TW202342457A - 一種嗒𠯤酮衍生物製備方法及其中間物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供了一種嗒
Description
本發明系關於醫藥領域，具體之，本發明系關於一種嗒
酮衍生物製備方法及其中間物和中間物之製備方法。
經典之家族性高膽固醇血症(Familial Hypercholestemlemia,FH)系一種常染色體(共)顯性遺傳病，主要臨床表現為血清低密度脂蛋白膽固醇(Low Density Lipoprotein-Cholesterol，LDL-C)位准明顯升高，以及皮膚/腱黃色瘤，可導致早發之心血管疾病。常見之FH分為雜合子家族性高膽固醇血症(HeFH)和更罕見之純合子家族性高膽固醇血症(HoFH)。據統計，HeFH之患病率高達0.2%-0.48%。FH通常系由於LDL受體(LDLR)之失活性突變引起。臨床用藥上，他汀類醫藥為治療之首選醫藥，不僅可以降低LDL-C位准，還可以改善FH患者之預後。對他汀類醫藥治療效果不好或者有不良反應之患者可聯合膽固醇吸收抑制劑依折麥布進行治療。對上述治療仍不達標的患者可加用PCSK9抑制劑。儘管HeFH有相應治療之治療方式，但許多患者(多達40%之HeFH患者)在此等治療後依舊無法讓膽固醇(LDL-C)位准達標，他們活體內膽固醇之累積成為終身負擔。
甲狀腺激素受體分為α和β兩種亞型。甲狀腺激素與β亞型受體結合後可促進膽固醇代謝。據此，近年開發出多種選擇性激動β亞型之甲狀腺激素類似物或擬甲狀腺素醫藥。由Madrigal公司開發之口服促效劑MGL-3196，臨床結果顯示可顯著降低患者活體內LDL-C之位准，改善代謝症候群(例如胰島素抗性和血脂異常)和脂肪肝疾病(包括脂毒性和炎症)。
化合物專利WO2019240938A1中描述了一種式(I)化合物，屬於甲狀腺素β受體促效劑，擬用於擬用於治療成人原發性高膽固醇血症，同時揭示了製備方法，
但系該製備方法存在中間物穩定性差、純化難度大，需要多步過柱純化不利於工業使用，反應條件不利於放大生產，收率低，成本高昂等缺點。
本發明之目的系提供一種嗒
酮衍生物製備方法。
所述方法原料易得、步驟簡單，整個合成工藝都用結晶純化，沒有用到矽膠柱層析，成本低，中間物穩定性好、純度高、收率高，適宜大規模工業化生產。
本發明之另一個目的系提供了一種製備嗒
酮衍生物之中間物。
本發明之另一個目的系提供了所述製備嗒
酮衍生物之中間物之製備方法。
本發明提供了一種式(1E)、式(1H)所示化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
本發明提供了一種式(1F)化合物之製備方法，包括以下步驟，
化合物1E與3,6-二氯嗒
、水、硝酸銀反應後，加酸A和氧化劑，反應得到化合物1F。
化合物1E與3,6-二氯嗒
、水、硝酸銀，在55~65℃加酸A和氧化劑，反應得到化合物1F。
本發明之一些實例中，將化合物1E與3,6-二氯嗒
，加水，升溫至30-40℃，加硝酸銀，升溫至55-65℃，加酸A和氧化劑，在70-80℃下反應得到化合物1F。
本發明之一些實例中，所述酸A選自三氟乙酸、五氟乙酸、七氟丙酸、硫酸、鹽酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、苯磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸；本發明之一些實例中，所述酸A選自三氟乙酸；本發明之一些實例中，所述氧化劑選自過硫酸銨、過硫酸鉀、過硫酸鈉、過氧第三丁醇、過氧化氫；本發明之一些實例中，所述氧化劑選自過硫酸銨；本發明之一些實例中，所述過硫酸銨之濃度為0.1-1g/mL。
本發明之一些實例中，所述化合物1E和3,6-二氯嗒
莫耳比為1：0.9-5.0；本發明之一些實例中，所述化合物1E和3,6-二氯嗒
莫耳比為1：1.0-2.0；本發明之一些實例中，所述化合物1E和硝酸銀莫耳比為1：0.2-2.0；本發明之一些實例中，所述化合物1E和硝酸銀莫耳比為1：0.4-1.0；本發明之一些實例中，所述化合物1E和酸A莫耳比為1：0.05-2.0；本發明之一些實例中，所述化合物1E和酸A莫耳比為1：0.1-1.0。
化合物專利(WO2019240938A1)中使用中間原料3,6-二氯-1,2,4,5-四
製備1F，與本發明中間原料3,6-二氯嗒
相比，中間原料3,6-二氯-1,2,4,5-四
之成本高，穩定性差，最終產物收率低，不宜工業化生產。
本發明提供了一種式(1E)化合物之製備方法，包括以下步驟，
將化合物1D在100~180℃下攪拌反應，得到化合物1E。
本發明之一些實例中，將化合物1D，在120~150℃下攪拌反應，得到化合物1E，所述攪拌反應後還包括後處理和乾燥步驟，所述後處理為在20~50℃下加入有機溶劑F、有機溶劑A，室溫下析晶，過濾；本發明之一些實例中，將化合物1D，在130~140℃下攪拌反應，得到化合物1E；本發明之一些實例中，所述後處理為在30~40℃下加入有機溶劑F、有機溶劑A，室溫下析晶，過濾，收集濾餅。
本發明之一些實例中，所述有機溶劑F選自二氯甲烷、乙酸甲酯、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、1,4-二氧六環、碳酸二甲酯、丙二醇甲醚乙酸酯、尼龍酸二甲酯；本發明之一些實例中，所述有機溶劑F選自二氯甲烷、乙酸甲酯、碳酸二甲酯、丙二醇甲醚乙酸酯、尼龍酸二甲酯；本發明之一些實例中，所述有機溶劑F選自二氯甲烷；本發明之一些實例中，所述有機溶劑A選自烷基烴類或者酯類；本發明之一些實例中，所述有機溶劑A選自正戊烷、正己烷、正庚烷、石油醚、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2，3-二甲基丁烷、2，2-二甲基丁烷、乙酸甲酯、碳酸二甲酯、丙二醇甲醚乙酸酯、尼龍酸二甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯；本發
明之一些實例中，所述有機溶劑A選自正戊烷、正己烷、正庚烷、石油醚、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2，3-二甲基丁烷和2，2-二甲基丁烷；本發明之一些實例中，所述有機溶劑A選自正己烷；本發明之一些實例中，所述乾燥為在40~60℃，真空度
-0.07MPa下將所述過濾處理後之濾餅進行乾燥；本發明之一些實例中，所述乾燥為在45~55℃，真空度
-0.07MPa下將所述過濾處理後之濾餅進行乾燥。
本發明之一些實例中，一種式(1E)化合物之製備方法，還包括以下步驟，
化合物1C與有機溶劑F和酸A回流反應得到化合物1D。
化合物1C與有機溶劑F和酸A，回流反應，減壓濃縮，打漿，過濾，乾燥，得到化合物1D。
本發明之一些實例中，所述有機溶劑F選自二氯甲烷、乙酸甲酯、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、1,4-二氧六環、碳酸二甲酯、丙二醇甲醚乙酸酯、尼龍酸二甲酯；本發明之一些實例中，所述有機溶劑F選自二氯甲烷、乙酸甲酯、碳酸二甲酯、丙二醇甲醚乙酸酯、尼龍酸二甲酯；本發明之一些實例中，所述有機溶劑F選自二氯甲烷；本發明之一些實例中，所述酸A選自三氟乙酸、五氟乙酸、七氟丙酸、鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸、苯磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸；本發明之一些實例中，所述酸A選自三氟乙酸、五氟乙酸、七氟丙酸；本發明之一些實例中，所述酸A選自三氟乙酸；本發明之一些實例中，所述有機溶劑A選自烷
基烴類或者酯類；本發明之一些實例中，所述有機溶劑A選自正戊烷、正己烷、正庚烷、石油醚、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2,3-二甲基丁烷、2,2-二甲基丁烷、乙酸甲酯、碳酸二甲酯、丙二醇甲醚乙酸酯、尼龍酸二甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯；本發明之一些實例中，所述有機溶劑A選自正戊烷、正己烷、正庚烷、石油醚、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2,3-二甲基丁烷、2,2-二甲基丁烷；本發明之一些實例中，所述有機溶劑A選自正己烷；本發明之一些實例中，所述乾燥為在40~60℃，真空度
-0.07MPa下將所述過濾處理後之濾餅進行乾燥；本發明之一些實例中，所述乾燥為在45~55℃，真空度
-0.07MPa下將所述過濾處理後之濾餅進行乾燥。
本發明之一些實例中，所述化合物1C和酸A之莫耳比為1：3.0-30.0；本發明之一些實例中，所述化合物1C和酸A之莫耳比為1：3.0~10.0。
本發明之一些實例中，一種式(1E)化合物之製備方法，還包括以下步驟，
化合物1B在有機鹼存在下，與氘代試劑反應，得到化合物1C。
本發明之一些實例中，所述氘代試劑選自氘代碘甲烷、氘代溴甲烷、氘代氯甲烷、D3-對甲苯磺醯甲酯、D3-甲磺醯甲酯；本發明之一些實例中，所述氘代試劑選自氘代碘甲烷。
本發明之一些實例中，所述化合物1B和鹼之莫耳比為1：1.00-
5.05；本發明之一些實例中，所述化合物1B和鹼之莫耳比為1：1.05-2.05；本發明之一些實例中，所述化合物1B和氘代試劑之莫耳比為1：0.9-5.0；本發明之一些實例中，所述化合物1B和氘代試劑之莫耳比為1：1.0~2.5。
本發明之一些實例中，還包括以下步驟，
將化合物1A、鹼和催化劑加入到有機溶劑E中，惰性氣體保護下加入丙烯酸第三丁酯，反應完全後得到化合物1B。
本發明之一些實例中，所述鹼選自甲醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、K3PO4、K2CO3、KHCO3、Cs2CO3、Na2CO3、NaHCO3、KF、吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、DBU；本發明之一些實例中，所述鹼選自甲醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鉀、第三丁醇鈉；本發明之一些實例中，所述鹼選自第三丁醇鉀；本發明之一些實例中，所述催化劑為四丁基硫酸氫銨；本發明之一些實例中，所述有機溶劑E選自四氫呋喃、N,N-二甲基乙醯氨、二甲基甲醯氨、乙腈、丙酮、甲基異丁酮、甲苯、吡啶、二氯甲烷、乙酸乙酯、2-甲基四氫呋喃或1，4-二氧六環；本發明之一些實例中，所述有機溶劑E選自四氫呋喃、N,N-二甲基乙醯氨、二甲基甲醯氨、乙腈、丙酮；本發明之一些實例中，所述有機溶劑E選自四氫呋喃。
本發明之一些實例中，所述化合物1A和鹼之莫耳比為1：0.001-0.5；本發明之一些實例中，所述化合物1A和鹼之莫耳比為1：0.01~0.25；本發明之一些實例中，所述化合物1A和丙烯酸第三丁酯之莫耳
比為1：0.8-6.0；本發明之一些實例中，所述化合物1A和丙烯酸第三丁酯之莫耳比為1：1.0-3.0。
本發明還提供一種式(I)化合物之製備方法，包括如下步驟，
化合物1L在有機溶劑B和鹼液B存在下，反應得到化合物I。
本發明之一些實例中，所述有機溶劑B選自二甲亞碸、乙腈、N,N-二甲基甲醯氨、N,N-二甲基乙醯氨、六甲基磷醯氨、N-甲基吡咯啶酮；本發明之一些實例中，所述有機溶劑B選自N,N-二甲基乙醯氨。
本發明之一些實例中，化合物1L在有機溶劑B和鹼液B存在下，在100-130℃下反應得到化合物I；本發明之一些實例中，化合物1L在有機溶劑B和鹼液B存在下，在110-120℃下反應得到化合物I；本發明之一些實例中，化合物1L在有機溶劑B和鹼液B存在下，在115℃下反應得到化合物I。
本發明之一些實例中，所述化合物1L與鹼液B之莫耳比為1：0.5-1：5.0；本發明之一些實例中，所述化合物1L與鹼液B之莫耳比為1：0.5-1：4.5；本發明之一些實例中，所述化合物1L與鹼液B之莫耳比為1：1-1：4.5；本發明之一些實例中，所述化合物1L與鹼液B之莫耳比為1：2-1：4.5；本發明之一些實例中，所述化合物1L與鹼液B之莫耳比為1：1-3：4.5；本發明之一些實例中，所述化合物1L與鹼液B之莫耳比為1：0.5-1：4.0；本發明之一些實例中，所述化合物1L與鹼液B之莫耳比為1：0.5-1：3.5；本發明之一些實例中，所
述化合物1L與鹼液B之莫耳比為1：0.5-1：3.0；本發明之一些實例中，所述化合物1L與鹼液B之莫耳比為1：1.0-2.5；本發明之一些實例中，所述化合物1L與鹼液B之莫耳比為1：1.0-2.0。
本發明之一些實例中，化合物1L在有機溶劑B和鹼液B存在下，反應後還包括後處理和精製步驟，得到化合物I；本發明之一些實例中，所述後處理為在55-65℃下，加水，過濾，第一次洗滌，加入有機溶劑D和水，在5-15℃下析晶，過濾，第二次洗滌，乾燥，得到化合物I之粗品；本發明之一些實例中，所述精製為將化合物I之粗品與無水乙醇混合，在70-80℃下攪拌反應3-6h，降溫至0-10℃下析晶，完成後過濾、洗滌，乾燥，得到化合物I；本發明之一些實例中，所述第一次洗滌採用N,N-二甲基乙醯氨進行洗滌；所述有機溶劑D為甲酸、乙酸、乙二酸、丙酸；本發明之一些實例中，所述有機溶劑D為乙酸；本發明之一些實例中，所述第二次洗滌分別採用水和無水乙醇進行洗滌。
化合物專利(WO2019240938A1)中合成化合物I藉由製備型HPLC純化，和上一步一起兩步收率只有20-30%，收率低；而本發明工藝中此兩步收率高達70-80%。
本發明之一些實例中，一種式(I)化合物之製備方法，還包括以下步驟，
化合物1K溶於水和有機溶劑D中，加酸B攪拌，依次加鹼液A和鹼液B，最後加入N-氰基乙醯尿烷，反應後得到化合物1L。
本發明之一些實例中，化合物1K溶於水和有機溶劑D中，在-5-5℃下，加酸B，攪拌反應後加鹼液A，反應完全後加鹼液B，最後加入N-氰基乙醯尿烷，升溫至5-15℃，反應後得到化合物1L。
本發明之一些實例中，所述有機溶劑D選自甲酸、乙酸、乙二酸、丙酸；本發明之一些實例中，所述有機溶劑D選自乙酸；本發明之一些實例中，所述酸B選自鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、高氯酸；本發明之一些實例中，所述酸B選自鹽酸；本發明之一些實例中，所述鹼液A為亞硝酸鹽，所述亞硝酸鹽選自亞硝酸鈉、亞硝酸鉀、亞硝酸銨；本發明之一些實例中，所述亞硝酸鹽選自亞硝酸鈉；本發明之一些實例中，所述亞硝酸鈉之濃度為0.3-0.6g/mL；本發明之一些實例中，所述鹼液B為乙酸鹽，所述乙酸鹽選自乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸銨；本發明之一些實例中，所述乙酸鹽選自乙酸鈉；本發明之一些實例中，所述乙酸鈉之濃度為0.1-0.3g/mL。
本發明之一些實例中，所述化合物1K和N-氰基乙醯尿烷之莫耳比為1：0.9-5.0；本發明之一些實例中，所述化合物1K和N-氰基乙醯尿烷之莫耳比為1：1.0-3.0；本發明之一些實例中，所述化合物1K和鹼A之莫耳比為1：1.0-10.0；本發明之一些實例中，所述化合物1K和鹼A之莫耳比為1：1.1-3.0。
化合物專利(WO2019240938A1)中添加之鹼為吡啶，後處理採用乙酸乙酯萃取，濃縮得到產物I。而本發明工藝反應結束加水直接析晶，後處理簡單易於放大，且產物收率和純度更高。
本發明之一些實例中，一種式(I)化合物之製備方法，還包括以下步驟，
化合物1H與鹼液C和有機溶劑C混合，回流反應，得到化合物1K。
本發明之一些實例中，所述鹼液C選自氫氧化鉀溶液、氫氧化鈉溶液、氫氧化鋰溶液、第三丁醇鉀溶液、第三丁醇鋰溶液、碳酸鈉溶液、碳酸鉀溶液、碳酸銫溶液；本發明之一些實例中，所述鹼液C選自氫氧化鉀；本發明之一些實例中，所述鹼液C選自氫氧化鈉；本發明之一些實例中，所述氫氧化鉀之品質濃度為0.1-0.2g/mL；本發明之一些實例中，所述有機溶劑C選自無水甲醇、無水乙醇、正丙醇、異丙醇、第三丁醇、正丁醇、甲苯、丙酮、甲基異丁酮、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲亞碸、N,N-二甲基乙醯氨、六甲基磷醯氨、N-甲基吡咯啶酮；本發明之一些實例中，所述有機溶劑C選自無水乙醇；本發明之一些實例中，所述有機溶劑C選自無水甲醇。
本發明之一些實例中，所述回流反應溫度為70-90℃；本發明之一些實例中，所述回流反應溫度為75-85℃；本發明之一些實例中，所述回流反應溫度為80±5℃；本發明之一些實例中，所述回流反應溫度為80℃。
本發明之一些實例中，將化合物1H，與鹼液C和有機溶劑C混合，加熱回流反應15-20h，得到化合物1K之消旋體；所述化合物1K之消旋體再經過後處理和精製，最後經過對掌性SFC拆分，得到化合物1K。
本發明之一些實例中，所述後處理為降溫至20-30℃，加水，調節溶液pH至8-9，萃取，洗滌，乾燥，過濾；本發明之一些實例中，所述精製為將後處理後得到之粗品用二氧六環溶液溶清，在室溫下析晶，過濾；重複精製2-3次，真空乾燥。
本發明之一些實例中，一種式(I)化合物之製備方法，還包括以下步驟，
化合物1F、4-胺基-2,6-二氯苯酚在有機溶劑B和碳酸銫存在下，在惰性氣體保護下，反應得到化合物1G；
化合物1G在冰乙酸存在下，與苯甲酸酐反應得到化合物1H。
化合物專利(WO2019240938A1)中使用碘化亞銅催化製備1G，收率低，且可能有金屬銅殘留，還需要過柱子純化；而本工藝直接在鹼性下取代反應得到1G，三步粗品連投得到1k消旋體，結晶純化，三步迭縮反應更適宜工業化生產；另外，化合物專利中製備1K消旋體化合物，三步收率只有20-25%；而本發明工藝製備1K消旋體化合物之三步收率可以達到30-40%；且化合物1H保護基不同，更易析晶，大大簡化後處理工藝。
本發明之一些實例中，具體包括以下步驟，
(a)、將化合物1F、4-胺基-2,6-二氯苯酚與有機溶劑B混合，加入碳酸銫，在氮氣保護下，加熱到90-95℃下反應18-22h，得到化合物1G；
(b)、將步驟(a)得到之化合物1G用冰乙酸溶清，加入苯甲酸酐，反應結束後乾燥，升溫至115-125℃下反應15-20h，經過後處理得到化合物1H。
本發明之一些實例中，所述有機溶劑B選自二甲亞碸、乙腈、N,N-二甲基甲醯氨、N,N-二甲基乙醯氨、六甲基磷醯氨、N-甲基吡咯啶
酮；本發明之一些實例中，所述有機溶劑B選自N,N-二甲基乙醯氨。
本發明之一些實例中，所述後處理為在60-65℃下，減壓濃縮反應液，加無水乙醇，將混合溶液緩慢加入到水中，快速攪拌析出固體，離心，洗滌，得到化合物1H。
本發明之一些實例中，所述化合物1F、4-胺基-2,6-二氯苯酚與碳酸銫之莫耳比為1-5：1-5：1.0-10；本發明之一些實例中，所述化合物1F、4-胺基-2,6-二氯苯酚與碳酸銫之莫耳比為2-3：2-3：3.0-5.0；本發明之一些實例中，所述苯甲酸酐與化合物1F之莫耳比為1-5：1-5；本發明之一些實例中，所述苯甲酸酐與化合物1F之莫耳比為2-3：2.2-3.5；
本發明之一些實例中，一種式(I)化合物之製備方法，還包括以下步驟，
化合物1E與3,6-二氯嗒
、水、硝酸銀反應後，加酸A和氧化劑，反應得到化合物1F。
將化合物1E與3,6-二氯嗒
，加水、硝酸銀，在55~65℃加酸A和氧化劑，反應得到化合物1F。
本發明之一些實例中，將化合物1E與3,6-二氯嗒
，加水，升溫至30-40℃，加硝酸銀，升溫至55-65℃，加酸A和氧化劑，在70-80℃下反應得到化合物1F。
本發明之一些實例中，所述酸A選自三氟乙酸、五氟乙酸、七氟丙酸、硫酸、鹽酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、苯磺酸、甲磺酸、對甲苯
磺酸；本發明之一些實例中，所述酸A選自三氟乙酸；本發明之一些實例中，所述氧化劑選自過硫酸銨、過硫酸鉀、過硫酸鈉、過氧第三丁醇、過氧化氫；本發明之一些實例中，所述氧化劑選自過硫酸銨；本發明之一些實例中，所述過硫酸銨之濃度為0.1-1g/mL。
本發明之一些實例中，所述化合物1E和3,6-二氯嗒
莫耳比為1：0.9-5.0；本發明之一些實例中，所述化合物1E和3,6-二氯嗒
莫耳比為1：1.0-2.0；本發明之一些實例中，所述化合物1E和硝酸銀莫耳比為1：0.2-2.0；本發明之一些實例中，所述化合物1E和硝酸銀莫耳比為1：0.4-1.0；本發明之一些實例中，所述化合物1E和酸A莫耳比為1：0.05-2.0；本發明之一些實例中，所述化合物1E和酸A莫耳比為1：0.1-1.0。
本發明之第一個方案，一種式(1E)、式(1H)所示化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
本發明之第二個方案，一種式(1F)化合物之製備方法，包括以下步驟，
化合物1E與3,6-二氯嗒
、水、硝酸銀反應後，加酸A和氧化劑，反應得到化合物1F。
化合物1E與3,6-二氯嗒
、水、硝酸銀，在55~65℃加酸A和氧化劑，反應得到化合物1F；
所述酸A選自三氟乙酸、五氟乙酸、七氟丙酸、硫酸、鹽酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、苯磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸；所述氧化劑選自過硫酸銨、過硫酸鉀、過硫酸鈉、過氧第三丁醇、過氧化氫；
本發明之第三個方案，一種式(1E)化合物之製備方法，包括以下步驟，
將化合物1D，在100~180℃下攪拌反應，得到化合物1E；
所述攪拌反應後還包括後處理和乾燥步驟，所述後處理為在20~50℃下加入有機溶劑F、有機溶劑A，室溫下析晶，過濾；
還包括以下步驟，
化合物1C與有機溶劑F和酸A，回流反應，減壓濃縮，打漿，過濾，乾燥，得到化合物1D；
所述有機溶劑F選自二氯甲烷、乙酸甲酯、碳酸二甲酯、丙二醇甲醚乙酸酯、尼龍酸二甲酯、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、1,4-二氧六環；所述酸A選自三氟乙酸、五
氟乙酸、七氟丙酸、鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸、苯磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸；所述有機溶劑A選自正戊烷、正己烷、正庚烷、石油醚、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2，3-二甲基丁烷和2，2-二甲基丁烷、乙酸甲酯、碳酸二甲酯、丙二醇甲醚乙酸酯、尼龍酸二甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯；所述乾燥為在40~60℃，真空度
-0.07MPa下將所述過濾處理後之濾餅進行乾燥；
還包括以下步驟，
化合物1B在鹼存在下，與氘代試劑反應，得到化合物1C；
所述氘代試劑選自氘代碘甲烷、氘代溴甲烷、氘代氯甲烷、D3-對甲苯磺醯甲酯、D3-甲磺醯甲酯；較佳氘代碘甲烷；
還包括以下步驟，
將化合物1A、鹼和催化劑加入到有機溶劑E中，惰性氣體保護下加入丙烯酸第三丁酯，反應完全後得到化合物1B；
所述鹼選自甲醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、K3PO4、K2CO3、KHCO3、Cs2CO3、Na2CO3、NaHCO3、KF、吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、DBU；較佳第三丁醇鉀；所述催化劑為四丁基硫酸氫銨；所述有機溶劑E選自四氫呋喃、N,N-二甲基乙醯氨、二甲基甲醯氨、乙腈、丙酮、甲基異丁酮、甲苯、吡啶、二氯甲烷、乙
酸乙酯、2-甲基四氫呋喃或1,4-二氧六環。
本發明之第四個方案，一種式(I)化合物之製備方法，包括如下步驟，
化合物1L在有機溶劑B和鹼液B存在下，反應得到化合物I；
所述有機溶劑B選自二甲亞碸、乙腈、N,N-二甲基甲醯氨、N,N-二甲基乙醯氨、六甲基磷醯氨、N-甲基吡咯啶酮；較佳N,N-二甲基乙醯氨；
還包括以下步驟，
化合物1K溶於水和有機溶劑D中，加酸B攪拌，依次加鹼液A和鹼液B，最後加入N-氰基乙醯尿烷，反應後得到化合物1L；
所述有機溶劑D選自甲酸、乙酸、乙二酸、丙酸；較佳乙酸；所述酸B選自鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、高氯酸；較佳鹽酸；所述鹼液A為亞硝酸鹽，所述亞硝酸鹽選自亞硝酸鈉、亞硝酸鉀、亞硝酸銨；較佳亞硝酸鈉；所述鹼液B為乙酸鹽，所述乙酸鹽選自乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸銨；較佳乙酸鈉；
還包括以下步驟，
化合物1H與鹼液C和有機溶劑C混合，回流反應，得到化合物1K；
所述鹼液C選自氫氧化鉀溶液、氫氧化鈉溶液、氫氧化鋰溶液、第三丁醇鉀溶液、第三丁醇鋰溶液、碳酸鈉溶液、碳酸鉀溶液、碳酸銫溶液；較佳氫氧化鉀、氫氧化鈉；所述有機溶劑C為無水甲醇、無水乙醇、正丙醇、異丙醇、第三丁醇、正丁醇、甲苯、丙酮、甲基異丁酮、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲亞碸、N,N-二甲基乙醯氨、六甲基磷醯氨、N-甲基吡咯啶酮；較佳為無水乙醇、無水甲醇；
還包括以下步驟，
化合物1F、4-胺基-2,6-二氯苯酚在有機溶劑B和碳酸銫存在下，在惰性氣體保護下，反應得到化合物1G；
化合物1G在冰乙酸存在下，與苯甲酸酐反應得到化合物1H；
所述有機溶劑B選自二甲亞碸、乙腈、N,N-二甲基甲醯氨、N,N-二甲基乙醯氨、六甲基磷醯氨、N-甲基吡咯啶酮；較佳N,N-二甲基乙醯氨；
還包括以下步驟，
化合物1E與3,6-二氯嗒
、水、硝酸銀反應後，加酸A和氧化劑，反應得到化合物1F。
將化合物1E與3,6-二氯嗒
，加水、硝酸銀，在55~65℃加酸A和氧化劑，反應得到化合物1F；
所述酸A選自三氟乙酸、五氟乙酸、七氟丙酸、硫酸、鹽酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、苯磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸；較佳三氟乙酸；所述氧化劑選自過硫酸銨、過硫酸鉀、過硫酸鈉、過氧第三丁醇、過氧化氫；較佳過硫酸銨。
本發明之第五個方案，一種式(I)化合物之製備方法，包括如下步驟，
(1)、將化合物1E與3,6-二氯嗒
，加水、硝酸銀反應後，加酸A和氧化劑，反應得到化合物1F；
所述酸A選自三氟乙酸、五氟乙酸、七氟丙酸、硫酸、鹽酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、苯磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸；較佳三氟乙酸；所述氧化劑選自過硫酸銨、過硫酸鉀、過硫酸鈉、過氧第三丁醇、過氧化氫；較佳過硫酸銨；
(2)、將步驟(1)得到之化合物1F、4-胺基-2,6-二氯苯酚在有機
溶劑B和碳酸銫存在下，在惰性氣體保護下，反應得到化合物1G；
化合物1G在冰乙酸存在下，與苯甲酸酐反應得到化合物1H；
所述有機溶劑B選自二甲亞碸、乙腈、N,N-二甲基甲醯氨、N,N-二甲基乙醯氨、六甲基磷醯氨、N-甲基吡咯啶酮；較佳N,N-二甲基乙醯氨；
(3)、將步驟(2)得到之化合物1H與鹼液C和有機溶劑C混合，回流反應，得到化合物1K；
所述鹼液C選自氫氧化鉀溶液、氫氧化鈉溶液、氫氧化鋰溶液、第三丁醇鉀溶液、第三丁醇鋰溶液、碳酸鈉溶液、碳酸鉀溶液、碳酸銫溶液；較佳氫氧化鉀、氫氧化鈉；所述有機溶劑C為無水甲醇、無水乙醇、正丙醇、異丙醇、第三丁醇、正丁醇、甲苯、丙酮、甲基異丁酮、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲亞碸、N,N-二甲基乙醯氨、六甲基磷醯氨、N-甲基吡咯啶酮；較佳為無水乙醇、無水甲醇；
(4)、將步驟(3)得到之化合物1K溶於水和有機溶劑D中，加酸B攪拌，依次加鹼液A和鹼液B，最後加入N-氰基乙醯尿烷，反應後得到化合物1L；
所述有機溶劑D選自甲酸、乙酸、乙二酸、丙酸；較佳乙酸；所述酸B選自鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、高氯酸；較佳鹽酸；所述鹼液A為亞硝酸鹽，所述亞硝酸鹽選自亞硝酸鈉、亞硝酸鉀、亞硝酸銨；較佳亞硝酸鈉；所述鹼液B為乙酸鹽，所述乙酸鹽選自乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸銨；較佳乙酸鈉；
(5)、化合物1L在有機溶劑B和鹼液B存在下，反應得到化合物I；
所述有機溶劑B選自二甲亞碸、乙腈、N,N-二甲基甲醯氨、N,N-二甲基乙醯氨、六甲基磷醯氨、N-甲基吡咯啶酮；較佳N,N-二甲基乙醯氨；所述鹼液B為乙酸鹽，所述乙酸鹽選自乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸銨；較佳乙酸鈉。
本發明之有益效果：
本發明所述方法原料易得、步驟簡單，整個合成工藝都用結晶純化，沒有用到矽膠柱層析或其他製備層析方法，成本低，中間物穩定性好、純度高、收率高，適宜大規模工業化生產。
除非有相反之陳述，在說明書和申請專利範圍中使用之術語具有下述含義。
本發明涉及之通式化合物存在對掌性中心時，除明確標示外，通式化合物可以系消旋體，也可以系旋光異構體。
本發明中，所述惰性氣體系指不參與反應之氣體，如氮氣。
本發明所述基團和化合物中所涉及之元素碳、氫、氧、硫、氮或鹵素均包括它們之同位素情況，及本發明所述基團和化合物中所涉及之元素碳、氫、氧、硫或氮視情況進一步被1至5個它們對應之同位素所替代，其中碳之同位素包括12C、13C和14C，氫之同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氫)、氚(T，又叫超重氫)，氧之同位素包括16O、17O和18O，硫之同位素包括32S、33S、34S和36S，氮之同位素包括14N和15N，氟之同位素19F，氯之同位素包括35Cl和37Cl，溴之同位素包括79Br和81Br。
酸在化學上系指在水溶液中電離時產生之陽離子都系氫離子之化合物，可分為無機酸、有機酸。本發明所選取之酸為有機酸或無機酸，有機酸如三氟乙酸、五氟乙酸、七氟丙酸等；無機酸如鹽酸、硝酸等。
鹼在酸鹼電離理論中，鹼指在水溶液中電離出之陰離子全部都系OH-之物質。本發明所選取之鹼如亞硝酸鈉、亞硝酸鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鋰、K3PO4、K2CO3、KHCO3、Cs2CO3、Na2CO3、NaHCO3、KF、吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、DBU等等。
以下結合實例詳細說明本發明之技術方案，但本發明之保護範圍包括但系不限於此。
化合物之结构系藉由核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定之。NMR位移(δ)以10-6(ppm)之单位给出。NMR之测定系用(Bruker Avance III
400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內标为四甲基硅烷(TMS)；
MS之测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC之测定使用Agilent 1260DAD高压液相層析仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析矽膠板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254矽膠板，薄层層析法(TLC)使用之矽膠板采用之规格系0.15mm-0.20mm，薄层层析单离纯化产品采用之规格系0.4mm-0.5mm。
本发明之己知之起始原料可以采用或按照业內已知之方法来合成，或可购买於泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
實例1
(R)-2-(3,5-二氯-4-((7-(甲基-d3)-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊[d]嗒
-4-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈
(R)-2-(3,5-dichloro-4-((7-(methyl-d3)-1-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[d]pyridazin-4-yl)oxy)phenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbonitrile
第一步：三第三丁基丁烷-1,3,3-三羧酸酯-4,4,4-d3(1C)
tri-tert-butyl butane-1,3,3-tricarboxylate-4,4,4-d3(1C)
方法一：
1000L反應釜中，加入720L四氫呋喃、90.0kg 1A、2.33kg第三丁醇鉀和1.41kg四丁基硫酸氫銨，加畢，氮氣保護下降溫0~10℃，控溫10℃以下滴加53.3kg丙烯酸第三丁酯，加畢，保溫反應1小時，TLC監控(正己烷/乙酸乙酯(v/v)=10：1)原料基本轉化完全，向反應液加入49.0kg第三丁醇鉀，控溫0~10℃，將62.0kg氘代碘甲烷滴加至反應液中，加畢，繼續反應1小時後，TLC監控(正己烷/乙酸乙酯(v/v)=10：1)原料基本轉化完全。反
應液中加入115kg 10%氯化銨溶液，用乙酸乙酯(150L×2)萃取水相，合併有機相用200L飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，分液，50±5℃減壓濃縮有機相至無餾分後，得到143.0kg淡黃色油狀液體，收率：95.1%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 2.14-2.10(m2H),1.92-1.88(m,2H),1.39(s,27H).
方法二：
50L反應釜中，加入16L四氫呋喃、2000g 1A、102g第三丁醇鉀和32g Bu4NHSO4，加畢，氮氣保護下降溫0~10℃，控溫10℃以下滴加1185g丙烯酸第三丁酯，約1-2小時加畢，保溫反應1小時，TLC監控(正己烷/乙酸乙酯(v/v)=12：1)原料基本轉化完全，向反應液加入1090g第三丁醇鉀，控溫0~10℃，將1407g氘代碘甲烷滴加至反應液中，約1小時加畢，繼續反應1小時後，TLC監控(正己烷/乙酸乙酯(v/v)=12：1)原料基本轉化完全。反應液中加入10L 10%氯化銨溶液，用乙酸乙酯(8L×2)萃取水相，合併有機相用10L飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，分液，有機相用1.5kg無水硫酸鈉乾燥，過濾除去硫酸鈉，50±5℃減壓濃縮有機相至無餾分後得到3.756kg淡黃色油狀液體，粗品超重，收率按照100%計。
第二步：丁烷-1,3,3-三羧酸-4,4,4-d3酸(1D)
butane-1,3,3-tricarboxylic-4,4,4-d3 acid(1D)
方法一：
1000L反應釜中，加入200L二氯甲烷、143.0kg 1C和160L三氟乙酸，加畢，升溫40~45℃回流反應約12小時，TLC監控(正己烷/乙酸
乙酯(v/v)=10：1)原料轉化完全。將反應液50±5℃減壓濃縮至無明顯餾分後，加入100L正己烷打漿2.0小時，過濾，洗滌，收集濾餅。濾餅於50±5℃，乾燥約16小時。收料得白色固體65.5kg中間物1D，收率約85.7%(純度：95%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.66-12.00(brs,3H),2.20-2.15(m,2H),1.97-1.92(m,2H).
LCMS m/z=192.1[M-H]+
方法二：
50L玻璃反應釜中，加入8L二氯甲烷、3756g 1C和6L三氟乙酸，加畢，升溫35~40℃回流反應約16小時，TLC監控(正己烷/乙酸乙酯(v/v)=12：1)原料轉化完全。將反應液50±5℃減壓濃縮至無明顯餾分後，加入2L正己烷打漿0.5小時，過濾，正己烷洗滌，收集濾餅。濾餅於50±5℃、真空
-0.07MPa乾燥約16小時。收料得白色固體1280g中間物1D，兩步收率約72%(純度：95%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.66-12.00(brs,3H),2.20-2.15(m,2H),1.97-1.92(m,2H).
LCMS m/z=192.1[M-H]+
第三步：2-(甲基-d3)戊二酸(1E)
2-(methyl-d3)pentanedioic acid(1E)
5L反應瓶中，加入1280g 1D，開啟攪拌升溫至130~140℃下反應約5小時。將反應液冷卻至30~40℃，先加入1.5L二氯甲烷，攪拌約10
分鐘後，再加入1.5L正己烷，室溫下攪拌析晶約16小時，過濾，濾餅用正己烷洗滌，收集濾餅。濾餅於50±5℃、真空
-0.07MPa乾燥約16小時。收料得白色固體900g中間物1E，收率約91%(純度：97%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.09(brs,2H),2.32-2.23(m,1H),2.21-2.19(m,2H),1.78-1.74(m,1H),1.58-1.52(m,1H).
LCMS m/z=148.1[M-H]+
第四步：1,4-二氯-5-(甲基-d3)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嗒
(1F)
1,4-dichloro-5-(methyl-d3)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyridazine(1F)
向100L反應釜中，加入純化水22L，開啟攪拌，加入1998g 3,6-二氯嗒
、2000g 1E開啟加熱，升溫至35℃。待內溫升至35℃±5℃，加入1146g硝酸銀。開啟加熱，內溫升至60℃，加入306g三氟乙酸，開始滴加(NH4)2S2O8水溶液(將10.70kg(NH4)2S2O8溶於26L純化水中)，反應放出氣體並伴隨放熱，控制內溫於75℃±5℃。滴加完成後，保持內溫75℃±5℃，繼續反應半小時後，取樣TLC監控(EA：PE=1：4)至3,6-二氯嗒
消失。
降溫至40℃，加入30L甲基第三丁基醚萃取，分液，水相再用15L甲基第三丁基醚萃取一次，合併有機相，水相中加入12.5L氨水後再用10L甲基第三丁基醚萃取一次，合併有機相，用15L飽和氯化鈉溶液洗滌有機相一次，4kg無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾濃縮得到粗品。
粗品用2L二氯甲烷和2L石油醚混合後待用，柱子用6kg矽膠(200-300目)填充，用石油醚溶離後進行上樣，先用30~40L石油醚溶
離，後用EA：PE=1：10~1：20進行溶離，收集產物點，濃縮溶離相大部分後有大量固體析出，濃縮剩餘3L左右溶劑後降至10℃打漿1h後進行過濾，得到目標產物1F，濾液可適當進行回收，產品於35℃±5℃真空乾燥約18h，得白色固體產品0.842kg，收率約40%(純度：98.0%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 3.48-3.46(m,1H),3.20-3.13(m,1H),3.01-2.94(m,1H),2.38-2.33(m,1H),1.84-1.78(m,1H).
LCMS m/z=206.1[M+1]+
第五步：3,5-二氯-4-((4-氯-5-(甲基-d3)-6,7-二氫-5H-環戊烷[d]嗒
-1-基)氧基)苯胺(1G)
3,5-dichloro-4-((4-chloro-5-(methyl-d3)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyridazin-1-yl)oxy)aniline(1G)
向100L玻璃反應釜中，加入22L N,N-二甲基乙醯氨，開啟攪拌，加入2736g 1F、2600g 4-胺基-2,6-二氯苯酚，溶清，並加入6488g Cs2CO3，氮氣置換三次，開啟加熱，升溫至90~95℃攪拌反應約20小時。取樣送檢，反應至1F含量<3.0%。
攪拌下，反應液冷卻至30℃後，加入20L甲苯。繼續降溫至20℃，加入35L 5%之氯化鈉溶液攪拌，靜置分液，再以甲苯(10L×2)萃取水相，合併有機相，再用5%之氯化鈉溶液(20L×2)洗滌有機相，有機相用無水硫酸鈉3.0kg乾燥，過濾，有機相減壓濃縮得粗品1G，超重油狀物，收率按100%計，直接下一步。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 6.71-6.70(d,2H),5.66(s,2H),3.45-
3.43(m,1H),3.16-2.97(m,2H),2.45-2.40(m,1H),1.87-1.83(m,1H).
LCMS m/z=347.0[M+1]+
第六步：N-(3,5-二氯-4-((7-(甲基-d3)-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烷[d]嗒
-4-基)氧基)苯基)苯甲醯氨(1H)
N-(3,5-dichloro-4-((7-(methyl-d3)-1-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[d]pyridazin-4-yl)oxy)phenyl)benzamide(1H)
將上步粗品4.62kg 1G用冰乙酸25.0L溶清並加入100L反應釜中，加入苯甲酸酐3300g，開啟攪拌，室溫下反應約4小時，TLC(正己烷/乙酸乙酯=5/1)監控至1G消失後，然後再加入2722g無水乙酸鈉，升溫到120℃攪拌反應約18小時。
反應液降溫至60~65℃，減壓濃縮除去大部分乙酸，濃縮完畢後向殘餘液中加入10L無水乙醇混合均勻，然後將該混合溶液緩慢加入到250L水中，加入過程中保持快速攪拌狀態，加入過程中有大量固體析出，加完後繼續攪拌約0.5小時，離心，濾餅純化水(20L×2)洗滌，得粗品1H，超重，收率按照100%計，直接下一步。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.07(s,1H),10.55(s,1H),8.04(s,2H),7.98-7.95(m,2H),7.63-7.50(m,3H),3.29-3.25(m,1H),3.02-2.90(m,2H),2.39-2.36(m,1H),1.75-1.72(m,1H).
LCMS m/z=433.1[M+1]+
第七步：4-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-7-(甲基-d3)-2,5,6,7-四氫-1H-環戊基[d]嗒
-1-酮(1K消旋體)
4-(4-amino-2,6-dichlorophenoxy)-7-(methyl-d3)-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[d]pyridazin-1-one(1K消旋體)
方法一：
100L反應釜中，攪拌下加入上步粗品5.76kg 1H、氫氧化鉀溶液(2606g KOH溶於19.5L純化水中)和6.0L無水乙醇加畢，80±5℃加熱回流反應約16小時，中控原料反應完全。
降溫至25℃，加入30L水，用氯化銨固體調pH到8-9，加入35.0L乙酸乙酯攪拌，分液，水相用乙酸乙酯(15.0L×2)萃取，合併有機相，用5%之氯化鈉水溶液(25L×2)洗滌，有機相用無水硫酸鈉3.0Kg乾燥，過濾，有機相濃縮至無明顯餾分流出，得粗品。
將粗品和含水10%之二氧六環溶液7.0L加熱溶清，冷卻至室溫，攪拌析晶約16小時，過濾得濕品，再重複精製二次，50℃下真空乾燥約12小時，得黃色固體1507g，三步(第五、六、七步三步)總收率34.5%(純度：98.5%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.98(s,1H),6.67(m,2H),5.60(s,2H),3.30-3.19(m,1H),3.03-2.93(m,1H),2.90-2.70(m,1H),2.35(m,1H),1.69(m,1H).
LCMS m/z=329.0[M+1]+
方法二：
100L反應釜中，攪拌下加入上步粗品1.0kg 1H、氫氧化鈉溶液(1.12kg NaOH溶於10kg純化水中)和4.46kg無水甲醇加畢，80±5℃加熱
回流反應約12小時，中控原料1H基本反應完全。
降溫至25℃，加入10kg水和10kg乙酸乙酯攪拌，分液，水相用10kg乙酸乙酯(萃取，合併有機相，用10kg 5%之氯化鈉水溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉3.0kg乾燥，過濾，有機相濃縮至無明顯餾分流出，得粗品。
將粗品和含水10%之二氧六環溶液2.0L加熱溶清，冷卻至室溫，攪拌析晶約6小時，過濾得濕品，再重複精製二次，50℃下真空乾燥約12小時，得黃色固體228g，三步(第五、六、七步三步)總收率35.0%(純度：98.0%)。
第八步：(R)-4-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-7-(甲基-d3)-2,5,6,7-四氫-1H-環戊基[d]嗒
-1-酮(1K)
(R)-4-(4-amino-2,6-dichlorophenoxy)-7-(methyl-d3)-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[d]pyridazin-1-one(1K)
取3298g消旋體用於對掌性拆分，單離後得到兩個光學異構體：
化合物1K(滯留時間：1.583s，1230g，類白色固體，ee%=99.60%，收率37.3%)；
化合物1K-1(滯留時間：1.926s，1255g，類白色固體，ee%=99.76%，收率38.1%)。
拆分條件：
儀器：MG Ⅲ preparative SFC；柱：Whelk O1(S,S),300×50mm I.D.,10μm；
流動相：A：CO2，B：甲醇；梯度：B 40%；流量：200mL/min；背壓：100bar；
柱溫：38℃；波長：220nm；週期：4.5min；樣品製備：消旋體溶解於甲醇/二氯甲烷中制得50mg/ml；注射：17ml/針。
化合物1K
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.98(s,1H),6.67(s,2H),5.60(s,2H),3.30-3.19(m,1H),3.03-2.93(m,1H),2.90-2.70(m,1H),2.35(dtd,1H),1.69(ddt,1H).
LCMS m/z=329.1[M+1]+
化合物1K-1
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.98(s,1H),6.68(d,2H),5.60(s,2H),3.29-3.18(m,1H),2.97(tdd,1H),2.90-2.72(m,1H),2.35(dtd,1H),1.69(ddt,1H).
LCMS m/z=329.0[M+1]+
第九步：(R,Z)-(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-)((7-(甲基-d3)-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊基[d]嗒
-4-基)氧基)苯基)亞肼基-4-乙醯基)胺基甲酸乙酯(1L)
ethyl(R,Z)-(2-cyano-2-(2-(3,5-dichloro-4-((7-(methyl-d3)-1-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[d]pyridazin-4-yl)oxy)phenyl)hydrazineylidene)acetyl)carbamate(1L)
方法一：
100L反應釜中，攪拌下加入16.0kg乙酸、4.0kg純化水和2.0kg 1K。降溫至0±5℃，再加入鹽酸2.36kg，加畢，保溫0±5℃攪拌約20分鐘，控溫0±5℃滴加亞硝酸鈉溶液(0.5kg亞硝酸鈉溶於1.0kg純化水)，滴畢，保溫0±5℃反應2小時。控溫5±5℃滴加乙酸鈉溶液(1.5kg乙酸鈉溶於6.0kg純化水)，滴畢，再加入0.99kg N-氰基乙醯尿烷，加畢，升溫至10±5℃反應約2小時後，取樣HPLC監控，此後每間隔約2小時取樣，HPLC檢測1K含量
1.0%，停止反應。
反應結束後，控溫10±5℃，將30.0kg純化水加入至反應釜中，加畢，控溫10±5℃繼續攪拌1小時；過濾，濾餅用3.0kg純化水洗滌。濾餅與12.6kg無水乙醇加入100L反應釜中，升溫至50±5℃下，攪拌約1小時。降溫至20±5℃，攪拌0.5小時，過濾，濾餅用1.26kg無水乙醇洗滌一次。
濾餅於55±5℃、真空
-0.07MPa乾燥約17小時，收料得中間物1L，重量為2.6327kg。收率以1K計，收率為87.3%(純度：98.18%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.08(d,2H),10.88(s,1H),7.99(s,2H),4.21(q,2H),3.30-3.17(m,1H),3.08-2.95(m,1H),2.95-2.80(m,1H),2.38(ddd,1H),1.78-1.63(m,1H),1.28(t,3H).
LCMS m/z=496.1[M+1]+
方法二：
100L反應釜中，攪拌下加入10.0kg乙酸、2.4kg純化水和
1.20kg 1K。降溫至0±5℃，再加入鹽酸1.42kg，加畢，保溫0±5℃攪拌約30分鐘，控溫0±5℃滴加亞硝酸鈉溶液(0.334kg亞硝酸鈉溶於0.6kg純化水)，滴畢，保溫0±5℃反應2小時。控溫5±5℃滴加乙酸鈉溶液(1100kg乙酸鈉溶於3.6kg純化水)，滴畢，再加入0.683kg N-氰基乙醯尿烷，加畢，升溫至10±5℃反應約2小時後，取樣HPLC監控，HPLC檢測1K含量
1.0%，停止反應。
反應結束後，控溫10±5℃，將18.0kg純化水加入至反應釜中，加畢，控溫10±5℃繼續攪拌1小時；過濾，濾餅用4.0kg乙酸乙酯洗滌。
濾餅於55±5℃、真空
-0.07MPa乾燥約16小時，收料得中間物1L，重量為1.845kg。超重，收率為100%(純度：98.64%)。
第十步：(R)-2-(3,5-二氯-4-((7-(甲基-d3)-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊[d]嗒
-4-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈(I)
(R)-2-(3,5-dichloro-4-((7-(methyl-d3)-1-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[d]pyridazin-4-yl)oxy)phenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbonitrile(I)
方法一：
100L反應釜中，攪拌下加入12.40kg N,N-二甲基乙醯氨、2.6269kg 1L和0.54kg乙酸鈉。加畢，升溫，保持內溫115±5℃反應約2小時後取樣HPLC監控，此後每間隔約2小時取樣，HPLC檢測1L含量
1.0%，停止反應。
反應結束後，降溫至60±5℃，向反應液加入0.788kg純化
水，加畢，趁熱過濾，用1.24kg N,N-二甲基乙醯氨洗滌，濾液轉入100L反應釜中。控溫60±5℃加入0.39kg乙酸和13.66kg純化水，加畢後，降溫至10±5℃下攪拌析晶約2小時。過濾，濾餅用2.63kg純化水洗滌、2.11kg無水乙醇洗滌，抽幹收集濾餅，得到I粗品(收率按照100%計算)。直接用於下一步反應。
100L反應釜中，攪拌下加入12.35kg無水乙醇和上步全量之I粗品，升溫至75℃±5℃，攪拌反應約4小時。降溫至5±5℃，攪拌析晶約12小時，過濾，濾餅用乙醇洗滌二次，每次用量1.05kg，得I精濕品。
精濕品於55±5℃、真空
-0.07MPa真空乾燥約17小時，得到I成品，收率以1L計，重量為2.02555kg，收率85.0%(純度：99.74%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.26(s,1H),12.09(s,1H),7.79(s,2H),3.32-3.24(m,1H),3.10-2.99(m,1H),2.96-2.88(m,1H),2.45-2.31(m,1H),1.77-1.69(m,1H).
LCMS m/z=450.0[M+1]+。
方法二：
100L反應釜中，攪拌下加入8.53kg N,N-二甲基乙醯氨、1.831kg 1L和0.434kg乙酸鈉。加畢，升溫，保持內溫120±5℃反應約2小時後取樣HPLC監控，HPLC檢測1L含量
1.0%，停止反應。
反應結束後，降溫至20±5℃，加入0.52kg乙酸，將反應液加入50.0kg冰水中，大量固體析出。過濾，濾餅用純化水洗滌、2.11kg無水乙醇洗滌，抽幹收集濾餅，得到I粗品(收率按照100%計算)。直接用於下一步反應。
100L反應釜中，攪拌下加入10.0kg無水異丙醇和上步全量之I粗品，升溫至80℃±5℃，攪拌反應約3小時。降溫至5±5℃，攪拌析晶約12小時，過濾，濾餅用異丙醇洗滌二次，得I精濕品。
精濕品於55±5℃、真空
-0.07MPa真空乾燥約12小時，得到I成品，收率以1L計，重量為1.582kg，收率82.6%(純度：99.23%)。
Claims (18)
- 一種式(1E)、式(1H)所示化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
- 一種式(1F)化合物之製備方法，其特徵在於，包括以下步驟，
化合物1E與3,6-二氯嗒、水、硝酸銀反應後，加酸A和氧化劑，反應得到化合物1F。
- 一種製備請求項1或2中所述式(1E)化合物之方法，其特徵在於，包括以下步驟，
將化合物1D在100~180℃下攪拌反應，得到化合物1E。 - 根據請求項3所述之製備方法，其特徵在於，還包括以下步驟，
化合物1C與有機溶劑F和酸A回流反應得到化合物1D。 - 根據請求項4所述之製備方法，其特徵在於，所述有機溶劑F選自二氯甲烷、乙酸甲酯、碳酸二甲酯、丙二醇甲醚乙酸酯、尼龍酸二甲酯、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、1,4-二氧六環；所述酸A選自三氟乙酸、五氟乙酸、七氟丙酸、鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸、苯磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸。
- 根據請求項4所述之製備方法，其特徵在於，還包括以下步驟，
化合物1B在鹼存在下，與氘代試劑反應，得到化合物1C。 - 根據請求項6所述之製備方法，其特徵在於，所述氘代試劑選自氘代碘甲烷、氘代溴甲烷、氘代氯甲烷、D3-對甲苯磺醯甲酯、D3-甲磺醯甲酯。
- 根據請求項6所述之製備方法，其特徵在於，還包括以下步驟，
將化合物1A、鹼和催化劑加入到有機溶劑E中，惰性氣體保護下加入丙烯酸第三丁酯反應，得到化合物1B。 - 根據請求項6或8所述之製備方法，其特徵在於，所述鹼選自甲醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、 K3PO4、K2CO3、KHCO3、Cs2CO3、Na2CO3、NaHCO3、KF、吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、DBU；所述催化劑為四丁基硫酸氫銨；所述有機溶劑E選自四氫呋喃、N,N-二甲基乙醯氨、二甲基甲醯氨、乙腈、丙酮、甲基異丁酮、甲苯、吡啶、二氯甲烷、乙酸乙酯、2-甲基四氫呋喃或1,4-二氧六環。
- 一種式(I)化合物之製備方法，其特徵在於，包括如下步驟，
化合物1L在有機溶劑B和鹼液B存在下，反應得到化合物I；所述有機溶劑B選自二甲亞碸、乙腈、N,N-二甲基甲醯氨、N,N-二甲基乙醯氨、六甲基磷醯氨、N-甲基吡咯啶酮。 - 根據請求項10所述製備方法，其特徵在於，還包括以下步驟，
化合物1K溶於水和有機溶劑D中，加酸B攪拌，依次加鹼液A和鹼液B，N-氰基乙醯尿烷，反應後得到化合物1L。 - 根據請求項10或11所述製備方法，其特徵在於，所述有機溶劑D選自甲酸、乙酸、乙二酸、丙酸；所述酸B選自鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、高氯酸；所述鹼液A為亞硝酸鹽，所述亞硝酸鹽選自亞硝酸鈉、亞硝酸鉀、亞硝酸銨；所述鹼液B為乙酸鹽，所述乙酸鹽選自乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸銨。
- 根據請求項11所述製備方法，其特徵在於，還包括以下步驟，
化合物1H與鹼液C和有機溶劑C混合，回流反應，得到化合物1K。 - 根據請求項13所述製備方法，其特徵在於，所述鹼液C選自氫氧化鉀溶液、氫氧化鈉溶液、氫氧化鋰溶液、第三丁醇鉀溶液、第三丁醇鋰溶液、碳酸鉀溶液、碳酸銫溶液；所述有機溶劑C選自無水甲醇、無水乙醇、正丙醇、異丙醇、第三丁醇、正丁醇、甲苯、丙酮、甲基異丁酮、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲亞碸、N,N-二甲基乙醯氨、六甲基磷醯氨、N-甲基吡咯啶酮。
- 根據請求項13所述製備方法，其特徵在於，還包括以下步驟，
化合物1F、4-胺基-2,6-二氯苯酚在有機溶劑B和碳酸銫存在下，在惰性氣體保護下，反應得到化合物1G；化合物1G在冰乙酸存在下，與苯甲酸酐反應得到化合物1H。 - 根據請求項15所述製備方法，其特徵在於，所述有機溶劑B選自二甲亞碸、乙腈、N,N-二甲基甲醯氨、N,N-二甲基乙醯氨、六甲基磷醯氨、N-甲基吡咯啶酮。
- 根據請求項15所述製備方法，其特徵在於，還包括以下步驟，
化合物1E與3,6-二氯嗒、水、硝酸銀反應後，加酸A和氧化劑，反應得到化合物1F。
- 根據請求項2或17所述製備方法，其特徵在於，所述酸A選自三氟乙酸、五氟乙酸、七氟丙酸、硫酸、鹽酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、苯磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸；所述氧化劑選自過硫酸銨、過硫酸鉀、過硫酸鈉、過氧第三丁醇、過氧化氫。
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