TW202342533A - Ccr8抗原結合單元及其用途 - Google Patents
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- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
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- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Abstract
本文描述具有增強之結合、配位體阻斷及抗體依賴性細胞毒性的針對CCR8之抗體。亦描述藉由使用包含上文所述之CCR8抗體之調配物靶向癌症患者中之腫瘤浸潤淋巴球來治療癌症的方法。
Description
本揭示案屬於基於抗體之治療劑領域。更具體而言,本揭示案係針對抗CCR8組合物及使用其治療疾病之方法。
儘管免疫療法有望用於癌症治療,但近80%之患者對檢查點抑制劑(CPI)療法無反應。調控性T細胞(Treg)經由多種抑制機制來抑制腫瘤微環境中之免疫反應,已提出其在此CPI功效缺乏中發揮關鍵作用。因此,有針對性地耗竭Treg應可促進更有效之抗腫瘤免疫。CCR8係一種趨化激素受體,其在活化之人類腫瘤駐留Treg上選擇性表現,且此等腫瘤內CCR8+ Treg已顯示可驅動免疫抑制,從而導致預後不良。因此,CCR8可能成為藉由選擇性地耗竭腫瘤內免疫抑制性Treg細胞之癌症免疫療法的標靶。靶向人類CCR8之抗體可引起腫瘤中之Treg耗竭,且使腫瘤對CPI療法(如抗PD-1治療)敏感。
本文揭示包含輕鏈互補決定區(CDR) (係指輕鏈可變區)及重鏈CDR (係指重鏈可變區)之抗原結合單元。在一些態樣中,抗原結合單元結合於CCR8且阻止CCR8與在免疫細胞表面表現之C-C基元趨化激素配位體1 (CCL1)結合。
在一些實施例中,抗原結合單元在附接至可結晶片段(Fc)區及尤其突變之Fc變異體時,展現增強之抗體依賴性細胞毒性(ADCC),從而殺死表現CCR8之Treg細胞。
在一些實施例中,抗原結合單元在轉譯後修飾(PTM)位點包含至少一個突變。在一些實施例中,至少一個突變為N28G突變、N28Q突變、N28I突變、N28S突變、G29A突變、G29I突變及G29V突變中之至少一者。在一些實施例中,突變為輕鏈CDR1中之N28G突變。
在一些實施例中,重鏈CDR包含HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3,其中該HC-CDR1、該HC-CDR2及該HC-CDR3各自包含與選自以下之序列具有至少60%、65%、70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97% 98%或99% (包括具有此等值作為端點之任何範圍(例如60%-85%))一致性的序列:SEQ ID NO: 13-15、19-22、71-73、77、78、81、83-85、89、91-93、97、98及112-118。
在一些實施例中,重鏈CDR包含HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3,其中該HC-CDR1、該HC-CDR2及該HC-CDR3各自包含選自SEQ ID NO: 13-15、19-22、71-73、77、78、81、83-85、89、91-93、97、98及112-118之序列。
在一些實施例中,重鏈CDR包含HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3,其中該HC-CDR1、該HC-CDR2及該HC-CDR3各自包含選自SEQ ID NO: 13-15、19-22、89、114及115之序列。
在一些實施例中,重鏈CDR包含HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3,其中該HC-CDR1、該HC-CDR2及該HC-CDR3各自包含選自SEQ ID NO: 83-85及116-118之序列。
在一些實施例中,HC-CDR1包含選自SEQ ID NO: 13、71、83、115及117之序列,HC-CDR2包含選自SEQ ID NO: 14、72、77、84、89、91、92、97、114、116及118之序列,且HC-CDR3包含選自SEQ ID NO: 15、19-22、73、78、81、85、93、98、112及113之序列。
在一些實施例中,HC-CDR1包含選自SEQ ID NO: 13及115之序列,HC-CDR2包含選自SEQ ID NO: 14、89及114之序列,且HC-CDR3包含選自SEQ ID NO: 15及19-22之序列。
在一些實施例中,HC-CDR1包含選自SEQ ID NO: 83及117之序列,HC-CDR2包含選自SEQ ID NO: 84、116及118之序列,且HC-CDR3包含SEQ ID NO: 85之序列。
在一些實施例中,輕鏈CDR包含LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3,其中該LC-CDR1、該LC-CDR2及該LC-CDR3各自包含與選自以下之序列具有至少60%、65%、70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99% (包括具有此等值作為端點之任何範圍(例如60%-85%))一致性的序列:SEQ ID NO: 16-18、23、24、25、74-76、79、80、82、86-88、90、94-96及99-111。
在一些實施例中,輕鏈CDR包含LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3,其中該LC-CDR1、該LC-CDR2及該LC-CDR3各自包含選自SEQ ID NO: 16-18、23、24、25、74-76、79、80、82、86-88、90、94-96及99-111之序列。
在一些實施例中,輕鏈CDR包含LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3,其中該LC-CDR1、該LC-CDR2及該LC-CDR3各自包含選自SEQ ID NO: 16-18、23、24、25、90及102-106之序列。
在一些實施例中,輕鏈CDR包含LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3,其中該LC-CDR1、該LC-CDR2及該LC-CDR3各自包含選自SEQ ID NO: 86-88之序列。
在一些實施例中,LC-CDR1包含選自SEQ ID NO: 16、74、79、86、90、94、99及102-109之序列,LC-CDR2包含選自SEQ ID NO: 17、75、80、87、95、100、110及111之序列,且LC-CDR3包含選自SEQ ID NO: 18、23-25、76、82、88、96及101之序列。
在一些實施例中,LC-CDR1包含選自SEQ ID NO: 16、90及102-106之序列,LC-CDR2包含SEQ ID NO: 17之序列,且LC-CDR3包含選自SEQ ID NO: 18及23-25之序列。
在實施例中,LC-CDR1包含SEQ ID NO: 86之序列,LC-CDR2包含SEQ ID NO: 87之序列,且LC-CDR3包含SEQ ID NO: 88之序列。
在一些實施例中,重鏈CDR包含HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3,其中該HC-CDR1、該HC-CDR2及該HC-CDR3分別包含選自以下之群的胺基酸序列:SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14及SEQ ID NO: 15;SEQ ID NO:13、SEQ ID NO: 14及SEQ ID NO: 19;SEQ ID NO:13、SEQ ID NO: 14及SEQ ID NO: 20;SEQ ID NO:13、SEQ ID NO: 14及SEQ ID NO: 21;SEQ ID NO:13、SEQ ID NO: 14及SEQ ID NO: 22;SEQ ID NO:71、SEQ ID NO: 72及SEQ ID NO: 73;SEQ ID NO:71、SEQ ID NO: 77及SEQ ID NO: 78;SEQ ID NO: 71、SEQ ID NO: 72及SEQ ID NO: 81;SEQ ID NO: 83、SEQ ID NO: 84及SEQ ID NO: 85;SEQ ID NO:13、SEQ ID NO: 89及SEQ ID NO: 15;SEQ ID NO:13、SEQ ID NO: 91及SEQ ID NO: 15;SEQ ID NO: 71、SEQ ID NO: 92及SEQ ID NO: 93;SEQ ID NO:13、SEQ ID NO: 97及SEQ ID NO: 98;SEQ ID NO:13、SEQ ID NO: 97及SEQ ID NO: 112;SEQ ID NO:13、SEQ ID NO: 97及SEQ ID NO: 113;SEQ ID NO:13、SEQ ID NO: 114及SEQ ID NO: 15;SEQ ID NO:115、SEQ ID NO: 114及SEQ ID NO: 15;SEQ ID NO: 83、SEQ ID NO: 116及SEQ ID NO: 85;SEQ ID NO:117、SEQ ID NO: 116及SEQ ID NO: 85;以及SEQ ID NO: 83、SEQ ID NO: 118及SEQ ID NO: 85。
在一些實施例中,輕鏈CDR包含LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3,其中該LC-CDR1、該LC-CDR2及該LC-CDR3 分別包含選自以下之群的胺基酸序列:SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17及SEQ ID NO: 18;SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17及SEQ ID NO: 23;SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17及SEQ ID NO: 24;SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17及SEQ ID NO: 25;SEQ ID NO: 74、SEQ ID NO: 75及SEQ ID NO: 76;SEQ ID NO: 79、SEQ ID NO: 80及SEQ ID NO: 76;SEQ ID NO: 79、SEQ ID NO: 75及SEQ ID NO: 82;SEQ ID NO: 86、SEQ ID NO: 87及SEQ ID NO: 88;SEQ ID NO: 90、SEQ ID NO: 17及SEQ ID NO: 18;SEQ ID NO: 94、SEQ ID NO: 95及SEQ ID NO: 96;SEQ ID NO: 79、SEQ ID NO: 75及SEQ ID NO: 76;SEQ ID NO: 99、SEQ ID NO: 100及SEQ ID NO: 101;SEQ ID NO: 101、SEQ ID NO: 17及SEQ ID NO: 18;SEQ ID NO: 103、SEQ ID NO: 17及SEQ ID NO: 18;SEQ ID NO: 104、SEQ ID NO: 17及SEQ ID NO: 18;SEQ ID NO: 105、SEQ ID NO: 17及SEQ ID NO: 18;SEQ ID NO: 106、SEQ ID NO: 17及SEQ ID NO: 18;SEQ ID NO: 107、SEQ ID NO: 100及SEQ ID NO: 101;SEQ ID NO: 108、SEQ ID NO: 100及SEQ ID NO: 101;SEQ ID NO: 109、SEQ ID NO: 100及SEQ ID NO: 101;以及SEQ ID NO: 99、SEQ ID NO: 111及SEQ ID NO: 101。
在一些實施例中,重鏈CDR包含HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3,輕鏈CDR包含LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3,其中HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3分別包含選自以下之群的胺基酸序列:SEQ ID NO: 13、14、15、16、17及18;SEQ ID NO: 13、14、19、16、17及18;SEQ ID NO: 13、14、20、16、17及18;SEQ ID NO: 13、14、21、16、17及18;SEQ ID NO: 13、14、22、16、17及18;SEQ ID NO: 13、14、15、16、17及23;SEQ ID NO: 13、14、15、16、17及24;SEQ ID NO: 13、14、15、16、17及25;SEQ ID NO: 13、14、19、16、17及23;SEQ ID NO: 13、14、20、16、17及23;SEQ ID NO: 13、14、21、16、17及23;SEQ ID NO: 13、14、22、16、17及23;SEQ ID NO: 13、89、15、90、17及18;SEQ ID NO: 13、89、15、102、17及18;SEQ ID NO: 13、89、15、103、17及18;SEQ ID NO: 13、89、15、104、17及18;SEQ ID NO: 13、89、15、16、17及18;SEQ ID NO: 13、89、15、105、17及18;SEQ ID NO: 13、89、15、106、17及18;SEQ ID NO: 13、114、15、16、17及18;以及SEQ ID NO: 115、114、15、16、17及18。
在一些實施例中,重鏈CDR包含HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3,輕鏈CDR包含LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3,其中HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3分別包含選自以下之群的胺基酸序列:SEQ ID NO: 83、84、85、86、87及88;SEQ ID NO: 83、116、85、86、87及88;SEQ ID NO: 117、116、85、86、87及88;以及SEQ ID NO: 83、118、85、86、87及88。
在一些實施例中,抗原結合單元包含重鏈CDR,其包含與選自以下之序列具有至少60%、65%、70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97% 98%或99% (包括具有此等值作為端點之任何範圍(例如60%-85%))一致性的序列:SEQ ID NO: 1、3、4、5、6、7、11、12、26、28、30、32、34、36、37、39、41、54-59、61及66-70。
在一些實施例中,抗原結合單元包含重鏈CDR,其包含選自以下之序列:SEQ ID NO: 1、3、4、5、6、7、11、12、26、28、30、32、34、36、37、39、41、54-59、61及66-70。
在一些實施例中,抗原結合單元包含輕鏈CDR,其包含與選自以下之序列具有至少60%、65%、70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97% 98%或99% (包括具有此等值作為端點之任何範圍(例如60%-85%))一致性的序列:SEQ ID NO: 2、8、9、10、27、29、31、33、35、38、40、42-53、60及62-65。
在一些實施例中,抗原結合單元包含輕鏈CDR,其包含選自以下之序列:SEQ ID NO: 2、8、9、10、27、29、31、33、35、38、40、42-53、60及62-65。
在一些實施例中,抗原結合單元包含重鏈CDR及輕鏈CDR,其中該重鏈CDR及該輕鏈CDR分別包含選自以下之群的胺基酸序列:SEQ ID NO: 1及2;SEQ ID NO: 3及2;SEQ ID NO: 4及2;SEQ ID NO: 5及2;SEQ ID NO: 6及2;SEQ ID NO: 7及2;SEQ ID NO: 1及8;SEQ ID NO: 1及9;SEQ ID NO: 1及10;SEQ ID NO: 3及8;SEQ ID NO: 4及8;SEQ ID NO: 5及8;SEQ ID NO: 6及8;SEQ ID NO: 11及8;SEQ ID NO: 12及8;SEQ ID NO: 34及35;SEQ ID NO: 34及43;SEQ ID NO: 34及44;SEQ ID NO: 34及45;SEQ ID NO: 34及46;SEQ ID NO: 34及47;SEQ ID NO: 34及48;SEQ ID NO: 56及2;SEQ ID NO: 57及2;SEQ ID NO: 58及2;SEQ ID NO: 59及2;SEQ ID NO: 56及60;SEQ ID NO: 57及60;SEQ ID NO: 58及60;以及SEQ ID NO: 58及60。在一些實施例中,重鏈CDR及輕鏈CDR分別包含選自以下之群的胺基酸序列:SEQ ID NO: 1及2;SEQ ID NO: 3及2;SEQ ID NO: 4及2;SEQ ID NO: 5及2;SEQ ID NO: 6及2;SEQ ID NO: 7及2;SEQ ID NO: 1及8;以及SEQ ID NO: 1及9。
在一些實施例中,抗原結合單元包含重鏈CDR及輕鏈CDR,其中該重鏈CDR及該輕鏈CDR分別包含選自以下之群的胺基酸序列:SEQ ID NO: 32及33;SEQ ID NO: 61及62;SEQ ID NO: 61及63;SEQ ID NO: 61及64;SEQ ID NO: 61及65;SEQ ID NO: 66及62;SEQ ID NO: 67及62;SEQ ID NO: 68及62;SEQ ID NO: 69及62;以及SEQ ID NO: 70及62。
在一些實施例中,抗原結合單元包含IgG1構架,在Fc區有或無突變。
在一些實施例中,抗原結合單元為單株抗體、人類化抗體或嵌合抗體。在一些實施例中,抗原結合單元為scFv、Fab'、單鏈Fab (scFab')、Fd或F(ab')
2、sFC、Fv或ccFv。在一些實施例中,抗原結合單元競爭結合抗原結合單元所識別之抗原決定基。
在其他實施例中,提供醫藥組合物,其包含本文揭示之抗原結合單元中之任一者及醫藥學上可接受之賦形劑。
在其他實施例中,提供經分離之核酸,其編碼本文揭示之抗原結合單元中之任一者。
在其他實施例中,提供載體,其包含編碼本文揭示之抗原結合單元中之任一者的核酸序列。
在其他實施例中,提供宿主細胞,其表現本文揭示之抗原結合單元中之任一者。
在其他實施例中,提供宿主細胞,其包含編碼本文揭示之抗原結合單元中之任一者的核酸。
在其他實施例中,提供產生本文揭示之抗原結合單元中之任一者的方法。該等方法包括在適合於表現該抗原結合單元之條件下培養本文揭示之宿主細胞中之任一者;及分離由該宿主細胞表現之抗原結合單元。
在其他實施例中,提供根除免疫細胞群體之方法。該等方法包括使免疫細胞與本文揭示之抗原結合單元中之任一者接觸。在一些態樣中,免疫細胞為調控性T細胞(Treg)。在其他實施例中,免疫細胞為駐留在腫瘤中之Treg。
在其他實施例中,提供治療有需要之個體之癌症的方法。該等方法包括向有需要之個體投與有效量之本文所述之抗原結合單元。在實施例中,方法包括重複投與步驟持續一段時間,諸如直至該個體無癌症。在一些實施例中,癌症為血液癌症或實體腫瘤。在一些實施例中,治療癌症包括減小腫瘤體積。
在其他實施例中,提供一種治療有需要之個體之癌症的方法。該方法包括向有需要之個體投與有效量之醫藥組合物,其包含醫藥學上可接受之賦形劑及本文揭示之任何抗原結合單元。在實施例中,方法包括重複投與步驟持續一段時間,諸如直至該個體無癌症。在一些實施例中,癌症為血液癌症或實體腫瘤。在一些實施例中,治療癌症包括減小腫瘤體積。
儘管本文已顯示及描述本揭示案之較佳實施例,但對於所屬領域之技術人員而言顯而易見此類實施例僅以示例之方式提供。在不脫離本發明之情況下,所屬領域之技術人員現將想到許多變化、改變及替換。應當理解,在實施本發明時可採用本文描述之本發明實施例之各種替代方案。以下申請專利範圍旨在限定本發明之範疇,且藉此覆蓋此等申請專利範圍及其等同物範疇內之方法及結構。
I. 定義
為方便起見,此處收集說明書、實例及申請專利範圍中所採用之某些術語。除非另有定義,否則本揭示案中使用之所有技術及科學術語均具有與本揭示案所屬領域之普通技術人員普遍理解相同之含義。
在提供值範圍之情況下,應理解除非上下文另有明確規定,否則涵蓋在該範圍之上限與下限之間的各中間值及該陳述之範圍內的任何其他陳述或中間值,精確至下限單位之十分位。此等更小範圍之上限及下限可獨立地包括在更小範圍內且亦涵蓋在內,受制於所陳述範圍內之任何具體排除之界限。當所陳述之範圍包括界限中之一者或兩者時,不包括彼等所包括之界限中之一者或兩者的範圍亦包括在內。
本說明書中提到之所有公佈及專利申請案均以引用之方式併入本文中,引用程度如同各個別公佈或專利申請案具體且單獨地指示以引用之方式併入一般。
緊接在數值之前的字詞「約」意謂該值加或減10%之範圍,例如「約50」意謂45至55,「約25,000」意謂22,500至27,500等,除非本揭示案之上下文另有指示,或與此類解釋不一致。例如,在諸如「約49、約50、約55」之數值清單中,「約50」意謂延伸至小於前值與後值之間的間隔之一半的範圍,例如大於49.5至小於52.5。此外,片語「小於約」一個值或「大於約」一個值應當根據本文提供之術語「約」之定義來理解。
本揭示案之組合物可包含所揭示之組分、基本上由所揭示之組分組成或由所揭示之組分組成。
除非另有說明,否則所有百分比、份數及比率均以局部組合物之總重量計,且所有量測均在約25℃下進行。
片語「醫藥學上可接受」係指在合理醫學判斷範圍內,適合與人類及/或其他哺乳動物之組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症,與合理收益/風險比相稱的彼等化合物、鹽、組合物、劑型等。在一些態樣中,「醫藥學上可接受」意謂經聯邦政府或州政府之監管機構批准,或列在美國藥典或其他公認之藥典中用於哺乳動物(例如,動物),且更具體地用於人類。
術語「治療」在本文中使用,例如在提及治療癌症之方法時,且通常包括施用化合物或組合物以相對於未接受化合物或組合物之個體,降低個體中醫學疾患(例如,癌症)之症狀的頻率或延遲症狀的發作。此可包括以改善或穩定個體疾患(例如,腫瘤生長之消退)之方式逆轉、減少或阻止疾患之症狀、臨床徵象及潛在病理。
術語「多肽」、「肽」及「蛋白質」在本文中可互換使用,係指任何長度之胺基酸之聚合物。聚合物可為線性、環狀或分支的,其可包含經修飾之胺基酸,且其可間雜有非胺基酸。該等術語亦涵蓋已例如經由硫酸化、糖基化、脂化、乙醯化、磷酸化、碘化、甲基化、氧化、蛋白水解加工、磷酸化、異戊二烯化、外消旋化、硒醯化、在轉移RNA介導下胺基酸添加至蛋白質(諸如精胺醯化)、泛素化或任何其他操作(諸如與標記組分結合)進行修飾之胺基酸聚合物。如本文所用,術語「胺基酸」係指天然及/或非天然或合成胺基酸,包括甘胺酸及D或L光學異構物,以及胺基酸類似物及肽模擬物。「源自」指定蛋白質之多肽或胺基酸序列係指多肽之來源。較佳地,多肽之胺基酸序列基本上與該序列中編碼之多肽或其一部分相同,其中該部分由至少10-20個胺基酸或至少20-30個胺基酸或至少30-50個胺基酸組成,或可藉由序列中編碼之多肽進行免疫學鑑定。此術語亦包括自指定核酸序列表現之多肽。
如本文所用,術語「抗原結合單元」係指免疫球蛋白分子及免疫球蛋白分子之免疫活性部分,亦即含有特異性結合抗原(與抗原「發生免疫反應」)之抗原結合位點的分子。術語「抗原結合單元」亦涵蓋各種物種來源之免疫球蛋白分子,包括無脊椎動物及脊椎動物。在結構上,最簡單之天然存在之抗體(例如,IgG)包含四條多肽鏈,兩條重鏈(H)及兩條輕鏈(L),藉由二硫鍵相互連接。免疫球蛋白代表一大類分子,包括若干種類型之分子,諸如IgD、IgG、IgA、IgM及IgE。術語「免疫球蛋白分子」包括例如雜合抗體或改變之抗體及其片段。已顯示抗體之抗原結合功能可藉由天然存在之抗體之片段來執行。此等片段統稱為「抗原結合單元」。術語「抗原結合單元」亦涵蓋任何含有多肽鏈之分子結構,其具有適合且識別抗原決定基之特定形狀,其中一或多種非共價結合相互作用穩定分子結構與抗原決定基之間的複合物。
若抗原結合單元以比其結合一或多種其他參考抗原(包括多肽或其他物質)更大之親和力或親合力結合抗原,則抗原結合單元與抗原「特異性結合」或「發生免疫反應」。
如本文所用,「抗原」意謂由抗原結合單元特異性識別及結合之物質。抗原可包括肽、蛋白質、糖蛋白、多醣及脂質;其部分及其組合。非限制性示例性抗原包括來自人類、鼠類及其其他同源物之CCR8。
術語「生物樣品」涵蓋自生物體獲得之多種樣品類型,且可用於診斷或監測分析。該術語包括血液及其他生物來源之液體樣品、固體組織樣品,例如生檢標本或組織培養物或源自其之細胞及其後代。該術語涵蓋在購買後以任何方式,諸如藉由試劑處理、溶解或富集某些組分處理過之樣品。該術語涵蓋臨床樣品,且亦包括細胞培養物中之細胞、細胞上清液、細胞溶解物、血清、血漿、生物體液及組織樣品。
「嵌合」蛋白含有至少一種融合多肽,其包含在序列中位置與自然界中存在之位置不同的區域。該等區域通常可存在於單獨蛋白質中,且在融合多肽中聚集在一起;或者其通常可存在於同一蛋白質中,但在融合多肽中以新的排列方式置放。嵌合蛋白可藉由例如化學合成或藉由產生及轉譯其中肽區域以所需關係進行編碼之多核苷酸來產生。
基因「資料庫」表示一組儲存之資料,其代表一系列包括核苷酸及肽序列之序列,其亦代表一系列生物參考材料。
「結構域」係指蛋白質之一部分,其在物理上或功能上區別於蛋白質或肽之其他部分。物理定義之結構域包括彼等特別疏水或親水之胺基酸序列,例如彼等與膜相關聯或與細胞質相關聯之序列。結構域亦可由內部同源性定義,該同源性例如由基因重複產生。功能定義之結構域具有獨特生物學功能。例如,受體之配位體結合結構域係結合配位體之結構域。抗原結合結構域係指抗原結合單元或抗體中與抗原結合之部分。功能定義之結構域不需要由連續胺基酸序列編碼。功能定義之結構域可含有一或多個物理定義之結構域。例如,受體通常分為細胞外配位體結合結構域、跨膜結構域及細胞內效應結構域。
如本文所用,「表現」係指多核苷酸轉錄成mRNA之過程及/或經轉錄之mRNA (亦稱為「轉錄物」)隨後轉譯成肽、多肽或蛋白質之過程。轉錄物及編碼之多肽統稱為基因產物。若多核苷酸源自基因組DNA,則表現可包括真核細胞中mRNA之剪接。
「細胞株」或「細胞培養物」表示在活體外生長或維持之細菌、植物、昆蟲或高級真核細胞。細胞之後代可能與親本細胞不完全相同(無論在形態學、基因型亦或表型上)。
「融合基因」係由至少兩種連接在一起之異源多核苷酸組成之基因。
術語「基因」或「基因片段」在本文中可互換使用。其係指含有至少一個開讀框之多核苷酸,其在轉錄及轉譯後能夠編碼特定蛋白質。基因或基因片段可為基因組、cDNA或合成的,只要該多核苷酸含有至少一個開讀框,其可覆蓋整個編碼區或其區段。
「異源」係指源自基因型上不同於進行比較之實體之其餘部分的實體。例如,自天然編碼序列中移除且可操作地連接至非天然序列之編碼序列的啟動子係異源啟動子。應用於多核苷酸、多肽之術語「異源」係指多核苷酸或多肽源自基因型上不同於進行比較之實體之其餘部分。例如,異源多核苷酸或抗原可源自不同物種來源、不同細胞類型及不同個體之相同類型細胞。
「宿主細胞」包括可為或已成為主題載體之接受者的個別細胞或細胞培養物。宿主細胞包括單個宿主細胞之後代。由於自然、意外或故意突變,後代可能不一定與原始親本細胞完全相同(在形態學或基因組或總DNA補體方面)。宿主細胞包括在活體內用載體轉染之細胞。「宿主細胞」可指作為單細胞實體培養之原核細胞、真核細胞或細胞株,其可或已用作重組載體或其他轉移多核苷酸之接受者,且包括已轉染之原始細胞的後代。應當理解,由於自然、意外或故意突變,單個細胞之後代在形態學或基因組或總DNA補體方面不一定與原始親本細胞完全相同。
如本文所用,術語「經分離」係指與多核苷酸、肽、多肽、蛋白質、抗體或其片段在自然界中通常相關聯之成分(細胞及其他)分離。所屬領域之技術人員顯而易見,非天然存在之多核苷酸、肽、多肽、蛋白質、抗體或其片段不需要「分離」以將其與其天然存在之對應物區分開來。此外,「濃縮」、「分離」或「稀釋」之多核苷酸、肽、多肽、蛋白質、抗體或其片段與其天然存在之對應物的區別在於與其天然存在之對應物,每體積之濃度或分子數大於「濃度」或小於「分離」。可在絕對基礎上量測富集,諸如每體積溶液之重量,或者可相對於源混合物中存在之第二種潛在干擾物質進行量測。在一些實施例中,增加富集為較佳。因此,例如,較佳2倍富集,更佳10倍富集,更佳100倍富集,甚至更佳1000倍富集。物質亦可藉由人工組裝過程,諸如藉由化學合成或重組表現以分離狀態提供。
「連接」及「融合(fused)」或「融合(fusion)」在本文中可互換使用。此等術語係指藉由包括化學結合或重組手段之任何方式將兩種以上之化學要素或組分接合在一起。「同框融合」係指以維持原始開讀框(ORF)之正確閱讀框之方式接合兩個或更多個ORF以形成連續更長之ORF。因此,所得重組融合蛋白係含有兩個或更多個區段之單一蛋白質,此等區段對應於由原始ORF編碼之多肽(該等區段在自然界中通常不會如此接合)。儘管閱讀框因此在整個融合區段中為連續的,但區段可在物理上或空間上藉由例如同框連接子序列(例如,「彎曲子(flexon)」)分開。
「可操作地連接(Operably linked)」或「可操作地連接(operatively linked)」係指並置,其中如此描述之組分處於允許其以其預期方式起作用之關係中。舉例而言,若啟動子序列促進編碼序列之轉錄,則啟動子序列可操作地連接至編碼序列。例如,肽序列(例如Fc)以實現功能結構(例如抗體)之方式連接至另一肽序列(例如抗原結合單元)。
術語「多核苷酸」、「核酸」、「核苷酸」及「寡核苷酸」可互換使用。其係指任何長度之多聚體形式之核苷酸,去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸,或其類似物。多核苷酸可具有任何三維結構,且可執行任何已知或未知之功能。以下為多核苷酸之非限制性實例:基因或基因片段之編碼或非編碼區、自連鎖分析定義之基因座(基因座)、外顯子、內含子、信使RNA (mRNA)、轉移RNA、核糖體RNA、核酶、cDNA、重組多核苷酸、分支多核苷酸、質體、載體、任何序列之經分離之DNA、任何序列之經分離之RNA、核酸探針、引子、寡核苷酸或合成DNA。多核苷酸可包含經修飾之核苷酸,諸如甲基化核苷酸及核苷酸類似物。若存在,則可在聚合物組裝之前或之後對核苷酸結構進行修飾。核苷酸序列可間雜有非核苷酸組分。多核苷酸可在聚合後,諸如藉由與標記組分結合進行進一步修飾。
應用於多核苷酸之「重組」意謂該多核苷酸為選殖、限制及/或連接步驟以及產生不同於自然界中發現之多核苷酸之構築體的其他程序之各種組合的產物。
在多肽之上下文中,「序列」為多肽中自胺基至羧基末端方向之胺基酸順序,其中序列中彼此相鄰之殘基在多肽之一級結構中係連續的。序列亦可為已知在一個或兩個方向上包含額外殘基之多肽部分之線性序列。
「載體」為核酸分子,較佳自我複制,其將***之核酸分子轉移至宿主細胞中及/或宿主細胞之間。該術語包括主要用於將DNA或RNA***細胞中之載體、主要用於複製DNA或RNA之載體之複制以及用於轉錄及/或轉譯DNA或RNA之表現載體。亦包括提供超過一種上述功能之載體。「表現載體」係在引入合適之宿主細胞中時可經轉錄且轉譯成多肽的多核苷酸。「表現系統」通常指由可用以產生所需表現產物之表現載體構成的合適宿主細胞。
術語「治療(treatment)」、「治療(treating)」、「治療(treat)」及其類似術語在本文中用以通常指獲得所需藥理及/或生理作用。該作用可在完全或部分預防疾病或其症狀方面為預防性的,及/或在部分或完全穩定或治癒疾病及/或可歸因於該疾病之有害作用方面為治療性的。如本文所用,「治療」涵蓋哺乳動物(例如小鼠、大鼠、兔、豬、靈長類動物,包括人類及其他猿,特別是人類)中疾病之任何治療,且包括:(a)預防疾病或症狀發生在可能易患該疾病或症狀但尚未診斷患有該疾病或症狀之個體中;(b)抑制疾病症狀;(c)阻止疾病發展;(d)減輕疾病症狀;(e)引起疾病或症狀消退;或其任何組合。
術語「接受者」、「個體(individual)」、「個體(subject)」、「宿主」及「患者」在本文中可互換使用,且係指任何需要診斷、治療或療法之哺乳動物個體,尤其人類。
術語「癌症」、「贅瘤」、「腫瘤」及「癌瘤」在本文中可互換使用,係指展現相對自主生長之細胞,使得其展現特徵在於顯著喪失對細胞增殖之控制的異常生長表型。一般而言,本申請案中用於偵測或治療之所關注細胞包括癌前(例如,良性)、惡性、轉移前、轉移及非轉移細胞。在「正常細胞」之上下文中使用之術語「正常」意指具有未轉型表型或展現所檢查組織類型之未轉型細胞之形態的細胞。「癌性表型」一般係指作為癌細胞特徵之多種生物現像中之任一種,該等現象可隨癌症類型而變化。癌性表型通常藉由例如細胞生長或增殖(例如,不受控制之生長或增殖)、細胞週期之調節、細胞遷移率、細胞-細胞相互作用或轉移等方面之異常來鑑定。
藉由保留限制或排除可根據范圍或以任何類似方式主張之任何此類組之任何個別成員的權利,包括組內之任何子範圍或子範圍之組合,可出於任何原因主張本揭示案之少於全部之措施。此外,藉由保留限制或排除任何個別替代物、類似物、化合物、配位體、結構或其群、或所主張之群之任何成員的權利,可出於任何原因主張本揭示案之少於全部之措施。
貫穿本揭示案,引用各種專利、專利申請案及公佈。此等專利、專利申請案及公佈之揭示內容以引用之方式整體併入本揭示案中,以便更全面地描述截至本揭示案日期為止所屬領域之技術人員已知之當前最新技術。在所引用之專利、專利申請案及公佈與本揭示案之間存在任何不一致之情況下,以本揭示案為準。
II. 抗原結合單元、組合物及方法
在一個實施例中,本揭示案提供一種抗原結合單元,其包含輕鏈互補決定區(CDR)及重鏈CDR。
在另一個實施例中,本揭示案提供一種抗原結合單元,其包含輕鏈CDR及重鏈CDR,其中該抗原結合單元特異性結合於CCR8及/或阻斷CCL1與CCR8結合。
在另一個實施例中,本揭示案提供一種抗原結合單元,其包含輕鏈CDR及重鏈CDR,以及可操作地連接至該抗原結合單元之可結晶片段(Fc)區,其中該抗原結合單元特異性結合於CCR8及/或阻斷CCL1與CCR8結合。
在另一個實施例中,本揭示案提供一種抗原結合單元,其包含輕鏈CDR及重鏈CDR,以及可操作地連接至該抗原結合單元的在至少一個胺基酸位置中包含突變的可結晶片段(Fc)區,其中該抗原結合單元特異性結合於CCR8及/或阻斷CCL1與CCR8結合且其中Fc區中之突變增強抗體依賴性細胞毒性(ADCC)。
在一些實施例中,可結晶片段(Fc)區包含有或無任何突變之人類免疫球蛋白恆定區(Fc)之至少一部分。在一些實施例中,突變包含S239D突變、I332E突變、L235V突變、F243L突變、R292P突變、Y300L突變、P396L突變或其組合
在一些實施例中,可結晶片段(Fc)區包含無突變(SEQ ID NO: 119)或具有包括S239D/I332E (SEQ ID NO: 120)或L235V/F243L/R292P/Y300L/P396L (SEQ ID NO: 121)之突變的人類IgG1 (Fc)之至少一部分,其中Fc區中之突變增強抗體依賴性細胞毒性(ADCC)。
在一些實施例中,可結晶片段(Fc)區包含選自SEQ ID NO: 119-121之胺基酸序列:
SEQ ID NO: 119
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 120
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 121
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELVGGPSVFLLPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPPEEQYNSTLRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPLVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK。
在本文揭示之任何實施例中,抗原結合單元包含輕鏈CDR (在表1-3中標記為vL或LC)。輕鏈CDR可為抗原結合單元之輕鏈之互補決定區。輕鏈CDR可包含連續胺基酸殘基序列,或經非互補決定區(諸如構架區)隔開且視情況側接該等區域的兩個或更多個連續胺基酸殘基序列。在一些實例中,輕鏈CDR包含兩個或更多個輕鏈CDR,其可稱為輕鏈CDR-1、CDR-2等。在有利實例中,輕鏈CDR包含三個輕鏈CDR,其可分別稱為輕鏈CDR-1、輕鏈CDR-2及輕鏈CDR-3。在一些實例中,存在於共同輕鏈上之一組CDR可統稱為輕鏈CDR。
在其他實施例中,抗原結合單元包含重鏈CDR (在表1-3中標記為vH或HC)。重鏈CDR可為抗原結合單元之重鏈之互補決定區。重鏈CDR可包含連續胺基酸殘基序列,或經非互補決定區(諸如構架區)隔開且視情況側接該等區域的兩個或更多個連續胺基酸殘基序列。在一些實例中,重鏈CDR包含兩個或更多個重鏈CDR,其可稱為重鏈CDR-1、CDR-2等。在有利實例中,重鏈CDR包含三個重鏈CDR,其可分別稱為重鏈CDR-1、重鏈CDR-2及重鏈CDR-3。在一些實例中,存在於共同重鏈上之一組CDR可統稱為重鏈CDR。
在其他實施例中,主題抗原結合單元特異性結合於CCR8。如本文所用,CCR8亦可指直系同源物、同源物、密碼子優化形式、截短形式、片段化形式、突變形式或CCR8序列之任何其他已知之衍生形式。例如,CCR8可為人類CCR8、鼠類CCR8或食蟹獼猴CCR8。
結合特異性可由互補決定區或CDR,諸如輕鏈CDR或重鏈CDR決定。在許多情況下,結合特異性由輕鏈CDR及重鏈CDR決定。重鏈CDR與輕鏈CDR之給定組合提供與其他參考抗原相比,賦予對CCR8更大親和力及/或特異性之給定結合袋。
可藉由所屬領域已知之任何方法表徵或表示抗原結合單元與CCR8之結合。舉例而言,結合可藉由結合親和力表徵,結合親和力可為抗原結合單元與抗原之間的相互作用之強度。結合親和力可藉由所屬領域已知之任何方法,諸如活體外結合分析法來確定。例如,本文揭示之抗原結合單元之結合親和力可在利用表現CCR8之細胞的活體外結合分析法中進行分析時測定。主題抗原結合單元之結合親和力可用Kd表示,Kd為抗體與其相應抗原之間的平衡解離常數。在一些情況下,如本文揭示之抗原結合單元以約10 μM至約1 fM範圍內之Kd特異性結合於CCR8。例如,抗原結合單元可以小於約10 µM、1 µM、0.1 µM、10 nM、1 nM、0.1 nM、10 pM、1 pM、0.1 pM、10 fM、1 fM、0.1 fM或小於0.1 fM之Kd特異性結合於CCR8。
在一些實施例中,抗原結合單元減少或甚至阻止CCR8與CCL1之結合,且因此除其他作用外,亦抑制調控性T細胞之募集及/或諸如β-抑制蛋白之信號傳導因子之募集。
在實施例中,抗原結合單元包含輕鏈CDR及重鏈CDR。主題抗原結合單元可包含
表 1中所列之任何序列。另外或可替代地,主題抗原結合單元可包含與
表 1-3中所列之任何序列具有至少60%、65%、70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97% 98%或99% (包括具有此等值作為端點之任何範圍(例如60%-85%))一致性的序列。
在一些實施例中,抗原結合單元包含輕鏈CDR及重鏈CDR,其中輕鏈CDR及重鏈CDR分別包含選自
表 1 及表 2中所列之輕鏈CDR (vL或LC)或重鏈CDR (vH或HC)序列之任何組合的LC-CDR及HC-CDR。
表1. 可變區之胺基酸序列及Kabat命名系統之CDR定義 | ||||||
SEQ ID NO. | 殖株ID | 可變區之胺基酸序列 | ||||
1 | Hu149-9 vH | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQASGKGLEWVGRIRSKSNFYATAYAASVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTRGRDYGSSYAMDYWGQGTLVTVSS | ||||
2 | Hu149-9 vL | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNANTYLYWFLQKPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPLTFGGGTKVELK | ||||
3 | Hu149-11 vH | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQASGKGLEWVGRIRSKSNFYATAYAASVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTRGREYGSSYAMDYWGQGTLVTVSS | ||||
2 | Hu149-11 vL | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNANTYLYWFLQKPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPLTFGGGTKVELK | ||||
4 | Hu149-12 vH | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQASGKGLEWVGRIRSKSNFYATAYAASVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTRGKEYGSSYAMDYWGQGTLVTVSS | ||||
2 | Hu149-12 vL | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNANTYLYWFLQKPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPLTFGGGTKVELK | ||||
5 | Hu149-13 vH | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQASGKGLEWVGRIRSKSNFYATAYAASVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTRGREYGRSYAMDYWGQGTLVTVSS | ||||
2 | Hu149-13 vL | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNANTYLYWFLQKPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPLTFGGGTKVELK | ||||
6 | Hu149-14 vH | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQASGKGLEWVGRIRSKSNFYATAYAASVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTRGREYGSAYAMDYWGQGTLVTVSS | ||||
2 | Hu149-14 vL | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNANTYLYWFLQKPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPLTFGGGTKVELK | ||||
7 | Hu149-15 vH | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKSNFYATAYAASVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTRGRDYGSSYAMDYWGQGTLVTVSS | ||||
2 | Hu149-15 vL | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNANTYLYWFLQKPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPLTFGGGTKVELK | ||||
1 | Hu149-16 vH | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQASGKGLEWVGRIRSKSNFYATAYAASVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTRGRDYGSSYAMDYWGQGTLVTVSS | ||||
8 | Hu149-16 vL | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNANTYLYWFLQKPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQHLKYPLTFGGGTKVELK | ||||
1 | Hu149-17 vH | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQASGKGLEWVGRIRSKSNFYATAYAASVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTRGRDYGSSYAMDYWGQGTLVTVSS | ||||
9 | Hu149-17 vL | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNANTYLYWFLQKPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQHLSYPLTFGGGTKVELK | ||||
1 | Hu149-18 vH | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQASGKGLEWVGRIRSKSNFYATAYAASVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTRGRDYGSSYAMDYWGQGTLVTVSS | ||||
10 | Hu149-18 vL | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNANTYLYWFLQKPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQHLRYPLTFGGGTKVELK | ||||
3 | Hu149-19 vH | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQASGKGLEWVGRIRSKSNFYATAYAASVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTRGREYGSSYAMDYWGQGTLVTVSS | ||||
8 | Hu149-19 vL | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNANTYLYWFLQKPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQHLKYPLTFGGGTKVELK | ||||
4 | Hu149-20 vH | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQASGKGLEWVGRIRSKSNFYATAYAASVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTRGKEYGSSYAMDYWGQGTLVTVSS | ||||
8 | Hu149-20 vL | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNANTYLYWFLQKPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQHLKYPLTFGGGTKVELK | ||||
5 | Hu149-21 vH | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQASGKGLEWVGRIRSKSNFYATAYAASVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTRGREYGRSYAMDYWGQGTLVTVSS | ||||
8 | Hu149-21 vL | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNANTYLYWFLQKPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQHLKYPLTFGGGTKVELK | ||||
6 | Hu149-22 vH | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQASGKGLEWVGRIRSKSNFYATAYAASVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTRGREYGSAYAMDYWGQGTLVTVSS | ||||
8 | Hu149-22 vL | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNANTYLYWFLQKPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQHLKYPLTFGGGTKVELK | ||||
11 | Hu149-23 vH | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKSNFYATAYAASVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTRGREYGSSYAMDYWGQGTLVTVSS | ||||
8 | Hu149-23 vL | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNANTYLYWFLQKPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQHLKYPLTFGGGTKVELK | ||||
12 | Hu149-24 vH | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKSNFYATAYAASVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTRGKEYGSSYAMDYWGQGTLVTVSS | ||||
8 | 149-24 vL | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNANTYLYWFLQKPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQHLKYPLTFGGGTKVELK | ||||
13 14 15 | Hu149-9 HCDR | TYAMN RIRSKSNFYATAYAASVKG GRDYGSSYAMDY | ||||
16 17 18 | Hu149-9 LCDR | RSSKSLLHSNANTYLY RMSNLAS MQHLEYPLT | ||||
13 14 19 | Hu149-11 HCDR | TYAMN RIRSKSNFYATAYAASVKG GREYGSSYAMDY | ||||
16 17 18 | Hu149-11 LCDR | RSSKSLLHSNANTYLY RMSNLAS MQHLEYPLT | ||||
13 14 20 | Hu149-12 HCDR | TYAMN RIRSKSNFYATAYAASVKG GKEYGSSYAMDY | ||||
16 17 18 | Hu149-12 LCDR | RSSKSLLHSNANTYLY RMSNLAS MQHLEYPLT | ||||
13 14 21 | Hu149-13 HCDR | TYAMN RIRSKSNFYATAYAASVKG GREYGRSYAMDY | ||||
16 17 18 | Hu149-13 LCDR | RSSKSLLHSNANTYLY RMSNLAS MQHLEYPLT | ||||
13 14 22 | Hu149-14 HCDR | TYAMN RIRSKSNFYATAYAASVKG GREYGSAYAMDY | ||||
16 17 18 | Hu149-14 LCDR | RSSKSLLHSNANTYLY RMSNLAS MQHLEYPLT | ||||
13 14 15 | Hu149-15 HCDR | TYAMN RIRSKSNFYATAYAASVKG GRDYGSSYAMDY | ||||
16 17 18 | Hu149-15 LCDR | RSSKSLLHSNANTYLY RMSNLAS MQHLEYPLT | ||||
13 14 15 | Hu149-16 HCDR | TYAMN RIRSKSNFYATAYAASVKG GRDYGSSYAMDY | ||||
16 17 23 | Hu149-16 LCDR | RSSKSLLHSNANTYLY RMSNLAS MQHLKYPLT | ||||
13 14 15 | Hu149-17 HCDR | TYAMN RIRSKSNFYATAYAASVKG GRDYGSSYAMDY | ||||
16 17 24 | Hu149-17 LCDR | RSSKSLLHSNANTYLY RMSNLAS MQHLSYPLT | ||||
13 14 15 | Hu149-18 HCDR | TYAMN RIRSKSNFYATAYAASVKG GRDYGSSYAMDY | ||||
16 17 25 | Hu149-18 LCDR | RSSKSLLHSNANTYLY RMSNLAS MQHLRYPLT | ||||
13 14 19 | Hu149-19 HCDR | TYAM RIRSKSNFYATAYAASVKG GREYGSSYAMDY | ||||
16 17 23 | Hu149-19 LCDR | RSSKSLLHSNANTYLY RMSNLAS MQHLKYPLT | ||||
13 14 20 | Hu149-20 HCDR | TYAMN RIRSKSNFYATAYAASVKG GKEYGSSYAMDY | ||||
16 17 23 | Hu149-20 LCDR | RSSKSLLHSNANTYLY RMSNLAS MQHLKYPLT | ||||
13 14 21 | Hu149-21 HCDR | TYAMN RIRSKSNFYATAYAASVKG GREYGRSYAMDY | ||||
16 17 23 | Hu149-21 LCDR | RSSKSLLHSNANTYLY RMSNLAS MQHLKYPLT | ||||
13 14 22 | Hu149-22 HCDR | TYAMN RIRSKSNFYATAYAASVKG GREYGSAYAMDY | ||||
16 17 23 | Hu149-22 LCDR | RSSKSLLHSNANTYLY RMSNLAS MQHLKYPLT | ||||
13 14 19 | Hu149-23 HCDR | TYAMN RIRSKSNFYATAYAASVKG GREYGSSYAMDY | ||||
16 17 23 | Hu149-23 LCDR | RSSKSLLHSNANTYLY RMSNLAS MQHLKYPLT | ||||
13 14 20 | Hu149-24 HCDR | TYAMN RIRSKSNFYATAYAASVKG GKEYGSSYAMDY | ||||
16 17 23 | Hu149-24 LCDR | RSSKSLLHSNANTYLY RMSNLAS MQHLKYPLT | ||||
表2. 可變區之胺基酸序列 | ||||||
SEQ ID NO. | 名稱 | 序列 | ||||
26 | 191E12H8 HC | DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCSVTGYSITSGYYWNWIRQFPGNKLEWMGYISYDGSNNYNPSLKNRISITRDISKNQFFLKLNSVTTEDTATYYCARQIGLRRGAMDYWGQGTSVTVSS | ||||
27 | 191E12H8 LC | DIQMTQSSSYLSVSLGGRVTITCKASDHINTWLAWYQQKPGNAPRLLISGSTSLKAGVASRFSGSGSGKDYTLTITSLQTEDVATYYCQQYWGIPFTFGGGTKLEIK | ||||
28 | 234G9C12 HC | DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCSVTGYSITSGYYWNWIRQFPGNKLEWMGYTSYDGSNNYNPSFKNRISITRDISKNQFFLKLNSVTTEDTATYYCARQIGLRRGAMDHWGQGTSVTVSS | ||||
29 | 234G9C12 LC | DIQMTQSSSYLSVSLGGRVTITCKASDHINNWLAWYQQKPGNAPRLLISGSTSLRAGVASRFSGSGSGKDYTLTITSLQTEDVATYYCQQYWGIPFTFGGGTKLEIK | ||||
30 | 273H2G6 HC | DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCSVTGYSITSGYYWNWIRQFPGNKLEWMGYISYDGSNNYNPSLKNRISITRDISKNQFFLKLNSVTTEDTATYYCARQVGLRRGAMDYWGQGTSVTVSS | ||||
31 | 273H2G6 LC | DIQMTQSSSYLSVSLGGRVTITCKASDHINNWLAWYQQKPGNAPRLLISGSTSLKAGVASRFSGSGSGKDYTLSITSLQTEDVATYYCQQYWSIPYTFGGGTKLEIK | ||||
32 | 348E2D11 HC | QVQLVETGGGLVRPGNSLKLSCVTSGFSFSNYRMHWLRQPPGKRLEWIAVITVKSDNYGANYAESVKGRFTISRDDSKSSVYLQMNRLREEDTATYYCSSLGRVAYWGQGTLVTVSA | ||||
33 | 348E2D11 LC | DIVMTQSQKFMFTSVGDRVSVTCKASQNVDTNVVWYQQKPGQSPKALIYSASSRYSGVPDRFTGSGSGTDFTLTISNVQSEDLAEYFCQQHNSFPLTFGAGTKLELI | ||||
34 | 149F2C10 HC | EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKSNFYATYYADSVKDRFTISRDDSQDMLYLQMNILKTEDTAIYYCVRGRDYGSSYAMDYWGQGTSVTVSS | ||||
35 | 149F2C10 LC | DIVMTQAAPSVPVTPGESVSISCRSSKSLLHSNGNTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPLTFGAGTKLELK | ||||
34 | 153D4G2 HC | EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKSNFYATYYADSVKDRFTISRDDSQDMLYLQMNILKTEDTAIYYCVRGRDYGSSYAMDYWGQGTSVTVSS | ||||
35 | 153D4G2 LC | DIVMTQAAPSVPVTPGESVSISCRSSKSLLHSNGNTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPLTFGAGTKLELK | ||||
36 | 160D1E3 HC | EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKSNYYATYYADSVKDRFTISRDDSQDMLYLQMNNLKTEDTAIYYCVRGRDYGSSYAMDYWGQGTSVTVSS | ||||
35 | 160D1E3 LC | DIVMTQAAPSVPVTPGESVSISCRSSKSLLHSNGNTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPLTFGAGTKLELK | ||||
34 | 164G10D6 HC | EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKSNFYATYYADSVKDRFTISRDDSQDMLYLQMNILKTEDTAIYYCVRGRDYGSSYAMDYWGQGTSVTVSS | ||||
35 | 164G10D6 LC | DIVMTQAAPSVPVTPGESVSISCRSSKSLLHSNGNTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPLTFGAGTKLELK | ||||
37 | 204A2G12 HC | DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCSVTGYSITSGYYWNWIRQFPGNKLEWMGYISYDGTNNYNPSLKNRISITRDTSKNQFFLKLTSVTTEDTATYYCARQVGLRRAWFAYWGQGTLVTVSA | ||||
38 | 204A2G12 LC | DIQMTQSSSFLSVSLGGRVTITCKASDHINYWLAWYQQKPGNAPRLLISGATSLETGVPSRFSGSGSGKDYTLTITSLQNEDVATYYCHQYWSTPTFGSGTKLEIK | ||||
39 | 262C2G7 HC | DVHLQESGPGLVKPSQSLSLTCSVTGYSITSGYYWNWIRQFPGNKLEWMGYISYDGSNNYNPSLKNRISITRDISKNQFFLKLNSVTTEDTATYYCARQIGLRRGAMDYWGQGTSVTVSS | ||||
40 | 262C2G7 LC | DIQMTQSSSYLSVSLGGRVTITCKASDHINNWLAWYQQKPGNAPRLLISGSTSLKAGVASRFSGSGSGKDYTLTITSLQTEDVATYYCQQYWGIPFTFGGGTKLEIK | ||||
41 | 499B1A5 HC | EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKSNNYATYYADSVKDRFTISRDDSQSMLYLQMNNLKTEDTAMYYCVRHGRSGYLYAMDYWGQGTSVTVSS | ||||
42 | 499B1A5 LC | DIVMTQAAFSNPVTLGTSASISCRSSKSLLHSNGITYLYWYLQKPGQSPQLLIYQMSNLASGVPDRFSSSGSGTDFTLRISRVEAEDVGVYYCAQSLELPLTFGAGTKLELK | ||||
34 | 149F2C10_N28Q HC | EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKSNFYATYYADSVKDRFTISRDDSQDMLYLQMNILKTEDTAIYYCVRGRDYGSSYAMDYWGQGTSVTVSS | ||||
43 | 149F2C10_N28Q LC | DIVMTQAAPSVPVTPGESVSISCRSSKSLLHSQGNTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPLTFGAGTKLELK | ||||
34 | 149F2C10_N28I HC | EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKSNFYATYYADSVKDRFTISRDDSQDMLYLQMNILKTEDTAIYYCVRGRDYGSSYAMDYWGQGTSVTVSS | ||||
44 | 149F2C10_N28I LC | DIVMTQAAPSVPVTPGESVSISCRSSKSLLHSIGNTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPLTFGAGTKLELK | ||||
34 | 149F2C10_N28S HC | EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKSNFYATYYADSVKDRFTISRDDSQDMLYLQMNILKTEDTAIYYCVRGRDYGSSYAMDYWGQGTSVTVSS | ||||
45 | 149F2C10_N28S LC | DIVMTQAAPSVPVTPGESVSISCRSSKSLLHSSGNTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPLTFGAGTKLELK | ||||
34 | 149F2C10_G29A HC | EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKSNFYATYYADSVKDRFTISRDDSQDMLYLQMNILKTEDTAIYYCVRGRDYGSSYAMDYWGQGTSVTVSS | ||||
46 | 149F2C10_G29A LC | DIVMTQAAPSVPVTPGESVSISCRSSKSLLHSNANTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPLTFGAGTKLELK | ||||
34 | 149F2C10_G29I HC | EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKSNFYATYYADSVKDRFTISRDDSQDMLYLQMNILKTEDTAIYYCVRGRDYGSSYAMDYWGQGTSVTVSS | ||||
47 | 149F2C10_G29I LC | DIVMTQAAPSVPVTPGESVSISCRSSKSLLHSNINTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPLTFGAGTKLELK | ||||
34 | 149F2C10_G29V HC | EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKSNFYATYYADSVKDRFTISRDDSQDMLYLQMNILKTEDTAIYYCVRGRDYGSSYAMDYWGQGTSVTVSS | ||||
48 | 149F2C10_G29V LC | DIVMTQAAPSVPVTPGESVSISCRSSKSLLHSNVNTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPLTFGAGTKLELK | ||||
41 | 499B1A5_ L28(NtoS) HC | EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKSNNYATYYADSVKDRFTISRDDSQSMLYLQMNNLKTEDTAMYYCVRHGRSGYLYAMDYWGQGTSVTVSS | ||||
49 | 499B1A5_ L28(NtoS) LC | DIVMTQAAFSNPVTLGTSASISCRSSKSLLHSSGITYLYWYLQKPGQSPQLLIYQMSNLASGVPDRFSSSGSGTDFTLRISRVEAEDVGVYYCAQSLELPLTFGAGTKLELK | ||||
41 | 499B1A5_ L28(NtoY) HC | EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKSNNYATYYADSVKDRFTISRDDSQSMLYLQMNNLKTEDTAMYYCVRHGRSGYLYAMDYWGQGTSVTVSS | ||||
50 | 499B1A5_ L28(NtoY) LC | DIVMTQAAFSNPVTLGTSASISCRSSKSLLHSYGITYLYWYLQKPGQSPQLLIYQMSNLASGVPDRFSSSGSGTDFTLRISRVEAEDVGVYYCAQSLELPLTFGAGTKLELK | ||||
41 | 499B1A5_ L29(GtoA) HC | EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKSNNYATYYADSVKDRFTISRDDSQSMLYLQMNNLKTEDTAMYYCVRHGRSGYLYAMDYWGQGTSVTVSS | ||||
51 | 499B1A5_ L29(GtoA) LC | DIVMTQAAFSNPVTLGTSASISCRSSKSLLHSNAITYLYWYLQKPGQSPQLLIYQMSNLASGVPDRFSSSGSGTDFTLRISRVEAEDVGVYYCAQSLELPLTFGAGTKLELK | ||||
41 | 499B1A5_ L51(MtoA) HC | EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKSNNYATYYADSVKDRFTISRDDSQSMLYLQMNNLKTEDTAMYYCVRHGRSGYLYAMDYWGQGTSVTVSS | ||||
52 | 499B1A5_ L51(MtoA) LC | DIVMTQAAFSNPVTLGTSASISCRSSKSLLHSNGITYLYWYLQKPGQSPQLLIYQASNLASGVPDRFSSSGSGTDFTLRISRVEAEDVGVYYCAQSLELPLTFGAGTKLELK | ||||
41 | 499B1A5_ L51(MtoT) HC | EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKSNNYATYYADSVKDRFTISRDDSQSMLYLQMNNLKTEDTAMYYCVRHGRSGYLYAMDYWGQGTSVTVSS | ||||
53 | 499B1A5_ L51(MtoT) LC | DIVMTQAAFSNPVTLGTSASISCRSSKSLLHSNGITYLYWYLQKPGQSPQLLIYQTSNLASGVPDRFSSSGSGTDFTLRISRVEAEDVGVYYCAQSLELPLTFGAGTKLELK | ||||
54 | 499B1A5_ H100D(MtoA) HC | EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKSNNYATYYADSVKDRFTISRDDSQSMLYLQMNNLKTEDTAMYYCVRHGRSGYLYAADYWGQGTSVTVSS | ||||
42 | 499B1A5_ H100D(MtoA) LC | DIVMTQAAFSNPVTLGTSASISCRSSKSLLHSNGITYLYWYLQKPGQSPQLLIYQMSNLASGVPDRFSSSGSGTDFTLRISRVEAEDVGVYYCAQSLELPLTFGAGTKLELK | ||||
55 | 499B1A5_ H100D(MtoF) HC | EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKSNNYATYYADSVKDRFTISRDDSQSMLYLQMNNLKTEDTAMYYCVRHGRSGYLYAFDYWGQGTSVTVSS | ||||
42 | 499B1A5_ H100D(MtoF) LC | DIVMTQAAFSNPVTLGTSASISCRSSKSLLHSNGITYLYWYLQKPGQSPQLLIYQMSNLASGVPDRFSSSGSGTDFTLRISRVEAEDVGVYYCAQSLELPLTFGAGTKLELK | ||||
56 | Hu149-1 HC | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQASGKGLEWVGRIRSKSNFYATYYAASVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCVRGRDYGSSYAMDYWGQGTLVTVSS | ||||
2 | Hu149-1 LC | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNANTYLYWFLQKPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPLTFGGGTKVELK | ||||
57 | Hu149-2 HC | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMHWVRQASGKGLEWVGRIRSKSNFYATYYAASVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCVRGRDYGSSYAMDYWGQGTLVTVSS | ||||
2 | Hu149-2 LC | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNANTYLYWFLQKPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPLTFGGGTKVELK | ||||
58 | Hu149-3 HC | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQASGKGLEWVGRIRSKSNFYATAYAASVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCVRGRDYGSSYAMDYWGQGTLVTVSS | ||||
2 | Hu149-3 LC | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNANTYLYWFLQKPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPLTFGGGTKVELK | ||||
59 | Hu149-4 HC | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQASGKGLEWVGRIRSKSNFYATYYAASVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTRGRDYGSSYAMDYWGQGTLVTVSS | ||||
2 | Hu149-4 LC | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNANTYLYWFLQKPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPLTFGGGTKVELK | ||||
56 | Hu149-5 HC | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQASGKGLEWVGRIRSKSNFYATYYAASVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCVRGRDYGSSYAMDYWGQGTLVTVSS | ||||
60 | Hu149-5 LC | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNANTYLYWYLQKPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPLTFGGGTKVELK | ||||
57 | Hu149-6 HC | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMHWVRQASGKGLEWVGRIRSKSNFYATYYAASVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCVRGRDYGSSYAMDYWGQGTLVTVSS | ||||
60 | Hu149-6 LC | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNANTYLYWYLQKPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPLTFGGGTKVELK | ||||
58 | Hu149-7 HC | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQASGKGLEWVGRIRSKSNFYATAYAASVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCVRGRDYGSSYAMDYWGQGTLVTVSS | ||||
60 | Hu149-7 LC | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNANTYLYWYLQKPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPLTFGGGTKVELK | ||||
59 | Hu149-8 HC | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQASGKGLEWVGRIRSKSNFYATYYAASVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTRGRDYGSSYAMDYWGQGTLVTVSS | ||||
60 | Hu149-8 LC | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNANTYLYWYLQKPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPLTFGGGTKVELK | ||||
61 | Hu348-1 HC | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCATSGFSFSNYRMHWLRQASGKGLEWVGVITVKSDNYGANYAASVKGRFTISRDDSKSSVYLQMNSLKTEDTAVYYCSSLGRVAYWGQGTLVTVSS | ||||
62 | Hu348-1 LC | DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASQNVDTNVVWYQQKPGQSPKALIYSASSRYSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHNSFPLTFGQGTKLEIK | ||||
61 | Hu348-2 HC | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCATSGFSFSNYRMHWLRQASGKGLEWVGVITVKSDNYGANYAASVKGRFTISRDDSKSSVYLQMNSLKTEDTAVYYCSSLGRVAYWGQGTLVTVSS | ||||
63 | Hu348-2 LC | DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASQNVDTNVVWYQQKPGKAPKALIYSASSRYSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHNSFPLTFGQGTKLEIK | ||||
61 | Hu348-3 HC | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCATSGFSFSNYRMHWLRQASGKGLEWVGVITVKSDNYGANYAASVKGRFTISRDDSKSSVYLQMNSLKTEDTAVYYCSSLGRVAYWGQGTLVTVSS | ||||
64 | Hu348-3 LC | DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASQNVDTNVVWYQQKPGQSPKLLIYSASSRYSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHNSFPLTFGQGTKLEIK | ||||
61 | Hu348-4 HC | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCATSGFSFSNYRMHWLRQASGKGLEWVGVITVKSDNYGANYAASVKGRFTISRDDSKSSVYLQMNSLKTEDTAVYYCSSLGRVAYWGQGTLVTVSS | ||||
65 | Hu348-4 LC | DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASQNVDTNVVWYQQKPGQSPKALIYSASSRYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHNSFPLTFGQGTKLEIK | ||||
66 | Hu348-5 HC | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFSFSNYAMHWLRQASGKGLEWVGVITVKSDNYGANYAASVKGRFTISRDDSKSSVYLQMNSLKTEDTAVYYCSSLGRVAYWGQGTLVTVSS | ||||
62 | Hu348-5 LC | DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASQNVDTNVVWYQQKPGQSPKALIYSASSRYSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHNSFPLTFGQGTKLEIK | ||||
67 | Hu348-6 HC | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCATSGFSFSNYRMHWVRQASGKGLEWVGVITVKSDNYGANYAASVKGRFTISRDDSKSSVYLQMNSLKTEDTAVYYCSSLGRVAYWGQGTLVTVSS | ||||
62 | Hu348-6 LC | DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASQNVDTNVVWYQQKPGQSPKALIYSASSRYSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHNSFPLTFGQGTKLEIK | ||||
68 | Hu348-7 HC | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCATSGFSFSNYRMHWLRQASGKGLEWVGRITVKSDNYGTAYAASVKGRFTISRDDSKSSVYLQMNSLKTEDTAVYYCSSLGRVAYWGQGTLVTVSS | ||||
62 | Hu348-7 LC | DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASQNVDTNVVWYQQKPGQSPKALIYSASSRYSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHNSFPLTFGQGTKLEIK | ||||
69 | Hu348-8 HC | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCATSGFSFSNYRMHWLRQASGKGLEWVGVITVKSDNYGANYAASVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCSSLGRVAYWGQGTLVTVSS | ||||
62 | Hu348-8 LC | DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASQNVDTNVVWYQQKPGQSPKALIYSASSRYSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHNSFPLTFGQGTKLEIK | ||||
70 | Hu348-9 HC | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCATSGFSFSNYRMHWLRQASGKGLEWVGVITVKSDNYGANYAASVKGRFTISRDDSKSSVYLQMNSLKTEDTAVYYCTSLGRVAYWGQGTLVTVSS | ||||
62 | Hu348-9 LC | DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASQNVDTNVVWYQQKPGQSPKALIYSASSRYSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHNSFPLTFGQGTKLEIK | ||||
表3. Kabat命名系統之CDR定義之胺基酸序列 | ||||||
編號 | 名稱 | CDR (Kabat) | ||||
71 72 73 | 191E12H8 HC | SGYYWN YISYDGSNNYNPSLKN QIGLRRGAMDY | ||||
74 75 76 | 191E12H8 LC | KASDHINTWLA GSTSLKA QQYWGIPFT | ||||
71 77 78 | 234G9C12 HC | SGYYWN YTSYDGSNNYNPSFKN QIGLRRGAMDH | ||||
79 80 76 | 234G9C12 LC | KASDHINNWLA GSTSLRA QQYWGIPFT | ||||
71 72 81 | 273H2G6 HC | SGYYWN YISYDGSNNYNPSLKN QVGLRRGAMDY | ||||
79 75 82 | 273H2G6 LC | KASDHINNWLA GSTSLKA QQYWSIPYT | ||||
83 84 85 | 348E2D11 HC | NYRMH VITVKSDNYGANYAESVKG LGRVAY | ||||
86 87 88 | 348E2D11 LC | KASQNVDTNVV SASSRYS QQHNSFPLT | ||||
13 89 15 | 149F2C10 HC | TYAMN RIRSKSNFYATYYADSVKD GRDYGSSYAMDY | ||||
90 17 18 | 149F2C10 LC | RSSKSLLHSNGNTYLY RMSNLAS MQHLEYPLT | ||||
13 89 15 | 153D4G2 HC | TYAMN RIRSKSNFYATYYADSVKD GRDYGSSYAMDY | ||||
90 17 18 | 153D4G2 LC | RSSKSLLHSNGNTYLY RMSNLAS MQHLEYPLT | ||||
13 91 15 | 160D1E3 HC | TYAMN RIRSKSNYYATYYADSVKD GRDYGSSYAMDY | ||||
90 17 18 | 160D1E3 LC | RSSKSLLHSNGNTYLY RMSNLAS MQHLEYPLT | ||||
13 89 15 | 164G10D6 HC | TYAMN RIRSKSNFYATYYADSVKD GRDYGSSYAMDY | ||||
90 17 18 | 164G10D6 LC | RSSKSLLHSNGNTYLY RMSNLAS MQHLEYPLT | ||||
71 92 93 | 204A2G12 HC | SGYYWN YISYDGTNNYNPSLKN QVGLRRAWFAY | ||||
94 95 96 | 204A2G12 LC | KASDHINYWLA GATSLET HQYWSTPT | ||||
71 72 73 | 262C2G7 HC | SGYYWN YISYDGSNNYNPSLKN QIGLRRGAMDY | ||||
79 75 76 | 262C2G7 LC | KASDHINNWLA GSTSLKA QQYWGIPFT | ||||
13 97 98 | 499B1A5 HC | TYAMN RIRSKSNNYATYYADSVKD HGRSGYLYAMDY | ||||
99 100 101 | 499B1A5 LC | RSSKSLLHSNGITYLY QMSNLAS AQSLELPLT | ||||
13 89 15 | 149F2C10_N28Q HC | TYAMN RIRSKSNFYATYYADSVKD GRDYGSSYAMDY | ||||
102 17 18 | 149F2C10_N28Q LC | RSSKSLLHSQGNTYLY RMSNLAS MQHLEYPLT | ||||
13 89 15 | 149F2C10_N28I HC | TYAMN RIRSKSNFYATYYADSVKD GRDYGSSYAMDY | ||||
103 17 18 | 149F2C10_N28I LC | RSSKSLLHSIGNTYLY RMSNLAS MQHLEYPLT | ||||
13 89 15 | 149F2C10_N28S HC | TYAMN RIRSKSNFYATYYADSVKD GRDYGSSYAMDY | ||||
104 17 18 | 149F2C10_N28S LC | RSSKSLLHSSGNTYLY RMSNLAS MQHLEYPLT | ||||
13 89 15 | 149F2C10_G29A HC | TYAMN RIRSKSNFYATYYADSVKD GRDYGSSYAMDY | ||||
16 17 18 | 149F2C10_G29A LC | RSSKSLLHSNANTYLY RMSNLAS MQHLEYPLT | ||||
13 89 15 | 149F2C10_G29I HC | TYAMN RIRSKSNFYATYYADSVKD GRDYGSSYAMDY | ||||
105 17 18 | 149F2C10_G29I LC | RSSKSLLHSNINTYLY RMSNLAS MQHLEYPLT | ||||
13 89 15 | 149F2C10_G29V HC | TYAMN RIRSKSNFYATYYADSVKD GRDYGSSYAMDY | ||||
106 17 18 | 149F2C10_G29V LC | RSSKSLLHSNVNTYLY RMSNLAS MQHLEYPLT | ||||
13 97 98 | 499B1A5_ L28(NtoS) HC | TYAMN RIRSKSNNYATYYADSVKD HGRSGYLYAMDY | ||||
107 100 101 | 499B1A5_ L28(NtoS) LC | RSSKSLLHSSGITYLY QMSNLAS AQSLELPLT | ||||
13 97 98 | 499B1A5_ L28(NtoY) HC | TYAMN RIRSKSNNYATYYADSVKD HGRSGYLYAMDY | ||||
108 100 101 | 499B1A5_ L28(NtoY) LC | RSSKSLLHSYGITYLY QMSNLAS AQSLELPLT | ||||
13 97 98 | 499B1A5_ L29(GtoA) HC | TYAMN RIRSKSNNYATYYADSVKD HGRSGYLYAMDY | ||||
109 100 101 | 499B1A5_ L29(GtoA) LC | RSSKSLLHSNAITYLY QMSNLAS AQSLELPLT | ||||
13 97 98 | 499B1A5_ L51(MtoA) HC | TYAMN RIRSKSNNYATYYADSVKD HGRSGYLYAMDY | ||||
99 110 101 | 499B1A5_ L51(MtoA) LC | RSSKSLLHSNGITYLY QASNLAS AQSLELPLT | ||||
13 97 98 | 499B1A5_ L51(MtoT) HC | TYAMN RIRSKSNNYATYYADSVKD HGRSGYLYAMDY | ||||
99 111 101 | 499B1A5_ L51(MtoT) LC | RSSKSLLHSNGITYLY QTSNLAS AQSLELPLT | ||||
13 97 112 | 499B1A5_ H100D(MtoA) HC | TYAMN RIRSKSNNYATYYADSVKD HGRSGYLYAADY | ||||
99 100 101 | 499B1A5_ H100D(MtoA) LC | RSSKSLLHSNGITYLY QMSNLAS AQSLELPLT | ||||
13 97 113 | 499B1A5_ H100D(MtoF) HC | TYAMN RIRSKSNNYATYYADSVKD HGRSGYLYAFDY | ||||
99 100 101 | 499B1A5_ H100D(MtoF) LC | RSSKSLLHSNGITYLY QMSNLAS AQSLELPLT | ||||
13 114 15 | Hu149-1 HC | TYAMN RIRSKSNFYATYYAASVKG GRDYGSSYAMDY | ||||
16 17 18 | Hu149-1 LC | RSSKSLLHSNANTYLY RMSNLAS MQHLEYPLT | ||||
115 114 15 | Hu149-2 HC | TYAMH RIRSKSNFYATYYAASVKG GRDYGSSYAMDY | ||||
16 17 18 | Hu149-2 LC | RSSKSLLHSNANTYLY RMSNLAS MQHLEYPLT | ||||
13 14 15 | Hu149-3 HC | TYAMN RIRSKSNFYATAYAASVKG GRDYGSSYAMDY | ||||
16 17 18 | Hu149-3 LC | RSSKSLLHSNANTYLY RMSNLAS MQHLEYPLT | ||||
13 114 15 | Hu149-4 HC | TYAMN RIRSKSNFYATYYAASVKG GRDYGSSYAMDY | ||||
16 17 18 | Hu149-4 LC | RSSKSLLHSNANTYLY RMSNLAS MQHLEYPLT | ||||
13 114 15 | Hu149-5 HC | TYAMN RIRSKSNFYATYYAASVKG GRDYGSSYAMDY | ||||
16 17 18 | Hu149-5 LC | RSSKSLLHSNANTYLY RMSNLAS MQHLEYPLT | ||||
115 114 15 | Hu149-6 HC | TYAMH RIRSKSNFYATYYAASVKG GRDYGSSYAMDY | ||||
16 17 18 | Hu149-6 LC | RSSKSLLHSNANTYLY RMSNLAS MQHLEYPLT | ||||
13 14 15 | Hu149-7 HC | TYAMN RIRSKSNFYATAYAASVKG GRDYGSSYAMDY | ||||
16 17 18 | Hu149-7 LC | RSSKSLLHSNANTYLY RMSNLAS MQHLEYPLT | ||||
13 114 15 | Hu149-8 HC | TYAMN RIRSKSNFYATYYAASVKG GRDYGSSYAMDY | ||||
16 17 18 | Hu149-8 LC | RSSKSLLHSNANTYLY RMSNLAS MQHLEYPLT | ||||
83 116 85 | Hu348-1 HC | NYRMH VITVKSDNYGANYAASVKG LGRVAY | ||||
86 87 88 | Hu348-1 LC | KASQNVDTNVV SASSRYS QQHNSFPLT | ||||
83 116 85 | Hu348-2 HC | NYRMH VITVKSDNYGANYAASVKG LGRVAY | ||||
86 87 88 | Hu348-2 LC | KASQNVDTNVV SASSRYS QQHNSFPLT | ||||
83 116 85 | Hu348-3 HC | NYRMH VITVKSDNYGANYAASVKG LGRVAY | ||||
86 87 88 | Hu348-3 LC | KASQNVDTNVV SASSRYS QQHNSFPLT | ||||
83 116 85 | Hu348-4 HC | NYRMH VITVKSDNYGANYAASVKG LGRVAY | ||||
86 87 88 | Hu348-4 LC | KASQNVDTNVV SASSRYS QQHNSFPLT | ||||
117 116 85 | Hu348-5 HC | NYAMH VITVKSDNYGANYAASVKG LGRVAY | ||||
86 87 88 | Hu348-5 LC | KASQNVDTNVV SASSRYS QQHNSFPLT | ||||
83 116 85 | Hu348-6 HC | NYRMH VITVKSDNYGANYAASVKG LGRVAY | ||||
86 87 88 | Hu348-6 LC | KASQNVDTNVV SASSRYS QQHNSFPLT | ||||
83 118 85 | Hu348-7 HC | NYRMH RITVKSDNYGTAYAASVKG LGRVAY | ||||
86 87 88 | Hu348-7 LC | KASQNVDTNVV SASSRYS QQHNSFPLT | ||||
83 116 85 | Hu348-8 HC | NYRMH VITVKSDNYGANYAASVKG LGRVAY | ||||
86 87 88 | Hu348-8 LC | KASQNVDTNVV SASSRYS QQHNSFPLT | ||||
83 116 85 | Hu348-9 HC | NYRMH VITVKSDNYGANYAASVKG LGRVAY | ||||
86 87 88 | Hu348-9 LC | KASQNVDTNVV SASSRYS QQHNSFPLT | ||||
在一些實施例中,主題抗原結合單元為單株抗原結合單元、多株抗原結合單元、人類化抗原結合單元、嵌合抗原結合單元、單價抗原結合單元、多價抗原結合單元、雙特異性抗原結合單元單位或其任何組合。抗原結合單元可採用多種格式,包括但不限於scFv、Fab'、單鏈Fab (scFab')、Fd或F(ab')
2、sFC、Fv及ccFv。此類抗體結合單元可藉由蓖麻蛋白、胃蛋白酶、木瓜蛋白酶或其他蛋白酶裂解自完整免疫球蛋白產生。
此外,可利用重組免疫球蛋白技術設計抗原結合單元。舉例而言,「Fv」免疫球蛋白可藉由用肽連接子將可變輕鏈區連接至可變重鏈區來產生。例如,肽連接子可為聚甘胺酸或不形成α螺旋或β摺疊基元之另一種序列。亦可製成Fv,其在V
H與V
L區之間包含穩定化之二硫鍵,如以引用之方式全部併入本文中的美國專利第6,147,203號中所述。可利用此等抗原結合單元中之任一者。在一些態樣中,抗原結合單元可為具有兩條輕鏈與兩條重鏈配對之完整免疫球蛋白。
抗原結合單元可為包含輕鏈多肽及重鏈多肽之異源多聚體。抗原結合單元之實例包括但不限於(i)由美國專利第6,833,441號(整體併入本文中)揭示之異源二聚化序列穩定的ccFv片段;(ii)包含至少一個如本文所述之ccFv片段之任何其他單價及多價分子;(iii)由VL、VH、CL及CH1結構域組成之Fab片段;(iv)由VH及CH1結構域組成之Fd片段;(v)由抗體單臂之VL及VH結構域組成之Fv片段;(vi) F(ab')2片段,一種二價片段,其包含在鉸鏈區藉由二硫鍵連接之兩個Fab片段;及(vii)雙功能抗體。
可藉由標準方案,藉由給生產動物注射抗原組合物來產生多株抗體。參見例如Harlow及Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988。當利用完整蛋白質或蛋白質之較大部分時,可藉由用蛋白質及合適佐劑(例如弗氏(Freund's)、弗氏完全、水包油乳液等)對生產動物進行免疫接種來產生抗體。當使用較小肽時,宜將肽與較大分子結合以製成免疫刺激結合物。可商購用於此類用途之常用結合蛋白包括牛血清白蛋白(BSA)及匙孔血藍蛋白(keyhole limpet hemocyanin,KLH)。為產生針對特定抗原決定基之抗體,可使用源自完整序列之肽。可替代地,為產生針對蛋白質標靶之相對較短之肽部分的抗體,若多肽與載體蛋白(例如卵白蛋白、BSA或KLH)接合,則可引發優良免疫反應。
多株或單株抗原結合單元或抗體可自已經遺傳改變以產生人類免疫球蛋白之動物產生。轉殖基因動物可藉由最初產生不產生動物天然抗體之「基因剔除」動物,且用人類抗體基因座將該動物穩定地轉型(例如,藉由使用人類人工染色體)來產生。在此類情況下,動物只會產生人類抗體。用於產生此類動物且從中獲得抗體之技術描述於美國專利第6,162,963號及第6,150,584號(以引用之方式全部併入本文中)中。此類抗體可稱為人類異種抗體。
可替代地,抗原結合單元可自含有人類可變區之噬菌體文庫中產生。參見美國專利第6,174,708號,以引用之方式全部併入本文中。
在本文揭示之任何實施例之一些態樣中,抗原結合單元由融合瘤產生。例如,本文揭示之抗原結合單元可由選自由表現
表 1所列之抗原結合單元之一的融合瘤組成之群的融合瘤產生。
對於單株抗原結合單元或單株抗體,可藉由分離經刺激之免疫細胞,諸如來自接種動物脾臟之免疫細胞來形成融合瘤。接著可將此等細胞與諸如骨髓瘤細胞或經轉型細胞之能夠在細胞培養物中無限複製的永生化細胞融合,從而產生永生化之分泌免疫球蛋白之細胞株。所利用之永生細胞株可經選擇以缺乏利用某些營養素所必需之酶。許多此類細胞株(諸如骨髓瘤)係所屬領域之技術人員已知的,且包括例如:胸苷激酶(TK)或次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶(HGPRT)。此等缺乏允許根據融合細胞在例如次黃嘌呤胺基喋啶胸苷培養基(HAT)上之生長能力來選擇融合細胞。
此外,抗原結合單元可藉由基因工程改造來產生。考慮人類化、嵌合或異種人類抗原結合單元,其在投與至人類時產生較少免疫反應。
本文揭示之抗原結合單元可降低在人類中誘發不希望之免疫反應、例如過敏性休克之傾向,且亦可展現降低之引發將阻止抗體治療劑或顯像劑重複給藥之免疫反應(例如,人類抗鼠類抗體「HAMA」反應)的傾向。此類抗原結合單元包括但不限於人類化、嵌合或異種人類抗原結合單元。
嵌合抗原結合單元或嵌合抗體可例如藉由重組方式,藉由將自鼠類(或其他動物來源)融合瘤殖株獲得之鼠類可變輕鏈區及重鏈區(VL及VH)與人類恆定輕鏈區及重鏈區組合來製得,以產生主要具有人類結構域之抗體。此類嵌合抗體之產生係所屬領域熟知的且可藉由標準方式實現(如例如美國專利第5,624,659號中所描述,該專利以引用之方式完整併入本文中)。
適用於非人類(例如嚙齒類動物或靈長類動物)抗體之術語「人類化」係雜合免疫球蛋白、免疫球蛋白鏈或其片段,其含有源自非人類免疫球蛋白之最少序列。在大多數情況下,人類化抗體為來自接受者互補決定區(CDR)之殘基經來自諸如小鼠、大鼠、兔或靈長類動物之非人類物種(供體抗體)之CDR的殘基替換的人類免疫球蛋白(接受者抗體),其具有所需特異性、親和力及能力。在一些情況下,人類免疫球蛋白之Fv構架區(FR)殘基經相應非人類殘基替換。此外,人類化抗體可包含既不存在於接受者抗體中亦不存在於輸入之CDR或構架序列中的殘基。進行此等修飾以進一步改進及優化抗體效能,且在引入至人體時最大限度地減少免疫原性。在一些實例中,人類化抗體將包含至少一個,通常兩個可變域之基本上全部,其中全部或基本上全部之CDR區對應於非人類免疫球蛋白之CDR區且全部或基本上全部之FR區為人類免疫球蛋白序列之FR區。人類化抗體亦可包含免疫球蛋白恆定區(Fc),通常為人類免疫球蛋白、諸如人類IgG1之恆定區的至少一部分。
人類化抗體可經工程改造以含有類人類免疫球蛋白結構域,且僅併有動物來源抗體之互補決定區。此可藉由仔細檢查單株抗原結合單元或單株抗體之可變區之高變環序列且將其與人類抗原結合單元或人類抗體鏈之結構相匹配來實現。參見例如美國專利第6,187,287號,以引用之方式全部併入本文中。
將非人類抗體人類化之方法係所屬領域熟知的。「人類化」抗體係其中至少部分序列已自其初始形式改變以使其更像人類免疫球蛋白之抗體。在一些型式中,重(H)鏈及輕(L)鏈恆定(C)區經人類序列替換。此可為包含可變(V)區及異源免疫球蛋白C區之融合多肽。在一些型式中,互補決定區(CDR)包含非人類抗體序列,而V構架區亦已轉換為人類序列。參見例如EP 0329400。在一些型式中,V區藉由設計人類及小鼠V區之共有序列且轉換CDR之外在共有序列之間不同之殘基來人類化。
原則上,人類化抗體之構架序列可用作CDR移植之模板;然而,已證明直接將CDR替換至此類構架中會導致對抗原之結合親和力之顯著損失。Glaser等人 (1992)
J. Immunol.149:2606;Tempest等人 (1992)
Biotechnology9:266;及Shalaby等人 (1992)
J. Exp. Med.17:217。人類抗體(HuAb)與原始鼠類抗體(muAb)之同源性愈高,人類構架將畸變引入鼠類CDR中,從而降低親和力之可能性愈小。基於針對抗體序列資料庫之序列同源性搜索,HuAb IC4提供與muM4TS.22良好之構架同源性,儘管其他高度同源之HuAb亦適用,尤其是來自人類亞組I之κ L鏈或來自人類亞組III之H鏈。Kabat等人 (1987)。各種電腦程式,諸如ENCAD (Levitt等人 (1983)
J. Mol. Biol.168:595),可用於預測V區之理想序列。考慮具有不同可變(V)區之HuAb。確定合適V區序列且優化此等序列在所屬領域之技術人員之技能範圍內。用於獲得具有降低之免疫原性之抗體的方法亦描述於美國專利第5,270,202號及第EP 699,755號中。
人類化抗體可藉由使用親本及人類化序列之三維模型分析親本序列及各種概念性人類化產品之方法來製備。三維免疫球蛋白模型係所屬領域之技術人員所熟悉的。可使用電腦程式來說明及顯示所選候選免疫球蛋白序列之可能三維構形結構。檢查此等顯示允許分析殘基在候選免疫球蛋白序列之功能中之可能作用,亦即分析影響候選免疫球蛋白結合其抗原之能力的殘基。以此方式,可自共有序列及輸入序列中選擇FR殘基且組合,從而實現所需抗體特性,諸如增加對標靶抗原之親和力。
主題抗原結合單元之人類化方法可如下。基於用於移植之人類抗體生殖系之同源性、典型結構及物理性質選擇最適合之生殖系受體重鏈及輕鏈可變區。對mVH/VL與移植之hVH/VL進行電腦建模,且生成原型人類化抗體序列。若建模指示需要構架回復突變,則生成具有所指示之FW改變的第二變異體。合成編碼所選生殖系構架及鼠類CDR之DNA片段。將合成之DNA片段次選殖至IgG表現載體中,且藉由DNA定序確認序列。人類化抗體在諸如293F之細胞中表現,且例如在MDM吞噬分析及抗原結合分析中測試蛋白質。例如藉由在表現標靶抗原之細胞上進行FACS,將人類化抗原結合單元與親本抗原結合單元在抗原結合親和力方面進行比較。若親和力比親本抗原結合單元低2倍以上,則可生成第二輪人類化變異體且如上所述進行測試。
如上所述,抗原結合單元可為「單價」或「多價」。前者每個抗原結合單元具有一個結合位點,而後者含有能夠結合於相同或不同種類之超過一個抗原的多個結合位點。視結合位點之數量而定,抗原結合單元可為二價(具有兩個抗原結合位點)、三價(具有三個抗原結合位點)、四價(具有四個抗原結合位點)等。
多價抗原結合單元可根據其結合特異性進一步分類。「單特異性」抗原結合單元係能夠結合於相同種類之一或多個抗原的分子。「多特異性」抗原結合單元係對至少兩種不同抗原具有結合特異性之分子。雖然此類分子通常將僅結合兩種不同抗原(亦即,雙特異性抗原結合單元),但當在本文中使用時,此表述亦涵蓋具有額外特異性之抗體,例如三特異性抗體。本揭示案進一步提供多特異性抗原結合單元。多特異性抗原結合單元係能夠結合於至少兩種不同抗原之多價分子。較佳多特異性抗原結合單元為分別對兩種及三種不同抗原展現結合特異性之雙特異性及三特異性分子。
在一些實施例中,抗原結合單元為雙特異性抗原結合單元,其中抗原結合單元特異性結合於CCR8及第二抗原。在一些實例中,第二抗原結合於來自不同物種之CCR8。例如,雙特異性抗原結合單元可結合人類CCR8及食蟹獼猴CCR8。可替代地,雙特異性抗原結合單元可涵蓋其結合例如人類CCR8之結合特性,及其阻止例如CCL1與人類CCR8之結合的阻斷特性。其他合適第二抗原包括但不限於腫瘤細胞抗原、免疫細胞抗原、細胞毒性觸發分子、毒素、纖維蛋白溶解劑、細胞表面受體、傳染病標靶、疫苗佐劑、診斷劑、偵測分子及報導分子。
多核苷酸及載體
在一些實施例中,提供經分離之核酸,其編碼本文揭示之抗原結合單元中之任一者。在另一個實施例中,提供包含編碼本文揭示之任一抗原結合單元之核酸序列的載體。在一些實施例中,提供經分離之核酸,其編碼本文揭示之抗原結合單元之輕鏈CDR及重鏈CDR。
主題抗原結合單元可藉由重組DNA技術、合成化學技術或其組合來製備。例如,編碼抗原結合單元之所需組分,包括輕鏈CDR及重鏈CDR之序列,通常使用所屬領域已知之標準分子技術組裝、選殖至表現載體中。此等序列可自編碼所需蛋白質序列之其他載體、自PCR產生之片段使用各自模板核酸或藉由編碼所需序列之合成寡核苷酸之組裝來組裝。可藉由用包含所關注之抗原結合單元之表現載體轉染合適細胞來創建表現系統。
可使用包括但不限於雜交、PCR及DNA定序之習知技術,容易獲得對應於現有抗體之輕鏈或重鏈之不同區域的核苷酸序列及定序。產生單株抗體之融合瘤細胞用作抗體核苷酸序列之較佳來源。產生一系列單株抗體之大量融合瘤細胞可自公共或私人儲存庫獲得。最大保藏機構為美國典型培養物保藏中心(American Type Culture Collection) (atcc.org),其提供多種多樣之特徵明確之融合瘤細胞株。可替代地,抗體核苷酸可自經免疫接種或未經免疫接種之嚙齒動物或人類中獲得,且形成諸如脾臟之器官及周邊血淋巴球。以下中描述適用於提取及合成抗體核苷酸之具體技術:Orlandi等人
(1989)
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A86: 3833-3837;Larrick等人 (1989)
Biochem. Biophys. Res. Commun.160:1250-1255;Sastry等人 (1989)
Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A.86: 5728-5732;及美國專利第5,969,108號。
亦可例如藉由用人類重鏈及輕鏈恆定區之編碼序列代替同源非人類序列來修飾編碼抗原結合單元之多核苷酸。以該方式,製備保留原始抗原結合單元之結合特異性之嵌合抗體。
亦應當理解,多核苷酸包括彼等編碼示例性多肽之功能同等物及其片段之多核苷酸。功能同等之多肽包括增強、降低或不顯著影響由此編碼之多肽之特性的多肽。功能同等物可為具有保守胺基酸取代之多肽、包括融合物之類似物及突變體。
由於遺傳密碼之簡併性,抗原結合單元編碼序列之核苷酸以及適合構築多核苷酸及載體之序列可能存在相當大之變化。序列變異體可能具有經修飾之DNA或胺基酸序列、一或多處取代、缺失或添加,其淨效應為保留所需抗原結合活性。例如,可在編碼區中進行各種取代,不改變所編碼之胺基酸或導致保守變化。本文之揭示內容中涵蓋此等取代。保守胺基酸取代包括以下組內之取代:甘胺酸、丙胺酸;纈胺酸、異白胺酸、白胺酸;天冬胺酸、麩胺酸;天冬醯胺、麩胺醯胺;絲胺酸、蘇胺酸;離胺酸、精胺酸;及***酸、酪胺酸。雖然保守取代確實有效地改變待產生之多肽中所含之一或多個胺基酸殘基,但預計該等取代不會干擾待產生之所得抗原結合單元之抗原結合活性。不改變所編碼之胺基酸殘基之核苷酸取代可用於優化不同系統中之基因表現。合適之取代係所屬領域之技術人員已知的,且進行取代,以例如反映表現系統中之較佳密碼子使用。
若需要,重組多核苷酸可包含有助於偵測基因產物之表現及純化之異源序列。此類序列之實例係所屬領域已知的且包括彼等編碼報導蛋白,諸如β-半乳糖苷酶、β-內醯胺酶、氯黴素乙醯轉移酶(chloramphenicol acetyltransferase,CAT)、螢光素酶、綠色螢光蛋白(GFP)及其衍生物之序列。其他有助於純化之異源序列可能編碼抗原決定基,諸如Myc、HA (源自流感病毒血球凝集素)、His-6、FLAG或免疫球蛋白之Fc部分、麩胱甘肽S-轉移酶(GST)及麥芽糖結合蛋白(MBP)。
本文揭示之多核苷酸可與上述多種化學功能部分結合。常用之部分包括能夠產生可偵測信號之標記、信號肽、增強免疫反應性之試劑、促進與固體支持物偶合之試劑、疫苗載體、生物反應調節劑、順磁性標記及藥物。該等部分可藉由重組方式或藉由所屬領域已知之其他方式共價連接多核苷酸。
多核苷酸可包含額外序列,諸如相同轉錄單元內之額外編碼序列、控制元件(諸如啟動子、核糖體結合位點及聚腺苷酸化位點)、相同或不同啟動子控制下之額外轉錄單元、允許宿主細胞之殖株、表現及轉型之序列、及提供實施例可能需要之任何此類構築體。
可使用化學合成、重組選殖方法、PCR或其任意組合獲得多核苷酸。化學合成多核苷酸之方法係所屬領域熟知的且不需要在本文中詳細描述。所屬領域之技術人員可使用本文提供之序列資料,藉由採用DNA合成儀或自商業服務處訂購來獲得所需多核苷酸。
可將包含所需序列之多核苷酸***至合適載體中,該載體又可引入至合適宿主細胞中,用於複製及擴增。因此,提供包含一或多種多核苷酸之多種載體。亦提供可選擇之表現載體文庫,其包含至少一種編碼本文揭示之抗原結合單元之載體。
載體通常包含表現抗原結合單元所需之轉錄或轉譯控制序列。合適轉錄或轉譯控制序列包括但不限於複製起點、啟動子、增強子、抑制物結合區、轉錄起始位點、核糖體結合位點、轉譯起始位點以及轉錄及轉譯之終止位點。
啟動子之選擇在很大程度上視引入載體之宿主細胞而定。亦可利用通常與所需輕鏈或重鏈基因相關之啟動子,條件為此類控制序列與宿主細胞系統相容。亦可使用細胞特異性或組織特異性啟動子。所屬領域之技術人員已描述及使用多種多樣之組織特異性啟動子。在選擇之動物細胞中起作用之示例性啟動子包括肝細胞特異性啟動子及心肌特異性啟動子。視接受者細胞類型之選擇而定,所屬領域之技術人員將知道適用於構築表現載體之其他合適之細胞特異性或組織特異性啟動子。
使用已知之分子選殖或基因工程改造技術,可將適當轉錄控制序列、增強子、終止子或所屬領域已知之任何其他遺傳元件以操作關係整合,視情況另外與待表現之完整可選擇融合基因整合。除上述元件外,載體亦可含有可選擇標記物(例如,編碼經載體轉型之宿主細胞存活或生長所必需之蛋白質的基因),儘管此類標記基因可攜帶在另一個多核苷酸序列上,共同引入至宿主細胞中。
多核苷酸及載體具有若干特定用途。例如,其可用於產生抗原結合單元之表現系統中。此類多核苷酸可用作引子以實現所需多核苷酸之擴增。此外,多核苷酸亦可用於醫藥組合物,包括疫苗、診斷劑及藥物中。
宿主細胞尤其可用作主題多核苷酸、載體之儲存庫,或用作產生所需抗原結合單元且基於抗原結合特異性進行篩選的媒劑。
因此,提供一種鑑定與所需抗原具有免疫反應性之抗原結合單元的方法。此類方法可包括以下步驟:(a)製備抗原結合單元之遺傳多樣性文庫,其中該文庫包含至少一個主題抗原結合單元;(b)使抗原結合單元文庫與所需抗原接觸;(c)偵測抗原結合單元與抗原之間的特異性結合,從而鑑定與所需抗原具有免疫反應性之抗原結合單元。
抗原結合單元特異性結合所需抗原之能力可藉由所屬領域中公認之多種程序來測試。參見Harlow及Lane (1988) Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York;Gherardi等人 (1990)
J. Immunol. Meth.126:61-68。通常,可藉由免疫分析法,例如藉由使標記之抗原結合單元與固定在固體支持物或基質上之抗原反應,直接偵測展現所需結合特異性之抗原結合單元。一般而言,附著有抗原之基質用在免疫分析法期間展現低水准非特異性結合之材料製成。示例性固體支持物由以下類型之材料中之一或多種製成:塑膠聚合物、玻璃、纖維素、硝化纖維素、半導體材料及金屬。在一些實例中,基質為皮氏培養皿(petri dish)、層析珠、磁珠及其類似物。
對於此類固相分析法,未反應之抗原結合單元藉由洗滌來移除。然而,在液相分析法中,未反應之抗原結合單元藉由一些其他分離技術,例如過濾或層析法來移除。在抗原與標記之抗原結合單元結合之後,確定結合之標記之量。此技術之一種變體係競爭分析法,其中抗原與原始結合分子結合至飽和。當一群主題抗原結合單元引入至複合物中時,僅展現更高結合親和力之彼等抗原結合單元才能競爭,且因此保持與抗原結合。
可替代地,可藉由細胞分選來評估與給定抗原之特異性結合,該細胞分選包括在待分選之細胞上呈遞所需抗原,接著用與可偵測試劑偶合之抗原結合單元標記標靶細胞,接著在細胞分選儀中將標記之細胞與未標記之細胞分離。一種複雜之細胞分離方法係螢光活化細胞分選(FACS)。細流中單列行進之細胞通過激光束,且接著量測被螢光標記之抗原結合單元結合之各細胞之螢光。
對溶析之抗原結合單元之後續分析可能涉及蛋白質定序,以描繪輕鏈及重鏈之胺基酸序列。基於推導之胺基酸序列,接著可藉由包括PCR、文庫篩選、現有核酸資料庫中之同源性搜索或其任意組合之重組選殖方法獲得編碼抗體多肽之cDNA。常用資料庫包括但不限於GenBank、EMBL、DDBJ、PDB、SWISS-PROT、EST、STS、GSS及HTGS。
當抗原結合單元文庫展示在噬菌體或細菌粒子上時,較佳使用親和層析法進行選擇。該方法通常將噬菌體抗原結合單元文庫與經抗原塗佈之盤、管柱基質、細胞或溶液中之生物素化抗原結合,接著進行捕捉。洗滌結合於固相之噬菌體或細菌,且接著用可溶性半抗原、酸或鹼溶析。可替代地,增加抗原濃度可用於自親和基質上解離抗原結合單元。對於某些對抗原具有極高親和力或親合力之抗原結合單元,有效溶析可能需要高pH值或溫和還原溶液,如WO 92/01047中所述。
選擇之效率可能視若干種因素之組合而定,該等因素包括洗滌過程中之解離動力學,及單個噬菌體或細菌上之多個抗原結合單元是否可同時與固體支持物上之抗原結合。例如,可藉由使用短時間洗滌、多價展示及在固體支持物上之高抗原塗佈密度來保留具有快速解離動力學(及弱結合親和力)之抗體。相反,可藉由使用長時間洗滌、單價噬菌體及低抗原塗佈密度來促進具有緩慢解離動力學(及良好結合親和力)之抗原結合單元的選擇。
若需要,可針對不相關之抗原預先選擇抗原結合單元文庫以反選不需要之抗原結合單元。亦可針對相關抗原預先選擇文庫以分離例如抗個體基因型抗原結合單元。
宿主細胞
在一些實施例中,本揭示案提供表現本文揭示之抗原結合單元中之任一者的宿主細胞。主題宿主細胞通常包含編碼本文揭示之抗原結合單元中之任一者的核酸。
在一個實施例中,提供用上述多核苷酸、載體或載體文庫轉染之宿主細胞。可藉由許多適當方法中之任一種將載體引入至合適原核或真核細胞中,該等方式包括電穿孔、微粒轟擊;脂轉染、感染(載體與傳染原偶合)、採用氯化鈣、氯化銣、磷酸鈣、DEAE-聚葡萄糖或其他物質進行轉染。引入載體之方式的選擇通常視宿主細胞之特徵而定。
對於大多數動物細胞,上述任何一種方法均適用於載體遞送。較佳動物細胞為能夠大量,例如以毫克水準表現外源引入之基因產物的脊椎動物細胞,較佳為哺乳動物細胞。較佳細胞之非限制性實例為NIH3T3細胞、COS、HeLa及CHO細胞。
一旦引入合適宿主細胞,即可使用所屬領域已知之任何核酸或蛋白質分析法來確定抗原結合單元之表現。例如,輕鏈CDR或重鏈CDR或抗原結合單元之轉錄mRNA的存在可藉由習知雜交分析法(例如北方墨點分析(Northern blot analysis))、擴增程序(例如RT-PCR)、SAGE (美國專利第5,695,937號)及基於陣列之技術(參見例如美國專利第號5,405,783、第5,412,087號及第5,445,934號),使用與抗原結合單元多核苷酸之任何區域互補之探針來偵測及/或定量。
載體之表現亦可藉由檢查所表現之抗原結合單元來確定。所屬領域有多種技術可用於蛋白質分析。其包括但不限於放射性免疫分析法、ELISA (酶聯免疫放射分析法)、「夾心式」免疫分析法、免疫放射分析法、原位免疫分析法(使用例如膠體金、酶或放射性同位素標記)、西方墨點分析(western blot analysis)、免疫沈澱分析法、免疫螢光分析法及SDS-PAGE。
抗原結合單元之製備
在一些實施例中,提供產生本文揭示之任一抗原結合單元之方法。該方法包括在適合於表現抗原結合單元之條件下培養表現抗原結合單元之宿主細胞且分離由宿主細胞表現之抗原結合單元。
可使用所屬領域已知之多種蛋白質純化技術分離表現之抗原結合單元。一般而言,抗原結合單元作為分泌之多肽自培養基中分離出來,不過當其在無信號肽之情況下直接產生時可自宿主細胞溶解產物或細菌周質中回收。若抗原結合單元與膜結合,則其可藉由所屬領域之技術人員通常採用之合適洗滌劑溶液溶解。回收之抗原結合單元可藉由鹽沈澱(例如用硫酸銨)、離子交換層析(例如在陽離子或陰離子交換管柱上在中性pH下操作且用增加離子強度之階梯梯度溶析)、凝膠過濾層析(包括凝膠過濾HPLC)以及在標籤親和管柱或親和樹脂(如蛋白A、蛋白G、羥基磷灰石及抗免疫球蛋白)上之層析進一步純化。
此外,可在方法及組合物中使用衍生化之免疫球蛋白,其添加有化學連接子、可偵測部分(諸如螢光染料、酶、受質、化學發光部分)、特異性結合部分(諸如鏈球菌親生物素蛋白、抗生物素蛋白或生物素)或藥物結合物。
本文另外揭示與化學功能部分結合之抗原結合單元。通常,該部分為能夠產生可偵測信號之標記。此等結合之抗原結合單元例如可用於偵測系統,諸如腫瘤負荷之定量以及轉移病灶之成像及腫瘤成像。此類標記係所屬領域中已知的且包括但不限於放射性同位素、酶、螢光化合物、化學發光化合物、生物發光化合物、受質輔因子及抑制劑。有關教示此類標記之使用的專利參見例如美國專利3,817,837號;第3,850,752號;第3,939,350號;第3,996,345號;第4,277,437號;第4,275,149號;及第4,366,241號。該等部分可共價連接於抗原結合單元、重組連接或經由第二試劑(諸如第二抗體、蛋白A或生物素-抗生物素蛋白複合物)結合於抗原結合單元。
其他功能部分包括信號肽、增強免疫反應性之試劑、促進與固體支持物偶合之試劑、疫苗載劑、生物反應調節劑、順磁性標記及藥物。信號肽係一種短胺基酸序列,其引導新合成之蛋白質穿過細胞膜,通常真核細胞中之內質網,以及細菌之內膜或內膜與外膜。信號肽可位於多肽之N端部分或多肽之C端部分,且可在多肽之生物合成及自細胞分泌之間藉由酶來移除。此類肽可併入抗原結合單元中以允許合成分子之分泌。
增強免疫反應性之藥劑包括但不限於細菌超抗原。促進與固體支持物偶合之試劑包括但不限於生物素或抗生物素蛋白。免疫原載劑包括但不限於任何生理上可接受之緩衝液。生物反應調節劑包括細胞介素,尤其腫瘤壞死因子(TNF)、介白素2、介白素4、顆粒球巨噬細胞群落刺激因子及γ-干擾素。
合適藥物部分包括抗贅瘤劑。非限制性實例包括放射性同位素、長春花生物鹼(諸如長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)及長春地辛硫酸鹽(vindesine sulfate))、阿德力黴素(adriamycin)、硫酸博萊黴素(bleomycin sulfate)、卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D (dactinomycin)、鹽酸道諾黴素(duanorubicin hydrochloride)、鹽酸多柔比星(doxorubicin hydrochloride)、依托泊苷(etoposide)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、洛莫司汀(lomustine)、鹽酸美氯雷他明(mechlororethamine hydrochloride)、美法崙(melphalan)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、甲胺喋呤(methotrexate)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、噴司他丁(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、鹽酸丙卡巴肼(procarbaze hydrochloride)、鏈脲佐菌素(streptozotocin)、紫杉醇(taxol)、硫鳥嘌呤(thioguanine)及尿嘧啶氮芥(uracil mustard)。
包括抗原結合單元之免疫毒素可藉由重組方式產生。各種免疫毒素之產生係所屬領域熟知的,且可見於例如「Monoclonal Antibody-toxin Conjugates: Aiming the Magic Bullet」, Thorpe等人 (1982)
Monoclonal Antibodies in Clinical Medicine, Academic Press, 第168-190頁;Vitatta (1987)
Science238:1098-1104;以及Winter及Milstein (1991)
Nature349:293-299。合適毒素包括但不限於蓖麻毒素、放射性核素、美洲商陸抗病毒蛋白、假單胞菌外毒素A、白喉毒素、蓖麻毒素A鏈、真菌毒素(諸如限制性毒素)及磷脂酶。一般參見「Chimeric Toxins」, Olsnes and Pihl,
Pharmac. Ther.15:355-381 (1981);及「Monoclonal Antibodies for Cancer Detection and Therapy」, 編輯Baldwin及Byers, 第159-179頁, 224-266, Academic Press (1985)。
化學功能部分可以重組方式,例如藉由產生編碼抗原結合單元及功能部分之融合基因製得。可替代地,抗原結合單元可藉由多種公認之化學程序中之任一者化學鍵結至該部分。例如,當該部分為蛋白質時,連接可藉由異雙官能交聯劑,例如SPDP、碳二亞胺戊二醛或其類似物進行。該等部分可經由二級試劑,例如二級抗體、蛋白A或生物素-抗生物素蛋白複合物共價連接或結合。順磁性部分及其與抗體之結合係所屬領域熟知的。參見例如Miltenyi等人 (1990)
Cytometry11:231-238。
使用方法及治療
CCR8特異性抗原結合單元及包含其之醫藥組合物可找到廣泛應用,包括但不限於治療及診斷。
在一個實施例中,提供醫藥組合物,其包含醫藥學上可接受之賦形劑及本文揭示之抗原結合單元中之任一者。
在另一個實施例中,提供根除免疫細胞之方法,其包括使免疫細胞群體與有效量之本文所述之抗原結合單元接觸。
在另一個實施例中,提供根除免疫細胞之方法,其包括使免疫細胞群體與有效量之本文所述之醫藥組合物接觸。
在實施例中,免疫細胞在個體中,諸如需要治療由錯誤免疫細胞引起之疾病及/或需要移除免疫細胞之人類患者。
在實施例中,免疫細胞為調控性T細胞(Treg)。Treg可作為駐留組織Treg存在於個體中,例如作為駐留腫瘤浸潤淋巴球(TIL)之亞群存在於腫瘤組織中。
在實施例中,Treg遷移,經由抗體依賴性細胞毒性(ADCC)消除Treg,或兩者。
在實施例中,治療個體癌症之方法包括向有需要之個體投與有效量之本文所述之抗原結合單元且視情況重複投與步驟持續一段時間,例如定期每天一次、每週一次、每月一次,持續1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月,或直至個體無癌症。
在實施例中,治療個體癌症之方法包括向有需要之個體投與有效量之醫藥組合物,該醫藥組合物包含醫藥學上可接受之賦形劑及本文揭示之任一抗原結合單元。在實施例中,根據有效治療癌症之劑量方案重複投與步驟,如個體無癌症所證明。
在實施例中,個體為需要抗癌療法之人類患者。癌症可為血液癌症或實體瘤。血液癌症包括但不限於白血病、淋巴瘤(諸如非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma))及骨髓瘤。實體腫瘤包括但不限於結腸直腸癌(CRC)、脾癌、乳癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、胰臟癌、黑色素瘤、膽管癌、膽囊癌、甲狀腺癌、肉瘤、腎癌、膀胱癌、子宮體癌、卵巢癌、肺癌、***癌、頭頸癌、胸腺癌、肝癌、睾丸癌、尿路上皮癌、食管腫瘤及胃腫瘤。在大多數情況下,有效量經由所屬領域熟知之測試方法憑經驗確定。在一個態樣中,抗原結合單元係以約0.1mg/kg至約10 mg/kg體重之劑量投與。
癌症之治療可體現在癌細胞之生長減少,包括但不限於癌細胞之增殖減少及非癌細胞變成癌細胞之發生率降低。使用任何已知之分析法,可容易地確定是否已實現癌細胞生長之減少,分析法包括但不限於[
3H]-胸苷併入;計算一段時間內之細胞數量;偵測及/或量測與AML相關之標記物等。物質或特定量之物質是否有效治療癌症可使用多種已知之癌症診斷分析法中之任一種來評估,分析法包括但不限於生檢、對比射線照相研究、CAT掃描及偵測個體血液中與癌症相關之腫瘤標記物。物質可全身或局部投與,通常全身投與。
在實施例中,癌症之治療可體現在腫瘤體積減小。可使用任何所屬領域已知之方法來確定腫瘤體積。例如,可藉由使用測徑器量測腫瘤來確定腫瘤體積。在此類情況下,可量測腫瘤之兩個維度,且可使用公式V=0.5a×b
2確定腫瘤體積,其中a及b為第一直徑及第二直徑。在一些情況下,第一直徑為長直徑或兩個直徑中較大者。在一些情況下,第二直徑為短直徑或兩個直徑中較小者。
在實施例中,癌症之治療可體現在腫瘤體積減小。在一些情況下,腫瘤體積減小1%至100%範圍內之百分比。在一些實例中,腫瘤體積減小約1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。在一些實例中,腫瘤體積減小至少約1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。
在實施例中,可藉由計算抗腫瘤有效性來確定主題抗原結合單元與參考抗原結合單元相比之作用比較。在此類情況下,可如上所述量測腫瘤體積。可替代地,可確定或量測腫瘤尺寸之不同參數或腫瘤之另一適當特徵。當使用可量化之特徵(諸如腫瘤體積)時,可使用以下公式確定抗腫瘤有效性:T/C,其中T為治療組之選定量測值(例如,腫瘤體積),且C為對照組之選定量測值(例如,腫瘤體積)。抗腫瘤有效性可在任何所需時間段內確定,且可使用來自任何所需數量之樣品之平均值來確定。抗腫瘤有效性可用數字或百分比表示。在一些實例中,抗腫瘤有效性可為約1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。在一些實例中,抗腫瘤有效性可為至多1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。在一些實例中,抗腫瘤有效性可為至少1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。
本文揭示之組合物,例如抗原結合單元及醫藥組合物,可使用任何醫學上適當之程序來投與,例如血管內(靜脈內、動脈內、毛細血管內)投與、注射至淋巴結中等。血管內注射可藉由靜脈內或動脈內注射。給予特定患者之組合物之有效量將視多種因素而定,其中若干因素因患者而異且可憑經驗確定。組合物之劑量將視確定之治療方案、投與途徑、治療劑之性質、腫瘤對治療劑之敏感性等而定。利用LD
50動物資料及可用於本文揭示之抗原結合單元之其他資訊,臨床醫師可根據投與途徑確定個體之最大安全劑量。舉例而言,鑒於治療組合物投與至更大體液中,靜脈內投與之劑量可能大於局部投與之劑量。類似地,自活體內快速清除之組合物可以較高劑量或重複劑量投與,以維持治療濃度。利用普通技能,有能力之臨床醫師將能夠優化特定組合物之劑量。
考慮組合療法之方法,其中已知調節其他路徑或相同途徑之其他組分,或甚至重疊之標靶酶組之藥劑與主題抗原結合單元或包含主題抗原結合單元之醫藥組合物組合使用。在一個實施例中,此類療法包括但不限於本揭示案之一或多種抗原結合單元與化學治療劑、治療性抗體及放射治療之組合,以提供協同或相加之治療作用。
許多化學治療劑目前為所屬領域已知的且可與主題抗原結合單元組合使用。在一些實施例中,化學治療劑係選自由以下組成之群:有絲***抑制劑、烷化劑、抗代謝物、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗激素、血管生成抑制劑及抗雄激素。
非限制性實例為化學治療劑、細胞毒性劑及非肽類小分子,諸如Gleevec® (甲磺酸伊馬替尼(Imatinib Mesylate))、Velcade® (硼替佐米(bortezomib))、Casodex (比卡魯胺(bicalutamide))、Iressa® (吉非替尼(gefitinib))及阿德力黴素以及許多化學治療劑。化學治療劑之非限制性實例包括烷化劑,諸如噻替哌(thiotepa)及環磷醯胺(CYTOXANTM);烷基磺酸酯,諸如白消安(busulfan)、亞普消(improsulfan)及匹泊消(piposulfan);氮丙啶類,諸如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥多巴(meturedopa)及脲多巴(uredopa)等;乙烯亞胺及甲基三聚氰胺,包括六甲蜜胺(altretamine)、三伸乙基三聚氰胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基三聚氰胺;氮芥類,諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷醯胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、鹽酸甲氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法崙(melphalan)、新恩比興(novembichin)、苯內酯(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷醯胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥;亞硝基脲類,諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine);抗生素,诸如阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素(actinomycin)、安曲黴素(authramycin)、氮雜絲胺酸(azaserine)、博萊黴素、放線菌素C (cactinomycin)、卡奇黴素(calicheamicin)、卡柔比星(carabicin)、洋紅黴素(carminomycin)、嗜癌黴素(carzinophilin)、CasodexTM、色黴素(chromomycin)、放線菌素D、道諾比星(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、馬賽洛黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin)、麥考酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、克拉黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈脲菌素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin);抗代謝物,諸如甲胺喋呤及5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU);葉酸類似物,諸如去甲喋呤(denopterin)、甲胺喋呤、喋羅呤(pteropterin)、三甲喋呤(trimetrexate);嘌呤類似物,諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine);嘧啶類似物,諸如安西他濱(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮雜尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、雙去氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)及雄激素,諸如卡魯甾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美匹硫坦(mepitiostane)、睾內酯;抗腎上腺藥,諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane);葉酸補充劑,諸如阿魏酸(frolinic acid);醋葡醛內酯(aceglatone);醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside);胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid);安吖啶(amsacrine);貝曲舒(bestrabucil);比生群(bisantrene);依達曲沙(edatraxate);德法胺(defofamine);秋水仙胺(demecolcine);地亞醌(diaziquone);艾爾福亞胺(elfomithine);依利醋銨(elliptinium acetate);依託格魯(etoglucid);硝酸鎵;羥基脲(hydroxyurea);香菇多醣(lentinan);洛尼達明(lonidamine);丙脒腙(mitoguazone);米托蒽醌(mitoxantrone);莫匹達莫(mopidamol);硝克林(nitracrine);噴司他丁(pentostatin);菲納梅特(phenamet);吡柔比星(pirarubicin);鬼臼酸(podophyllinic acid);2-乙基醯肼;丙卡巴肼(procarbazine);PSK.RTM.;雷佐生(razoxane);西佐喃(sizofiran);螺鍺;細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid);三亞醌(triaziquone);2,2',2''-三氯三乙胺;聚胺酯;長春地辛(vindesine);達卡巴嗪(dacarbazine);甘露莫司汀(mannomustine);二溴甘露醇(mitobronitol);二溴衛矛醇(mitolactol);哌泊溴烷(pipobroman);加胞嘧啶(gacytosine);***糖苷(gacytosine,「Ara-C」);環磷醯胺;噻替哌(thiotepa);紫杉烷類,例如紫杉醇(paclitaxel) (TAXOLTM;Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)及多西紫杉醇(docetaxel) (TAXOTERETM;Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France);視黃酸;埃斯帕黴素(esperamicin);卡培他濱(capecitabine);以及上述任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。亦包括以下作為合適化學治療細胞調理劑:抗激素劑,其用於調節或抑制激素對腫瘤之作用,例如抗***藥,包括例如他莫昔芬(tamoxifen)、(NolvadexTM)、雷洛昔芬(raloxifene)、芳香酶抑制4(5)-咪唑、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、克沃昔芬(keoxifene)、LY 117018、奧那斯酮(onapristone)及托瑞米芬(toremifene) (Fareston);及抗雄激素藥,諸如氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)及戈舍瑞林(goserelin);苯丁酸氮芥;吉西他濱(gemcitabine);6-硫鳥嘌呤;巰基嘌呤;甲胺喋呤;鉑類似物,諸如順鉑及卡鉑;長春花鹼;鉑;依托泊苷(VP-16);異環磷醯胺;絲裂黴素C;米托蒽醌;長春新鹼;長春瑞濱(vinorelbine);諾維本(navelbine);諾凡酮(novantrone);替尼泊苷(teniposide);道諾黴素(daunomycin);胺基蝶呤(aminopterin);希羅達(xeloda);伊班膦酸鹽(ibandronate);喜樹鹼-11 (CPT-11);拓撲異構酶抑制劑RFS 2000;二氟甲基鳥胺酸(DMFO)。在需要時,本揭示案之抗原結合單元或醫藥組合物可與常用處方抗癌藥物組合使用,該等藥物為諸如Herceptin®、Avastin®、Erbitux®、Rituxan®、Taxol®、Arimidex®、Taxotere®、ABVD、AVICINE、阿巴伏單抗(Abagovomab)、吖啶甲醯胺(Acridine carboxamide)、阿德木單抗(Adecatumumab)、17-N-烯丙基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素、阿雷丁(Alpharadin)、阿維西地(Alvocidib)、3-胺基吡啶-2-甲醛硫半卡巴腙、胺萘非特(Amonafide)、蒽二酮(Anthracenedione)、抗CD22免疫毒素、抗贅瘤藥、抗腫瘤發生草藥、阿帕齊醌(Apaziquone)、阿替莫德(Atiprimod)、硫唑嘌呤(Azathioprine)、倍羅替康(Belotecan)、苯達莫司汀(Bendamustine)、BIBW 2992、比立考達(Biricodar)、溴他利星(Brostallicin)、苔蘚抑素(Bryostatin)、丁硫胺酸亞碸亞胺(Buthionine sulfoximine)、CBV (化學療法)、花萼海綿誘癌素(Calyculin)、細胞週期非特異性抗贅瘤劑、二氯乙酸、圓皮海綿內酯(Discodermolide)、依沙蘆星(Elsamitrucin)、依諾他濱、埃博黴素(Epothilone)、艾日布林(Eribulin)、依維莫司(Everolimus)、依沙替康(Exatecan)、依昔舒林(Exisulind)、鐵銹醇(Ferruginol)、呋咯地辛(Forodesine)、磷雌酚(Fosfestrol)、ICE化學療法方案、IT-101、亞美克松(Imexon)、咪喹莫特(Imiquimod)、吲哚哢唑(Indolocarbazole)、伊羅夫文(Irofulven)、拉尼喹達(Laniquidar)、拉洛他賽(Larotaxel)、來那度胺(Lenalidomide)、魯坎松(Lucanthone)、勒托替康(Lurtotecan)、馬磷醯胺(Mafosfamide)、米托唑胺(Mitozolomide)、萘福昔定(Nafoxidine)、奈達鉑(Nedaplatin)、奧拉帕尼(Olaparib)、沃塔紫杉醇(Ortataxel)、PAC-1、番木瓜樹(Pawpaw)、匹杉瓊(Pixantrone)、蛋白酶體抑制劑(Proteasome inhibitor)、蝴蝶黴素(Rebeccamycin)、雷西莫特(Resiquimod)、魯比替康(Rubitecan)、SN-38、薩利醯胺A (Salinosporamide A)、沙帕他濱(Sapacitabine)、斯坦福V (Stanford V)、苦馬豆素(Swainsonine)、他拉泊芬(Talaporfin)、他立喹達(Tariquidar)、替加氟-尿嘧啶(Tegafur-uracil)、替莫唑胺(Temodar)、替司他賽(Tesetaxel)、四硝酸三鉬、參(2-氯乙基)胺、曲沙他濱(Troxacitabine)、烏拉莫司汀(Uramustine)、瓦地門贊(Vadimezan)、長春氟寧(Vinflunine)、ZD6126或唑喹達(Zosuquidar)。
本揭示案進一步係關於使用本文提供之主題抗原結合單元或醫藥組合物與放射療法組合用於抑制異常細胞生長或治療哺乳動物之過度增生性疾病的方法。投與放射療法之技術係所屬領域已知的,且此等技術可用於本文所述之組合療法。
放射療法可經由若干種方法中之一種或方法之組合投與,包括但不限於外射束療法、內部放射療法、植入放射、立體定向放射外科、全身放射療法、放射線療法及永久或臨時間質近距離放射療法。如本文所用,術語「近距離放射療法」係指藉由在腫瘤或其他增生性組織疾病部位處或附近***體內之空間限制之放射性物質遞送的放射療法。該術語旨在但不限於包括暴露於放射性同位素(例如,At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32及Lu之放射性同位素)。用作本揭示案之細胞調理劑之合適放射源包括固體及液體。作為非限制性示例,放射源可為放射性核素,例如I-125、I-131、Yb-169、Ir-192作為固體源,I-125作為固體源,或其他發射光子、β粒子、γ輻射或其他治療性射線之放射性核素。放射性物質亦可為由任何放射性核素溶液製成之流體,例如I-125或I-131之溶液,或者放射性流體可使用含有小固體放射性核素(諸如Au-198、Y-90)粒子之合適流體之漿液產生。此外,放射性核素可包含在凝膠或放射性微球體中。
本揭示案之抗原結合單元或醫藥組合物可與一定量之一或多種選自抗血管生成劑、信號轉導抑制劑、抗增生劑、糖酵解抑制劑或自噬抑制劑之物質組合使用。
抗血管生成劑,諸如MMP-2 (基質金屬蛋白酶2)抑制劑、MMP-9 (基質金屬蛋白酶9)抑制劑及COX-11 (環氧合酶11)抑制劑,可與本揭示案之抗原結合單元及本文所述之醫藥組合物聯合使用。抗血管生成劑包括例如雷帕黴素(rapamycin)、替西羅莫司(temsirolimus) (CCI-779)、依維莫司(RAD001)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)及貝伐珠單抗(bevacizumab)。有用之COX-II抑制劑之實例包括CELEBREXTM (阿來昔布(alecoxib))、伐地昔布(valdecoxib)及羅非昔布(rofecoxib)。有用之基質金屬蛋白酶抑制劑之實例描述於WO 96/33172 (1996年10月24日公開)、WO 96/27583 (1996年3月7日公開)、歐洲專利申請案第97304971.1號(1997年7月8日申請)、歐洲專利申請案第99308617.2號(1999年10月29日申請)、WO 98/07697 (1998年2月26日公開)、WO 98/03516 (1998年1月29日公開)、WO 98/34918 (1998年8月13日公開)、WO 98/34915 (1998年8月13日公開)、WO 98/33768 (1998年8月6日公開)、WO 98/30566 (1998年7月16日公開)、歐洲專利公開案606,046 (1994年7月13日公開)、歐洲專利公開案931,788 (1999年7月28日公開)、WO 90/05719 (1990年5月31日公開)、WO 99/52910 (1999年10月21日公開)、WO 99/52889 (1999年10月21日公開)、WO 99/29667 (1999年6月17日公開)、PCT國際申請案第PCT/IB98/01113號(1998年7月21日申請)、歐洲專利申請案第99302232.1號(1999年3月25日申請)、英國專利申請案第9912961.1號(1999年6月3日申請)、美國臨時申請案第60/148,464號(1999年8月12日申請)、美國專利5,863,949 (1999年1月26日頒與)、美國專利5,861、510 (1999年1月19日頒與)及歐洲專利公開案780,386 (1997年6月25日公開),均以引用之方式整體併入本文中。較佳MMP-2及MMP-9抑制劑為幾乎無抑制MMP-1活性之彼等抑制劑。更較佳為相對於其他基質金屬蛋白酶(例如,MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP- 7、MMP-8、MMP-10、MMP-ll、MMP-12及MMP-13)選擇性抑制MMP-2及/或AMP-9之彼等抑制劑。可用於本揭示案之MMP抑制劑之一些具體實例為AG-3340、RO 32-3555及RS 13-0830。
自噬抑制劑包括但不限於氯喹(chloroquine)、3-甲基腺嘌呤、羥氯喹(Plaquenil™)、巴弗洛黴素A1 (bafilomycin A1)、5-胺基-4-咪唑甲醯胺核苷(AICAR)、岡田酸(okadaic acid)、抑制2A型或1型蛋白磷酸酶之自噬抑制藻類毒素、cAMP類似物以及提高cAMP水準之藥物,諸如腺苷、LY204002、N6-巰基嘌呤核苷及長春花鹼。此外,亦可使用抑制蛋白質表現之反義或siRNA,包括但不限於 ATG5 (與自噬有關)。
在一些實施例中,本文所述之抗原結合單元及醫藥組合物與液體或固體組織屏障(亦稱為潤滑劑)一起調配或投與。組織屏障之實例包括但不限於多醣、多聚醣、賽菲膜(seprafilm)、英賽膜(intercede)及透明質酸。
在一些實施例中,與主題抗原結合單元聯合投與之藥物包括藉由吸入有效遞送之任何合適藥物,例如鎮痛劑,例如可待因(codeine)、二氫嗎啡、麥角胺(ergotamine)、芬太尼(fentanyl)或嗎啡;心絞痛製劑,例如地爾硫卓(diltiazem);抗過敏藥,例如色甘酸鹽(cromoglycate)、酮替芬(ketotifen)或奈多羅米(nedocromil);抗感染藥,例如頭孢菌素(cephalosporin)、青黴素(penicillin)、鏈黴素(streptomycin)、磺胺(sulphonamide)、四環素(tetracycline)或噴他脒(pentamidine);抗組胺藥,例如美沙吡林(methapyrilene);抗炎藥,例如倍氯米松(beclomethasone)、氟尼縮松(flunisolide)、布***(budesonide)、替潑尼旦(tipredane)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)或氟替卡松(fluticasone);鎮咳藥,例如諾斯卡平(noscapine);支氣管擴張劑,例如麻黃鹼(ephedrine)、腎上腺素、非諾特羅(fenoterol)、福莫特羅(formoterol)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、間丙腎上腺素(metaproterenol)、去氧腎上腺素(phenylephrine)、苯丙醇胺、吡布特羅(pirbuterol)、利普特羅(reproterol)、利米特羅(rimiterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、沙美特羅(salmeterol)、特布他林(terbutalin)、異他林(isoetharine)、妥洛布特羅(tulobuterol)、奧西普林(orciprenaline)或(-)-4-胺基-3,5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]-胺基]甲基]苯甲醇;利尿劑,例如阿米洛利(amiloride);抗膽鹼藥,例如異丙托品(ipratropium)、阿托品(atropine)或氧托品(oxitropium);激素,例如可體松(cortisone)、氫化可體松(hydrocortisone)或潑尼松龍(prednisolone);黃嘌呤,例如胺茶鹼(aminophylline)、膽茶鹼、離胺酸茶鹼或茶鹼;以及治療性蛋白質及肽,例如胰島素或胰高血糖素。所屬領域之技術人員將清楚,在適當情況下,藥物以鹽形式(例如,鹼金屬鹽或胺鹽或酸加成鹽形式)或酯形式(例如,低碳烷基酯)或溶劑合物形式(例如,水合物)使用以優化藥物之活性及/或穩定性。
其他可用於組合療法之示例性治療劑包括但不限於上述藥劑、放射療法、激素拮抗劑、激素及其釋放因子、甲狀腺及抗甲狀腺藥物、***及孕激素及雄激素、促腎上腺皮質激素;腎上腺皮質類固醇及其合成類似物;腎上腺皮質激素合成及作用抑制劑、胰島素、口服降糖藥及內分泌胰臟藥理學,影響鈣化及骨轉換之藥劑:鈣、磷酸鹽、甲狀旁腺激素、維生素D、降鈣素、維生素(諸如水溶性維生素)、複合維生素B、抗壞血酸、脂溶性維生素、維生素A、K及E、生長因子、細胞介素、趨化激素、毒蕈鹼受體促效劑及拮抗劑;抗膽鹼酯酶劑;作用於神經肌肉接點及/或自主神經節之藥劑;兒茶酚胺、擬交感神經藥及腎上腺素激導性受體促效劑或拮抗劑;及5-羥色胺(5-HT,血清素)受體促效劑及拮抗劑。
治療劑亦可包括針對疼痛及炎症之藥劑,諸如組胺及組胺拮抗劑、緩激肽及緩激肽拮抗劑、5-羥色胺(血清素)、藉由膜磷脂選擇性水解產物之生物轉化產生的脂質物質、類花生酸、***素、血栓烷、白三烯、阿司匹林(aspirin)、非類固醇類抗炎藥、解熱鎮痛劑、抑制***素及血栓烷合成之藥劑、誘導型環氧合酶之選擇性抑制劑、誘導型環氧合酶-2之選擇性抑制劑、內分泌激素、旁分泌激素、生長抑素、胃泌素、介導參與體液及細胞免疫反應之相互作用的細胞介素、脂質衍生之內分泌素、類花生酸、β-腎上腺素激導性促效劑、異丙托銨(ipratropium)、糖皮質激素、甲基黃嘌呤、鈉通道阻滯劑、阿片受體促效劑、鈣通道阻滯劑、膜穩定劑及白三烯抑制劑。
本文考慮之其他治療劑包括利尿劑、加壓素、影響腎臟保水之藥劑、腎素、血管緊張素、可用於治療心肌缺血之藥劑、抗高血壓劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、β-腎上腺素激導性受體拮抗劑、用於治療高膽固醇血症之藥劑以及用於治療血脂異常之藥劑。
考慮之其他治療劑包括用於控制胃酸度之藥物、用於治療消化性潰瘍之藥物、用於治療胃食管反流病之藥劑、促動力劑、止吐劑、用於腸躁症候群之藥物、用於腹瀉之藥劑、用於便秘之藥劑、用於發炎性腸病之藥劑、用於膽道疾病之藥劑、用於胰臟疾病之藥劑。用於治療原生動物感染之治療劑,用於治療瘧疾、阿米巴病(Amebiasis)、賈第鞭毛蟲病、毛滴蟲病、錐蟲病及/或利什曼病(Leishmaniasis)之藥物,及/或用於蠕蟲病化學療法之藥物。其他治療劑包括抗微生物劑、磺胺類藥物、甲氧芐氨嘧啶-磺胺甲噁唑喹諾酮及***藥物、青黴素、頭孢菌素及其他藥物、β-內醯胺類抗生素、包含胺基糖苷之藥劑、蛋白質合成抑制劑、用於結核病化學療法之藥物、鳥分枝桿菌複合病(mycobacterium avium complex disease)及麻風病、抗真菌劑、抗病毒劑,包括非逆轉錄病毒劑及抗逆轉錄病毒劑。
可與本揭示案之抗原結合單元組合之治療性抗體之實例包括但不限於抗受體酪胺酸激酶抗體(西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)、曲妥珠單抗(trastuzumab))、抗CD20抗體(利妥昔單抗(rituximab)、托西單抗(tositumomab))、免疫檢查點抑制劑(諸如抗PD-1、抗PD-L1抗體及抗CTLA-4抗體,例如:納武單抗(Nivolumab)、帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、阿替利珠單抗(atezolizumab/Atezolizumab)、阿維單抗(avermab/Avelumab)、度伐利尤單抗(durvalumab/Durvalumab)及伊匹單抗(ipilimumab))及其他抗體,諸如阿崙單抗(alemtuzumab)、貝伐珠單抗及吉妥珠單抗(gemtuzumab)。在一些實施例中,如本文揭示之CCR8特異性抗原結合單元及抗PD-1之組合治療誘導顯著及/或協同之腫瘤生長抑制及存活益處,如實例27及28中所例示。
此外,本文之方法考慮用於免疫調節之治療劑,諸如免疫調節劑、免疫抑制劑、耐受原及免疫刺激劑。此外,作用於血液及造血器官之治療劑、造血劑、生長因子、礦物質及維生素、抗凝劑、溶栓劑及抗血小板藥物。
為治療腎癌,可將本揭示案之抗原結合單元與索拉非尼及/或阿瓦斯汀(Avastin)組合。為治療子宮內膜病症,可將本揭示案之抗原結合單元與多柔比星(doxorubincin)、泰素帝(taxotere) (紫杉醇)及/或順鉑(卡鉑)組合。為治療卵巢癌,可將本揭示案之抗原結合單元與順鉑(卡鉑)、泰索帝、多柔比星、拓撲替康(topotecan)及/或他莫昔芬組合。為治療乳癌,可將本揭示案之抗原結合單元與泰索帝(紫杉醇)、吉西他濱(卡培他濱)、他莫昔芬、來曲唑(letrozole)、特羅凱(tarceva)、拉帕替尼(lapatinib)、PD0325901、阿瓦斯汀、赫賽汀(herceptin)、OSI-906及/或OSI-930組合。為治療肺癌,可將本揭示案之抗原結合單元與泰索帝(紫杉醇)、吉西他濱、順鉑、培美曲塞(pemetrexed)、特羅凱、PD0325901及/或阿瓦斯汀組合。
可與本揭示案之抗原結合單元組合之其他治療劑見於Goodman及Gilman之「The Pharmacological Basis of Therapeutics」 Hardman, Limbird及Gilman編輯第7版或the Physician’s Desk Reference,兩者均以引用之方式整體併入本文中。
視所治療之疾患而定,本文所述之抗原結合單元可與本文揭示之藥劑或其他合適之藥劑組合使用。因此,在一些實施例中,本揭示案之一或多種抗原結合單元將與如上所述之其他藥劑共同投與。當用於組合療法時,本文所述之抗原結合單元與第二藥劑同時或分開投與。此組合投藥可包括以相同劑型同時投與兩種藥劑、以分開之劑型同時投與及分開投與。亦即,本文所述之抗原結合單元及上述任何藥劑可一起調配在相同劑型中且同時投與。可替代地,可同時投與本揭示案之抗原結合單元及任何上述藥劑,其中兩種藥劑存在於分開調配物中。在另一個替代方案中,抗原結合單元可與上述任一或多種藥劑相繼投與,反之亦然。在分開投與方案之一些實施例中,本揭示案之抗原結合單元及上述任一種藥劑間隔幾分鐘、或間隔幾小時、或間隔幾天投與。
下文實例部分提供抗原結合單元、多核苷酸、載體及宿主細胞之開發及使用的進一步說明。此等實例作為所屬領域普通技術人員之指南提供,且不意味以任何方式進行限制。
實例
以下實例係出於說明各種實施例之目的給出,而不意欲為限制性的。
實例1
人類CCR8或食蟹獼猴CCR8之瞬時轉染
在Genomeditech公司產生過度表現人類CCR8、食蟹獼猴CCR8或鼠類CCR8之穩定細胞株HEK293及CHO-K1且用於免疫接種及抗體篩選之目的。自ATCC獲得表現CCR8之淋巴瘤細胞株HuT78 (TIB-161)。
轉染前二十四小時,將細胞培養至約5-8×10
6個細胞/毫升之密度,存活率至少為95%。在轉染當天,將細胞於ExpiCHO-S表現培養基(50 mL)中以2×10
6個細胞/毫升之密度塗鋪在搖瓶中。將40 μL質體DNA及160 μL EXPIFECTAMINE CHO試劑在室溫下培育,且將溶液緩慢轉移至搖瓶中,同時在添加過程中輕輕搖動燒瓶。將細胞在CO
2培育箱中於37℃在定軌震盪器上培育。
特異性結合人類CCR8之433H單株抗體(BD Biosciences,#644092
)及inWO2020138489中描述之10A11-1用作參考抗體。
實例2
人類、食蟹獼猴及鼠類CCR8序列之比對
自Uniprot檢索且比對人類CCR8、食蟹獼猴及鼠類CCR8序列(
圖 1)。雖然人類與食蟹獼猴CCR8之成對比對得到94.37%之序列一致性,但鑒於小鼠與人類CCR8之間的一致性(一致性百分比 = 70.99%)以及小鼠與食蟹獼猴CCR8之間的一致性(一致性百分比 = 71.55%),在N端細胞外域(ECD)區域及C端區域中觀測到實質性差異。食蟹獼猴CCR8 ECD與人類CCR8 ECD之間的序列同源性為68%,而鼠類CCR8 ECD與人類CCR8 ECD之間的序列同源性為52%。然而,酸性及酪胺酸硫酸化ECD顯示帶負電荷之簇,成功用於產生交叉反應之抗體。
實例3
免疫接種及融合瘤
使用基因槍法對Balb/c及SJL小鼠進行免疫接種以產生抗體。藉由將人類CCR8質體與包括小鼠GM-CSF及小鼠GM-FLT3L之其他免疫輔助質體混合來製備用於基因免疫接種之基因槍筒(
表 4-6)。為誘導抗體對人類及食蟹獼猴CCR8具有交叉反應,用人類CCR8質體對小鼠免疫接種5次,且接著用食蟹獼猴CCR8質體對小鼠免疫接種。每次免疫接種後7天,藉由FACS使用人類CCR8過度表現細胞株偵測經免疫接種之小鼠的血清效價。選擇具有最佳效價之小鼠在融合瘤融合前3天用HEK293-食蟹獼猴CCR8細胞株進行最終加強。
融合瘤融合及次選殖
表4. 進行槍筒方案之質體的比率 | |||||||||||||||
試劑名稱 | 質體#1 | 質體#2 | 質體#3 | 比率 | |||||||||||
人類-CCR8筒 | 小鼠GM-CSF | 小鼠GM-FLT3L | 人類-CCR8 | 1:1:2 | |||||||||||
食蟹獼猴-CCR8筒 | 小鼠GM-CSF | 小鼠GM-FLT3L | 食蟹獼猴-CCR8 | 1:1:2 | |||||||||||
表5. 用人類CCR8質體方案對小鼠進行免疫接種 | |||||||||||||||
動物組 | 品系 | 免疫接種日期 | 免疫原 | 劑量(微克/動物) | 佐劑 | ||||||||||
G1(7896-7990) | Balb/c | 第0天、第14天、第28天、第42天、第56天 | 質體人類-CCR8 | 4、4、4、4、4 | GM-CSF及FLT3L | ||||||||||
G2(7901-7905) | SJL | 第0天、第14天、第28天、第42天、第56天 | 質體人類-CCR8 | 4、4、4、4、4 | GM-CSF及FLT3L | ||||||||||
G3(7906-7910) | Balb/c | 第0天、第14天、第28天、第42天、第56天 | 質體人類-CCR8 | 4、4、4、4、4 | GM-CSF及FLT3L | ||||||||||
G4(7911-7915) | SJL | 第0天、第14天、第28天、第42天、第56天 | 質體人類-CCR8 | 4、4、4、4、4 | GM-CSF及FLT3L | ||||||||||
表6. 用食蟹獼猴CCR8質體方案對小鼠進行免疫接種 | |||||||||||||||
動物組 | 品系 | 免疫接種日 | 免疫原 | 劑量(微克/動物) | 佐劑 | ||||||||||
G1(7896-7990) | Balb/c | 第70天、第84天 | 質體食蟹獼猴-CCR8 | 4、4 | GM-CSF及FLT3L | ||||||||||
G3(7906-7910) | Balb/c | 第70天、第84天 | 質體食蟹獼猴-CCR8 | 4、4 | GM-CSF及FLT3L | ||||||||||
使用Cyto Pulse大室細胞融合電穿孔儀(BTX,ECM2001),將自高效價Balb/c小鼠分離之小鼠脾細胞與骨髓瘤融合搭配物用基於電場之電融合進行融合。將來自經免疫接種之小鼠之脾淋巴球的單細胞懸浮液與一半數目之sp2/0-Ag14 (ATCC CRL1581)非分泌性小鼠骨髓瘤細胞融合。將所得到之細胞於200 ul選擇性DMEM培養基中以2.0×10
4個細胞/孔塗鋪於平底96孔細胞培養盤中,該培養基含有高葡萄糖(GIBICO,目錄號:11995-065)及20% FBS (GIBICO,目錄號:10091-148)且補充有50X HAT (GIBICO,目錄號:21060-017)。在CO
2培育箱中培養7天後,將96孔細胞培養盤中含有HAT之培養基更換為含有HT補充劑(100X)、液體[GIBICO,貨號:11067030]及10% FBS之培養基。
10天後,藉由FACS進行初步篩選。在此篩選中,將50 μl上清液自融合盤轉移至96孔圓底盤(Corning Incorporated,3799)中,且與食蟹獼猴CCR8過度表現細胞株混合。在4℃下培育1小時後,藉由將盤離心用FACS緩衝液(含1.5% FBS之PBS)洗滌細胞兩次。接著添加二級抗體(山羊抗小鼠IgG標記之AF647),且在4℃下培育細胞30分鐘。在兩個額外之洗滌步驟後,將細胞製成細胞懸浮液且在BD FACS Celesta閱讀器上讀取。
來自陽性孔的在FACS篩選中與CCR8過度表現細胞具有強結合信號的融合瘤細胞轉移至24孔盤中。培養3-5天後,藉由FACS及其他功能分析法對來自個別孔之細胞上清液進行表徵。
已鑑定為陽性抗體之親本融合瘤細胞株藉由有限稀釋進行次選殖。培養7天後,藉由FACS篩選出陽性且單株之細胞株。單株抗體自有前景之殖株中產生,用於進一步表徵。在藉由不同分析法進行排序及驗證後,選擇若干個融合瘤細胞進行定序及進一步分析。
實例4
藉由FACS結合及AF647-CCL1結合阻斷分析法篩選融合瘤殖株
融合瘤上清液對CHO-K1-人類CCR8及ExpiCHO-S食蟹獼猴CCR8細胞之結合。總共接種660個96孔盤,且藉由來自來源於經免疫接種之動物之融合瘤的FACS結合進行篩選。根據幾何平均螢光強度(MFI)倍數(MFI倍數=CCR8陽性細胞MFI/CCR8陰性細胞MFI)>5,共鑑定出338個殖株為陽性。
為獲得對人類及食蟹獼猴CCR8具有交叉反應性之抗體,藉由FACS篩選來自用人類及食蟹獼猴CCR8 DNA免疫接種之小鼠之融合瘤。簡言之,將經人類CCR8或食蟹獼猴CCR8轉染之50 μL ExpiCHO-S細胞(細胞密度:2×10
6個細胞/毫升,活力>90%)與等體積之融合瘤上清液在96孔盤(Corning)中於4℃下培育1小時。用FACS緩衝液(含2% FBS之DPBS)洗滌後,用二級抗體(Alexa Flour® 647結合之兔抗小鼠IgG,Jackson ImmunoResearch)對細胞/抗體混合物進行染色。最後,將混合物洗滌且用FACS緩衝液重新懸浮,且在BD FACS Celesta上進行FACS分析。使用FlowJo軟體分析原始資料。13個來自經免疫接種之小鼠之融合瘤顯示與CHO-K1-人類CCR8及CHO-K1-食蟹獼猴CCR8細胞之強結合(
表 7)。
融合瘤上清液在CHO-K1-人類CCR8細胞上之阻斷活性。
將CHO-K1-人類CCR8細胞與融合瘤上清液及4 nM AF647標記之人類CCL1在4℃下培育60分鐘。將細胞用FACS緩衝液(含2% FBS之PBS緩衝液)洗滌3次,且接著用BD FACS Celesta設備偵測AF647信號。使用Flowjo V10軟體分析資料。結合抑制率針對抗體濃度作圖。13個來自經免疫接種之小鼠之融合瘤對CHO-K1-人類CCR8細胞顯示出顯著阻斷活性(
表 7)。
實例5
經純化之鼠類抗體之結合及阻斷活性
表7. 融合瘤殖株上清液結合CHO-K1-人類CCR8、ExpiCHO-S食蟹獼猴CCR8細胞且阻斷HEK293-人類CCR8細胞上之hCCL1結合 | ||||
融合 | 次選殖 | 結合比率(GFP+ MFI)/(GFP- MFI) | 抑制率(%) | |
CHO-K1-人類-CCR8 | CHO-K1-食蟹獼猴-CCR8 | HEK293-人類-CCR8 | ||
參考 | 433H | 158 | 7.90 | 100 |
F1210 | 149F2C10 | 170 | 98.2 | 99.2 |
F1210 | 153D3G2 | 215 | 127 | 99.1 |
F1210 | 160D1E3 | 168 | 92.2 | 99.1 |
F1210 | 164G10D6 | 198 | 102 | 99.4 |
F0402 | 499B1A5 | 34.4 | 35.1 | 95.1 |
F1217 | 191E12H8 | 345 | 91.4 | 84.8 |
F1217 | 204A2G12 | 145 | 133 | 94.7 |
F1217 | 206F1B2 | 341 | 105 | 79.3 |
F1217 | 234G4C12 | 413 | 101 | 88.9 |
F1217 | 258H7F3 | 103 | 72.3 | 97.9 |
F1217 | 262C2G7 | 404 | 99.8 | 92.4 |
F1217 | 273H2G6 | 120 | 112 | 90.2 |
F1224 | 348E2D11 | 169 | 74.2 | 100 |
在人類CCR8及食蟹獼猴CCR8過度表現之細胞上測定經純化之抗體之結合親和力。簡而言之,分析中使用與CHO-K1細胞混合之經CFSE (Life technology,目錄號:C34554)標記之CHO-K1-人類CCR8細胞,與HEK293細胞混合之經CFSE標記之HEK293-人類CCR8細胞,或與HEK293細胞混合之經CFSE標記之HEK293-食蟹獼猴CCR8細胞。混合比率為1:1。將每孔總共5×10
4個混合細胞接種於96孔盤中,且用FACS緩衝液(含1% FBS之DPBS)洗滌一次。將細胞與連續稀釋之經純化之融合瘤抗體在4℃下培育1小時。抗體在FACS緩衝液中以200 nM至0.003 nM之3倍連續稀釋製備。初級抗體培育後,用FACS緩衝液洗滌細胞三次。接著,用在FACS緩衝液中以1:600稀釋之二級抗體(Alexa Flu647結合之兔抗小鼠IgG,Jackson ImmunoResearch,#315606046)對細胞進行染色,且在4℃下培育0.5小時。洗滌3次後,用BD FACS Celesta偵測染色細胞之Alexa Fluor 647信號,且測定MFI。使用FlowJo軟體進行分析。資料繪製為抗體濃度之對數對平均螢光信號之關係曲線。EC
50值係在GraphPad Prism 8 (GraphPad Software)中使用對數(促效劑)與反應-變數斜率(4個參數)曲線擬合計算的。包括149F2C10、153D4G2、160D1E3、164G10D6、204A2G12、206F1B2、258H7F3、262C2G7、234G9C12、191E12H8、273H2G6及348E2D11之十二種經純化之鼠類抗體顯示與CHO-K1-人類CCR8及HEK293-人類CCR8細胞之劑量依賴性結合。此等抗體亦與食蟹獼猴CCR8發生交叉反應,且顯示對HEK293-食蟹獼猴CCR8細胞之劑量依賴性結合。所有抗體均不與CHO-K1及HEK293細胞結合。除262C2G7及234G9C12外,所選抗體對人類CCR8之EC
50小於5nM。除348E2D11外,所選抗體對食蟹獼猴CCR8之EC
50小於1 nM (
表 8)。
表8. 經純化之鼠類抗體對CHO-K1-人類CCR8、HEK293-人類CCR8及HEK293-食蟹獼猴CCR8細胞之結合親合力。 | |||||||
融合 | 次選殖 | 對CHO-K1-人類CCR8之結合 | 對HEK293-人類CCR8之結合 | 對HEK293-食蟹獼猴CCR8之結合 | |||
融合 | 次選殖 | EC 50(nM) | 最大MFI | EC 50(nM) | 最大MFI | EC 50(nM) | 最大MFI |
參考 | 433H | 0.124 | 4919 | 0.0878 | 3887 | NA* | 2008 |
同型 | 小鼠IgG2a | NA* | 21 | NA* | 349 | NA* | 396 |
F1210 | 149F2C10 | 0.878 | 50704 | 0.346 | 11997 | 0.479 | 8830 |
F1210 | 153D4G2 | 0.640 | 51361 | 0.240 | 11615 | 0.699 | 10660 |
F1210 | 160D1E3 | 0.456 | 51489 | 0.278 | 11926 | 0.422 | 8937 |
F1210 | 164G10D | 0.652 | 54906 | 0.277 | 11864 | 0.320 | 8288 |
F1217 | 204A2G12 | 0.334 | 10228 | 0.142 | 3620 | 0.163 | 3200 |
F1217 | 206F1B2 | 3.91 | 20890 | 3.33 | 8136 | 0.335 | 5342 |
F1217 | 258H7F3 | 0.364 | 3666 | 0.0600 | 1036 | 0.115 | 675 |
F1217 | 262C2G7 | 126 | 86445 | 0.139 | 7207 | 0.216 | 2943 |
F1217 | 234G9C12 | 18.5 | 73893 | 1.42 | 9845 | 0.212 | 4136 |
F1217 | 191E12H | 2.25 | 24004 | 1.50 | 10693 | 0.397 | 5187 |
F1217 | 273H2G6 | 0.137 | 8486 | 0.149 | 4681 | 0.154 | 3501 |
F1224 | 348E2D11 | 0.397 | 51451 | 0.111 | 11012 | NA* | 7575 |
*不可用 |
生成阻斷曲線以對融合瘤抗體之CCL1阻斷活性進行排序。簡而言之,將每孔總共5×10
4個CHO-K1-人類CCR8細胞或HEK293-人類CCR8細胞接種於96孔盤中。將細胞與連續稀釋之經純化之融合瘤抗體及4 nM AF647標記之人類CCL1 (Almac,#CAF-07)在4℃下培育1小時。抗體在FACS緩衝液中以200 nM至0.01 nM範圍內之3倍連續稀釋製備。接著,培育後用FACS緩衝液洗滌細胞三次。用BD FACS Celesta偵測染色細胞之Alexa Fluor 647信號,且測定MFI。使用FlowJo軟體進行分析。資料繪製為抗體濃度之對數對平均螢光信號之關係曲線。IC
50值係在GraphPad Prism 8 (GraphPad Software)中使用對數(促效劑)與反應-變數斜率(4個參數)曲線擬合計算的。
如
表 9所示,包括149F2C10、153D4G2、160D1E3、164G10D6、204A2G12、206F1B2、258H7F3、262C2G7、234G9C12、191E12H8、273H2G6及348E2D11之12種經純化之鼠類抗體可阻斷CCL結合。
實例6
經純化之抗體抑制CCL1誘發之β-抑制蛋白募集
表9. 經純化之鼠類抗體阻斷CHO-K1-人類CCR8及HEK293-人類CCR8細胞上之人類CCL1結合之活性。 | |||||
融合 | 次選殖 | 阻斷CHO-K1-人類CCR8上之CCL1結合 | 阻斷HEK293-人類CCR8上之CCL1結合 | ||
IC 50(nM) | 最大抑制(%) | IC 50(nM) | 最大抑制(%) | ||
參考 | 433H | 0.171 | 98.7 | 0.335 | 98.8 |
同型 | 小鼠IgG2a | NA | NA | NA | NA |
F1210 | 149F2C10 | 0.917 | 98.0 | 0.733 | 96.4 |
F1210 | 153D4G2 | 0.661 | 98.2 | 0.836 | 96.2 |
F1210 | 160D1E3 | 0.728 | 98.0 | 0.891 | 100 |
F1210 | 164G10D6 | 0.602 | 97.9 | 0.599 | 96.6 |
F1217 | 204A2G12 | 2.73 | 95.0 | 1.64 | 87.6 |
F1217 | 206F1B2 | 16.5 | 84.8 | NA | 77.2 |
F1217 | 258H7F3 | 0.810 | 97.5 | 0.660 | 96.8 |
F1217 | 262C2G7 | 1.57 | 95.6 | 0.632 | 86.1 |
F1217 | 234G9C12 | 1.34 | 96.8 | 0.812 | 94.0 |
F1217 | 191E12H8 | 13.3 | 89.7 | 0.934 | 85.6 |
F1217 | 273H2G6 | 2.48 | 91.3 | 0.782 | 85.8 |
F1224 | 348E2D11 | 0.231 | 95.0 | 0.368 | 100 |
為響應刺激,CCR8-GPCR之配位體(諸如CCL1)之結合可活化非G蛋白依賴性信號傳導,諸如β-抑制蛋白募集。此可導致趨化激素受體之內化。β-抑制蛋白分析套組購自Discover X。簡而言之,CCR8與小型酶供體片段ProLink (PK)同框融合,且在穩定表現β-抑制蛋白與β-半乳糖苷酶(稱為酶受體或EA)之較大N末端缺失突變體之融合蛋白的細胞中共表現。CCR8之活化刺激β-抑制蛋白與PK標記之CCR8結合,且迫使兩種酶片段互補,從而形成活性β-半乳糖苷酶。此相互作用引起酶活性增加,可使用化學發光Path Hunter偵測試劑進行量測。簡而言之,細胞用CCL1刺激以活化β-抑制蛋白募集,其中CCL1 (CN-07,Almac)在EC
80(4 nM)下,且添加本發明之抗體或參考抗體433H以評估其阻斷活化之β-抑制蛋白募集之能力。參考抗體433H阻斷β-抑制蛋白募集,而經純化之抗體149F2C10、153D4G2、160D1E3、164G10C6、204A2G12及206F1B2顯示對β-抑制蛋白募集之部分抑制(
表 10)。
實例7
PTM位點移除之抗體的結合及阻斷活性
表10. 經純化之抗體抑制CCL1誘發之β-抑制蛋白募集的活性 | ||
次選殖 | CHO-K1-人類CCR8 β-抑制蛋白 | |
IC 50(nM) | 最大抑制(%) | |
433H | 1.06 | 89.9 |
小鼠IgG2a | NA | 3.80 |
149F2C10 | 0.61 | 32.0 |
153D4G2 | 6.57 | 33.8 |
160D1E3 | 1.04 | 41.3 |
164G10D6 | 0.460 | 42.0 |
204A2G12 | 1.70 | 30.9 |
206A2G12 | 1.55 | 16.5 |
針對轉譯後修飾(PTM)分析由融合瘤技術產生之抗體的序列,PTM可能在治療性蛋白質之開發過程中引起問題,諸如增加異質性、降低生物活性、降低穩定性、免疫原性、片段化及聚集。PTM之潛在影響視其位置而定,且在一些情況下亦視溶劑暴露情況而定。針對天冬醯胺脫胺、天冬胺酸異構化、游離半胱胺酸硫醇基團、N-糖基化、氧化及潛在水解位點之片段化分析所有序列之CDR。
對於149F2C10,輕鏈CDR1區中存在Asn
28-Gly
29(NG)脫醯胺位點,此可能導致穩定性問題。為降低脫醯胺之風險,設計新變異體來移除NG位點。NG位點移除突變異體之結合活性與作為對照物之親本殖株一起在細胞上進行測試。
在人類CCR8及食蟹獼猴CCR8過度表現細胞上確定移除NG位點之抗體的結合親和力。簡而言之,將CFSE標記之HEK293-人類CCR8細胞或CFSE標記之HEK293-獼猴CCR8細胞與HEK293細胞混合。混合比率為1:1。將每孔總共5×10
4個混合細胞接種於96孔盤中,且用FACS緩衝液(含1% FBS之DPBS)洗滌一次。將細胞與連續稀釋之經純化之融合瘤抗體在4℃下培育1小時。抗體在FACS緩衝液中以100 nM至0.0017 nM或25.3165 nM至0.0004 nM範圍內之3倍連續稀釋液製備。433H設為陽性對照物。初級抗體培育後,用FACS緩衝液洗滌細胞三次。接著,用在FACS緩衝液中以1:600稀釋之二級抗體(Alexa Flu647結合之兔抗小鼠IgG,Jackson ImmunoResearch,#315606046)對細胞進行染色,在4℃下培育0.5小時。用BD FACS Celesta偵測染色細胞之Alexa Fluor 647信號,且測定MFI。使用FlowJo軟體進行分析。資料繪製為抗體濃度之對數對平均螢光信號之關係曲線。EC
50值係在GraphPad Prism 8 (GraphPad Software)中使用對數(促效劑)與反應-變數斜率(4個參數)曲線擬合計算的。
生成阻斷曲線以對PTM位點移除之抗體之阻斷活性進行排序。簡而言之,將每孔總共5×10
4個CHO-K1-人類CCR8細胞接種於96孔盤中。將細胞與連續稀釋之經純化之融合瘤抗體及4 nM AF647標記之人類CCL1 (Almac,#CAF-07)在4℃下培育1小時。抗體在FACS緩衝液中以100 nM至0.0051 nM範圍內之3倍連續稀釋液製備。接著,培育後用FACS緩衝液洗滌細胞三次。用BD FACS Celesta偵測染色細胞之Alexa Fluor 647信號,且測定MFI。使用FlowJo軟體進行分析。資料繪製為抗體濃度之對數對平均螢光信號之關係曲線。IC
50值係在GraphPad Prism 8 (GraphPad Software)中使用對數(促效劑)與反應-變數斜率(4個參數)曲線擬合計算的。
如
圖 2及
表 11所示,在移除PTM位點之抗體中149F2C10_G29A對HEK293-人類CCR8及HEK293-食蟹獼猴CCR8之結合活性最佳,且EC
50分別為0.129 nM及0.173 nM。無一種抗體顯示出對HEK293細胞之非特異性結合。如
圖 3及
表 11所示,在移除PTM位點之抗體中149F2C10_G29A對CHO-K1-人類CCR8之阻斷活性最佳,且IC
50為0.725 nM。
實例8
抗CCR8抗體之人類化
表11. 移除PTM位點之抗體對HEK293-人類CCR8、HEK293-食蟹獼猴CCR8及CHO-K1-人類CCR8細胞之結合及阻斷活性。 | ||||||
抗體 | 對HEK293-人類CCR8之結合 | 對HEK293-食蟹獼猴CCR8之結合 | 在CHO-K1-人類CCR8上之阻斷 | |||
EC 50(nM) | 最大MFI | EC 50(nM) | 最大MFI | IC 50(nM) | 最大抑制(%) | |
433H | 0.117 | 2022 | 9.08 | 802 | 0.243 | 96.0 |
小鼠IgG2a | NA 1 | 11.0 | NA 1 | 47.0 | NA 1 | 12.3 |
149F2C10-CHO | 0.142 | 1743 | 0.131 | 3309 | 0.934 | 80.1 |
149F2C10 | 0.173 | 1933 | 0.145 | 3439 | 0.970 | 79.4 |
149F2C10_N28Q | 0.161 | 1638 | 0.209 | 2450 | 3.07 | 55.7 |
149F2C10_N28I | 0.244 | 1648 | 0.314 | 1893 | 2.25 | 65.3 |
149F2C10_N28S | 0.210 | 1423 | 0.333 | 2022 | 15.0 | 44.9 |
149F2C10_G29A | 0.129 | 2035 | 0.173 | 4725 | 0.725 | 77.5 |
149F2C10_G29I | 0.146 | 2062 | 0.190 | 4645 | 1.09 | 70.7 |
149F2C10_G29V | 0.194 | 1903 | 0.211 | 4675 | 1.04 | 72.0 |
1不可用 |
藉由將小鼠抗體之CDR殘基移植至人類生殖系構架上,對所選候選抗體149F2C10_G29A (縮寫為「149」)及348E2D11 (縮寫為「348」)進行人類化。首先,將所選候選抗體之VH及VL區序列與人類生殖系序列進行比較,且根據同源性、典型結構及物理特性選擇最適合之生殖系受體。隨後,使用同源建模生成候選抗體之結構模型。候選抗體之重鏈及輕鏈中之CDR區固定,且小鼠構架經所選人類生殖系構架替換。對可能影響CDR構形或VH/VL界面之小鼠與人類構架之間的不同殘基進行回復突變。合成編碼所設計之人類化變異體之DNA片段,且將其次選殖至IgG表現載體中。藉由定序確認DNA序列。將人類化重鏈及輕鏈之不同組合共轉染至CHO-K1細胞中進行表現。最後,自149F2C10_G29A衍生出包括Hu149-1、Hu149-2、Hu149-3、Hu149-4、Hu149-5、Hu149-6、Hu149-7、Hu149-8及Hu149-9之9種人類化變異體。自348E2D11衍生出包括Hu348-1、Hu348-2、Hu348-3、Hu348-4、Hu348-5、Hu348-6、Hu348-7、Hu348-8及Hu348-9之九種人類化變異體。使用表現標靶抗原之細胞藉由FACS比較人類化抗體與親本抗體之抗原結合親和力。
實例9
人類化149之結合及阻斷活性
將每孔總共5×10
4個細胞接種於96孔盤中,且用FACS緩衝液(含1.5% FBS之DPBS)洗滌一次。抗體在FACS緩衝液中以100 nM至0.0017 nM範圍內之3倍連續稀釋液製備。將細胞與50 μL稀釋之抗體在4℃下培育1小時。對照組包含與人類IgG1、433H或小鼠IgG2a一起培育之細胞。初級抗體培育後,用FACS緩衝液洗滌細胞3次。接著,用在FACS緩衝液中以1:600稀釋之Alexa Flu647標記之抗人類IgG二級抗體(Jackson ImmunoResearch,#109606170)或Alexa Flu647標記之抗小鼠IgG二級抗體(Jackson ImmunoResearch,#115605072)對細胞進行染色,在4℃下0.5小時。洗滌3次後,進行流式細胞分析技術以量測結合。
使用HEK293-人類CCR8及HEK293-食蟹獼猴CCR8細胞測試人類化149抗體之結合親和力。使用CHO-K1-人類CCR8細胞測試人類化149抗體之阻斷活性。如
表 12-13所示,在兩個單獨實驗設置中在人類化抗體中Hu149-4及Hu149-9顯示出對HEK293-人類CCR8及HEK293-食蟹獼猴CCR8細胞之最佳結合活性。如
表 12-13所示,在人類化抗體中Hu149-4及Hu149-9顯示出對CHO-K1-人類CCR8細胞之最強阻斷活性,IC
50分別為0.137 nM及0.119 nM。
實例10
人類化348之結合及阻斷活性
表12. 人類化149抗體對HEK293-人類CCR8、HEK293-食蟹獼猴CCR8及CHO-K1-人類CCR8細胞之結合及阻斷活性。 | ||||||||||
抗體 | 對HEK293-人類CCR8之結合 | 對HEK293-食蟹獼猴CCR8之結合 | 阻斷CHO-K1-人類CCR8上之CCL1結合 | |||||||
EC 50(nM) | 最大MFI | EC 50(nM) | 最大MFI | IC 50(nM) | 最大抑制(%) | |||||
433H | 0.119 | 2807 | NA 1 | 1236 | 0.198 | 99.6 | ||||
CM149 | 0.142 | 7099 | 0.235 | 18147 | 0.681 | 97.8 | ||||
Hu149-1 | 0.534 | 7611 | 0.578 | 20912 | 0.936 | 99.2 | ||||
Hu149-2 | 3.48 | 1118 | 146 | 1546 | 12.5 | 39.5 | ||||
Hu149-3 | 0.193 | 7002 | 0.205 | 19914 | 0.478 | 99.2 | ||||
Hu149-4 | 0.0518 | 7471 | 0.081 | 26490 | 0.137 | 99.5 | ||||
Hu149-5 | 15.0 | 2466 | NA 1 | 414 | 49.6 | 57.3 | ||||
Hu149-6 | NA 1 | 138 | NA 1 | 443 | 2.37 | 1.00 | ||||
Hu149-7 | 6.42 | 3112 | NA 1 | 488 | 37.8 | 59.0 | ||||
Hu149-8 | 0.240 | 3829 | NA 1 | 2419 | 1.24 | 86.5 | ||||
人類IgG1 | NA 1 | 180 | NA 1 | 331 | NA 1 | -13.0 | ||||
小鼠IgG2a | NA 1 | 18 | NA 1 | 40 | NA 1 | -13.9 | ||||
1不可用 | ||||||||||
表13. Hu149-9抗體對HEK293-人類CCR8、HEK293-食蟹獼猴CCR8及CHO-K1-人類CCR8細胞之結合及阻斷活性。 | ||||||||||
抗體 | 對HEK293-人類CCR8之結合 | 對HEK293-食蟹獼猴CCR8之結合 | 在CHO-K1-人類CCR8上之阻斷 | |||||||
EC 50(nM) | 最大MFI | EC 50(nM) | 最大MFI | IC 50(nM) | 最大抑制(%) | |||||
433H | 0.215 | 5944 | NA 1 | 2340 | 0.193 | 99.1 | ||||
CM149 | 0.180 | 7113 | 0.263 | 22340 | 0.708 | 97.1 | ||||
Hu149-9 | 0.072 | 7532 | 0.120 | 30994 | 0.119 | 99.1 | ||||
人類IgG1 | NA 1 | 222 | NA 1 | 120 | NA 1 | 27.4 | ||||
小鼠IgG2a | NA 1 | 261 | NA 1 | 158 | NA 1 | 28.7 | ||||
1不可用 | ||||||||||
使用HEK293-人類CCR8及ExpiCHO-S-食蟹獼猴CCR8細胞測試人類化348抗體之結合親和力。使用CHO-K1-人類CCR8細胞測試人類化348抗體之阻斷活性。如
表 14所示,Hu348-1、Hu348-2、Hu348-3、Hu348-4、Hu348-8、Hu348-9、親本抗體CM348及433H顯示出對HEK293-人類CCR8之結合親和力相當,且EC
50分別為0.122 nM、0.119 nM、0.108 nM、0.109 nM、0.144 nM、0.182 nM、0.197 nM及0.091 nM。有趣地,與EC
50值為0.087 nM之親本抗體CM348相比,Hu348-4顯示出顯著改善之對ExpiCHO-S食蟹獼猴CCR8細胞之最佳結合(
表 14)。Hu348-4及親本抗體CM348顯示出相似CCL1結合阻斷活性,IC
50分別為0.173 nM及0.151 nM (
表 14)。
實例11
選擇之人類化抗體不與人類CCR1或CCR4結合
表14. 人類化348抗體對HEK293-人類CCR8、ExpiCHO-S-食蟹獼猴CCR8及CHO-K1-人類CCR8細胞之結合及阻斷活性。 | ||||||
抗體 | 對HEK293-人類CCR8之結合 | 對ExpiCHO-S食蟹獼猴CCR8之結合 | 在CHO-K1-人類CCR8上之阻斷 | |||
EC 50(nM) | 最大MFI | EC 50(nM) | 最大MFI | IC 50(nM) | 最大抑制(%) | |
433H | 0.197 | 2779 | NA 1 | 27 | 0.143 | 99.8 |
CM348 | 0.091 | 5053 | 65.3 | 238 | 0.170 | 96.4 |
Hu348-1 | 0.122 | 5110 | NA 1 | 336 | 0.230 | 94.1 |
Hu348-2 | 0.119 | 4742 | NA 1 | 296 | 0.216 | 92.4 |
Hu348-3 | 0.108 | 4092 | NA 1 | 350 | 0.362 | 83.1 |
Hu348-4 | 0.109 | 5123 | 0.087 | 534 | 0.151 | 94.6 |
Hu348-5 | NA 1 | 163 | NA 1 | 6 | NA 1 | 1.39 |
Hu348-6 | 0.978 | 1980 | 31.1 | 82 | 1.84 | 78.3 |
Hu348-7 | NA 1 | 756 | NA 1 | 174 | NA 1 | 25.6 |
Hu348-8 | 0.144 | 4732 | NA 1 | 267 | 0.358 | 88.4 |
Hu348-9 | 0.182 | 4496 | NA 1 | 148 | 0.333 | 88.2 |
人類IgG1 | NA 1 | 167 | NA 1 | 13 | NA 1 | -4.1 |
小鼠IgG2a | NA 1 | 49 | NA 1 | 5 | NA 1 | 2.1 |
1不可用 |
CCR1為C-C型趨化激素之受體。其與MIP-1-α、MIP-1-δ、RANTES及MCP-3結合,且以較低效率與MIP-1-β或MCP-1結合,且隨後藉由增加細胞內鈣離子水準轉導信號。CCR1負責幹細胞增殖。
CCR4為C-C型趨化激素CCL17/TARC、CCL22/MDC及CKLF同型1/CKLF1之高親和力受體。此受體之活性由活化磷脂醯肌醇-鈣第二信使系統之G(i)蛋白介導。其可充當循環記憶淋巴球上之化學引誘歸巢受體,且充當一些初級HIV-2分離株之輔助受體。在CNS中,CCR4可介導海馬神經元之存活。
自Uniprot中檢索到人類CCR8、CCR1及CCR4序列。比對序列以計算序列一致性。雖然CCR1及CCR8之逐對比對得到39.33%之序列一致性,但CCR4及CCR8之間的百分比相似(一致性百分比 = 43.13%)。CCR1 ECD與CCR8 ECD之間的序列同源性為22.9%,而CCR4 ECD與CCR8 ECD之間的序列同源性為31.4%。
用人類CCR1或人類CCR4瞬時轉染ExpiCHO-S細胞。將每孔總共5×10
4個細胞接種於96孔盤中,且用FACS緩衝液(含1.5% FBS之DPBS)洗滌一次。抗體在FACS緩衝液中以200 nM至0.00338 nM範圍內之3倍連續稀釋液製備。將細胞與50 μL稀釋之抗體在4℃下培育1小時。對照組包含與人類IgG1、433H或小鼠IgG2a一起培育之細胞。初級抗體培育後,用FACS緩衝液洗滌細胞3次。接著,用在FACS緩衝液中以1:600稀釋之Alexa Flu647標記之抗人類IgG二級抗體(Jackson ImmunoResearch,#109606170)或Alexa Flu647標記之抗小鼠IgG二級抗體(Jackson ImmunoResearch,#115605072)對細胞進行染色,在4℃下0.5小時。進行流式細胞分析技術以量測結合。如
圖 4及
表 15所示,抗CCR1抗體(5F10B29)顯示出與ExpiCHO-CCR1細胞之劑量依賴性結合,且EC
50為24.7 nM,而所有選擇之人類化抗體幾乎未顯示出與ExpiCHO-CCR1細胞結合或顯示結合極少;抗CCR4抗體(1G1)顯示出與ExpiCHO-CCR4細胞之劑量依賴性結合,且EC
50為11.7 nM,而所有選擇之人類化抗體未顯示出與Expi CHO-CCR4細胞結合或顯示結合極少。
實例12
選擇之人類化抗體之抗體依賴性細胞毒性(ADCC)功能
表15. 選擇之人類化抗體對ExpiCHO-S-人類CCR1及ExpiCHO-S-人類CCR4細胞之結合親合力。 | ||||
抗體 | ExpiCHO-S CCR1 | ExpiCHO-S CCR4 | ||
EC 50(nM) | 最大MFI | EC 50(nM) | 最大MFI | |
5F10B29 | 24.7 | 18178 | ND 2 | ND 2 |
1G1 | ND 2 | ND 2 | 11.7 | 1164 |
433H | NA 1 | 133 | NA 1 | 6.10 |
Hu149-4 | NA 1 | 536 | NA 1 | 44.0 |
Hu149-9 | NA 1 | 226 | NA 1 | 32.8 |
Hu348-4 | NA 1 | 22.8 | NA 1 | 8.90 |
Hu IgG1 | NA 1 | 20.3 | NA 1 | 7.00 |
小鼠IgG2a | NA 1 | 267 | NA 1 | 6.60 |
1不可用, 2未進行 |
在CHO-K1人類CCR8細胞上測試人類化抗體之基於人類PBMC之ADCC活性。在分析前一天將健康個體之冷凍保存之PBMC (AllCells)解凍,且在CO
2培育箱中在含有10% FBS及200 IU IL-2 (R&D,目錄號:202-IL)之RPMI160培養基中培養隔夜。標靶細胞用CFSE (Life technology,目錄號:C34554)以2.5 μM之最終濃度標記15分鐘。染色後,將細胞濃度調至6×10
4個細胞/毫升,且與調至1×10
6個細胞/毫升之2倍體積之PBMC混合(效應細胞/標靶細胞比率為40:1)。接著,在各孔中混合150 μL混合之標靶細胞及效應細胞懸浮液及50 μL連續稀釋抗體。為各濃度之抗體製備一式兩份之孔。單獨標靶細胞用作對照組。在37℃、5% CO
2下培育5小時後,添加1 μg/mL PI (Invitrogen,目錄號:51-66211E)且藉由流式細胞分析技術(BD FACS Celesta)分析。特異性細胞毒性藉由以下公式計算:特異性細胞毒性=有抗體之PI陽性細胞%-無抗體之PI陽性細胞%。
Hu149-4 HuIgG1、Hu149-9 HuIgG1及親本抗體CM149 HuIgG1對過度表現人類CCR8之CHO-K1細胞顯示出相似之ADCC活性。人類化Hu348-4 HuIgG1及親本抗體CM348 HuIgG1對過度表現人類CCR8之CHO-K1細胞顯示出相似之ADCC活性(
圖 5,
表 16)。
實例13
選擇之人類化抗體抑制CCL1誘發之β-抑制蛋白募集
表16. 人類化抗體對CHO-K1-人類CCR8細胞株之ADCC活性 | ||
抗體 | EC 50(nM) | 最大特異性溶解(%) |
CM149 HuIgG1 | 0.0670 | 10.3 |
Hu149-4 HuIgG1 | 0.00200 | 8.76 |
Hu149-9 HuIgG1 | 0.0600 | 7.56 |
人類IgG1 | NA | 0.860 |
CM348 HuIgG1 | 0.410 | 13.1 |
Hu348-4 HuIgG1 | 0.517 | 13.5 |
1不可用 |
在第一個實驗中,將共表現用ProLink (PK)及酶受體(EA)標記之人類CCR8之CHO-K1細胞與抗體或CCL1 (CN-07,Almac)一起培育90分鐘,接著添加偵測試劑(93-0001,DiscoverX)。CCL1以劑量依賴性方式誘發β-抑制蛋白募集,且EC
50為0.288 nM。參考抗體433H、CM149或Hu149-4不誘發β-抑制蛋白募集(
圖 6)。
將CHO-K1 CCR8 β-抑制蛋白細胞用CCL1 (CN-07,Almac)以EC
80(4 nM)刺激以活化β-抑制蛋白募集,且添加選擇之人類化抗體或參考抗體以評估其阻斷活化之β-抑制蛋白募集的能力。由於參考抗體433H之亞型為小鼠IgG2a,所以所有測試抗體之亞型均變為小鼠IgG2a。如
表 17所示,Hu149-9及Hu10A11-1對β-抑制蛋白募集顯示出相似之抑制活性,IC
50分別為8.64 nM及17.5 nM。433H比Hu149-9顯示出更好之β-抑制蛋白募集抑制活性,IC
50分別為0.23 nM及8.64 nM。
實例14
人類化抗體抑制CCL1誘發之細胞遷移
表17. 在CHO-K1-人類CCR8 β-抑制蛋白細胞中選擇之人類化抗體抑制CCL1誘發之β-抑制蛋白募集 | ||
抗體 | CHO-K1-人類CCR8 β-抑制蛋白募集 | |
IC 50(nM) | 最大抑制(%) | |
433H | 0.230 | 92.6 |
Hu149-9 mIgG2a | 8.64 | 72.5 |
Hu348-4 mIgG2a | 860 | 14.3 |
Hu10A11 mIgG2a | 48.2 | 64.7 |
Hu10A11-1 mIgG2a | 17.5 | 74.7 |
Hu19D7 mIgG2a | 1.28 | 91.3 |
小鼠IgG2a | NA 1 | 26.0 |
1不可用 |
評估人類化抗CCR8抗體阻斷CCL1誘發之細胞遷移之活性。將有或無抗CCR8抗體之CHO-K1-人類CCR8細胞添加至transwell-96可滲透支持物之上室中。將化學引誘劑CCL1添加至下室中。細胞自頂部穿過膜且黏附在膜背面。使用胰蛋白酶將細胞自膜上解離,且藉由Cell titer Glo進行定量。如
圖 7所示,Hu149-4-mIgG2a、Hu149-9-mIgG2a及參考抗體433H在遷移分析中進行測試。Hu149-4-mIgG2a、Hu149-9-mIgG2a及433H阻斷CCL1誘發之細胞遷移。IC50分別為2.95 nM、1.92 nM及1.25 nM (
圖 7,
表 18)。
抑制率(%) =
) ×100
趨化指數 =
實例15
示例性抗CCR8抗體Hu149-9之親和力成熟
表18. 抗CCR8抗體阻斷CCL1誘發之細胞遷移之活性 | ||
抗體 | IC 50(nM) | 最大抑制(%) |
Hu149-4-mIgG2a | 2.95 | 91.5 |
Hu149-9-mIgG2a | 1.92 | 102 |
433H | 1.25 | 117 |
為提高人類化變異體149-9對人類CCR8之結合親和力,噬菌體展示技術用於親和力成熟。使用親本抗體序列為模板,以(G4S)3連接子在中間組裝成VH-VL格式,且選殖至pComb3XSS噬菌粒載體中。
將含有scFv之噬菌粒載體轉型至TG1中,且藉由FACS驗證噬菌體展示之149-9 scFv之抗原結合。藉由軟誘變引導之引子設計及重疊PCR分別構築兩個CDR誘變文庫標靶CDRH3及CDRL3。CDR位置由Kabat編號系統定義。CDR3環內之胺基酸殘基用NNK代碼隨機化。各位置之突變率保持在約50%,以最大限度地保留原始結合抗原決定基。在親和力驅動之基於細胞之淘選過程中,結合苛刻及適度之洗滌條件以減少非特異性結合劑及野生型佔用。
實例16
藉由FACS結合篩選親和力成熟之變異體
各文庫隨機取50-100個殖株進行定序,且與野生型序列進行序列比對,以評價突變文庫之品質,包括突變位置及突變率。選擇多達5500個單殖株用於周質提取物(PPE)製備及FACS結合篩選(
圖 8A-B)。對具有高信號/背景比之殖株進行定序,且純化14個scFv,且接著藉由FACS結合確認,接著進行人類IgG1轉化,包括來自重鏈及輕鏈之有益突變之組合。在HEK293細胞中瞬時表現後,對培養上清液中之IgG進行一步蛋白A純化。經純化之IgG進一步藉由SDS-PAGE表徵純度,藉由SEC-HPLC表徵聚集且藉由UV280表徵濃度。抗原結合藉由FACS驗證(
表 19-20)。鑑於ADCC作用可能極大地促進Treg耗竭,故引入Fc突變,包括S239D/I332E (US2005054832A1)及L235V/F243L/R292P/Y300L/P396L (AU2004204494B2)。
實例17
選擇之親和力成熟之抗體的結合及阻斷活性
表19. 經純化之scFv在CHO-K1-人類CCR8細胞上的FACS結合資料 | |||
ScFv名稱 | H12(NC)中CHO-K1-人類CCR8之幾何平均AF647 (RL1-H) (/) CHO-K1人類CCR8之幾何平均AF647 (RL1-H) | ||
WT | 2.2 | ||
VH-PH7-P1C7 | 0.9 | ||
VH-PH7-P2H12 | 6 | ||
VH-PH5-P2B6(LCDR3) | 4.6 | ||
VH-PH5-P3E3 | 3.6 | ||
VH-PH5-P5F7 | 7.1 | ||
VH-PH5-P6C8 | 1.4 | ||
VH-PH5-P7B9 | 10.4 | ||
VH-PH5-P9E9 | 10.8 | ||
VL-PH5-P1D12 | 1.8 | ||
VL-PH5-P10F1 | 1.2 | ||
VL-PH5-P3E4 | 2.9 | ||
VL-PH5-P5D9 | 3.2 | ||
VL-PH5-P8G7 | 2.4 | ||
VL-PH5-P9H3 | 1.9 | ||
表20. 149親和力成熟之變異體之IgG產生 | |||
HCDR3 | LCDR3 | ||
149-11 | VH-PH5-P7B9 | WT | |
149-12 | VH-PH5-P9E9 | WT | |
149-13 | VH-PH5-P5F7 | WT | |
149-14 | VH-PH5-P3E3 | WT | |
149-15 | VH-PH7-P2H12(S41P) | WT | |
149-16 | WT | VH-PH5-P2B6(LCDR3) | |
149-17 | WT | VL-PH5-P5D9 | |
149-18 | WT | VL-PH5-P3E4 | |
149-19 | VH-PH5-P7B9 | VH-PH5-P2B6(LCDR3) | |
149-20 | VH-PH5-P9E9 | VH-PH5-P2B6(LCDR3) | |
149-21 | VH-PH5-P5F7 | VH-PH5-P2B6(LCDR3) | |
149-22 | VH-PH5-P3E3 | VH-PH5-P2B6(LCDR3) | |
149-23 | VH-PH5-P7B9(S41P) | VH-PH5-P2B6(LCDR3) | |
149-24 | VH-PH5-P9E9(S41P) | VH-PH5-P2B6(LCDR3) | |
使用CHO-K1-人類CCR8及HEK293-食蟹獼猴CCR8細胞,藉由FACS分析(Sartourius,iQue3)將親和力成熟之抗體Hu149之結合親和力與親本抗體之結合親和力進行比較。且在CHO-K1-人類CCR8細胞株上評估親和力成熟之抗體Hu149之阻斷活性。如
表 21所示,除Hu149-21之外,所有測試之親和力成熟之抗體均顯示出對CHO-K1-人類CCR8及HEK293-食蟹獼猴CCR8細胞相當之結合親和力及阻斷活性。
表21. 親和力成熟之抗體對CHO-K1-人類CCR8及HEK293-食蟹獼猴CCR8細胞之活性。 | ||||||
抗體 | 對CHO-K1-人類CCR8之結合 | 對HEK293-食蟹獼猴CCR8之結合 | 在CHO-K1-人類CCR8上之阻斷 | |||
EC 50(nM) | 最大MFI | EC 50(nM) | 最大MFI | IC 50(nM) | 最大抑制(%) | |
433H | 0.0823 | 814282 | 19.380 | 1719063 | 0.114 | 100 |
Hu149-9 | 0.0487 | 625162 | 0.0824 | 3531299 | 0.0870 | 99.2 |
Hu149-11 | 0.0797 | 647698 | 0.137 | 4596368 | 0.0988 | 100 |
Hu149-12 | 0.0675 | 638366 | 0.199 | 4043870 | 0.0982 | 100 |
Hu149-13 | 0.100 | 653232 | 0.193 | 4372697 | 0.0841 | 102 |
Hu149-14 | 0.0626 | 663292 | 0.157 | 4422230 | 0.0816 | 100 |
Hu149-15 | 0.128 | 626568 | 0.282 | 3930592 | 0.104 | 99.3 |
Hu149-16 | 0.0659 | 672341 | 0.142 | 3795525 | 0.114 | 101 |
Hu149-17 | 0.0755 | 645028 | 0.123 | 4106173 | 0.0698 | 100 |
Hu149-18 | 0.0722 | 693731 | 0.0826 | 4154853 | 0.0614 | 101 |
Hu149-19 | 0.161 | 666127 | 0.214 | 3945242 | 0.168 | 100 |
Hu149-20 | 0.129 | 751331 | 0.158 | 4017715 | 0.147 | 100 |
Hu149-21 | 0.642 | 793664 | 0.946 | 4149542 | 0.796 | 101 |
Hu149-22 | 0.216 | 792907 | 0.462 | 4248584 | 0.459 | 101 |
Hu149-23 | 0.265 | 815511 | 0.369 | 4322867 | 0.259 | 103 |
Hu149-24 | 0.166 | 844323 | 0.161 | 3901317 | 0.172 | 106 |
人類IgG1 | NA 1 | 5137 | NA 1 | 14331 | NA 1 | -4.58 |
1不可用 |
使用表現內源性人類CCR8之HuT78細胞來測定選擇之親和力成熟之抗CCR8抗體的結合親和力。簡單言之,將每孔總共5×10
4個細胞接種於96孔盤中,且用FACS緩衝液(含1.5% FBS之DPBS)洗滌一次。抗體在FACS緩衝液中以200 nM至0.0122 nM範圍內之4倍連續稀釋液製備。將細胞與50 μL稀釋之抗體在4℃下培育1小時。初級抗體培育後,用FACS緩衝液洗滌細胞3次。接著,用在FACS緩衝液中以1:600稀釋之Alexa Flu647標記之抗人類IgG二級抗體(Jackson ImmunoResearch,#109606170)對細胞進行染色,在4℃下0.5小時。洗滌3次後,進行流式細胞分析技術(Sartourius,iQue3)以量測抗體之結合親和力。
如
表 22所示,與親本抗體Hu149-9相比,Hu149-11、Hu149-12及Hu149-14顯示出對HuT78細胞之結合改善,Hu149-11、Hu149-12及Hu149-14之EC
50分別為0.278 nM、0.170 nM及0.184 nM。如
表 22所示,Hu149-16、Hu149-18、Hu149-19、Hu149-20、Hu149-21、Hu149-22、Hu149-23及Hu149-24之最大MFI值顯著高於Hu149-9。是否係歸因於非特異性結合需要進一步調查。
實例18
選擇之親和力成熟之抗體對人類PBMC之結合
表22. 親和力成熟之抗體對HuT78細胞之結合活性。 | ||
抗體 | 對HuT78之結合 | |
EC 50(nM) | 最大MFI | |
433H | NA | 31945 |
Hu149-9 | NA | 32320 |
Hu149-11 | 0.278 | 30223 |
Hu149-12 | 0.170 | 26933 |
Hu149-13 | NA | 39136 |
Hu149-14 | 0.184 | 28592 |
Hu149-15 | 0.108 | 21300 |
Hu149-16 | NA | 227789 |
Hu149-17 | NA | 29558 |
Hu149-18 | NA | 350693 |
Hu149-19 | NA | 187113 |
Hu149-20 | NA | 252665 |
Hu149-21 | NA | 240325 |
Hu149-22 | NA | 172785 |
Hu149-23 | NA | 161166 |
Hu149-24 | NA | 198285 |
人類IgG1 | NA | 7821 |
CCR8在腫瘤浸潤調控性T細胞中高度表現,但在健康T細胞或效應T細胞中並非如此,因此可使用健康人之PBMC偵測CCR8抗體之非特異性結合。簡而言之,將PBMC解凍,且接著用Fc阻斷劑在4℃下阻斷10分鐘,與200 nM抗體及PBMC一起在4℃下培育1小時,且用FITC-抗CD3、BV421-抗CD4及AF647-抗人類Fc在4℃下染色30分鐘。藉由流式細胞分析技術分析染色之細胞。
表 23-24顯示,與hIgGl同型對照相比,Hu149-11對CD4+ T細胞及CD4- T細胞未顯示出結合或顯示結合極少,而Hu149-18、Hu149-19、Hu149-20、Hu149-21、Hu149-22、Hu149-23及Hu149-24顯示出對CD4+ T細胞及CD4- T細胞之顯著結合。基於FACS染色及閘控策略,此處將CD4- T細胞視為CD8+ T細胞。
實例19
親和力成熟之抗體抑制CCL1誘發之β-抑制蛋白募集
表23. Hu149-11及Hu149-18-Hu149-24對CD4+ T細胞之結合的流式細胞分析技術分析 | |||
細胞 | 抗體 | MFI | |
BV421+,CD4+ | hlgG1同型,200 nM | 15.6 | |
BV421+,CD4+ | Hu149-24,200 nM | 2157 | |
BV421+,CD4+ | Hu149-23,200 nM | 144 | |
BV421+,CD4+ | Hu149-22,200 nM | 283 | |
BV421+,CD4+ | Hu149-21,200 nM | 120 | |
BV421+,CD4+ | Hu149-20,200 nM | 2352 | |
BV421+,CD4+ | Hu149-19,200 nM | 184 | |
BV421+,CD4+ | Hu149-18,200 nM | 933 | |
BV421+,CD4+ | Hu149-11,200 nM | 23.1 | |
BV421+,CD4+ | Hu433H,200 nM | 17.5 | |
表24. Hu149-11及Hu149-18-Hu149-24對CD4- T細胞之結合的流式細胞分析技術分析 | |||
細胞 | 抗體 | MFI | |
BV421-,CD4- | hlgG1同型,200 nM | 33.9 | |
BV421-,CD4- | Hu149-24,200 nM | 3819 | |
BV421-,CD4- | Hu149-23,200 nM | 693 | |
BV421-,CD4- | Hu149-22,200 nM | 1328 | |
BV421-,CD4- | Hu149-21,200 nM | 757 | |
BV421-,CD4- | Hu149-20,200 nM | 4512 | |
BV421-,CD4- | Hu149-19,200 nM | 999 | |
BV421-,CD4- | Hu149-18,200 nM | 2751 | |
BV421-,CD4- | Hu149-11,200 nM | 83.9 | |
BV421-,CD4- | Hu433H,200 nM | 45.2 | |
將CHO-K1 CCR8 β-抑制蛋白細胞用CCL1 (CN-07,Almac)以EC
80(4 nM)刺激以活化β-抑制蛋白募集,且添加選擇之人類化抗體或參考抗體以評估其阻斷活化之β-抑制蛋白募集的能力。如
圖 9及
表 25所示,Hu149-11、Hu149-12、Hu149-18及433H對β-抑制蛋白募集顯示出相似之抑制活性,且IC
50分別為0.800 nM、0.350 nM、0.610 nM及0.890 nM。
實例20
親和力成熟之抗體抑制CCL1誘發之細胞遷移
表25. 成熟抗體抑制CCL1誘發之β-抑制蛋白募集之活性。 | ||
抗體 | CHO-K1-人類CCR8 β-抑制蛋白 | |
IC 50(nM) | 最大抑制(%) | |
433H | 0.890 | 92.5 |
Hu149-11 | 0.800 | 85.2 |
Hu149-12 | 0.350 | 85.8 |
Hu149-18 | 0.610 | 88.8 |
人類IgG1 | NA | 30.7 |
術語「NA」指示「不可用」。 |
評估成熟抗CCR8抗體阻斷CCL1誘發之細胞遷移之活性。將有或無抗CCR8抗體之CHO-K1-人類CCR8細胞添加至transwell-96可滲透支持物之上室中。將化學引誘劑CCL1添加至下室中。細胞自頂部穿過膜且黏附在膜背面。使用胰蛋白酶將細胞自膜上解離,且藉由Cell titer Glo進行定量。
抑制率(%) =
) × 100。趨化指數=
如
圖 10所示,Hu149-11G1、Hu149-12G1及Hu348-4m2G1在遷移分析中進行測試。433H用作陽性對照。Hu149-11G1、Hu149-12G1及Hu348-4m2G1阻斷CCL1誘發之細胞遷移。IC
50分別為0.849 nM、0.953 nM及1.42 nM (
表 26)。
實例21
人類化抗CCR8抗體之Fc變異體之結合及阻斷活性
表26. 抗CCR8抗體阻斷CCL1誘發之細胞遷移之活性 | ||
抗體 | IC 50(nM) | 最大抑制(%) |
Hu149-11G1 | 0.849 | 105 |
Hu149-12G1 | 0.953 | 104 |
Hu348-4m2G1 | 1.42 | 81.5 |
Hu10A11-1 | 1.47 | 101 |
433H | 0.278 | 104 |
在CHO-K1-人類CCR8細胞株上評估具有不同Fc變異體之人類化抗CCR8抗體之結合及阻斷活性及其在上述HEK293-食蟹獼猴CCR8細胞株上之交叉反應。如
表 27所示,Hu149-11G1m及Hu149-11G1x顯示與其親本抗體Hu149-11G1相似之結合及阻斷親和力。此外,Hu348-4-m2G1m及Hu348-4-m2G1x與其親本抗體Hu348-4-m2G1相比亦顯示出相似之結合及阻斷活性。與作為親本抗體之Hu10A11-1相比,Hu149-11G1m、Hu149-11G1x、Hu348-4-m2G1m及Hu348-4-m2G1x在CHO-食蟹獼猴CCR8細胞上亦顯示出更佳之結合活性。如
圖 11及
表 28所示,與Hu10A11-1相比,Hu149-11G1m及Hu149-11G1x在HuT78細胞上亦顯示出更佳之結合活性及更高之結合信號。與Hu10A11-1相比,Hu348-4-m2G1m及Hu348-4-m2G1x在HuT78細胞上亦顯示出更佳之結合活性。
實例22
人類化抗CCR8抗體之Fc變異體之ADCC活性
表27. 人類化抗CCR8抗體之Fc變異體在CHO-K1-人類CCR8及HEK293-食蟹獼猴CCR8細胞上之活性 | |||||||
抗體 | 對CHO-K1-人類CCR8之結合 | 對HEK293-食蟹獼猴CCR8之結合 | 在CHO-K1-人類CCR8上之阻斷 | ||||
EC 50(nM) | 最大MFI | EC 50(nM) | 最大MFI | IC 50(nM) | 最大抑制(%) | ||
433H | 0.0699 | 214985 | NA | 648270 | 0.178 | 99.6 | |
Hu10A11-1 | 0.0657 | 179200 | NA | 824324 | 0.281 | 99.6 | |
Hu149-11G1 | 0.158 | 209835 | 0.262 | 4476251 | 0.283 | 99.5 | |
Hu149-11G1x | 0.115 | 200252 | 0.240 | 4515198 | 0.247 | 99.3 | |
Hu149-11G1m | 0.112 | 192621 | 0.217 | 4338810 | 0.231 | 99.4 | |
Hu149-12G1 | 0.0930 | 199408 | 0.170 | 3612341 | 0.184 | 99.5 | |
Hu149-12G1x | 0.0927 | 195134 | 0.150 | 3648319 | 0.170 | 100 | |
Hu149-12G1m | 0.0668 | 183027 | 0.183 | 3243922 | 0.146 | 99.6 | |
Hu348-4-m2G1 | 0.0133 | 149854 | 0.713 | 2129245 | 0.0543 | 95.4 | |
Hu348-4-m2G1x | 0.0117 | 148576 | 0.230 | 1910784 | 0.0517 | 95.1 | |
Hu348-4-m2G1m | NA | 131145 | NA | 1895103 | 0.0201 | 96.5 | |
HuIgG1同型 | NA | 3860 | NA | 5687 | NA | 17.8 | |
表28. 人類化抗CCR8抗體之Fc變異體在HuT78細胞上之活性。 | |||||||
抗體 | 對HuT78之結合 | ||||||
EC 50(nM) | 最大MFI | ||||||
433H | 0.123 | 60760 | |||||
Hu10A11-1 | 0.392 | 33372 | |||||
Hu149-11G1 | 0.735 | 57897 | |||||
Hu149-11G1x | 0.427 | 52740 | |||||
Hu149-11G1m | 0.384 | 45747 | |||||
Hu149-12G1 | 0.250 | 48059 | |||||
Hu149-12G1x | 0.313 | 52883 | |||||
Hu149-12G1m | 0.209 | 55595 | |||||
Hu348-4-m2G1 | NA | 124833 | |||||
Hu348-4-m2G1x | NA | 53900 | |||||
Hu348-4-m2G1m | NA | 120455 | |||||
HuIgG1同型 | NA | 16926 | |||||
人類FcγRIIIa在殘基158之位置顯示出二態性。一個對偶基因(V158)編碼在胺基酸殘基158處具有纈胺酸之較高Fc親和力受體變異體,且另一個對偶基因(F158)編碼在胺基酸殘基158處具有***酸之較低Fc親和力受體變異體。自BPS biosciences購得在NFAT反應元件及低親和力FcγRIIIa變異體控制下表現螢火蟲螢光素酶基因之Jurkat T細胞(F158目錄號60540),在NFAT反應元件及高親和力FcγRIIIa變異體控制下表現螢火蟲螢光素酶基因之Jurkat T細胞(V158目錄號60541)。
分析前一天,將CD16a/NFAT-Jurkat細胞(BPS 60640或60541)接種在分析培養基中且生長1天。在分析當天,將1×104個細胞/孔之標靶細胞在分析培養基中接種在白色不透明之96孔盤中。添加抗CCR8人類抗體IgG1或對照抗體,混合且在37℃、5% CO
2下培育1小時。藉由離心收穫CD16a/NFAT-報導體-Jurkat細胞且重懸於分析培養基中。將6×104個細胞/孔添加至標靶細胞中,且與抗CCR8或非特異性陰性對照抗體一起培育。將100 μL分析培養基添加至無細胞對照孔中(用於測定背景發光)。將培養盤在37℃之CO
2培育箱中培育5小時。培育5小時後,每孔添加50 µl ONE-Step螢光素酶試劑,且在室溫下輕輕搖動30分鐘。使用發光計量測發光。資料分析:自所有孔之發光讀數中減去平均背景發光(無細胞對照孔)。藉由GraphPad Prism 8 (GraphPad Software)進行非線性回歸分析且計算EC
50值。
如
圖 12-13及
表 29所示,Hu149-11G1 (野生型變異體)及Hu10A11-1 (野生型變異體)在V或F變異體CD16a/NFAT-Jurkat細胞下顯示出在表現高水準CCR8之CHO-人類CCR8細胞上相似之ADCC活性。然而,當採用內源性表現CCR8且CCR8表現水準低於CHO-CCR8之HuT78細胞作為標靶細胞時,Hu149-11G1 (野生型變異體)比Hu10A11-1 (野生型變異體)強2.5-5.5倍。在Hut78上具有V變異體CD16a/NFAT-Jurkat細胞之Hu149-11G1 (野生型變異體)及Hu10A11-1 (野生型變異體)之EC
50分別為0.586 nM及1.47 nM。在Hut78上具有F變異體CD16a/NFAT-Jurkat細胞之Hu149-11G1 (野生型變異體)及Hu10A11-1 (野生型變異體)之EC
50分別為0.402 nM、2.20 nM (
圖 14-15及
表 29)。如
圖 12-15及
表 29所示,Hu149-11G1m (具有L235V/F243L/R292P/Y300L/P396L Fc突變之ADCC增強之變異體)之ADCC活性遠優於Hu149-11G1。
表29. 在CD16a/NFAT-Jurkat報導細胞下親和力成熟之抗體在CHO-K1-人類CCR8及HuT78細胞上之ADCC活性。 | ||||||||
抗體 | V變異體CD16a/NFAT-Jurkat | F變異體CD16a/NFAT-Jurkat | ||||||
CHO-K1-人類CCR8 | HuT78 | CHO-K1-人類CCR8 | HuT78 | |||||
EC 50(nM) | 最大值(RLU) | EC 50(nM) | 最大值(RLU) | EC 50(nM) | 最大值(RLU) | EC 50(nM) | 最大值(RLU) | |
Hu433H | 0.0189 | 1413920 | 0.0281 | 2326720 | 0.0228 | 3518720 | 0.0440 | 2696480 |
Hu10A11-1 | 0.0365 | 1832920 | 1.47 | 2784560 | 0.0503 | 4656440 | 2.20 | 2758600 |
Hu149-11G1 | 0.0391 | 2026680 | 0.586 | 3886120 | 0.0586 | 4707200 | 0.402 | 4065280 |
Hu149-11G1x | 0.00487 | 4087800 | 0.00559 | 9058480 | 0.00351 | 8335320 | 0.00460 | 15111160 |
Hu149-11G1m | 0.00725 | 3934680 | 0.0203 | 8695800 | 0.00560 | 8281720 | 0.0164 | 15937440 |
Hu149-12G1 | 0.0430 | 2282120 | 0.495 | 4186680 | 0.0598 | 4962160 | 0.744 | 5283080 |
Hu149-12G1x | 0.00505 | 4130360 | 0.00458 | 8876560 | 0.00299 | 8274120 | 0.00428 | 15624400 |
Hu149-12G1m | 0.00560 | 3935480 | 0.0114 | 8636920 | 0.00405 | 8176080 | 0.00869 | 14754920 |
Hu348-4-m2G1 | 0.0397 | 2506200 | 0.381 | 2473480 | 0.0563 | 5248840 | 0.270 | 2259480 |
Hu348-4-m2G1x | 0.00295 | 3933080 | 0.000780 | 7767720 | 0.00256 | 8134760 | 0.000860 | 13675680 |
Hu348-4-m2G1m | 0.000680 | 3574520 | 0.00238 | 8606120 | 0.00281 | 8083200 | 0.000410 | 14075080 |
HuIgG1同型 | NA 1 | 55360 | NA 1 | 64840 | NA 1 | 114160 | NA 1 | 129320 |
1不可用 |
在CHO-K1人類CCR8細胞上測試人類化抗體之基於人類PBMC之ADCC活性。在分析前一天將健康個體之冷凍保存之PBMC (AllCells)解凍,且在CO
2培育箱中在含有10% FBS及200 IU IL-2 (R&D,目錄號:202-IL)之RPMI1640培養基中培養隔夜。標靶細胞用CFSE (Life technology,目錄號:C34554)以2.5 μM之最終濃度標記15分鐘。染色後,將細胞濃度調至6×10
4個細胞/毫升,且與調至1×10
6個細胞/毫升之2倍體積之PBMC混合(效應細胞/標靶細胞比率為40:1)。接著,在各孔中混合150 μL混合之標靶細胞及效應細胞懸浮液及50 μL連續稀釋抗體。為各濃度之抗體製備一式兩份之孔。單獨標靶細胞用作對照組。在37℃、5% CO
2下培育5小時後,添加1 μg/mL PI (Invitrogen,目錄號:51-66211E)且藉由流式細胞分析技術(BD FACS Celesta)分析。特異性細胞毒性藉由以下公式計算:特異性細胞毒性=有抗體之PI陽性細胞%-無抗體之PI陽性細胞%。
如
圖 16及
表 30所示,Hu-149-11G1 (野生型變異體)在ADCC方面比10A11-1 (野生型變異體)更有效,EC
50分別為0.0139 nM及0.261 nM,且最大特異性溶解率分別為52.5%及34.0%。與Hu149-11G1相比,Hu149-11G1m (具有L235V/F243L/R292P/Y300L/P396L Fc突變之ADCC增強之變異體)對CHO-K1-人類CCR8細胞之ADCC活性顯著提高,EC
50分別為0.0000850 nM及0.0139 nM。
實例23
人類化抗CCR8抗體之Fc變異體抑制CCL1誘發之β-抑制蛋白募集
表30. 在PBMC下親和力成熟之抗體在CHO-K1-人類CCR8細胞上之ADCC活性 | ||
抗體 | EC 50(nM) | 最大特異性溶解(%) |
Hu433H | 0.00395 | 37.3 |
Hu10A11-1 | 0.0261 | 34.0 |
Hu149-11G1 | 0.0139 | 52.5 |
Hu149-11G1m | 0.0000850 | 46.6 |
Hu149-11G1x | 0.000384 | 44.2 |
Hu149-12G1 | 0.0113 | 36.4 |
Hu149-12G1m | 0.000136 | 44.2 |
Hu149-12G1x | 0.000828 | 53.0 |
Hu348-4-m2G1 | 0.00483 | 41.1 |
Hu348-4-m2G1m | 0.000608 | 50.7 |
Hu348-4-m2G1x | 0.000516 | 40.5 |
HuIgG1 | NA 1 | -1.90 |
1不可用 |
將CHO-K1 CCR8 β-抑制蛋白細胞用CCL1 (CN-07,Almac)以EC
80(4 nM)刺激以活化β-抑制蛋白募集,添加選擇之人類化抗體及參考抗體以評估其阻斷活化之β-抑制蛋白募集的能力。如
圖 17及
表 31所示,Hu149-11G1m在抑制β-抑制蛋白募集方面比Hu10A11-1更有效,IC
50為2.09 nM及37.1 nM,且最大抑制率分別為72.7%及43.6%。Hu149-11G1m及Hu149-12 G1m顯示出相似之β-抑制蛋白募集抑制活性,IC
50分別為2.09 nM及1.16 nM。
實例24
人類化抗CCR8抗體之Fc變異體對人類PBMC之結合
表31. 親和力成熟之抗體抑制CCL1誘發之β-抑制蛋白募集之活性 | ||
抗體 | CHO-K1-人類CCR8 β-抑制蛋白 | |
IC 50(nM) | 最大抑制(%) | |
433H | 6.54 | 80.3 |
Hu10A11-1 | 37.1 | 43.6 |
Hu149-11G1m | 2.09 | 72.7 |
Hu149-12G1m | 1.16 | 72.7 |
HuIgG1 | NA 1 | 18.2 |
1不可用 |
使用健康人之PBMC偵測人類化抗CCR8抗體之Fc變異體之非特異性結合。簡而言之,將PBMC解凍,且接著用Fc阻斷劑在4℃下阻斷10分鐘,與200 nM抗體及PBMC一起在4℃下培育1小時,且用FITC-抗CD3、BV421-抗CD4及AF647-抗人類Fc在4℃下染色30分鐘。藉由流式細胞分析技術分析染色之細胞。如
表 32所示,Hu149-11及Hu149-12之Fc變異體對CD4+ T細胞及CD4- T細胞未顯示出結合或顯示結合極少。Hu348-4-m2G1m顯示出對CD4+ T細胞及CD4- T細胞之顯著結合。
實例25
CCR8在不同免疫細胞群體中之表現
表32. 人類化抗CCR8抗體之Fc變異體對人類CD4+ T細胞之結合的流式細胞分析技術分析 | ||
細胞 | 抗體 | MFI |
CD3+,CD4+ | hlgG 1同型,200 nM | 41.0 |
CD3+,CD4+ | Hu348-4-m2G 1x,200 nM | 78.1 |
CD3+,CD4+ | Hu348-4-m2G 1m,200 nM | 1645.0 |
CD3+ ,CD4+ | Hu348-4-m2G 1,200 nM | 77.5 |
CD3+,CD4+ | Hu149-12G1x,200 nM | 59.7 |
CD3+,CD4+ | Hu10A11-1,200 nM | 35.3 |
CD3+,CD4+ | Hu433H,200 nM | 16.0 |
CD3+,CD4+ | Hu149-12G1m,200 nM | 44.8 |
CD3+,CD4+ | Hu149-12Gl,200 nM | 31.5 |
CD3+,CD4+ | Hu149-11G1x,200 nM | 64.6 |
CD3+,CD4+ | Hu149-11G1m,200 nM | 38.2 |
CD3+,CD4+ | Hu149-11G1,200nM | 34.5 |
CD3+,CD4+ | Hu10A11-1,200 nM | 44.5 |
CD3+,CD4+ | Hu433H,200 nM | 14.3 |
自Discovery Life Sciences購得來自腎癌、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌及黑色素瘤患者之冷凍人類分離腫瘤細胞(hDTC)。根據供應商之說明解凍細胞,且藉由70 um細胞過濾器過濾。接著對細胞進行計數,且在室溫下用Zombie Violet可固定活性染料(Biolegend,目錄號423114,PBS中1:1000)染色15分鐘。用FACS染色緩衝液(Biolegend,目錄號420201)洗滌細胞,且將100 ul中之1-2×10
6個/孔hDTC接種至96孔盤之各孔中。hDTC首先用Human TruStain FcX (BioLegend,目錄號422302)進行預染色。接著對細胞進行表面染色,且使用True-Nuclear轉錄因子染色緩衝液組(Biolegend,目錄號424401)使用製造商之方案進行細胞內染色。各hDTC樣品均包括FMO對照,以確保准確閘控。使用BD LSRFortessa X-20獲取樣品且使用FlowJo (BD Biosciences)進行分析。流式細胞分析技術抗體之完整清單可在
表 33中找到。
表33. 用於hDTC免疫表型分析之流式細胞分析技術抗體之完整清單 | ||||
標靶 | 螢光團 | 殖株編號 | 目錄 | 製造商 |
EpCAM+ | FITC | 9C4 | 324204 | Biolegend |
CD45+ | BUV737 | HI30 | 748719 | BD biosciences |
CD19+ | BV650 | HIB19 | 302238 | Biolegend |
CD3+ | PerCP-Cy5.5 | SK7 | 344808 | Biolegend |
CD4+ | BUV395 | SK3 | 563550 | BD biosciences |
CD8+ | BV711 | RPA-T8 | 563676 | BD biosciences |
CD56+ | APC | HCD56 | 318310 | Biolegend |
CD11b+ | PE-CF594 | ICRF44 | 562399 | BD biosciences |
CD25+ | PE-Cy7 | 2A3 | 335789 | BD biosciences |
CCR8+ | BV605 | 433H | 747577 | BD biosciences |
Foxp3+ | PE | 206D | 320108 | Biolegend |
使用流式細胞分析技術評估CCR8蛋白在不同免疫細胞群體中之表現模式。在hDTC及供體匹配之PBMC中均進行實驗。在包括FoxP3+ Treg細胞、CD8+ T細胞、CD11b+骨髓細胞、B細胞及NK細胞之PBMC主要免疫細胞群體的表面未偵測到CCR8 (
圖 18)。相比之下,偵測到供體匹配之hDTC之FoxP3+ Treg群體中的高CCR8表現(
圖 19)。CCR8在hDTC之CD8 T細胞中經輕微誘導,且在包括CD11b+骨髓細胞、B細胞及NK細胞之其他群體中未偵測到。CCR8亦未在周邊血或hDTC中之FoxP3-習知CD4+ T細胞中偵測到。此等資料表明,CCR8僅在腫瘤微環境中之Treg中上調,此可能由於TCR介導之Treg活化。藉由檢查來自不同癌症類型之hDTC中之CCR8表現,觀測到CCR8+ Treg之兩個子集:CCR8 lo (子集1)及CCR8 hi (子集2)群體。在同一癌症類型中,不同供體中之Treg顯示出異質性:一些供體僅具有子集1 (
圖 20,圖E、G、H、L、N)或同時具有子集1及2 (
圖 20,圖A、B、C、D、F、I、J、K、M)。據報導,CCR8表現與諸如Lag3、Klrg1、Tnfrsf4、Tnfrsf9及Il2ra、Helios、共刺激分子Cd81以及分泌分子Areg及Il10之若干活化標記物及免疫檢查點分子呈正相關(1),表明CCR8 hi Treg (子集2)可能具有高度抑制之表型。
實例26
CCR8抗體治療顯著減小腫瘤體積
自Biocytogen (Wakefield, MA)購得經工程改造以表現人類CCR8基因代替鼠類CCR8基因之六至八週齡雌性轉殖基因小鼠,且在研究開始前適應一週。將鼠類結腸直腸癌細胞株MC38以0.5×10
6個細胞/100 μl/小鼠皮下植入小鼠右側腹。接種前,將細胞在補充有10%熱滅活胎牛血清(FBS)之RPMI 1640培養基中培養不超過三代。細胞在37℃下在含5% CO
2之潮濕氛圍中生長。達到80-85%匯合後,收穫細胞且以5×10
6個細胞/毫升重懸於無血清RPMI 1640及Matrigel之1:1混合物中。
在細胞植入後每週兩次監測小鼠之腫瘤生長。對於腫瘤量測,使用測徑器量測各腫瘤之長度及寬度且根據以下公式計算體積:腫瘤體積(mm
3)=(寬度(mm)×長度(mm)
2)/2。在治療開始當天,量測所有腫瘤,排除離群值,且將小鼠隨機分配至治療組。對於抗CCR8治療,開發人類IgG1抗體,且使用經工程改造(用於增強ADCC活性)之人類IgG1 Fc進行工程改造。作為對照,向小鼠投與具有與實驗抗體相同之Fc突變之非特異性人類IgG1抗體。在研究第0天腫瘤接種後7天開始,當各組中之平均腫瘤體積約為120 mm
3時,經由腹膜內(i.p.)注射投與治療劑。隨後在研究第3天、第7天及第11天進行治療。
繼續每週至少量測腫瘤兩次,直到腫瘤體積超過動物體重之10%,或大約2000 mm
3。在動物首次用Hu149-11G1m治療後第15天,藉由繪製各治療組之個體腫瘤體積來顯示腫瘤尺寸之變化(
圖 21)。當以3 mg/kg或10 mg/kg投與治療劑時,與對照IgG1相比,用Hu149-11G1m治療顯著減少腫瘤生長(
p<0.05)。當以1 mg/kg、0.3 mg/kg或0.1 mg/kg投與時,未觀測到Hu149-11G1m之顯著平均腫瘤生長抑制。
p值係在研究結束時(第15天)使用計算之腫瘤體積之未配對雙尾t檢驗分析計算的。參見
圖 21,其中經由未配對雙尾t檢驗比較Hu149-11G1m與人類IgG1對照來確定統計顯著性,*
p< 0.05,**
p< 0.01,及ns
p> 0.05。
實例27
CCR8抗體與抗PD-1抗體組合對hCCR8嵌入轉殖基因小鼠中之MC38腫瘤模型的抗腫瘤作用
本研究檢查CCR8抗體作為單一藥劑以及與PD-1抗體組合在活體內之抗腫瘤功效。更具體而言,測試Hu149-11G1m在攜帶MC38腫瘤之人類CCR8轉殖基因小鼠中之功效。MC38係鼠類結腸癌細胞株。用MC38皮下接種小鼠,且接著每週兩次以3 mg/kg之劑量向負載腫瘤之小鼠投與作為單一藥劑或與5 mg/kg劑量之抗PD-1抗體(Biocell目錄號CP151)組合的Hu149-11G1m。在整個研究過程中監測腫瘤生長,且在研究結束時記錄存活率。腫瘤完全消退之小鼠再次接受腫瘤攻擊,以測試抗腫瘤作用之可持續性。如下詳述,在組合治療組中,實現優良存活率,且觀測到顯著Treg耗竭。
將MC38鼠類結腸癌細胞在補充有10% FBS及1x青黴素/鏈黴素之DMEM培養基中培養。在活體外繼代若干次後,使用TrypLE Express試劑收集腫瘤細胞,計數,且在PBS中稀釋至10E06個細胞/毫升。將等體積之Matrigel添加至細胞溶液中,使最終濃度達到每毫升5E06個細胞。
本研究使用人類基因轉殖基因小鼠。基於C57Bl/6小鼠品系,此等動物將人類CCR8基因***至小鼠CCR8基因座中。轉殖基因hCCR8小鼠藉由將100 μL細胞懸浮液注射至其右後側腹進行接種。觀測7天後,量測小鼠之腫瘤體積,且將10隻動物分配至4個治療組。每組之平均腫瘤體積約為100 mm
3。負載腫瘤之小鼠每週注射Hu149-11G1m 3mpk兩次,單獨或與抗PD-1組合。包括具有匹配Fc之人類IgG
1作為陰性對照(hIgG1對照)。每週使用公式TV = 0.5 × L × W × W評估腫瘤體積(TV)兩次,直至腫瘤體積接近1500 mm
3,接著對小鼠進行人道安樂死。
第105天,17隻腫瘤根除小鼠再次接受5E05 MC38腫瘤細胞攻擊,其中10隻小鼠來自組合治療組,且7隻小鼠來自抗PD-1治療組。監測腫瘤生長直至第131天。所有小鼠均保持無腫瘤。
結果表明,自接種之C57Bl/6轉殖基因小鼠中收穫之MC38腫瘤確實在其Treg上表現人類CCR8。如
圖 22所示,用3 mg/kg之Hu149-11G1m治療顯示出中等之抗腫瘤反應,此與抗PD-1抗體之作用相似。3 mg/kg之Hu149-11G1m及5 mg/kg之抗PD-1組合治療進一步減少平均腫瘤體積且在藥物治療停止後此類抗腫瘤作用持續。腫瘤完全消退之小鼠在再次攻擊腫瘤後15週無任何腫瘤生長(
圖 22)。組合治療組顯示出較高存活率,如
圖 2 3所示。重要地,結果亦顯示,在Hu149-11G1m單獨或與抗PD-1抗體組合治療之任何組中,平均體重無實質性減輕。總之,此等資料表明,CCR8抗體(諸如Hu149-11G1m)可在活體內介導抗腫瘤活性,此外,亦可提高對抗PD-1抗體之敏感性。抗腫瘤作用係可持續的。
實例28
CCR8抗體與抗PD-1抗體組合在接種E0771腫瘤之hCCR8嵌入轉殖基因小鼠中之抗腫瘤活性
在本研究中,用鼠類E0771乳癌細胞接種用人類CCR8基因代替鼠類基因進行工程改造之免疫活性小鼠。單獨使用Hu149-11G1m或與抗PD-1抗體(Biocell目錄號CP151)組合治療負載腫瘤之小鼠,且評估腫瘤生長。
當前研究使用人類基因嵌入轉殖基因小鼠。基於C57Bl/6小鼠品系,此等動物將人類CCR8基因***至小鼠CCR8基因座中。E0771細胞株係來自C57BL/6小鼠之自發發展之髓樣乳腺癌。用E0771小鼠乳癌細胞株接種hCCR8轉殖基因C57BL/6小鼠,且接著每週兩次以3 mg/kg之劑量向負載腫瘤之小鼠投與作為單一藥劑或與5 mg/kg劑量之抗PD-1抗體組合的Hu149-11G1m。在整個研究過程中監測腫瘤生長,且在研究結束時記錄存活率。亦進行腫瘤浸潤淋巴球評估(TIL概況分析),以了解Hu149-11G1m如何影響腫瘤微環境(TME)中之免疫細胞。分離新鮮腫瘤後,評估CD4、CD8及Treg。
將E0771鼠類乳癌細胞在補充有10% FBS及1x青黴素/鏈黴素之RPMI培養基中培養。在活體外繼代若干次後,使用TrypLE Express試劑收集腫瘤細胞,計數,且在PBS中稀釋至20E06個細胞/毫升。將等體積之Matrigel添加至細胞溶液中,使最終濃度達到每毫升10E06個細胞。
轉殖基因hCCR8小鼠藉由將50 μL細胞懸浮液注射至其右乳腺脂肪墊進行接種。觀測7天後,量測小鼠之腫瘤體積,且將56隻動物分配至4個治療組(每組14隻小鼠)。各組之平均腫瘤體積約為80 mm
3。負載腫瘤之小鼠每週注射所指示劑量水準之Hu149-11G1m、抗PD-1或10 mg/kg人類IgG1兩次。每週使用公式TV = 0.5 × L × W × W評估腫瘤體積兩次,直至腫瘤體積接近1500 mm
3,接著對小鼠進行人道安樂死。
在腫瘤植入後7天,選擇一子集組小鼠(n=4/治療組)來收穫腫瘤組織且進行TIL概況分析。將腫瘤組織均質化且用腫瘤解離套組(Miltenyi 130-096-730)消化。來自各樣品之3×10
6個細胞經染色且進行流式細胞分析技術分析。
其余小鼠(n=10/治療組)繼續每週兩次監測健康檢查及腫瘤體積量測。所有無過度腫瘤負荷(TV ≥ 1500 mm
3)之小鼠將維持用於評估存活。如下詳述,在組合治療組中,獲得更佳存活率,且觀測到顯著Treg耗竭
結果:3 mg/kg之Hu149-11G1m及5 mg/kg之抗PD-1組合治療進一步減少平均腫瘤體積且在藥物治療停止後此類抗腫瘤作用持續(參見
圖 24)。
表 34說明在腫瘤接種後第22天來自個別動物之腫瘤體積,與陰性對照(具有匹配Fc之人類IgG
1)相比,Hu149-11G1m作為單一藥劑及與抗PD-1抗體組合進行治療引起腫瘤生長顯著減少(
p< 0.05及
p< 0.001)。此外,在腫瘤接種後第26天之較晚時間點(
表 35),組合治療組顯示出明顯優於Hu149-11G1m及抗PD-1單藥治療組之抗腫瘤作用(
p< 0.01及
p< 0.05)。組合治療亦證明存活益處,如
圖 25所示。此外,在Hu149-11G1m單獨或與抗PD-1抗體組合治療之任何組中,平均體重無實質性減輕。總之,此等資料表明,CCR8抗體(諸如Hu149-11G1m)可在活體內介導針對腫瘤之抗腫瘤活性,且此外,亦可提高對抗PD-1抗體之敏感性。
表34. 治療開始後第22天之腫瘤體積及統計資料
a、
b及
c將治療組與對照組進行比較;NA:不可用
表35. 治療開始後第26天之腫瘤體積及統計資料
a將Hu149-11G1m與組合治療組進行比較;
b將抗PD-1與組合治療組進行比較
NA:不可用
治療 | 動物數量 | 平均值 | 均值標準誤差 | 單向 ANOVA |
對照組 | 8 | 869.1 | 114.6 | NA |
Hu149-11G1m | 9 | 522.3 | 75 | 0.04 a |
抗PD-1 | 10 | 446.9 | 94.3 | 0.009 b |
組合 | 10 | 194.6 | 60.1 | <0.001 c |
治療 | 動物數量 | 平均值 | 均值標準誤差 | t 檢驗 a |
Hu149-11G1m | 6 | 845.7 | 121 | 0.006 a |
抗PD-1 | 7 | 545.4 | 145 | 0.04 b |
組合 | 9 | 178.8 | 49 | NA |
當前研究亦發現,Hu149-11G1m及抗PD-1抗體之投與誘導腫瘤中Treg之顯著消耗,且引起CD8
+T/Treg比率增加,
圖 26(
p< 0.05,每個治療組選擇四隻動物來收穫腫瘤組織,收集免疫細胞且染色用於流式分析)。其他免疫細胞群體無顯著變化。
實例29
人類化抗CCR8抗體之Fc變異體對TALL-1細胞之結合
TALL-1係一種人類T細胞白血病細胞株,其內源性表現CCR8,水準與在腫瘤浸潤性Treg細胞中觀測到之水準相當,且進一步用於研究人類化抗CCR8抗體之Fc變異體之結合活性。簡單言之,將每孔總共5×10
4個細胞接種於96孔盤中,且用FACS緩衝液(含1.5% FBS之DPBS)洗滌一次。抗體在FACS緩衝液中以100 nM至0.00508 nM範圍內之3倍連續稀釋液製備。將細胞與50 μL稀釋之抗體在4℃下培育40分鐘。初級抗體培育後,用FACS緩衝液洗滌細胞兩次。接著,用在FACS緩衝液中以1:500稀釋之Alexa Flu647標記之抗人類IgG Fc二級抗體(Jackson ImmunoResearch,#109606170)對細胞進行染色,在4℃下40分鐘。用FACS緩衝液洗滌2次後,進行流式細胞分析技術((BD FACS Celesta)以量測抗體之結合親和力。
如
表 36所示,Hu149-11G1m、Hu149-11G1 (野生型Fc變異體)及TPP21360 (野生型Fc變異體)對TALL-1細胞顯示出相似之結合活性,EC
50分別為0.328 nM、0.315 nM及0.461 nM。Hu149-11G1m、Hu149-11G1 (野生型變異體)及TPP21360 (野生型變異體,參見WO2021152186)之最大MFI值亦相當。
表36. 人類化149抗體之Fc變異體對TALL-1細胞之結合活性
「NA」指示「不可用」
實例30
抗CCR8抗體之ADCC活性
抗體 | EC 50(nM) | 最大 MFI |
Hu149-11G1m | 0.328 | 107 |
Hu149-11G1 | 0.315 | 111 |
TPP21360 | 0.461 | 102 |
HuIgG1-G1m同型 | NA | 5.96 |
進行ADCC報導體生物分析以比較抗CCR8抗體對TALL-1細胞之ADCC活性,TALL-1細胞表現CCR8之水準與在腫瘤浸潤性Treg細胞中觀測到之水準相當。在此背景下,本研究採用均具有野生型IgG1 Fc之抗CCR8抗體、Hu149-11G1、Hu10A11-1及TPP21360,及同型對照。該方法如前所述(參見實例22)。如
表 37所示,Hu149-11G1在分析中明顯比Hu10A11-1及TPP21360更有效。使用158V CD16a/NFAT-Jurkat及158F CD16a/NFAT-Jurkat細胞作為替代效應細胞時,Hu149-11G1之EC
50分別為0.0658 nM及0.120 nM。在分析中Hu10A11-1及TPP21360之EC
50值不可用。
表37. 在CD16a/NFAT-Jurkat報導細胞下抗CCR8抗體對TALL-1細胞之ADCC活性
「NA」指示「不可用」
抗體 | 158V CD16a/NFAT-Jurkat | 158F CD16a/NFAT-Jurkat | ||
EC 50(nM) | 最大值(RLU) | EC 50(nM) | 最大值(RLU) | |
Hu149-11G1 | 0.0658 | 650300 | 0.120 | 925980 |
TPP21360 | NA | 99720 | NA | 171260 |
Hu10A11-1 | NA | 180820 | NA | 184120 |
HuIgG1同型 | NA | 57420 | NA | 143740 |
進一步進行基於人類PBMC之ADCC分析以比較抗CCR8抗體之ADCC活性。將人類PBMC (AllCells)於T75燒瓶中在含有10%熱滅活FBS及200 IU IL-2 (R&D,目錄號:202-IL)之RPMI 1640培養基中培養隔夜。在96孔盤中,將2×104個TALL-1細胞與預活化之PBMC (以1:20之比率)在不同濃度之抗體存在下共培養,細胞與含有2%熱滅活FBS之RPMI 1640一起培育4小時。培育結束時,將溶解緩衝液添加至分析盤且培育30分鐘,接著將LDH工作溶液(DOJINDO,目錄號:CK12)添加至分析盤且培育25分鐘。將終止溶液添加至分析盤後,藉由微盤式讀數儀量測490 nm處之吸光度值。非線性回歸分析由Prism 8 (GraphPad Software)進行,且計算EC50值(log(促效劑)與反應--可變斜率(四個參數))。特異性細胞毒性藉由如下公式計算:特異性細胞毒性% = (ER-ER0)/[(TMR-VCC)-(TSR-CMB)]×100。ER表示實驗釋放;ER0表示實驗釋放,無抗體;TMR表示標靶細胞最大釋放;VCC表示體積校正對照;TSR表示標靶細胞自發釋放;CMB表示培養基背景對照。
如
表 38所示,在ADCC分析中Hu-149-11G1 (野生型Fc變異體)比TPP21360 (野生型Fc變異體)強45.7倍,EC50分別為0.0121 nM及0.553 nM,且最大特異性溶解率分別為13.8%及10.2%。與Hu149-11G1 (野生型變異體)相比,Hu149-11G1m (ADCC增強之變異體)對TALL-1細胞之ADCC活性顯示顯著提高,Hu149-11G1m之EC50為0.000682 nM,且最大特異性溶解率為32.2%。
表38. 在人類PBMC下抗CCR8抗體對TALL-1細胞之ADCC活性
「NA」表示「不可用」
抗體 | EC 50(nM) | 最大特異性溶解(%) |
Hu149-11G1m | 0.000682 | 32.2 |
Hu149-11G1 | 0.0121 | 13.8 |
TPP21360 | 0.553 | 10.2 |
HuIgG1-G1m同型 | NA | 0.57 |
儘管本文已顯示及描述本發明之較佳實施例,但對於所屬領域之技術人員而言顯而易見此類實施例僅以示例之方式提供。在不脫離本發明之情況下,所屬領域之技術人員現將想到許多變化、改變及替換。應當理解,在實施本發明時可採用本文描述之本發明實施例之各種替代方案。以下申請專利範圍旨在限定本發明之範疇,且藉此覆蓋此等申請專利範圍及其等同物範疇內之方法及結構。
無
圖 1顯示人類、食蟹獼猴以及小鼠及大鼠CCR8之胺基酸序列之多重比對。
圖 2A-2C顯示移除轉譯後修飾(PTM)位點之抗體結合於HEK293-人類CCR8、HEK293細胞及HEK293-食蟹獼猴CCR8。
圖 3A-3B顯示移除轉譯後修飾(PTM)位點之抗體阻斷人類CCL1與CHO-K1-人類CCR8細胞之結合。
圖 4A-4B顯示所指示之人類化抗體與ExpiCHO-S-CCR1及ExpiCHO-S-CCR4細胞之結合。
圖 5A-5B顯示人類化抗體對CHO-K1-人類CCR8細胞株之抗體依賴性細胞毒性(ADCC)活性。
圖 6顯示抗CCR8抑制CCL1誘發之β-抑制蛋白募集。
圖 7顯示人類化抗CCR8抗體阻斷CCL1誘發之細胞遷移的能力。
圖 8A-8B顯示周質提取物(PPE)與CHO-K1-人類CCR8細胞之FACS結合。
圖 9A-9B顯示親和力成熟之抗體抑制CCL1誘發之β-抑制蛋白募集的能力。
圖 10顯示成熟之抗CCR8抗體阻斷CCL1誘發之細胞遷移。
圖 11A-11B顯示人類化149及人類化348抗體之Fc變異體與HuT78細胞的結合。
圖 12A-12B顯示V變異體CD16a/NFAT-Jurkat細胞對CHO-K1-人類CCR8細胞之ADCC活性。
圖 13A-13B顯示F變異體CD16a/NFAT-Jurkat細胞對CHO-K1-人類CCR8細胞之ADCC活性。
圖 14A-14B顯示V變異體CD16a/NFAT-Jurkat細胞對HuT78細胞之ADCC活性。
圖 15A-15B顯示F變異體CD16a/NFAT-Jurkat細胞對HuT78細胞之ADCC活性。
圖 16A-16B顯示人類PBMC細胞對CHO-K1-人類CCR8細胞之ADCC活性。
圖 17A-17B顯示親和力成熟之抗體抑制CCL1誘發之β-抑制蛋白募集的能力。
圖 18顯示周邊血中之主要免疫細胞群體不表現CCR8。藉由流式細胞分析技術分析腎癌患者PBMC (患者編號200003119)。
圖 19顯示CCR8僅由來自hDTC之Treg表現。藉由流式細胞分析技術分析來自患者編號200003119之腎hDTC。
圖 20A-20N顯示CCR8由來自不同癌症類型中之hDTC之Treg表現。觀測到兩個CCR8子集(子集1:CCR8 lo及子集2:CCR8 hi)。
圖 21顯示用Hu149-11G1m治療顯著減小腫瘤體積。
圖 22顯示在使用接種M38腫瘤之hCCR8嵌入轉殖基因小鼠之研究中不同治療組(對照組、Hu149-11G1m、抗PD-1及組合)中之腫瘤體積與腫瘤植入後天數之關係曲線
圖 23顯示在使用接種M38腫瘤之hCCR8嵌入轉殖基因小鼠之研究中不同治療組(對照組、Hu149-11G1m、抗PD-1及組合)中之動物存活百分比(%)與腫瘤接種後天數之卡普蘭-梅氏(Kaplan-Meier)存活圖。
圖 24顯示在使用接種E0771腫瘤之hCCR8嵌入轉殖基因小鼠之研究中不同治療組(對照組、Hu149-11G1m、抗PD-1及組合)中之腫瘤體積與腫瘤植入後天數之關係曲線。
圖 25顯示在使用接種E0771腫瘤之hCCR8嵌入轉殖基因小鼠之研究中不同治療組(對照組、Hu149-11G1m、抗PD-1及組合)中之動物存活百分比(%)與腫瘤接種後天數之卡普蘭-梅氏存活圖。
圖 26顯示治療開始後第7天E0771腫瘤中免疫細胞群體之流式細胞分析技術分析。
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Claims (50)
- 一種抗原結合單元,其包含:輕鏈CDR及重鏈CDR, 其中 該重鏈CDR包含HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3, 該輕鏈CDR包含LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3, 該HC-CDR1、該HC-CDR2及該HC-CDR3各自包含選自SEQ ID NO: 13-15、19-22、71-73、77、78、81、83-85、89、91-93、97、98及112-118之序列,且 該LC-CDR1、該LC-CDR2及該LC-CDR3各自包含選自SEQ ID NO: 16-18、23、24、25、74-76、79、80、82、86-88、90、94-96及99-111之序列。
- 如請求項1之抗原結合單元,其中該HC-CDR1、該HC-CDR2及該HC-CDR3各自包含選自SEQ ID NO: 13-15、19-22、89、114及115之序列。
- 如請求項1之抗原結合單元,其中該HC-CDR1、該HC-CDR2及該HC-CDR3,其中HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3各自包含選自SEQ ID NO: 83-85及116-118之序列。
- 如請求項1之抗原結合單元,其中該HC-CDR1包含選自SEQ ID NO: 13、71、83、115及117之序列,該HC-CDR2包含選自SEQ ID NO: 14、72、77、84、89、91、92、97、114、116及118之序列,且該HC-CDR3包含選自SEQ ID NO: 15、19-22、73、78、81、85、93、98、112及113之序列。
- 如請求項1之抗原結合單元,其中該HC-CDR1包含選自SEQ ID NO: 13及115之序列,該HC-CDR2包含選自SEQ ID NO: 14、89及114之序列,且該HC-CDR3包含選自SEQ ID NO: 15及19-22之序列。
- 如請求項1之抗原結合單元,其中該HC-CDR1包含選自SEQ ID NO: 83及117之序列,該HC-CDR2包含選自SEQ ID NO: 84、116及118之序列,且該HC-CDR3包含SEQ ID NO: 85之序列。
- 如請求項1至6中任一項之抗原結合單元,其中該LC-CDR1、該LC-CDR2及該LC-CDR3各自包含選自SEQ ID NO: 16-18、23、24、25、90及102-106之序列。
- 如請求項1至6中任一項之抗原結合單元,其中該LC-CDR1、該LC-CDR2及該LC-CDR3各自包含選自SEQ ID NO: 86-88之序列。
- 如請求項1至6中任一項之抗原結合單元,其中該LC-CDR1包含選自SEQ ID NO: 16、74、79、86、90、94、99及102-109之序列,該LC-CDR2包含選自SEQ ID NO: 17、75、80、87、95、100、110及111之序列,且該LC-CDR3包含選自SEQ ID NO: 18、23-25、76、82、88、96及101之序列。
- 如請求項1至6中任一項之抗原結合單元,其中該LC-CDR1包含選自SEQ ID NO: 16、90及102-106之序列,該LC-CDR2包含SEQ ID NO: 17之序列,且該LC-CDR3包含選自SEQ ID NO: 18及23-25之序列。
- 如請求項1至6中任一項之抗原結合單元,其中該LC-CDR1包含SEQ ID NO: 86之序列,LC-CDR2包含SEQ ID NO: 87之序列,且LC-CDR3包含SEQ ID NO: 88之序列。
- 如請求項1之抗原結合單元,其中該HC-CDR1、該HC-CDR2及該HC-CDR3作為一組分別包含選自以下之群的胺基酸序列:SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14及SEQ ID NO: 15;SEQ ID NO:13、SEQ ID NO: 14及SEQ ID NO: 19;SEQ ID NO:13、SEQ ID NO: 14及SEQ ID NO: 20;SEQ ID NO:13、SEQ ID NO: 14及SEQ ID NO: 21;SEQ ID NO:13、SEQ ID NO: 14及SEQ ID NO: 22;SEQ ID NO:71、SEQ ID NO: 72及SEQ ID NO: 73;SEQ ID NO:71、SEQ ID NO: 77及SEQ ID NO: 78;SEQ ID NO: 71、SEQ ID NO: 72及SEQ ID NO: 81;SEQ ID NO: 83、SEQ ID NO: 84及SEQ ID NO: 85;SEQ ID NO:13、SEQ ID NO: 89及SEQ ID NO: 15;SEQ ID NO:13、SEQ ID NO: 91及SEQ ID NO: 15;SEQ ID NO: 71、SEQ ID NO: 92及SEQ ID NO: 93;SEQ ID NO:13、SEQ ID NO: 97及SEQ ID NO: 98;SEQ ID NO:13、SEQ ID NO: 97及SEQ ID NO: 112;SEQ ID NO:13、SEQ ID NO: 97及SEQ ID NO: 113;SEQ ID NO:13、SEQ ID NO: 114及SEQ ID NO: 15;SEQ ID NO:115、SEQ ID NO: 114及SEQ ID NO: 15;SEQ ID NO: 83、SEQ ID NO: 116及SEQ ID NO: 85;SEQ ID NO:117、SEQ ID NO: 116及SEQ ID NO: 85;以及SEQ ID NO: 83、SEQ ID NO: 118及SEQ ID NO: 85。
- 如請求項1或12之抗原結合單元,其中該LC-CDR1、該LC-CDR2及該LC-CDR3作為一組分別包含選自以下之群的胺基酸序列:SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17及SEQ ID NO: 18;SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17及SEQ ID NO: 23;SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17及SEQ ID NO: 24;SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17及SEQ ID NO: 25;SEQ ID NO: 74、SEQ ID NO: 75及SEQ ID NO: 76;SEQ ID NO: 79、SEQ ID NO: 80及SEQ ID NO: 76;SEQ ID NO: 79、SEQ ID NO: 75及SEQ ID NO: 82;SEQ ID NO: 86、SEQ ID NO: 87及SEQ ID NO: 88;SEQ ID NO: 90、SEQ ID NO: 17及SEQ ID NO: 18;SEQ ID NO: 94、SEQ ID NO: 95及SEQ ID NO: 96;SEQ ID NO: 79、SEQ ID NO: 75及SEQ ID NO: 76;SEQ ID NO: 99、SEQ ID NO: 100及SEQ ID NO: 101;SEQ ID NO: 101、SEQ ID NO: 17及SEQ ID NO: 18;SEQ ID NO: 103、SEQ ID NO: 17及SEQ ID NO: 18;SEQ ID NO: 104、SEQ ID NO: 17及SEQ ID NO: 18;SEQ ID NO: 105、SEQ ID NO: 17及SEQ ID NO: 18;SEQ ID NO: 106、SEQ ID NO: 17及SEQ ID NO: 18;SEQ ID NO: 107、SEQ ID NO: 100及SEQ ID NO: 101;SEQ ID NO: 108、SEQ ID NO: 100及SEQ ID NO: 101;SEQ ID NO: 109、SEQ ID NO: 100及SEQ ID NO: 101;以及SEQ ID NO: 99、SEQ ID NO: 111及SEQ ID NO: 101。
- 如請求項1之抗原結合單元,其中該HC-CDR1、該HC-CDR2、該HC-CDR3、該LC-CDR1、該LC-CDR2及該LC-CDR3作為一組分別包含選自以下之群的胺基酸序列:SEQ ID NO: 13、14、15、16、17及18;SEQ ID NO: 13、14、19、16、17及18;SEQ ID NO: 13、14、20、16、17及18;SEQ ID NO: 13、14、21、16、17及18;SEQ ID NO: 13、14、22、16、17及18;SEQ ID NO: 13、14、15、16、17及23;SEQ ID NO: 13、14、15、16、17及24;SEQ ID NO: 13、14、15、16、17及25;SEQ ID NO: 13、14、19、16、17及23;SEQ ID NO: 13、14、20、16、17及23;SEQ ID NO: 13、14、21、16、17及23;SEQ ID NO: 13、14、22、16、17及23;SEQ ID NO: 13、89、15、90、17及18;SEQ ID NO: 13、89、15、102、17及18;SEQ ID NO: 13、89、15、103、17及18;SEQ ID NO: 13、89、15、104、17及18;SEQ ID NO: 13、89、15、16、17及18;SEQ ID NO: 13、89、15、105、17及18;SEQ ID NO: 13、89、15、106、17及18;SEQ ID NO: 13、114、15、16、17及18;以及SEQ ID NO: 115、114、15、16、17及18。
- 如請求項1之抗原結合單元,其中該HC-CDR1、該HC-CDR2、該HC-CDR3、該LC-CDR1、該LC-CDR2及該LC-CDR3作為一組分別包含選自以下之群的胺基酸序列:SEQ ID NO: 83、84、85、86、87及88;SEQ ID NO: 83、116、85、86、87及88;SEQ ID NO: 117、116、85、86、87及88;以及SEQ ID NO: 83、118、85、86、87及88。
- 如請求項1之抗原結合單元,其中該重鏈CDR包含選自SEQ ID NO: 1、3、4、5、6、7、11、12、26、28、30、32、34、36、37、39、41、54-59、61及66-70之序列。
- 如請求項1或16之抗原結合單元,其中該輕鏈CDR包含選自SEQ ID NO: 2、8、9、10、27、29、31、33、35、38、40、42-53、60及62-65之序列。
- 如請求項1之抗原結合單元,其中該重鏈CDR及該輕鏈CDR作為一組分別包含選自以下之群的胺基酸序列:SEQ ID NO: 1及2;SEQ ID NO: 3及2;SEQ ID NO: 4及2;SEQ ID NO: 5及2;SEQ ID NO: 6及2;SEQ ID NO: 7及2;SEQ ID NO: 1及8;SEQ ID NO: 1及9;SEQ ID NO: 1及10;SEQ ID NO: 3及8;SEQ ID NO: 4及8;SEQ ID NO: 5及8;SEQ ID NO: 6及8;SEQ ID NO: 11及8;SEQ ID NO: 12及8;SEQ ID NO: 34及35;SEQ ID NO: 34及43;SEQ ID NO: 34及44;SEQ ID NO: 34及45;SEQ ID NO: 34及46;SEQ ID NO: 34及47;SEQ ID NO: 34及48;SEQ ID NO: 56及2;SEQ ID NO: 57及2;SEQ ID NO: 58及2;SEQ ID NO: 59及2;SEQ ID NO: 56及60;SEQ ID NO: 57及60;及SEQ ID NO: 58及60;以及SEQ ID NO: 59及60。
- 如請求項1之抗原結合單元,其中該重鏈CDR及該輕鏈CDR作為一組分別包含選自以下之群的胺基酸序列:SEQ ID NO: 32及33;SEQ ID NO: 61及62;SEQ ID NO: 61及63;SEQ ID NO: 61及64;SEQ ID NO: 61及65;SEQ ID NO: 66及62;SEQ ID NO: 67及62;SEQ ID NO: 68及62;SEQ ID NO: 69及62;以及SEQ ID NO: 70及62。
- 如前述請求項中任一項之抗原結合單元,其中該抗原結合單元為單株抗體、人類化抗體或嵌合抗體。
- 如請求項1至19中任一項之抗原結合單元,其中該抗原結合單元為scFv、Fab'、單鏈Fab (scFab')、Fd或F(ab') 2。
- 如請求項1至20中任一項之抗原結合單元,其包含IgG1構架。
- 如請求項22之抗原結合單元,其在Fc區中包含一或多個突變。
- 如請求項23之抗原結合單元,其中該一或多個突變包含S239D突變、I332E突變、L235V突變、F243L突變、R292P突變、Y300L突變、P396L突變或其組合。
- 如請求項23或24中任一項之抗原,其中該一或多個突變增強抗體依賴性細胞毒性(ADCC)。
- 如前述請求項中任一項之抗原結合單元,其中該抗原結合單元結合人類C-C基元趨化激素受體8 (CCR8)或食蟹獼猴CCR8或其組合。
- 如前述請求項中任一項之抗原結合單元,其中該抗原結合單元阻斷趨化激素C-C基元配位體1 (CCL1)。
- 一種醫藥組合物,其包含如請求項1至27中任一項之抗原結合單元及醫藥學上可接受之賦形劑
- 一種經分離之核酸,其編碼如請求項1至27中任一項之抗原結合單元。
- 一種載體,其包含編碼如請求項1至27中任一項之抗原結合單元的核酸序列。
- 一種宿主細胞,其表現如請求項1至27中任一項之抗原結合單元。
- 一種宿主細胞,其包含編碼如請求項1至27中任一項之抗原結合單元的核酸。
- 一種產生如請求項1至27之抗原結合單元之方法,其包括: 在適合於表現該抗原結合單元之條件下培養如請求項31或請求項32之宿主細胞;及 分離由該宿主細胞表現之該抗原結合單元。
- 一種治療個體之癌症的方法,其包括: 向有需要之個體投與有效量之如請求項1至27中任一項之抗原結合單元,或有效量之如請求項28之醫藥組合物; 視情況重複該投與並持續一段時間。
- 如請求項34之方法,其中該抗原結合單元係以約0.1 mg/kg至約10 mg/kg之劑量投與。
- 如請求項34或35之方法,其中該個體為需要抗癌療法之人類患者。
- 如請求項34至36中任一項之方法,其中該癌症為結腸直腸癌(CRC)、乳癌、卵巢癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、腎癌、膀胱癌或肉瘤。
- 一種根除免疫細胞群體之方法,其包括: 使免疫細胞群體與如請求項1至27中任一項之抗原結合單元接觸。
- 如請求項38之方法,其中該等免疫細胞為調控性T細胞(Treg)。
- 如請求項39之方法,其中該等Treg作為腫瘤浸潤淋巴球(TIL)之亞群包含在腫瘤中。
- 如請求項38至40中任一項之方法,其中該等Treg與結腸直腸癌(CRC)、乳癌、卵巢癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、肝細胞癌(HCC)、腎癌、膀胱癌或胰臟導管腺癌(PDAC)相關。
- 一種治療有需要之個體之癌症的方法,其包括: 靶向該個體中之腫瘤浸潤淋巴球(TIL)亞群,其包括以下步驟: 向該個體投與如請求項28之醫藥組合物;及重複該投與步驟。
- 如請求項42之方法,其中該TIL亞群為調控性T細胞(Treg)。
- 如請求項42或43之方法,其中該抗原結合單元抑制Treg遷移,經由抗體依賴性細胞毒性(ADCC)消除Treg,或兩者。
- 如請求項42至44中任一項之方法,其中該抗原結合單元係以約0.1 mg/kg至約10 mg/kg之劑量投與。
- 如請求項42至45中任一項之方法,其中該個體為需要抗癌療法之人類患者。
- 如請求項42至46中任一項之方法,其中該癌症為結腸直腸癌(CRC)、乳癌、卵巢癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、肝細胞癌(HCC)、腎癌、膀胱癌或胰臟導管腺癌(PDAC)
- 如請求項34至47中任一項之方法,其進一步包括投與一或多種治療性抗體。
- 如請求項48之方法,其中該一或多種治療性抗體為一或多種免疫檢查點抑制劑。
- 如請求項48之方法,其中該免疫檢查點抑制劑為抗PD-1、抗PD-L1或抗CLTA-4抗體。
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