘤相關之1型IFN信號傳導路徑的復原。藉由在單一藥劑中組合IMiD活性與IRAK4降解，以協同方式解決IL-1/TLR及1型IFN路徑，同時亦展現出針對MYD88突變B細胞淋巴瘤之廣泛活性。

需要開發用於癌症療法之IRAKIMiD降解物的調配物。

已發現如本文所述之IRAKIMiD降解物N-[5-(2-羥基丙-2-基)-2-[(1r,4r)-4-{[6-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲基}環己基]-1,3苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(化合物A)以及其鹽、調配物及單位劑型在治療復發性及/或難治性B細胞非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphomas)方面具有某些優勢。

因此，在一個態樣中，本發明提供一種液體調配物或單位劑型，其包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑及/或載劑。在一些實施例中，液體調配物或單位劑型分別包含濃度為調配物或單位劑型總重量之約0.05%-1.5% w/w或濃度為約0.5-15 mg/mL之化合物A。

在一些實施例中，液體調配物或單位劑型分別包含濃度為調配物或單位劑型總重量之約10%-50% w/w或濃度為約100-500 mg/mL之增溶劑(例如SBEBCD或HPBCD)。在一些實施例中，液體調配物或單位劑型分別包含濃度為調配物或單位劑型總重量之約0.5%-1.5% w/w或濃度為約5-15 mg/mL之pH調節劑(例如鹽酸或冰乙酸)。在一些實施例中，液體調配物或單位劑型為約pH 2至約pH 6。在一些實施例中，單位劑型之體積為約10 mL至約50 mL。

在另一態樣中，本發明提供一種治療患者之復發性及/或難治性B細胞非霍奇金氏淋巴瘤之方法，其包含向患者投與治療有效量的本文所述之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或液體調配物。在一些實施例中，復發性及/或難治性B細胞非霍奇金氏淋巴瘤選自彌漫性大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)、活性B細胞彌漫性大B細胞淋巴瘤(active B-cell diffuse large B-cell lymphoma，ABC DLBCL)、原發性縱隔B細胞淋巴瘤、原發性結外淋巴瘤、原發性CNS淋巴瘤、原發性皮膚大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma，SLL)、套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)、邊緣區淋巴瘤、結邊緣區B細胞淋巴瘤、脾邊緣區B細胞淋巴瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、黏膜相關淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、毛細胞白血病(hairy cell leukemia，HCL)及原發性眼內淋巴瘤。

在一些實施例中，方法包含每天向患者投與至多約10.0 mg/kg之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，方法包含向患者靜脈內投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，方法包含每三週一次(Q3W) (諸如在21天週期之第1天)向患者投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，方法包含每三週兩次(諸如在21天週期之第1及第2天)向患者投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

本發明之此等及其他態樣將在參考以下實施方式時後顯而易見。為此目的，本文闡述更詳細地描述某些背景資訊及程序之各種參考文獻，且該等參考文獻各自特此以全文引用之方式併入。

相關申請案之交叉參考

本申請案要求2022年1月14日申請之美國臨時申請案第63/299,653號、2022年2月2日申請之美國臨時申請案第63/267,465號及2022年12月13日申請之美國臨時申請案第63/387,274號的優先權，各案之內容以引用之方式併入本文中。 1. 本發明之某些實施例的 一般 描述 ：

化合物A為經由泛素-蛋白酶體系統(ubiquitin-proteasome system，UPS)調節介白素-1受體相關激酶4 (interleukin-1 receptor associated kinase 4，IRAK4)及免疫調節醯亞胺藥物(immunomodulatory imide drug，IMiD)底物伊卡洛斯及艾俄洛斯之降解的強效及選擇性異雙官能小分子治療劑。預期IRAK4及IMiD底物之降解使NF-κB抑制最大化且同時上調I型干擾素反應，由此恢復凋亡反應並實現癌基因介導之細胞死亡。

因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療復發性及/或難治性B細胞非霍奇金氏淋巴瘤之方法。在一些實施例中，本發明提供一種治療患者之復發性及/或難治性B細胞非霍奇金氏淋巴瘤之方法，其包含向患者投與治療有效量的如本文所述之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其液體調配物。

在一些實施例中，本發明提供一種治療患者之彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，其包含向患者投與治療有效量的如本文所述之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其液體調配物。

在一些實施例中，本發明提供一種治療患者之活化B細胞彌漫性大B細胞淋巴瘤(ABC DLBCL)之方法，其包含向患者投與治療有效量的如本文所述之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其液體調配物。

在一些實施例中，本發明提供一種治療患者之原發性結外淋巴瘤之方法，其包含向患者投與治療有效量的如本文所述之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其液體調配物。

在一些實施例中，本發明提供一種液體調配物，其包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑及/或載劑。在一些實施例中，本發明提供一種單位劑型，其包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑及/或載劑。

在以下揭示內容中，闡述某些特定細節以便提供對各種實施例之透徹理解。然而，熟習此項技術者應理解，本文所述之方法及用途可在無此等細節之情況下實踐。在其他個例中，尚未展示或詳細描述熟知結構以避免實施例之不必要的模糊描述。除非上下文另外要求，否則在本說明書及隨後申請專利範圍通篇中，詞語「包含(comprise)」及其變化形式(諸如「包含(comprises)」及包含「(comprising)」)應視為開放的、包括性含義，亦即視為「包括(但不限於)」。此外，本文所提供之標題僅為方便起見，且不解釋所主張本發明之範疇或含義。

在本說明書通篇提及之「一個實施例(one embodiment)」或「一實施例(an embodiment)」意謂，結合該實施例所描述之特定特性、結構或特徵包括於至少一個實施例中。因此，片語「在一個實施例中」或「在一實施例中」在本說明書通篇中各處出現未必皆指同一實施例。此外，可在一或多個實施例中以任何適合方式組合特定特性、結構或特徵。此外，如在本說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非上下文另外明確指示，否則單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個提及物。亦應注意，除非上下文另外明確指示，否則術語「或」通常以其包括「及/或」之含義而採用。 2. 定義

如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非相反地說明，否則以下術語及縮寫具有所指示之含義：

如本文所用，術語「約」或「大約」具有在給定值或範圍之20%內的含義。在一些實施例中，術語「約」係指在給定值之20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%內。

如本文所用，「化合物A」係指IRAKIMID降解物N-[5-(2-羥基丙-2-基)-2-[(1r,4r)-4-{[6-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲基}環己基]-1,3苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺，其具有下式： 。 在一些實施例中，化合物A以固體形式提供。在一些實施例中，化合物A為非晶形。

如本文所用，「化合物(R)-A」係指IRAKIMID降解物N-[5-(2-羥基丙-2-基)-2-[(1r,4r)-4-{[6-(2-{[2-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲基}環己基]-1,3苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺，其具有下式： 。 在一些實施例中，化合物(R)-A以固體形式提供。在一些實施例中，化合物(R)-A為非晶形。

如本文所用，「化合物(S)-A」係指IRAKIMID降解物N-[5-(2-羥基丙-2-基)-2-[(1r,4r)-4-{[6-(2-{[2-((S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲基}環己基]-1,3苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺，其具有下式： 。 在一些實施例中，化合物(S)-A以固體形式提供。在一些實施例中，化合物(S)-A為非晶形。

如本文所用，術語「IRAKIMID降解物」係指使IRAK4及其他IMiD目標降解之藥劑。舉例而言，先前已在WO 2019/133531、WO 2020/010227及WO 2021/127190中描述各種IRAKIMID降解物，其各自之內容以全文引用之方式併入本文中。在某些實施例中，IRAKIMiD降解物之DC ₅₀低於約50 µM、低於約1 µM、低於約500 nM、低於約100 nM、低於約10 nM或低於約1 nM。

如本文所使用，術語「mg/kg」或「mpk」係指每千克服用藥物之受試者體重的藥物(例如化合物A)之毫克數。

如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理的醫學診斷範疇內適用於與人類及低等動物之組織接觸而無異常毒性、刺激、過敏反應及其類似情形且滿足合理的益處/風險比之彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中所熟知。舉例而言，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19中詳細描述醫藥學上可接受之鹽，該文獻以引用之方式併入本文中。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自適合的無機及有機酸以及無機及有機鹼之彼等鹽。醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例為與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)，或與有機酸(諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)，或藉由使用此項技術中使用的其他方法(諸如離子交換)形成之胺基鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似鹽。

衍生自適合的鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N ⁺(C _{1 - 4}烷基) ₄鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及其類似鹽。在適當時，其他醫藥學上可接受之鹽包括使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根之相對離子所形成之無毒銨、四級銨及胺陽離子。

如本文所用，術語「患者」意謂動物，較佳地哺乳動物且最佳地人類。在一些實施例中，患者為未經治療之患者。

如本文所用，術語「治療(treatment/treat/treating)」係指逆轉、緩解如本文所述之疾病或病症或其一或多種症狀，延遲其發作或抑制其進展。在一些實施例中，可在已出現一或多種症狀之後施以治療。在其他實施例中，可在無症狀之情況下施以治療。例如，可在症狀發作之前向易感個體施以治療(例如，根據症狀病史及/或根據遺傳性或其他易感性因素)。亦可在症狀已消退之後繼續治療，例如以預防或延遲其復發。

如本文所用，「需要預防」、「需要治療」或「有需要」之患者或受試者係指根據適當行醫者(例如在人類之情況下為醫師、護士或護士從業者；在非人類哺乳動物之情況下為獸醫)之診斷將合理地受益於給定治療或療法之患者或受試者。

藥物或治療劑(諸如化合物A或其醫藥學上可接受之鹽)之「治療有效量」或「治療有效劑量」為藥物在單獨或與另一治療劑組合使用時，保護患者或受試者免於疾病(諸如LGL-L)發作或促進疾病消退的任何量，疾病消退由以下證明：疾病症狀之嚴重程度降低、疾病無症狀期之頻率及持續時間增加，或預防因疾病病痛引起之損傷或失能。治療劑促進疾病消退之能力可使用熟習此項技術者已知的多種方法評估，諸如在臨床試驗期間的人類受試者中評估、在預測人類中之功效的動物模型系統中評估或藉由在活體外檢定中檢定藥劑活性來評估。

在較佳實施例中，治療有效量之藥物(諸如化合物A)促進消退至消除疾病之時刻。另外，關於治療之術語「有效」及「有效性」包括藥理學有效性及生理學安全性兩者。藥理學有效性係指化合物A或其醫藥學上可接受之鹽治療患者之疾病的能力。生理學安全性係指由投與藥物所導致之毒性水平，或在細胞、器官及/或生物體層面之其他不良生理學效應(不良效應)。

如本文所用，術語「治療效益」或「受益於療法」係指總存活期、無進展存活期、部分反應、完全反應及整體反應率中之一或多者的改善，且亦可包括疾病症狀之嚴重程度降低、疾病無症狀期之頻率及持續時間增加，或預防因疾病病痛引起之損傷或失能。

片語「具有生育能力的女性(woman of childbearing potential，WOCBP)」視為可育：1.初潮之後；2.除非永久不育，否則自初潮時間直至絕經後。絕經後狀態定義為在無替代的醫療原因情況下持續12個月無月經。絕經後範圍內之高促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，FSH)水平可用於確認未使用激素避孕或激素替代療法(hormonal replacement therapy，HRT)之女性的絕經後狀態。然而，在不存在閉經12個月之情況下，需要經超過一次FSH量測確認。進行HRT及絕經狀態不確定之女性若希望在研究期間繼續其HRT，則將需要使用非***激素高效避孕方法中之一者。否則，其必須中止HRT以在研究入選之前確認絕經後狀態。永久性絕育方法(出於此研究之目的)包括：有記載之子宮切除術；有記載之雙側輸卵管切除術；有記載之雙側卵巢切除術；對於由除上文以外的替代醫學原因(例如苗勒氏管不發育、雄激素不敏感、性腺發育不全)所致而患有永久性不育之個體，應應用研究人員判斷以確定研究進入。 3. 例示性實施例之描述

本文所提供之IRAKIMiD降解物為以CRBN E3接合酶及IRAK4為目標以介導IRAK4蛋白以及IMiD目標(包括伊卡洛斯及艾俄洛斯)之選擇性降解的異雙官能小分子治療劑。在MYD88突變B細胞淋巴瘤中，MyDD小體(Myddosome)組分IRAK4之降解與伊卡洛斯及艾俄洛斯之IMiD介導的降解之組合，及IRF4之最終下調及干擾素樣反應之活化將協同作用以誘導細胞死亡及抗腫瘤反應。在某些實施例中，本文提供已接受至少一種先前療法的患有MYD88突變B細胞淋巴瘤之成年患者之治療。本發明之IRAKIMiD降解物係藉由以本文所述之劑量及時程靜脈內投與來提供。

在一些實施例中，本發明提供一種治療患者之復發性及/或難治性B細胞非霍奇金氏淋巴瘤之方法，其包含向患者投與治療有效量的如本文所述之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其液體調配物。

在一些實施例中，本發明提供一種治療患者之彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，其包含向患者投與治療有效量的如本文所述之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其液體調配物。

在一些實施例中，本發明提供一種治療患者之活化B細胞彌漫性大B細胞淋巴瘤(ABC DLBCL)之方法，其包含向患者投與治療有效量的如本文所述之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其液體調配物。

在一些實施例中，本發明提供一種治療患者之原發性結外淋巴瘤之方法，其包含向患者投與治療有效量的如本文所述之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其液體調配物。

在一些實施例中，患者為年齡≥18歲之男性或女性。

在一些實施例中，根據世界衛生組織(World Health Organization，WHO)分級患者已組織學上確認B細胞NHL之診斷。在一些實施例中，患者具有惰性淋巴瘤組織學轉化成DLBCL之跡象。

在一些實施例中，方法包含分析較佳在第一次劑量(C1D1)之前6個月內收集的患者之新製/存檔福爾馬林固定的石蠟包埋(formalin fixed paraffin embedded，FFPE)腫瘤組織。在一些實施例中，方法包含分析用於MYD88突變分析之重要測試的患者血液樣品。

在一些實施例中，根據WHO分級患者已組織學上確認DLBCL之診斷。在一些實施例中，患者具有自低級淋巴瘤之早期診斷組織學轉化成DLBCL之跡象，伴以後續DLBCL復發。

在一些實施例中，患者具有有記載之腫瘤MYD88狀態(呈突變體或野生型形式)。

在一些實施例中，患者患有復發性及/或至少1個公認標準系統性療程難治之疾病。

在一些實施例中，患者具有至少一個二維可量測疾病部位。在一些實施例中，患者具有最大橫向直徑為至少1.5 cm且最大垂直直徑為至少1.0 cm的病變。在一些實施例中，患者具有正電子發射斷層攝影術(positron emission tomography，PET)掃描呈陽性之病變。

在一些實施例中，患者之東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體能狀態為0-2。

在一些實施例中，患者在C1D1 (劑量前)具有適當的器官及血液學功能，如以下中之一或多者所定義： ● 血液學 o     絕對嗜中性白血球計數(absolute neutrophil count，ANC)≥1000/μL； o     血紅蛋白≥8.0 g/dL (對於正經受紅血球[red blood cell，RBC]輸注之彼等患者，必須在最後一次RBC輸注之後至少14天評估血紅蛋白)； o     血小板計數≥75,000/μL (對於正經受輸注之彼等患者，必須在最後一次血小板輸注之後至少7天評估血小板計數)； ● 肝功能 o     在有記載之累及肝的淋巴瘤情況下天冬胺酸轉胺酶(aspartate aminotransferase，AST)、丙胺酸轉胺酶(alanine transaminase，ALT)≤3×正常值上限(upper limit of normal，ULN)或＜5×ULN； o     若繼發於吉伯特氏症候群(Gilbert's syndrome)或有記載之累及肝的淋巴瘤，則總血清膽紅素≤1.5×ULN或＜5×ULN； ● 腎功能 o     血清電解質(鉀、鈣及鎂)水平在正常參考範圍內(可根據機構標準補充)；及 o     量測或使用標準柯克勞夫-高爾特(Cockcroft-Gault)公式計算之血清肌酐清除率≥60 mL/min/1.73 m ²。

在一些實施例中，患者之SARS-CoV-2測試為陰性。

在一些實施例中，患者為具有生育能力的女性(WOCBP)且在用如本文所述之化合物A治療期間及在用如本文所述之化合物A治療的最後一次劑量之後持續6個月使用兩種高效避孕方法。

在一些實施例中，舉例而言，在用如本文所述之化合物A治療的第一次劑量之前72小時內WOCBP患者之血清妊娠測試為陰性。

在一些實施例中，患者為男性且若伴侶為WOCBP則在用如本文所述之化合物A治療期間及在用如本文所述之化合物A治療的最後一次劑量之後持續6個月使用兩種高效避孕方法。

在一些實施例中，患者未患有已知的中樞神經系統(central nervous system，CNS)淋巴瘤或腦膜受累。

在一些實施例中，除非患者已無病≥2年，患者沒有除B細胞NHL或DLBCL之外的惡性病病史。≥2年時間限制之例外狀況包括經治療之基底細胞或局部鱗狀細胞皮膚癌、局部***癌或其他局部癌，諸如子宮頸、***或膀胱之原位癌。

在一些實施例中，除基底細胞或局部鱗狀細胞皮膚癌局部***癌或其他局部癌(諸如宮頸、***或膀胱之原位癌)之外患者未患活性併發性惡性病。

在一些實施例中，患者並非在用如本文所述之化合物A治療之第一次劑量之前尚未自先前治療的任何臨床上顯著不良事件(adverse event，AE)恢復至治療前基線或1級之患者。

在一些實施例中，患者未患持續的心血管功能不穩定：症狀性缺血或不可控之臨床上顯著傳導異常(亦即不包括抗心律不整有關之心室性心搏過速；將不包括1度房室阻滯或無症狀性左前分支阻滯/右束支阻滯)，或紐約心臟協會分級≥III之充血性心臟衰竭或心肌梗塞。

在一些實施例中，在C1D1 (劑量前)除有記載之束支阻滯之外或除非繼發於心房脈衝產生器，患者未患先天性長QT症候群，或由弗里德里恰氏公式校正之QT間隔(QT interval corrected by Fridericia's formula，QTcF)≥450 ms (三份ECG之平均值)。

在一些實施例中，在用如本文所述之化合物A治療之第一次劑量之前≤6個月患者未有血管栓塞或腦血管事件(亦即短暫性缺血發作、腦血管意外、肺栓塞或臨床上顯著深靜脈血栓)。

在一些實施例中，在用如本文所述之化合物A治療之第一次劑量之前1週內患者未患需要抗生素、抗病毒劑或抗真菌劑之感染，除非此類感染充分受控制(定義為未展現與感染相關的持續病徵/症狀及具有臨床改善)。

在一些實施例中，患者沒有陽性B型肝炎及/或C型肝炎血清學或已知對於人類免疫不全病毒(human immunodeficiency virus，HIV)活性病毒感染呈血清陽性或人類免疫不全病毒(HIV)活性病毒感染病史。

在一些實施例中，患者未患包括精神病症之併發性醫學病狀。

在一些實施例中，患者並未懷孕或母乳哺育。

在一些實施例中，患者未有用IRAK4抑制劑進行之先前治療。

在一些實施例中，在用如本文所述之化合物A治療之第一次劑量之前＜6個月患者在含ImiD療程期間未有疾病進展。

在一些實施例中，在≥2個先前含IMiD療程之後患者未患復發性/難治性疾病。

在一些實施例中，患者未曾因IMiD相關毒性中斷先前IMiD療法。

在一些實施例中，患者未進行先前同種異體造血幹細胞移植。

在一些實施例中，在用如本文所述之化合物A治療之第一次劑量之前6個月內患者未曾進行自體造血幹細胞移植。在一些實施例中，自輸注幹細胞當天6個月內患者未曾有進展。

在一些實施例中，在用如本文所述之化合物A治療之第一次劑量之前4週內患者未曾經受放射治療，除非在患者已完成放射療法治療之後腫瘤部位的尺寸繼續增加。

在一些實施例中，在用如本文所述之化合物A治療之第一次劑量之前4週內患者未曾進行需要全身麻醉的大手術。

在一些實施例中，在用如本文所述之化合物A治療之第一次劑量之前1個月內患者未曾接受活疫苗。

在一些實施例中，在用如本文所述之化合物A治療之第一次劑量之前2週內或至少4個半衰期(最長4週)內患者未曾曝露於試驗用或非試驗用抗癌療法。在所有情形中，在用如本文所述之化合物A治療之第一次劑量之前最大清除期將不會超過4週。

在一些實施例中，在用如本文所述之化合物A治療之第一次劑量之前14天內患者尚未完成SARS-CoV-2疫苗療程。

在一些實施例中，本發明之方法包含靜脈內投與如本文所述之液體調配物。在一些實施例中，本發明之方法包含投與如本文所述之單位劑型。在一些實施例中，本發明之方法包含每日向患者投與如本文所述之液體調配物或單位劑型。 液體調配物

根據一個實施例，本發明提供一種液體調配物，其包含本發明之IRAKIMiD降解物(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之衍生物以及醫藥學上可接受之賦形劑(例如增溶劑及pH調節劑)及/或載劑(例如水)。本發明之液體調配物中化合物A之量為可有效可量測地降解及/或抑制患者之IRAK4蛋白以及IMiD目標(包括伊卡洛斯及艾俄洛斯)或其突變體的量。本發明之液體調配物可藉由以液體調配物形式或以單位劑型注射、輸注或注入(靜脈內、肌肉內、皮下或其類似方式)或經由適合的含有習知無毒醫藥學上可接受之賦形劑及載劑之遞送裝置或植入物非經腸投與。在某些實施例中，本發明之液體調配物經調配以用於向需要此類組合物之患者投與。在一些實施例中，本發明之組合物經調配以用於向患者非經腸(例如靜脈內)投與。

包含本發明之IRAKIMiD降解物(例如化合物A)之液體調配物可在水或另一溶劑或適合與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑混合的分散介質中製備，該等賦形劑包括(但不限於)界面活性劑、分散劑、乳化劑、黏度調節劑、增溶劑、pH調節劑及其組合。

在一些實施例中，所提供之用於非經腸使用之液體調配物以單位劑型(例如以單次劑量安瓿)或以含有若干劑量且其中可添加適合防腐劑之小瓶形式提供(參見下文)。通常地，此類組合物可製備成以下形式：注射調配物，例如溶液或懸浮液；適用於在注射之前添加復原或稀釋介質後製備溶液或懸浮液的固體及液體形式。在較佳實施例中，其液體調配物或單位劑型係靜脈內投與。

在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包含濃度為調配物或單位劑型總重量之約0.05%-1.5% w/w的化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包含濃度為調配物或單位劑型總重量之約0.05%-0.5%、約0.1%-1.0%、約0.6%-1.4%、約0.7%-1.3%、約0.8%-1.2%或約0.9%-1.1% w/w的化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包含濃度為調配物或單位劑型總重量之約0.60%、約0.65%、約0.70%、約0.75%、約0.80%、約0.85%、約0.90%、約0.95%、約1.00%、約1.05%、約1.10%、約1.15%、約1.20%、約1.25%、約1.30%、約1.35%、約1.40%、約1.45%或約1.50% w/w的化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包含濃度為約0.5-15 mg/mL之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包含濃度為約0.5-5 mg/mL、約1-10 mg/mL、約6-14 mg/mL、約6.5-13.5 mg/mL、約7-13 mg/mL、約7.5-12.5 mg/mL、約8-12 mg/mL、約8.5-11.5 mg/mL、約9-11 mg/mL或約9.5-10.5 mg/mL的化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包含濃度為約8 mg/mL、約8.5 mg/mL、約9 mg/mL、約9.5 mg/mL、約10 mg/mL、約10.5 mg/mL、約11 mg/mL、約11.5 mg/mL或約12 mg/mL的化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包括增溶劑。在一些實施例中，增溶劑為環糊精。環糊精包括環狀寡醣家族之成員，環狀寡醣係由5個或更多個α-D-葡萄哌喃糖苷單位在位置1與4之間連接所組成(已知如成為澱粉片段之直鏈澱粉)。在一些實施例中，環糊精為α-環糊精、β-環糊精及/或γ-環糊精。在一些實施例中，環糊精為人用醫藥產品委員會(Committee for Human Medicinal Products，CHMP) 2014年11月之EMA/CHMP/333892/2013中所揭示之環糊精，其全部內容以引用之方式併入本文中。在某些實施例中，環糊精為β-環糊精，諸如磺基丁醚-β-環糊精(sulfobutylether-beta-cyclodextrin，SBEBCD)或羥丙基-β-環糊精(hydroxypropyl-beta-cyclodextrin，HPBCD)。在一些實施例中，在本發明之靜脈內組合物中併入β-環糊精(例如SBEBCD或HPBCD)提高化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的溶解度，以得到注射用之透明均質溶液。在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包含濃度為調配物或單位劑型總重量之約10%-50% w/w的增溶劑(例如SBEBCD或HPBCD)。在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包含濃度為調配物或單位劑型總重量之約15%-25%、約20%-30%或約25%-35% w/w的增溶劑(例如SBEBCD或HPBCD)。在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包含濃度為調配物或單位劑型總重量之約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%或約35% w/w的增溶劑(例如SBEBCD或HPBCD)。

在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包含濃度為約100-500 mg/mL之增溶劑(例如SBEBCD或HPBCD)。在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包含濃度為約100-300、約200-400或約300-500 mg/mL之增溶劑(例如SBEBCD或HPBCD)。在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包含濃度為約110、約120、約130、約140、約150、約160、約170、約180、約190、約200、約210、約220、約230、約240、約250、約260、約270、約280、約290、約300、約310、約320、約330、約340、約350、約360、約370、約380、約390、約400、約410、約420、約430、約440、約450、約460、約470、約480或約490 mg/mL之增溶劑(例如SBEBCD或HPBCD)。

在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包括pH調節劑。適合的pH調節劑包括酸度調控劑(例如酸或鹼)或緩衝劑(例如乙酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽、組胺酸等)。在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包括酸度調控劑。在一些實施例中，酸度調控劑為無機酸(例如鹽酸、磷酸等)或有機酸(例如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸、丙二酸等)。在一些實施例中，酸度調控劑為無機酸，諸如鹽酸。在某些實施例中，酸度調控劑為有機酸，諸如冰乙酸。在一些實施例中，在本發明之液體調配物或單位劑型中併入酸度調控劑降低pH以提高液體調配物或單位劑型中化合物A之溶解度(例如減少化合物A的沈澱)。在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包含濃度為調配物或單位劑型總重量之約0.5%-1.5% w/w的酸度調控劑(例如鹽酸或冰乙酸)。在一些實施例中，本發明之液體調配物包含濃度為調配物或單位劑型總重量之約0.6%-1.4%、約0.7%-1.3%、約0.8%-1.2%或約0.9%-1.1% w/w的酸度調控劑(例如鹽酸或冰乙酸)。在一些實施例中，本發明之液體調配物包含濃度為調配物或單位劑型總重量之約0.60%、約0.65%、約0.70%、約0.75%、約0.80%、約0.85%、約0.90%、約0.95%、約1.00%、約1.05%、約1.10%、約1.15%、約1.20%、約1.25%、約1.30%、約1.35%、約1.40%、約1.45%或約1.50% w/w的酸度調控劑(例如鹽酸或冰乙酸)。

在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包含濃度為約5-15 mg/mL之酸度調控劑(例如鹽酸或冰乙酸)。在一些實施例中，本發明之液體調配物包含濃度為約6-14 mg/mL、約7-13 mg/mL、約8-12 mg/mL或約9-11 mg/mL之酸度調控劑(例如鹽酸或冰乙酸)。在一些實施例中，本發明之液體調配物包含濃度為約6.5 mg/mL、約7.0 mg/mL、約7.5 mg/mL、約8.0 mg/mL、約8.5 mg/mL、約9.0 mg/mL、約9.5 mg/mL、約10.0 mg/mL、約10.5 mg/mL、約11.0 mg/mL、約11.5 mg/mL、約12.0 mg/mL、約12.5 mg/mL、約13.0 mg/mL、約13.5 mg/mL、約14.0 mg/mL或約14.5 mg/mL之酸度調控劑(例如鹽酸或冰乙酸)。

在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包含約pH 2至約pH 6之pH。在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型之pH為約pH 3至約pH 5。在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型之pH為約pH 3.1、約pH 3.2、約pH 3.3、約pH 3.4、約pH 3.5、約pH 3.6、約pH 3.7、約pH 3.8、約pH 3.9、約pH 4.0、約pH 4.1、約pH 4.2、約pH 4.3、約pH 4.4、約pH 4.5、約pH 4.6、約pH 4.7、約pH 4.8或約pH 4.9。

在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包含載劑或分散介質，其含有例如水、界面活性劑、諸如乙醇或一或多種多元醇(例如丙三醇、丙二醇及液態聚乙二醇)之共溶劑、諸如植物油(例如花生油、玉米油、芝麻油等)之油或其組合。在一些實施例中，界面活性劑選自a)天然及合成親脂性試劑，包括磷脂、膽固醇及膽固醇脂肪酸酯及其衍生物；b)非離子界面活性劑，包括聚氧乙烯脂肪醇酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯(Span)、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯[例如聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯(Tween 80)、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單硬脂酸酯(Tween 60)、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯(Tween 20)及其他Tween]、脫水山梨糖醇酯、甘油酯[例如Myrj及三乙酸甘油酯(三醋精(triacetin))]、聚乙二醇[例如生育酚聚丁二酸乙二醇酯(tocopherol polyethylene glycol succinate，TPGS)]、鯨蠟醇、鯨蠟硬脂醇、硬脂醇、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆(poloxamer)、泊洛沙胺(poloxamine)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(例如Cremophor® RH40、Cremphor A25、Cremphor A20、Cremophor® EL及其他Cremophor)、磺基丁二酸酯、烷基硫酸酯(SLS)、脂肪酸PEG甘油酯[例如辛酸/癸酸PEG-8甘油酯(Labrasol)、辛酸/癸酸PEG-4甘油酯(Labrafac Hydro WL 1219)、月桂酸PEG-32甘油酯(Gelucire 444/14)、單油酸PEG-6甘油酯(Labrafil M 1944 CS)、亞麻油酸PEG-6甘油酯(Labrafil M 2125 CS)]、單及二脂肪酸丙二醇酯(例如月桂酸丙二醇酯、辛酸/癸酸丙二醇酯、Brij®700、抗壞血酸-6-棕櫚酸酯、硬脂胺、月桂基硫酸鈉、聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯)、聚乙二醇或其任何組合或混合物；c)陰離子界面活性劑，包括羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、丁二酸二辛酯磺酸鈉、海藻酸鈉、烷基聚氧乙烯硫酸鹽、月桂基硫酸鈉、硬脂酸三乙醇胺、月桂酸鉀、膽汁鹽或其任何組合或混合物；及d)陽離子界面活性劑(例如溴化鯨蠟基三甲基銨及氯化月桂基二甲基苯甲基銨)及其組合。在較佳態樣中，向本發明之調配物或單位劑型中添加水(例如注射用水或WFI)。

在一些實施例中，本發明提供一種單位劑型，其為如上文所述之本發明之液體調配物，體積為約10 mL至約50 mL。在一些實施例中，本發明提供一種單位劑型，其為如上文所述之本發明之液體調配物，體積為約10 mL、約15 mL、約20 mL、約25 mL、約30 mL、約35 mL、約40 mL、約45 mL或約50 mL。

在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、約5-15% w/w (例如約10% w/w)的增溶劑(例如HPBCD)、視情況存在之約1-10% w/w (例如約5% w/w)的非離子界面活性劑(例如TPGS)、視情況存在之約0.05-0.2 M乙酸鹽(例如約0.1 M乙酸鹽)及水至約1-20 mg/mL (例如約1、2.5、5、10或20 mg/mL)濃度的化合物A。

可藉由用一或多種上文所列之賦形劑將活性化合物以所需量併入適當溶劑或分散介質中，視需要，隨後過濾滅菌來製備無菌可注射溶液。一般而言，藉由將各種滅菌活性成分併入含有鹼性分散介質及來自上文所列之彼等成分的所需其他成分之無菌媒劑中來製備分散液。

在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型經由一或多個(較佳地兩個)視情況串聯連接的孔徑為0.22 μm之滅菌過濾器過濾從而獲得化合物A之滅菌溶液。在一些實施例中，隨後將無菌溶液填充至無菌加塞及密封之玻璃瓶中。

在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型為穩定液體調配物或穩定單位劑型。在一些實施例中，液體調配物或單位劑型在實驗室環境燈光及溫度(例如15至25℃)下至少約1小時、約2小時、約3小時、約4小時、約6小時、12小時、約18小時、約24小時、約36小時或約48小時為穩定的(例如保持調配物或單位劑型中之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的純度大於99%)。在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型呈冷凍形式(例如約-20℃)。在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型在冷凍形式(例如約-20℃)下至少約1週、約2週、約3週、約4週、約5週、約6週、約7週、約8週、約9週、約10週、約11週或至少約12週為穩定的。在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型在冷凍形式(例如約-20℃)下至少約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約7個月、約8個月、約9個月、約10個月、約11個月或至少約12個月為穩定的。在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型在約-20℃下至少2個月為穩定的。在一些實施例中，本發明之液體調配物或單位劑型在3次冷凍/解凍循環之後為穩定的。

在一些實施例中，在IV投與之前將本發明之液體調配物或單位劑型與IV輸注媒劑混合。在一些實施例中，使用傳送套組(例如封閉系統傳送裝置或CSTD)將本發明之液體調配物或單位劑型與IV輸注媒劑混合。在一些實施例中，IV輸注媒劑為可注射介質，諸如5%右旋糖(D5W)。在一些實施例中，將本發明之液體調配物或單位劑型稀釋至5%右旋糖IV袋(例如500 mL)中用於IV投與。在一些實施例中，本發明提供一種包含本發明之單位劑型及IV輸注媒劑(例如5%右旋糖)之IV袋用於IV投與。在一些實施例中，IV輸注媒劑包含約100 mL至約1000 mL，較佳地約500 mL (例如5%右旋糖)之體積。在一些實施例中，包含本發明之單位劑型及IV輸注媒劑(例如5%右旋糖)之IV袋在實驗室環境燈光及溫度(例如15至25℃)下至少約1小時、約2小時、約3小時、約4小時、約6小時、12小時、約18小時、約24小時、約36小時或約48小時為穩定的(例如保持IV袋中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的純度為95.0至100.0%)。在一些實施例中，在IV投與之前在實驗室環境燈光及溫度(例如15至25℃)下儲存之IV袋至少約48小時(例如24-48小時)為穩定的。 給藥及時程

如鑒於本文所述之臨床前資料所提供，將IKAKIMiD降解物(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物以適合於產生所需癌症消退效應及最小副效應之劑量及時程向患者投與。在一些實施例中，IKAKIMiD降解物(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物之劑量適合於實現腫瘤消退及顯著的IRAK4及伊卡洛斯降解。在一些實施例中，本發明之方法包含向患者投與劑量為約0.1 mg/kg至約10 mg/kg之化合物A，諸如約0.1 mg/kg至約5 mg/kg、約0.5 mg/kg至約5 mg/kg、約1 mg/kg至約5 mg/kg、約1 mg/kg至約7 mg/kg、約3 mg/kg至約8 mg/kg、約5 mg/kg至約8 mg/kg或約5 mg/kg至約10 mg/kg之化合物A。在一些實施例中，本發明之方法包含向患者投與劑量為至多約0.1 mg/kg、至多約1 mg/kg、至多約3 mg/kg、至多約5 mg/kg或至多約10.0 mg/kg之化合物A，例如劑量為約0.1 mg/kg、約0.2 mg/kg、約0.3 mg/kg、約0.4 mg/kg、約0.5 mg/kg、約1.0 mg/kg、約1.5 mg/kg、約2.0 mg/kg、約2.5 mg/kg、約3.0 mg/kg、約3.5 mg/kg、約4.0 mg/kg、約4.5 mg/kg、約5.0 mg/kg、約5.5 mg/kg、約6.0 mg/kg、約6.5 mg/kg、約7.0 mg/kg、約7.5 mg/kg、約8.0 mg/kg、約8.5 mg/kg、約9.0 mg/kg或約9.5 mg/kg之化合物A。在一些實施例中，本發明之方法包含在21天週期之第1天向患者投與約0.16 mg/kg、約0.32 mg/kg、約0.64 mg/kg、約1.25 mg/kg、約2.0 mg/kg、約3.0 mg/kg、約4.2 mg/kg或約5.6 mg/kg的化合物A。在一些實施例中，本發明之方法包含在21天週期之第1天及第2天向患者投與約0.16 mg/kg、約0.32 mg/kg、約0.64 mg/kg、約1.25 mg/kg、約2.0 mg/kg、約3.0 mg/kg、約4.2 mg/kg或約5.6 mg/kg的化合物A。在某些實施例中，向患者投與化合物A之量及時程提供於下文實例2中。

在一些實施例中，本發明之方法包含投與如本文所述之液體調配物或單位劑型，其中兩次連續投與之間存在至少24小時。在一些實施例中，本發明之方法包含投與如本文所述之液體調配物或單位劑型，其中兩次連續投與之間存在約1至7天。在一些實施例中，兩次連續投與之間存在約1、約2、約3、約4、約5、約6或約7天。在某些實施例中，在兩次連續投與之間每7天投與如本文所述之液體調配物或單位劑型。

在一些實施例中，本發明之方法包含投與如本文所述之液體調配物或單位劑型，其中兩次連續投與之間存在約1-4週。在一些實施例中，兩次連續投與之間存在約1、約2、約3或約4週。在一些實施例中，每兩週一次(Q2W)投與如本文所述之液體調配物或單位劑型。在一些實施例中，每三週一次(Q3W)投與如本文所述之液體調配物或單位劑型。在一些實施例中，每四週一次(Q4W)投與如本文所述之液體調配物或單位劑型。

在一些實施例中，每1、2、3、4、5、6或7天一次向患者投與化合物A。在一些實施例中，每週兩次(BIW)向患者投與本發明之液體調配物或單位劑型。可相隔數小時(例如1、3、6、12小時)或相隔數天(例如1、2、3或4天)投與每週兩次劑量。在一些實施例中，每週兩次劑量係在第1天及第2天投與。在一些實施例中，每週兩次劑量係在Q3W給藥時程之第1天及第2天投與。在一些實施例中，每週兩次劑量係在第1天及第4天投與。在某些實施例中，每週一次(QW)投與如本文所述之液體調配物或單位劑型。在一些實施例中，每1、2、3或4週一次或每7、10、14、17、21、24或28天一次向患者靜脈內投與化合物A。

如本文在一些實施例中所述，三週中之一或兩週每週一次投與液體調配物或單位劑型。在一些實施例中，三週中之一或兩週每週兩次投與液體調配物或單位劑型。在一些實施例中，三週中之一週每週一次(例如在21天週期之第1天)投與液體調配物或單位劑型。在一些實施例中，三週中之一週每週兩次(例如在21天週期之第1天及第2天)投與液體調配物或單位劑型。

如本文在一些實施例中所述，四週中之一或兩週每週一次投與液體調配物或單位劑型。在一些實施例中，四週中之一或兩週每週兩次投與液體調配物或單位劑型。在一些實施例中，四週中之一週每週一次投與液體調配物或單位劑型。在一些實施例中，四週中之一週每週兩次投與液體調配物或單位劑型。在一些實施例中，四週中每隔一週每週一次投與液體調配物或單位劑型。在一些實施例中，四週中每隔一週每週兩次投與液體調配物或單位劑型。

在一些實施例中，在3週投與週期中之第1週向患者投與一次液體調配物或單位劑型。在一些實施例中，在4週投與週期中之第1週向患者投與一次液體調配物或單位劑型。在一些實施例中，在3週投與週期中之第1週及第2週每週一次向患者投與液體調配物或單位劑型。在一些實施例中，在4週投與週期中之第1週及第2週每週一次向患者投與液體調配物或單位劑型。在一些實施例中，在3週投與週期中之第1週及第3週每週一次向患者投與液體調配物或單位劑型。在一些實施例中，在4週投與週期中之第1週及第3週每週一次向患者投與液體調配物或單位劑型。在一些實施例中，在4週投與週期中之第1至3週每週一次向患者投與液體調配物或單位劑型。在一些實施例中，在4週投與週期中之第1至4週每週一次(例如在28天週期之第1、8、15及22天)向患者投與液體調配物或單位劑型。

在一些實施例中，在3週投與週期中之第1週向患者投與兩次液體調配物或單位劑型。在一些實施例中，在4週投與週期中之第1週向患者投與兩次液體調配物或單位劑型。在一些實施例中，在3週投與週期中之第1週及第2週每週兩次向患者投與液體調配物或單位劑型。在一些實施例中，在4週投與週期中之第1週及第2週每週兩次向患者投與液體調配物或單位劑型。在一些實施例中，在4週投與週期中之第1週及第3週每週兩次向患者投與液體調配物或單位劑型。在一些實施例中，在4週投與週期中之第1至3週每週兩次向患者投與液體調配物或單位劑型。在一些實施例中，給藥時程展示於圖1中。

在一些實施例中，本發明之單位劑型之IV輸注持續約30-180分鐘(例如60 min)。在一些實施例中，本發明之醫藥組合物之IV輸注持續約10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175或180分鐘或由使用兩個前述時間作為端點所形成的任何時間範圍。在一些實施例中，本發明之單位劑型之IV輸注持續約30-90分鐘。在一些實施例中，本發明之單位劑型之IV輸注持續約60-120分鐘。在一些實施例中，本發明之單位劑型之IV輸注持續約1、2、2.5或3小時。在一些實施例中，本發明之單位劑型之IV輸注持續約1小時(例如60 min)。

在一些實施例中，本發明之方法包含投與如本文所述之液體調配物或單位劑型，其中達到血漿中的化合物A之Cmax為至多約5000 ng/mL。在一些實施例中，投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如以如本文所述之液體調配物或單位劑型形式)達到血漿中化合物A的Cmax為至多約4000 ng/mL。在一些實施例中，投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如以如本文所述之液體調配物或單位劑型形式)達到血漿中化合物A的Cmax為至多約3000 ng/mL。在一些實施例中，投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如以如本文所述之液體調配物或單位劑型形式)達到血漿中化合物A的Cmax為至多約2000 ng/mL。

在一些實施例中，血漿中化合物A之Cmax包括約100 ng/mL、200 ng/mL、300 ng/mL、400 ng/mL、500 ng/mL、600 ng/mL、700 ng/mL、800 ng/mL、900 ng/mL、1000 ng/mL、1100 ng/mL、1200 ng/mL、1300 ng/mL、1400 ng/mL、1500 ng/mL、1600 ng/mL、1700 ng/mL、1800 ng/mL、1900 ng/mL、2000 ng/mL、2100 ng/mL、2200 ng/mL、2300 ng/mL、2400 ng/mL、2500 ng/mL、2600 ng/mL、2700 ng/mL、2800 ng/mL、2900 ng/mL、3000 ng/mL、3100 ng/mL、3200 ng/mL、3300 ng/mL、3400 ng/mL、3500 ng/mL、3600 ng/mL、3700 ng/mL、3800 ng/mL、3900 ng/mL、4000 ng/mL、4100 ng/mL、4200 ng/mL、4300 ng/mL、4400 ng/mL、4500 ng/mL、4600 ng/mL、4700 ng/mL、4800 ng/mL、4900 ng/mL及5000 ng/mL或由使用兩個前述濃度作為端點所形成的任何Cmax範圍。在一些實施例中，達到如圖2中所列出之血漿中化合物A之Cmax。

在一些實施例中，本發明提供一種向有需要之患者投與化合物A之方法，其包含向該患者投與治療有效量的化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如以如本文所述之液體調配物或單位劑型形式)，其中達到血漿中化合物A之AUC為至多約10,000 ng*h/mL。在一些實施例中，投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如以如本文所述之液體調配物或單位劑型形式)達到血漿中化合物A之AUC為至多約7500 ng*h/mL。在一些實施例中，投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如以如本文所述之液體調配物或單位劑型形式)達到血漿中化合物A之AUC為至多約5000 ng*h/mL。

在一些實施例中，血漿中化合物A之AUC包括約1000 ng*h/mL、1100 ng*h/mL、1200 ng*h/mL、1300 ng*h/mL、1400 ng*h/mL、1500 ng*h/mL、1600 ng*h/mL、1700 ng*h/mL、1800 ng*h/mL、1900 ng*h/mL、2000 ng*h/mL、2100 ng*h/mL、2200 ng*h/mL、2300 ng*h/mL、2400 ng*h/mL、2500 ng*h/mL、2600 ng*h/mL、2700 ng*h/mL、2800 ng*h/mL、2900 ng*h/mL、3000 ng*h/mL、3100 ng*h/mL、3200 ng*h/mL、3300 ng*h/mL、3400 ng*h/mL、3500 ng*h/mL、3600 ng*h/mL、3700 ng*h/mL、3800 ng*h/mL、3900 ng*h/mL、4000 ng*h/mL、4100 ng*h/mL、4200 ng*h/mL、4300 ng*h/mL、4400 ng*h/mL、4500 ng*h/mL、4600 ng*h/mL、4700 ng*h/mL、4800 ng*h/mL、4900 ng*h/mL、5000 ng*h/mL、5100 ng*h/mL、5200 ng*h/mL、5300 ng*h/mL、5400 ng*h/mL、5500 ng*h/mL、5600 ng*h/mL、5700 ng*h/mL、5800 ng*h/mL、5900 ng*h/mL、6000 ng*h/mL、6100 ng*h/mL、6200 ng*h/mL、6300 ng*h/mL、6400 ng*h/mL、6500 ng*h/mL、6600 ng*h/mL、6700 ng*h/mL、6800 ng*h/mL、6900 ng*h/mL、7000 ng*h/mL、7100 ng*h/mL、7200 ng*h/mL、7300 ng*h/mL、7400 ng*h/mL、7500 ng*h/mL、7600 ng*h/mL、7700 ng*h/mL、7800 ng*h/mL、7900 ng*h/mL、8000 ng*h/mL、8100 ng*h/mL、8200 ng*h/mL、8300 ng*h/mL、8400 ng*h/mL、8500 ng*h/mL、8600 ng*h/mL、8700 ng*h/mL、8800 ng*h/mL、8900 ng*h/mL、9000 ng*h/mL、9100 ng*h/mL、9200 ng*h/mL、9300 ng*h/mL、9400 ng*h/mL、9500 ng*h/mL、9600 ng*h/mL、9700 ng*h/mL、9800 ng*h/mL、9900 ng*h/mL及10,000 ng/mL或由使用兩個前述濃度作為端點所形成的任何AUC範圍。在一些實施例中，達到如圖2中所列出之血漿中化合物A之AUC。

在一些實施例中，本發明之方法包含投與如本文所述之液體調配物或單位劑型，其中達到血漿中化合物A之Vd為至多約20 L/kg。在一些實施例中，投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如以如本文所述之液體調配物或單位劑型形式)達到血漿中化合物A之Vd為至多約10 L/kg。

在一些實施例中，血漿中化合物A之Vd包括約1 L/kg、2 L/kg、3 L/kg、4 L/kg、5 L/kg、6 L/kg、7 L/kg、8 L/kg、9 L/kg、10 L/kg、11 L/kg、12 L/kg、13 L/kg、14 L/kg、15 L/kg、16 L/kg、17 L/kg、18 L/kg、19 L/kg及20 L/kg或由使用兩個前述濃度作為端點所形成的任何Vd範圍。在一些實施例中，達到如圖2中所列出之血漿中化合物A之Vd。

在一些實施例中，本發明之方法包含投與如本文所述之液體調配物或單位劑型，其中達到血漿中化合物A之CL為至多約1 L/h/kg。在一些實施例中，投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如以如本文所述之液體調配物或單位劑型形式)達到血漿中化合物A之CL為至多約0.5 L/h/kg。

在一些實施例中，血漿中化合物A之CL包括約0.01 L/h/kg、0.02 L/h/kg、0.03 L/h/kg、0.04 L/h/kg、0.05 L/h/kg、0.06 L/h/kg、0.07 L/h/kg、0.08 L/h/kg、0.09 L/h/kg、0.1 L/h/kg、0.11 L/h/kg、0.12 L/h/kg、0.13 L/h/kg、0.14 L/h/kg、0.15 L/h/kg、0.16 L/h/kg、0.17 L/h/kg、0.18 L/h/kg、0.19 L/h/kg及0.2 L/h/kg，或由使用兩個前述濃度作為端點所形成的任何CL範圍。在一些實施例中，達到如圖2中所列出之血漿中化合物A之CL。

在一些實施例中，本發明提供一種向有需要之患者投與化合物A之方法，其包含向該患者投與治療有效量的化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如以如本文所述之液體調配物或單位劑型形式)，其中血漿中化合物A之t1/2為約20 hr至約60 hr。在一些實施例中，血漿中之化合物A的t1/2為約20 hr至約30 hr、約25 hr至約35 hr或約30 hr至約40 hr。在一些實施例中，達到如圖2中所列出之血漿中化合物A之t1/2。

在一些實施例中，本發明提供一種向有需要之患者投與化合物A之方法，其包含向該患者投與治療有效量的化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如以如本文所述之液體調配物或單位劑型形式)，其中達到血液或腫瘤中超過30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%的IRAK4降解(例如在投與後48小時藉由使用質譜量測IRAK4水平或使用流動式細胞量測術量測淋巴球及單核球)。在一些實施例中，達到如圖3或圖4中所列之IRAK4降解。

在一些實施例中，本發明提供一種向有需要之患者投與化合物A之方法，其包含向該患者投與治療有效量的化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如以如本文所述之液體調配物或單位劑型形式)，其中達到血液或腫瘤中超過40%、50%、60%、70%、80%或90%的伊卡洛斯降解(例如在投與後48小時藉由使用質譜量測伊卡洛斯水平或使用流動式細胞量測術量測淋巴球及單核球)。在一些實施例中，達到如圖3或圖4中所列之伊卡洛斯降解。

在一些實施例中，本發明提供一種向有需要之患者投與化合物A之方法，其包含向該患者投與治療有效量的化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如以如本文所述之液體調配物或單位劑型形式)，其中達到血液或腫瘤中超過60%、70%、80%或90%的艾俄洛斯降解(例如在投與後48小時藉由使用質譜量測艾俄洛斯水平或使用流動式細胞量測術量測淋巴球及單核球)。在一些實施例中，達到如圖3或圖4中所列之艾俄洛斯降解。

亦應理解任何具體患者之特定劑量及治療方案將視多種因素而定，包括所用特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康、性別、膳食、投與時間、***率、藥物組合、藥物代謝能力及治療醫師的判斷以及所治療之特定疾病之嚴重程度。組合物中本發明化合物之量亦將視組合物中之具體IRAKIMiD降解物而定。 4. 治療疾病之方法及用途

本文所述之化合物及組合物一般適用於降解一或多種酶。在一些實施例中，本發明提供調節目標性泛素化及IRAK4激酶以及IMiD底物伊卡洛斯及艾俄洛斯之降解的IRAKIMiD降解物。

最常採用之E3連接酶配體中之一些為沙立度胺(thalidomide)及其衍生物，來那度胺(lenalidomide)及泊利度胺(pomalidomide)，通常稱為IMiD (免疫調節醯亞胺藥物)。此等藥劑為塞勒布隆(cereblon，CRBN)之小分子配體(Ito等人「Identification of a primary target of thalidomide teratogenicity」2010, 327(5971):1345-1350)，一種普遍表現之庫林(cullin)環連接酶4 (CUL4)-RBX1-DDB1-CRBN (CUL4CRBN) E3連接酶之底物接附子。已展示沙立度胺與CRBN相互作用以形成新穎表面，從而引起與新底物(諸如伊卡洛斯(IKZF1)及艾俄洛斯(IKZF3))相互作用及其泛素化及後續蛋白酶體降解(Krönke等人「Lenalidomide causes selective degradation of IKZF1 and IKZF3 in multiple myeloma cells」 Science 2014, 343(6168):301-305；及Lu等人「The myeloma drug lenalidomide promotes the cereblon-dependent destruction of Ikaros proteins」 Science, 2014; 343(6168):305-309)。此活性單獨在一些液體惡性病中具有強效抗腫瘤效應，且來那度胺(Revlimid®)為經美國食品及藥物管理局批准用於治療具有染色體5q缺失之MCL、多發性骨髓瘤及骨髓發育不良症候群。來那度胺亦經受許多淋巴瘤，包括MCL及彌漫性大B細胞淋巴瘤之活化B細胞亞型(ABC DLBCL)之晚期臨床試驗。

已展示活化MYD88突變增加ABC-DLBCL細胞中β-IFN (促凋亡細胞介素)之產生(Yang等人「Exploiting synthetic lethality for the therapy of ABC diffuse large B cell lymphoma」 Cancer Cell 2012, 21(6):723-737)。藉由伴隨的MYD88驅動之NFkB信號傳導活化經由IRF4及SPIB轉活化CARD11而使細胞對此效應具有抗性(Yang, Cancer Cell 2012)。亦已知IMiD使MYD88突變體ABC-DLBCL中之IFN反應增加至足以增加細胞凋亡之水平(Yang, Cancer Cell 2012；及Hagner等人「CC-122, a pleiotropic pathway modifier, mimics an interferon response and has antitumor activity in DLBCL」 Blood 2015, 126:779-789)。此效應已展示與NFkB信號傳導之抑制協同作用以進一步驅動DLBCL細胞死亡(Yang, Cancer Cell 2012)。

在一些情形下，IMiD與小分子IRAK4激酶抑制劑之組合對MYD88突變體ABC DLBCL細胞株(諸如OCI-LY10)之存活力展現出極小或無相加效應。在一些實施例中，IRAK4抑制劑與IMiD之組合的活性低於本文所提供之IRAKIMiD降解物。

在某些實施例中，IRAK4降解與IKZF1及IKZF3降解之組合相較於MYD88突變體ABC DLBCL細胞株活體外及OCI-LY10異種移植物活體內展示出強效單一藥劑活性。在一些實施例中，IRAKIMiD與泊利度胺單獨相比維持伊卡洛斯(IKZF1)及其他已知IMiD新底物之降解，同時更強地誘導干擾素反應。在一些實施例中，IRAKIMiD降解物在活體外殺死MYD88突變體ABD-DLBCL細胞株方面有效，表明活性相對於獲自組合IRAK4抑制劑與IMiD作為單一藥劑之活性增加。

在某些實施例中，所提供之IRAKIMiD降解物活體內降解MYD88突變體ABC DLBCL細胞株異種移植物中之IRAK4、伊卡洛斯及艾俄洛斯，且強烈地誘導由IFIT1 (干擾素誘導性轉錄物1)及IFIT3 (干擾素誘導性轉錄物3)例示之干擾素驅動蛋白的特徵。在一些實施例中，所提供之IRAKIMiD降解物作為單一藥劑驅動腫瘤異種移植物之消退。

在一些實施例中，所提供之本發明化合物強調藉由組合IRAK4降解與IMiD誘導干擾素反應以驅動MYD88突變體DLBCL中及可能在其他血色素惡性病中之單一藥劑抗腫瘤活性而獲得之協同作用。在某些實施例中，所提供之IRAKIMiD降解物協同作用降解IRAK4、伊卡洛斯及艾俄洛斯。在一些實施例中，相比於所提供之包含相同IRAK4黏合劑及非基於IMiD之E3連接酶及相同基於IMiD之E3連接酶作為單一藥劑之IRAK4降解物，所提供之IRAKIMiD降解物以增加的活性降解IRAK4、伊卡洛斯及艾俄洛斯。

在一些實施例中，可根據本發明之方法治療之增生性疾病為MyD88驅動病症。在一些實施例中，可根據本發明之方法治療的MyD88驅動病症選自ABC DLBCL、原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、原發性結外淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、霍奇金氏淋巴瘤、原發性皮膚T細胞淋巴瘤及慢性淋巴球性白血病(CLL)。在一些實施例中，可根據本發明之方法治療之增生性疾病為突變體MyD88病症。在一些實施例中，可根據本發明之方法治療之增生性疾病為野生型MyD88病症。

在一些實施例中，本發明提供一種治療患者之復發性及/或難治性B細胞非霍奇金氏淋巴瘤之方法，其包含向患者投與治療有效量的如本文所述之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其液體調配物。

在一些實施例中，可根據本發明之方法治療的復發性及/或難治性B細胞非霍奇金氏淋巴瘤選自彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、ABC DLBCL、原發性縱隔B細胞淋巴瘤、原發性結外淋巴瘤、原發性CNS淋巴瘤、原發性皮膚大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、邊緣區淋巴瘤、結邊緣區B細胞淋巴瘤、脾邊緣區B細胞淋巴瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、毛細胞白血病(HCL)及原發性眼內淋巴瘤。

在一些實施例中，本發明提供一種治療患者之MYD88突變B細胞淋巴瘤之方法，其包含向患者投與治療有效量的如本文所述之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其液體調配物。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者的DLBCL之方法，其包含投與本發明之IRAKIMiD降解物(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者的ABC DLBCL之方法，其包含投與本發明之IRAKIMiD降解物(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者的原發性縱隔B細胞淋巴瘤之方法，其包含投與本發明之IRAKIMiD降解物(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者的原發性結外淋巴瘤DLBCL之方法，其包含投與本發明之IRAKIMiD降解物(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者的原發性CNS淋巴瘤DLBCL之方法，其包含投與本發明之IRAKIMiD降解物(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者的原發性皮膚大B細胞淋巴瘤之方法，其包含投與本發明之IRAKIMiD降解物(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者的濾泡性淋巴瘤之方法，其包含投與本發明之IRAKIMiD降解物(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者的慢性淋巴球性白血病(CLL)之方法，其包含投與本發明之IRAKIMiD降解物(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者的小淋巴球性淋巴瘤(SLL)之方法，其包含投與本發明之IRAKIMiD降解物(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者的套細胞淋巴瘤(MCL)之方法，其包含投與本發明之IRAKIMiD降解物(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者的邊緣區淋巴瘤之方法，其包含投與本發明之IRAKIMiD降解物(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者的結邊緣區B細胞淋巴瘤之方法，其包含投與本發明之IRAKIMiD降解物(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者的脾邊緣區B細胞淋巴瘤之方法，其包含投與本發明之IRAKIMiD降解物(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者的結外邊緣區B細胞淋巴瘤之方法，其包含投與本發明之IRAKIMiD降解物(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者的黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤之方法，其包含投與本發明之IRAKIMiD降解物(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者的伯基特淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症之方法，其包含投與本發明之IRAKIMiD降解物(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者的毛細胞白血病(HCL)之方法，其包含投與本發明之IRAKIMiD降解物(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者的原發性眼內B細胞淋巴瘤之方法，其包含投與本發明之IRAKIMiD降解物(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者的結節性淋巴球為主型霍奇金氏淋巴瘤之方法，其包含投與本發明之IRAKIMiD降解物(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，可根據本發明之方法治療之增生性疾病為IL-1驅動病症。在一些實施例中，IL-1驅動病症為鬱積型惰性多發性骨髓瘤。

在一些實施例中，本發明提供一種治療已接受一種先前療法之患有復發性及/或難治性B細胞非霍奇金氏淋巴瘤的成年患者之方法。

在一些實施例中，本發明提供一種治療已接受兩種先前療法之患有復發性及/或難治性B細胞非霍奇金氏淋巴瘤的成年患者之方法。

在一些實施例中，本發明提供一種治療已接受三種先前療法之患有復發性及/或難治性B細胞非霍奇金氏淋巴瘤的成年患者之方法。

在一些實施例中，本發明提供一種治療已接受至少一種先前療法之患有復發性及/或難治性B細胞非霍奇金氏淋巴瘤的成年患者之方法。

在一些實施例中，本發明提供一種治療已接受至少兩種先前療法之患有復發性及/或難治性B細胞非霍奇金氏淋巴瘤的成年患者之方法。

在一些實施例中，本發明提供一種治療已接受至少三種先前療法之患有復發性及/或難治性B細胞非霍奇金氏淋巴瘤的成年患者之方法。

以下實例僅出於說明之目的提供且不應理解為以任何方式限制本發明。 例證

縮寫清單 AE                   不良事件 ALCL               退行性大細胞淋巴瘤 ALT                  丙胺酸轉胺酶 ANC                 絕對嗜中性白血球計數 AST                  天冬胺酸轉胺酶 AUC                 濃度-時間曲線下面積 BSA                  體表面積 CHOP               環磷醯胺、多柔比星(doxorubicin)、長春新鹼(vincristine)及普賴松(prednisone) CL                    表觀總身體清除率 Cmax                最大血漿藥物濃度 CNS                 中樞神經系統 COVID-19         冠狀病毒病2019 CR                   完全反應 CRBN               塞勒布隆 eCRF                電子病例報告表 CRO                 合同研究組織 CT                    電腦斷層攝影術 CTCL                皮膚T細胞淋巴瘤 ctDNA              循環腫瘤DNA CYP                  細胞色素P450 C1D1                第1週期第1天 C2D1                第2週期第1天 DCR                 疾病控制率 DDI                  藥物-藥物相互作用 DLT                  劑量限制性毒性 DNA                 去氧核糖核酸 DOR                 反應持續時間 DRF                 劑量範圍測定 ECG                 心電圖 ECOG               東部腫瘤協作組 EDC                 電子資料採集 EMA                 歐洲醫藥局(European Medicine Agency) OI                    輸注結束 EOT                  治療結束 FDA                 食品與藥物管理局(Food and Drug Administration) fe                     尿液中排出/回收之分離物 FFPE                福爾馬林固定的石蠟包埋 FFS                  無失敗存活期 FIH                  首次用於人體 FSH                  促卵泡激素 GCP                  良好臨床規範 GLP                  良好實驗室規範 HbcAb              C型肝炎核心抗體 HbsAg              B型肝炎表面抗原 HCV                 C型肝炎病毒 HIV                  人類免疫不全病毒 HRT                  激素替代療法 IB                    研究人員手冊 ICF                   知情同意書 ICH                  國際協調會議(International Conference for Harmonisation) IEC                  獨立倫理委員會(Independent Ethics Committee) IMiD                免疫調節醯亞胺藥物 INR                  國際標準化比值 IRB                  機構審查委員會(Institutional Review Board) IV                    靜脈內 JAK                  詹納斯激酶 LAR                 法定授權代表 LGL-L              大顆粒淋巴球性白血病 LHRH               促黃體素釋放激素 MAD                最大投與劑量 MF                   蕈樣黴菌病 MRI                  磁共振成像 mSWAT             經修正之嚴重程度加權評定工具 MTD                 最大耐受劑量 NCI CTCAE       國家癌症研究所不良事件常見術語準則(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) NHL                 非霍奇金氏淋巴瘤 NK                   自然殺手 NTL                  非目標病變 OR                   客觀反應 ORR                 客觀反應率 OS                    總存活期 PBMC               周邊血液單核細胞 PD                    藥力學 PET                  正電子發射斷層攝影術 PFS                  無進展存活期 PK                    藥物動力學 PR                    部分反應 PTCL                周邊T細胞淋巴瘤 PTCL-NOS        PTCL-未另列出 q.s.                   適量(「儘可能足量」) QTcF                由弗里德里恰氏公式校正之QT間隔 QW                   每週一次 RBC                 紅血細胞 RECIST            實體腫瘤之反應評估準則 RP2D                建議2期劑量 R/R                  復發性/難治性 SAE                  嚴重不良事件 SAP                  統計分析計劃 SARS-CoV-2     嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2 SRC                  安全性審查委員會 SS                    塞紮里症候群(Sézary syndrome) STAT                信號轉導子及轉錄活化子 SUSAR             嚴重的未預期疑似不良反應 t½                    消除半衰期 TEAE               治療出現之不良事件 TL                    目標病變 tmax                 藥物投與之後達成Cmax之時間 LN                   正常值上限 UPS                  泛素-蛋白酶體系統 US                    美國 Vd                    表觀分佈體積 Vdss                 穩態下之分佈體積 WHO                世界衛生組織(World Health Organization) WHODD            世界衛生組織藥物詞典(World Health Organization Drug Dictionary) WOCBP            具有生育潛力之女性 實例 1 . 合成化合物 A

化合物A可藉由一般熟習此項技術者已知之方法製備，例如如WO 2021/127190中所描述，其內容以全文引用之方式併入本文中。 實例 2 . 用以 評估在患有復發性或難治性 B 細胞非霍奇金氏淋巴瘤之 成年患者中靜脈內投與之化合物 A 的安全性、耐受性、藥代動力學、藥力學及臨床活性之 1 期、 多中心、開放標籤、劑量遞增及擴展研究

基本原理 ：認為彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)代表所有非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)病例之約30%。大約35%至40%之患有DLBCL之患者患有在一線療法之後復發或難以用一線療法治療且一般成效不佳之疾病。用於治療復發性/難治性(R/R) DLBCL之可用療法中無一者視為治癒性的且均具有明顯毒性而突顯對新穎療法之需求。

化合物A為介白素-1受體相關激酶4 (IRAK4)及免疫調節醯亞胺藥物(IMiD)底物伊卡洛斯及艾俄洛斯之強效、高選擇性、異雙官能小分子降解物。此首次用於人體(FIH)研究目的在於在患有R/R B細胞NHL之患者中評估化合物A之遞增劑量的總體安全性概況以及確定化合物A之最大耐受劑量(MTD)及建議2期劑量(RP2D)。

目的及指標： 1a 期

目的	指標
主要評估化合物A之遞增劑量的總體安全性概況以及確定化合物A之最大耐受劑量(MTD)及建議2期劑量(RP2D)	根據國家癌症研究所不良事件常見術語準則(NCI CTCAE) 5.0版分級之不良事件(Aes)發生率及嚴重程度，臨床實驗室異常及心電圖(ECG)異常
次要表徵化合物A及其對映異構體之藥代動力學(PK)	自血漿及尿液濃度推導出之化合物A及其對映異構體化合物I-A及化合物(S)-A (及可能存在之代謝物)的PK參數
獲得化合物A之臨床活性的初步估計	基於研究人員之評定根據盧加諾2014準則之客觀反應率(ORR)及反應持續時間(DOR)
探索性評估基線MYD88突變狀態與對化合物A之反應之間的關係	腫瘤及循環腫瘤DNA (ctDNA)中之MYD88功能獲得型突變分析
評估基線腫瘤基因型與對化合物A之反應之間的關係	腫瘤組織之體細胞突變分析
評定化合物A之藥力學(PD)效應	處理前及處理後樣品中之腫瘤組織及周邊血液單核細胞(PBMC)之蛋白分析

1 b 期

目的	指標
主要評估患有MYD88突變(MYD88-MT)及MYD88野生型(MYD88-WT)復發性/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之患者中在建議2期劑量(RP2D)下化合物A之安全性及耐受性	根據國家癌症研究所不良事件常見術語準則(NCI CTCAE) 5.0版分級之不良事件(Aes)發生率及嚴重程度以及臨床實驗室參數、生命跡象及心電圖(ECG)之變化
次要獲得患有MYD88-MT及MYD88-WT復發性/難治性DLBCL之成年患者中化合物A之臨床活性的初步估計	客觀反應率(ORR)、反應持續時間(DOR)、無進展存活期(PFS)、疾病控制率(DCR)及總存活期(OS)
表徵在血漿中化合物A及其對映異構體之藥代動力學(PK)	自血漿濃度推導出之化合物A及其對映異構體化合物I-A及化合物(S)-A之PK參數
探索性評估基線MYD88突變狀態與對化合物A之反應之間的關係	腫瘤及循環腫瘤DNA (ctDNA)中之MYD88功能獲得型突變分析
評估腫瘤基因型與對化合物A之反應之間的關係	腫瘤組織之體細胞突變分析
評定MYD88-MT及MYD88-WT復發性/難治性DLBCL患者中化合物A之藥力學(PD)效應	處理前及處理後樣品中之腫瘤組織及周邊血液單核細胞(PBMC)之蛋白分析

總體設計 ：此FIH研究為在患有R/R B細胞NHL之成年患者中之開放標籤1a/1b期劑量遞增及劑量擴展研究。

提供知情同意書且滿足研究之合格準則的患者將入選並用在21天時程之第1天靜脈內(IV)投與化合物A (時程1)治療。亦可基於時程1中所觀測到之新出現藥物動力學、藥力學及安全性資料來評估在21天時程之第1天及第2天IV投與化合物A的替代性時程(時程2)。若探究時程2，則第一次劑量水平將代表先前時程1中確定可耐受之最高劑量的分次劑量且時程2中所投與之總劑量等於時程1中所投與之總劑量。時程2之後續劑量水平將遵循如針對時程1所述之相同劑量遞增方案。若主辦者及研究人員確定基於所觀測到之安全性、PK、初步功效及/或PD概況，時程2可能並不對患者有益，則在確定時程1 MTD/RP2D之後研究將立即進行至1b期而可能不評估時程2。 ● 時程 1 :在21天時程之D1給藥 ● 時程 2 :在21天時程之D1、D2給藥

患者將繼續研究治療直至疾病進展、不可接受的毒性、撤回同意書、滿足任何研究特定中斷準則或研究人員判定中斷研究治療最符合患者之利益為止。在1b期中將必需進行一次治療期間活組織檢查，除非醫療禁忌或由於不具有可行性而難以達成。在1a期中此活組織檢查將視情況選用。在疾病進展時將視情況選用另外的活組織檢查。治療/安全性隨訪之結束將安排在距化合物A之最後一次劑量30天內。此外，將每3個月與患者接觸以收集關於存活期狀態及後續療法之資料直至其最後一次劑量之後一年。

研究將分2部分進行：劑量遞增與MTD/RP2D確認(1a期)及劑量擴展(1b期)。至多40名可評估患者將入選1a期；患者之總數量將視所探究劑量水平之數值而定。至多20名可評估患者將入選1b期中MYD88-MT及MYD88-WT腫瘤之2個群組中之各者。研究方案提供於圖1中。

1a 期 ：此部分目的在於表徵患有R/R B細胞NHL之患者中化合物A之遞增劑量的安全性及耐受性。目的為定義MTD及RP2D。計劃評估大約化合物A之8個劑量水平：0.16 mg/kg、0.32 mg/kg、0.64 mg/kg、1.25 mg/kg、2.0 mg/kg、3.0 mg/kg、4.2 mg/kg及5.6 mg/kg。進行中的患者之遞增群組劑量水平及劑量遞增之安全性將由安全性審查委員會(SRC)基於所有可獲得的資料(包括(但不限於)安全性及PK)之審查(如由劑量遞增法則引導)來確定。在3-6名患者之群組中確定MTD/RP2D後，其將藉由使此群組中另外的患有B細胞NHL之患者入選直至在啟動1b期之前總共9名患者入選來確認。

1b 期 ， 劑量擴展 ：在1a期完成之後，在以下群組中至多40名另外的患有R/R DLBCL之患者將以RP2D治療，從而在患有MYD88-MT及MYD88-WT R/R DLBCL之成年患者中進一步表徵RP2D之耐受性及評估化合物A之相對臨床活性： ● 群組 1 ：MYD88-MT R/R DLBCL (n=至多20) ● 群組 2 ：MYD88-WT R/R DLBCL (n=至多20)

在整個研究期間將藉由由主辦者確立之SRC監測患者之安全性。此委員會將持續不斷地監測所有治療出現之資料(例如藥代動力學[PK]、安全性[包括(但不限於)劑量限制毒性(DLT)])以確保入選此研究中之患者的持續安全性。出於任何晚發性毒性將監測累積的資料。 研究群體

納入準則 .患者僅在符合以下所有準則時符合納入研究之條件： 1. 在簽署知情同意書當天年齡≥18歲之男性或女性。 2. 僅 1a 期 ：根據世界衛生組織(WHO)分類法組織學上確認之B細胞NHL診斷。具有惰性淋巴瘤組織學轉化成DLBCL之跡象之患者亦符合條件。 3. 僅 1a 期 ：用於MYD88突變分析之主要測試的較佳在第一次劑量(C1D1)之前6個月內收集之新製/存檔福爾馬林固定的石蠟包埋(FFPE)腫瘤組織及血液樣品必須為可用的。若腫瘤組織或血液樣品不可用，則在入選之前需要與醫學監測者討論。 4. 僅 1b 期 ：根據WHO分類法組織學上確認之DLBCL診斷。具有自低級淋巴瘤早期診斷組織學轉化成DLBCL跡象且後續DLBCL復發之患者亦符合條件。 5. 僅 1b 期 ：有記載之腫瘤MYD88狀態(呈突變或野生型形式)。必須提交新收集或存檔(在第一次劑量[C1D1]之前6個月內收集) FFPE腫瘤及治療前血液樣品用於確定MYD88狀態(呈突變或野生型形式)。 6. 復發性及/或至少1種公認標準系統性方案難治之疾病。 ●   注意：僅在以下情況時才可考慮僅用1線先前系統性療法之患有R/R疾病之患者入選： o     在研究人員看來，患者並非優良候選者或目前並不視為符合自體性幹細胞移植(ASCT)或CAR-T療法之條件，或 o     患者已拒絕ASCT或CAR-T療法。 ● 注意 ：先前ASCT或CAR-T療法並不排除在外。 7. 至少一個二維可量測疾病部位。在篩選時病變必須具有至少1.5 cm之最大橫向直徑及至少1.0 cm之最大垂直直徑。正電子發射斷層攝影術(PET)掃描時病變必須為陽性。患有不可量測但可評估疾病之患者符合1a期群組1-4之條件。 8. 在篩選時東部腫瘤協作組(ECOG)體能狀態為0-2。 9. 在篩選時及在C1D1 (劑量前)適當的器官及血液學功能，如下文所定義： ●   血液學 o     絕對嗜中性白血球計數(ANC)≥1000/μL o     血紅蛋白≥8.0 g/dL (對於正經受紅血球[RBC]輸注之彼等患者，必須在最後一次RBC輸注之後至少14天評估血紅蛋白) o血小板計數≥75,000/μL (對於正經受輸注之彼等患者，必須在最後一次血小板輸注之後至少7天評估血小板計數) ●   肝功能 o     在有記載之累及肝的淋巴瘤情況下天冬胺酸轉胺酶(AST)、丙胺酸轉胺酶(ALT)≤3×正常值上限(ULN)或＜5×ULN o若繼發於吉伯特氏症候群或有記載之累及肝的淋巴瘤，則總血清膽紅素≤1.5×ULN或＜5×ULN ●   腎功能 o     血清電解質(鉀、鈣及鎂)水平在正常參考範圍內(可根據機構標準補充) o     量測或使用標準柯克勞夫-高爾特公式計算之血清肌酐清除率≥60 mL/min/1.73 m ²。 10.    在篩選時SARS-CoV-2測試為陰性。 11.    具有生育潛力之女性(WOCBP)必須同意在研究治療持續期間及研究藥品之最後一次劑量之後6個月使用兩種高效避孕方法。 12.    在篩選時及在研究藥物之第一次劑量之前72小時內WOCBP之血清妊娠測試必須為陰性。 13.    若伴侶為WOCBP，則男性必須同意在研究治療期間及研究藥物之最後一次劑量之後6個月使用兩種高效避孕方法。 14.    患者理解所簽署及註明日期、書寫的知情同意書並在任何強制性研究特定程序、取樣及分析之前提供自願同意書。患者能夠提供經簽署之知情同意書，其包括遵從知情同意書(ICF)及此協議中所列出之要求及限制。

排除準則 .若患者符合以下任何準則，則排除在研究之外： 1. 已知的中樞神經系統(CNS)淋巴瘤或腦膜受累。 2. 除B細胞NHL或DLBCL之外的惡性病病史，除非患者已無病≥2年。≥2年時間限制之例外狀況包括經治療之基底細胞或局部鱗狀細胞皮膚癌、局部***癌或其他局部癌，諸如子宮頸、***或膀胱之原位癌。 3. 除基底細胞或局部鱗狀細胞皮膚癌、局部***癌或其他局部癌(諸如子宮頸、***或膀胱之原位癌)之外的活性併發性惡性病。 4. 在研究藥物之第一次劑量之前患者尚未自先前治療之任何臨床顯著不良事件(AE)恢復至治療前基線或1級。 5. 在篩選之前3個月內具有持續不穩定的心血管功能： ●   症狀性缺血，或 ●   不可控之臨床顯著傳導異常(亦即不包括抗心律失常有關之心室性心搏過速；將不包括1度房室阻滯或無征狀左前分支阻滯/右束支阻滯)，或 ●   紐約心臟協會分級≥III之充血性心臟衰竭，或 ●   篩選前3個月內發生心肌梗塞。 6. 除有記載之束支阻滯之外或除非繼發於心房脈衝產生器，在篩選時及/或在C1D1 (劑量前)患有先天性長QT症候群或由弗里德里恰氏公式校正之QT間隔(QTcF)≥450 ms (三份ECG之平均值)。在有記載之束支阻滯或心房脈衝產生器情況下，在入選之前需要與醫學監測者討論。 7. 在研究藥物之第一次劑量之前≤6個月有血管栓塞或腦血管事件(亦即短暫性缺血發作、腦血管意外、肺栓塞或臨床上顯著深靜脈血栓)。 8. 在研究藥物之第一次劑量之前1週內有需要抗生素、抗病毒劑或抗真菌劑之感染，除非此類感染充分受控制(如未展現與感染相關的持續病徵/症狀且具有臨床改善所定義)。在預防性使用此等藥劑之情況下，在入選之前需要與醫學監測者討論。 9. B型肝炎及/或C型肝炎血清學呈陽性，或已知人類免疫不全病毒(HIV)活性病毒感染呈血清陽性或人類免疫不全病毒(HIV)活性病毒感染病史。 10.    併發性醫學病況，包括在研究者之診斷中將干擾患者之參與能力或干擾實現研究目的或造成安全性風險的精神病症。 11.    患者懷孕或母乳哺育。 12.    先前用IRAK4抑制劑治療。 13.    在研究藥物之第一次劑量之前＜6個月在進行含IMiD方案時疾病進展。 14.    ≥2個先前含IMiD療程之後的復發性/難治性疾病。 15.    由於IMiD相關毒性中斷先前IMiD療法。 16.    先前同種異體造血幹細胞移植。 17.    在研究藥物之第一次劑量之前6個月內進行自體性造血幹細胞移植或距幹細胞輸注之日6個月內患者已有進展。 18.    在研究藥物之第一次劑量之前4週內進行放射治療，除非在患者已完成放射療法治療之後腫瘤部位之尺寸繼續增加。 19.    在研究藥物之第一次劑量之前4週內進行需要全身麻醉之大手術。若患者在之前4週內需要全身麻醉，則在入選之前需要與醫學監測者協商。 20.    在研究藥物之第一次劑量之前1個月內接受活疫苗。 21.    在研究藥物之第一次劑量之前2週內或至少4個半衰期(至多最多4週)內(以較長者為準)曝露於試驗用或非試驗用抗癌療法。在所有情形中，在研究藥物之第一次劑量之前最大清除期將不超過4週。注意：低劑量類固醇(口服普賴松或等效物≤20 mg/天)、局部非CNS放射療法、用於***癌之使用促黃體素釋放激素促效劑之先前激素療法及用雙膦酸鹽及RANKL抑制劑治療並非排除準則。 22.    在研究藥物之第一次劑量之前14天內患者已完成SARS-CoV-2疫苗療程。 23.    患者不能或不願意中斷受禁伴隨藥品或遵守使用伴隨藥品之限制。 24.    併發性醫學病況，包括在研究者之診斷中將干擾患者之參與能力或干擾實現研究目的或造成顯著安全性風險的精神病症。 25.    患者不能或不願意遵循研究之所有要求。 26.    已依官方或公平次序投入機構之人員。 27.    依賴於主辦者、研究人員或研究站點之患者。 統計考慮因素

在此劑量遞增及劑量擴展單一治療組研究中將不測試形式統計假設。對於研究之劑量遞增及劑量擴展部分，安全性、功效、PK及藥力學(PD)評定將分開概述。亦可生成整個群組及/或劑量組之合併資料之另外的概述。將提供評定之描述及概述統計且將包括觀測結果之數值、平均值、標準差、中位值及連續性變量之範圍，而分類資料將使用頻率計數及百分比概述。可提供資料之清單及圖形概述。資料概述及顯示之所有詳情將於在最終資料庫鎖定之前完成的形式統計分析計劃(SAP)中提供。 初步 1a 期結果

圖2描繪在DL1及DL2下之血漿濃度及PK，展示曝露中與劑量成比例的增加。

圖3及圖4展示在血液及腫瘤中IRAK4、伊卡洛斯及艾俄洛斯之降解概況與臨床前模型相符。在DL1及DL2下PBMC中展現至多40% IRAK4 KD及95%伊卡洛斯及艾俄洛斯KD。在DL1下腫瘤中展現27% IRAK4 KD及40-66%伊卡洛斯及艾俄洛斯KD。在臨床前種類之MYD88突變腫瘤中在每三週一次進行之情況下觀測到至少72 h之目標降解，產生穩固抗腫瘤活性之概況。 * * * * *

儘管吾人已描述多個本發明實施例，但顯而易知，可改變吾等基礎實例以提供利用本發明化合物及方法之其他實施例。因此，應瞭解，本發明之範疇應由隨附申請專利範圍而非以實例方式表示之特定實施例界定。

圖1展示劑量遞增與MTD/RP2D確認(1a期)及劑量擴展(1b期)之研究方案。

圖2描繪在DL1及DL2下之血漿濃度及PK，展示曝露中與劑量成比例的增加。

圖3展示藉由PBMC FLOW量測之在DL1及DL2下血液中之IRAK4、伊卡洛斯及艾俄洛斯降解。

圖4展示藉由目標性MS量測之在DL1下腫瘤中之IRAK4、伊卡洛斯及艾俄洛斯降解。

Claims (22)

1. 一種液體調配物，其包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑及/或載劑； 其中化合物A為N-[5-(2-羥基丙-2-基)-2-[(1r,4r)-4-{[6-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲基}環己基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺。
2. 如請求項1之液體調配物，其包含濃度為該調配物總重量之約0.05%-1.5% w/w的化合物A。
3. 如請求項1之液體調配物，其包含濃度為約0.5-15 mg/mL之化合物A。
4. 如請求項1至3中任一項之液體調配物，其包含濃度為該調配物總重量之約10%-50% w/w的增溶劑。
5. 如請求項1至3中任一項之液體調配物，其包含濃度為約100-500 mg/mL之增溶劑。
6. 如請求項1至5中任一項之液體調配物，其包含濃度為該調配物總重量之約0.5%-1.5% w/w的pH調節劑。
7. 如請求項1至5中任一項之液體調配物，其包含濃度為約5-15 mg/mL之pH調節劑。
8. 如請求項1至7中任一項之液體調配物，其為約pH 2至約pH 6。
9. 如請求項1至8中任一項之液體調配物，其為體積為約10 mL至約50 mL之單位劑型。
10. 一種治療患者之復發性及/或難治性B細胞非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphomas)之方法，其包含向該患者投與治療有效量的如請求項1至9中任一項之液體調配物。
11. 如請求項10之方法，其中該復發性及/或難治性B細胞非霍奇金氏淋巴瘤選自彌漫性大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)、活性B細胞彌漫性大B細胞淋巴瘤(active B-cell diffuse large B-cell lymphoma，ABC DLBCL)、原發性縱隔B細胞淋巴瘤、原發性結外淋巴瘤、原發性CNS淋巴瘤、原發性皮膚大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma，SLL)、套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)、邊緣區淋巴瘤、結邊緣區B細胞淋巴瘤、脾邊緣區B細胞淋巴瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、黏膜相關淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenström macroglobulinemia)、毛細胞白血病(hairy cell leukemia，HCL)及原發性眼內淋巴瘤。
12. 如請求項10至11中任一項之方法，其中該方法包含向該患者投與至多約10.0 mg/kg之劑量的化合物A。
13. 如請求項10至12中任一項之方法，其中該方法包含向該患者投與至多約5.0 mg/kg之劑量的化合物A。
14. 如請求項10至11中任一項之方法，其中該方法包含向該患者投與至多約600 mg之劑量的化合物A。
15. 如請求項10至11中任一項之方法，其中該方法包含向該患者投與至多約300 mg之劑量的化合物A。
16. 如請求項10至15中任一項之方法，其中該方法包含向該患者靜脈內投與化合物A。
17. 如請求項10至16中任一項之方法，其中該方法包含每三週一次(Q3W)向該患者投與化合物A。
18. 如請求項17之方法，其中該方法包含在21天週期之第1天向該患者投與化合物A。
19. 如請求項17之方法，其中該方法包含在21天週期之第1天向患者投與約0.16 mg/kg、約0.32 mg/kg、約0.64 mg/kg、約1.25 mg/kg、約2.0 mg/kg、約3.0 mg/kg、約4.2 mg/kg或約5.6 mg/kg的化合物A。
20. 如請求項10至16中任一項之方法，其中該方法包含每三週兩次向該患者投與化合物A。
21. 如請求項20之方法，其中該方法包含在21天週期之第1天及第2天向該患者投與化合物A。
22. 如請求項21之方法，其中該方法包含在21天週期之第1天及第2天向患者投與約0.16 mg/kg、約0.32 mg/kg、約0.64 mg/kg、約1.25 mg/kg、約2.0 mg/kg、約3.0 mg/kg、約4.2 mg/kg或約5.6 mg/kg的化合物A。