TW202339709A - 微粒化索拉貝隆(solabegron)之組成物及使用方法 - Google Patents

Abstract

本案揭示用於治療膀胱過動症之組成物和方法。在一些實施態樣中，該組成物包含一有效量之微粒化索拉貝隆或其醫藥上可接受之鹽或衍生物。在一些實施態樣中，該微粒化索拉貝隆顆粒具有約0.1微米至30微米之粒徑。在一些實施態樣中，醫藥組成物之投予係每日兩次。

Description

微粒化索拉貝隆(SOLABEGRON)之組成物及使用方法

相關申請案之交互參照

本申請案主張2021年3月31日申請之名稱為「微粒化索拉貝隆之組成物及使用方法(COMPOSITIONS OF MICRONIZED SOLABEGRON AND METHODS OF USE)」的美國臨時申請案第63/168,817號之權益及優先權，其內容以全文引用之方式併入本案。

本發明係有關於微粒化索拉貝隆(SOLABEGRON)之組成物及使用方法。

(無)

本案揭示的是用於治療膀胱過動症之固態、可口服投予的醫藥組成物及方法，該方法包含對一有所需求之個體投予此類醫藥組成物。

在一些實施態樣中，醫藥組成物包含約75 mg至約125 mg之微粒化索拉貝隆或其醫藥上可接受之鹽或衍生物以及醫藥上可接受之賦形劑，其中至少90%的索拉貝隆顆粒具有約0.1微米至30微米的粒徑。在一些實施態樣中，賦形劑係選自由以下組成之群：填充劑、崩散劑、結合劑、濕潤劑、潤滑劑及助滑劑或其等之組合。在一些實施態樣中，賦形劑係選自由以下組成之群：甘露醇、泊洛沙姆188(poloxamer 188)、甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、硬脂酸鎂、膠體二氧化矽及聚乙烯醇或其等之組合。在一些實施態樣中，賦形劑係選自由以下組成之群：蔗糖、小麥澱粉、微晶纖維素、滑石、乳糖單水合物、碳酸鈣、二氧化鈦、硬脂酸、交聯羧甲基纖維素鈉、普維酮(povidone)、聚乙二醇8000、膠體二氧化矽、氧化鐵、羧甲基纖維素鈉、白蠟、硬脂酸鎂及棕櫚蠟(carnauba wax)或其等之組合。在一些實施態樣中，賦形劑係選自由以下組成之群：膠體無水矽土、磷酸氫鈣二水合物、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素(hypromellose)、硬脂酸鎂、羧甲基澱粉鈉(sodium starch glycolate)(pH 3.0至5.0)、硬脂酸及二氧化鈦或其等之組合。在一些實施態樣中，醫藥組成物更包含一或多個選自由以下組成之群之額外治療劑：抗毒蕈鹼劑(anti-muscarinic agent)、α腎上腺素受體阻斷劑、肉毒桿菌毒素(botulinum toxin)、嘌呤類(purinergics)、***素(cannabinoids)、瞬時受體電位(TRP)蛋白抑制劑、***素、經皮脛神經刺激劑、薦神經刺激劑、5-α還原酶抑制劑、磷酸二酯酶-5抑制劑及其等之組合。在一些實施態樣中，醫藥組成物更包含一或多個選自妥斯平(trospium)或托特羅定(tolterodine)之額外治療劑。在一些實施態樣中，醫藥組成物係錠劑、膠囊、粒劑或粉劑。在一些實施態樣中，醫藥組成物係立即釋放組成物、修飾釋放組成物或其等之組合。

本案的實施態樣說明一種在一有所需求之個體中治療膀胱過動症或其一或多個症狀的方法，該方法包含對該個體口服投予一醫藥組成物，該醫藥組成物包含一治療有效量之約75 mg至約125 mg之微粒化索拉貝隆或其醫藥上可接受之鹽或衍生物以及醫藥上可接受之賦形劑，其中至少90%的索拉貝隆顆粒具有約0.1微米至30微米的粒徑。在一些實施態樣中，醫藥組成物係一立即釋放組成物。在一些實施態樣中，醫藥組成物之投予係每日兩次。在一些實施態樣中，膀胱過動症的一或多個症狀係選自尿急頻率增加、夜尿、排尿頻率增加和尿失禁以及其等之組合。在一些實施態樣中，該方法包含對該個體投予一或多個選自由以下組成之群之額外治療劑：抗毒蕈鹼劑(antimuscarinic agents)、α腎上腺素受體阻斷劑、肉毒桿菌毒素、嘌呤類、***素、瞬時受體電位(TRP)蛋白抑制劑、***素、經皮脛神經刺激劑、薦神經刺激劑、5-α還原酶抑制劑、磷酸二酯酶-5抑制劑、β-3腎上腺素受體促效劑及其等之組合。在一些實施態樣中，額外之治療劑係抗毒蕈鹼劑。在一些實施態樣中，該抗毒蕈鹼劑係妥斯平或托特羅定。

本發明的實施態樣亦指涉一種在一有所需求之個體中治療腸躁症候群及類似之胃腸道病症的方法，該方法包含對該個體口服投予一醫藥組成物，該醫藥組成物包含一治療有效量之約50 mg至約125 mg之微粒化索拉貝隆或其醫藥上可接受之鹽或衍生物以及醫藥上可接受之賦形劑，其中至少90%的索拉貝隆顆粒具有約0.1微米至30微米的粒徑。在一些實施態樣中，醫藥組成物係一立即釋放組成物。在一些實施態樣中，醫藥組成物之投予係每日兩次。

本發明的實施態樣亦指涉一種在一有所需求之個體中治療發炎性腸道疾病的方法，該方法包含對該個體口服投予一醫藥組成物，該醫藥組成物包含一治療有效量之約50 mg至約125 mg之微粒化索拉貝隆或其醫藥上可接受之鹽或衍生物以及醫藥上可接受之賦形劑，其中至少90%的索拉貝隆顆粒具有約0.1微米至30微米的粒徑。在一些實施態樣中，醫藥組成物係一立即釋放組成物。在一些實施態樣中，醫藥組成物之投予係每日兩次。

本發明的實施態樣亦指涉一種在一有所需求之個體中治療膀胱過動症或其一或多個症狀的方法，該方法包含對該個體口服投予一醫藥組成物，該醫藥組成物包含一治療有效量之微粒化索拉貝隆或其醫藥上可接受之鹽或衍生物，其中該醫藥組成物達到約17,000 ng.hr/mL至約23,000 ng.hr/mL的目標AUC ₄₈。在一些實施態樣中，治療有效量係約100 mg之微粒化索拉貝隆且係每日投予兩次。在一些實施態樣中，治療有效量係約100 mg之微粒化索拉貝隆且係每日投予一次。

本發明的實施態樣亦指涉一種在一有所需求之個體中治療膀胱過動症或其一或多個症狀的方法，該方法包含對該個體口服投予一醫藥組成物，該醫藥組成物包含一治療有效量之微粒化索拉貝隆或其醫藥上可接受之鹽或衍生物，其中該醫藥組成物達到約14,000 ng.hr/mL至約29,000 ng.hr/mL的目標AUC ₄₈。在一些實施態樣中，治療有效量係約100 mg之微粒化索拉貝隆且係每日投予兩次。在一些實施態樣中，治療有效量係約100 mg之微粒化索拉貝隆且係每日投予一次。

如本案所用，當緊接在數值之前時，術語「約」意謂該值之範圍加或減10%，例如「約50」意謂45至55、「約25,000」意謂22,500至27,500等，除非上下文另外指示，或與此類解釋不一致。

如本案所用，術語「促效劑」係指引起受體之生物活性與由受體之天然存在配體之存在產生的生物活性相同的化合物。

如本案所用的術語「投予(administer、administering)」或「投藥(administration)」係指將化合物(比如索拉貝隆)或化合物(比如索拉貝隆)之醫藥上可接受之鹽或包含索拉貝隆或其醫藥上可接受之鹽的組成物投予個體。

如本案所用，術語「b.i.d.」意謂每日兩次(來自拉丁文兩回(bis in die))。

連接術語「包含(comprising)」─其與「包括(including)」、「含有(containing)」或「其特徵在於(characterized by)」同義─為涵蓋式或開放式且不排除額外未列出之元件或方法步驟。相比之下，連接片語「由…組成(consisting of)」排除請求項中未指定之任何元件、步驟或成分。「基本上由…組成(consisting essentially of)」將請求項限定於經指定材料或步驟之範疇及不會顯著影響所主張發明之基本及新穎特徵者。在將包含用作連接片語的實施態樣或請求項中，此類實施態樣亦可設想到以術語「由…組成」或「基本上由…組成」置換術語「包含」。

如本案所用，術語「衍生物」係指醫藥上可接受之溶劑合物、其以醫藥上可接受之溶劑溶劑化的醫藥上可接受之鹽以及代謝物。

如本案所用，術語「有效量」係指導致特定病症或病理過程之至少一種症狀或參數可測量抑制的量。如本案所用，本申請案組成物之術語「治療有效量」為在適用於任何醫學治療的合理益處/風險比之下賦予經治療個體治療效果的量。治療效果可為客觀(亦即可藉由一些測試或標記物測量)或主觀(亦即個體提供效果指示或感受到效果或是醫師觀察到變化)。

如本案所用，術語「立即釋放」係指在短時間內釋放活性成分之醫藥組成物。

如本案所用，術語「修飾釋放」係指以其他方式而不立即釋放活性成分的醫藥組成物，例如其可在延長的時間段內以持續或受控速率釋放活性成分，或可在投藥之後的一段遲滯時間後釋放活性成分，或可任選地與立即釋放組成物合併使用。修飾釋放包括延長釋放、持續釋放及延遲釋放。如本案所用的術語「延長釋放」或「持續釋放」係在投藥之後的一段延長時間內皆可獲取藥物的劑型。如本案所用的術語「延遲釋放」係在投藥後以除了立即的時間以外釋放藥物的劑型。

如本案所用，片語「膀胱過動症(overactive bladder)」或「OAB」係指包含以下之群的醫療症狀：尿急、頻繁排尿、夜尿、無意地排尿、排尿頻率增加及尿失禁。患有OAB的個體可具有此等症狀中之一或多者。

片語「醫藥上可接受」係指通常被視為安全且無毒的分子實體及組成物。特別是，本申請案之醫藥組成物中所用的醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或其他賦形劑係為生理學上可耐受的、可與其他成分相容且當投予至個體時通常不會產生過敏性或類似不快反應(例如胃部不適、頭暈等)。較佳地，於本案使用時，術語「醫藥上可接受的」意謂經聯邦或州政府的監管機構核准或列示在美國藥典或其他一般公認藥典中，供用於動物，更特別地用於人類。

詞語「醫藥上可接受之鹽」用於本案時包括安全且有效地用於哺乳動物中且具有所欲生物活性的本申請案化合物之彼等鹽。醫藥上可接受之鹽包括本申請案化合物中或依照本申請案方法辨識的化合物中存在的酸性或鹼性基團之鹽。醫藥上可接受之酸式加成鹽包括但不限於氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、蔗糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(亦即，l, 1’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。本申請案之某些化合物可與各種胺基酸形成醫藥上可接受之鹽。適合之鹼鹽包括但不限於鋁鹽、鈣鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽、鐵鹽及二乙醇胺鹽。醫藥上可接受之鹼式加成鹽亦與胺，例如有機胺形成。適合胺之實例係N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、二環己胺、乙二胺、N-甲基還原葡糖胺及普魯卡因(procaine)。

術語「個體」、「個人」或「患者」可相互交換使用且如本案所用係意圖包括人類和非人類動物。非人類動物包括所有脊椎動物，比如哺乳動物及非哺乳動物，例如非人類靈長類動物、綿羊、狗、貓、牛、馬、雞、兩棲動物及爬行動物，儘管哺乳動物係較佳的，例如非人類靈長類動物、綿羊、狗、貓、牛及馬。較佳個體包括需要治療之人類。該等方法特別地適用於治療具有本案所述疾病或病症的人類。

如本案所用，術語「治療性」意謂用於治療、防治、改良、保護或改善個體的非所欲病況或疾病的藥劑。

如本案所用，術語「治療(treat)」、「經治療(treated)」或「治療(treating)」係指治療性治療及預防性或防治性措施，其中該目的是防止(部分或完全地)或減緩(例如減輕或推遲啟動)非所欲的生理病況、病症或疾病，或是用以獲得有益或所欲的臨床結果，諸如使已經或將會變得異常的參數、值、功能或結果部分或整體恢復或抑制下降。出於本申請案之目的，有益或所欲的臨床結果包括但不限於症狀的緩解；病況、病症或疾病之發展的程度或力度或速度的減退；病況、病症或疾病之狀態的穩定(亦即未惡化)；病況、病症或疾病之進展的延緩發作或減緩；病況、病症或疾病狀態的改善；以及緩解(無論是部分還是全部)，無論其是否轉化為實際臨床症狀的立即減輕，或病況、病症或疾病的提升或改善。治療旨在引起臨床上顯著的反應，而不會產生過多的副作用。

本案所揭示的「重量百分比」可為重量對重量的百分比或重量對體積的百分比，其視組成而定。

膀胱過動症(OAB)係特徵在於膀胱逼尿肌突然、非自主收縮的狀況。這會導致難以抑止的突然、迫切的排尿需求(尿急)，即使膀胱可能只含有少量尿液。關鍵症狀是伴有或不伴有急迫性尿失禁的突然排尿衝動(尿急)，通常與排尿頻率(每天排尿8次或更多次)和夜尿(夜間醒來一次或多次排尿)有關。膀胱過動症加上漏尿(無法抑止排尿的衝動)也被稱為急迫性尿失禁。

如本案所用，術語「尿急」被認為是OAB的標誌性症狀，並且是難以推遲的突然、迫切的排尿慾望。

如本案所用，術語「排尿頻率(urinary frequency)」或「排尿的頻率(frequency of micturitions)」是指個體排尿的次數，假使該人一天排尿超過八次則被認為是異常的。通常讓該人在排尿日記中記錄排尿事件來監測此頻率。事件次數因睡眠、流體攝入、藥物而異，假使與其他因素相符，最多七次被認為是正常的。

如本案所用的術語「夜尿」是該人抱怨由於排尿的衝動而睡眠中斷的症狀，並且與排尿頻率成分類似，係受類似生活方式和醫療因素的影響。個別清醒事件不被認為是異常的。

如本案所用，術語「急迫性尿失禁」是一種尿失禁形式，其特徵在於在感覺尿急的同時無明顯原因發生的無意識的尿失禁，如上文所討論的。急迫性尿失禁可由墊片測試來測量，且該等通常係用於研究目的。治療急迫性尿失禁的目標是減少漏尿事件的次數。

如本案所用，術語「排尿量」係用作膀胱容量的量度。以解剖學而言，功能性膀胱容量隨著年齡的增長從兒童期[(年齡+2) × 30 mL]到成年期(300-600 mL)增加。治療OAB的目標是增加膀胱容量或排尿量。排尿量的增加是治療效果的良好指標。舉例而言，OAB治療的目標是降低排尿頻率。此為治療OAB之公認終點中之一者。據此，假使排尿量增加，而攝入保持不變，則排尿次數(即排尿頻率)將減少。

正常情況下，腎臟產生尿液，然後排入膀胱。在排尿期間，尿液從膀胱通過尿道。當膀胱充滿時，發送到大腦的傳入神經信號觸發排尿的需求，神經信號協調盆底肌肉和尿道肌肉(尿道括約肌)的放鬆。膀胱肌肉收縮，將尿液排出(排尿)。膀胱過動症的發生是因為即使膀胱中的尿量很低，膀胱的肌肉也會開始不自主地收縮。此不自主收縮會產生迫切需要排尿的感覺。膀胱中300 ml的尿液可以向神經發出信號，觸發膀胱肌肉來協調排尿。自主控制膀胱開口處的括約肌可使尿液在膀胱中停留更長時間。正常成人膀胱可容納多達600 ml的尿液。對於OAB患者，膀胱容量通常較低(＜ 200 ml)。

OAB治療目標包括減少尿急的頻率、減少夜尿、減少排尿頻率、減少尿失禁、增加排尿量、減少排尿後殘餘量、改善患者報告的結果及其等之組合。

本案揭示的是微粒化索拉貝隆或其醫藥上可接受之鹽或衍生物的醫藥組成物，以及用於治療膀胱過動症的方法。

索拉貝隆(3'-[(2-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羥乙基]胺基}乙基)胺基]聯苯-3-甲酸)係乙型-3-腎上腺素受體促效劑，具有以下結構：

其進一步在美國專利6,251,925號、美國專利8,642,661號、美國專利9,907,767號及PCT申請案US2015/38583號中描述。

在一些實施態樣中，醫藥組成物包含治療有效量之微粒化索拉貝隆或其醫藥上可接受之鹽。在若干實施態樣中，微粒化索拉貝隆係非晶形、兩性離子或游離鹼。在若干實施態樣中，其醫藥上可接受之鹽可包括但不限於氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽(glucaronate)、葡萄糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(即l,l'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸酯))、各種胺基酸、鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅、鐵、二乙醇胺、胺，諸如有機胺、Ν,Ν'-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、二環己胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺及普魯卡因(procaine)。索拉貝隆可以熟習此項技術者已知之任何物理形式存在，諸如，舉例來說，奈米顆粒、結晶固體、非晶質固體、同質異晶物、離子固體，諸如陽離子、陰離子及兩性離子、醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、立體異構物及懸浮液。結晶固體具有藉由均勻的分子間作用力結合在一起的規則有序陣列的組分，而非晶質固體的組分不排列成規則陣列。水合物係將至少一個水分子併入其結晶基質中之物質。溶劑合物係將至少一個溶劑分子併入其結晶基質中之物質。同質異晶物係對於具有相同分子式及鍵結原子序列的分子展現出不同結晶結構。立體異構物是具有相同分子式和鍵結原子序列(構成)的異構分子，但僅在其原子在空間中的三維取向上有所不同。在一些實施態樣中，索拉貝隆係索拉貝隆的非晶形固體形式。在一些實施態樣中，索拉貝隆係索拉貝隆氫氯酸鹽。在一些實施態樣中，索拉貝隆係索拉貝隆的兩性離子形式。

不希望受理論束縛，觀察到，在相較於具有大於30微米的索拉貝隆粒徑的錠劑時，在錠劑調配物中將索拉貝隆活性醫藥成分(API)的粒徑減小至30微米係致使更良好的藥物動力學，諸如經增加的AUC (24小時)。此觀察係出乎意料且令人驚訝且證實了減小醫藥組成物中的索拉貝隆的粒徑(微粒化)對藥物動力學的影響。 微粒化索拉貝隆組成物

在一些實施態樣中，醫藥組成物包含微粒化索拉貝隆或其醫藥上可接受之鹽或衍生物。微粒化索拉貝隆顆粒可具有下列平均粒徑：約0.1微米至約30微米、約0.1微米至約25微米、約0.1微米至約20微米、約0.1微米至約10微米、約0.1微米至約8微米、約0.1微米至約6微米、約0.1微米至約4微米、約0.1微米至約2微米、約0.1微米至約1微米、約1微米至約10微米、約1微米至約9微米、約1微米至約8微米、約1微米至約7微米、約1微米至約6微米、約1微米至約5微米、約1微米至約4微米、約2微米至約10微米、約3微米至約10微米、約4微米至約10微米、約4微米至約8微米、約5微米至約10微米或約6微米至約10微米，或此等範圍間之任何值。在一些實施態樣中，微粒化索拉貝隆顆粒可具有在下列下限：約0.1微米、約0.2微米、約0.3微米、約0.4微米、約0.5微米、約0.60微米、約0.70微米、約0.80微米、約0.90微米、約1微米、約2.0微米、約3微米、約4微米、約5微米、約6微米、約7微米、約8.0微米、約9微米、約10微米、約11微米、約12微米、約13微米、約14微米、約15微米、約16微米、約17微米、約18微米、約19微米、約20微米、約21微米、約22微米、約23微米、約24微米、約25微米、約26微米、約27微米、約28微米、約29微米及約30微米；以及下列上限：約30微米、約29微米、約28約微米、約27微米、約26微米、約25微米、約24微米、約23約微米、約22微米、約21微米、約20約微米、約19微米、約18約微米、約17微米、約16微米、約15微米、約14微米、約13微米、約12微米、約11微米、約10微米、約9微米、約8微米、約7微米、約6微米、約5微米、約4微米、約3微米、約2微米、約1微米、約0.9微米、約0.8微米、約0.7微米、約0.6微米、約0.5微米、約0.4微米、約0.3微米、約0.2微米及約0.1微米之間的平均粒徑。特定實例包括下列粒徑：約0.1微米至約10微米、約4微米至約8微米、約0.1微米、約1微米、約2微米、約3微米、約4微米、約5微米、約6微米、約7微米、約8微米、約9微米、約10微米、約11微米、約12微米、約13微米、約14微米、約15微米、約16微米、約17微米、約18微米、約19微米、約20微米、約21微米、約22微米、約23微米、約24微米、約25微米、約26微米、約27微米、約28微米、約29微米、約30微米及此等值間之範圍。

在一些實施態樣中，在醫藥組成物中的至少99%的索拉貝隆顆粒、至少98%的索拉貝隆顆粒、至少97%的索拉貝隆顆粒、至少96%的索拉貝隆顆粒、至少95%的索拉貝隆顆粒、至少94%的索拉貝隆顆粒、至少93%的索拉貝隆顆粒、至少90%的索拉貝隆顆粒、至少85%的索拉貝隆顆粒、至少80%的索拉貝隆顆粒、至少75%的索拉貝隆顆粒、至少70%的索拉貝隆顆粒、至少60%的索拉貝隆顆粒、至少50%的索拉貝隆顆粒或至少10%的索拉貝隆顆粒具有下列粒徑：自約0.1微米至30微米、約0.1微米至約25微米、約0.1微米至約20微米、約0.1微米至約10微米、約0.1微米至約8微米、約0.1微米至約6微米、約0.1微米至約4微米、約0.1微米至約2微米或約0.1微米至約1微米、約1微米至約10微米、約1微米至約9微米、約1微米至約8微米、約1微米至約7微米、約1微米至約6微米、約1微米至約5微米、約1微米微米至約4微米、約2微米至約10微米、約3微米至約10微米、約4微米至約10微米、約5微米至約10微米或約6微米至約10微米或此等範圍間之任何值。特定實例包括約0.1微米至約10微米、約4微米至約8微米、約0.1微米、約1微米、約2微米、約3微米、約4微米、約5微米、約6微米、約7微米、約8微米、約9微米、約10微米、約11微米、約12微米、約13微米、約14微米、約15微米、約16微米、約17微米、約18微米、約19微米、約20微米、約21微米、約22微米、約23微米、約24微米、約25微米、約26微米、約27微米、約28微米、約29微米、約30微米及此等值間之範圍。

在一些實施態樣中，在醫藥組成物中的至少90%的索拉貝隆顆粒(D90)具有下列粒徑：自約0.1微米至30微米、約0.1微米至約25微米、約0.1微米至約20微米、約0.1微米至約10微米、約0.1微米至約8微米、約0.1微米至約6微米、約0.1微米至約4微米、約0.1微米至約2微米或約0.1微米至約1微米、約1微米至約10微米、約1微米至約9微米、約1微米至約8微米、約1微米至約7微米、約1微米至約6微米、約1微米至約5微米、約1微米至約4微米、約2微米至約10微米、約3微米至約10微米、約4微米至約10微米、約5微米至約10微米或約6微米至約10微米或此等範圍間之任何值。在一些實施態樣中，在醫藥組成物中的至少90%的索拉貝隆顆粒(D90)具有在下列下限：約0.1微米、約0.2微米、約0.3微米、約0. 微米、約0.5 mg/kg微米、約0.60微米、約0.70微米、約0.80微米、約0.90微米、約1微米、約2.0微米、約5微米、約8.0微米、約10微米、約13微米、約15微米、約18微米、約20微米、約23 mg/kg微米、約25微米、約28微米及約30微米；以及下列上限：約30微米、約28約微米、約23約微米、約20約微米、約18約微米、約15微米、約13微米、約10微米、約8微米、約5微米、約3微米、約1微米、約0.9微米、約0.8微米、約0.7微米、約0.6微米、約0.5微米、約0.4微米、約0.3微米、約0.2微米及約0.1微米之間的粒徑。特定實例包括約0.1微米至約10微米、約4微米至約8微米、約0.1微米、約1微米、約2微米、約3微米、約4微米、約5微米、約6微米、約7微米、約8微米、約9微米、約10微米、約11微米、約12微米、約13微米、約14微米、約15微米、約16微米、約17微米、約18微米、約19微米、約20微米、約21微米、約22微米、約23微米、約24微米、約25微米、約26微米、約27微米、約28微米、約29微米、約30微米及此等值間之範圍。

在一些實施態樣中，在醫藥組成物中的至少50%的索拉貝隆顆粒(D50)具有下列粒徑：自約0.1微米至約10微米、約0.1微米至約9微米、約0.1微米至約8微米、約0.1微米至約7微米、約0.1微米至約6微米、約0.1微米至約5微米、約0.1微米至約4微米、約0.1微米至約3微米、約0.1微米至約2微米、或約0.1微米至約1微米、約1微米至約5微米、約1微米至約4微米、約1微米至約3微米、約2微米至約5微米、約2微米至約4微米、約3微米至約4微米或此等範圍間之任何值。在一些實施態樣中，在醫藥組成物中的至少50%的索拉貝隆顆粒(D50)具有下列下限：約0.1微米、約0.2微米、約0.3微米、約0.4微米、約0.5 mg/kg微米、約0.60微米、約0.70微米、約0.80微米、約0.90微米、約1微米、約2.0微米、約5微米、約8.0微米、約10微米、約13微米、約15微米、約18微米、約20微米、約23 mg/kg微米、約25微米、約28微米及約30微米；以及下列上限：約30微米、約28約微米、約23約微米、約20約微米、約18約微米、約15微米、約13微米、約10微米、約8微米、約5微米、約3微米、約1微米、約0.9微米、約0.8微米、約0.7微米、約0.6微米、約0.5微米、約0.4微米、約0.3微米、約0.2微米及約0.1微米之間的粒徑。特定實例包括約0.1微米至約10微米、約4微米至約8微米、約0.1微米、約1微米、約2微米、約3微米、約4微米、約5微米、約6微米、約7微米、約8微米、約9微米、約10微米、約11微米、約12微米、約13微米、約14微米、約15微米、約16微米、約17微米、約18微米、約19微米、約20微米、約21微米、約22微米、約23微米、約24微米、約25微米、約26微米、約27微米、約28微米、約29微米、約30微米及此等值間之範圍。

在一些實施態樣中，微粒化索拉貝隆具有約7微米至約10微米之D95；約6微米至8微米之D90、約3微米至約4微米之D50；約0.8微米至約1.3微米之D10及其等之任何組合。

在一些實施態樣中，微粒化索拉貝隆具有約7微米至約10微米之D95；以及約6微米至8微米之D90。

在一些實施態樣中，微粒化索拉貝隆具有約7微米至約10微米之D95；以及約3微米至4微米之D50。

在一些實施態樣中，微粒化索拉貝隆具有約7微米至約10微米之D95；以及約0.8微米至1.3微米之D10。

在一些實施態樣中，微粒化索拉貝隆具有約6微米至約8微米之D90；以及約3微米至4微米之D50。

在一些實施態樣中，微粒化索拉貝隆具有約6微米至約8微米之D90；以及約0.8微米至1.3微米之D10。

在一些實施態樣中，微粒化索拉貝隆具有約3微米至約4微米之D50；以及約0.8微米至1.3微米之D10。

在一些實施態樣中，微粒化索拉貝隆具有下列粒徑分佈：

百分位數 (D 值 )	尺寸 µm
10 (D10)	約0.86至約1.27
20 (D20)	約1.33 至約1.95
30 (D30)	約1.87至約2.67
40 (D40)	約2.44至約3.22
50 (D50)	約3.0至約3.91
60 (D60)	約3.55至約4.53
70 (D70)	約4.16至約5.22
80 (D80)	約4.96至約6.13
90 (D90)	約6.33至約7.65
95 (D95)	約7.77至約9.27

或其等之任何組合。

在一些實施態樣中，微粒化索拉貝隆具有下列粒徑分佈：

百分位數 (D 值 )	尺寸 µm
10 (D10)	0.957
20 (D20)	1.515
30 (D30)	2.139
40 (D40)	2.757
50 (D50)	3.36
60 (D60)	4.00
70 (D70)	4.74
80 (D80)	5.69
90 (D90)	7.29
95 (D95)	8.95

在一些實施態樣中，微粒化索拉貝隆具有下列粒徑分佈：

百分位數 (D 值 )	尺寸 µm
10 (D10)	0.857
20 (D20)	1.333
30 (D30)	1.866
40 (D40)	2.441
50 (D50)	2.997
60 (D60)	3.55
70 (D70)	4.16
80 (D80)	4.96
90 (D90)	6.33
95 (D95)	7.77

在一些實施態樣中，微粒化索拉貝隆具有下列粒徑分佈：

百分位數 (D 值 )	尺寸 µm
10 (D10)	1.266
20 (D20)	1.954
30 (D30)	2.66
40 (D40)	3.32
50 (D50)	3.91
60 (D60)	4.53
70 (D70)	5.22
80 (D80)	6.13
90 (D90)	7.65
95 (D95)	9.27

在一些實施態樣中，存在於組成物中的微粒化索拉貝隆或其醫藥上可接受之鹽或衍生物的有效量係約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約105 mg、約110 mg、約115 mg、約120 mg、約125 mg、約130 mg、約135 mg或約140 mg。

在一些實施態樣中，存在於組成物中的微粒化索拉貝隆或其醫藥上可接受之鹽或衍生物的有效量係自約50 mg至約140 mg、約50 mg至約130 mg、約50 mg至約125 mg、約50 mg至約110 mg、約50 mg至約100 mg、約50 mg至約90 mg、約50 mg至約80 mg、約50 mg至約75 mg或約50 mg至約60 mg或此等範圍間之任何值。

在一些實施態樣中，存在於組成物中的微粒化索拉貝隆或其醫藥上可接受之鹽或衍生物的有效量係約75 mg至125 mg。在一些實施態樣中，存在於組成物中的微粒化索拉貝隆或其醫藥上可接受之鹽或衍生物的有效量係約100 mg至125 mg。在一些實施態樣中，存在於組成物中的微粒化索拉貝隆或其醫藥上可接受之鹽或衍生物的有效量係約100 mg。在一些實施態樣中，存在於組成物中的微粒化索拉貝隆或其醫藥上可接受之鹽或衍生物的有效量係約125 mg。

在一些實施態樣中，存在於組成物中的微粒化索拉貝隆或其醫藥上可接受之鹽或衍生物的有效量係佔該組成物總重量之約20 wt%至約60 wt%、約20 wt%至約50 wt%、約20 wt%至約40 wt%、約20 wt%至約30 wt%、約1 wt%至約20 wt%或約1 wt%至約10 wt%或此等範圍間之任何值。 未微粒化索拉貝隆組成物

未微粒化索拉貝隆係具有下列平均粒徑的索拉貝隆：大於30微米、大於40微米、大於50微米、大於60微米、大於70微米、大於80微米、大於90微米、大於100微米及此等範圍間之任何值。在一些實施態樣中，未微粒化索拉貝隆係具有以下D90：大於30微米、大於40微米、大於50微米、大於60微米、大於70微米、大於80微米、大於90微米、大於100微米及此等範圍間之任何值。

未微粒化索拉貝隆之實例具有下列粒徑分佈：

百分位數 (D 值 )	尺寸 µm
10 (D10)	10.7
50 (D50)	38.6
90 (D90)	76.1

在一些實施態樣中，組成物包含未微粒化索拉貝隆。在一些實施態樣中，存在於組成物中的微粒化索拉貝隆或其醫藥上可接受之鹽或衍生物的有效量係約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約105 mg、約110 mg、約115 mg、約120 mg、約125 mg、約130 mg、約135 mg或約140 mg。

在一些實施態樣中，存在於組成物中的微粒化索拉貝隆或其醫藥上可接受之鹽或衍生物的有效量係自約50 mg至約140 mg、約50 mg至約130 mg、約50 mg至約125 mg、約50 mg至約110 mg、約50 mg至約100 mg、約50 mg至約90 mg、約50 mg至約80 mg、約50 mg至約75 mg或約50 mg至約60 mg或此等範圍間之任何值。

在一些實施態樣中，存在於組成物中的微粒化索拉貝隆或其醫藥上可接受之鹽或衍生物的有效量係佔該組成物總重量之約20 wt%至約60 wt%、約20 wt%至約50 wt%、約20 wt%至約40 wt%、約20 wt%至約30 wt%、約1 wt%至約20 wt%或約1 wt%至約10 wt%或此等範圍間之任何值。 額外治療劑

在一些實施態樣中，醫藥組成物更包含一或多個選自由以下組成之群之額外治療劑：抗毒蕈鹼劑、α腎上腺素受體阻斷劑、肉毒桿菌毒素、嘌呤類、***素、瞬時受體電位(TRP)蛋白抑制劑、***素、經皮脛神經刺激劑、薦神經刺激劑、5-α還原酶抑制劑、磷酸二酯酶-5抑制劑、β-3腎上腺素受體促效劑及其等之組合。

在一些實施態樣中，抗毒蕈鹼劑可選自托特羅定(tolterodine)、奧昔布寧(oxybutynin)、妥斯平(trospium)、索利那新(solifenacin)、達非那新(darifenacin)、丙哌維林(propiverine)、非索羅定(fesoterodine)及其醫藥上可接受之鹽。在一些實施態樣中，抗毒蕈鹼劑是托特羅定或妥斯平。在一些實施態樣中，抗毒蕈鹼劑是托特羅定。在一些實施態樣中，抗毒蕈鹼劑是妥斯平。

在一些實施態樣中，α腎上腺素受體阻斷劑可選自坦索羅辛(tamuslosin)、阿夫若欣(alfuzosin)及西羅多幸(silodosin)及其醫學上可接受之鹽。

在一些實施態樣中，5-α還原酶抑制劑可選自非那雄胺(finasteride)、度他雄胺(dutasteride)、愛普列特(epristeride)、阿法***(alfatradiol)和其醫學上可接受之鹽。

在一些實施態樣中，磷酸二酯酶-5抑制劑可選自西地那非(sildenafil)、他非那非(tadalafil)、伐地那非(vardenafil)、優地那非(udenafil)、阿伐那非(avanafil)及其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施態樣中，β-3腎上腺素受體促效劑可選自米拉貝隆(mirabegron)、阿米貝隆(amibegron)、里他貝隆(ritobegron)、維格貝隆(vibegron)、L-742、791、L-796、568、TRK-380、LY-368、842、Ro40-2148及其醫藥上可接受之鹽。 醫藥上可接受之賦形劑

在一些實施態樣中，醫藥組成物更包含醫藥上可接受之賦形劑。可存在於組成物中之醫藥上可接受之賦形劑之實例包括(但不限於)填充劑/載劑、溶劑/共溶劑、防腐劑、抗氧化劑、懸浮劑、表面活性劑、消泡劑、緩衝劑、螯合劑、甜味劑、加味劑、結合劑、延展劑、崩散劑、稀釋劑、潤滑劑、填充劑、濕潤劑、助滑劑及其等之組合。

在一些實施態樣中，可存在於醫藥組成物中之例示填充劑包括纖維素及纖維素衍生物，例如微晶纖維素；澱粉，例如乾燥澱粉、水解澱粉及澱粉衍生物，例如玉米澱粉；環糊精；糖類，例如粉末狀糖及糖醇，例如乳糖、甘露醇、蔗糖及山梨醇；無機填充劑，例如氫氧化鋁凝膠、沉澱碳酸鈣、碳酸鹽、鎂鋁偏矽酸鹽、磷酸氫鈣；及氯化鈉、二氧化矽、二氧化鈦、氧化鈦、磷酸二鈣二水合物、硫酸鈣、氧化鋁、高嶺土、滑石或其等之組合。填充劑可以組成物總重量的約20 wt%至約65 wt%、約20 wt%至約50 wt%、約20 wt%至約40 wt%、約45 wt%至約65 wt%、約50 wt%至約65 wt%或約55 wt%至約65 wt%或此等範圍間之任何值存在於組成物中。

在一些實施態樣中，可存在於醫藥組成物中之例示崩散劑包括澱粉、藻酸、交聯聚合物，比如交聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲纖維素鈉、鉀或羧甲基澱粉鈉、黏土、纖維素、澱粉、膠或其等之組合。崩散劑可以組成物總重量的約1 wt%至約10 wt%、約1 wt%至約9 wt%、約1 wt%至約8 wt%、約1 wt%至約7 wt%、約1 wt%至約6 wt%或約1 wt%至約5 wt%或此等範圍間之任何值存在於組成物中。

在一些實施態樣中，醫藥組成物包含結合劑，其包括但不限於纖維素，諸如羥丙基纖維素、甲基纖維素及羥丙基甲基纖維素；澱粉，例如玉米澱粉、預凝膠化澱粉及索拉貝隆丙基澱粉；蠟和天然和合成膠，例如***膠、黃蓍、海藻酸鈉；合成聚合物，例如聚甲基丙烯酸酯及聚乙烯吡咯烷酮；及普維酮、糊精、環戊烷、瓊脂、明膠、黃蓍、甲醇或其等之組合。結合劑可以組成物總重量的約0.5 wt%至約5 wt%、約0.5 wt%至約4 wt%、約0.5 wt%至約3 wt%、約0.5 wt%至約2 wt%或約0.5 wt%至約1 wt%或此等範圍間之任何值存在於組成物中。

在一些實施態樣中，醫藥組成物包含濕潤劑，該等濕潤劑包括(但不限於)油酸、單硬脂酸甘油酯、單油酸山梨糖醇酯、單月桂酸脫水山梨糖醇酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸鈉、聚氧乙烯山梨糖醇單月桂酸酯、油酸鈉、月桂基硫酸鈉、泊洛沙姆(poloxamers)、泊洛沙姆188、聚氧乙烯醚、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、聚山梨醇酯、鯨蠟醇、甘油脂肪酸酯(例如三乙酸甘油酯、甘油單硬脂酸酯等)、聚甲醛、月桂基硫酸鈉、山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、苯紮氯銨、聚乙氧基化蓖麻油及其組合。濕潤劑可以組成物總重量的約0.1 wt%至約1 wt%、約0.1 wt%至約2 wt%、約0.1 wt%至約3 wt%、約0.1 wt%至約4 wt%或約0.1 wt%至約5 wt%或此等範圍間之任何值存在於組成物中。

在一些實施態樣中，醫藥組成物包含潤滑劑，包括但不限於硬脂酸、硬脂酸鎂、氫氧化鈣、滑石、玉米澱粉、硬脂基反丁烯二酸鈉、鹼金屬和鹼土金屬鹽、蠟、硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、白胺酸、聚乙二醇(PEG)、甲氧基聚乙二醇、丙二醇、油酸鈉、二十二酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯、苯甲酸甘油酯、月桂基硫酸鎂、月桂基硫酸鈉及其等之組合。潤滑劑可以組成物總重量的約0.1 wt%至約5 wt%、約0.1 wt%至約4 wt%、約0.1 wt%至約3 wt%、約0.1 wt%至約2 wt%或約0.1 wt%至約1 wt%或此等範圍間之任何值存在於組成物中。

在一些實施態樣中，醫藥組成物包含助滑劑，包括但不限於膠體二氧化矽、滑石、月桂基硫酸鈉、天然澱粉及其等之組合。助滑劑可以組成物總重量的約0.05 wt%至約1 wt%、約0.05 wt%至約0.9 wt%、約0.05 wt%至約0.8 wt%、約0.05 wt%至約0.5 wt%或約0.05 wt%至約0.1 wt%或此等範圍間之任何值存在於組成物中。

在一些實施態樣中，可存在於組成物中之例示緩衝劑包括葡萄糖酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸鹽或其等之組合。緩衝劑可以足以緩衝溶液的pH且使活性成分的降解最小化的量存在。一些緩衝劑亦可調節呈液體劑型的活性成分溶解度。可使用兩個或更多個緩衝劑，例如檸檬酸和苯甲酸鈉的組合來調整pH。緩衝劑可以組成物總重量的約1 wt%至約10 wt%、約1 wt%至約9 wt%、約1 wt%至約8 wt%、約1 wt%至約7 wt%、約1 wt%至約6 wt%或約1 wt%至約5 wt%或此等範圍間之任何值存在於組成物中。

在一些實施態樣中，可存在於組成物中之例示性防腐劑包括苯甲酸鈉、對氧基苯甲酸酯(paraoxybenzoic acid esters)、甲基、乙基、丁基和丙基對羥基苯甲酸酯類(methyl, ethyl, butyl, and propyl parabens)、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸、苯扎氯銨(benzalkonium chloride) (BKC)、氯化苯索寧(benzethonium chloride)、酚、硝酸苯汞、硫柳汞(thimerosal)或其等之組合。防腐劑可被包括在液體劑型中。防腐劑可呈足以延長液體劑型之儲存壽命或儲存安定性或兩者的量。防腐劑可以組成物總重量的約0.05 wt%至約1 wt%、約0.05 wt%至約0.9 wt%、約0.05 wt%至約0.8 wt%、約0.05 wt%至約0.5 wt%或約0.05 wt%至約0.1 wt%或此等範圍間之任何值存在於組成物中。

在一些實施態樣中，可存在於組成物中之加味劑的非限制性實例包括合成香料油及加味芳香族物及/或天然油、來自植物葉、花、果實等之萃取物以及諸如此類或其等之任何組合。該等可包括肉桂油、冬青油、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉樹油、百里香油、雪松葉油、肉荳蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油和肉桂油以及諸如此類或其等之任何組合。也可用作香料(flavors)的是香草、柑橘油，包括檸檬、橘子、葡萄、萊姆和葡萄柚，以及水果香精，包括蘋果、香蕉、梨、桃、草莓、覆盆子、櫻桃、李子、鳳梨、杏子、草莓味、什錦水果味、薄荷味或其等之任何組合。加味劑可以組成物總重量的約0.1 wt%至約5 wt%、約0.1 wt%至約4 wt%、約0.1 wt%至約3 wt%、約0.1 wt%至約2 wt%或約0.1 wt%至約1 wt%或此等範圍間之任何值存在於組成物中。

在一些實施態樣中，可存在於組成物中之例示性抗氧化劑包含類黃酮、花青素配質(anthocyanidins)、花青素(anthocyanin)、原花青素(proanthocyanidins)或其等之組合。抗氧化劑可以組成物總重量的約0.05 wt%至約1 wt%、約0.05 wt%至約0.9 wt%、約0.05 wt%至約0.8 wt%、約0.05 wt%至約0.5 wt%或約0.05 wt%至約0.1 wt%或此等範圍間之任何值存在於組成物中。

在一些實施態樣中，可存在於組成物中之例示性甜味劑包括山梨糖醇、糖精、乙醯磺胺(acesulfame)，例如乙醯磺胺酸鉀(acesulfame potassium)、蔗糖素(sucralose)、木糖醇、麥芽糖醇、蔗糖、阿斯巴甜(aspartame)、果糖、紐甜(neotame)、甘油、糖精鈉、甘草酸二鉀(glycyrrhizin dipotassium)、乙醯磺胺酸鉀(acesulfame K)、甘露醇、轉化糖或其等之組合。在一些情況下，可將甜味劑，諸如一或多個含蔗糖素組分或含糖精組分加至醫藥組成物中，以改變醫藥組成物的口味。甜味劑可以組成物總重量的約0.1 wt%至約5 wt%、約0.1 wt%至約4 wt%、約0.1 wt%至約3 wt%、約0.1 wt%至約2 wt%或約0.1 wt%至約1 wt%或此等範圍間之任何值存在於組成物中。

在一些實施態樣中，醫藥組成物包含選自以下之界面活性劑：聚山梨醇酯20 (polysorbate 20)、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、維生素E TPGS、克列莫佛(cremophor)、沙托(solutol)、泊洛沙姆121 (poloxamer 121)、泊洛沙姆124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆331、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、泊洛沙姆407、Labrasol®、Labrafils®、Gelucire® 50/13、Gelucire® 44/14、Gelucire® 48/16、Gelucire® 55/18、Gelucire® 35/10、Gelucire® 48/09、月桂醇、丙二醇、聚乙二醇、PEG 300、PEG 400、PEG1000、Soluplus®、SDS、SLS、聚氧硬脂酸酯、脫水山梨糖醇酯、蔗糖酯、硬脂酸、鯨蠟醇、西吡氯銨(cetyl pyridinium chloride)、多庫酯鈉(docusate sodium)、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、卵磷脂、油酸及其等之組合。在一些實施態樣中，表面活性劑可以組成物總重量的約0.1 wt%至約30 wt%、約0.1 wt%至約25 wt%、約0.1 wt%至約20 wt%、約0.1 wt%至約15 wt%、約0.1 wt%至約10 wt%或約0.1 wt%至約5 wt%或此等範圍間之任何值存在於組成物中。特定實施例包括約0.1 wt%、約0.5 wt%、約1 wt%、約5 wt%、約10 wt%、約20 wt%、約25 wt%或約30 wt%。

在一些實施態樣中，醫藥組成物是錠劑且包含表塗層(top coat)，例如羥丙基甲基纖維素包衣(coating)或聚乙烯醇包衣，並可以商品名Opadry ^TM取得，例如Opadry White、Opadry II。表塗層可以組成物總重量的約1 wt%至約10 wt%、約1 wt%至約9 wt%、約1 wt%至約8 wt%、約1 wt%至約7 wt%、約1 wt%至約6 wt%或約1 wt%至約5 wt%或此等範圍間之任何值存在於組成物中。

在一些實施態樣中，根據本案所述的任何實施態樣，醫藥組成物包含微粒化索拉貝隆或其醫藥上可接受之鹽或衍生物，以及選自由以下組成之群的賦形劑：甘露醇、泊洛沙姆188(poloxamer 188)、甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、硬脂酸鎂、膠體二氧化矽及聚乙烯醇或其等之組合。在一些實施態樣中，根據本案所述的任何實施態樣，醫藥組成物包含微粒化索拉貝隆或其醫藥上可接受之鹽或衍生物、甘露醇、泊洛沙姆188、甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、膠體二氧化矽和聚乙烯醇、  在一些實施態樣中，醫藥組成物包含約20 wt%至約40 wt%微粒化索拉貝隆HCl、約45 wt%至約65 wt%甘露醇、約1 wt%至約10 wt%交聯羧甲基纖維素鈉、約0.5 wt%至約5 wt%甲基纖維素、約0.1 wt%至約1 wt%泊洛沙姆188、約0.1 wt%至約5 wt%硬脂酸鎂、約0.05 wt%至約1 wt%膠體二氧化矽和約1 wt%至約10 wt%  Opadry II。

在一些實施態樣中，根據本案所述的任何實施態樣，醫藥組成物包含：微粒化索拉貝隆或其醫藥上可接受之鹽或衍生物以及選自由以下組成之群的賦形劑：蔗糖、小麥澱粉、微晶纖維素、滑石、乳糖單水合物、碳酸鈣、二氧化鈦、硬脂酸、交聯羧甲基纖維素鈉、普維酮(povidone)、聚乙二醇8000、膠體二氧化矽、氧化鐵、羧甲基纖維素鈉、白蠟、硬脂酸鎂及棕櫚蠟(carnauba wax)或其等之組合。在一些實施態樣中，根據本案所述的任何實施態樣，醫藥組成物包含：微粒化索拉貝隆或其醫藥上可接受之鹽或衍生物、蔗糖、小麥澱粉、微晶纖維素、滑石、乳糖單水合物、碳酸鈣、二氧化鈦、硬脂酸、交聯羧甲基纖維素鈉、普維酮、聚乙二醇8000、膠體二氧化矽、氧化鐵、羧甲基纖維素鈉、白蠟、硬脂酸鎂及棕櫚蠟。

在一些實施態樣中，根據本案所述的任何實施態樣，醫藥組成物包含微粒化索拉貝隆或其醫藥上可接受之鹽或衍生物以及選自由以下組成之群的賦形劑：膠體無水矽土、磷酸氫鈣二水合物、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂、羧甲基澱粉鈉(pH 3.0至5.0)、硬脂酸及二氧化鈦或其等之組合。在一些實施態樣中，根據本案所述的任何實施態樣，醫藥組成物包含微粒化索拉貝隆或其醫藥上可接受之鹽或衍生物、膠體無水矽土、磷酸氫鈣二水合物、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂、羧甲基澱粉鈉(pH 3.0至5.0)、硬脂酸及二氧化鈦。

在一些實施態樣中，本案所揭示之組成物可調配為錠劑、膠囊、粒劑或粉劑。在一些實施態樣中，組成物可為錠劑、雙層錠劑、膠囊、多重微粒(multiparticulate)、塗藥球體、基質錠劑或多核錠劑。

為了獲得微粒化索拉貝隆顆粒，可使用此領域任何已知方法。舉例來說，使根據本發明組成物的索拉貝隆顆粒分散在液體分散基質中，其中索拉貝隆顆粒係難溶，且在研磨基質的存在下應用機械手段將組成物的粒徑減小到所欲的有效平均粒徑。可在一或多個非離子表面安定劑的存在下，縮減顆粒的尺寸。或者，可在攪磨(attrition)之後，使顆粒與一或多個非離子表面安定劑接觸。其他化合物，諸如稀釋劑，可在尺寸縮減過程期間添加至組成物中。可連續或以分批模式製造分散液。

所應用以縮減根據本發明之組成物粒徑的機械手段可便利地採用分散液研磨機之形式。適合的分散液研磨機包含球磨機、攪磨機、振磨機、噴射研磨機、菲茲研磨機(Fitz mill)，以及諸如砂磨機與珠磨機(bead mill)的基質研磨機。

在一些實施態樣中，可使用在此領域容易取得之試劑及技術及/或如本案所述之例示性方法來製備錠劑。可藉由在適合機械中，將呈諸如粉末或顆粒之自由流動形式的活性化合物任選地與結合劑、潤滑劑(lubricant)、惰性稀釋劑、潤滑劑(lubricating agent)、表面活性劑或分散劑混合，連同用於形成核心之材料壓縮來製備壓縮錠劑。核心錠劑可為能夠立即釋放或延遲釋放。 立即釋放及修飾釋放組成物

在一些實施態樣中，本案所揭示之微粒化及未微粒化索拉貝隆組成物係立即釋放醫藥組成物、修飾釋放醫藥組成物或其等之組合。在一些實施態樣中，立即釋放醫藥組成物在投藥後的短時間內釋放索拉貝隆，通常小於約4小時、小於約3.5小時、小於約3小時、小於約2.5小時、小於約2小時、小於約90分鐘、小於約60分鐘、小於約45分鐘、小於約30分鐘、小於約20分鐘或小於約10分鐘。

在一些實施態樣中，當藉由USP第II型設備(槳葉速度50 rpm)在37℃下測量時，立即釋放醫藥組成物的體外溶解速率係約55%-65%索拉貝隆在約10分鐘時釋放、約65%-75%索拉貝隆在約15分鐘時釋放、約70%-80%索拉貝隆在約20分鐘時釋放、約75%-85%索拉貝隆在約30分鐘時釋放、約80%-90%索拉貝隆在約45分鐘時釋放或約85%-95%索拉貝隆在約60分鐘時釋放。在一些實施態樣中，溶出基質包含約900 ml含有0.01 N Hcl及2% (w/v)泊洛沙姆188的溶液。

在一些實施態樣中，可使用醫藥製程，亦即藉由直接壓縮或藉由造粒加工及最終壓錠來製備立即釋放醫藥組成物。該製程可包括最初形成包含微粒化索拉貝隆之核心，接著形成表塗層的步驟。可藉由將微粒化索拉貝隆與一或多個賦形劑，諸如甘露醇、泊洛沙姆188、甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和膠體二氧化矽一起分散來形成核心。

在一些實施態樣中，微粒化索拉貝隆錠劑的立即釋放醫藥組成物包含以下： 表1 ： 微粒化索拉貝隆錠劑的立即釋放醫藥組成物

	mg/錠劑	% w/w
索拉貝隆HCl (7.65微米(D90))	136.1	30.24
甘露醇	254.8	56.62
交聯甲基纖維素鈉	20.9	4.64
甲基纖維素	12.3	2.73
泊洛沙姆188	3.0	0.66
硬脂酸鎂	4.3	0.95
膠體二氧化矽	1.3	0.288
Opadry II (白) 85F18546 (低TiO2)	17.3	3.84

在一些實施態樣中，微粒化索拉貝隆錠劑的立即釋放組成物包含以下： 表2 ： 微粒化索拉貝隆錠劑的立即釋放醫藥組成物

	mg/錠劑	% w/w
索拉貝隆HCl (4.22-7.65微米(D90))	125-140	27.7-31.1
甘露醇	240-270	53.3-60
交聯甲基纖維素鈉	15-25	3.33-5.55
甲基纖維素	10-15	2.22-3.33
泊洛沙姆188	2-5	0.44-1.11
硬脂酸鎂	2-5	0.44-1.11
膠體二氧化矽	0.5-3	0.11-0.66
Opadry II (白) 85F18546 (低TiO2)	15-20	3.33-4.44

在一些實施態樣中，立即釋放組成物可包含根據本案所述任何態樣之自約20 wt%至約40 wt%微粒化索拉貝隆、自約45 wt%至約65 wt%填充劑、自約1 wt%至約10 wt%崩散劑、自約0.5 wt%至約5 wt%結合劑、自約0.1 wt%至約1 wt%濕潤劑、自約0.1 wt%至約5 wt%潤滑劑、自約0.05 wt%至約1 wt%助滑劑及自約1 wt%至約10 wt%薄膜包衣。

在一些實施態樣中，立即釋放組成物可包含根據本案所述任何態樣之自約27 wt%至約31 wt%微粒化索拉貝隆、自約53 wt%至約60 wt%填充劑、自約3 wt%至約6 wt%崩散劑、自約2 wt%至約3.5 wt%結合劑、自約0.4 wt%至約1 wt%濕潤劑、自約0.4 wt%至約1 wt%潤滑劑、自約0.1 wt%至約0.6 wt%助滑劑及自約3 wt%至約4.5 wt%薄膜包衣。

在一些實施態樣中，立即釋放組成物包含根據本案所述任何態樣之約20 wt%至約40 wt%微粒化索拉貝隆、約45 wt%至約65 wt%甘露醇、約1 wt%至約10 wt%交聯羧甲基纖維素鈉、約0.5 wt%至約5 wt%甲基纖維素、約0.1 wt%至約1 wt%泊洛沙姆188、約0.1 wt%至約5 wt%硬脂酸鎂、約0.05 wt%至約1 wt%膠體二氧化矽和約1 wt%至約10 wt%  Opadry II。

在一些實施態樣中，立即釋放組成物可包含根據本案所述任何態樣之自約25 wt%至約35 wt%微粒化索拉貝隆、自約45 wt%至約60 wt%甘露醇、自約3 wt%至約7 wt%交聯羧甲基纖維素鈉 、自約2 wt%至約4 wt%甲基纖維素、自約0.3 wt%至約1 wt%泊洛沙姆188、自約0.5 wt%至約2 wt%硬脂酸鎂、自約0.1 wt%至約0.5 wt%膠體二氧化矽及自約2 wt%至約 5 wt% Opadry II。

在一些實施態樣中，立即釋放組成物可包含根據本案所述任何態樣之自約29 wt%至約31 wt%微粒化索拉貝隆、自約50 wt%至約60 wt%甘露醇、自約3 wt%至約5 wt%交聯羧甲基纖維素鈉 、自約2 wt%至約3 wt%甲基纖維素、自約0.4 wt%至約0.8 wt%泊洛沙姆188、自約0.5 wt%至約1.5 wt%硬脂酸鎂、自約0.05 wt%至約0.5 wt%膠體二氧化矽及自約2 wt%至約 4 wt% Opadry II。

在一些實施態樣中，立即釋放組成物可包含根據本案所述任何態樣之自約20 wt%至約40 wt%非微粒化索拉貝隆、自約0.1 wt%至約25 wt%表面活性劑、自約45 wt%至約65 wt%填充劑、自約1 wt%至約10 wt%崩散劑、自約0.5 wt%至約5 wt%結合劑、自約0.1 wt%至約1 wt%濕潤劑、自約0.1 wt%至約5 wt%潤滑劑、自約0.05 wt%至約1 wt%助滑劑及自約1 wt%至約10 wt%薄膜包衣。

在一些實施態樣中，修飾釋放組成物可在延長的時間段內以持續或受控速率釋放微粒化索拉貝隆，或可在投藥之後的一段遲滯時間後釋放索拉貝隆。舉例而言，可在投藥之後4小時、在投藥之後8小時、在投藥之後12小時、投藥之後16小時或在投藥之後24小時自組成物釋放索拉貝隆。修飾釋放組成物包括延長釋放、持續釋放及延遲釋放組成物。在一些實施態樣中，修飾釋放組成物可在約2小時內釋放約10%索拉貝隆、在2小時內釋放約20%索拉貝隆、在約2小時內釋放約40%索拉貝隆、在約2小時內釋放約50%索拉貝隆、在約3小時內釋放約10%索拉貝隆、在3小時內釋放約20%索拉貝隆、在3小時內釋放約40%索拉貝隆、在約3小時內釋放約50%索拉貝隆、在約4小時內釋放約10%索拉貝隆、在4小時內釋放約20%索拉貝隆、在4小時內釋放約40%索拉貝隆、在約4小時內釋放約50%索拉貝隆、在約6小時內釋放約10%索拉貝隆、在6小時內釋放約20%索拉貝隆、在6小時內釋放約40%索拉貝隆或在約6小時內釋放約50%索拉貝隆。

在一些實施態樣中，修飾釋放組成物可包含選自以下之基質：微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥烷基纖維素，諸如羥丙基甲基纖維素及羥丙基纖維素、聚氧化乙烯、烷基纖維素，諸如甲基纖維素及乙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸偏苯三甲酸纖維素、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、聚烷基甲基丙烯酸酯、聚乙酸乙烯酯及其等之混合物。

在一些實施態樣中，修飾釋放組成物可為錠劑。錠劑可包含核心，該核心包含微粒化索拉貝隆及包覆在該核心上的延遲釋放材料壓縮物。在一些實施態樣中，延遲釋放材料包含異元多醣膠(例如三仙膠)、同元多醣膠(例如刺槐豆膠)及醣類(例如乳糖、右旋糖、甘露醇等)。在某些實施態樣中，將樹膠與任擇的醣類一起濕式造粒，以形成包含例如三仙膠、刺槐豆膠及右旋糖之混合物的聚結顆粒。在一些實施態樣中，延遲釋放材料包含羥丙基甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯系共聚物、羥丙基纖維素、聚氧化乙烯、烷基纖維素，諸如甲基纖維素及乙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素及其類似物。

在一些實施態樣中，壓縮包衣延遲索拉貝隆從劑型中釋放，直到該劑型在口服投藥至人類之後至少到達小腸中段之後。在某些實施態樣中，索拉貝隆從劑型中的初始釋放直到劑型進入遠端小腸後才發生。在某些替代實施態樣中，索拉貝隆從劑型中的初始釋放直到劑型進入迴盲結合處(ileocaecal junction)後才發生。在某些實施態樣中，索拉貝隆從劑型中的初始釋放直到劑型進入升結腸後才發生。在某些實施態樣中，索拉貝隆從劑型中的初始釋放直到劑型進入結腸肝彎(hepatic flexure)後才發生。在某些實施態樣中，索拉貝隆從劑型中的初始釋放直到劑型進入橫結腸後才發生。

在一些實施態樣中，本案揭示的微粒化索拉貝隆醫藥組成物在24小時期間內達到了目標曲線下面積(此後稱作AUC)係約5,000 ng.hr/mL至約35,000 ng.hr/mL、約10,000 ng.hr/mL至約35,000 ng.hr/mL、約15,000 ng.hr/mL至約35,000 ng.hr/mL、約20,000 ng.hr/mL至約35,000 ng.hr/mL、約15,000 ng.hr/mL至約20,000 ng.hr/mL或此等範圍間之之任何值。特定實例包括在24小時期間內約5,000 ng.hr/mL、約10,000 ng.hr/mL、約15,000 ng.hr/mL、約17,000 ng.hr/mL、約20,000 ng.hr/mL、約25,000 ng.hr/mL或約35,000 ng.hr/mL。在一些實施態樣中，當與沒有表面活性劑的未微粒化索拉貝隆所製備的相似劑量組成物相比時，包含微粒化索拉貝隆之醫藥組成物達到更大的AUC，達至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%或至少80%。

一些實施態樣說明一種醫藥組成物，其包含75 mg至125 mg的索拉貝隆，其中該索拉貝隆是具有約0.1微米至30微米粒徑的微粒化索拉貝隆和具有大於30微米粒徑的未微粒化索拉貝隆的組合；其中，當將該醫藥組成物投予至個體時，該醫藥組成物達到約22,239 ng.hr/mL的AUC ₄₈或80%-125%之約22,239 ng.hr/mL的AUC ₄₈.。

在一些實施態樣中，該醫藥組成物包含75 mg至125 mg的索拉貝隆，其中該索拉貝隆是具有約0.1微米至30微米粒徑的微粒化索拉貝隆和具有大於30微米粒徑的未微粒化索拉貝隆的組合；其中當將該醫藥組成物投予至個體時，該醫藥組成物達到約20,920 ng.hr/mL的AUC ₂₄或80%-125%之約20,920 ng.hr/mL之AUC的AUC ₂₄。

在一些實施態樣中，該醫藥組成物包含根據本案所述一或多個態樣之75 mg至125 mg的索拉貝隆；其中當將該醫藥組成物投予至個體時，該醫藥組成物達到約22,239 ng.hr/mL的AUC ₄₈或約80%-125%之約22,239 ng.hr/mL之AUC的AUC ₄₈。

在一些實施態樣中，該醫藥組成物包含根據本案所述一或多個態樣之75 mg至125 mg的索拉貝隆；其中當將該醫藥組成物投予至個體時，該醫藥組成物達到約20,920 ng.hr/mL的AUC ₂₄或約80%-125%之約20,920 ng.hr/mL的AUC ₂₄。

在一些實施態樣中，該醫藥組成物包含根據本案所述任何態樣之75 mg至125 mg的微粒化索拉貝隆；其中當將該醫藥組成物投予至個體時，該醫藥組成物所達到的AUC比相同劑量的未微粒化索拉貝隆所達到的AUC高了約40%。

在一些實施態樣中，本案所揭示的微粒化索拉貝隆醫藥組成物達到以下目標C _max：約1 µg/mL至約5.0 µg/mL、約1 µg/mL至約4.0 µg/mL、約1 µg/mL至約3.0 µg/mL、約1 µg/mL至約2.0 µg/mL、或約1 µg/mL至約1.5 µg/mL或此等範圍間之任何值。特定實例包括約1.0 µg/mL、約1.5 µg/mL、約2.0 µg/mL、約2.1 µg/mL、約2.5 µg/mL、約3.0 µg/mL、約4.0 µg/mL或約5.0 µg/mL。在一些實施態樣中，當與沒有表面活性劑的未微粒化索拉貝隆所製備的相似劑量組成物相比時，包含微粒化索拉貝隆之醫藥組成物達到更大的AUC，達至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%或至少80%。

在一些實施態樣中，包含微粒化及未微粒化索拉貝隆及一或多個表面活性劑的醫藥組成物可達到與本案所揭示之微粒化索拉貝隆醫藥組成物相似之藥物動力學。在一些實施態樣中，本案揭示的微粒化索拉貝隆醫藥組成物在24小時期間內達到了目標曲線下面積(此後稱作AUC)係約5,000 ng.hr/mL至約35,000 ng.hr/mL、約10,000 ng.hr/mL至約35,000 ng.hr/mL、約15,000 ng.hr/mL至約35,000 ng.hr/mL、約20,000 ng.hr/mL至約35,000 ng.hr/mL、約15,000 ng.hr/mL至約20,000 ng.hr/mL或此等範圍間之之任何值。特定實例包括在24小時期間內約5,000 ng.hr/mL、約10,000 ng.hr/mL、約15,000 ng.hr/mL、約17,000 ng.hr/mL、約20,000 ng.hr/mL、約25,000 ng.hr/mL或約35,000 ng.hr/mL。

在一些實施態樣中，包含微粒化及未微粒化索拉貝隆及一或多個表面活性劑的醫藥組成物達到以下目標C _max：約1 µg/mL至約5.0 µg/mL、約1 µg/mL至約4.0 µg/mL、約1 µg/mL至約3.0 µg/mL、約1 µg/mL至約2.0 µg/mL、或約1 µg/mL至約1.5 µg/mL或此等範圍間之任何值。特定實例包括約1.0 µg/mL、約1.5 µg/mL、約2.0 µg/mL、約2.1 µg/mL、約2.5 µg/mL、約3.0 µg/mL、約4.0 µg/mL或約5.0 µg/mL。 治療方法

本發明的實施態樣亦指涉一種在一有所需求之個體中治療膀胱過動症或其一或多個症狀的方法，該方法包含對該個體投予一醫藥組成物，該醫藥組成物包含一治療有效量之根據本案所述任何實施態樣的微粒化索拉貝隆。在一些實施態樣中，微粒化索拉貝隆包含至少90%的具有約0.1微米至約30微米之粒徑的索拉貝隆顆粒。在一些實施態樣中，微粒化索拉貝隆包含至少90%的具有約0.1微米至約10微米之粒徑的索拉貝隆顆粒。在一些實施態樣中，微粒化索拉貝隆包含至少90%的具有約4微米至約8微米之粒徑的索拉貝隆顆粒。

本發明的實施態樣亦指涉一種在一有所需求之個體中治療膀胱過動症的方法，該方法包含對該個體投予一醫藥組成物，該醫藥組成物包含一治療有效量之根據本案所述任何實施態樣的微粒化索拉貝隆，其中治療膀胱過動症是藉由增加排尿量和膀胱過動症的一或多個症狀經緩解來測量；其中膀胱過動症的一或多個症狀選自由以下組成之群：尿急、排尿頻率、夜尿和急迫性尿失禁或其等之組合。在一些實施態樣中，微粒化索拉貝隆包含至少90%的具有約0.1微米至約30微米之粒徑的索拉貝隆顆粒。在一些實施態樣中，微粒化索拉貝隆包含至少90%的具有約0.1微米至約10微米之粒徑的索拉貝隆顆粒。在一些實施態樣中，微粒化索拉貝隆包含至少90%的具有約4微米至約8微米之粒徑的索拉貝隆顆粒。本發明的實施態樣亦指涉一種在一有所需求之個體中治療腸躁症候群及類似之胃腸道病症的方法，該方法包含對該個體投予一醫藥組成物，該醫藥組成物包含一治療有效量之根據本案所述任何實施態樣的微粒化索拉貝隆。在一些實施態樣中，微粒化索拉貝隆包含至少90%的具有約0.1微米至約30微米之粒徑的索拉貝隆顆粒。在一些實施態樣中，微粒化索拉貝隆包含至少90%的具有約0.1微米至約10微米之粒徑的索拉貝隆顆粒。在一些實施態樣中，微粒化索拉貝隆包含至少90%的具有約4微米至約8微米之粒徑的索拉貝隆顆粒。

本發明的實施態樣亦指涉一種在一有所需求之個體中治療發炎性腸道疾病的方法，該方法包含對該個體投予一醫藥組成物，該醫藥組成物包含一治療有效量之根據本案所述任何實施態樣的微粒化索拉貝隆。在一些實施態樣中，微粒化索拉貝隆包含至少90%的具有約0.1微米至約30微米之粒徑的索拉貝隆顆粒。在一些實施態樣中，微粒化索拉貝隆包含至少90%的具有約0.1微米至約10微米之粒徑的索拉貝隆顆粒。在一些實施態樣中，微粒化索拉貝隆包含至少90%的具有約4微米至約8微米之粒徑的索拉貝隆顆粒。

本發明的實施態樣亦指涉一種在一有所需求之個體中治療膀胱過動症或其一或多個症狀的方法，該方法包含對該個體口服投予一醫藥組成物，該醫藥組成物包含一治療有效量之約75 mg至約125 mg的微粒化索拉貝隆或其醫藥上可接受之鹽或衍生物以及醫藥上可接受之賦形劑，其中至少90%的索拉貝隆顆粒具有約0.1微米至30微米之粒徑。在一些實施態樣中，至少90%的索拉貝隆顆粒具有約0.1微米至約10微米之粒徑。在一些實施態樣中，醫藥組成物係一立即釋放組成物。在一些實施態樣中，醫藥組成物之投予係每日兩次口服。

在一些實施態樣中，膀胱過動症的若干症狀係選自尿急頻率增加、夜尿、排尿頻率增加、尿失禁以及其等之組合。

在一些實施態樣中，治療膀胱過動症係藉由以下來測量：尿急頻率降低、排尿頻率降低、尿失禁事件減少、急迫性尿失禁減少、乾燥率百分比(零失禁事件)、急迫性失禁相對於基線的百分比變化、增加的排尿量、排尿後殘餘量、患者報告的結果及其等之組合。

本發明的實施態樣係指涉一種在一有所需求之個體中治療膀胱過動症或其一或多個症狀的方法，該方法包含對該個體口服投予一醫藥組成物，該醫藥組成物包含一治療有效量之約125 mg的微粒化索拉貝隆或其醫藥上可接受之鹽或衍生物以及醫藥上可接受之賦形劑，其中至少90%的索拉貝隆顆粒具有約0.1微米至30微米之粒徑。在一些實施態樣中，至少90%的索拉貝隆顆粒具有約0.1微米至約10微米之粒徑。在一些實施態樣中，醫藥組成物係一立即釋放組成物。在一些實施態樣中，醫藥組成物之投予係每日兩次口服。

本發明的實施態樣亦指涉一種在一有所需求之個體中治療膀胱過動症或其一或多個症狀的方法，該方法包含對該個體口服投予一醫藥組成物，該醫藥組成物包含一治療有效量之約100 mg的微粒化索拉貝隆或其醫藥上可接受之鹽或衍生物以及醫藥上可接受之賦形劑，其中至少90%的索拉貝隆顆粒具有約0.1微米至約10微米之粒徑。在一些實施態樣中，醫藥組成物係一立即釋放組成物。在一些實施態樣中，醫藥組成物之投予係每日兩次口服。

本發明的實施態樣亦指涉一種在一有所需求之個體中治療膀胱過動症或其一或多個症狀的方法，該方法包含對該個體口服投予一立即釋放醫藥組成物，該醫藥組成物包含一治療有效量之約100 mg的微粒化索拉貝隆或其醫藥上可接受之鹽或衍生物以及醫藥上可接受之賦形劑，其中至少90%的索拉貝隆顆粒具有約0.1微米至30微米之粒徑。在一些實施態樣中，90%的索拉貝隆顆粒具有約0.1微米至約10微米之粒徑。在一些實施態樣中，立即釋放醫藥組成物之投予係每日兩次。

在一些實施態樣中，當相較於包含一治療有效量之未微粒化索拉貝隆而無表面活性劑的相似劑量醫藥組成物時，包含一治療有效量之微粒化索拉貝隆的醫藥組成物在治療膀胱過動症或其症狀是更有效的。在一些實施態樣中，醫藥組成物係包含約100 mg之微粒化索拉貝隆的立即釋放組成物，且每日兩次口服投予。

在一些實施態樣中，當相較於包含一治療有效量之未微粒化索拉貝隆而無表面活性劑的相似劑量醫藥組成物時，包含一治療有效量之微粒化索拉貝隆的醫藥組成物在治療尿失禁是更有效的。在一些實施態樣中，醫藥組成物係包含約100 mg之微粒化索拉貝隆的立即釋放組成物，且每日兩次口服投予。

在一些實施態樣中，當相較於包含一治療有效量之未微粒化索拉貝隆而無表面活性劑的相似劑量醫藥組成物時，包含一治療有效量之微粒化索拉貝隆的醫藥組成物在降低排尿頻率是更有效的。在一些實施態樣中，醫藥組成物係包含約100 mg之微粒化索拉貝隆的立即釋放組成物，且每日兩次口服投予。

在一些實施態樣中，當相較於包含一治療有效量之未微粒化索拉貝隆而無表面活性劑的相似劑量醫藥組成物時，包含一治療有效量之微粒化索拉貝隆的醫藥組成物在降低急迫性尿失禁頻率是更有效的。在一些實施態樣中，醫藥組成物係包含約100 mg之微粒化索拉貝隆的立即釋放組成物，且每日兩次口服投予。

在一些實施態樣中，當相較於包含一治療有效量之未微粒化索拉貝隆而無表面活性劑的相似劑量醫藥組成物時，包含一治療有效量之微粒化索拉貝隆的醫藥組成物在增加乾燥率百分比是更有效的。在一些實施態樣中，醫藥組成物係包含約100 mg之微粒化索拉貝隆的立即釋放組成物，且每日兩次口服投予。

在一些實施態樣中，當相較於包含一治療有效量之未微粒化索拉貝隆而無表面活性劑的相似劑量醫藥組成物時，包含一治療有效量之微粒化索拉貝隆的醫藥組成物在降低尿急頻率是更有效的。在一些實施態樣中，醫藥組成物係包含約100 mg之微粒化索拉貝隆的立即釋放組成物，且每日兩次口服投予。

本發明的實施態樣亦指涉一種在一有所需求之個體中治療膀胱過動症或其一或多個症狀的方法，該方法包含對該個體口服投予一醫藥組成物，該醫藥組成物包含一治療有效量之微粒化索拉貝隆或其醫藥上可接受之鹽或衍生物，其中該醫藥組成物達到約17,000 ng.hr/mL至約23,000 ng.hr/mL的目標AUC ₄₈。在一些實施態樣中，治療有效量係約100 mg之微粒化索拉貝隆且係每日投予兩次。在一些實施態樣中，治療有效量係約100 mg之微粒化索拉貝隆且係每日投予一次。

本發明的實施態樣亦指涉一種在一有所需求之個體中治療膀胱過動症或其一或多個症狀的方法，該方法包含對該個體口服投予一醫藥組成物，該醫藥組成物包含一治療有效量之微粒化索拉貝隆或其醫藥上可接受之鹽或衍生物，其中該醫藥組成物達到約14,000 ng.hr/mL至約29,000 ng.hr/mL的目標AUC ₄₈。在一些實施態樣中，治療有效量係約100 mg之微粒化索拉貝隆且係每日投予兩次。在一些實施態樣中，治療有效量係約100 mg之微粒化索拉貝隆且係每日投予一次。

本發明的實施態樣亦指涉一種在一有所需求之個體中治療腸躁症候群及類似之胃腸道病症的方法，該方法包含對該個體口服投予一醫藥組成物，該醫藥組成物包含一治療有效量之約50 mg至約125 mg之微粒化索拉貝隆或其醫藥上可接受之鹽或衍生物以及醫藥上可接受之賦形劑，其中至少90%的索拉貝隆顆粒具有約0.1微米至30微米的粒徑。在一些實施態樣中，90%的索拉貝隆顆粒具有約0.1微米至約10微米之粒徑。在一些實施態樣中，醫藥組成物係一立即釋放組成物。在一些實施態樣中，醫藥組成物之投予係每日兩次。

本發明的實施態樣亦指涉一種在一有所需求之個體中治療發炎性腸道疾病的方法，該方法包含對該個體口服投予一醫藥組成物，該醫藥組成物包含一治療有效量之約50 mg至約125 mg之微粒化索拉貝隆或其醫藥上可接受之鹽或衍生物以及醫藥上可接受之賦形劑，其中至少90%的索拉貝隆顆粒具有約0.1微米至30微米的粒徑。在一些實施態樣中，90%的索拉貝隆顆粒具有約0.1微米至約10微米之粒徑。在一些實施態樣中，醫藥組成物係一立即釋放組成物。在一些實施態樣中，醫藥組成物之投予係每日兩次。在一些實施態樣中，發炎性腸道疾病包含克隆氏症(Crohn’s disease)及潰瘍性結腸炎。

本發明的實施態樣亦指涉一種在一有所需求之個體中治療膀胱過動症或其一或多個症狀的方法，該方法包含對該個體投予一醫藥組成物，該醫藥組成物包含一治療有效量之未微粒化索拉貝隆。在一些實施態樣中，該組成物包含一治療有效量之約50 mg至約125 mg的未微粒化索拉貝隆或其醫藥上可接受之鹽或衍生物以及醫藥上可接受之賦形劑。在一些實施態樣中，未微粒化索拉貝隆醫藥組成物進一步包含一或多個表面活性劑。在一些實施態樣中，醫藥組成物係一立即釋放組成物。在一些實施態樣中，醫藥組成物之投予係每日兩次。

本發明的實施態樣亦指涉一種在一有所需求之個體中治療腸躁症候群及類似之胃腸道病症的方法，該方法包含對該個體投予一醫藥組成物，該醫藥組成物包含一治療有效量之未微粒化索拉貝隆。在一些實施態樣中，該組成物包含一治療有效量之約50 mg至約125 mg的未微粒化索拉貝隆或其醫藥上可接受之鹽或衍生物以及醫藥上可接受之賦形劑。在一些實施態樣中，未微粒化索拉貝隆醫藥組成物進一步包含一或多個表面活性劑。在一些實施態樣中，醫藥組成物係一立即釋放組成物。在一些實施態樣中，醫藥組成物之投予係每日兩次。

本發明的實施態樣亦指涉一種在一有所需求之個體中治療發炎性腸道疾病的方法，該方法包含對該個體投予一醫藥組成物，該醫藥組成物包含一治療有效量之未微粒化索拉貝隆。在一些實施態樣中，該組成物包含一治療有效量之約50 mg至約125 mg的未微粒化索拉貝隆或其醫藥上可接受之鹽或衍生物以及醫藥上可接受之賦形劑。在一些實施態樣中，未微粒化索拉貝隆醫藥組成物進一步包含一或多個表面活性劑。在一些實施態樣中，醫藥組成物係一立即釋放組成物。在一些實施態樣中，醫藥組成物之投予係每日兩次。

在一些實施態樣中，本案揭示的組成物可根據需要以一次、每日一次、每日兩次、每日三次、每週一次、每週兩次、隔週、隔天等投予一或多個給藥循環。給藥循環可包括投藥約1週、約2週、約3週、約4週、約5週、約6週、約7週、約8週、約9週或約10週。在此循環之後，後續循環可開始大約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12週後開始。治療方案可包括1、2、3、4、5或6個循環，各循環相隔約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12週。應理解任何特定個體之藥量位準及劑量頻率可有所變化且將取決於各種因素，包括個體之物種、年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食、投藥模式及時間、***速率、藥物組合及特定病況之嚴重程度。

在一些實施態樣中，當組成物每日投予兩次時，第一劑量與第二劑量的投藥之間的時間段係約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約9小時、約10小時、約11小時、約12小時、約13小時、約14小時、約15小時、約16小時、約17小時或約18小時。

在一些實施態樣中，包含約100 mg微粒化索拉貝隆的立即釋放固體口服劑型的b.i.d.投藥具有在5-15小時的藥量之間的時間間隔。在另一個實施態樣中，包含約100 mg微粒化索拉貝隆的立即釋放固體口服劑型的b.i.d.投藥具有在6-16小時的藥量之間的時間間隔。在另一個實施態樣中，包含約100 mg微粒化索拉貝隆的立即釋放固體口服劑型的b.i.d.投藥具有在5-10小時的藥量之間的時間間隔。在另一個實施態樣中，包含約100 mg微粒化索拉貝隆的立即釋放固體口服劑型的b.i.d.投藥具有在6-12小時的藥量之間的時間間隔。

在一些實施態樣中，本案所揭示之醫藥組成物係每日投予一次。在一些實施態樣中，醫藥組成物包含100 mg之微粒化索拉貝隆且每日投予一次。在一些實施態樣中，醫藥組成物係一立即釋放組成物、一修飾釋放組成物或其等之組合。

本發明的實施態樣亦指涉一種在一有所需求之個體中治療膀胱過動症或其一或多個症狀的方法，該方法包含對該個體口服投予一醫藥組成物，該醫藥組成物包含一治療有效量之微粒化索拉貝隆或其醫藥上可接受之鹽或衍生物，其中該醫藥組成物達到約5,000 ng.hr/mL至約35,000 ng.hr/mL之目標AUC，以及約1 µg/mL至約5.0 µg/mL之C _max。在一些實施態樣中，醫藥組成物達到約17, 000 ng.hr/mL之目標AUC。在其他實施態樣中，醫藥組成物達到2.1 µg/mL之C _max。在一些實施態樣中，醫藥組成物包含約100 mg之微粒化索拉貝隆且每日投予兩次。在一些實施態樣中，醫藥組成物包含約100 mg之微粒化索拉貝隆且每日投予一次。

本發明的實施態樣亦指涉一種在一有所需求之個體中治療膀胱過動症或其一或多個症狀的方法，該方法包含對該個體口服投予一醫藥組成物，該醫藥組成物包含一治療有效量之非微粒化索拉貝隆或其醫藥上可接受之鹽或衍生物以及一或多個表面活性劑，其中該醫藥組成物達到約5,000 ng.hr/mL至約35,000 ng.hr/mL之目標AUC，以及約1 µg/mL至約5.0 µg/mL之Cmax。在一些實施態樣中，醫藥組成物達到約17, 000 ng.hr/mL之目標AUC。在其他實施態樣中，醫藥組成物達到2.1 µg/mL之Cmax。在一些實施態樣中，醫藥組成物包含約100 mg非微粒化索拉貝隆且每日投予兩次。在一些實施態樣中，醫藥組成物包含約100 mg非微粒化索拉貝隆且每日投予一次。

本申請案之醫藥組成物可藉由任何適合之手段，例如口服、舌下或經頰投予本案所述用途中之任一者。本發明組成物可例如以適用於立即釋放或延長釋放之形式投予。立即釋放或延長釋放可藉由使用包含本發明化合物之適合醫藥組成物，或尤其在延長釋放之情況下，藉由使用諸如皮下植入物或滲透泵之裝置來達到。本發明組成物亦可以脂質體投予。

在一些實施態樣中，治療膀胱過動症或其症狀之方法可更包含投予一治療有效量之一或多個額外治療劑。在一些實施態樣中，一或多個額外治療劑可在投予包含索拉貝隆的醫藥組成物之前、同時或之後投予。在一些實施態樣中，一或多個額外治療劑可與索拉貝隆一起存在於同一組成物中。在一些實施態樣中，一或多個額外治療劑可以是抗毒蕈鹼劑(antimuscarinic agents)、α腎上腺素受體阻斷劑、肉毒桿菌毒素、嘌呤類、***素、瞬時受體電位(TRP)蛋白抑制劑、***素、經皮脛神經刺激劑、5-α還原酶抑制劑、磷酸二酯酶-5抑制劑、β-3腎上腺素受體促效劑及其等之組合。在一些實施態樣中，額外治療劑係妥斯平或托特羅定。 實施例實施例1：微粒化索拉貝隆錠劑調配物

表3顯示微粒化索拉貝隆的125 mg及175 mg錠劑組成物。 表3 ：125 mg 及175 mg 立即釋放微粒化索拉貝隆錠劑的組成物

效力	125 mg	175 mg	功能
組分	mg/ 錠劑	%w/w	mg/ 錠劑	%w/w
核心錠劑：
索拉貝隆HCl1	136.1	30.2	190.5	42.3	活性
甘露醇2	254.8	56.6	189.4	42.0	填充劑
交聯甲基纖維素鈉	20.9	4.6	25.8	5.7	崩散劑
甲基纖維素	12.3	2.7	17.2	3.8	結合劑
泊洛沙姆188 (Lutrol F 68)	3.0	0.7	4.2	0.9	濕潤劑
硬脂酸鎂	4.3	1.0	4.3	1.0	潤滑劑
膠體二氧化矽	1.3	0.3	1.3	0.3	助滑劑
純水3	-	-	-	-	載劑
核心錠劑重量	433.3		433.3
薄膜包衣：
Opadry II (白) 85F18546	17.3	4.0	17.3	4.0	包膜聚合物
純水3	-	-	-	-	載劑
總包衣錠劑重量	450.1		450.1

1等效於125及175 mg索拉貝隆游離鹼 2可調整甘露醇之量以維持錠劑核心重量 3在加工期間移除

未微粒化及微粒化索拉貝隆錠劑之調配物的比對係顯示於表4。除了以下列出的二個次要差異外，用於微粒化調配物之賦形劑係與未微粒化索拉貝隆調配物相同。用於微粒化調配物之賦形劑的差異對於活體外錠劑性能沒有影響。 1. 相對於歷史上使用的「微(micro)」材料，該微粒化調配物所包括的泊洛沙姆P188，Lutrol F 68係標準粒徑材料。因為泊洛沙姆僅佔調配物之1%，此變化不會改變可加工性或溶解性能。 2.低TiO ²Opadry II (白色)，85F 18546被包括在微粒化調配物中，以置換Opadry white® OY-S-28876。基於在加工期間更佳的抗刮損性(resistance to scuffing)，選擇了低TiO ²Opadry II。 表4 ：用於未微粒化及微粒化索拉貝隆錠劑之賦形劑的比對

用於未微粒化索拉貝隆100 mg 錠劑之賦形劑	用於微粒化索拉貝隆125/175 mg 錠劑之賦形劑
說明	說明	比對	功能
甲基纖維素，Pearlitol 160C，EP & USP & JP，NOA	甲基纖維素，Pearlitol 160C，EP & USP & JP，NOA	相同	填充劑
甲基纖維素，Methocel A15 Premium LV，EP & USP & JP，NOA	甲基纖維素，Methocel A15 Premium LV，EP & USP & JP，NOA	相同	結合劑
泊洛沙姆188，Lutrol F 68，Micro EP & USP，NOA	泊洛沙姆188，Lutrol F 68，EP & USP，NOA	具有較大粒徑之相同材料等級。未顯示溶解速率	濕潤劑
交聯羧甲基纖維素鈉，Ac-Di-Sol，EP & USP & JP，NOA	交聯羧甲基纖維素鈉，Ac-Di-Sol，EP & USP & JP，NOA	相同	崩散劑
硬脂酸鎂，N/A EP & USP，NOA	硬脂酸鎂，N/A EP & USP，NOA	相同	潤滑劑
膠體二氧化矽，Cab-o-sil M- 5-P，EP & USP，NOA	膠體二氧化矽，Cab-o-sil M- 5-P，EP & USP，NOA	相同	助滑劑
Opadry薄膜包衣，白(White)/OY-S- 28876，非藥典，NOA	Opadry II (白) 85F18546，非藥典，NOA	用於減少表面刮損的低二氧化鈦包衣	薄膜包衣

實施例2：微粒化及未微粒化索拉貝隆的溶解曲線

根據當前USP ＜711 ＞使用USP第2型設備之溶解測定各種索拉貝隆錠劑之溶解，且參數係顯示於表5。 表5 ：溶解參數

設備	USP設備第2型(漿葉)
漿葉速度	50 rpm
溶解基質	0.01 N氫氯酸，含有2% (w/v)泊洛沙姆188
溶解基質	900 mL
溫度	37.0° ± 0.5°C
偵測	於242 nm之HPLC

所有錠劑調配物的溶解曲線係顯示於圖1-6。 實施例3：微粒化及未微粒化125 mg索拉貝隆錠劑的溶解曲線之比對

使用USP第2型設備及表5所述參數測定125 mg微粒化錠劑及125 mg未微粒化索拉貝隆錠劑之溶解。表6顯示在各種時間點之溶解速率及其亦例示於圖7之圖中。除了在10分鐘時間段之溶解速率的微小差異外，微粒化錠劑及未微粒化錠劑之溶解曲線係相似。 表6 ：微粒化及未微粒化125 mg 索拉貝隆錠劑的溶解曲線之比對

錠劑		時間 (min)
	0	10	15	20	30	45	60
未微粒化索拉貝隆 (D90=91.2 µm)	0	38	58	68	76	83	89
未微粒化索拉貝隆 (D90=105 µm)	0	42	65	74	83	90	92
未微粒化索拉貝隆 (D90=50 µm)	0	39	57,2	68	78.3	85.2	89.7
未微粒化索拉貝隆 (D90=6 µm)	0	58	69	75	82	87	89

實施例4：微粒化及未微粒化175 mg索拉貝隆錠劑的溶解曲線之比對

使用USP第2型設備及表5所述參數測定175 mg微粒化錠劑及175 mg未微粒化索拉貝隆錠劑之溶解。表7顯示在各種時間點之溶解速率及其亦例示於圖8之圖中。微粒化錠劑及未微粒化錠劑的溶解曲線在所有時間間隔皆相似。 表7 ：微粒化及未微粒化175 mg 索拉貝隆錠劑的溶解曲線之比對

錠劑		時間 (min)
	0	10	15	20	30	45	60
未微粒化索拉貝隆 (D90=91.2 µm)	0	36	53	61	72	81	88
未微粒化索拉貝隆 (D90=105 µm)	0	40	60	70	78	87	90
未微粒化索拉貝隆 (D90=50 µm)	0	51,8	60,7	66.3	73.5	79.7	83.5
未微粒化索拉貝隆 (D90=6 µm)	0	51	68	78	86	91	93

實施例5：微粒化索拉貝隆錠劑之效力的評估

一項2b期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組研究係設計成用來評估每日兩次投予成年女性個體達12週的微粒化索拉貝隆錠劑(索拉貝隆D90係約4.22-7.65微米)的效力、安全性及耐受性。選擇具有至少6個月的膀胱過動症症狀(頻率、急迫性及主要尿失禁)之適格女性個體用於研究。使符合預先指定準則的適格個體以1:1:1隨機化，以接受微粒化索拉貝隆立即釋放錠劑、低藥量或高藥量或匹配的安慰劑。研究目標是：(a)評估每日投予兩次125 mg或175 mg微粒化索拉貝隆立即釋放錠劑至患有OAB之成年女性個體的效力；((b)評估每日投予兩次125 mg或175 mg微粒化索拉貝隆立即釋放錠劑至患有OAB之成年女性個體的安全性和耐受性。

此研究的主要效力終點是MITT (初步分析)群體在第12週時每24小時平均排尿次數距基線的變化。每日兩次用微粒化索拉貝隆125 mg治療在第12週時距基線平均減少了每24小時排尿近4次(-3.86)。微粒化索拉貝隆125 mg與安慰劑組之間的比對係統計學上顯著的(安慰劑-經校正減少= -0.82; p = 0.0134)。相反地，在第12週，安慰劑組排尿的平均減少量超過了索拉貝隆175 mg組距基線的平均減少量(安慰劑-經校正 增加；p = 0.0428)。表8及圖9A和9B整理了使用LOCF的MITT (初步分析)群體的結果。 表8 在第12 週時使用LOCF 的MITT 群體每24 小時平均排尿次數距基線的變化

訪視	治療	n	平均	SD	距安慰劑的平均差異	p 值
基線	安慰劑	112	11.22	2.528	—	—
微粒化索拉貝隆125 mg錠劑	114	11.87	2.807	—	—
微粒化索拉貝隆 175 mg錠劑	108	11.26	2.351	—	—
第12週	安慰劑	112	-3.04	2.334	—	—
微粒化索拉貝隆125 mg錠劑	114	-3.86	2.892	-0.82	0.0134
微粒化索拉貝隆175 mg錠劑	108	-2.36	2.127	0.68	0.0428
縮寫：ANOVA=變異數分析；LOCF = 最後觀察值推估；MITT =改良的治療意向；n =觀察次數；SD =標準差。 以各活性治療組與安慰劑之間的對比之ANOVA模型獲得P-值。 ANOVA模型是：距基線值的變化=治療。 若訪問資料遺漏，則使用最後一次可取得的基線後資料。 排除具有僅1個定量基線後日記天數的個體。

此外，微粒化索拉貝隆125 mg組及175 mg組分別與距基線到第12週之急迫性失禁事件的72%和67%降低有關。在第8週時，索拉貝隆125 mg組及175 mg組與安慰劑相比之統計顯著差異係顯而易見。

在第12週時，觀察到微粒化索拉貝隆125 mg組及175 mg組與安慰劑相比在尿急評估距基線的平均變化之統計顯著差異。在第4週和第8週時，索拉貝隆175 mg組與安慰劑組之統計顯著差異亦被證實。

在第8週和第12週時，證實了微粒化索拉貝隆125 mg組與安慰劑相比在每24小時尿急事件距基線的平均次數之統計顯著降低。在PP分析中，距基線的尿急事件減少係稍微較高，其證實了在第8週時的微粒化索拉貝隆125 mg組及175 mg組與安慰劑相比及第12週時的微粒化索拉貝隆125 mg組與安慰劑相比之顯著降低。

亦證實了微粒化索拉貝隆125 mg組及175 mg組在乾燥率%距基線之統計顯著降低。 實施例6：微粒化及未微粒化索拉貝隆錠劑的藥物動力學及臨床效力之比對

以非微粒化索拉貝隆進行的第2期概念驗證研究的比對。(Ohlstein等人，“A multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial of the β3-adrenoceptor agonist solabegron for overactive bladder”, European Urology, 62(5): 834-840 June 5, 2012)及第2期試驗(實施例9)支持該醫藥組成物中的索拉貝隆之微粒化對於OAB患者的藥物動力學係不可預期地具有顯著且有意義的影響。

如表9和圖10所示，實施例5研究中的125 mg微粒化索拉貝隆錠劑(D90，4.22-7.65微米)與未微粒化錠劑相比時展現出增加的平均AUC (24小時)和平均Cmax。 表9 ：給藥125 mg 未微粒化及微粒化索拉貝隆錠劑後的藥物動力學及臨床效力之比對

藥量	平均 C max (ng/mL)	平均AUC(24小時)(ng.hr/mL)
125 mg (34.6微米D90粒徑)未微粒化	1680	14,988
125 mg (4.22-7.65微米D90粒徑)	2764	20,920

出乎意料地，以微粒化索拉貝隆錠劑治療造成曝露量(AUC)增加約40%。

藉由微粒化調配物達到之較高曝露位準允許減少投予至患者所需的索拉貝隆量(藥量)。舉例來說，基於表9呈現的資料，就125 mg微粒化索拉貝隆調配物而言，100 mg藥量的索拉貝隆被預測提供比125 mg藥量的未微粒化索拉貝隆更佳的曝露量(表10)。 表10：給藥100 mg (經計算)微粒化索拉貝隆及125 mg微粒化索拉貝隆後之藥物動力學

藥量(微粒化API)	C max(ng/mL)	AUC 48(ng.hr/mL)
100mg(計算)	2,040	17,000
125mg	2,764	22,239

(無)

圖1顯示未微粒化之75 mg索拉貝隆錠劑組成物的溶解曲線。

圖2顯示未微粒化之100 mg索拉貝隆錠劑組成物的溶解曲線。

圖3顯示未微粒化之125 mg索拉貝隆錠劑組成物的溶解曲線。

圖4顯示未微粒化之175 mg索拉貝隆錠劑組成物的溶解曲線。

圖5A與5B顯示微粒化之125 mg索拉貝隆錠劑組成物(A)及不同時間點之對應值(B)的例示溶解曲線。

圖6A與6B顯示微粒化之175 mg索拉貝隆錠劑組成物(A)及不同時間點之對應值(B)的例示溶解曲線。

圖7顯示未微粒化及微粒化之125 mg索拉貝隆錠劑的溶解曲線之比對。

圖8顯示未微粒化及微粒化之175 mg索拉貝隆錠劑的溶解曲線之比對。

圖9A及9B顯示實施例5之第2b期臨床研究中使用的微粒化索拉貝隆之效力資料。

圖10顯示未微粒化索拉貝隆125 mg及微粒化索拉貝隆125 mg的臨床效力之比對。臨床有意義的改善相對於當前的β3治療米拉貝隆(Myrbetriq)係提高15% - 20%。

Claims (23)

1. 一種醫藥組成物，包含約75 mg至約125 mg之微粒化索拉貝隆或其醫藥上可接受之鹽或衍生物以及醫藥上可接受之賦形劑，其中至少90%的該微粒化索拉貝隆具有約0.1微米至30微米的粒徑。
2. 如請求項1之醫藥組成物，其中該醫藥上可接受之賦形劑係選自由以下組成之群：填充劑、崩散劑、結合劑、濕潤劑、潤滑劑及助滑劑或其等之組合。
3. 如請求項1或2之醫藥組成物，其中該賦形劑係選自由以下組成之群：甘露醇、泊洛沙姆188 (poloxamer 188)、甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、硬脂酸鎂、膠體二氧化矽及聚乙烯醇或其等之組合。
4. 如請求項1或2之醫藥組成物，其中該賦形劑係選自由以下組成之群：蔗糖、小麥澱粉、微晶纖維素、滑石、乳糖單水合物、碳酸鈣、二氧化鈦、硬脂酸、交聯羧甲基纖維素鈉、普維酮(povidone)、聚乙二醇8000、膠體二氧化矽、氧化鐵、羧甲基纖維素鈉、白蠟、硬脂酸鎂及棕櫚蠟(carnauba wax)或其等之組合。
5. 如請求項1或2之醫藥組成物，其中該賦形劑係選自由以下組成之群：膠體無水矽土、磷酸氫鈣二水合物、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素(hypromellose)、硬脂酸鎂、羧甲基澱粉鈉(sodium starch glycolate)(pH 3.0至5.0)、硬脂酸及二氧化鈦或其等之組合。
6. 如請求項1之醫藥組成物，其更包含一或多個選自妥斯平(trospium)或托特羅定(tolterodine)之額外治療劑。
7. 如請求項1之醫藥組成物，其中該組成物係錠劑、膠囊、粒劑或粉劑。
8. 如請求項1之醫藥組成物，其中該組成物係立即釋放組成物、修飾釋放組成物或其等之組合。
9. 一種在一有所需求之個體中治療膀胱過動症或其一或多個症狀的方法，該方法包含對該個體口服投予一醫藥組成物，該醫藥組成物包含一治療有效量之約75 mg至約125 mg的微粒化索拉貝隆或其醫藥上可接受之鹽或衍生物以及醫藥上可接受之賦形劑，其中至少90%的索拉貝隆顆粒具有約0.1微米至30微米之粒徑。
10. 如請求項9之方法，其中該醫藥組成物係每日投予兩次。
11. 如請求項9之方法，其中該組成物係立即釋放組成物。
12. 如請求項9之方法，其中該一或多個症狀係選自尿急頻率增加、夜尿、排尿頻率增加和尿失禁以及其等之組合。
13. 如請求項9之方法，其更包含該方法包含對該個體投予一或多個選自由以下組成之群之額外治療劑：抗毒蕈鹼劑(antimuscarinic agents)、α腎上腺素受體阻斷劑、肉毒桿菌毒素、嘌呤類、***素、瞬時受體電位(TRP)蛋白抑制劑、***素、經皮脛神經刺激劑、薦神經刺激劑、5-α還原酶抑制劑、磷酸二酯酶-5抑制劑、β-3腎上腺素受體促效劑及其等之組合。
14. 如請求項13之方法，其中該額外治療劑係抗毒蕈鹼劑。
15. 如請求項14之方法，其中該抗毒蕈鹼劑係妥斯平或托特羅定。
16. 一種在一有所需求之個體中治療腸躁症候群及類似之胃腸道病症的方法，該方法包含對該個體口服投予一醫藥組成物，該醫藥組成物包含一治療有效量之約50 mg至約125 mg的微粒化索拉貝隆或其醫藥上可接受之鹽或衍生物以及醫藥上可接受之賦形劑，其中至少90%的索拉貝隆顆粒具有約0.1微米至30微米之粒徑。
17. 一種在一有所需求之個體中治療發炎性腸道疾病的方法，該方法包含對該個體口服投予一醫藥組成物，該醫藥組成物包含一治療有效量之約50 mg至約125 mg的微粒化索拉貝隆或其醫藥上可接受之鹽或衍生物以及醫藥上可接受之賦形劑，其中至少90%的索拉貝隆顆粒具有約0.1微米至30微米之粒徑。
18. 一種在一有所需求之個體中治療膀胱過動症或其一或多個症狀的方法，該方法包含對該個體口服投予一醫藥組成物，該醫藥組成物包含一治療有效量之微粒化索拉貝隆或其醫藥上可接受之鹽或衍生物，其中該醫藥組成物達到約17,000 ng.hr/mL至約23,000 ng.hr/mL之目標AUC ₄₈。
19. 如請求項18之方法，其中該治療有效量之微粒化索拉貝隆係約100 mg。
20. 如請求項19之方法，其中該醫藥組成物係每日投予兩次。
21. 一種在一有所需求之個體中治療膀胱過動症或其一或多個症狀的方法，該方法包含對該個體口服投予一醫藥組成物，該醫藥組成物包含一治療有效量之微粒化索拉貝隆或其醫藥上可接受之鹽或衍生物，其中該醫藥組成物達到約14,000 ng.hr/mL至約29,000 ng.hr/mL之目標AUC ₄₈。
22. 如請求項21之方法，其中該治療有效量之微粒化索拉貝隆係約100 mg。
23. 如請求項22之方法，其中該醫藥組成物係每日投予兩次。

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