TW202330515A - 聯苯衍生物及其應用 - Google Patents
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Abstract
一種聯苯衍生物、其製法以及其在製備治療相關疾病藥物中的應用，具體涉及式（I）所示化合物、其藥學上可接受的鹽。
Description
本發明涉及一種聯苯衍生物、其製法以及其在製備治療相關疾病中的應用，具體涉及式（I）所示化合物及其藥學上可接受的鹽。
本申請主張如下優先權：PCT/CN2022/072583，申請日2022年01月18日；CN202210168968.X，申請日2022年02月23日。
程序性細胞死亡分子1（PD-1）又被稱為CD279，是CD28/CTLA-4受體家族中重要的免疫抑制分子，是一種含有268個胺基酸殘基的膜蛋白，廣泛表達於T細胞、巨噬細胞、B細胞等多種免疫細胞表面，其配體是PD-L1和PD-L2。PD- L1是由CD274基因編碼並主要表達於腫瘤細胞、樹突狀細胞和巨噬細胞表面的蛋白。PD-1和PD-L1結合後，PD-1/PD-L1訊號通路被活化，進而抑制T細胞的活性化，造成T細胞失能，有助於腫瘤細胞的免疫逃逸。PD-1的另一個配體PD-L2主要表達於樹突狀細胞、巨噬細胞和B細胞表面，與炎症及自身免疫性疾病相關。
PD-1透過與其配體PD-L1結合，並去磷酸化TCR訊號通路上的多個關鍵分子，從而發揮對免疫應答的負性調節作用。在健康機體中，PD-1/PD-L1這一訊號通路的活化可避免因過度免疫反應造成的周圍組織損傷，從而減少自身免疫性疾病的發生。但在腫瘤微環境的誘導下，PD-1、PD-L1的表達均異常升高，腫瘤細胞可以透過這些PD-L1分子與T細胞上的PD-1的結合成功逃避機體免疫系統的識別和攻擊。PD-(L)1單抗可以阻斷這種“腫瘤免疫逃逸機制”，恢復患者自身的免疫系統抗癌功能。
目前，靶向PD-1 / PD-L1途徑的市售藥物都是單株抗體（mAb）。2014年，美國食品和藥物管理局（FDA）批准了將PD-1分子靶向市場的前兩種單株抗體（Pembrolizumab和Nivolumab）。在接下來的幾年中，另外三種靶向PD-L1分子的mAb（Atezolizumab，Durvalumab和Avelumab）出現在市場上。以上這些都是生物大分子，其自身具有顯著的缺陷，如易被蛋白酶分解，在體內穩定性較差，需經注射給藥；產品質量不易控制，生產技術要求高；大量製備和純化比較困難，生產成本高及易產生免疫原性等。而小分子PD-1/PD-L1抑制劑越來越受到關注，Incyte的PD- L1小分子抑制劑INCB86550 (WO2018119263，WO2019191707) 和Gilead的PD- L1小分子抑制劑GS-4224 (US20180305315，WO2019160882) 已進入臨床2期，BMS苄基苯基醚類的小分子PD-1/PD-L1抑制劑(WO2015034820，WO2015160641)在臨床前研究階段。由於小分子藥物能夠穿過細胞膜作用於細胞內靶點，儲存運輸方便，生產成本較低，無免疫原性及通常可口服給藥等優勢。因此，研究開發PD-1/PD-L1的小分子阻斷劑具有廣闊的應用前景。
本發明提供式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中，
R
1和R
2分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、CN和C
1-3烷基，所述C
1-3烷基任選被1、2或3個鹵素取代；
R
3選自H、CN、C
1-3烷基、C
1-3烷氧基和C
1-3烷胺基，所述C
1-3烷基、C
1-3烷氧基和C
1-3烷胺基分別獨立地任選被1、2或3個鹵素取代；
R
4和R
5分別獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6烷胺基、C
3-6環烷基和-C
1-3烷基-(3-6元雜環烷基)，所述C
1-6烷基、C
1-6烷胺基、C
3-6環烷基和-C
1-3烷基-(3-6元雜環烷基)分別獨立地任選被1、2或3個R
a取代；
或者，R
4和R
5連接形成3~8元雜環烷基，所述3~8元雜環烷基任選被1、2或3個R
b取代；
R
6選自任選被1、2或3個R
c取代的C
1-3烷基；
L選自任選被1、2或3個R
d取代的-C
1-6烷基-；
X選自CH和N；
Y選自CH和N；
Z
1選自單鍵和CH
2；
Z
2選自CH和N；
R
a選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、C
1-3烷胺基、C
1-3烷氧基和C
1-3烷基，所述C
1-3烷胺基、C
1-3烷氧基和C
1-3烷基分別獨立地任選被1、2或3個R取代；
R
b選自CN、F、Cl、Br、I、OH、-C(=O)NH
2、C
1-3烷胺基、C
1-3烷氧基和C
1-3烷基；
R
c選自F、Cl、Br、I、CN、OH、=O和NH
2；
R
d選自F、Cl、Br、I、CN、OH、=O和NH
2；
R選自F、Cl、Br、I、CN、OH、=O和NH
2；
所述3-6元雜環烷基和3~8元雜環烷基分別獨立地包含1、2或3個分別獨立地選自N、O、S和NH的雜原子或雜原子團。
在本發明的一些方案中，上述Z
2選自CH，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述R
1和R
2分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、CN、CF
3和CH
3，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述R
3選自H、CN、CH
3、-OCH
3和
，所述CH
3、-OCH
3和
分別獨立地任選被1、2或3個鹵素取代，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述R
3選自H、CN、CH
3、-OCH
3、
和
，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述R
4和R
5分別獨立地選自H、C
1-4烷基、C
1-3烷胺基、環丙基和
，所述C
1-4烷基、C
1-3烷胺基、環丙基和
分別獨立地任選被1、2或3個R
a取代，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述R
a選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、-NHCH
3、-OCH
3、-CH
2OH和CH
3，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述R
4和R
5分別獨立地選自H、
、
、
、
和
，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述R
4選自H、
、
、
、
和
，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述R
5選自H、
、
、
、
和
，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述R
4和R
5連接形成吡咯烷基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、氮雜環丁烷基和2-氮雜螺[3.3]庚烷基，所述吡咯烷基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、氮雜環丁烷基和2-氮雜螺[3.3]庚烷基分別獨立地任選被1、2或3個R
b取代，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述R
b選自CN、OH、-C(=O)NH
2、-OCH
3和CH
3，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述R
4和R
5連接形成
、
、
、
、
、
、
和
，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述R
6選自CH
3，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述L選自
和
，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述結構單元
選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
和
，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述結構單元
選自
和
，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述化合物選自
、
、
和
，
其中，R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、Z
1如本發明所定義，R
7和R
8選自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、=O和NH
2。
在本發明的一些方案中，上述化合物選自
，
其中，R
1、R
2、R
3、R
6、Z
1、Z
2、X和Y如本發明所定義，
環A選自3~8元雜環烷基，
R
9和R
10分別獨立地選自H、CN、F、Cl、Br、I、OH、-C(=O)NH
2、C
1-3烷胺基、C
1-3烷氧基和C
1-3烷基。
本發明還提供化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，化合物選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
和
。
在本發明的一些方案中，上述化合物選自
、
、
和
。
本發明還提供上述化合物或其藥學上可接受的鹽在製備PD-1/PD-L1抑制劑中的應用。
在本發明的一些方案中，上述PD-1/PD-L1抑制劑是抗腫瘤藥物。
技術效果
本發明化合物對PD-1/PD-L1訊號通路過度活化有良好的抑制效果，進而獲得了優良的抑制腫瘤生長的活性。
定義和說明
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
這裡所採用的術語“藥學上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的鹽，由本發明發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或鹼製備。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以透過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的鹼與這類化合物接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽包括鈉、鉀、鈣、銨、有機胺或鎂鹽或類似的鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以透過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物接觸的方式獲得酸加成鹽。藥學上可接受的酸加成鹽的實例包括無機酸鹽，所述無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氫根，磷酸、磷酸一氫根、磷酸二氫根 、硫酸、硫酸氫根、氫碘酸、亞磷酸等；以及有機酸鹽，所述有機酸包括如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、苦杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸和甲磺酸等類似的酸；還包括胺基酸（如精胺酸等）的鹽，以及如葡萄糖醛酸等有機酸的鹽。本發明的某些特定的化合物含有鹼性和酸性的官能團，從而可以被轉換成任一鹼或酸加成鹽。
本發明的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或鹼基的母體化合物透過常規化學方法合成。一般情況下，這樣的鹽的製備方法是：在水或有機溶劑或兩者的混合物中，經由游離酸或鹼形式的這些化合物與化學計量的適當的鹼或酸反應來製備。
本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發明設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)- 和 (+)-對映體、(R)- 和 (S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本發明的範圍之內。
除非另有說明，術語“對映異構體”或者“旋光異構體”是指互為鏡像關係的立體異構體。
除非另有說明，術語“順反異構體”或者“幾何異構體”系由因雙鍵或者成環碳原子單鍵不能自由旋轉而引起。
除非另有說明，術語“非對映異構體”是指分子具有兩個或多個手性中心，並且分子間為非鏡像的關係的立體異構體。
除非另有說明，“(+)”表示右旋，“(-) ”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有說明，用楔形實線鍵（
）和楔形虛線鍵（
）表示一個立體中心的絕對構型，用直形實線鍵（
）和直形虛線鍵（
）表示立體中心的相對構型，用波浪線（
）表示楔形實線鍵（
）或楔形虛線鍵（
），或用波浪線（
）表示直形實線鍵（
）和直形虛線鍵（
）。
除非另有說明，術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指在室溫下，不同官能團異構體處於動態平衡，並能很快的相互轉化。若互變異構體是可能的 (如在溶液中)，則可以達到互變異構體的化學平衡。例如，質子互變異構體 (proton tautomer) (也稱質子轉移互變異構體 (prototropic tautomer)) 包括透過質子遷移來進行的互相轉化，如酮-烯醇異構化和亞胺-烯胺異構化。價鍵異構體 (valence tautomer) 包括一些成鍵電子的重組來進行的相互轉化。其中酮-烯醇互變異構化的具體實例是戊烷-2,4-二酮與4-羥基戊-3-烯-2-酮兩個互變異構體之間的互變。
除非另有說明，術語“富含一種異構體”、“異構體富集”、“富含一種對映體”或者“對映體富集”指其中一種異構體或對映體的含量小於100%，並且，該異構體或對映體的含量大於等於60%，或者大於等於70%，或者大於等於80%，或者大於等於90%，或者大於等於95%，或者大於等於96%，或者大於等於97%，或者大於等於98%，或者大於等於99%，或者大於等於99.5%，或者大於等於99.6%，或者大於等於99.7%，或者大於等於99.8%，或者大於等於99.9%。
除非另有說明，術語“異構體過量”或“對映體過量”指兩種異構體或兩種對映體相對百分數之間的差值。例如，其中一種異構體或對映體的含量為90%，另一種異構體或對映體的含量為10%，則異構體或對映體過量（ee值）為80%。
可以透過的手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(R)-和(S)-異構體以及D和L異構體。如果想得到本發明某化合物的一種對映體，可以透過不對稱合成或者具有手性佐劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。 或者，當分子中含有鹼性官能團（如胺基）或酸性官能團（如羧基）時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後透過本領域所習知的常規方法進行非對映異構體拆分，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是透過使用色譜法完成的，所述色譜法採用手性固定相，並任選地與化學衍生法相結合（例如由胺生成胺基甲酸鹽）。
本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚（
3H），碘-125（
125I）或C-14（
14C）。又例如，可用重氫取代氫形成氘代藥物，氘與碳構成的鍵比普通氫與碳構成的鍵更堅固，相比於未氘化藥物，氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本發明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發明的範圍之內。
術語“任選”或“任選地”指的是隨後描述的事件或狀況可能但不是必需出現的，並且該描述包括其中所述事件或狀況發生的情況以及所述事件或狀況不發生的情況。
術語“被取代的”是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，取代基可以包括重氫和氫的變體，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為氧（即=O）時，意味著兩個氫原子被取代。氧取代不會發生在芳香基上。術語“任選被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有規定，取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的。
當任何變量（例如R）在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被0-2個R所取代，則所述基團可以任選地至多被兩個R所取代，並且每種情況下的R都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
當一個連接基團的數量為0時，比如-(CRR)
0-，表示該連接基團為單鍵。
當其中一個變量選自單鍵時，表示其連接的兩個基團直接相連，比如A-L-Z中L代表單鍵時表示該結構實際上是A-Z。
當一個取代基為空缺時，表示該取代基是不存在的，比如A-X中X為空缺時表示該結構實際上是A。當所列舉的取代基中沒有指明其透過哪一個原子連接到被取代的基團上時，這種取代基可以透過其任何原子相鍵合，例如，吡啶基作為取代基可以透過吡啶環上任意一個碳原子連接到被取代的基團上。
當所列舉的連接基團沒有指明其連接方向，其連接方向是任意的，例如，
中連接基團L為-M-W-，此時-M-W-既可以按與從左往右的讀取順序相同的方向連接環A和環B構成
，也可以按照與從左往右的讀取順序相反的方向連接環A和環B構成
。所述連接基團、取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
除非另有規定，當某一基團具有一個或多個可連接位點時，該基團的任意一個或多個位點可以透過化學鍵與其他基團相連。當該化學鍵的連接方式是不定位的，且可連接位點存在H原子時，則連接化學鍵時，該位點的H原子的個數會隨所連接化學鍵的個數而對應減少變成相應價數的基團。所述位點與其他基團連接的化學鍵可以用直形實線鍵（
）、直形虛線鍵（
）、或波浪線（
）表示。例如-OCH
3中的直形實線鍵表示透過該基團中的氧原子與其他基團相連；
中的直形虛線鍵表示透過該基團中的氮原子的兩端與其他基團相連；
中的波浪線表示透過該苯基基團中的1和2位碳原子與其他基團相連；
表示該哌啶基上的任意可連接位點可以透過1個化學鍵與其他基團相連，至少包括
、
、
、
這4種連接方式，即使-N-上畫出了H原子，但是
仍包括
這種連接方式的基團，只是在連接1個化學鍵時，該位點的的H會對應減少1個變成相應的一價哌啶基。
除非另有規定，環上原子的數目通常被定義為環的元數，例如，“5-7元環”是指環繞排列5-7個原子的“環”。
除非另有規定，術語“C
1-6烷基”用於表示直鏈或支鏈的由1至6個碳原子組成的飽和碳氫基團。所述C
1-6烷基包括C
1-5、C
1-4、C
1-3、C
1-2、C
2-6、C
2-4、C
6和C
5烷基等；其可以是一價（如甲基）、二價（如亞甲基）或者多價（如次甲基）。C
1-6烷基的實例包括但不限於甲基 (Me)、乙基 (Et)、丙基 (包括n-丙基和異丙基)、丁基 (包括n-丁基，異丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基 (包括n-戊基，異戊基和新戊基)、己基等。
除非另有規定，術語“C
1-4烷基”用於表示直鏈或支鏈的由1至4個碳原子組成的飽和碳氫基團。所述C
1-4烷基包括C
1-2、C
1-3和C
2-3烷基等；其可以是一價（如甲基）、二價（如亞甲基）或者多價（如次甲基）。C
1-4烷基的實例包括但不限於甲基 (Me)、乙基 (Et)、丙基 (包括n-丙基和異丙基)、丁基 (包括n-丁基，異丁基，s-丁基和t-丁基)等。
除非另有規定，術語“C
1-3烷基”用於表示直鏈或支鏈的由1至3個碳原子組成的飽和碳氫基團。所述C
1-3烷基包括C
1-2和C
2-3烷基等；其可以是一價（如甲基）、二價（如亞甲基）或者多價（如次甲基）。C
1-3烷基的實例包括但不限於甲基 (Me)、乙基 (Et)、丙基 (包括n-丙基和異丙基) 等。
除非另有規定，術語“C
1-6烷氧基”表示透過一個氧原子連接到分子的其餘部分的那些包含1至6個碳原子的烷基基團。所述C
1-6烷氧基包括C
1-4、C
1-3、C
1-2、C
2-6、C
2-4、C
6、C
5、C
4和C
3烷氧基等。C
1-6烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基 (包括正丙氧基和異丙氧基)、丁氧基 (包括n-丁氧基、異丁氧基、s-丁氧基和t-丁氧基)、戊氧基 (包括n-戊氧基、異戊氧基和新戊氧基)、己氧基等。
除非另有規定，術語“C
1-3烷氧基”表示透過一個氧原子連接到分子的其餘部分的那些包含1至3個碳原子的烷基基團。所述C
1-3烷氧基包括C
1-2、C
2-3、C
3和C
2烷氧基等。C
1-3烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基 (包括正丙氧基和異丙氧基)等。
除非另有規定，術語“C
1-6烷胺基”表示透過胺基連接到分子的其餘部分的那些包含1至6個碳原子的烷基基團。所述C
1-6烷胺基包括C
1-4、C
1-3、C
1-2、C
2-6、C
2-4、C
6、C
5、C
4、C
3和C
2烷胺基等。C
1-6烷胺基的實例包括但不限於-NHCH
3、-N(CH
3)
2、-NHCH
2CH
3、-N(CH
3)CH
2CH
3、-N(CH
2CH
3)(CH
2CH
3)、-NHCH
2CH
2CH
3、-NHCH
2(CH
3)
2、-NHCH
2CH
2CH
2CH
3等。
除非另有規定，術語“C
1-3烷胺基”表示透過胺基連接到分子的其餘部分的那些包含1至3個碳原子的烷基基團。所述C
1-3烷胺基包括C
1-2、C
3和C
2烷胺基等。C
1-3烷胺基的實例包括但不限於-NHCH
3、-N(CH
3)
2、-NHCH
2CH
3、-N(CH
3)CH
2CH
3、-NHCH
2CH
2CH
3、-NHCH
2(CH
3)
2等。
除非另有規定，術語“鹵代素”或“鹵素”本身或作為另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。
除非另有規定，“C
3-6環烷基”表示由3至6個碳原子組成的飽和環狀碳氫基團，其為單環和雙環體系，所述C
3-6環烷基包括C
3-5、C
4-5和C
5-6環烷基等；其可以是一價、二價或者多價。C
3-6環烷基的實例包括，但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
除非另有規定，術語“3-8元雜環烷基”本身或者與其他術語聯合分別表示由3至8個環原子組成的飽和環狀基團，其1、2、3或4個環原子為獨立選自O、S和N的雜原子，其餘為碳原子，其中氮原子任選地被季銨化，氮和硫雜原子可任選被氧化 (即NO和S(O)
p，p是1或2)。其包括單環和雙環體系，其中雙環體系包括螺環、并環和橋環。此外，就該“3-8元雜環烷基”而言，雜原子可以佔據雜環烷基與分子其餘部分的連接位置。所述3-8元雜環烷基包括3-6元、3-5元、4-6元、5-6元、4元、5元和6元雜環烷基等。3-8元雜環烷基的實例包括但不限於氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氫噻吩基 (包括四氫噻吩-2-基和四氫噻吩-3-基等)、四氫呋喃基 (包括四氫呋喃-2-基等)、四氫吡喃基、哌啶基 (包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌𠯤基 (包括1-哌𠯤基和2-哌𠯤基等)、嗎福林基 (包括3-嗎福林基和4-嗎福林基等)、二㗁烷基、二噻烷基、異㗁唑烷基、異噻唑烷基、1,2-㗁𠯤基、1,2-噻嗪基、六氫嗒𠯤基、高哌𠯤基、高哌啶基或二氧雜環庚烷基等。
除非另有規定，術語“3-6元雜環烷基”本身或者與其他術語聯合分別表示由3至6個環原子組成的飽和環狀基團，其1、2、3或4個環原子為獨立選自O、S和N的雜原子，其餘為碳原子，其中氮原子任選地被季銨化，碳、氮和硫雜原子可任選被氧化(即C(=O)、NO和S(O)p，p是1或2)。其包括單環和雙環體系，其中雙環體系包括螺環、并環和橋環。此外，就該“3-6元雜環烷基”而言，雜原子可以佔據雜環烷基與分子其餘部分的連接位置。所述3-6元雜環烷基包括4-6元、5-6元、4元、5元和6元雜環烷基等。3-6元雜環烷基的實例包括但不限於氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氫噻吩基 (包括四氫噻吩-2-基和四氫噻吩-3-基等)、四氫呋喃基 (包括四氫呋喃-2-基等)、四氫吡喃基、哌啶基 (包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌𠯤基 (包括1-哌𠯤基和2-哌𠯤基等)、嗎福林基 (包括3-嗎福林基和4-嗎福林基等)、二㗁烷基、二噻烷基、異㗁唑烷基、異噻唑烷基、1,2-㗁𠯤基、1,2-噻嗪基、六氫嗒𠯤基、高哌𠯤基或高哌啶基等。
本發明的化合物可以透過本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
本發明的化合物可以透過本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的常規方法來確認結構，如果本發明涉及化合物的絕對構型，則該絕對構型可以透過本領域常規技術手段予以確證。例如單晶X射線繞射法（SXRD），把培養出的單晶用Bruker D8 venture繞射儀收集繞射強度數據，光源為CuKα輻射，掃描方式：φ/ω 掃描，收集相關數據後，進一步採用直接法(Shelxs97)解析晶體結構，便可以確證絕對構型。
本發明所使用的溶劑可經市售獲得。
如無特殊說明，本發明中矽膠柱層析、矽膠色譜柱層析和矽膠薄層色譜板中所用試劑配比均為體積比。
本發明採用下述縮略詞：HATU代表O-(7-氮雜苯并***-1-基）-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸鹽；DMSO代表二甲亞碸；CD
3OD代表氘代甲醇；CDCl
3代表氘代氯仿；TBSO代表第三丁基二甲基矽基氧基。
化合物依據本領域常規命名原則或者使用ChemDraw®軟體命名，市售化合物採用供應商目錄名稱。
下面透過實施例對本發明進行詳細描述，但並不意味著對本發明任何不利限制。本發明的化合物可以透過本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。對本發明所屬技術領域具有通常知識者而言，在不脫離本發明精神和範圍的情況下針對本發明具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。
中間體A
第一步
將化合物A-1（10 克，48.43 毫莫耳）和化合物A-2（15.99 克，62.96 毫莫耳）溶於二㗁烷中（100毫升），向反應液中加入1，1'-雙（二苯基磷）二茂鐵氯化鈀（3.54 克，4.84 毫莫耳）和乙酸鉀（11.88 克，121.08 毫莫耳），反應混合物置換氣體後在氮氣保護下80℃攪拌15小時，反應完畢，將反應混合物過濾濃縮，得粗產品中間體A。MS-ESI 計算值[M+H]
+254，實測值254。
中間體B
第一步
將化合物B-1（20 克，144.80 毫莫耳）和丙酮酸乙酯（84.07 克，723.99 毫莫耳）混合，並在20℃條件下攪拌15分鐘。然後加入三氯氧磷（222.02 克，1.45 莫耳）並在100℃條件下攪拌1小時。反應完畢，將反應液倒入冰水（1 升），碳酸鈉調節pH至7，用乙酸乙酯（150 毫升×2）萃取，有機相用飽和食鹽水（100 毫升×2）洗滌，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，殘餘物透過矽膠柱層析（石油醚:乙酸乙酯=15：1到3：1）純化得到化合物B-2。MS-ESI 計算值[M+H]
+236.8 實測值236.8。
第二步
將化合物B-2（16.8 克，70.99 毫莫耳）和氰基硼氫化鈉（13.387 克，212.97 毫莫耳）溶於醋酸（100毫升），反應液在氮氣保護下20℃反應1小時。反應完畢後，將反應液倒入冰水，碳酸鈉調節pH至7，用乙酸乙酯（200 毫升×2）萃取，有機相用飽和食鹽水（100 毫升×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到化合物B-3直接用於下一步驟無需進一步純化。MS-ESI 計算值[M+H]
+240.8，實測值240.8。
第三步
將化合物B-3（23 克，95.56 毫莫耳）溶於二氯甲烷（200 毫升）中，加入二碳酸二第三丁酯（31.28 克，143.34 毫莫耳），三乙胺（29.01 克，286.68 毫莫耳），25℃攪拌0.5小時。反應完畢，往反應液中加水（300毫升），用二氯甲烷（200毫升×2）萃取，有機相用飽和食鹽水（150毫升×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物透過矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=15：1到5：1)純化得到化合物B-4。MS-ESI 計算值[M+H]
+340.8，實測值340.8。
第四步
將化合物B-4（500 毫克，1.38 毫莫耳）溶於甲醇（10 毫升），接著向反應液中加入甲醇鈉（744.99 毫克，13.79 毫莫耳），在70℃下攪拌10小時。反應完畢後，將反應液倒入飽和氯化銨（10 毫升）水溶液中，用乙酸乙酯30 毫升（10 毫升×3）萃取，合併的有機相經飽和食鹽水30 毫升（10 毫升×3）洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾減壓濃縮得到化合物B-5。MS-ESI 計算值[M+H]
+308，實測值308。
第五步
將化合物B-5（400 毫克，1.30 毫莫耳）溶於N，N-二甲基甲醯胺（5 毫升），接著向反應液中加入碘乙烷（1.01 克，6.49 毫莫耳）和碳酸鉀（359.59 毫克，2.59 毫莫耳），在60℃下攪拌10小時。反應完成後，加水（10 毫升）稀釋後用乙酸乙酯40 毫升（20 毫升×2）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水40 毫升（20 毫升×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品用矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯=10：1到3：1）得到化合物B-6。MS-ESI 計算值[M+H]
+337，實測值337。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.53 (s, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 4.51 (q, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 3.68 (t, 2 H), 2.79 (br t, 2 H), 1.67 (br s, 9 H), 1.43 - 1.48 (m, 3 H).
第六步
將化合物B-6（300 毫克，891.84 微莫耳）溶於乙酸乙酯（3 毫升）中，然後滴加氯化氫的乙酸乙酯溶液（4 莫耳/升，1.11 毫升），在20℃下攪拌0.5小時。反應完成後，減壓濃縮得到化合物B-7的鹽酸鹽。
MS-ESI 計算值[M+H]
+236，實測值236。
第七步
將化合物B-7（250 毫克，916.67 微莫耳，鹽酸鹽）和化合物B-8（319.5 毫克，1.83 毫莫耳）溶於二氯甲烷（3 毫升）中，然後加入N，N-二異丙基乙胺（118.47 毫克，916.67 微莫耳）和三乙氧基硼氫化鈉（582.84 毫克，2.75 毫莫耳），在20℃下反應2小時。反應完成後，將反應液過濾減壓濃縮，剩餘物經矽膠薄層色譜板（石油醚：乙酸乙酯=3：1）分離得到中間體B。MS-ESI 計算值[M+H]
+395，實測值395。
中間體D
第一步
將中間體A（600 毫克，2.37 毫莫耳）和化合物D-1（511.84 毫克，1.89 毫莫耳）溶於二㗁烷（10 毫升），然後加入1，1-雙（二苯基磷)二茂鐵氯化鈀（173.16 毫克，236.66 微莫耳）和碳酸鉀（981.22 毫克，7.10 毫莫耳），用氮氣置換溶液中的空氣3次，反應液在氮氣保護下80℃攪拌12小時。反應完成後，用20 毫升水稀釋，並用乙酸乙酯60 毫升（20 毫升× 3）萃取，有機相用飽和食鹽水40 毫升（20 毫升×2）洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，過濾減壓濃縮。剩餘物經矽膠薄層色譜板（石油醚：乙酸乙酯=5：1）分離得到化合物D-2 。MS-ESI 計算值[M+H]+ 317，實測值317。
第二步
將化合物D-2（8 克，25.24 毫莫耳）和化合物A-2（7.05 克，27.76 毫莫耳）溶於二㗁烷（100毫升）中，然後加入1，1-雙（二苯基磷)二茂鐵氯化鈀（1.85 克，2.52 毫莫耳）和醋酸鉀（7.43 克，75.72 毫莫耳），用氮氣置換溶液中的空氣3次，反應液在氮氣保護下90℃攪拌4小時。反應完成後，將反應液過濾減壓濃縮，得到的剩餘物經矽膠色譜柱（石油醚：乙酸乙酯=30：1到10：1）分離得到中間體D。
MS-ESI 計算值[M+H]+ 364，實測值364。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.68 (dd, J = 4.3, 4.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 1.4, 7.5 Hz, 1H), 1.39 (s, 12H)。
中間體C
第一步
將化合物C-1（10 克，49.01 毫莫耳）加入到乙腈（100 毫升）和水（150 毫升）中，加入氫碘酸水溶液（100 毫升，質量分數55%），0℃下攪拌0.5小時。將亞硝酸鈉（50.73克，735.21 毫莫耳）溶於水（100 毫升），在0℃下逐滴加入到上述反應液中。滴加完畢後先在20℃下攪拌1小時，然後50℃下繼續攪拌16小時。反應完畢後，混合物冷卻至20℃，滴加到氫氧化鈉水溶液（600 毫升，質量分數20%）中同時保持溫度在0℃。混合物用乙酸乙酯萃取（500 毫升×2），有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘餘物用矽膠柱層析（石油醚：乙酸乙酯=100：1）分離得到化合物C-2。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 8.08 (s, 1 H), 4.05 (s, 3 H).
第二步
將化合物C-2（9.2 克，29.22 毫莫耳）溶於四氫呋喃（100 毫升），零下60℃下滴加到異丙基氯化鎂氯化鋰複合物（1.3 莫耳/升，40.45 毫升）並攪拌30分鐘，然後零下40℃加入N，N-二甲基甲醯胺（6.41 克， 87.65 毫莫耳）並攪拌1小時。反應完畢後，小心向反應物中滴加飽和氯化銨水溶液（100 毫升），然後用乙酸乙酯萃取（50 毫升×2），有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。得到化合物C-3。MS-ESI 計算值[M+H]
+217和219，實測值217和219。
第三步
將化合物C-3（1.5 克，6.91 毫莫耳）溶於甲醇（15 毫升）中，然後0℃下加入硼氫化鈉（784.47 毫克，20.74毫莫耳），25℃攪拌2小時。反應完成後，用20 毫升飽和氯化銨水溶液淬滅反應，減壓濃縮大部分甲醇後，加水（20 毫升）稀釋，然後用乙酸乙酯（90 毫升）萃取，有機相用飽和食鹽水（60 毫升）洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，過濾減壓濃縮。剩餘物經矽膠色譜柱（石油醚：乙酸乙酯=30：1到10：1）分離得到化合物C-4。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 8.34 (s, 1H), 5.24 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H)
第四步
將化合物C-4（1.4 克，6.39 毫莫耳）和中間體D（2.33 克，6.39 毫莫耳）溶於二㗁烷（15毫升）和水（2 毫升），然後加入[1，1-雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯化鈀（467.68 毫克，639.17 微莫耳）和碳酸鉀（2.65 克，19.17 毫莫耳），用氮氣置換溶液中的空氣3次，反應液在氮氣保護下65℃攪拌4小時。反應完成後，用水（40毫升）稀釋，並用乙酸乙酯（150毫升）萃取，有機相用飽和食鹽水（60 毫升）洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，過濾減壓濃縮。剩餘物經矽膠色譜柱（石油醚：乙酸乙酯=30：1到3：1）分離得到化合物C-5。
第五步
將化合物C-5（171.63 毫克，456.18 微莫耳）和中間體B（200 毫克，506.87 微莫耳）溶於四氫呋喃（4 毫升），零度氮氣保護下加入雙三甲矽基胺基鋰的四氫呋喃溶液（1莫耳/升，1.77毫升），反應液在零度下反應1小時。反應結束後，反應液用飽和氯化銨溶液（20 毫升）淬滅，乙酸乙酯（20 毫升）萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品經矽膠薄層色譜板（石油醚：乙酸乙酯=1：2）純化分離得到化合物C-6。MS-ESI 計算值[M+H]
+724，實測值724。
第六步
將化合物C-6（130 毫克，186.27 微莫耳）溶解於1，1-二氯乙烷（2 毫升）中，加入二氧化錳（161.94毫克，1.86 毫莫耳），反應液在氮氣保護下加熱到90℃反應2小時。反應完畢後，過濾，濃縮。得到中間體C。MS-ESI 計算值[M+H]
+722，實測值722。
中間體L
第一步
用化合物L-1 (6 克，27.65 毫莫耳)替換化合物K-1 (5.30 克，48.38 毫莫耳)，方法同中間體K。反應完畢，反應液減壓濃縮得到化合物L-2。MS-ESI 計算值[M+H]
+288和290，實測值288和290。
第二步
用化合物L-2 (5 克，17.35 毫莫耳)替換化合物K-2（9 克，32.83 毫莫耳），方法同中間體K。反應完畢，反應液減壓濃縮得到中間體L。MS-ESI 計算值[M+H]
+402和404，實測值402和404。
中間體E
第一步
將中間體L（100 毫克，248.51 微莫耳）和中間體D（99.52 毫克，273.36 微莫耳）溶於二㗁烷（5 毫升）和水（0.5 毫升），然後加入[1，1-雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯化鈀（18.18 毫克，24.85 微莫耳）和碳酸鉀（103.04 毫克，745.53 微莫耳），用氮氣置換溶液中的空氣3次，反應液在氮氣保護下65℃攪拌4小時。反應完成後，用20 毫升水稀釋，並用乙酸乙酯120 毫升（40 毫升×3）萃取，有機相用飽和食鹽水60 毫升（30毫升×2）洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，過濾減壓濃縮。剩餘物經矽膠薄層色譜板（石油醚：乙酸乙酯=3：1）分離得到中間體E。MS-ESI 計算值[M+H]
+559，實測值559。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ= 8.31 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 1.7, 7.5 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 1.5, 8.2 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.48 - 3.43 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.11 (s, 1H), 0.80 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
中間體F
第一步
將化合物B-2（1 克，4.23 毫莫耳）溶於四氫呋喃（10 毫升）和水（2 毫升），接著向反應液中加入氫氧化鈉（845.05 毫克，21.13 毫莫耳），在70℃下攪拌10小時。將反應液過濾減壓濃縮得到化合物F-1的粗品。MS-ESI 計算值[M+H]
+191， 實測值191。
第二步
將化合物F-1（0.9 克，4.73 毫莫耳）溶於乙醇（10 毫升），接著向反應液中加入濃硫酸（2.32 克，23.66毫莫耳），在70℃下攪拌2小時。反應完成後，過濾濾液減壓濃縮的殘渣經矽膠柱層析（石油醚：乙酸乙酯=20：1到1：1）純化得到化合物F-2。MS-ESI 計算值[M+H]
+219，實測值219。
第三步
將化合物F-2（130 毫克，583.85 微莫耳）和化合物F-3（267.04 毫克，1.75 毫莫耳），碳酸銫（570.68毫克，1.75 毫莫耳）溶於N，N二甲基甲醯胺(2 毫升)，在80℃下攪拌0.5小時。反應完成後，過濾減壓濃縮的殘渣經矽膠薄層色譜板(石油醚：乙酸乙酯=2：1)純化得到化合物F-4。MS-ESI 計算值[M+H]
+268，實測值268。
第四步
將化合物F-4（90 毫克，325.48 微莫耳）溶於冰醋酸(2 毫升)，接著向反應液中加入氰基硼氫化鈉（40.91毫克，650.97 微莫耳），在20℃下攪拌0.5小時。將反應液減壓濃縮得到化合物F-5的粗品。MS-ESI 計算值[M+H]
+272，實測值272。
第五步
將化合物F-5（80 毫克，293.85 微莫耳）溶於二氯甲烷（2 毫升）中，然後加入化合物B-8（102.44 毫克，587.70 微莫耳）和三乙氧基硼氫化鈉（186.84 毫克，881.55 微莫耳），反應液在20℃下反應1小時。反應完成後，將反應液過濾並減壓濃縮。剩餘物經矽膠薄層色譜板（石油醚：乙酸乙酯=3：1）分離得到化合物F-6。 MS-ESI 計算值[M+H]
+431，實測值431。
第六步
將化合物F-6（1.2 克，2.79 毫莫耳）和化合物C-5（838.88 毫克, 2.23 毫莫耳）溶於四氫呋喃(15 毫升)，接著在0℃條件下向反應液中加入二（三甲基矽）胺基鋰的四氫呋喃溶液（1莫耳/升，9.75毫升），在25℃下攪拌1小時。反應完成後，在0℃下將反應液倒入飽和氯化銨水溶液（50 毫升）中，然後加水（30 毫升）稀釋，用乙酸乙酯（50 毫升×3）萃取，合併的有機相經飽和食鹽水（20毫升×2）洗後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾減壓濃縮，剩餘物經矽膠色譜柱（石油醚：乙酸乙酯=20：1到5：1）分離得到中間體F。MS-ESI 計算值[M+H]
+760，實測值760。
中間體G
第一步
將化合物B-4（1 克，2.76 毫莫耳）溶於N，N-二甲基乙醯胺（10 毫升），接著向反應液中加入氰化鋅（649.76 毫克，5.52 毫莫耳）和甲烷磺酸（2-二環己基膦）-3，6-二甲氧基-2，4，6-三異丙基-1，1-聯苯）（2-胺基-1，1-聯苯-2-基）鈀（II）（500.06毫克，551.64微莫耳），氮氣保護下，120℃攪拌10小時。反應完成後，將加水（10 毫升）稀釋後用乙酸乙酯30 毫升（10 毫升×3）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水30 毫升（10毫 升×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。得到殘渣經高效液相色譜（色譜柱：Phenomenex luna C18 250*50毫米*10 微米；流動相：流動相A：體積分數0.225%甲酸水溶液；流動相B：乙腈；B%：25%-55%，30分鐘）分離得到化合物G-1。MS-ESI 計算值[M+H]
+332，實測值332。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 8.23 (s, 1 H), 4.64 (br s, 2 H), 3.66 - 3.72 (m, 2 H), 3.02 (br s, 2 H), 1.44 (s, 9 H)。
第二步
將化合物G-1（150毫克，452.67微莫耳）溶於二氯甲烷（5毫升）和三氟乙酸（1毫升），在20℃下攪拌1小時。反應完成後，減壓濃縮得到化合物G-2的三氟乙酸鹽。MS-ESI 計算值[M+H]
+232，實測值232。
第三步
將化合物G-2（100 毫克， 432.43 微莫耳，三氟乙酸鹽）和化合物B-8（150.76 毫克，864.86 微莫耳）溶於甲醇（5 毫升）中，然後加入N，N-二異丙基乙胺（55.89 毫克，432.43 微莫耳）和氰基硼氫化鈉（67.94 毫克，1.08 毫莫耳），反應液在20℃下反應1小時。反應完成後，將反應液倒入飽和氯化銨（30毫升）水溶液中，用乙酸乙酯60 毫升（30 毫升×2）萃取，合併的有機相經飽和食鹽水60 毫升（30 毫升×2）洗後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾減壓濃縮得到中間體G。MS-ESI 計算值[M+H]
+389，實測值389。
中間體K
第一步
將化合物C-3（7 克，32.26 毫莫耳）和化合物K-1（5.30克，48.38 毫莫耳）溶於甲醇（100 毫升），加入N，N-二異丙基乙胺（8.34 克，64.51 毫莫耳）並在25℃下攪拌0.5小時，然後加入氰基硼氫化鈉（2.43 克，38.71 毫莫耳）並在25℃下攪拌0.5小時。反應完畢後，小心向反應物中加入水（200 毫升），然後用乙酸乙酯萃取（100 毫升×3），有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。得到化合物K-2。
MS-ESI 計算值[M+H]
+274和276，實測值274和276。
第二步
將化合物K-2（9 克，32.83 毫莫耳）溶於二氯甲烷（100 毫升），加入第三丁基二甲基氯矽烷（12.37 克，82.08 毫莫耳）和咪唑（7.82 克，114.92 毫莫耳），混合物在25℃下攪拌16小時。反應完畢後，向反應物中加入水（100 毫升）和二氯甲烷（100 毫升）攪拌15分鐘，分離出有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘餘物用矽膠柱層析（石油醚：乙酸乙酯=10：1到3：1）分離得到中間體K。MS-ESI 計算值[M+H]
+388和390，實測值388和390。
中間體I
將中間體K（7.4克，19.05毫莫耳）和中間體D（6.94克，19.05毫莫耳）溶於二㗁烷（150毫升）和水（15毫升），然後加入[1，1-雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯化鈀（1.39 克，1.91 毫莫耳）和碳酸鉀（7.90 克，57.16 毫莫耳），用氮氣置換3次，反應液在氮氣保護和65℃下攪拌4小時。反應完成後，用100 毫升水稀釋，並用乙酸乙酯（100 毫升×2）萃取，有機相用飽和食鹽水（100 毫升×2）洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，過濾減壓濃縮。剩餘物經矽膠層析色譜柱（石油醚：乙酸乙酯=50：1到5：1）分離得到中間體I。 MS-ESI 計算值[M+H]
+545，實測值545。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 8.43 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 1H), 6.79 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.15 (br s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.81 - 3.76 (m, 2H), 3.07 - 2.95 (m, 2H), 0.90 - 0.81 (m, 10H), 0.01 (br s, 6H).
中間體J
第一步
將化合物B-4（1 克，2.93 毫莫耳）溶於二㗁烷（20 毫升），加入化合物A-2（968.66 毫克，3.81 毫莫耳），乙酸鉀（719.94 毫克，7.34 毫莫耳）和1，1-雙（二苯磷基）二茂鐵二氯化鈀（II）二氯甲烷複合物（239.62 毫克，293.43 微莫耳），反應液在氮氣保護下加熱到90℃反應14小時。反應完畢後，過濾，濾液用乙酸乙酯（60 毫升）稀釋，飽和食鹽水（60 毫升）洗滌。有機相用硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯=15：1）分離得到化合物J-1。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 8.07 (s, 1 H), 4.61 (s, 2 H), 4.37 – 4.33 (m, 2 H), 3.65 – 3.55 (m, 2 H), 3.10 – 3.06 (m, 2 H), 1.44 (s, 9 H), 1.35 – 1.31 (m, 3 H), 1.17 (s, 12 H).
第二步
將化合物J-1（300 毫克，693.94 微莫耳）溶於四氫呋喃（3 毫升）和水（1.5 毫升），加入過硼酸鈉四水合物（427.08 毫克，2.78 毫莫耳），反應液在室溫下反應1小時。反應完畢後，反應液用1莫耳/升的稀鹽酸調pH等於6，乙酸乙酯（20 毫升）萃取，有機相用硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品經矽膠薄層色譜板（乙酸乙酯）分離得到中間體J。MS-ESI 計算值[M+H]
+323，實測值323。
實施例1
第一步
將化合物D-1（2 克，7.40 毫莫耳）溶於四氫呋喃（20 毫升），在零下78攝氏度和氮氣保護下加入正丁基鋰的正己烷溶液（3.26 毫升，2.5 莫耳每升），反應半小時後加入硼酸三甲酯（1.54克，14.80毫莫耳），反應液在室溫下反應1小時。反應完畢後，反應液用稀鹽酸（1莫耳/升，40 毫升）淬滅，乙酸乙酯（40 毫升）萃取。有機相用硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品經矽膠色譜柱純化（石油醚：乙酸乙酯=10：1）分離得到化合物1-1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D
6) δ = 8.42 – 8.46 (m, 2 H), 7.70 – 7.73 (m, 1 H), 7.36 - 7.39 (m, 1 H), 7.22 – 7.24 (m, 1 H).
第二步
將化合物1-1（800毫克，3.40毫莫耳）溶於二㗁烷（8毫升）和水（0.8毫升），在氮氣保護下加入化合物1-2（324.13 毫克，1.89 毫莫耳），碳酸鉀（522.16 毫克，3.78 毫莫耳）和四（三苯基磷）鈀（152.81 毫克，132.24 微莫耳），反應液在氮氣保護下加熱到95℃反應3小時。反應完畢後，過濾，濾液用乙酸乙酯（50 毫升）稀釋，飽和食鹽水（50 毫升）洗滌。有機相用硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品經矽膠色譜柱純化（石油醚：乙酸乙酯=30：1）分離得到化合物1-3。MS-ESI 計算值[M+H]
+326，實測值326。
第三步
將化合物1-4（337.58毫克，2.24毫莫耳）溶於二氯甲烷（6 毫升）和乙醇（6 毫升），加入N，N-二異丙基乙胺（482.81 毫克，3.74 毫莫耳）和化合物1-3（610 毫克，1.87 毫莫耳），攪拌半小時後加入氰基硼氫化鈉（1.19 克，5.60 毫莫耳），反應液在室溫下反應16小時。反應完畢後，反應液用二氯甲烷（50 毫升）稀釋，飽和食鹽水洗滌（50 毫升）。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到化合物1-5。MS-ESI 計算值[M+H]
+424，實測值424。
第四步
將化合物1-5（550 毫克，1.29 毫莫耳）溶於二氯甲烷（11毫升），加入二碳酸二第三丁酯（423.94 毫克，1.94 毫莫耳）和三乙胺（327.59 毫克，3.24 毫莫耳），反應液在室溫下反應0.5小時。反應完畢後，反應液用用水（80 毫升）稀釋，二氯甲烷（80 毫升×2）萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌（50 毫升）。無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到化合物1-6。MS-ESI 計算值[M+H]
+526，實測值526。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ = 7.60 (dd, J = 7.88, 1.50 Hz, 1 H) 7.39 (br d, J = 1.63 Hz, 2 H) 7.23 - 7.31 (m, 1 H) 7.07 - 7.18 (m, 2 H) 4.34 - 4.48 (m, 2 H) 3.90 - 3.94 (m, 3 H) 3.83 (br s, 1 H) 3.24 - 3.31 (m, 2 H) 2.04 - 2.35 (m, 4 H) 1.52 (s, 9 H).
第五步
將化合物1-6（413 毫克，786.92 微莫耳）溶於二㗁烷（8 毫升）和水（0.8 毫升）溶液中，加入中間體A（299.26 毫克，1.18 毫莫耳）和碳酸鉀（326.27 毫克，2.36 毫莫耳）和1，1-雙（二苯基磷）二茂鐵氯化鈀（57.58 毫克，78.69 微莫耳）。透過3次置換氮氣後，反應液在85℃下反應4小時。反應完畢後，反應液用水（40 毫升）稀釋，乙酸乙酯（40 毫升×2）萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌（10毫升）。無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到粗品經高效液相色譜（色譜柱： Phenomenex luna C18 150×40毫米×15微米，流動相：流動相A：體積分數0.225%甲酸水溶液；流動相B：乙腈；B%: 50%-80%，10分鐘）分離得到化合物1-7。MS-ESI 計算值[M+H]
+571，實測值571。
第六步
將化合物1-7（80 毫克，139.98 微莫耳）和中間體B（60.76 毫克，153.98 微莫耳）溶於四氫呋喃（4 毫升），零度氮氣保護下加入雙三甲矽基胺基鋰的四氫呋喃溶液（1莫耳每升，419.95微升），反應液在零度下反應1小時。反應結束後，反應液用飽和氯化銨溶液（30 毫升）淬滅，乙酸乙酯（30 毫升）萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品經矽膠薄層色譜板（二氯甲烷：甲醇=10：1）純化分離得到化合物1-8。MS-ESI 計算值[M+H]
+919， 實測值919。
第七步
將化合物1-8（101 毫克，109.78 微莫耳）溶於二氯甲烷（2 毫升），加入氯化氫的乙酸乙酯溶液（4 莫耳/升，2 毫升），室溫攪拌1小時。反應完畢後，濃縮。粗品經高效液相色譜（色譜柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50毫米*3微米；流動相：流動相A：體積分數0.225%甲酸水溶液；流動相B：乙腈；B%: 15%-35%，10分鐘）分離得到化合物1的甲酸鹽。MS-ESI 計算值[M+H]
+705，實測值705。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ = 8.61 (d, J = 8.4, 1 H), 8.32 - 8.45 (m, 2 H), 7.83 - 7.88 (m, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.65 - 7.70 (m, 1 H), 7.46 - 7.57 (m, 2 H), 7.38 - 7.43 (m, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 1 H), 7.13 - 7.21 (m, 1 H), 4.14 - 4.21 (m, 2 H), 4.04 - 4.12 (m, 8 H), 3.97 - 4.02 (m, 1 H), 3.84 - 3.90 (m, 2 H), 3.14 - 3.22 (m, 2 H), 2.94 – 3.09 (m, 6 H), 2.33 - 2.46 (m, 3 H), 1.83 - 1.97 (m, 1 H).
實施例2
第一步
將化合物2-1（17.90 毫克，205.47 微莫耳）溶於二氯甲烷（3 毫升），加入N，N-二異丙基乙胺（35.41毫克，273.96 微莫耳）和中間體C（99 毫克，136.98 微莫耳），攪拌半小時後加入氰基硼氫化鈉（87.10毫克，410.94微莫耳），反應液在室溫下反應12小時。反應完畢後，水（20毫升）稀釋，用二氯甲烷（25毫升×2）萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘餘物經矽膠薄層色譜板（二氯甲烷：甲醇=12：1）分離得到化合物2-2。MS-ESI 計算值[M+H]
+793，實測值793。
第二步
將化合物2-2（62 毫克，78.10 微莫耳）溶於二氯甲烷（3 毫升），加入氯化氫的乙酸乙酯溶液（4 莫耳/升，1.5 毫升），25℃攪拌0.5小時。反應完畢後，濃縮。粗品經高效液相色譜（色譜柱： Phenomenex Gemini-NX C18 75×30毫米×3微米；流動相：流動相A：體積分數0.225%甲酸水溶液；流動相B：乙腈；B%: 10%-40%，8分鐘）分離得到化合物2。MS-ESI 計算值[M+H]
+679，實測值679。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ = 8.62 (dd, J = 8.25, 1.50 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 7.71 - 7.76 (m, 2 H),7.58 (t, J = 7.63 Hz, 1 H), 7.44 - 7.52 (m, 2 H), 7.18 (dd, J = 7.63, 1.50 Hz, 1 H), 4.47 - 4.54 (m, 1 H), 4.31 (s, 2 H), 4.11 (s, 3 H), 4.04 (s, 3 H), 3.79 - 3.88 (m, 4 H), 3.37 (br s, 1 H), 3.30 (br d, J = 5.38 Hz, 1 H), 3.14 - 3.25 (m, 1 H), 3.10 (br d, J = 11.01 Hz, 1 H), 2.85 - 2.95 (m, 4 H), 2.76 - 2.83 (m, 2 H), 2.20 - 2.31 (m, 1 H), 1.89 - 2.00 (m, 1 H).
實施例3
第一步
將化合物3-1（24.61 毫克，207.55 微莫耳）溶於二氯甲烷（3 毫升），加入N，N-二異丙基乙胺（35.76毫克，276.73 微莫耳）和中間體C（100 毫克，138.36 微莫耳），攪拌半小時後加入氰基硼氫化鈉（87.97毫克，415.09 微莫耳），反應液在室溫下反應1小時。反應完畢後，水（20 毫升）稀釋，用二氯甲烷（25 毫升×2）萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘餘物經矽膠薄層色譜板（二氯甲烷：甲醇=13：1）分離得到化合物3-2。MS-ESI 計算值[M+H]
+788，實測值788。
第二步
將化合物3-2（83 毫克，105.22 微莫耳）溶於二氯甲烷（3 毫升），加入氯化氫的乙酸乙酯溶液（4 莫耳/升，1.5 毫升），25℃攪拌0.5小時。反應完畢後，濃縮。粗品經高效液相色譜（色譜柱： Phenomenex Gemini-NX C18 75×30毫米×3微米；流動相：流動相A：體積分數0.225%甲酸水溶液；流動相B：乙腈；B%: 20%-30%，7分鐘）分離得到化合物3。MS-ESI 計算值[M+H]
+692，實測值692。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ = 8.62 (dd, J = 8.32, 1.19 Hz, 1 H), 8.43 - 8.47 (m, 1 H), 7.70 - 7.76 (m, 2 H), 7.57 (t, J = 7.63 Hz, 1 H), 7.43 - 7.52 (m, 2 H), 7.17 (dd, J = 7.63, 1.25 Hz, 1 H), 4.25 - 4.31 (m, 2 H), 4.02 - 4.14 (m, 8 H), 3.88 - 3.97 (m, 4 H), 3.83 (t, J = 5.82 Hz, 2 H), 3.50 - 3.60 (m, 1 H), 2.94 - 3.00 (m, 2 H), 2.81 - 2.92 (m, 4 H).
實施例4
第一步
將中間體C（80 毫克，110.69 微莫耳）和化合物4-1（28.16毫克，221.38微莫耳）溶於二氯甲烷（2毫升），然後加入三乙氧基硼氫化鈉（58.65 毫克，276.73 微莫耳），在20℃條件下反應2小時。反應完畢後，反應液過濾濃縮，粗品經用矽膠薄層色譜板純化（二氯甲烷：甲醇 = 10：1）得到化合物4-2。MS-ESI 計算值[M+H]
+833，實測值833。
第二步
將化合物4-2（30 毫克，35.97 微莫耳）溶於乙酸乙酯（1 毫升），加入氯化氫的乙酸乙酯溶液（4 莫耳/升，44.97 微升），25℃攪拌0.5小時。反應完畢後，反應液過濾濃縮，粗品經高效液相色譜（色譜柱：Shim-pack C18 150*25毫米*10微米；流動相：流動相A：體積分數0.225%甲酸水溶液；流動相B：乙腈；B%：11%-41%，10分鐘）分離得到化合物4的甲酸鹽。MS-ESI 計算值[M+H]
+719，實測值719。
1H NMR (400 MHz,CD
3OD) δ ppm 8.61 (dd, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.38 - 8.48 (m, 2 H), 7.70 - 7.77 (m, 2 H), 7.59 (t, 1 H), 7.44 - 7.52 (m, 2 H), 7.17 (dd, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 4.09 - 4.19 (m, 6 H), 4.04 (s, 3 H), 3.94 (s, 2 H), 3.83 (t, 2 H), 2.99 - 3.08 (m, 2 H), 2.89 (q, 4 H), 2.64 (br d, 2 H), 2.45 (br d, 2 H), 2.28 - 2.40 (m, 2 H), 2.09 (br d, 2 H).
實施例5
第一步
將化合物5-1（25.65 毫克，207.55 微莫耳）溶於二氯甲烷（3 毫升），加入N，N-二異丙基乙胺（35.76毫克，276.73 微莫耳）和中間體C（100 毫克，138.36 微莫耳），攪拌半小時後加入氰基硼氫化鈉（87.97毫克，415.09 微莫耳），反應液在室溫下反應1小時。反應完畢後，水（20 毫升）稀釋，用二氯甲烷（25 毫升×2）萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘餘物經矽膠薄層色譜板（二氯甲烷：甲醇=13：1）分離得到化合物5-2。MS-ESI 計算值[M+H]
+793，實測值793。
第二步
將化合物5-2（62 毫克，78.10 微莫耳）溶於二氯甲烷（3 毫升），加入氯化氫的乙酸乙酯溶液（4 莫耳/升，1.5 毫升），25℃攪拌0.5小時。反應完畢後，濃縮。粗品經高效液相色譜（色譜柱： Phenomenex Gemini-NX C18 75×30毫米×3微米；流動相：流動相A：體積分數0.225%甲酸水溶液；流動相B：乙腈；B%: 18%-28%，7分鐘）分離得到化合物5。MS-ESI 計算值[M+H]
+679，實測值679。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ = 8.62 (dd, J = 8.28, 1.25 Hz, 1 H), 8.44 - 8.47 (m, 1 H), 7.70 - 7.77 (m, 2 H), 7.54 - 7.60 (m, 1 H), 7.43 - 7.53 (m, 2 H), 7.18 (dd, J = 7.59, 1.19 Hz, 1 H), 4.27 - 4.33 (m, 2 H), 3.97 - 4.14 (m, 8 H), 3.85 (t, J = 5.65 Hz, 2 H), 3.66 (s, 2 H), 3.04 - 3.11 (m, 2 H), 2.89 - 2.96 (m, 4 H), 0.88 - 0.94 (m, 2 H), 0.72 - 0.78 (m, 2 H).
實施例6
第一步
將中間體C（110 毫克，152.20 微莫耳）溶於二氯甲烷（3 毫升），加入化合物6-1（17.15 毫克，228.30微莫耳），三乙氧基硼氫化鈉（96.77 毫克，456.60 微莫耳）。反應液在室溫下反應2小時。反應完畢後，反應液用水（10 毫升）淬滅，二氯甲烷（5 毫升）稀釋，二氯甲烷（10毫升×3）萃取，有機相用飽和食鹽水（20 毫升×2）洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品經矽膠薄層色譜板純化（二氯甲烷：甲醇=8:1）分離得到化合物6-2(80 毫克，粗品）。MS-ESI 計算值[M+H]
+781，實測值781。
第二步
將化合物6-2（80 毫克，102.32 微莫耳）溶於二氯甲烷（2 毫升），加入氯化氫的乙酸乙酯溶液（4 莫耳/升，1 毫升），室溫攪拌0.25小時。反應完畢後，濃縮。粗品經高效液相色譜（色譜柱：Xtimate C18 150*25毫米* 10微米；流動相：流動相A：體積分數0.225%甲酸水溶液；流動相B：乙腈；B%: 7%-37%，10分鐘）分離得到化合物6的甲酸鹽。MS-ESI 計算值[M+H]
+667，實測值667。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ = 8.62 (dd, J = 1.5, 8.3 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.52 - 8.49 (m, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 2H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 1.5, 7.6 Hz, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.86 - 3.79 (m, 4H), 3.74 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 4H), 2.79 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.95 (quin, J = 6.6 Hz, 2H).
實施例7
第一步
將中間體C（100 毫克，138.36 微莫耳）溶於二氯甲烷（3毫升），加入化合物7-1（25.64毫克，345.91微莫耳），三乙氧基硼氫化鈉（87.98 毫克，415.09 微莫耳）。反應液在室溫下反應1小時後再加入中間體7-1（10.26毫克，138.36微莫耳），三乙氧基硼氫化鈉（29.33 毫克，138.36 微莫耳）。反應液在室溫下反應1小時。反應完畢後，反應液用水（10 毫升）淬滅，二氯甲烷（5 毫升）稀釋，二氯甲烷（10 毫升×3）萃取，有機相用飽和食鹽水（20 毫升×2）洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品經矽膠薄層色譜板純化（二氯甲烷：甲醇=10：1）分離得到化合物7-2。MS-ESI 計算值[M+H]
+780，實測值780。
第二步
將化合物7-2（35 毫克，44.82 微莫耳）溶於二氯甲烷（2 毫升），加入氯化氫的乙酸乙酯溶液（4 莫耳/升，1毫升），室溫攪拌0.25小時。反應完畢後，濃縮。粗品經高效液相色譜 (色譜柱：Xtimate C18 150*25毫米* 10微米；流動相：流動相A：體積分數0.225%甲酸水溶液；流動相B：乙腈；B%: 15%-35%，10分鐘)分離得到化合物7的甲酸鹽。MS-ESI 計算值[M+H]
+666，實測值666。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ = 8.60 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.46 - 8.40 (m, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.56 (br t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.03 (br d, J = 3.8 Hz, 5H), 3.80 (br d, J = 7.2 Hz, 4H), 3.04 (br d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.97 (br d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.91 - 2.84 (m, 4H), 2.76 (br t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H).
實施例8
第一步
將化合物8-1（28.21 毫克，228.30 微莫耳）溶於二氯甲烷（3 毫升），加入N，N-二異丙基乙胺（39.34毫克，304.40 微莫耳）和中間體C（110 毫克，152.20 微莫耳），攪拌半小時後加入氰基硼氫化鈉（96.77毫克，456.60 微莫耳），反應液在室溫下反應12小時。反應完畢後，水（20 毫升）稀釋，用二氯甲烷（25 毫升×2）萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘餘物經矽膠薄層色譜板（二氯甲烷：甲醇=10：1）分離得到化合物8-2。MS-ESI 計算值[M+H]
+793，實測值793。
第二步
將化合物8-2（68 毫克，85.66 微莫耳）溶於二氯甲烷（3 毫升），加入氯化氫的乙酸乙酯溶液（4 莫耳/升，1.5 毫升），25℃攪拌0.5小時。反應完畢後，濃縮。粗品經高效液相色譜（色譜柱： Phenomenex Gemini-NX C18 75×30毫米×3微米；流動相：流動相A：體積分數0.225%甲酸水溶液；流動相B：乙腈；B%: 10%-40%，7分鐘）分離得到化合物8的甲酸鹽。MS-ESI 計算值[M+H]
+679，實測值679。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ = 8.58 - 8.65 (m, 1 H), 8.49 (s, 1 H) 8.43 (br s, 1 H), 7.70 - 7.78 (m, 2 H), 7.59 (t, J = 7.63 Hz, 1 H), 7.45 - 7.53 (m, 2 H), 7.18 (dd, J = 7.63, 1.38 Hz, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 4.30 - 4.41 (m, 3 H), 4.12 (s, 3 H), 4.06 (s, 3 H), 3.94 - 4.01 (m, 4 H), 3.81 - 3.87 (m, 2 H), 3.35 - 3.37 (m, 3 H), 3.02 - 3.07 (m, 2 H), 2.91 (q, J = 5.38 Hz, 4 H).
實施例9
第一步
將化合物3-1（25.84 毫克，217.92 微莫耳）溶於二氯甲烷（3 毫升），加入N，N-二異丙基乙胺（37.55毫克，290.56 微莫耳）和中間體C（105 毫克，145.28 微莫耳），攪拌半小時後加入氰基硼氫化鈉（92.37毫克，435.85微莫耳），反應液在室溫下反應1小時。反應完畢後，水（20 毫升）稀釋，用二氯甲烷（25毫升×2）萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘餘物經矽膠薄層色譜板（二氯甲烷：甲醇=14：1）分離得到化合物9-1。MS-ESI 計算值[M+H]
+788，實測值788。
第二步
將化合物9-1（51 毫克，64.65 微莫耳）溶於三氟乙酸（3 毫升），25℃攪拌16小時。反應液經過LC-MS檢測後發現有原料沒有反應完，將反應液升溫到30℃攪拌4小時，反應完畢後，濃縮。粗品經高效液相色譜 (色譜柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30毫米×3微米；流動相：流動相A：體積分數0.225%甲酸水溶液；流動相B：乙腈；B%：10%-40%，7分鐘) 分離得到化合物9。MS-ESI 計算值[M+H]
+674，實測值674。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ = 8.60 - 8.63 (m, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.72 (dd, J = 7.69, 1.69 Hz, 1 H), 7.55 - 7.60 (m, 1 H), 7.51 (t, J = 7.94 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 7.57, 1.69 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 7.63, 1.63 Hz, 1 H), 4.30 - 4.39 (m, 2 H), 4.07 - 4.10 (m, 6 H), 3.94 (br t, J = 5.38 Hz, 4 H), 3.81 - 3.90 (m, 2 H), 3.69 (t, J = 7.25 Hz, 2 H), 3.52 - 3.60 (m, 1 H), 3.44 (br s, 2 H), 3.25 (br d, J = 4.50 Hz, 2 H), 3.06 (br t, J = 5.88 Hz, 2 H).
實施例10
第一步
將化合物L-1（1.72克，13.95毫莫耳）溶於二氯甲烷（20毫升），向反應液中加入化合物10-1（2克，9.30毫莫耳），N，N-二異丙基乙胺（3.61克，27.90毫莫耳），在25℃下攪拌0.5小時。向反應液中加入三乙醯氧基硼氫化鈉（5.91克，27.90毫莫耳），在25℃下攪拌2小時。反應完畢後，向反應液中加入水（100 毫升），用二氯甲烷（50 毫升×3）萃取，有機相用飽和食鹽水（50 毫升×2）洗滌，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產物。粗產物經過矽膠層析柱 (二氯甲烷：甲醇=10：1) 分離得到化合物10-2。MS-ESI 計算值[M+H]
+288，實測值288。
第二步
將化合物10-2（1.7克，5.94毫莫耳）溶於二氯甲烷（20毫升）向反應液中加入咪唑（1.21克，17.82毫莫耳），第三丁基二甲基氯矽烷（1.79 克，17.82 毫莫耳）和N,N-二甲胺基吡啶（145.15 毫克，1.19 毫莫耳），在氮氣保護下45℃攪拌10小時。反應完畢後，反應液過濾，減壓濃縮得到粗產物。粗產物經過矽膠層析柱（石油醚：乙酸乙酯=3：1） 分離得到化合物10-3。
MS-ESI 計算值[M+H]
+402，實測值402。
第三步
將化合物10-3（1.6 克，4.00 毫莫耳），中間體D（1.45 克，4.00 毫莫耳），碳酸鉀（1.66 克，11.99 毫莫耳）1，1-雙（二苯基磷）二茂鐵氯化鈀（292.37 毫克，399.58 微莫耳）溶於二㗁烷（20 毫升）和水（2 毫升）在氮氣保護下75℃攪拌10小時。反應完畢後，反應液過濾，減壓濃縮得到粗產物，粗產物經過矽膠層析柱(石油醚：乙酸乙酯=8：1到3：1) 分離得到化合物10-4。MS-ESI 計算值[M+H]
+557，實測值557。
第四步
將化合物10-4（200.0 毫克，358.66 微莫耳）溶於四氫呋喃（3 毫升），向反應液中加入中間體B（183.98毫克，466.26微莫耳），二（三甲基矽）胺基鋰（1 莫耳/升的正己烷溶液，1.08 毫升），在氮氣保護下0℃攪拌1小時。反應完畢後，向反應液中加入飽和氯化銨（20 毫升），用乙酸乙酯（20 毫升×3）萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產物。粗產物經過矽膠薄層色譜板（石油醚：乙酸乙酯= 1：1）分離得到化合物10-5 。MS-ESI 計算值[M+H]+ 905，實測值905。
第五步
將化合物10-5（110.0毫克，121.39微莫耳）溶於二氯甲烷（1毫升），接著向反應液中加入氯化氫的乙酸乙酯溶液（4莫耳/升，5.5毫升），在25℃下攪拌0.5小時。反應完畢後，濃縮，粗品經高效液相色譜（色譜柱：Waters Xbridge C18 150*25毫米*5微米；流動相：流動相A：體積分數10毫莫耳碳酸氫銨的水溶液；流動相B：乙腈；B%： 54%-84%，10分鐘）分離得到化合物10。MS-ESI 計算值[M+H]
+677，實測值677。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ = 8.58 (dd, J = 1.4, 8.3 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 3H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 1.5, 7.6 Hz, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.82 - 3.73 (m, 6H), 3.40 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.86 (br dd, J = 4.4, 10.8 Hz, 4H), 2.76 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.46 (s, 3H).
實施例11
第一步
將化合物L-1（858.07毫克，6.94微莫耳）溶於二氯甲烷（15 毫升），加入N，N-二異丙基乙胺（1.20克，9.26 微莫耳）和化合物11-1（1 克，4.63 毫莫耳），攪拌半小時後加入氰基硼氫化鈉（2.94 克，13.89 毫莫耳），反應液在25℃下反應14小時。反應完畢後，用二氯甲烷（120 毫升×2）稀釋，用水（100 毫升）洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘渣經矽膠層析柱（乙酸乙酯：甲醇=30：1）分離得到化合物11-2。MS-ESI 計算值[M+H]
+287，實測值287。
第二步
將化合物11-2（1.1 克，3.83 毫莫耳）溶於二氯甲烷（20 毫升），加入N,N-二甲胺基吡啶（93.60 毫克，766.14 微莫耳）和咪唑（1.04 克，15.32 毫莫耳），反應液在0℃和氮氣保護下加入第三丁基二甲基氯矽烷（1.73 克，11.49 微莫耳）。反應液在45℃和氮氣保護下反應16小時。LC-MS監測反應原料剩餘，有產物生成。補加N,N-二甲胺基吡啶（93.60 毫克，766.14 微莫耳）和咪唑（1.04 克，15.32 毫莫耳），反應液在0℃氮氣保護下加入第三丁基二甲基氯矽烷（1.73 克，11.49 微莫耳）。反應液在45℃氮氣保護下反應14小時。反應完畢後，用水（100 毫升）稀釋，二氯甲烷（110 毫升×2）萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品經高效液相色譜（色譜柱： Kromasil Eternity XT 250×80毫米×10微米，流動相：流動相A：體積分數0.05%氨溶液；流動相B：乙腈；B%：35%-95%，20分鐘）分離得到粗品後，再透過矽膠薄層色譜板（二氯甲烷：甲醇=12：1）純化分離得到化合物11-3。MS-ESI 計算值[M+H]
+401，實測值403。
第三步
將化合物11-3（90 毫克，224.21 微莫耳）溶於二㗁烷（3 毫升）和水（0.3毫升）中，加入中間體D（106.12 毫克，291.47 微莫耳）和碳酸鉀（92.96 毫克，672.62 微莫耳）和1，1-雙（二苯基磷）二茂鐵氯化鈀（24.61 毫克，33.63 微莫耳），反應液在65℃氮氣保護下攪拌8小時。反應完畢後，反應液經過濾後，濾液用水（40 毫升）稀釋，用乙酸乙酯（50 毫升×2）萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。經矽膠薄層色譜板（二氯甲烷：甲醇=12:1）分離得到化合物11-4。MS-ESI 計算值[M+H]
+558，實測值558。
第四步
將化合物11-4（70毫克，125.31 微莫耳）和中間體B（64.28 毫克，162.90 微莫耳）溶於四氫呋喃（2 毫升），零度氮氣保護下加入雙三甲矽基胺基鋰的四氫呋喃溶液（1 莫耳每升，375.93 微升），反應液在25℃下反應1小時。反應結束後，反應液用飽和氯化銨溶液（20 毫升）淬滅，乙酸乙酯（25 毫升×2）萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品經矽膠薄層色譜板（二氯甲烷：甲醇=12：1）純化分離得到化合物11-5。MS-ESI 計算值[M+H]
+907，實測值906。
第五步
將化合物11-5（50 毫克，55.12 微莫耳）溶於二氯甲烷 (5毫升)，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液（4 莫耳/升，1毫升），反應液在25℃下反應0.5小時。反應完畢後，濃縮。粗品經高效液相色譜（色譜柱： Phenomenex Gemini-NX C18 75×30毫米×3微米，流動相：流動相A：體積分數0.225%甲酸水溶液；流動相B：乙腈；B%： 10%-40%，7分鐘）分離得到化合物11。MS-ESI 計算值[M+H]
+678，實測值678。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ = 8.61 (dd, J = 8.31, 1.47 Hz, 1 H) ,8.18 - 8.24 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.40 - 7.56 (m, 5 H), 7.16 (dd, J = 7.58, 1.47 Hz, 1 H), 4.12 (s, 2 H), 4.04 (s, 3 H), 3.96 (s, 3 H), 3.78 - 3.84 (m, 4 H), 3.70 (br d, J = 9.54 Hz, 2 H), 3.53 (br d, J = 9.29 Hz, 2 H), 2.88 (br dd, J = 12.53, 4.71 Hz, 4 H), 2.78 (t, J = 5.87 Hz, 2 H), 1.51 (s, 3 H).
實施例12
第一步
將中間體C（80.0毫克，111微莫耳），12-1（36.2毫克，221微莫耳）溶於二氯甲烷（2毫升），向反應液中加入N，N-二異丙基乙胺（28.6毫克，221微莫耳），在20℃下攪拌1小時。向反應液中加入三乙醯氧基硼氫化鈉（70.4毫克，332微莫耳），在20℃下攪拌2小時。反應完畢後，濃縮的殘渣經矽膠薄層色譜板（二氯甲烷：甲醇 =10：1）分離純化得到化合物12-2。MS-ESI 計算值[M+H]
+833，實測值833。
第二步
將中間體12-2（30.0毫克，29.3微莫耳）溶於二氯甲烷（2毫升），接著向反應液中加入氯化氫的乙酸乙酯溶液（4莫耳/升，500微升），在20℃下攪拌0.5小時。反應完畢後，濃縮，粗品經高效液相色譜（色譜柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30毫米*3微米；流動相：流動相A：體積分數0.225%甲酸的水溶液；流動相B：乙腈；B%: 10%-40%，7分鐘）分離得到化合物12。MS-ESI 計算值[M+H]
+719，實測值719。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ = 8.63 (dd, J = 1.5, 8.3 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.99 (br d, J = 13.6 Hz, 4H), 3.88 - 3.76 (m, 4H), 3.01 - 2.84 (m, 4H), 2.80 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.45 - 2.20 (m, 4H), 1.29 (s, 3H).
實施例13
第一步
將化合物B-6（300毫克，892微莫耳），中間體E（334毫克，595微莫耳）溶於四氫呋喃（6毫升），接著在0℃下向反應液中加入雙（三甲矽基）胺基鋰（1莫耳/升，1.49毫升），在15℃下攪拌2小時。反應完畢後，將飽和氯化銨水溶液（20 毫升）加入到反應液中，乙酸乙酯萃取（15 毫升× 3），有機相用飽和食鹽水（20 毫升×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮的殘渣經矽膠薄層色譜板（石油醚：乙酸乙酯=2：1）分離得到化合物13-1。MS-ESI 計算值[M+H]
+849，實測值849。
第二步
將化合物13-1（200 毫克，235.32 微莫耳）溶於二氯甲烷（3 毫升）中，然後加入三氟乙酸（924.00 毫克，8.10 毫莫耳，0.6 毫升），反應液在15℃下反應0.5小時。反應完成後，將反應液減壓濃縮得到化合物13-2。MS-ESI 計算值[M+H]
+749，實測值749。
第三步
將化合物13-2（100 毫克，133.37微莫耳）和高氯酸鋰（28.38 毫克，266.74微莫耳）溶於乙醇（1.5 毫升）中，然後加入化合物13-3（28.85 毫克，400.11 微莫耳），反應液置於封管中，80℃下攪拌6小時後。反應完成後，減壓濃縮，剩餘物經矽膠薄層色譜板（石油醚：乙酸乙酯=1：1）分離得到化合物13-4。MS-ESI 計算值[M+H]
+821，實測值821。
第四步
將化合物13-4（90毫克，109.50微莫耳）溶於二氯甲烷（1毫升）中，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液（4莫耳/升，0.2毫升），反應液在25℃下反應1小時。反應完成後，減壓濃縮得到殘渣經高效液相色譜（色譜柱: Phenomenex luna C18 150*25毫米* 10微米；流動相：流動相A：體積分數0.225%甲酸水溶液；流動相B：乙腈； B%: 7%-37%，10分鐘）分離得到化合物13的甲酸鹽。MS-ESI 計算值[M+H]
+707，實測值707。
1HNMR (400 MHz, CD
3OD) δ = 8.63 (dd, J = 1.4, 8.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 2H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 1.4, 7.7 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.19 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.08 - 3.99 (m, 5H), 3.94 (s, 2H), 3.07 - 2.94 (m, 2H), 2.91 - 2.80 (m, 2H), 2.61 (s, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.26 (s, 6H).
實施例14
第一步
將化合物14-1（43.45 毫克，345.91 微莫耳）溶於二氯甲烷（3毫升），加入N，N二異丙基乙胺（53.65毫克，415.09 微莫耳），中間體C（100毫克，138.36微莫耳）。反應液在室溫下攪拌0.5小時後加入三乙氧基硼氫化鈉（87.98 毫克，415.09 微莫耳）。反應液在室溫下反應1小時。反應完畢後，反應液用水（10 毫升）淬滅，二氯甲烷（5 毫升）稀釋，二氯甲烷（10 毫升×3）萃取，有機相用飽和食鹽水（20 毫升×2）洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品經矽膠薄層色譜板純化（二氯甲烷：甲醇=10：1）分離得到化合物14-2。MS-ESI 計算值[M+H]
+795，實測值795。
第二步
將化合物14-2（90 毫克，113.08 微莫耳）溶於二氯甲烷（2 毫升），加入氯化氫的乙酸乙酯溶液（4 莫耳/升，1 毫升），室溫攪拌0.25小時。反應完畢後，濃縮。粗品經高效液相色譜(色譜柱：Xtimate C18 150*25毫米* 10微米；流動相：流動相A：體積分數0.225%甲酸水溶液；流動相B：乙腈；B%: 9%-39%，10分鐘)分離得到化合物14。MS-ESI 計算值[M+H]
+681，實測值681。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ = 8.62 (dd, J = 1.5, 8.3 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.52 - 8.49 (m, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 2H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 1.5, 7.6 Hz, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.86 - 3.79 (m, 4H), 3.74 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 4H), 2.79 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.95 (quin, J = 6.6 Hz, 2H).
實施例15
第一步
將中間體F（150毫克，197.18微莫耳）溶於1，2-二氯乙烷（2 毫升），加入二氧化錳（171.42 毫克，1.97毫莫耳），反應液在氮氣保護下加熱到90℃，反應2小時後加入二氧化錳（171.42 毫克，1.97 毫莫耳）。反應液在氮氣保護下加熱到90℃反應2小時。反應完畢後，過濾，濃縮。得到化合物15-1。
MS-ESI 計算值[M+H]
+758，實測值758。
第二步
將化合物2-1（34.21 毫克，276.78 微莫耳）溶於二氯甲烷（3毫升），N，N二異丙基乙胺（35.77 毫克，276.78 微莫耳），化合物15-1（140 毫克，184.52 微莫耳），室溫下攪拌0.5小時後加入三乙氧基硼氫化鈉（114.37 毫克，539.61 微莫耳）。反應液在室溫下反應1小時。反應完畢後，反應液用水（10 毫升）淬滅，二氯甲烷（5 毫升）稀釋，二氯甲烷（10 毫升×3）萃取，有機相用飽和食鹽水（20 毫升×2）洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品經矽膠薄層色譜板純化（二氯甲烷：甲醇=10：1）分離得到中間體15-2。MS-ESI 計算值[M+H]
+829，實測值829。
第三步
將化合物15-2（75毫克，90.38微莫耳）二氯甲烷（2 毫升），加入氯化氫的乙酸乙酯溶液（4 莫耳/升，1 毫升），室溫攪拌0.25小時。反應完畢後，濃縮。粗品經高效液相色譜（色譜柱：Xtimate C18 150*25毫米* 10微米；流動相：流動相A：體積分數0.225%甲酸水溶液；流動相B：乙腈；B%: 7%-37%，10分鐘）分離得到化合物15。MS-ESI 計算值[M+H]
+715，實測值715。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ = 8.59 (dd, J = 1.5, 8.3 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.34 - 6.95 (m, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.83 - 3.76 (m, 2H), 3.20 - 3.07 (m, 2H), 3.01 - 2.84 (m, 6H), 2.81 - 2.74 (m, 2H), 2.28 - 2.12 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 1H).
實施例16
第一步
將化合物16-1（500 毫克，2.85 毫莫耳）溶於N，N-二甲基甲醯胺（6 毫升），向反應液中加入碳酸鉀（472 毫克，3.42 毫莫耳），碘乙烷（578 毫克，3.71 毫莫耳），在50℃下攪拌2小時。反應完畢後，加水（50 毫升）稀釋，乙酸乙酯萃取（15 毫升×3），有機相用碳酸氫鈉水溶液（20 毫升×3）洗滌，有機相接著用飽和食鹽水（20 毫升×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到化合物16-2。MS-ESI 計算值[M+H]
+204，實測值204。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 8.51 - 8.35 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 5.7, 8.0 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
第二步
將化合物16-2（12.5克，61.40毫莫耳）溶於N，N-二甲基甲醯胺（80 毫升），向反應液中加入醋酸銫（12.96 克，67.54 毫莫耳），氮氣置換三次，然後在氮氣保護下80℃攪拌2小時。TLC檢測反應原料剩餘，向反應液中加入醋酸銫（7.07 克，36.84 毫莫耳），氮氣置換三次，然後在氮氣保護下80℃攪拌2小時。加水（400 毫升）稀釋，乙酸乙酯萃取（200 毫升×3），有機相接著用飽和食鹽水（200 毫升×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾減壓濃縮得到的粗品經矽膠柱層析（石油醚：乙酸乙酯=100：1到10：1）純化分離得到化合物16-3。MS-ESI 計算值[M+H]
+202，實測值202。
第三步
將化合物16-3（7 克，34.72 毫莫耳）和化合物F-3（10.59克，69.44毫莫耳）溶於N，N二甲基甲醯胺（70 毫升），然後加入碳酸鉀（14.40 克，104.16 毫莫耳），反應液80℃下攪拌2小時。向反應液中加入90毫升水稀釋，然後用乙酸乙酯（60 毫升×3）萃取，合併後有機相用飽和食鹽水（30 毫升×3）洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。過濾減壓濃縮得到的粗品經矽膠柱層析（石油醚：乙酸乙酯=30：1到10：1）純化分離得到化合物16-4。MS-ESI 計算值[M+H]
+252，實測值252。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 8.62 - 8.33 (m, 1H), 7.19 - 7.03 (m, 1H), 6.95 - 6.40 (m, 1H), 4.65 - 4.28 (m, 2H), 1.50 - 1.26 (m, 3H).
第四步
將化合物16-4（1.6克，6.36毫莫耳）溶於N，N二甲基乙醯胺（16毫升），加入氰化鋅（1.49 克，12.72 毫莫耳），甲烷磺酸（2-二環己基膦）-3，6-二甲氧基-2，4，6-三異丙基-1，1-聯苯）（2-胺基-1，1-聯苯-2-基）鈀（II）（1.15 克，1.27 毫莫耳）。反應液置換三次氮氣後，在氮氣保護下105℃攪拌12小時。過濾並加入水（50 毫升），用乙酸乙酯（40 毫升×3）萃取，合併後有機相用飽和食鹽水（30 毫升×3）洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。過濾減壓濃縮得到的粗品經矽膠柱層析（石油醚：乙酸乙酯=50：1到10：1）純化分離得到化合物16-5。MS-ESI 計算值[M+H]
+243，實測值243。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 8.75 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.42 (td, J = 1.3, 5.7 Hz, 1H), 7.01 - 6.41 (m, 1H), 4.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
第五步
將化合物16-5（1.1 克，4.54 毫莫耳）溶於甲醇（40 毫升），氮氣保護下加入雷尼鎳（389.14 毫克， 454.21 微莫耳，10% 純度），反應液在氫氣（壓力50psi）環境下加熱到50℃反應12小時。反應完畢後，過濾，濃縮。粗品用石油醚：乙酸乙酯=4：1（25毫升）打漿，過濾，濾餅乾燥得到化合物16-6。
MS-ESI 計算值[M+H]
+201，實測值201。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3-d) δ = 8.72 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.36 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.67 (br s, 1H), 4.57 (s, 2H).
第六步
將化合物16-6（780 毫克，3.90 毫莫耳）溶於二氯甲烷（10 毫升），加入二碳酸二第三丁酯（935.62 毫克，4.29 毫莫耳）和4-二甲胺基吡啶（71.42 毫克，584.58 微莫耳）。反應液在25℃下反應0.5小時。反應液減壓濃縮得到的粗品經矽膠柱層析（石油醚：乙酸乙酯=20：1到5：1）純化分離得到化合物16-7。MS-ESI 計算值[M+H]
+301，實測值301。
第七步
將化合物16-7（900 毫克，3.00 毫莫耳）溶於四氫呋喃（10 毫升），零下5℃加入二異丁基氫化鋁（1莫耳/升，8.99 毫升），反應液在20℃下反應2小時。加入十水硫酸鈉（20 克）並攪拌30分鐘淬滅反應，過濾，濾液濃縮得到化合物16-8。MS-ESI 計算值[M+H]
+303，實測值303。
第八步
將化合物16-8（800 毫克，2.65毫莫耳）溶於醋酸（8 毫升），加入氰基硼氫化鈉（166.32 毫克，2.65 毫莫耳），反應液在15℃下反應1小時。將反應液緩慢滴加到飽和碳酸氫鈉水溶液（50 毫升）中，攪拌20分鐘後，用乙酸乙酯（40 毫升×3）萃取，合併後有機相用飽和食鹽水（30 毫升×2）洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。過濾減壓濃縮得到的粗品經矽膠柱層析（石油醚：乙酸乙酯=20：1到5：1）純化分離得到化合物16-9。MS-ESI 計算值[M+H]
+287，實測值287。
第九步
將化合物16-9（270 毫克，943.15 微莫耳）溶於二氯甲烷（3 毫升），加入間氯過氧苯甲酸（406.90 毫克，1.89 毫莫耳，80% 純度），15℃下攪拌4小時。0℃下加入15毫升的飽和亞硫酸鈉水溶液淬滅反應，並用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH到7後，二氯甲烷（30 毫升×3）萃取，合併後有機相用飽和食鹽水（30毫升×2）洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。過濾減壓濃縮得到的粗品用石油醚：甲基第三丁基醚=1：1（10 毫升）打漿，過濾，濾餅乾燥得到化合物16-10。MS-ESI 計算值[M+H]
+303，實測值303。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 8.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 - 6.33 (m, 1H), 4.93 - 4.72 (m, 4H), 1.53 (s, 9H).
第十步
將化合物16-10（75 毫克，248.12 微莫耳）溶於N，N二甲基甲醯胺（10 毫升），0℃下緩慢滴加草醯氯（725.02 毫克，5.71 毫莫耳），升溫到30℃下攪拌12小時。0℃下將反應液逐滴加入到50毫升的飽和碳酸氫鈉水溶液中淬滅反應，乙酸乙酯（30 毫升×3）萃取，合併後有機相用飽和食鹽水（20 毫升×2）洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。過濾減壓濃縮得到的粗品經矽膠薄層色譜板（石油醚：乙酸乙酯=3：1）純化得到化合物16-11。MS-ESI 計算值[M+H]
+321，實測值321。
第十一步
將化合物16-11（30毫克，93.54 微莫耳）溶於甲醇（5 毫升）和N，N二甲基甲醯胺（1毫升)，加入三乙胺（28.40 毫克，280.62 微莫耳）和1，1-雙（二苯基磷）二茂鐵二氯化鈀（6.84 毫克，9.35 微莫耳），反應液在一氧化碳（壓力50 psi）環境下加熱到80度反應12小時。過濾濃縮，用乙酸乙酯10毫升和水20毫升稀釋，然後用乙酸乙酯（30 毫升×2）萃取，有機相用飽和食鹽水（20 毫升×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到的粗品經矽膠薄層色譜板（石油醚：乙酸乙酯=1：1）純化得到化合物16-12。MS-ESI 計算值[M+H]
+345，實測值345。
第十二步
將化合物16-12（30 毫克，87.13 微莫耳）和中間體E（43.88 毫克，78.42 微莫耳）溶於四氫呋喃（2 毫升），0度氮氣保護下加入雙三甲矽基胺基鋰的四氫呋喃溶液（1 莫耳/升，304.96 微升），反應液在15℃下反應1小時。0℃下加入飽和氯化銨溶液（20 毫升）淬滅反應液，乙酸乙酯（20 毫升×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（15毫升×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到的粗品經矽膠薄層色譜板（石油醚：乙酸乙酯=1：1）純化得到化合物16-13。MS-ESI 計算值[M+H]
+871，實測值871。
第十三步
將化合物16-13（32 毫克，36.7 微莫耳）溶於二氯甲烷（2 毫升），加入氯化氫的乙酸乙酯溶液（4 莫耳/升，432.43微升），15℃下攪拌6小時。反應液濃縮得到化合物16-14的鹽酸鹽。MS-ESI 計算值[M+H]
+657，實測值657。
第十四步
將化合物16-14（25 毫克，36.03 微莫耳）溶於甲醇（2 毫升），加入N，N-二異丙基乙胺（4.66 毫克，36.03 微莫耳）和化合物B-8（15.70 毫克，90.06 微莫耳），15℃下攪拌0.5小時後加入氰基硼氫化鈉（6.79 毫克），反應液在15℃下反應1.5小時。加入10毫升水稀釋反應液，並用二氯甲烷（10 毫升×3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水（10 毫升×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮得到化合物16-15。MS-ESI 計算值[M+H]
+815，實測值815。
第十五步
將化合物16-15（29 毫克，35.55 微莫耳）溶於乙酸乙酯（1 毫升），加入氯化氫的乙酸乙酯溶液（0.5毫升，4莫耳/升），反應液在15℃下反應0.5小時。反應液減壓濃縮得到的粗品經高效液相色譜（色譜柱：Phenomenex Synergi C18 150*25毫米* 10微米；流動相：流動相A：體積分數0.225%甲酸水溶液；流動相B：乙腈；B%：8%-38%，10分鐘）分離得到化合物16。MS-ESI 計算值[M+H]
+701，實測值701。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ = 8.58 (dd, J = 1.5, 8.3 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.06 (m, 4H), 4.45 (br s, 2H), 4.16 (br d, J = 10.9 Hz, 4H), 4.09 (s, 3H), 4.06 (br d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.93 - 3.83 (m, 2H), 3.77 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.54 (s, 3H).
實施例17
第一步
將中間體G（400.0 毫克，1.03 毫莫耳）溶於四氫呋喃（2.5 毫升），在0℃下向反應液中加入化合物C-5（347.68 毫克，924.11 微莫耳），二（三甲基矽）胺基鋰（1 莫耳/升的正己烷溶液，3.08 毫升），在20℃下攪拌1小時。反應完畢後，向反應液中加入水（50 毫升），用二氯甲烷（50 毫升×3）萃取，有機相用飽和食鹽水（30毫升×3）洗滌，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產物。粗產物經過矽膠柱層析(石油醚：乙酸乙酯=20：1到1：1) 分離得到化合物17-1。MS-ESI 計算值[M+H]
+719，實測值719。
第二步
將化合物17-1（200.0 毫克，277.88 微莫耳）溶於二氯乙烷（3毫升）加入活性二氧化錳（241.59 毫克，2.78 微莫耳），在90℃下攪拌2小時。反應完畢後，過濾，減壓濃縮得到化合物17-2。MS-ESI 計算值[M+H]
+717，實測值717。
第三步
將化合物17-2（70.0 毫克，97.53 微莫耳）溶於二氯甲烷（3毫升）向反應液中加入化合物12-1（23.94毫克，146.30 微莫耳），N，N-二異丙基乙胺（37.82 毫克，292.60 微莫耳），在25℃下攪拌0.5小時。向反應液中加入三乙醯氧基硼氫化鈉（62.01 毫克，292.60 微莫耳），在25℃下攪拌10小時。反應完畢後，向反應液中加入水（5.0毫升），用二氯甲烷24 毫升（8毫升×3）萃取，有機相用飽和食鹽水（10毫升×2）洗滌，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產物。粗產物經過矽膠薄層色譜板（石油醚：乙酸乙酯：乙醇= 4：3：1）分離得到化合物17-3。MS-ESI 計算值[M+H]
+828，實測值828。
第四步
將化合物17-3（50.0 毫克，60.32 微莫耳）溶於三氟乙酸（2 毫升），在25℃下攪拌12小時。反應完畢後，濃縮，粗品經高效液相色譜（色譜柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50毫米*3微米；流動相：流動相A：體積分數0.225%甲酸的水溶液；流動相B：乙腈；B%：8%-38%，10分鐘）分離得到化合物17。
MS-ESI 計算值[M+H]
+714，實測值714。
1HNMR (400 MHz, CD
3OD) δ = 8.63 (dd, J = 1.5, 8.3 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.99 (br d, J = 13.6 Hz, 4H), 3.88 - 3.76 (m, 4H), 3.01 - 2.84 (m, 4H), 2.80 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.45 - 2.20 (m, 4H), 1.29 (s, 3H).
實施例18
第一步
將化合物17-2（60.0 毫克，83.60 微莫耳）溶於二氯甲烷（3 毫升），向反應液中加入化合物2-1（15.50毫克，125.40 微莫耳），N，N-二異丙基乙胺（32.41 毫克，250.80 微莫耳），在25℃下攪拌0.5小時。向反應液中加入三乙醯氧基硼氫化鈉（53.15 毫克，250.80 微莫耳），在25℃下攪拌2小時。反應完畢後，向反應液中加入水（5 毫升），用二氯甲烷（8 毫升×3）萃取，有機相用飽和食鹽水（10 毫升×2）洗滌，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產物。粗產物經過矽膠薄層色譜板（石油醚：乙酸乙酯：乙醇=4：3：1） 分離得到化合物18-1。MS-ESI 計算值[M+H]
+788，實測值788。
第二步
將化合物18-1（21.0 毫克，26.62 微莫耳）溶於三氟乙酸（2 毫升），在25℃下攪拌2小時。反應完畢後，濃縮，粗品經高效液相色譜（色譜柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50毫米*3微米；流動相：流動相A：體積分數0.225%甲酸的水溶液；流動相B：乙腈；B%：8%-38%，10分鐘）分離得到化合物18。MS-ESI 計算值[M+H]
+674，實測值674。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ = 8.56 (dd, J = 1.1, 8.3 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 1.4, 7.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 1.4, 7.6 Hz, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 3H), 4.44 (br s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.79 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.19 (br t, J = 5.6 Hz, 4H), 3.02 - 2.95 (m, 2H), 2.80 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.34 - 2.19 (m, 1H), 2.35 - 2.15 (m, 1H), 2.09 - 1.92 (m, 1H)
實施例19
第一步
將化合物6-1（15.70 毫克，209.00 微莫耳）溶於二氯甲烷（3 毫升），加入化合物17-2（100 毫克，139.33 微莫耳），三乙氧基硼氫化鈉（88.59 毫克，417.99 微莫耳），反應液在室溫下反應2小時。反應完畢後，加水（20 毫升）稀釋，用二氯甲烷（25 毫升×2）萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘餘物經矽膠薄層色譜板（二氯甲烷：甲醇=6：1）分離得到化合物19-1。MS-ESI 計算值[M+H]
+776，實測值776。
第二步
將化合物19-1（70 毫克，90.11 微莫耳）溶於二氯甲烷（2 毫升），加入三氟乙酸（6 毫升），20℃攪拌12小時，LC-MS監測有原料，將反應液升溫至30℃攪拌3小時。反應完畢後，濃縮。粗品加入到四氫呋喃（2 毫升）和飽和碳酸氫鈉水溶液（2 毫升）溶液中，在20℃攪拌3小時，加水（20 毫升）稀釋，用二氯甲烷（20 毫升×2）萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品經高效液相色譜（色譜柱： Phenomenex Gemini-NX C18 75×30毫米×3微米；流動相：流動相A：體積分數0.225%甲酸水溶液；流動相B：乙腈；B%：10%-40%，7分鐘）分離得到化合物19。MS-ESI 計算值[M+H]
+662，實測值662。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ = 8.58 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 8.51 (s, 1 H),8.33 - 8.40 (m, 1 H) ,7.74 (dd, J = 7.76, 0.92 Hz, 1 H), 7.56 - 7.60 (m, 1 H),7.45 - 7.54 (m, 2 H),7.18 - 7.24 (m, 1 H),4.33 (s, 2 H),4.12 - 4.14 (m, 3 H),3.96 (s, 2 H),3.81 (t, J=5.62 Hz, 2 H),3.75 (t, J = 5.81 Hz, 2 H),3.17 - 3.22 (m, 4 H),2.98 - 3.04 (m, 2 H),2.82 (t, J=5.62 Hz, 2 H),1.96 (quin, J=6.48 Hz, 2 H).
實施例20
第一步
將中間體J（400 毫克，1.24 毫莫耳）溶於丙酮（4 毫升），加入2-碘丙烷（1.05 毫克，6.20 毫莫耳），碳酸鉀（342.99 毫克，2.48 毫莫耳），反應液在80℃下反應4小時。反應完畢後，用乙酸乙酯（60 毫升×2）稀釋，並用水（60 毫升）萃取。有機相用硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘渣經矽膠薄層色譜板（石油醚：乙酸乙酯=5：1）分離得到化合物20-1。MS-ESI 計算值[M+H]
+365，實測值365
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm = 7.48 - 7.50 (m, 1 H), 4.71 - 4.84 (m, 3 H), 4.50 (q, J = 7.15 Hz, 2 H), 3.62 - 3.71 (m, 2 H), 2.78 (br t, J = 5.71 Hz, 2 H), 1.40 - 1.50 (m, 18 H).
第二步
將化合物20-1（535 毫克，1.47 微莫耳）溶於二氯甲烷（6 毫升），加入氯化氫的乙酸乙酯溶液（4 莫耳/升，3.5 毫升），反應液在室溫25℃下反應1小時。反應完畢後，反應液濃縮後得到粗品化合物20-2。MS-ESI 計算值[M+H]
+265.2，實測值265.2。
第三步
將化合物20-2（440 毫克，1.46 微莫耳）溶於甲醇（24 毫升），加入N，N-二異丙基乙胺（189.06 毫克，1.46 微莫耳）和化合物B-8（637.49 毫克，3.66 毫莫耳），攪拌半小時後加入氰基硼氫化鈉（275.79毫克，4.39 毫莫耳），反應液在25℃下反應16小時。反應完畢後，用乙酸乙酯（60 毫升×2）稀釋，用水（40 毫升）洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經矽膠薄層色譜板（石油醚：乙酸乙酯=5：1）分離得到化合物20-3。MS-ESI 計算值[M+H]
+423.4，實測值423.4。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.38 (s, 1 H), 4.58 - 4.74 (m, 1 H), 4.39 (q, J = 7.05 Hz, 2 H), 3.64 - 3.93 (m, 4 H), 2.50 - 2.94 (m, 6 H), 1.32 - 1.37 (m, 4 H), 1.30 (d, J = 6.00 Hz, 6 H), 0.83 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H).
第四步
將化合物20-3（120 毫克，283.93 微莫耳）和中間體I（123.93 毫克，227.15 微莫耳）溶於四氫呋喃（2 毫升），零度氮氣保護下加入雙三甲矽基胺基鋰的四氫呋喃溶液（1 莫耳/升，851.80 微升），反應液在零度下反應1小時。反應結束後，反應液用飽和氯化銨溶液（20 毫升）淬滅，乙酸乙酯（20 毫升）萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品經矽膠薄層色譜板（二氯甲烷：甲醇=10：1）純化分離得到化合物20-4。MS-ESI 計算值[M+H]
+922，實測值921。
第五步
將化合物20-4（100 毫克，85.85 微莫耳）溶於二氯甲烷（5 毫升），加入氯化氫的乙酸乙酯溶液（4 莫耳/升，4 毫升），反應液在室溫25℃下反應0.5小時。反應完畢後，濃縮。粗品經高效液相色譜（色譜柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30毫米×3微米，流動相：流動相A：體積分數0.225%甲酸水溶液；流動相B：乙腈；B%：12%-42%，7分鐘）分離得到化合物20的甲酸鹽。MS-ESI 計算值[M+H]
+693，實測值693。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ = 8.61 (dd, J = 8.25, 1.41 Hz, 1 H) ,8.44 - 8.52 (m, 2 H), 7.70 - 7.74 (m, 2 H), 7.56 - 7.61 (m, 1 H), 7.45 - 7.53 (m, 2 H), 7.17 (dd, J = 7.64, 1.41 Hz, 1 H), 4.94 (br s, 1 H), 4.65 - 4.71 (m, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 4.38 - 4.45 (m, 2 H), 4.12 (s, 3 H), 3.90 - 3.98 (m, 4 H), 3.84 (t, J = 5.75 Hz, 2 H), 3.00 - 3.07 (m, 2 H), 2.85 - 2.94 (m, 4 H), 1.45 (d, J = 5.99 Hz, 6 H).
實驗例1：PD-1/PD-L1均相時間分辨螢光(Homogenouse Time-Resolved Fluorescence, HTRF)結合實驗
實驗原理：
小分子化合物可以透過和PD-L1結合，而競爭抑制PD-1與PD-L1的結合；當作為供體的PD-1分子與作為受體的PD-L1分子十分靠近時，供體分子將能量傳遞給受體分子，進而導致受體分子發出螢光；透過檢測螢光強弱，可以測試小分子阻止PD-L1與PD-1結合的能力。採用均相時間分辨螢光(HTRF)結合試驗來檢測本發明的化合物抑制PD-1/PD-L1相互結合的能力。
實驗材料：
PD-1/PD-L1 TR-FRET 檢測試劑盒購自BPS Biosciences。Nivo多標記分析儀(PerkinElmer)。
實驗方法：
使用試劑盒裡的緩衝液稀釋PD1-Eu，染料標記受體(Dye-labeled acceptor)，PD-L1-生物素(PD-L1-biotin)和待測化合物。將待測化合物用排槍進行5倍稀釋至第8個濃度，即從40 μM稀釋至0.5 nM，DMSO濃度為4%，設置雙複孔實驗。向微孔板中加入5 μM抑制劑各濃度梯度，其中最大(Max)訊號孔和最小(Min)訊號孔加入5 μL含4%DMSO的緩衝液，5 μL PD-L1-生物素(PD-L1-biotin)（60nM），最小(Min)訊號孔只加入5 μL緩衝液，25度孵育20分鐘。結束孵育後每孔加入5μL稀釋後PD1-Eu（10nM）和5 μL稀釋後的染料標記受體(Dye-labeled acceptor)。反應體系置於25度反應90分鐘。反應結束後，採用多標記分析儀讀取TR-FRET訊號。
數據分析：
利用方程式(樣品-Min)/(Max-Min)×100%將原始數據換算成抑制率，IC
50的值即可透過四參數進行曲線擬合得出（GraphPad Prism中log(inhibitor) vs. response -- Variable slope模式得出）。表1提供了本發明實施例的化合物對PD1/PD-L1結合的抑制活性。
表1 本發明實施例化合物對PD-1/PD-L1結合的IC
50值測試結果
實驗結論：本發明化合物對PD-1/PD-L1結合有顯著的抑制效果。
| 受試化合物 | IC 50(nM) |
| 化合物2 | 1.49 |
| 化合物8的甲酸鹽 | 4.61 |
| 化合物12 | 3.13 |
| 化合物15 | 4.20 |
實驗例2：利用MDA-MR-231細胞檢測化合物對PD-L1表達水平的影響
實驗原理：
使用三陰性乳腺癌細胞系（MDA-MB-231）是評估PD-L1內吞的間接方法。細胞表面的PD-L1分子可以透過溶酶體和蛋白酶體途徑進行降解，加入小分子抑制劑促使誘導PD-L1內吞。將小分子與MDA-MB-231細胞共同孵育24小時以後，利用流式細胞術（Fluorescence-activated Cell Sorting，FACS）檢測細胞表面PD-L1的含量可以間接反映小分子誘導PD-L1內吞的效果。採用流式細胞術(FACS)來檢測本發明的化合物對MDA-MR-231細胞PD-L1的表達水平的影響。
實驗材料：
磷酸鹽緩衝液(DPBS)、1640培養基、青-鏈黴素、胎牛血清、非必需胺基酸、β-巰基乙醇（2-ME）、人源干擾素γ、LIVE/DEAD染液、染色液(staining buffer)、固定液(Fixation buffer)、0.25%胰酶、EDTA、抗人源PD-L1(Anti-human PD-L1)、同型對照抗人源PD-L1（Anti-human PD-L1 Isotype）。
1640完全培養基配置：439.5毫升1640培養基中加入50毫升胎牛血清、5毫升非必需胺基酸、5毫升青-鏈黴素和0.5毫升β升巰基乙醇,混勻。
10mM的EDTA配置：取1毫升 0.5M EDTA加入49毫升 DPBS中，混勻。
實驗步驟：
1）MDA-MB-231細胞計數及鋪板：取出培養瓶，去除培養基並用DPBS沖洗一次。沖洗後培養瓶中加入3毫升0.25%胰酶置於37 ℃ 培養箱中處理1.5min。取出培養瓶加入9毫升的1640完全培養基終止反應，將細胞轉移至50毫升離心管中，37 ℃ 1000 rpm離心5 min。根據細胞數量加入適當體積的培養液重懸細胞，並用細胞計數儀計數。用培養基將細胞濃度調整為5×10
5個/毫升。鋪板： 96孔板中每孔加入200 μL體積的細胞懸液，使得每孔中細胞數目為1×10
5個。放置於培養箱中培養過夜。
2）藥物孵育：配置100X化合物稀釋液，並按5倍梯度稀釋藥品。在各孔細胞中分別加入2 μL各100X化合物溶液。37 ℃ 培養箱孵育24小時。3）PD-L1細胞染色及FACS檢測：取出培養板，棄去上層培養液。200 μL 1XPBS洗一次。入100 μL EDTA(終濃度為10 mM) 37 ℃ 處理10 min。1500 rpm離心5 min後200 μL染色液洗一次。染色：將anti-human PD-L1(2 μL每孔)和LIVE/DEAD染液（1:1000）於染色液中稀釋，每孔加入50 μL，4 ℃ 染色30 min。200 μL 染色液洗兩次。固定：每孔加入100 μL 的固定液，4 ℃ 固定15 min。200 μL 染色液洗兩次。150 μL重懸細胞。FACS檢測。表2提供了本發明實施例的化合物對MDA-MR-231細胞PD-L1表達水平的影響。
表2 本發明實施例化合物對MDA-MR-231細胞PD-L1表達水平的影響的測試結果
實驗結論：本發明化合物對MDA-MR-231細胞PD-L1表達水平有顯著的抑制效果。
| 受試化合物 | IC 50(nM) |
| 化合物1的甲酸鹽 | 3.41 |
| 化合物2 | 3.52 |
| 化合物3 | 4.07 |
| 化合物8的甲酸鹽 | 5.85 |
| 化合物12 | 3.82 |
| 化合物15 | 2.13 |
實驗例3：NFAT活性測試
實驗原理：
工程化的T細胞表面表達PD-1分子以及T細胞受體（TCR），在和工程化的抗原遞呈細胞（APC）共培養以後，可以活化T細胞的NFAT訊號通路。在APC上表達PD-L1分子可以有效減弱T細胞內的NFAT訊號通路；利用針對PD-L1的抑制劑可以有效阻斷PD-1/PD-L1調節機制，從而逆轉減弱的NFAT訊號通路。將小分子與APC預處理以後，再和T細胞共培養，然後透過檢測螢光素酶的表達量，間接反映T細胞內NFAT通路的活化程度。
實驗材料：
PD-1/PD-L1 NFAT檢測試劑盒購自BPS Biosciences。Birght-Glo試劑購自Promega。Nivo多標記分析儀(PerkinElmer)。
實驗方法：
將生長匯合度達到80%的TCR Activitor/PD-L1 CHO細胞按照每孔35000個細胞鋪到板子裡面然後放入37 ℃ 細胞培養箱中過夜；將待測化合物用排槍進行5倍稀釋至第8個濃度，即從20 μM稀釋至0.25nM，DMSO濃度為2%，設置雙複孔實驗。棄TCR Activitor/PD-L1 CHO細胞上清，每孔加入50微升化合物工作液，37 ℃ 孵育30分鐘；結束孵育後每孔加入50μL密度為4X10
5/毫升 的PD-1/NFAT Reporter-Jurkat細胞懸液，37 ℃ 孵育5小時。結束孵育後每孔加入100 μL Bright-Glo，混勻後使用Nivo多標分析儀讀取化學發光訊號。
數據分析：
利用方程式(樣品-Min)/(Max-Min)×100%將原始數據換算成抑制率，IC
50的值即可透過四參數進行曲線擬合得出（GraphPad Prism中log(inhibitor) vs. response -- Variable slope模式得出）。表3提供了本發明實施例的化合物對PD-1/PD-L1結合的抑制活性。
表3 本發明實施例化合物對PD-1/PD-L1結合的抑制活性的測試結果
實驗結論：本發明化合物能在細胞水平抑制PD-1/PD-L1的相互作用，從而顯著活化T細胞的NFAT訊號通路。
| 受試化合物 | EC 50(nM) | 最大效應 （誘導倍數） | 受試化合物 | EC 50(nM) | 最大效應 （誘導倍數） |
| 化合物1的甲酸鹽 | 19.02 | 4.38 | 化合物13的甲酸鹽 | 56.12 | 3.81 |
| 化合物2 | 32.42 | 4.14 | 化合物14 | 31.64 | 3.50 |
| 化合物3 | 28.15 | 4.57 | 化合物15 | 23.16 | 3.92 |
| 化合物4的甲酸鹽 | 62.36 | 3.50 | 化合物16 | 18.22 | 4.61 |
| 化合物6的甲酸鹽 | 12.09 | 3.52 | 化合物17 | 46.56 | 4.36 |
| 化合物7的甲酸鹽 | 49.12 | 3.20 | 化合物18 | 34.62 | 4.36 |
| 化合物8的甲酸鹽 | 41.45 | 5.05 | 化合物19 | 17.81 | 3.67 |
| 化合物12 | 17.95 | 4.55 |
實驗例4：藥代動力學測試
實驗目的：研究化合物在在C57BL/6小鼠體內藥代動力學
實驗材料：C57BL/6小鼠（雄性，8周齡，體重25g-30g）
實驗操作：以標準方案測試化合物靜脈注射 (IV) 及口服 (PO) 給藥後的齧齒類動物藥代特徵，實驗中候選化合物配成1 mg/mL澄清溶液，給予小鼠單次靜脈注射及口服給藥。靜注及口服溶媒均為5%DMSO/5% 15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯(Solutol)/90%水溶液。該項目使用四隻雄性C57BL/6小鼠，兩隻小鼠進行靜脈注射給藥，給藥劑量為1 mg/kg，收集給藥後0.0833，0.25，0.5，1，2，4，6，8，24 h的血漿樣品，另外兩隻小鼠口服灌胃給藥，給藥劑量為10 mg/kg，收集給藥後0.25，0.5，1，2，4，6，8，24 h的血漿樣品。收集24小時內的全血樣品，3000g離心15分鐘，分離上清得血漿樣品，加入含內標的乙腈溶液沉澱蛋白，充分混勻離心取上清液進樣，以LC-MS/MS 分析方法定量分析血藥濃度，並計算藥代參數，如達峰濃度(C
max)，清除率(CL)，半衰期(T
1/2)，組織分佈(V
dss)，藥時曲線下面積(AUC
0-last)，生物利用度(F)等。
本發明實施例化合物在小鼠體內的藥代動力學相關參數如下表所示。
表4藥代動力學測試結果
實驗結論：本發明化合物具有良好的藥代動力學性質，包括良好的口服生物利用度，口服暴露量，半衰期和清除率等。
| 化合物 | 化合物1的甲酸鹽 | 化合物2 | 化合物8的甲酸鹽 | 化合物12 | 化合物15 | 化合物16 |
| 達峰濃度C max(nM) | 179 | 332 | 370 | 199 | 437 | 270 |
| 清除率CL (mL/min/kg) | 61.1 | 23.3 | 18.5 | 37.9 | 31.9 | 37.4 |
| 組織分佈V dss(L/kg) | 32.1 | 29.8 | 36.8 | 42.3 | 17.4 | 13.3 |
| 半衰期T 1/2(IV, h) | 8.75 | 18.3 | 26.3 | 15.0 | 9.81 | 6.27 |
| 藥時曲線下面積AUC 0-lastPO (nM.hr) | 1282 | 3293 | 5753 | 2403 | 3269 | 2569 |
| 生物利用度F (%) | 36.7 | 46.3 | 80.8 | 55.0 | 50.4 | 43.7 |
實驗例5：化合物在C57BL/6-hPDL1小鼠結直腸癌MC38-hPDL1皮下移植模型中的藥效學評價研究
實驗目的：評價化合物在小鼠結直腸癌細胞MC38-hPDL1移植人源化小鼠C57BL/6-hPDL1中的抗腫瘤作用。
實驗設計：
備註：G：組別；N： 動物隻數；p.o.： 口服給藥；BID：一天兩次。
實驗動物：
實驗方法:
1. 腫瘤細胞接種
實驗細胞：小鼠結腸癌細胞MC38-hPDL1復蘇，復蘇代次為Pn+6代，收集對數生長期的MC38-hPDL1細胞，去除培養液並用PBS洗兩次後接種（荷瘤前、荷瘤後MC38-hPDL1細胞存活率分別為：97.4% 及95.0%），接種量：1×10
6/100 μL/隻，接種位置：小鼠右前肢。
2. 分組給藥
接種後第7天，平均腫瘤體積達到85.23 mm
3時，小鼠根據腫瘤體積隨機分成5組，每組8隻。分組當天定義為D0天，並於D0天開始給藥。分剩小鼠進行後續補充實驗。
3. 藥物配製
給藥體積：根據小鼠體重調整（小鼠給藥體積=10 μL/g × 小鼠體重（g））
4. 實驗觀察和數據採集
開始給藥後，於第0、2、4、6、8、11、13、15、18、20、22、25天觀測腫瘤大小。瘤體積計算方式為：腫瘤體積（mm
3）= 0.5 ×（腫瘤長徑 × 腫瘤短徑2）。
5. 實驗終點
實驗結束時，分析下列指標：1）腫瘤體積變化（TGItv）；2）平均體重變化； TGITV（相對腫瘤抑制率）計算公式：
TGItv (%) =[1-（meanTVtn-meanTVt0）/(meanTVvn-mean TVv0)]×100%
meanTVtn：某給藥組在第n天測量時平均瘤體積
meanTVt0：某給藥組在第0天測量時平均瘤體積
meanTVvn：溶劑對照組在第n天測量時平均瘤體積
mean TVv0：溶劑對照組在第0天測量時平均瘤體積
實驗結果：本發明化合物對C57BL/6-hPDL1小鼠結直腸癌MC38-hPDL1皮下移植模型的抑瘤藥效評價（基於給藥後第25天腫瘤體積計算得出）如下所示：
本發明化合物對C57BL/6-hPDL1小鼠結直腸癌MC38-hPDL1皮下移植模型中小鼠平均體重的影響如下所示：
實驗結論：本發明化合物對C57BL/6-hPDL1小鼠結直腸癌MC38-hPDL1皮下移植模型具有優異的抑瘤效果，給藥過程中動物體重未見顯著下降，耐受性較好。
| 組別 | N | 給藥組 | 劑量 (mpk) | 途徑 | 頻率 |
| G1 | 8 | Vehicle（空白組） | - | p.o. | BID |
| G2 | 8 | 化合物8的甲酸鹽 | 10 | p.o. | BID |
| G3 | 8 | 化合物12 | 10 | p.o. | BID |
| G4 | 8 | 化合物15 | 30 | p.o. | BID |
| G5 | 8 | 化合物2 | 30 | p.o. | BID |
| 種屬 | 小鼠 |
| 品系 | C57BL/6-hPDL1 |
| 級別 | SPF級 |
| 周齡 | 5.86~6.86 |
| 性別 | 雌性 |
| 組別 | 劑量 (mg/kg) | 途徑 | 頻率 | 腫瘤體積 (mm 3) (第25天) | 相對腫瘤抑制率（TGI） (%) |
| Vehicle（空白組） | - | 口服 | 一天兩次 | 681.79 | -- |
| 化合物8的甲酸鹽 | 10 | 口服 | 一天兩次 | 300.62 | 63.87% |
| 化合物15 | 30 | 口服 | 一天兩次 | 294.82 | 64.83% |
| 化合物2 | 30 | 口服 | 一天兩次 | 308.28 | 62.61% |
| 組別 | 給藥前（第0天）平均體重（克） | 給藥第25天平均體重（克） |
| Vehicle（空白組） | 19.2 | 20.0 |
| 化合物8的甲酸鹽 | 19.0 | 19.9 |
| 化合物12 | 19.2 | 19.3 |
| 化合物15 | 19.5 | 20.0 |
| 化合物2 | 19.0 | 18.8 |
實驗例6：化合物在Beagle犬經口灌胃重複給藥28天毒理學研究
實驗目的：每天1次經口灌胃給予Beagle犬不同劑量的化合物，連續給藥4周，停藥恢復4周，觀察其毒性反應及其可逆程度或可能的延遲毒性反應，探索其毒性反應情況，判斷毒性靶器官或靶組織。
實驗設計：
實驗動物：
實驗方法：按照現行的指導原則和預實驗結果來設計開展實驗。
實驗結論：本發明化合物在給藥過程中動物體重未見顯著下降，耐受性良好；與溶媒對照組相比，主要可見胃腸道反應、咳嗽、流涎以及總膽紅素（TBIL）升高。靶器官為肝臟、肺臟、胸腺、脾臟、腸系膜淋巴結、頜下淋巴結、迴腸。以上改變在恢復期均可見恢復或恢復趨勢，本發明化合物安全性良好。
| 組別 | 劑量 mg/kg | 給藥容量 ml/kg | 理論濃度 mg/ml | 給藥頻率 |
| 溶媒對照 | 0 | 0 | 0 | 每天一次 |
| 低劑量 | 15 | 5 | 3 | 每天一次 |
| 中劑量 | 50 | 5 | 10 | 每天一次 |
| 高劑量 | 150 | 5 | 30 | 每天一次 |
| 種屬 | 犬 |
| 品系 | Beagle犬 |
| 級別 | 普通級 |
| 周齡 | 6～8月齡 |
| 性別 | 雌雄 |
無
無
Claims (20)
- 一種式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中， R 1和R 2分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、CN和C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任選被1、2或3個鹵素取代； R 3選自H、CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和C 1-3烷胺基，所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和C 1-3烷胺基分別獨立地任選被1、2或3個鹵素取代； R 4和R 5分別獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷胺基、C 3-6環烷基和-C 1-3烷基-(3-6元雜環烷基)，所述C 1-6烷基、C 1-6烷胺基、C 3-6環烷基和-C 1-3烷基-(3-6元雜環烷基)分別獨立地任選被1、2或3個R a取代； 或者，R 4和R 5連接形成3~8元雜環烷基，所述3~8元雜環烷基任選被1、2或3個R b取代； R 6選自任選被1、2或3個R c取代的C 1-3烷基； L選自任選被1、2或3個R d取代的-C 1-6烷基-； X選自CH和N； Y選自CH和N； Z 1選自單鍵和CH 2； Z 2選自CH和N； R a選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、C 1-3烷胺基、C 1-3烷氧基和C 1-3烷基，所述C 1-3烷胺基、C 1-3烷氧基和C 1-3烷基分別獨立地任選被1、2或3個R取代； R b選自CN、F、Cl、Br、I、OH、-C(=O)NH 2、C 1-3烷胺基、C 1-3烷氧基和C 1-3烷基； R c選自F、Cl、Br、I、CN、OH、=O和NH 2； R d選自F、Cl、Br、I、CN、OH、=O和NH 2； R選自F、Cl、Br、I、CN、OH、=O和NH 2； 所述3-6元雜環烷基和3~8元雜環烷基分別獨立地包含1、2或3個分別獨立地選自N、O、S和NH的雜原子或雜原子團。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R 1和R 2分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、CN、CF 3和CH 3。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R 3選自H、CN、CH 3、-OCH 3和 ，所述CH 3、-OCH 3和 分別獨立地任選被1、2或3個鹵素取代。
- 如請求項3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R 3選自H、CN、CH 3、-OCH 3、 和 。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R 4和R 5分別獨立地選自H、C 1-4烷基、C 1-3烷胺基、環丙基和 ，所述C 1-4烷基、C 1-3烷胺基、環丙基和 分別獨立地任選被1、2或3個R a取代。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R a選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、-NHCH 3、-OCH 3、-CH 2OH和CH 3。
- 如請求項5或6所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R 4和R 5分別獨立地選自H、 、 、 、 和 。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R 4和R 5連接形成吡咯烷基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、氮雜環丁烷基和2-氮雜螺[3.3]庚烷基，所述吡咯烷基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、氮雜環丁烷基和2-氮雜螺[3.3]庚烷基分別獨立地任選被1、2或3個R b取代。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R b選自CN、OH、-C(=O)NH 2、-OCH 3和CH 3。
- 如請求項8或9所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R 4和R 5連接形成 、 、 、 、 、 、 和 。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R 6選自CH 3。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，L選自 和 。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，結構單元 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，結構單元 選自 和 。
- 如請求項1-12任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，化合物選自 、 、 和 ， 其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、Z 1如請求項1~12所定義， R 7和R 8選自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、=O和NH 2。
- 如請求項1-4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，化合物選自 ， 其中，R 1、R 2、R 3、R 6、Z 1、Z 2、X和Y如請求項1~4所定義， 環A選自3~8元雜環烷基， R 9和R 10分別獨立地選自H、CN、F、Cl、Br、I、OH、-C(=O)NH 2、C 1-3烷胺基、C 1-3烷氧基和C 1-3烷基。
- 一種化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，化合物選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。
- 如請求項17所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，化合物選自 、 、 和 。
- 如請求項1-18任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備PD-1/PD-L1抑制劑中的應用。
- 如請求項19所述的應用，其中，所述PD-1/PD-L1抑制劑是抗腫瘤藥物。
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