TW202327638A - 艾帕素激導性巨環化合物及其用途 - Google Patents

艾帕素激導性巨環化合物及其用途 Download PDF

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TW202327638A
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菲利普 薩雷特
皮埃爾 盧克 布德羅特
亞歷山大 穆爾札
建安 陳
艾瑞克 馬索特
吉恩 米歇爾 朗普瑞
杰羅姆 柯特
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加拿大商沙克普拉健康與人文科學公司
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Abstract

提供艾帕素激導性(Aperlinergic)巨環化合物。特定言之，提供一種式(II)化合物：

Description

艾帕素激導性巨環化合物及其用途
相關申請案之交互參考
本申請案為2022年12月15日提申的PCT申請案第PCT/CA2022/05*號且依據PCT條款21(2)在英國中公開，該PCT申請案本身主張2021年12月16日提申之美國臨時申請案第63/290,394號的權益。上述所有文件均以引用之方式全文併入本文中。 關於聯邦政府資助之研究或開發的聲明
N.A.
本發明係關於艾帕素激導性巨環化合物(apelinergic macrocycles)及其用途。更特定而言，本發明係關於衍生自艾帕素(apelin)-13、艾帕素-17及艾拉貝納(Elabela)的艾帕素激導性巨環化合物。 序列表之參考
依照37 C.F.R. 1.821(c)，序列表作為符合ASCII的正文檔案隨同本文一起提交，該正文檔案名稱為G14692-0087.xml，於2022年12月14日創建且具有80千位元組的大小。名稱為G14692-0087.xml之前述檔案的內容以全文引用的方式併入本文中。
APJ受體為心血管系統之具有代謝活性的調控因子。兩種內源配位體：艾帕素及艾拉貝納，均以奈莫耳濃度級的親和力結合APJ受體，且其刺激心臟收縮，從而減少抗藥性周邊血管疾病、內皮細胞增殖及新血管形成。其保護作用已在心肌缺血、大腦局部缺血、糖尿病、肺動脈高血壓、敗血症及神經病變性疼痛之病理學模型中展現。然而，此等內源肽的不良血漿穩定性限制了其用途。大部分研究表明，艾帕素及艾拉貝納為了維持其治療功效必須藉由連續輸注投與。
腎上腺素激導性藥物類似物用作與敗血症相關之心功能不全的標準療法。然而，其不總是有效且引起多種副作用，諸如心肌或周邊局部缺血。對治療的抗性為肺動脈高血壓之復發性問題。可用藥物已顯示可變的有效性且此疾病之預後仍然不良。為了避免劑量遞增及副作用，亦需要除類鴉片之外的疼痛舒解劑。
需要改良之艾帕素激導性類似物。
本說明書提及多個文件，其內容以全文引用的方式併入本文中。
本發明提供艾帕素13、艾帕素17及艾拉貝納之新穎巨環類似物(艾帕素激導性巨環化合物)。巨環化已應用於艾帕素同功型及艾拉貝納，使得分子具有顯著改良的穩定性(血漿半衰期在5小時與24小時之間，相比之下，艾帕素-13及艾拉貝納的血漿半衰期為24至30分鐘)。親和力的量測係藉由用放射性標記之配位體(Nle75, Tyr77) [125I]] - Pyr-艾帕素13置換來進行，此表明一些巨環肽對APJ展現的親和力與艾帕素相似(Ki 0.2-5.7 nM)。
在特定實施例中，本發明之巨環類似物的尺寸減小(分子量相對於艾帕素-13減小33%)，同時對受體保持良好親和力(Ki 0.8-5 nM，而艾帕素-13的Ki為0.8 nM)。
在特定實施例中，巨環艾帕素激導性類似物產生的心血管效應類似於內源配位體。
更特定而言，根據本發明，提供以下各項： 第1項.  一種式(I)至(VIII)中任一者之化合物，或其立體異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、酯或溶劑合物。 第2項.  如第1項之化合物，其為表I至III之化合物3-4、9-29、35-46、62-70、72-79、84及89-94中的任一者。 第3項.  一種醫藥組合物，其包含如第1或2項之化合物、立體異構體、混合物、醫藥學上可接受之鹽、酯或溶劑合物，及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。 第4項.  一種使用式(I)至(IV)中任一者之化合物治療有需要之個體之心血管疾病的方法，其包含將有效量的該化合物投與該個體。 第5項.  如第4項之方法，其中該化合物為化合物3-4、9-29及35-46中之任一者。 第6項.  如第5項之方法，其中該化合物為化合物42或43。 第1'項. 一種式(II)化合物： (II) 其中： X 1不存在，或為X 7-X 8，其中 X 7為-(CH 2)q-CH 3或-(CF 2)q-CF 3，其中q為0至11；天然胺基酸、合成胺基酸，其側鏈為H、-(C1-C12)烷基、-(CF 2)q-CF 3(其中q為0至11)、-(C3-C8)雜烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜芳基、-(CH 2)p-(C3-C8)環烷基或-(CH 2)p-(C3-C8)雜環烷基，其中p為0至5，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況與一或兩個(C3-C8)芳基、(C3-C8)雜芳基、(C3-C8)環烷基或-(C3-C8)雜環烷基稠合；且其中該烷基、雜芳基、芳基、環烷基及雜環烷基視情況經一個或多個取代基取代，其中各取代基獨立地為例如鹵素、胺、-OH、S、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-O-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-(C3-C8)環烷基或-O-(C3-C8)環烷基，且其中該雜烷基、雜芳基或雜環烷基中的雜原子為N、O或S；且 X 8不存在，或為天然或合成胺基酸，其側鏈為-CH 2-(CH 2)p-NH 2 、-CH 2-(CH 2)p-胍、-(CH 2)p-(C3-C8)環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基或-(CH 2)p-(C3-C8)雜芳基，其中p為0至5，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經至少一個胺基或胍基取代；其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基、(C3-C8)雜芳基、(C3-C8)環烷基或-(C3-C8)雜環烷基稠合；且其中該雜烷基、雜芳基或雜環烷基中的雜原子為1、2或3個N、O或S； Y為不存在、-NH 2-、胍或H； A為-(CH 2)n-或-(CH 2)nNH=C(NH 2)N-CH 2-CH=CH- (較佳為烯丙基-甘胺酸或Nα-烯丙基-精胺酸)，其中n為2、3或4；或-CH=CH-(CH 2)m，其中m為0、1或2； B不存在或 其中R為鄰-、對-、間-烷基、鹵素或硝基且n為1、2或3； 其中R為H、C3-C7烷基、苯甲基或芳基烷基且n為1、2或3； 其中n為1、2、3或4且m為0或1；或 其中X 9為CH或N； X 2及X 3各自獨立地為不存在或天然或合成胺基酸，其側鏈為-CH 2-(CH 2)p-NH 2、--CH 2-(CH 2)p-胍、-(CH 2)p-(C3-C8)環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基或-(CH 2)p-(C3-C8)雜芳基，其中p為0至5，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經至少一個胺基或胍基取代；其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基、(C3-C8)雜芳基、(C3-C8)環烷基或-(C3-C8)雜環烷基稠合；且其中該雜烷基、雜芳基或雜環烷基中的雜原子為1、2或3個N、O或S； X 4為側鏈帶正電或不帶電之天然或非天然胺基酸； X 5為Gly、Phe、Leu、Ile、Ser、Aib、Pro、Sar、Oic、βAla、Hyp或Hyp(OBn)；且 X 6為X 9-X 10-X 11，其中 X 9為任何天然胺基酸；或合成胺基酸，其側鏈為H、-(CH 2)p-(C3-C8)烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜芳基、-CH 2-(CH 2)p-NH 2、-CH 2-(CH 2)p-胍，其中p為0至5，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基經一個或多個取代基取代，其中各取代基獨立地為例如鹵素、胺基、胍基、-OH、S、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-O-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-(C3-C8)環烷基或-O-(C3-C8)環烷基；其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基、(C3-C8)雜芳基、(C3-C8)環烷基或-(C3-C8)雜環烷基稠合；且其中該雜烷基、雜芳基或雜環烷基中的雜原子為1、2或3個N、O或S。在一個特定實施例中，X 9為胺基酸，其側鏈為-(CH 2)p-(C3-C8)烷基或-(CH 2)p-(C3-C8)芳基，其中該芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基稠合，且其中該芳基視情況經一個或多個取代基取代，其中各取代基獨立地為O-(C1-C6)烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-O-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-(C3-C8)環烷基或-O-(C3-C8)環烷基。在一個特定實施例中，X 9不為Ala。在一個更特定實施例中，X 9為Nle、α-甲基白胺酸、環白胺酸、三級白胺酸、環己基丙胺酸(例如(3-環己基-L-丙胺酸)、α-甲基***酸、Phe、Tic ((S)-N-Fmoc-四氫異喹啉-3-甲酸)、Tyr、1Nal、2Nal、TyrOBn、cypTyr (OBn)、dcypTyr (OBn)、cypTyr (OCyp)、cypTyr (OPr)、D-1Nal、D-2Nal、D-TyrOBn或D-Tyr； X 10不存在或為Gly、Phe、Leu、Ile、Ser、Aib、Pro、Sar、Oic、βAla、Hyp或Hyp(OBn)。在一個特定實施例中，X 10不存在或為Pro；且 X 11不存在或為Phe， 或其立體異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、酯或溶劑合物。 第2'項. 式(I)至(VIII)中任一者之化合物，或其立體異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、酯或溶劑合物。 第3'項. 如第2'項之化合物，其為化合物3-4、9-29、35-46、62-70、72-79、84及89-94中的任一者：
化合物編號 名稱 結構
3 KT01-16 Pyr-c[X-P-R-X]c-S-H-K-G-P-Nle-P-F
4 KT01-17 Pyr-c[X-P-R-L-S-X]c-K-G-P-Nle-P-F
9 KT02-98 Pyr-R-P-R-L-S-H-K-[dX-P-Nle-P-X]
10 KT03-32 Pyr-R-P-R-L-S-H-K-[X-P-Nle-P-dX]
11 KT02-136 Pyr-R-P-R-L-S-H-K-G-P-[X-P-X]
12 KT02-137 Pyr-R-P-R-L-S-H-K-G-P-[dX-P-X]
13 KT01-125 Pyr-R-c*[X-R-L-S-X]c-K-G-P-Nle-P-F
14 KT01-105 Pyr-R-c[Dap-R-L-S-Asp]c-K-G-P-Nle-P-F
15 KT01-98 Pyr-R-c[X-R-L-S-Alh]c-K-G-P-Nle-P-F
16 KT01-123 Pyr-R-c[X-R-L-S-Alnb]c-K-G-P-Nle-P-F
17 KT01-106 Pyr-R-c[Lys-R-L-S-Asp]c-K-G-P-Nle-P-F
18 KT01-126 Pyr-R-c[X-R-L-S-Alb]c-K-G-P-Nle-P-F
19 KT01-122 Pyr-R-c[X-R-L-S-Almb]c-K-G-P-Nle-P-F
20 KT01-100 NH 2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-Nle-P-F
21 KT01-118 Ac-NH-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-Nle-P-F
22 KT01-110 Ø-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-Nle-P-F
23 KT01-121 胍-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-Nle-P-F
24 KT01-133 NH 2-c[X-Nle-L-S-X]c-K-G-P-Nle-P-F
25 KT01-127 NH 2-c[X-R-L-S-Alh]c-K-G-P-Nle-P-F
26 KT01-120 NH-c[Rx-R-L-S-AlH]-K-G-P-Nle-P-F
27 KT01-111 Ø-c[X-R-L-S-AlH]-K-G-P-Nle-P-F
28 KT01-135 NH 2-c[X-R-L-S-Alnb]c-K-G-P-Nle-P-F
29 KT01-116 NH 2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-Nle
35 KT03-57 NH 2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-1Nal
36 KT03-58 NH 2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-2Nal
37 KT03-51 NH 2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-TyrOBn
38 KT03-67 NH 2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-cypTyr(OBn)
39 KT03-68 NH 2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-dcypTyr(OBn)
40 KT03-69 NH 2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-cypTyr(OCyp)
41 KT03-70 NH 2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-cypTyr(OPr)
42 KT04-43 NH 2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-(D-1Nal)
43 KT04-44 NH 2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-(D-2Nal)
44 KT04-42F1 NH 2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-(D-TyrOBn)
45 KT04-42b NH 2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-(D-Tyr)
46 KT01-145 Ac-c[E-N-T-N-(8-胺基辛酸)-R-P-R-L-K]-H-K-G-P-Nle-P-F
62 KT02-62 Ac-K-F-R-R-Q-R-P-R-L-[E-H-A-K]-P-A-P-F
63 KT02-76 Ac-K-F-R-R-Q-R-P-R-L-[E-H-K-K]-P-Nle-P-cypTyrOBn
64 KT02-78 Ac-K-F-R-R-Q-R-P-R-L-[E-H-K-K]-P-Nle-P-cypY
65 KT02-99 Ac-K-F-R-R-Q-R-P-R-L-[E-H-K-K]-P-Nle-P-dcypTyrOBn
66 KT03-02 Ac-K-F-R-R-Q-R-P-R-L-[E-H-K-K]-P-Nle-P-TyrOBn
67 KT02-18 Ac-K-F-R-R-Q-R-P-R-L-[E-H-K-K]-P-Nle-P-B1
68 KT02-19 Ac-K-F-R-R-Q-R-P-R-L-[E-H-K-K]-P-Nle-P-B2
69 KT02-20 Ac-K-F-R-R-Q-R-P-R-L-[E-H-K-K]-P-Nle-P-B3
70 KT02-21 Ac-K-F-R-R-Q-R-P-R-L-[E-H-K-K]-P-Nle-P-B4
72 AM03-37 c[K-R-R-E]-Nle-P-L-H-S-R-V-P-F-P
73 AM03-66 c[K-R-R-E]-Nle-P-L-H-S-R-V-Oic-F-P
74 AM03-38 Pyr-R-R-c[K-Nle-P-E]-H-S-R-V-P-F-P
75 ABB01-105 Pyr-R-R-c[E-Nle-P-K]-H-S-R-V-P-F-P
76 AM03-40 Pyr-R-R-S-c[K-P-L-H-E]-R-V-P-F-P
77 ABB01-106 Pyr-R-R-S-c[E-P-L-H-K]-R-V-P-F-P
78 AM03-67 Pyr-R-R-S-c[E-P-L-H-K]-R-V-Oic-F-P
79 AM03-68 c[K-R-R-E]-Nle-c[C-L-H-C]-R-V-P-F-P
84 ABB01-109 Nle-P-c[E-H-S-R-K]-P-F-P
89 KT03-14 4BrBz-R-R-S-[E-P-L-H-K]-R-V-P-F-P
90 KT03-16 Pyr-hR-R-S-[E-P-L-H-K]-R-V-P-F-P
91 KT03-17 Pyr-R-hR-S-[E-P-L-H-K]-R-V-P-F-P
92 KT03-15 Pyr-R-R-S-[E-P-L-H-K]-R-V-P-4BrF-P
93 KT03-19 Pyr-R-R-S-[E-P-L-H-K]-R-V-P-F-Hyp(OBn)
94 KT04-16 4BrBz-R-R-S-[E-P-L-H-K]-R-V-P-4BrF-P
或其立體異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、酯或溶劑合物。 第4'項. 如第3'項之化合物，其為化合物13-25、27-29、35、36-37及42-45中的任一者，或其立體異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、酯或溶劑合物。 第5'項. 一種醫藥組合物，其包含如第1'項至第4'項中任一項之化合物、立體異構體、混合物、醫藥學上可接受之鹽、酯或溶劑合物，及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。 第6'項. 一種使用式(I)至(IV)中任一者之化合物治療有需要之個體之心血管疾病的方法，其包含將有效量的該化合物投與該個體。 第7'項. 如第6'項之方法，其中該化合物為如第3'項中所定義之化合物3-4、9-29及35-46中的任一者，或其立體異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、酯或溶劑合物。 第8'項. 如第6'項之方法，其中該化合物具有如第1'項中所定義的式(II)。 第9'項. 如第8'項之方法，其中該化合物為如第3'項中所定義之化合物13-25、27-29、35、36-37及42-45中的任一者，或其立體異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、酯或溶劑合物。 第10'項.      如第9'項之方法，其中該化合物為化合物42或43，或其立體異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、酯或溶劑合物。
在參看附圖、閱讀本發明特定實施例之以下非限制性描述後，本發明之其他目標、優勢及特徵將變得更顯而易見，本發明之特定實施例僅為了舉例而給出。
本發明之化合物
本發明提供新穎的艾帕素激導性化合物，包括艾帕素13類似物、艾帕素17類似物及艾拉貝納類似物。
艾帕素為一種肽激素，其充當A類G蛋白偶聯APJ受體之內源配位體(Tatemoto等人, 1998；O'Dowd等人, 1993；及Read等人, 2019)。作為GPCR標靶，APJ受體已知與不同G蛋白偶聯，諸如Gα i，其主要藉由抑制腺苷酸環化酶活性來抑制cAMP依賴性路徑(Masri等人, 2006；及Habata等人, 1999)。APJ受體亦經由募集β-抑制蛋白來傳導信號，β-抑制蛋白已與受體去敏相關(Besserer-Offroy等人, 2018；及Gurevich等人, 2019)。β-抑制蛋白路徑亦已知與各種效應子偶聯且自行起始下游信號傳導。(Gurevich等人, 2019；及Reiter等人, 2012)。
艾帕素及艾拉貝納為APJ的兩種內源肽配位體且具有相似的結合效力及信號傳導特徵，但初始序列差異極大(Chng等人, 2013；Pauli等人, 2014；及Murza等人, 2016)。艾帕素存在若干同功型：艾帕素-36、艾帕素-17、艾帕素-13、[Pyr 1]-艾帕素-13及[Pyr 1]-艾帕素-13 (1-12)。其中，[Pyr 1]-艾帕素-13 (Ape13)為人類血漿及心臟組織中循環的主要同功型。(Tatemoto等人, 1998; Maguire等人, 2009; Yang等人, 2017; Nyimanu等人, 2019; Zhen等人, 2013)。 本發明之化合物
在特定實施例中，本發明之巨環化合物係由合成肽(通常由天然及/或非天然胺基酸製成)經環化而開發，該合成肽衍生自艾帕素-13 (PyrRPRLSHKGPMPF (SEQ ID NO:47))、艾帕素-17 (KFRRQRPRLSHKGPMPF (SEQ ID NO: 86))或艾拉貝納之片段(PyrRRCMPLHSRVPFP (SEQ ID NO: 85))。
在特定實施例中，肽的環化係側鏈與側鏈的環化。在特定實施例中，合成肽的環化係經由位於N端及中心胺基酸(或酸)部分之各側鏈之末端的烯烴(-C=C-)(或炔烴(-C≡C-))基團之閉環複分解反應達成，該環化產生單個碳-碳雙鍵(或單個碳-碳參鍵，若使用炔烴基團)。接著可經由鈀催化之氫化進一步修飾巨環以用單鍵置換雙鍵。(參見例如化合物13)。
在其他特定實施例中，肽的環化係經由N端胺基酸之一之側鏈末端之胺與胺基酸殘基之側鏈末端之羧酸之間的巨環內醯胺化反應達成，該巨環內醯胺化用於閉環或開環。
在一特定實施例中，本發明化合物具有式I至VIII中之任一者，或為其立體異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、酯或溶劑合物。本文中，在本文中針對本發明化合物或其部分提及之名稱(殘基清單)與結構(式)之間存在差異的情況下，應以該結構(式)為準。本文中，在如序列表中所述之化合物與本文中針對本發明化合物或其部分提及之名稱(殘基清單)及/或結構(式)之間存在差異的情況下，應以其名稱(殘基清單)及/或結構(式)為準。
本文中提及作為本發明之分子之一部分的胺基酸或酸應理解為表示胺基酸或酸殘基。其末端中的至少一者連接至另一個胺基酸或酸以形成例如肽鍵，從而失去羥基及/或胺基之一個氫。因此，舉例而言，X1、X2、X3、X4、X5及X6之任一定義中所列的胺基酸或酸應理解為對應胺基酸或酸殘基。
本發明之化合物對APJ的結合親和力(Ki結合(nM))小於1000 nM；在特定實施例中，小於900、800、700、600、500、400、300、200、100、90、80、70、60、50、40、35、30、35、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3或2 nM或小於1 nM。在特定實施例中，本發明之化合物為式I至VIII中之任一者的化合物，或表I至III之化合物，其對APJ的結合親和力(Ki結合(nM))小於1000 nM；在特定實施例中，小於900、800、700、600、500、400、300、200、100、90、80、70、60、50、40、35、30、35、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3或2 nM或小於1 nM。
除非另外指明，否則本文所提供之殘基定義包括L及D組態。 艾帕素13類似物
本發明涵蓋艾帕素13環類似物，諸如式(I)至(IV)中所述的彼等物。
在一個特定實施例中，艾帕素13環類似物包含或由下式(I)組成： X1-X2-Y-[X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12]-X13-X14-X15-X16-X17-X18， 其中 X1為不存在、-(CH 2)q-CH 3或-(CF 2)q-CF 3，其中q為0至11，或為任何天然胺基酸；或任何合成胺基酸，其側鏈為H、--(C1-C12)烷基、-(CF 2)q-CF 3(其中q為0至11)、-(C3-C8)雜烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜芳基、-(CH 2)p-(C3-C8)環烷基或-(CH 2)p-(C3-C8)雜環烷基，其中p為0至5，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基、(C3-C8)雜芳基、(C3-C8)環烷基或-(C3-C8)雜環烷基稠合；且其中該烷基、雜芳基、芳基、環烷基及雜環烷基視情況經一個或多個取代基取代，其中各取代基獨立地為例如鹵素、胺、-OH、S、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-O-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-(C3-C8)環烷基或-O-(C3-C8)環烷基，且其中該雜烷基、雜芳基或雜環烷基中之雜原子為N、O或S。在一個特定實施例中，其為Pyr、或不存在； X2及X7各自獨立地為不存在，或天然或合成胺基酸，其側鏈為-CH 2-(CH 2)p-NH 2、--CH 2-(CH 2)p-胍、-(CH 2)p-(C3-C8)環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基或-(CH 2)p-(C3-C8)雜芳基，其中p為0至5，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經至少一個胺基或胍基取代；其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基、(C3-C8)雜芳基、(C3-C8)環烷基或-(C3-C8)雜環烷基稠合；且其中該雜烷基、雜芳基或雜環烷基中的雜原子為1、2或3個N、O或S，較佳為N。在一個特定實施例中，X2及X7各自獨立地為不存在，或胺基酸，其側鏈為-CH 2-(CH 2)p-胍、-CH 2-(CH 2)p-NH 2或-(CH 2)p-咪唑，其中p為0至4。在一個特定實施例中，X2及X7各自獨立地為Lys、Orn、Dab (2,4-二胺基丁酸)、Dap (2,3-二胺基丙酸)、Arg、hArg、His或不存在。在一個更特定實施例中，X2及X7各自獨立地為不存在、-CH 2-(CH 2)p-胍或-CH 2-(CH 2)p-NH 2，其中p為0至4；或各自獨立地為Arg或Lys； Y為H、Ac、Ac-NH、-NH 2、胍或不存在， X3與X12閉環且為相同或不同的且為脂族殘基、烯基殘基、酸殘基或天然或非天然胺基酸，或其衍生物，此等部分視情況經取代。在特定實施例中，其為帶有末端烯烴或自由羧酸或胺官能基的殘基。在特定實施例中，其各自獨立地為Lys、Orn、Dab (2,4-二胺基丁酸)、Dap (2,3-二胺基丙酸)、Asp、Glu、烯丙基Gly、Nα-烯丙基-精胺酸、Nπ-烯丙基-組胺酸、Nγ-烯丙基-Nγ-硝基苯磺醯基-α,γ-二胺基-丁酸、Nγ-烯丙基-α,γ-二胺基-丁酸或Nγ-烯丙基-Nγ-甲基-α,γ-二胺基-丁酸，其中藉由醯胺橋或烯烴閉環。在特定實施例中，X3及X12中之至少一者或兩者為烯丙基甘胺酸。在特定實施例中，若X3為烯丙基甘胺酸，則X12不為烯丙基甘胺酸。 X4、X5及X6各自獨立地為Ser、Thr、Asn、Gln、Asn-(8-胺基辛酸)、Trp-(8-胺基辛酸)或不存在。在一個特定實施例中，X4、X5及X6各自獨立地為Thr、Asn、Asn-(8-胺基辛酸)、Trp-(8-胺基辛酸)或不存在。在另一特定實施例中，其皆不存在。 X8不存在或為Gly、Phe、Leu、Ile、Ser、Pro、Aib、Sar、Oic、βAla、Hyp或Hyp(OBn)。在一個特定實施例中，其不存在或為Pro。 X9為任何天然胺基酸；或合成胺基酸，其側鏈為H、-(CH 2)p-(C3-C8)烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜芳基、-CH 2-(CH 2)p-NH 2、-CH 2-(CH 2)p-胍，其中p為0至5，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基經一或多個取代基取代，其中各取代基獨立地為例如鹵素、胺基、胍基、-OH、S、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-O-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-(C3-C8)環烷基或-O-(C3-C8)環烷基；其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基、(C3-C8)雜芳基、(C3-C8)環烷基或-(C3-C8)雜環烷基稠合；且其中該雜烷基、雜芳基或雜環烷基中的雜原子為1、2或3個N、O或S。在一更特定實施例中，X9不存在或為任何天然或合成胺基酸，其側鏈為-CH 2-(CH 2)p-NH 2、-CH 2-(CH 2)p-胍、-CH 2-(CH 2)p-NH 2、-(CH 2)p-(C3-C8)環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基或-(CH 2)p-(C3-C8)雜芳基，其中p為0至5，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經至少一個胺基或胍基取代；其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基、(C3-C8)雜芳基、(C3-C8)環烷基或-(C3-C8)雜環烷基稠合；且其中該雜烷基、雜芳基或雜環烷基中的雜原子為1、2或3個N、O或S，較佳為N。在一更特定實施例中，X9為胺基酸，其側鏈為-CH 2-(CH 2)p-胍、-CH 2-(CH 2)p-NH 2或-(CH 2)p-咪唑，較佳為-CH 2-(CH 2)p-胍或-CH 2-(CH 2)p-NH 2，其中p為0至4。在一更特定實施例中，X9為Nle、Lys、Orn、Dab (2,4-二胺基丁酸)、Dap (2,3-二胺基丙酸)、Arg或hArg。在一更特定實施例中，X9為Arg； X10為任何天然胺基酸或合成胺基酸，其側鏈為H、-(CH 2)p-(C3-C8)烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜芳基、-CH 2-(CH 2)p-NH 2、-CH 2-(CH 2)p-胍，其中p為0至5，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基經一個或多個取代基取代，其中各取代基獨立地為例如鹵素、胺基、胍基、-OH、S或(C1-C6)烷基；其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基、(C3-C8)雜芳基、(C3-C8)環烷基或-(C3-C8)雜環烷基稠合；且其中該雜烷基、雜芳基或雜環烷基中的雜原子為1、2或3個N、O或S。在一更特定實施例中，X10為Leu、Nle、α-甲基白胺酸、環白胺酸、三級白胺酸、環己基丙胺酸、α-甲基***酸、Ala、Val、Ile。在一更特定實施例中，其為Leu； X11不存在或為任何天然胺基酸；或任何合成胺基酸，其側鏈為H、-(CH 2)p-(C3-C8)烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜芳基、-CH 2-(CH 2)p-NH 2、-CH 2-(CH 2)p-胍，其中p為0至5，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基經一個或多個取代基取代，其中各取代基獨立地為例如鹵素、胺基、胍基、-OH、S、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-O-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-(C3-C8)環烷基或-O-(C3-C8)環烷基；其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基、(C3-C8)雜芳基、(C3-C8)環烷基或-(C3-C8)雜環烷基稠合；且其中該雜烷基、雜芳基或雜環烷基中的雜原子為1、2或3個N、O或S。在一更特定實施例中，X11為Ser或不存在； X13為天然或合成胺基酸，其側鏈為-CH 2-(CH 2)p-NH 2、--CH 2-(CH 2)p-胍、-(CH 2)p-(C3-C8)環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基或-(CH 2)p-(C3-C8)雜芳基，其中p為0至5，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經至少一個胺基或胍基取代；其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基、(C3-C8)雜芳基、(C3-C8)環烷基或-(C3-C8)雜環烷基稠合；且其中該雜烷基、雜芳基或雜環烷基中的雜原子為1、2或3個N、O或S。在一個特定實施例中，X13為Lys、Orn、Dab、Dap、Arg、-CH 2-(CH 2)p-胍，其中p為0至4；或His。在一個特定實施例中，X13為Lys。 X14為Gly、Phe、Leu、Ile、Ser、Pro、Aib、Sar、Oic、βAla、Hyp或Hyp(OBn)。在一個特定實施例中，其為Gly； X15及X17各自獨立地為Pro、Aib、Sar、Oic、βAla、Hyp或Hyp(OBn)。在一個特定實施例中，X15及X17各自獨立地為不存在或為Pro。 X16為任何天然胺基酸；或合成胺基酸，其側鏈為H、-(CH 2)p-(C3-C8)烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜芳基、-CH 2-(CH 2)p-NH 2、-CH 2-(CH 2)p-胍，其中p為0至5，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基經一個或多個取代基取代，其中各取代基獨立地為例如鹵素、胺基、胍基、-OH、S、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-O-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-(C3-C8)環烷基或-O-(C3-C8)環烷基；其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基、(C3-C8)雜芳基、(C3-C8)環烷基或-(C3-C8)雜環烷基稠合；且其中該雜烷基、雜芳基或雜環烷基中的雜原子為1、2或3個N、O或S。在一個特定實施例中，其為胺基酸，其側鏈為-(CH 2)p-(C3-C8)烷基或-(CH 2)p-(C3-C8)芳基，其中該芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基稠合，且其中該芳基視情況經一個或多個取代基取代，其中各取代基獨立地為O-(C1-C6)烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-O-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-(C3-C8)環烷基或-O-(C3-C8)環烷基。在一更特定實施例中，其為Nle、α-甲基白胺酸、環白胺酸、三級白胺酸、環己基丙胺酸、α-甲基***酸、Phe、Tic ((S)-N-Fmoc-四氫異喹啉-3-甲酸)、Tyr、1Nal、2Nal、TyrOBn、cypTyr(OBn)、dcypTyr(OBn)、cypTyr(OCyp)、cypTyr(OPr)、D-1Nal、D-2Nal、D-TyrOBn或D-Tyr； X18為不存在；為任何天然胺基酸；或合成胺基酸，其側鏈為H、-(CH 2)p-(C3-C8)烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜芳基、-CH 2-(CH 2)p-NH 2、-CH 2-(CH 2)p-胍，其中p為0至5，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基經一個或多個取代基取代，其中各取代基獨立地為例如鹵素、胺基、胍基、-OH、S、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-O-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-(C3-C8)環烷基或-O-(C3-C8)環烷基；其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基、(C3-C8)雜芳基、(C3-C8)環烷基或-(C3-C8)雜環烷基稠合；且其中該雜烷基、雜芳基或雜環烷基中的雜原子為1、2或3個N、O或S。在一個特定實施例中，其不存在或為胺基酸，其側鏈為-(CH 2)p-(C3-C8)芳基，其中該芳基視情況經一個或多個取代基取代，其中各取代基獨立地為鹵素、胺、-OH、S或-(C1-C6)烷基。在另一特定實施例中，其為Phe或鹵素取代之Phe。在另一特定實施例中，其不存在。在另一個實施例中，其為Phe。
在式(I)化合物之一個特定實施例中，當X3為烯丙基甘胺酸時，X12不為烯丙基甘胺酸。在式(I)化合物之一個特定實施例中，當X17及X18不存在時，X16不為Ala。在特定實施例中，式(I)化合物為表I之化合物13-29及35-46中的任一者。在其他特定實施例中，式(I)化合物為表I之化合物13、15-16、18-20、28及42-44中的任一者。
本發明包含式(I)化合物，其中X1至X18各自獨立地使用上文關於式(I)中之此等殘基所提供之更一般或更特定定義中的任一者定義。
在另一特定實施例中，艾帕素13環類似物包含或由下式(II)組成： (II) 其中X 1不存在或為X 7-X 8， 其中X 7為-(CH 2)q-CH 3或-(CF 2)q-CF 3，其中q為0至11；天然胺基酸、合成胺基酸，其側鏈為H、-(C1-C12)烷基、-(CF 2)q-CF 3(其中q為0至11)、-(C3-C8)雜烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜芳基、-(CH 2)p-(C3-C8)環烷基或-(CH 2)p-(C3-C8)雜環烷基，其中p為0至5，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基、(C3-C8)雜芳基、(C3-C8)環烷基或-(C3-C8)雜環烷基稠合；且其中該烷基、雜芳基、芳基、環烷基及雜環烷基視情況經一個或多個取代基取代，其中各取代基獨立地為例如鹵素、胺、-OH、S、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-O-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-(C3-C8)環烷基或-O-(C3-C8)環烷基，且其中該雜烷基、雜芳基或雜環烷基中的雜原子為N、O或S。在一個特定實施例中，X1為Pyr；且 X 8不存在，或為天然或合成胺基酸，其側鏈為-CH 2-(CH 2)p-NH 2、-CH 2-(CH 2)p-胍、-(CH 2)p-(C3-C8)環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基或-(CH 2)p-(C3-C8)雜芳基，其中p為0至5，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經至少一個胺基或胍基取代；其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基、(C3-C8)雜芳基、(C3-C8)環烷基或-(C3-C8)雜環烷基稠合；且其中該雜烷基、雜芳基或雜環烷基中的雜原子為1、2或3個N、O或S，較佳為N。在一個特定實施例中，X 8為胺基酸，其側鏈為-CH 2-(CH 2)p-胍、-CH 2-(CH 2)p-NH 2或-(CH 2)p-咪唑，較佳為-CH 2-(CH 2)p-胍或-CH 2-(CH 2)p-NH 2，其中p為0至4。在一個特定實施例中，X 8為Lys、Orn、Dab (2,4-二胺基丁酸)、Dap (2,3-二胺基丙酸)、Arg、hArg、His或不存在，較佳為Lys、Orn、Dab (2,4-二胺基丁酸)、Dap (2,3-二胺基丙酸)、Arg或hArg。在一更特定實施例中，X 8為Arg。 Y為不存在、-NH 2-、胍或H； A為-(CH 2)n-或-(CH 2)nNH=C(NH 2)N-CH 2-CH=CH- (較佳為烯丙基-甘胺酸或Nα-烯丙基-精胺酸)，其中n為2、3或4；或-CH=CH-(CH 2)m，其中m為0、1或2； B不存在或 其中R為鄰-、對-、間-烷基、鹵素或硝基且n為1、2或3； 其中R為H、C3-C7烷基、苯甲基或芳基烷基且n為1、2或3； 其中n為1、2、3或4且m為0或1；或 其中X 9為CH或N。 X 2及X 3各自獨立地為不存在，或為天然或合成胺基酸，其側鏈為-CH 2-(CH 2)p-NH 2、--CH 2-(CH 2)p-胍、-(CH 2)p-(C3-C8)環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基或-(CH 2)p-(C3-C8)雜芳基，其中p為0至5，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經至少一個胺基或胍基取代；其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基、(C3-C8)雜芳基、(C3-C8)環烷基或-(C3-C8)雜環烷基稠合；且其中該雜烷基、雜芳基或雜環烷基中的雜原子為1、2或3個N、O或S，較佳為N。在一個特定實施例中，X 2及X 3各自獨立地為胺基酸，其側鏈為-CH 2-(CH 2)p-胍、-CH 2-(CH 2)p-NH 2或-(CH 2)p-咪唑，較佳為-CH 2-(CH 2)p-胍或-CH 2-(CH 2)p-NH 2，其中p為0至4。在一個特定實施例中，X 2及X 3各自獨立地為Lys、Orn、Dab (2,4-二胺基丁酸)、Dap (2,3-二胺基丙酸)、Arg、hArg、His、Nle、α-甲基白胺酸、環白胺酸、三級白胺酸、環己基丙胺酸(例如 (3-環己基-L-丙胺酸)或α-甲基***酸。在特定實施例中，X 2及X 3各自獨立地為Lys、Arg、hArg、Nle、Leu、Phe或Cha。在一個更特定實施例中，X 2及X 3各自獨立地為Arg或Lys。 X 4為側鏈帶正電或不帶電之天然或非天然胺基酸。在特定實施例中，X 4為Gly、Phe、Leu、Ile、Ser、Aib、Pro、Sar、Oic、βAla、Hyp或Hyp(OBn)。在一個特定實施例中，其為Gly； X 5為Gly、Phe、Leu、Ile、Ser、Aib、Pro、Sar、Oic、βAla、Hyp或Hyp(OBn)。在一個特定實施例中，其為Pro； X 6為X 10-X 11-X 12，其中 X 10為任何天然胺基酸；或合成胺基酸，其側鏈為H、-(CH 2)p-(C3-C8)烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜芳基、-CH 2-(CH 2)p-NH 2、-CH 2-(CH 2)p-胍，其中p為0至5，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基經一或多個取代基取代，其中各取代基獨立地為例如鹵素、胺基、胍基、-OH、S、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-O-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-(C3-C8)環烷基或-O-(C3-C8)環烷基；其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基、(C3-C8)雜芳基、(C3-C8)環烷基或-(C3-C8)雜環烷基稠合；且其中該雜烷基、雜芳基或雜環烷基中的雜原子為1、2或3個N、O或S。在一個特定實施例中，X 10為胺基酸，其側鏈為-(CH 2)p-(C3-C8)烷基或-(CH 2)p-(C3-C8)芳基，其中該芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基稠合，且其中該芳基視情況經一個或多個取代基取代，其中各取代基獨立地為O-(C1-C6)烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-O-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-(C3-C8)環烷基或-O-(C3-C8)環烷基。在一個特定實施例中，其不為Ala。在一個更特定實施例中，X 10為Nle、α-甲基白胺酸、環白胺酸、三級白胺酸、環己基丙胺酸(例如(3-環己基-L-丙胺酸)、α-甲基***酸、Phe、Tic ((S)-N-Fmoc-四氫異喹啉-3-甲酸)、Tyr、1Nal、2Nal、TyrOBn、cypTyr(OBn)、dcypTyr(OBn)、cypTyr(OCyp)、cypTyr(OPr)、D-1Nal、D-2Nal、D-TyrOBn或D-Tyr； X 11不存在或為Gly、Phe、Leu、Ile、Ser、Aib、Pro、Sar、Oic、βAla、Hyp或Hyp(OBn)。在一個特定實施例中，其不存在或為Pro；且 X 12不存在或為Phe。
在特定實施例中，式(II)化合物為表I之化合物13-25、27-29、35、36-37及42-45中的任一者。在其他特定實施例中，式(II)化合物為表I之化合物13、15-16、18-20、28及42-44中的任一者。
在一個特定實施例中，X 1為Pyr-Arg，Y為-NH-，A為-CH 2-CH 2-，B不存在，X 2為Arg，X 3為Lys，X 4為Gly，X 5為Pro且X 6為Nle-Pro-Phe。
在另一特定實施例中，X1為Pyr-Arg，Y為-NH-，A為-CH=CH-，B為 ，X 2為Arg，X 3為Lys，X4為Gly，X5為Pro，X 6為Nle-Pro-Phe]。
在另一特定實施例中，X1為Pyr-Arg，Y為-NH-，A為-CH=CH-，B為 ，X 2為Arg，X 3為Lys，X 4為Gly，X 5為Pro，X 6為Nle-Pro-Phe。
在另一特定實施例中，X1為Pyr-Arg，Y為-NH-，A為-CH 2-CH 2-，B為 ，X2為Arg，X3為Lys，X4為Gly，X5為Pro，且X6為Nle-Pro-Phe。
在另一特定實施例中，X1為Pyr-Arg，Y為-NH-，A為-CH=CH-，B為 ，X2為Arg，X3為Lys，X4為Gly，X5為Pro，X6為Nle-Pro-Phe。
在另一特定實施例中，X1為H，Y為-NH-，A為-CH=CH-，B不存在，X2為Arg，X3為Lys，X4為Gly，X5為Pro，X6為Nle-Pro-Phe。
在另一特定實施例中，X1不存在，Y為-H，A為-CH=CH-，B不存在，X2為Arg，X3為Lys，X4為Gly，X5為Pro，X6為Nle。
在另一特定實施例中，X1為H，Y為-NH-，A為-CH=CH-，B不存在，X2為Nle，X3為Lys，X4為Gly，X5為Pro，X6為Nle。
在另一特定實施例中，X1為H，Y為-NH-，A為-CH=CH-，B不存在，X2為Arg，X3為Lys，X4為Gly，X5為Pro，X6為Nle。
在另一特定實施例中，X1為H，Y為-NH-，A為-CH=CH-，B不存在，X2為Arg，X3為Lys，X4為Gly，X5為Pro，X6為D-1Nal。
在另一特定實施例中，X1為H，Y為-NH-，A為-CH=CH-，B不存在，X2為Arg，X3為Lys，X4為Gly，X5為Pro，X6為D-2Nal。
在式(II)化合物之一個特定實施例中，當A為烯丙基甘胺酸時，B不為烯丙基甘胺酸。
本發明包含式(II)化合物，其中變數X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、Y、A及B各自獨立地使用上文關於式(II)中之此等殘基所提供之更一般或更特定定義中的任一者定義。
在另一特定實施例中，艾帕素13環類似物包含或由下式(III)組成： X1-[X2-X3-X4-X5-X6-X7]-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15， 其中X1為不存在、-(CH 2)q-CH 3或-(CF 2)q-CF 3，其中q為0至11；天然胺基酸、合成胺基酸，其側鏈為H、-(C1-C12)烷基、-(CF 2)q-CF 3(其中q為0至11)、-(C3-C8)雜烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜芳基、-(CH 2)p-(C3-C8)環烷基或-(CH 2)p-(C3-C8)雜環烷基，其中p為0至5，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基、(C3-C8)雜芳基、(C3-C8)環烷基或-(C3-C8)雜環烷基稠合；且其中該烷基、雜芳基、芳基、環烷基及雜環烷基視情況經一個或多個取代基取代，其中各取代基獨立地為例如鹵素、胺、-OH、S、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-O-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-(C3-C8)環烷基或-O-(C3-C8)環烷基，且其中該雜烷基、雜芳基或雜環烷基中的雜原子為N、O或S。在一個特定實施例中，X1為Pyr、-(CH 2)q-CH 3或-(CF 2)q-CF 3，其中q為0至11； X2與X7閉環且為相同或不同的且為脂族殘基、烯基殘基、酸殘基或天然或非天然胺基酸，或其衍生物，此等部分視情況經取代。在特定實施例中，其為帶有末端烯烴或自由羧酸或胺官能基的殘基。在特定實施例中，其各自獨立地為Lys、Orn、Dab (2,4-二胺基丁酸)、Dap (2,3-二胺基丙酸)、Asp、Glu、烯丙基Gly、Nα-烯丙基-精胺酸、Nπ-烯丙基-組胺酸、Nγ-烯丙基-Nγ-硝基苯磺醯基-α,γ-二胺基-丁酸、Nγ-烯丙基-α,γ-二胺基-丁酸，或Nγ-烯丙基-Nγ-甲基-α,γ-二胺基-丁酸，其中藉由醯胺橋或烯烴閉環。在特定實施例中，X2及X7中的至少一者或兩者為烯丙基甘胺酸； X3為Gly、Phe、Leu、Ile、Ser、Aib、Pro、Sar、Oic、βAla、Hyp或Hyp(OBn)。在一個特定實施例中，其不存在或為Pro； X4為天然或合成胺基酸，其側鏈為-CH 2-(CH 2)p-NH 2、--CH 2-(CH 2)p-胍、-(CH 2)p-(C3-C8)環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基或-(CH 2)p-(C3-C8)雜芳基，其中p為0至5，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經至少一個胺基或胍基取代；其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基、(C3-C8)雜芳基、(C3-C8)環烷基或-(C3-C8)雜環烷基稠合；且其中該雜烷基、雜芳基或雜環烷基中的雜原子為1、2或3個N、O或S，較佳為N。在一個特定實施例中，X4為胺基酸，其側鏈為-CH 2-(CH 2)p-胍、-CH 2-(CH 2)p-NH 2或-(CH 2)p-咪唑，較佳為-CH 2-(CH 2)p-胍或-CH 2-(CH 2)p-NH 2，其中p為0至4。在一個特定實施例中，X4為Lys、Orn、Dab (2,4-二胺基丁酸)、Dap (2,3-二胺基丙酸)、Arg或His。在一個更特定實施例中，X4為Arg或Lys。在一個更特定實施例中，X4為Arg。 X5及X6各自獨立地為不存在或任何天然胺基酸或合成胺基酸，其側鏈為H、-(CH 2)p-(C3-C8)烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜芳基、-CH 2-(CH 2)p-NH 2、-CH 2-(CH 2)p-胍，其中p為0至5，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基經一個或多個取代基取代，其中各取代基獨立地為例如鹵素、胺基、胍基、-OH、S或(C1-C6)烷基；其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基、(C3-C8)雜芳基、(C3-C8)環烷基或-(C3-C8)雜環烷基稠合；且其中該雜烷基、雜芳基或雜環烷基中的雜原子為1、2或3個N、O或S。在一個特定實施例中，X5為Leu且/或X6為Ser； X8不存在或為任何天然胺基酸或合成胺基酸，其側鏈為H、-(CH 2)p-(C3-C8)烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜芳基、-CH 2-(CH 2)p-NH 2、-CH 2-(CH 2)p-胍，其中p為0至5，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基經一或多個取代基取代，其中各取代基獨立地為例如鹵素、胺基、胍基、-OH、S或(C1-C6)烷基；其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基、(C3-C8)雜芳基、(C3-C8)環烷基或-(C3-C8)雜環烷基稠合；且其中該雜烷基、雜芳基或雜環烷基中的雜原子為1、2或3個N、O或S。在一個特定實施例中，X8為Ser； X9不存在或為天然或合成胺基酸，其側鏈為-CH 2-(CH 2)p-NH 2、--CH 2-(CH 2)p-胍、-(CH 2)p-(C3-C8)環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基或-(CH 2)p-(C3-C8)雜芳基，其中p為0至5，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經至少一個胺基或胍基取代；其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基、(C3-C8)雜芳基、(C3-C8)環烷基或-(C3-C8)雜環烷基稠合；且其中該雜烷基、雜芳基或雜環烷基中的雜原子較佳為1、2或3個N、O或S。在一個特定實施例中，X9不存在或為胺基酸，其側鏈為-CH 2-(CH 2)p-胍、-CH 2-(CH 2)p-NH 2或-(CH 2)p-咪唑，較佳為-(CH 2)p-咪唑，其中p為0至4。在一個特定實施例中，X9為不存在、Lys、Orn、Dab (2,4-二胺基丁酸)、Dap (2,3-二胺基丙酸)、Arg或His。在一個更特定實施例中，X9不存在或為His； X10為天然或合成胺基酸，其側鏈為-CH 2-(CH 2)p-NH 2、--CH 2-(CH 2)p-胍、-(CH 2)p-(C3-C8)環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基或-(CH 2)p-(C3-C8)雜芳基，其中p為0至5，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經至少一個胺基或胍基取代；其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基、(C3-C8)雜芳基、(C3-C8)環烷基或-(C3-C8)雜環烷基稠合；且其中該雜烷基、雜芳基或雜環烷基中的雜原子為1、2或3個N、O或S。在一個更特定實施例中，X10為胺基酸，其側鏈為-CH 2-(CH 2)p-胍、-CH 2-(CH 2)p-NH 2或-(CH 2)p-咪唑，較佳為-CH 2-(CH 2)p-胍或-CH 2-(CH 2)p-NH 2，其中p為0至4。在一個特定實施例中，X10為Lys、Orn、Dab (2,4-二胺基丁酸)、Dap (2,3-二胺基丙酸)、Arg、hArg或His。在一個更特定實施例中，X10為Lys； X11、X12及X14各自獨立地為Gly、Phe、Leu、Ile、Ser、Pro、Aib、Sar、Oic、βAla、Hyp或Hyp(OBn)。在一個特定實施例中，X11為Gly。在一個特定實施例中，X12及/或X14為Pro； X13為Nle、α-甲基白胺酸、環白胺酸、三級白胺酸、環己基丙胺酸(例如(3-環己基-L-丙胺酸)、α-甲基***酸，較佳為Nle； X15為胺基酸，其側鏈為-(CH 2)p-(C3-C8)芳基，其中該芳基視情況經一個或多個取代基取代，其中各取代基獨立地為鹵素、胺、-OH、S或(C1-C6)烷基。在特定實施例中，X15為Phe或鹵素取代之Phe。在特定實施例中，X15為Phe。
在特定實施例中，式(III)化合物為表I之化合物3及4中的任一者。
本發明包含式(III)化合物，其中X1至X15各自獨立地使用上文關於式(III)中之此等殘基所提供之更一般或更特定定義中的任一者定義。
在另一特定實施例中，艾帕素13環類似物包含或由下式(IV)組成： X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-[X11-X12-X13-X14-X15]， 其中Xaa1為-(CH 2)q-CH 3或-(CF 2)q-CF 3，其中q為0至11；天然胺基酸、合成胺基酸，其側鏈為H、-(C1-C12)烷基、-(CF 2)q-CF 3(其中q為0至11)、-(C3-C8)雜烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜芳基、-(CH 2)p-(C3-C8)環烷基或-(CH 2)p-(C3-C8)雜環烷基，其中p為0至5，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基、(C3-C8)雜芳基、(C3-C8)環烷基或-(C3-C8)雜環烷基稠合；且其中該烷基、雜芳基、芳基、環烷基及雜環烷基視情況經一個或多個取代基取代，其中各取代基獨立地為例如鹵素、胺、-OH、S、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-O-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-(C3-C8)環烷基或-O-(C3-C8)環烷基，且其中該雜烷基、雜芳基或雜環烷基中的雜原子為N、O或S。在一個特定實施例中，X1為Pyr、-(CH 2)q-CH 3或-(CF 2)q-CF 3，其中q為0至11。在一個更特定實施例中，其為Pyr； X2、X4、X7及X8各自獨立地為天然或合成胺基酸，其側鏈為-CH 2-(CH 2)p-NH 2、-CH 2-(CH 2)p-胍、-(CH 2)p-(C3-C8)環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基或-(CH 2)p-(C3-C8)雜芳基，其中p為0至5，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經至少一個胺基或胍基取代；其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基、(C3-C8)雜芳基、(C3-C8)環烷基或-(C3-C8)雜環烷基稠合；且其中該雜烷基、雜芳基或雜環烷基中的雜原子為1、2或3個N、O或S，較佳為N。在一個特定實施例中，X2、X4、X7及X8各自獨立地為胺基酸，其側鏈為-CH 2-(CH 2)p-胍、-CH 2-(CH 2)p-NH 2或-(CH 2)p-咪唑，其中p為0至4。在一個特定實施例中，X2、X4、X7及X8各自獨立地為Lys、Orn、Dab (2,4-二胺基丁酸)、Dap (2,3-二胺基丙酸)、Arg、hArg或His。在一個更特定實施例中，X2、X4、X7及X8各自獨立地為Arg、His或Lys。在一個更特定實施例中，X2、X4及X8各自獨立地為胺基酸，其側鏈為-CH 2-(CH 2)p-胍或-CH 2-(CH 2)p-NH 2，其中p為0至4；或各自獨立地為Arg或Lys；且/或X7為胺基酸，其側鏈為-(CH 2)p-咪唑，其中p為0至4；或為His； X3為Gly、Phe、Leu、Ile、Ser、Pro、Aib、Sar、Oic、βAla、Hyp或Hyp(OBn)。在一個特定實施例中，X3為Pro； X5及X6各自獨立地為任何天然胺基酸或合成胺基酸，其側鏈為H、-(CH 2)p-(C3-C8)烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜芳基、-CH 2-(CH 2)p-NH 2、-CH 2-(CH 2)p-胍，其中p為0至5，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基經一個或多個取代基取代，其中各取代基獨立地為例如鹵素、胺基、胍基、-OH、S或(C1-C6)烷基；其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基、(C3-C8)雜芳基、(C3-C8)環烷基或-(C3-C8)雜環烷基稠合；且其中該雜烷基、雜芳基或雜環烷基中的雜原子為1、2或3個N、O或S。在一個特定實施例中，X5為Leu；且/或X6為Ser； X9不存在，或為側鏈帶正電或不帶電之天然或非天然胺基酸。在特定實施例中，X 4為Gly、Phe、Leu、Ile、Ser、Aib、Pro、Sar、Oic、βAla、Hyp或Hyp(OBn)。在一個特定實施例中，其為Gly； X10及X12各自獨立地為不存在或Gly、Phe、Leu、Ile、Ser、Pro、Aib、Sar、Oic、βAla、Hyp或Hyp(OBn)。在一個更特定實施例中，X10並非不存在。在一個特定實施例中，X10及X12各自獨立地為不存在或Pro； X11與X15閉環且為相同或不同的且為脂族殘基、烯基殘基、酸殘基或天然或非天然胺基酸，或其衍生物，此等部分視情況經取代。在特定實施例中，其為帶有末端烯烴或自由羧酸或胺官能基的殘基。在特定實施例中，其各自獨立地為Lys、Orn、Dab (2,4-二胺基丁酸)、Dap (2,3-二胺基丙酸)、Asp、Glu、烯丙基Gly、Nα-烯丙基-精胺酸、Nπ-烯丙基-組胺酸、Nγ-烯丙基-Nγ-硝基苯磺醯基-α,γ-二胺基-丁酸、Nγ-烯丙基-α,γ-二胺基-丁酸，或Nγ-烯丙基-Nγ-甲基-α,γ-二胺基-丁酸，其中藉由醯胺橋或烯烴閉環。在特定實施例中，X12及X15獨立地為烯丙基甘胺酸或D-烯丙基甘胺酸； X13不存在或為任何天然胺基酸或合成胺基酸，其側鏈為H、-(CH 2)p-(C3-C8)烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜芳基、-CH 2-(CH 2)p-NH 2、-CH 2-(CH 2)p-胍，其中p為0至5，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基經一或多個取代基取代，其中各取代基獨立地為例如鹵素、胺基、胍基、-OH、S或(C1-C6)烷基；其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基、(C3-C8)雜芳基、(C3-C8)環烷基或-(C3-C8)雜環烷基稠合；且其中該雜烷基、雜芳基或雜環烷基中的雜原子為1、2或3個N、O或S。在特定實施例中，X13為Nle、α-甲基白胺酸、環白胺酸、三級白胺酸、環己基丙胺酸(例如(3-環己基-L-丙胺酸)、α-甲基***酸，較佳為Nle。 X14為Gly、Phe、Leu、Ile、Ser、Pro、Aib、Sar、Oic、βAla、Hyp或Hyp(OBn)。在一個特定實施例中，X14為Pro。
在式IV化合物之一個特定實施例中，X9及X10並非不存在。在一個特定實施例中，若X11為烯丙基甘胺酸，則X15不為烯丙基甘胺酸。在特定實施例中，X11不為B1或B2。
在特定實施例中，式(IV)化合物為表I之化合物9-12中的任一者。在其他特定實施例中，式(I)化合物為表I之化合物12。
本發明包含式(IV)化合物，其中X1至X15各自獨立地使用上文關於式(IV)中之此等殘基所提供之更一般或更特定定義中的任一者定義。
在式(I)至(IV)之特定實施例中，除與AP-13 (SEQ ID NO: 47)中之對應殘基不同的閉環殘基之外，至少4個(或至少5、6、7、8、9或10個)殘基(例如上文所定義之位置Xn處的殘基，其中對於式(I)，n為1至18；對於式(II)，n為1至12；或對於式(III)及(IV)，n為1至18)對應於AP-13 (SEQ ID NO: 47)中之彼等殘基。舉例而言，化合物3具有至少10個殘基與AP-13 (SEQ ID NO: 47)中之彼等殘基對應。
在其他特定實施例中，本發明之化合物對應於Ap13 PyrRP RLSHKGPMPF (SEQ ID NO: 47)之巨環類似物，其中該等化合物與Ap13不同之處在於閉環位置處的至少兩個取代，及至少一個(或2、3、4、5、6、7或8)個其他取代、缺失及/或***。此等取代、缺失及/或***定義於上述式(I)至(IV)之各種Xn中。此等Xn與Ap13之間的一致性顯示於下表A中，其中「[」及「]」符號用於表示式(I)至(IV)及滿足此等式之本發明化合物中之閉環殘基之位置。 表A
Ap13 Pyr R P R L S H K G P M P F
SEQ ID NO:47 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
式(I) X1 X2 Y [X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 X11 X12] X13 X14 X15 X16 X17 X18
式(II) X7 X8 Y X2 L S X3 X4 X5 X10 X11 X12
式(III) X1 [X2 X3 X4 X5 X6 X7] X8 X9 X10 X11 X12 X13 X14 X15
式(IV) X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 [X11 X12 X13 X14 X15]
表B
Ap-17 K F R R Q R P R L S H K G P M P F
SEQ ID NO:86 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
Ap13 Pyr R P R L S H K G P M P F
SEQ ID NO:47 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
式(V) X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 [X10 X11 X12 X13] X14 X15 X16 X17
表C
ELA(19-32) Pyr R R C M P L H S R V P F P
SEQ ID NO:85 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
式(VI) [X1' X2' X3' X4'] X5' X6' [C X7' X8' X9' C] X10' X11' X12' X13' X14'
式(VII) X1' X2' X3' X4' [X5' X6' X7' X8' X9' X10'] X11' X12' X13' X14' X15' X16' X17'
式(VIII) [X1' X2' X3' X4'] X5' X6' X7' X8' X9' X10' X11' X12' X13' X14'
艾帕素17類似物
在一個特定實施例中，艾帕素17環類似物包含或由下式(V)組成： X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-[X10-X11-X12-X13]-X14-X15-X16-X17， 其中X1為天然或合成胺基酸，其側鏈為-R-CH 2-(CH 2)p-NH 2、-R-CH 2-(CH 2)p-胍、-R-(CH 2)p-(C3-C8)環烷基、-R-(CH 2)p-(C3-C8)雜環烷基、-R-(CH 2)p-(C3-C8)芳基，或-R-(CH 2)p-(C3-C8)雜芳基，其中p為0至5，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經至少一個胺基或胍基取代；其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基、(C3-C8)雜芳基、(C3-C8)環烷基或-(C3-C8)雜環烷基稠合；且其中該雜烷基、雜芳基或雜環烷基中的雜原子為1、2或3個N、O或S，較佳為N，其中R不存在或為乙醯基。在一個特定實施例中，X1為胺基酸，其側鏈為-CH 2-(CH 2)p-胍、-CH 2-(CH 2)p-NH 2或-(CH 2)p-咪唑，較佳為-CH 2-(CH 2)p-胍，或-CH 2-(CH 2)p-NH 2，其中p為0至4。在一個特定實施例中，X1為R-Lys、R-Orn、R-Dab (2,4-二胺基丁酸)、R-Dap (2,3-二胺基丙酸)、R-Arg、R-hArg或R-His，其中R不存在或為乙醯基。在一個特定實施例中，X1為Ac-Lys； X2為Phe； X3、X4、X6、X8、X11及X12各自獨立地為天然或合成胺基酸，其側鏈為-(CH 2)p-(C3-C8)烷基、-CH 2-(CH 2)p-NH 2、-CH 2-(CH 2)p-胍、-(CH 2)p-(C3-C8)環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基或-(CH 2)p-(C3-C8)雜芳基，其中p為0至5，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經至少一個胺基或胍基取代；其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基、(C3-C8)雜芳基、(C3-C8)環烷基或-(C3-C8)雜環烷基稠合；且其中該雜烷基、雜芳基或雜環烷基中的雜原子為1、2或3個N、O或S，較佳為N。在一個特定實施例中，X2、X4、X7、X8、X11及X12各自獨立地為胺基酸，其側鏈為-CH 2-(CH 2)p-胍、-CH 2-(CH 2)p-NH 2或-(CH 2)p-咪唑，較佳為-CH 2-(CH 2)p-胍或-CH 2-(CH 2)p-NH 2，其中p為0至4。在一個特定實施例中，X3、X4、X6、X8、X11及X12各自獨立地為Lys、Orn、Dab (2,4-二胺基丁酸)、Dap (2,3-二胺基丙酸)、Arg、hArg或His。在一個特定實施例中，X3、X4、X6、X8、X11及X12各自獨立地為胺基酸，其側鏈為-CH 2-(CH 2)p-胍或-CH 2-(CH 2)p-NH 2，其中p為0至4；或各自獨立地為Arg、His或Lys。在一個特定實施例中，X3、X4、X6及X8各自獨立地為胺基酸，其側鏈為-CH 2-(CH 2)p-胍，其中p為0至4；或為Arg；且/或X11為胺基酸，其側鏈為-(CH2)p-咪唑，其中p為0至4；或為His；且/或X12為胺基酸，其側鏈為-CH 2-(CH 2)p-NH 2，其中p為0至4；或X12為Lys； X5為Gln； X7、X14及X16各自獨立地為Gly、Phe、Leu、Ile、Ser、Pro、Aib、Sar、Oic、βAla、Hyp或Hyp(OBn)。在一個特定實施例中，X7、X14及X16中的至少一者、2者或所有3者為Pro； X9及X15各自獨立地為任何天然胺基酸或合成胺基酸，其側鏈為H、-(CH 2)p-(C3-C8)烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜芳基、-CH 2-(CH 2)p-NH 2、-CH 2-(CH 2)p-胍，其中p為0至5，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基經一個或多個取代基取代，其中各取代基獨立地為例如鹵素、胺基、胍基、-OH、S或(C1-C6)烷基；其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基、(C3-C8)雜芳基、(C3-C8)環烷基或-(C3-C8)雜環烷基稠合；且其中該雜烷基、雜芳基或雜環烷基中的雜原子為1、2或3個N、O或S。在一個更特定實施例中，X9及X15各自獨立地為天然或合成胺基酸，其側鏈為H、-(CH 2)p-(C3-C8)烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基或-(CH 2)p-(C3-C8)雜芳基，其中p為0至5。在一個更特定實施例中，X9及X15各自獨立地為天然或合成胺基酸，其側鏈為-(C3-C6)烷基。在另一特定實施例中，X9及X15各自獨立地為Nle、Leu、Ala、α-甲基白胺酸、環白胺酸、三級白胺酸、環己基丙胺酸(例如(3-環己基-L-丙胺酸)、α-甲基***酸、在一個更特定實施例中，X9為Leu；且/或X15為Ala或Nle； X10與X13閉環且為相同或不同的且為脂族殘基、烯基殘基、酸殘基或天然或非天然胺基酸，或其衍生物，此等部分視情況經取代。在特定實施例中，其為帶有末端烯烴或自由羧酸或胺官能基的殘基。在特定實施例中，其各自獨立地為Lys、Orn、Dab (2,4-二胺基丁酸)、Dap (2,3-二胺基丙酸)、Asp、Glu、烯丙基Gly、Nα-烯丙基-精胺酸、Nπ-烯丙基-組胺酸、Nγ-烯丙基-Nγ-硝基苯磺醯基-α,γ-二胺基-丁酸、Nγ-烯丙基-α,γ-二胺基-丁酸，或Nγ-烯丙基-Nγ-甲基-α,γ-二胺基-丁酸，其中藉由醯胺橋或烯烴閉環。在特定實施例中，X10及X13中之一者為Glu且另一者為Lys； X17為任何天然胺基酸或任何合成胺基酸，其側鏈為-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜芳基、-(CH 2)p-(C3-C8)環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜環烷基或-(CH 2)p-CONH-芳基；或為-(CH 2)p-CON(芳基)(烷基芳基)，其中p為0至5，且其中該雜芳基、芳基、環烷基及雜環烷基視情況經一個或多個取代基取代；其中各取代基獨立地為例如鹵素、胺、-(C3-C8)芳基、-(C3-C8)環烷基、-O-(C3-C8)芳基、-O-(C3-C8)環烷基、-OH、S、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基；其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基、(C3-C8)雜芳基、(C3-C8)環烷基或-(C3-C8)雜環烷基稠合；其中該雜烷基、雜芳基或雜環烷基中的雜原子為N、O或S；在一個特定實施例中，X17為任何天然胺基酸或任何合成胺基酸，其側鏈為-(CH 2)p-(C3-C8)芳基，其中p為0至5，不論取代或未經取代。在一個特定實施例中，X17為Phe、cypTyrOBn、cypTyr、dcypTyrOBn、TyrOBn、B1、B2、B3或B4。
在特定實施例中，式(V)化合物為表II之化合物62至70中的任一者。
本發明包含式(V)化合物，其中X1至X17各自獨立地使用上文關於式(V)中之此等殘基所提供之更一般或更特定定義中的任一者定義。
在式(V)之特定實施例中，上文所定義之位置Xn處的至少4個(或至少5、6、7、8、9、10、11或12個)殘基(其中n為1至12及14至17 (亦即，除與AP-17 (SEQ ID NO: 86)中之對應殘基不同的閉環殘基X10及X13之外))對應於AP-17 (SEQ ID NO: 86)中之彼等殘基。舉例而言，化合物62具有11個殘基對應於AP-17 (SEQ ID NO: 86)中之彼等殘基。在式(V)之其他特定實施例中，除與AP-13 (SEQ ID NO: 47)中之對應殘基不同的閉環殘基之外，至少4個(或至少5、6、7、8或9個)殘基對應於AP-13 (SEQ ID NO: 47)中的彼等殘基。舉例而言，化合物62具有8個殘基與AP-13 (SEQ ID NO: 47)中之彼等殘基對應。
在其他特定實施例中，本發明之化合物對應於Ap17 KFRRQRPRLSHKGPMPF (SEQ ID NO: 86)之巨環類似物，其中該等化合物與Ap17不同之處在於閉環位置處的至少兩個取代，及至少一個(或2、3、4、5、6、7、8、9或10個)進一步取代、缺失及/或***。此等取代、缺失及/或***定義於上述式(V)之各種Xn中。此等Xn與Ap13與A17之間的一致性顯示於上表B中，其中「[」及「]」符號用於表示式(V)及滿足此式之本發明化合物中之閉環殘基之位置。 艾拉貝納環類似物
本發明亦涵蓋艾拉貝納環類似物，諸如式(VI)至(VIII)中之任一者中所述的彼等物。
在一個特定實施例中，艾拉貝納環類似物包含或由下式(VI)組成： c[X1'-X2'-X3'-X4']c-X5'-X6'-c[C-X7'-X8'-X9'-C]c-X10'-X11'-X12'-X13'-X14'， 其中： X1'與X4'閉環且為相同或不同的且為脂族殘基、烯基殘基、酸殘基或天然或非天然胺基酸，或其衍生物，此等部分視情況經取代。在特定實施例中，其為帶有末端烯烴或自由羧酸或胺官能基的殘基。在特定實施例中，其各自獨立地為Lys、Orn、Dab (2,4-二胺基丁酸)、Dap (2,3-二胺基丙酸)、Asp、Glu、烯丙基Gly、Nα-烯丙基-精胺酸、Nπ-烯丙基-組胺酸、Nγ-烯丙基-Nγ-硝基苯磺醯基-α,γ-二胺基-丁酸、Nγ-烯丙基-α,γ-二胺基-丁酸，或Nγ-烯丙基-Nγ-甲基-α,γ-二胺基-丁酸，其中藉由醯胺橋或烯烴閉環。在特定實施例中，X1'與X4'之一為Glu且另一者為Lys。在一個特定實施例中，其為Lys及Glu或Glu及Lys； X2'、X3'及X9'及X10'各自獨立地為天然或合成胺基酸，其側鏈為-CH 2-(CH 2)p-NH 2、--CH 2-(CH 2)p-胍、-(CH 2)p-(C3-C8)環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基或-(CH 2)p-(C3-C8)雜芳基，其中p為0至5，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經至少一個胺基或胍基取代；其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基、(C3-C8)雜芳基、(C3-C8)環烷基或-(C3-C8)雜環烷基稠合；且其中該雜烷基、雜芳基或雜環烷基中之雜原子為1、2或3個N、O或S。在一個特定實施例中，X2'、X3'、X9'及X10'各自獨立地為不存在或胺基酸，其側鏈為-CH 2-(CH 2)p-胍、-CH 2-(CH 2)p-NH 2或-(CH 2)p-咪唑，較佳為-CH 2-(CH 2)p-胍或-CH 2-(CH 2)p-NH 2，其中p為0至4。在一個特定實施例，X2'、X3'、X9'及X10'各自獨立地為Lys、Orn、Dab (2,4-二胺基丁酸)、Dap (2,3-二胺基丙酸)、Arg、His或不存在。在一個更特定實施例中，X2'及X3'各自獨立地為-CH 2-(CH 2)p-胍，其中p為0至4；或Arg；且/或X9'為-(CH 2)p-咪唑，其中p為0至4或His；及/或X10'-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-CH 2-(CH 2)p-胍或-CH 2-(CH 2)p-NH 2，其中p為0至4或為Arg、Orn、Lys或4-胺基甲基-***酸； X12'及X14'各自獨立地為Gly、Phe、Leu、Ile、Ser、Pro、Aib、Sar、Oic、βAla、Hyp或Hyp(OBn)。在一個特定實施例中，X12'及/或X14'為Pro； X5'、X7'及X11'各自獨立地為任何天然胺基酸；或任何合成胺基酸，其側鏈為H、-(CH 2)p-(C3-C8)烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜芳基、-(CH 2)p-(C3-C8)環烷基或-(CH 2)p-(C3-C8)雜環烷基，其中p為0至5，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基、(C3-C8)雜芳基、(C3-C8)環烷基或-(C3-C8)雜環烷基稠合；且其中該烷基、雜芳基、芳基、環烷基及雜環烷基視情況經一個或多個取代基取代，其中各取代基獨立地為例如鹵素、胺、-OH、S或(C1-C6)烷基，且其中該雜烷基、雜芳基或雜環烷基中的雜原子為N、O或S。在另一個特定實施例中，X5'、X7'及X11'為Nle、Leu、Ala、Val、α-甲基白胺酸、環白胺酸、三級白胺酸、環己基丙胺酸、α-甲基***酸、Trp、噻唑-5-基-丙胺酸、3-(2-吡啶基)-丙胺酸、3-(3-吡啶基)-丙胺酸或3-(4-吡啶基)-丙胺酸。在特定實施例中，X5'、X7'及X11'各自獨立地為-(CH 2)p-(C3-C8)烷基或-(CH 2)p-(C3-C8)羥基烷基，其中p為0至5。在另一特定實施例中，X5'、X7'及X11'各自獨立地為Nle、Leu、Ala、Val、α-甲基白胺酸、環白胺酸、三級白胺酸、環己基丙胺酸(例如 (3-環己基-L-丙胺酸)或α-甲基***酸。在一個更特定實施例中，X5'為Nle；且/或X7'為Leu；且X11'為Val；且 X6'及X8'各自獨立地為不存在或各自獨立地為任何天然胺基酸；或任何合成胺基酸，其側鏈為H、-(CH 2)p-(C3-C8)烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜芳基、-(CH 2)p-(C3-C8)環烷基或-(CH 2)p-(C3-C8)雜環烷基，其中p為0至5，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基、(C3-C8)雜芳基、(C3-C8)環烷基或-(C3-C8)雜環烷基稠合；且其中該烷基、雜芳基、芳基、環烷基及雜環烷基視情況經一個或多個取代基取代，其中各取代基獨立地為例如鹵素、胺、-OH、S或(C1-C6)烷基，且其中該雜烷基、雜芳基或雜環烷基中的雜原子為N、O或S。在一個更特定實施例中，X6'及/或X8'不存在。 X13'為胺基酸，其側鏈為-(CH 2)p-(C3-C8)芳基，其中該芳基視情況經一個或多個取代基取代，其中各取代基獨立地為鹵素、胺、-OH、S或(C1-C6)烷基。在特定實施例中，X14'為Phe或鹵素取代之Phe，諸如溴苯基。
在特定實施例中，式(VI)化合物為下表III中的化合物79。
本發明包含式(VI)化合物，其中X1'至X14'各自獨立地使用上文關於式(VI)中之此等殘基提供之更一般或更特定定義中的任一者定義。
在另一特定實施例中，化合物包含或由下式(VII)組成： X1'-X2'-X3'-X4'-c[X5'-X6'-X7'-X8'-X9'-X10']c-X11'-X12'-X13'-X14'-X15'-X16'-X17'， 其中： 其中X1'為不存在、-(CH 2)q-CH 3或-(CF 2)q-CF 3，其中q為0至11；天然胺基酸、合成胺基酸，其側鏈為H、-(C1-C12)烷基、-(CF 2)q-CF 3(其中q為0至11)、-(C3-C8)雜烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-C(O)-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜芳基、-(CH 2)p-(C3-C8)環烷基或-(CH 2)p-(C3-C8)雜環烷基，其中p為0至5，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基、(C3-C8)雜芳基、(C3-C8)環烷基或-(C3-C8)雜環烷基稠合；且其中該烷基、雜芳基、芳基、環烷基及雜環烷基視情況經一個或多個取代基取代，其中各取代基獨立地為例如鹵素、胺、-OH、S、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基(其中p為0至5)、-O-(CH 2)p-(C3-C8)芳基(其中p為0至3)、-(C3-C8)環烷基或-O-(C3-C8)環烷基，且其中該雜烷基、雜芳基或雜環烷基中的雜原子為N、O或S。在一個特定實施例中，X1為Pyr、-(CH 2)q-CH 3或-(CF 2)q-CF 3，其中q為0至11。在一個更特定實施例中，其為Pyr。 X2'、X3'及X13'各自獨立地為天然或合成胺基酸，其側鏈為-CH 2-(CH 2)p-NH 2、--CH 2-(CH 2)p-胍、-(CH 2)p-(C3-C8)環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基或-(CH 2)p-(C3-C8)雜芳基，其中p為0至5，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經至少一個胺基或胍基取代；其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基、(C3-C8)雜芳基、(C3-C8)環烷基或-(C3-C8)雜環烷基稠合；且其中該雜烷基、雜芳基或雜環烷基中的雜原子為1、2或3個N、O或S，較佳為N。在一個特定實施例中，X2'、X3'及X13'各自獨立地為胺基酸，其側鏈為-CH 2-(CH 2)p-胍、-CH 2-(CH 2)p-NH 2或-(CH 2)p-咪唑，較佳為-CH 2-(CH 2)p-胍，其中p為0至4，其視情況經例如芳基取代。在一個特定實施例中，X2'、X3'及X13'各自獨立地為Lys、Orn、Dab (2,4-二胺基丁酸)、Dap (2,3-二胺基丙酸)、Arg、hArg或His。在一個更特定實施例中，X2'、X3'及X13'各自獨立地為-CH 2-(CH 2)p-胍，其中p為0至4，其視情況經例如芳基取代。在一個更特定實施例中，X2'及X3'各自獨立地為Arg、芳基取代之Arg (例如-C(O)-(C3-C8)芳基，諸如4-溴苯甲醯基)、hArg、Nle、Leu、Ala、Val、α-甲基白胺酸、環白胺酸、三級白胺酸、環己基丙胺酸(例如(3-環己基-L-丙胺酸)或α-甲基***酸。在一個更特定實施例中，X2'及/或X3'各自獨立地為Arg或hArg (經取代或未經取代(例如經4-溴苯甲醯基取代之Arg))；且X13'為Arg。 X4'、X6'、X8'及X12'各自獨立地為不存在或為任何天然胺基酸或合成胺基酸，其側鏈為H、-(CH 2)p-(C3-C8)烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜芳基、-CH 2-(CH 2)p-NH 2、-CH 2-(CH 2)p-胍，其中p為0至5，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基經一或多個取代基取代，其中各取代基獨立地為例如鹵素、胺基、胍基、-OH、S或(C1-C6)烷基；其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基、(C3-C8)雜芳基、(C3-C8)環烷基或-(C3-C8)雜環烷基稠合；且其中該雜烷基、雜芳基或雜環烷基中的雜原子為1、2或3個N、O或S。在一個更特定實施例中，X4'、X6'、X8'及X12'各自獨立地為-(CH 2)p-(C3-C8)烷基或-(CH 2)p-(C3-C8)羥基烷基,其中p為0至5。在一個更特定實施例中，X4'、X6'、X8'及X12'各自獨立地為Leu、Nle、α-甲基白胺酸、環白胺酸、三級白胺酸、環己基丙胺酸(例如(3-環己基-L-丙胺酸)、α-甲基***酸、Ala、Val、Ile、Ser或Thr。在一個更特定實施例中，X4'、X6'、X8'及X12'各自獨立地為Ser、Nle或Leu。在一個更特定實施例中，X4'及/或X12'為Ser；且/或X6'為Nle；且/或X8'為Leu。 X5'與X10'閉環且為相同或不同的且為脂族殘基、烯基殘基、酸殘基或天然或非天然胺基酸，或其衍生物，此等部分視情況經取代。在特定實施例中，其為帶有末端烯烴或自由羧酸或胺官能基的殘基。在特定實施例中，其各自獨立地為Lys、Orn、Dab (2,4-二胺基丁酸)、Dap (2,3-二胺基丙酸)、Asp、Glu、烯丙基Gly、Nα-烯丙基-精胺酸、Nπ-烯丙基-組胺酸、Nγ-烯丙基-Nγ-硝基苯磺醯基-α,γ-二胺基-丁酸、Nγ-烯丙基-α,γ-二胺基-丁酸，或Nγ-烯丙基-Nγ-甲基-α,γ-二胺基-丁酸，其中藉由醯胺橋或烯烴閉環。在一個特定實施例中，各自獨立地存在Lys、Orn、Dab、Dap、Asp、Glu或烯丙基Gly，其中藉由醯胺橋或烯烴閉環。在特定實施例中，X1'與X4'之一為Glu且另一者為Lys。在一個特定實施例中，其為Lys及Glu或Glu及Lys； X7'、X15'及X17'各自獨立地為Gly、Phe、Leu、Ile、Ser、Pro、Aib、Sar、Oic、βAla、Hyp或Hyp(OBn)。在一個特定實施例中，X7'、X15'及X17'各自為Pro。 X9'及X11'各自獨立地為不存在或天然或合成胺基酸，其側鏈為-CH 2-(CH 2)p-NH 2、--CH 2-(CH 2)p-胍、-(CH 2)p-(C3-C8)環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基或-(CH 2)p-(C3-C8)雜芳基，其中p為0至5，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經至少一個胺基或胍基取代；其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基、(C3-C8)雜芳基、(C3-C8)環烷基或-(C3-C8)雜環烷基稠合；且其中該雜烷基、雜芳基或雜環烷基中的雜原子為1、2或3個N、O或S，較佳為N。在一個特定實施例中，X9'及X11'各自獨立地為不存在或為胺基酸，其側鏈為-CH 2-(CH 2)p-胍、-CH 2-(CH 2)p-NH 2或-(CH 2)p-咪唑，其中p為0至4。在一個特定實施例中，X9'為Lys、Orn、Dab (2,4-二胺基丁酸)、Dap (2,3-二胺基丙酸)、Arg、hArg、His或不存在。在一個更特定實施例中，X9'及X11'各自獨立地為不存在，為-(CH 2)p-咪唑，其中p為0至4或為His。 X14'為任何天然胺基酸；或任何合成胺基酸，其側鏈為H、-(CH 2)p-(C3-C8)烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜芳基、-(CH 2)p-(C3-C8)環烷基或-(CH 2)p-(C3-C8)雜環烷基，其中p為0至5，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基、(C3-C8)雜芳基、(C3-C8)環烷基或-(C3-C8)雜環烷基稠合；且其中該烷基、雜芳基、芳基、環烷基及雜環烷基視情況經一個或多個取代基取代，其中各取代基獨立地為例如鹵素、胺、-OH、S或(C1-C6)烷基，且其中該雜烷基、雜芳基或雜環烷基中的雜原子為N、O或S。在另一特定實施例中，X14'為Nle、Leu、Ala、Ile、Val、α-甲基白胺酸、環白胺酸、三級白胺酸、環己基丙胺酸(例如(3-環己基-L-丙胺酸)或α-甲基***酸。在特定實施例中，X14'為-(CH 2)p-(C3-C8)烷基，其中p為0至5，或為Ala、Val、Ile、Nle或Leu；且 X16'為胺基酸，其側鏈為-(CH 2)p-(C3-C8)芳基，其中該芳基視情況經一個或多個取代基取代，其中各取代基獨立地為鹵素、胺、-OH、S或(C1-C6)烷基。在特定實施例中，X14'為Phe或鹵素取代之Phe，諸如溴苯基。
在特定實施例中，式(VII)化合物為下表III中之化合物74-78及89-94中的任一者。在另一個特定實施例中，式(VII)化合物為下表III中之化合物77、89、91及94中的任一者。
本發明包含式(VII)化合物，其中X1'至X16'各自獨立地使用上文關於式(VII)中之此等殘基提供之更一般或更特定定義中的任一者定義。在另一特定實施例中，化合物包含或由下式(VIII)組成： c[X1'-X2'-X3'-X4']c-X5'-X6'-X7'-X8'-X9'-X10'-X11'-X12'-X13'-X14' 其中： X1'與X4'閉環且為相同或不同的且為脂族殘基、烯基殘基、酸殘基或天然或非天然胺基酸，或其衍生物，此等部分視情況經取代。在特定實施例中，其為帶有末端烯烴或自由羧酸或胺官能基的殘基。在特定實施例中，其各自獨立地為Lys、Orn、Dab (2,4-二胺基丁酸)、Dap (2,3-二胺基丙酸)、Asp、Glu、烯丙基Gly、Nα-烯丙基-精胺酸、Nπ-烯丙基-組胺酸、Nγ-烯丙基-Nγ-硝基苯磺醯基-α,γ-二胺基-丁酸、Nγ-烯丙基-α,γ-二胺基-丁酸，或Nγ-烯丙基-Nγ-甲基-α,γ-二胺基-丁酸，其中藉由醯胺橋或烯烴閉環。在一個特定實施例中，各自獨立地存在Lys、Orn、Dab、Dap、Asp、Glu或烯丙基Gly，其中藉由醯胺橋或烯烴閉環。在特定實施例中，X1'及X4'之一為Glu且另一者為Lys。在一個特定實施例中，其為Lys及Glu或Glu及Lys； X2'、X3'、X8'及X10'各自獨立地為天然或合成胺基酸，其側鏈為-CH 2-(CH 2)p-NH 2、--CH 2-(CH 2)p-胍、-(CH 2)p-(C3-C8)環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基或-(CH 2)p-(C3-C8)雜芳基，其中p為0至5，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經至少一個胺基或胍基取代；其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基、(C3-C8)雜芳基、(C3-C8)環烷基或-(C3-C8)雜環烷基稠合；且其中雜烷基、雜芳基或雜環烷基中的雜原子為1、2或3個N、O或S，較佳為N。在一個特定實施例中，X2'、X3'、X8'及X10'各自獨立地為胺基酸，其側鏈為-CH 2-(CH 2)p-胍、-CH 2-(CH 2)p-NH 2或-(CH 2)p-咪唑，其中p為0至4。在一個特定實施例中，X2'、X3'、X8'及X10'各自獨立地為Lys、Orn、Dab (2,4-二胺基丁酸)、Dap (2,3-二胺基丙酸)、Arg、hArg或His。在一個更特定實施例中，X2'、X3'、X8'及X10'各自獨立地為-CH 2-(CH 2)p-胍或-(CH 2)p-咪唑，其中p為0至4。在另一特定實施例中，X2'、X3'及X10'各自獨立地為-CH 2-(CH 2)p-胍，其中p為0至4。在另一特定實施例中，X2'、X3'及X10'各自獨立地為Arg或hArg；且/或X8'為His。 X5'、X7'、X9'及X11'各自獨立地為天然胺基酸；或合成胺基酸，其側鏈為H、-(CH 2)p-(C3-C8)烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜芳基、-CH 2-(CH 2)p-NH 2、-CH 2-(CH 2)p-胍，其中p為0至5，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基經一個或多個取代基取代，其中各取代基獨立地為例如鹵素、胺基、胍基、-OH、S或(C1-C6)烷基；其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基、(C3-C8)雜芳基、(C3-C8)環烷基或-(C3-C8)雜環烷基稠合；且其中該雜烷基、雜芳基或雜環烷基中的雜原子為1、2或3個N、O或S。在另一特定實施例中，X5'、X7'、X9'及X11'各自獨立地為-(CH 2)p-(C3-C8)烷基，其中p為0至5。在另一個特定實施例中，X5'、X7'、X9'及X11'各自獨立地為Leu、Nle、α-甲基白胺酸、環白胺酸、三級白胺酸、環己基丙胺酸(例如(3-環己基-L-丙胺酸)、α-甲基***酸、Ala、Val、Ile、Ser或Thr。在一個更特定實施例中，X5'、X7'、X9'及X11'各自獨立地為Ser、Nle、Leu或Val。在一個更特定實施例中，X5'為Nle；且/或X7'為Leu；且/或X9'為Ser；且/或X11'為Val。 X6'、X12'及X14'各自獨立地為Gly、Phe、Leu、Ile、Ser、Pro、Aib、Sar、Oic、βAla、Hyp或Hyp(OBn)，較佳為Pro或Oic。在一個特定實施例中，X6'、X12'及X14'各自為Pro。 X13'為胺基酸，其側鏈為-(CH 2)p-(C3-C8)芳基，其中該芳基視情況經一個或多個取代基取代，其中各取代基獨立地為鹵素、胺、-OH、S或-(C1-C6)烷基。在另一特定實施例中，其為Phe或鹵素取代之Phe。在另一個實施例中，其為Phe。
在特定實施例中，式(VIII)化合物為下表III中之化合物72及73中的任一者。在一個更特定實施例中，其為化合物72。
在式(VI)至(VIII)之特定實施例中，除與ELA中之對應殘基(19-32)(SEQ ID NO: 85)不同的閉環殘基之外，至少4個(或至少5、6、7、8、9、10、11或12個)殘基(例如上文所定義的位置Xn處，其中n在式(VI)及(VIII)中為1至14，或在式(VII)中為1至17)對應於ELA (19-32) (SEQ ID NO: 85)中之彼等殘基。舉例而言，化合物79具有8個殘基對應於ELA (19-32) (SEQ ID NO: 85)中之彼等殘基。
在另一特定實施例中，本發明之化合物對應於Ela (19-32) PyrRRCMPLHSRVPFP (SEQ ID NO: 85)之巨環類似物，其中該等化合物與Ela (19-32)不同之處在於至少兩個位於閉環位置的取代及至少一個(或2、3、4、5、6、7或8個)其他取代、缺失及/或***。此等取代、缺失及/或***定義於上述式(VI)至(VIII)之各種Xn中。此等Xn與ELA (19-32)之間的一致性顯示於上表C中，其中「[」及「]」符號用於表示式(VI)至(VIII)及滿足此等式之本發明化合物中之閉環殘基之位置。
在式(I)至(VIII)中，除非另有說明，否則兩個胺基酸殘基(天然或非天然)之間的鍵聯為肽鍵。
在式(I)至(VIII)之另一特定實施例中，閉環殘基之一為Lys、Dap、Dab、Orn且另一者為Glu或Asp。
在一個實施例中，用於閉環之末端(天然或非天然)胺基酸殘基之一在閉環之前為其側鏈具有胺的(天然或非天然)胺基酸，且另一末端在閉環之前為其側鏈具有羧酸的(天然或非天然)胺基酸，使得胺與羧酸反應以經由巨環內醯胺化而形成醯胺。更特定而言，末端(天然或非天然)胺基酸殘基之一可在閉環之前被取代。閉環之後，被偶合劑活化的側鏈羧酸與另一殘基之側鏈的胺基反應，利用例如巨環內醯胺化反應形成肽鍵。
如本文所用，術語「取代」在提及結構中之上文所列天然或非天然胺基酸或酸殘基時係指鹵素(例如Cl、F、Br、I)、-OH、(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C3-C6)芳基、(C3-C6)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、雜(C3-C6)芳基、雜(C3-C6)芳基(C1-C6)烷基、雜(C3-C6)環(C1-C6)烷基、胺基(C1-C6)烷基、胺基(C3-C6)芳基、胺基(C3-C6)芳基(C1-C6)烷基、胺基(C3-C6)環烷基、胺基雜(C3-C6)芳基、胺基雜(C3-C6)芳基(C1-C6)烷基或胺基雜(C3-C6)環(C1-C6)烷基。
在特定實施例中，巨環的大小可為14至24個環原子(或15至23、16至22、17至20個)。在特定實施例中，巨環的大小可為17至20個環原子。
在所有前述化合物中，殘基(例如X1至Xn)可呈L或D組態。在兩個殘基的所有前述組合中，其可呈L, L；L-D；D, L；或D, D組態。
不受此限制，本發明之特定化合物涵蓋滿足式(I)至(VIII)之彼等化合物。在一個更特定實施例中，本發明之化合物涵蓋表I至III中所列的化合物。 化學基團
如本文所用，術語「烷基」係指具有指定範圍內之多個碳原子的單價直鏈或分支鏈、飽和或不飽和脂族烴基。因此，舉例而言，「(C1-12)烷基」(或「C1-12烷基」)係指至多12個碳原子的任何烷基，包括己基烷基及戊基烷基異構體以及正丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基、正丙基及異丙基、乙基及甲基。作為另一實例，「(C1-4)烷基」係指正丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基、正丙基及異丙基、乙基及甲基。作為另一實例，「C1-3烷基」係指正丙基、異丙基、乙基及甲基。烷基包括不飽和脂族烴，包括炔烴(R-C≡C-R)；及/或烯烴(R-C=C-R)。
術語「鹵素」(或「鹵基」)係指氟、氯、溴及碘(替代地稱為氟基、氯基、溴基及碘基)。術語「鹵烷基」係指如上文所定義的烷基，其中一個或多個氫原子已經鹵素(亦即，F、Cl、Br及/或I)置換。因此，舉例而言，「C1-10鹵烷基」(或「C1-C6鹵烷基」)係指具有一個或多個鹵素取代基的如上文所定義之C1至C10直鏈或分支鏈烷基。術語「氟烷基」具有類似含義，但其中鹵素取代基侷限於氟。適合的氟烷基包括系列(CH 2) 0-4CF 3(亦即，三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟-正丙基等)。
術語「雜烷基」具有其在此項技術中的普通含義且係指如本文所述的烷基，其中一個或多個碳原子經雜原子(例如氧、氮、硫或其衍生物，及其類似物)置換。雜烷基之實例包括(但不限於)烷氧基、烷基取代之胺基、硫醇，諸如甲硫胺酸側基。至多兩個雜原子可為連續的。當諸如C 2-6之前綴用於指雜烷基時，碳數(在此實例中為2-6)亦意欲包括雜原子。
術語「胺基烷基」係指如上文所定義的烷基，其中一個或多個氫或碳原子已經氮或胺基衍生物(諸如(但不限於)胍)置換。因此，舉例而言，「C 1-6胺基烷基」(或「C 1-C 6胺基烷基」)係指具有一個或多個胺基衍生物(例如NH、醯胺、二氮雜環丙烯、疊氮化物等)的如上文所定義之C 1至C 6直鏈或分支鏈烷基。
術語「硫烷基」係指如上文所定義的烷基，其中一個或多個氫或碳原子已經硫原子或硫醇衍生物置換。因此，舉例而言，「C 1-6硫烷基」(或「C 1-C 6硫烷基」)係指具有一個或多個硫原子或硫醇衍生物(例如S、SH等)的如上文所定義之C 1至C 6直鏈或分支鏈烷基。
胺基烷基及硫烷基為特定實施例且被術語「雜烷基」或經取代之烷基涵蓋，此視置換碳原子或氫原子的雜原子而定。
術語「環烷基」係指飽和脂環烴，其由視情況與其他(1-3)脂族(環烷基)或芳族環系統稠合的3至8員飽和環組成，其他各環由3至8員環組成。其包括(不限於)環丙基、環丁基、環戊基(cyp)(例如化合物38-41及63-65)、環己基及環庚烷。
術語「雜環基」係指(i)含有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至7員飽和雜環，或(ii)為雜雙環(例如苯并環戊基、十氫吲哚(例如化合物166))。本發明範圍內的4員至7員飽和雜環實例包括氮雜環丁烷基、哌啶基、啉基、硫啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基、唑啶基、異唑啶基、吡咯啶基、吡啶、咪唑啶基、哌基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡唑啶基、六氫嘧啶基、噻烷基、硫氮雜環庚烷基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基及二烷基。本發明範圍內之4員至7員不飽和雜環實例包括與前句所列之飽和雜環對應的單不飽和雜環，其中單鍵被雙鍵置換(例如碳-碳單鍵被碳-碳雙鍵置換)。
術語「C(O)」係指羰基。術語「S(O) 2」及「SO 2」各自係指磺醯基。術語「S(O)」係指亞磺醯基。
術語「芳基」係指芳族(不飽和)化合物，其由視情況與其他(1-3個)脂族(環烷基)或芳族環系統稠合的3員至8員環組成，其他各環由3員至8員環組成(諸如蒽、茚烷、Tic、3-苯并噻吩基丙胺酸或二氫吲哚)。在一個特定實施例中，其係指苯基、苯并環戊基或萘基。
術語「雜芳基」係指(i)含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子的3員、4員、5員、6員、7員或8員雜芳族環(更尤其3員至7員或3員至6員環)，諸如苯硫基、噻吩基、吡啶；或(ii)選自吲哚基、喹啉基、異喹啉基、Tic、二氫吲哚基甘胺酸及喹喏啉基的雜雙環。適合的3員、4員、5員及6員雜芳環包括例如二氮雜環丙烯、吡啶基(pyridyl)(亦稱為吡啶基(pyridinyl))、吡咯基、二(例如吡基、嘧啶基、嗒基)、三基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、***基(例如1,2,3-***基)、四唑基(例如1,2,3,4-四唑基)、唑基、異唑基、二唑基、***基、噻唑基、異噻唑基及噻二唑基。備受關注的雜芳基為吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡基、喹啉基(quinolinyl)(或喹啉基(quinolyl))、異喹啉基(或異喹啉基)及喹喏啉基。適合的雜雙環包括吲哚基。
術語「芳烷基」，更特定言之，「(C4-C14)芳烷基」或「C4-14芳烷基」在本文中係指包含被1至7個烷基取代之3員至7員芳基環的化合物。在特定實施例中，其係指苯甲基或苯基。
如本文所用，且除非另外說明，否則術語「烷基」、「鹵烷基」、「胺基烷基」、「環烷基」、「雜環基」、「芳基」、「雜烷基」及「雜芳基」及表示其特定實施例的術語(例如丁基、氟丙基、胺丁基、環丙烷、啉、苯基、吡唑等)涵蓋此等基團之經取代之實施例(亦即，在鹵烷基及胺基烷基的情況下，另外分別有其鹵素及氮取代基)及未取代之實施例。因此，舉例而言，術語「苯基」涵蓋未取代之苯基以及氟苯基、羥基苯基、甲基磺醯基苯基(或聯苯)、二苯基、三氟甲基-二氮雜環丙烯-苯基、異丙基-苯基、三氟羥基-苯基。類似地，術語吡唑涵蓋未取代的吡唑以及甲基吡唑。一個或多個取代基可為胺、鹵素、羥基、C1-6胺基烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6鹵烷基、芳基、雜芳基及雜環基(等)。
應瞭解，上文所列的特定環對可用於本發明的環不構成限制。此等環僅具代表性。
除非特定上下文中有明確相反的陳述，否則本文所述之各種環及環系統中的任一者可連接至化合物在任何環原子(亦即，任何碳原子或任何雜原子)處的剩餘部分，限制條件為其產生穩定化合物。 異構體、互變異構體及多晶型
如本文所用，術語「異構體」係指立體異構體，包括光學異構體(鏡像異構體)、非鏡像異構體以及其他已知類型的異構體。
本發明化合物具有至少5個不對稱碳原子且因此可以光學純鏡像異構體(光學異構體)及其混合物(外消旋物)形式存在。應瞭解，除非另外說明，否則本發明涵蓋本發明化合物之外消旋物、鏡像異構體及/或非鏡像異構體以及其混合物。另外，本發明之某些巨環化合物包含閉環的烯烴。此類化合物具有Z及E異構體。
為了進一步清晰期間，(S)-H或(S)-CH 3表示帶有H或CH 3取代基的立體異構中心具有(S)立體化學構型。
另外，本發明涵蓋所有幾何異構體。舉例而言，當本發明化合物倂有雙鍵或稠合環時，本發明之範圍內涵蓋順式與反式以及混合物。
在本發明內，應瞭解，本發明化合物可展現互變異構現象且本說明書內的化學式圖可僅表示可能互變異構形式之一。應瞭解，本發明涵蓋任何互變異構形式，且不僅僅侷限於化學式圖內所利用之任一互變異構形式。
亦應瞭解，本發明之某些化合物可展現多晶型現象，且本發明涵蓋所有此類形式。 鹽
本發明係關於如上文中所定義之本發明化合物以及其鹽。如本文所用，術語「鹽」表示與無機及/或有機鹼形成之鹼性鹽。用於醫藥組合物中的鹽將為醫藥學上可接受之鹽，但其他鹽可用於產生本發明化合物。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指藥理學上可接受且對於其投與的個體基本上無毒的本發明化合物之鹽。更特定而言，此等鹽保持本發明之抗動脈粥樣硬化化合物的生物學有效性及特性且由適合的無毒有機或無機酸或鹼形成。
舉例而言，在本發明化合物具有足夠酸性的情況下，本發明之鹽包括與無機或有機鹼形成的鹼鹽。此類鹽包括鹼金屬鹽，諸如鈉、鋰及鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣及鎂鹽；金屬鹽，諸如鋁鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、鎳鹽及鈷鹽；無機胺鹽，諸如銨或經取代之銨鹽，諸如三甲基銨鹽；及與有機鹼(例如有機胺)形成的鹽，諸如氯普魯卡因(chloroprocaine)鹽、二苯甲胺鹽、二環己胺鹽、二環己胺、二乙醇胺鹽、乙胺鹽(包括二乙胺鹽及三乙胺鹽)、乙二胺鹽、葡糖胺鹽、胍鹽、甲胺鹽(包括二甲胺鹽及三甲胺鹽)、啉鹽、啉鹽、N,N'-二苯甲基乙二胺鹽、N-苯甲基-苯乙胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、苯基甘胺酸烷基酯鹽、哌嗪鹽、哌啶鹽、普魯卡因鹽、三級丁胺鹽、四甲銨鹽、三級辛胺鹽、參-(2-羥乙基)胺鹽及參(羥甲基)胺基甲烷鹽。較佳鹽包括與鈉、鋰、鉀、鈣及鎂形成的彼等鹽。
此類鹽可由熟習此項技術者使用標準技術常規地形成。實際上，將醫藥化合物(亦即，藥物)化學修飾成鹽為醫藥化學工作者熟知的技藝(參見例如H. Ansel等人, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (第6版, 1995)第196頁及第1456-1457頁，該文獻以引用的方式併入本文中)。舉例而言，本發明化合物之鹽可由本發明化合物與一定量(諸如當量)的酸或鹼在介質(諸如鹽沈澱於其中的介質，或水性介質)中反應，隨後凍乾而形成。 酯
本發明係關於如上文中所定義之本發明化合物以及其酯。如本文所用，術語「酯」係指本發明化合物或其鹽，其中羧酸中的羥基已使用醇及偶合試劑轉化為對應酯。用於醫藥組合物中的酯將為醫藥學上可接受之酯，但其他酯可用於產生本發明化合物。
術語「醫藥學上可接受之酯」係指藥理學上可接受且對於其投與的個體基本上無毒的本發明化合物之酯。更特定而言，此等酯保持本發明之抗動脈粥樣硬化化合物的生物學有效性及特性且充當其前藥，其當吸收至溫血動物之血流時，以產生母醇化合物的方式裂解。
本發明化合物之酯尤其包括以下基團：(1)藉由酯化獲得的羧酸酯，其中酯基團之羧酸部分中的非羰基部分係選自直鏈或分支鏈烷基(例如乙基、正丙基、三級丁基、正丁基、甲基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或戊基)、正己基、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基、乙醯氧基甲基及2,2-二甲基丙醯氧基甲基)、芳烷基(例如苯甲基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如視情況經例如鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或胺基取代的苯基)。
關於遞送醫藥化合物用之酯之實例及用途的其他資訊可獲自Design of Prodrugs. Bundgaard H編(Elsevier, 1985)，該文獻以引用的方式併入本文中。亦參見H. Ansel等人, 1995, 第108-109頁；Krogsgaard-Larsen, 1996, 第152-191頁；Jarkko Rautio, 2008；及Pen-Wei Hsieh, 2009，該等文獻皆以引用的方式併入本文中。
本發明化合物可藉由多種習知程序酯化，包括由分子中之酸與偶合劑(諸如DIC (二異丙基碳化二亞胺))及鹼(諸如N,N-二甲基胺基吡啶(DMAP))及醇(諸如甲醇(甲酯)、乙醇、長鏈醇或苯甲醇(苯甲酯))反應而形成的酯。熟習此項技術者容易知曉如何成功地進行此等反應以及其他已知的酸酯化方法。
本發明化合物的酯可形成鹽。在此情況下，此係藉由如上文所述的習知技術達成。 溶劑合物
本發明化合物可與溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)一起以非溶劑化形式以及溶劑化形式存在，且希望本發明涵蓋溶劑化形式與非溶劑化形式。
「溶劑合物」意謂本發明化合物與一個或多個溶劑分子的物理性締合。此物理性締合涉及不同程度之離子及共價鍵結，包括氫鍵結。在某些情況下，溶劑合物能夠分離，例如一個或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時。「溶劑合物」涵蓋溶液相與可分離溶劑合物。用於醫藥組合物中的溶劑合物將為醫藥學上可接受之溶劑合物，但其他溶劑合物可用於產生本發明化合物。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之溶劑合物」意謂藥理學上可接受且對於其投與之個體基本上無毒的本發明化合物之溶劑合物。更特定而言，此等溶劑合物保持本發明之抗動脈粥樣硬化化合物的生物學有效性及特性且由適合的無毒溶劑形成。
適合溶劑合物之非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物及其類似物，以及水合物，水合物為其中溶劑分子為H 2O的溶劑合物。
溶劑合物之製備通常已知。因此，舉例而言，Caira, 2004 (以引用的方式併入本文中)描述利用乙酸乙酯以及水製備抗真菌氟康唑(fluconazole)之溶劑合物。溶劑合物、半溶劑合物、水合物及其類似物之類似製備描述於van Tonder, 2004；Bingham, 2001，兩者均以引用的方式併入本文中。
用於製備溶劑合物之典型非限制性方法包括將本發明化合物在高於周圍溫度下溶解於所需量之所需溶劑(有機物或水或其混合物)中，及以足以形成晶體之速率冷卻溶液，接著藉由標準方法分離。分析技術(諸如IR光譜法)可用於顯示呈溶劑合物(或水合物)形式之晶體中存在溶劑(或水)。 組合物、組合及套組 組合物
本發明亦關於醫藥組合物，其包含本發明之上述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其酯及溶劑合物及視情況存在的醫藥學上可接受之載劑。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受」係指分子實體及組合物當投與個體(例如人類)時，在生理上可耐受且典型地不產生過敏或類似不當反應，諸如胃不適、眩暈及其類似反應。較佳地，如本文所用，術語「醫藥學上可接受」意謂經聯邦政府或州政府之管制機構批准或在美國藥典或其他公認之藥典中列出，適用於動物且更尤其適用於人類。
術語「載劑」係指可隨本發明化合物一起投與的稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒劑。可採用無菌水或生理鹽水溶液以及右旋糖水溶液及甘油溶液作為載劑，特別是對於可注射溶液而言。適合的醫藥載劑描述於E.W. Martin之「Remington's Pharmaceutical Sciences」中。本發明之醫藥組合物亦可含有賦形劑/載劑，諸如防腐劑、增溶劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、氣味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、包衣劑或抗氧化劑。
在一些實施例中，本文所提供之組合物藉由一種或多種投與途徑、使用多種適合方法中的一者或多者來投與。如熟習此項技術者所瞭解，投藥途徑及/或模式將視所要結果而變化。本發明化合物用於本文所揭示之用途的投藥途徑包括(但不限於)靜脈內、肌肉內、皮內、腹膜內、皮下、脊椎或其他非經腸投藥途徑，例如注射或輸注。如本文所用，片語「非經腸投藥」意謂除經腸及外用投藥之外的投藥模式，通常為注射，且包括(不限於)靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內、硬膜外及腦幹內注射及輸注。或者，本文所提供之本發明化合物藉由非腸胃外途徑投與，諸如經口(參見例如Meier的US 7,875,648 B2)、外用、表皮或黏膜投藥途徑，例如鼻內、經口、***、直腸、舌下或外用。
不受此限制，當本發明之化合物/醫藥組合物經口投與時，其可採取例如錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬或軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液的形式；直腸投與，例如使用栓劑；局部、外用或經皮投與，例如使用軟膏、乳膏、凝膠或溶液；或非經腸投與，例如靜脈內、肌肉內、皮下、鞘內或經皮，例如使用可注射溶液。另外，可舌下、經鼻或作為眼科製劑或氣溶膠(例如以噴霧形式，諸如鼻用噴霧)投與。
本發明化合物可與醫藥製劑中常用的任一種媒劑一起併入劑型中。用於製備適當調配物的方法在此項技術中已熟知(參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences, 第16版, 1980, A. Oslo編, Easton, Pa.，該文獻以引用的方式併入本文中)。醫藥學上可接受之常見載劑包括(但不限於)無菌水溶液或非水性溶液、懸浮液及乳液。非水性溶劑之實例包括(但不限於)丙二醇、聚乙二醇、植物油及可注射有機酯。水性載劑包括(但不限於)水、醇、生理鹽水及緩衝溶液。醫藥學上可接受之載劑亦可包括生理學上可接受之水性媒劑(例如生理鹽水)或適合於特定投藥途徑之其他已知載劑。
為了製備錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸或硬明膠膠囊，可將本發明化合物與任何已知的醫藥惰性、無機或有機賦形劑及/或載劑混合。適合賦形劑/載劑之實例包括乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石或硬脂酸或其鹽。適用於軟明膠膠囊的賦形劑包括例如植物油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。然而，根據活性成分之性質，情況可能是軟明膠膠囊完全不需要賦形劑。為了製備溶液及糖漿，可使用的賦形劑包括例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖及葡萄糖。
作為栓劑及局部或經皮施用，可使用的賦形劑包括例如天然或硬化油、蠟、脂肪及半固體或液體多元醇。
在選擇非經腸投藥作為投藥途徑的情況下，含有本發明化合物的製劑可與醫藥學上可接受之無菌水溶液或非水性溶劑、懸浮液或乳液組合提供給患者。非水性溶劑之實例為丙二醇、聚乙二醇、植物油、魚油及可注射有機酯。水性載劑包括水、水-醇溶液、乳液或懸浮液，包括生理鹽水及緩衝的醫學非經腸媒劑，包括氯化鈉溶液、林格氏右旋糖溶液(Ringer's dextrose solution)、右旋糖加氯化鈉溶液、含有乳糖之林格氏溶液，或不揮發性油。靜脈內媒劑包括流動性及營養補充劑、電解質補充劑(諸如基於林格氏右旋糖的彼等物)，及其類似物。
藥劑/醫藥組合物亦可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、氣味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、包衣劑或抗氧化劑。其亦可含有其他治療活性劑。
在一些實施例中，活性化合物係用保護化合物以免快速釋放之載劑製備，諸如控制釋放型調配物，包括植入物、經皮貼劑及微膠囊化遞送系統。在一些實施例中使用可生物降解的生物相容性聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯及聚乳酸。用於製備此類調配物之許多方法已獲得專利或為熟習此項技術者通常所知。參見例如Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson編, Marcel Dekker, Inc., New York, 1978。在一些實施例中，治療組合物係利用此項技術中已知的醫療裝置投與。舉例而言，在一個實施例中，本文所提供之治療組合物係利用皮下無針注射裝置投與。
可將任何量的醫藥組合物投與個體。劑量將視多種因素而定，包括患者之年齡及要求以及施藥方式。典型地，單次劑量內所含的本發明化合物之量將為有效預防、延遲或治療待治療、延遲或預防之疾病或病狀而不誘導顯著毒性的量。因此，本發明之特定化合物或其組合物的「治療有效量」或「有效量」或「治療有效劑量」可引起個體之疼痛及/或體溫降低。靜脈內或經口投藥為較佳使用形式。
亦可直接量測本發明化合物的有效量。有效量可每日或每週給予或以其分率給予。典型地，本發明之醫藥組合物可以每天每公斤體重約0.001 mg直至約500 mg的量(例如10 mg、50 mg、100 mg或250 mg)投與。劑量可以單次或多次給藥方案提供。舉例而言，在一些實施例中，有效量的範圍可為每天約1 mg至約25公克組合物、每天約50 mg至約10公克組合物、每天約100 mg至約5公克組合物、每天約1公克組合物、每週約1 mg至約25公克組合物、每週約50 mg至約10公克組合物、每隔一天約100 mg至約5公克組合物，及每週一次約1公克組合物。
由於實際劑量必須由主治醫師基於各患者獨有的臨床因素進行謹慎選擇且滴定，因此此等劑量僅為指導原則。最佳日劑量將依據此項技術中已知之方法確定且將受諸如患者年齡之因素及臨床上相關之其他因素影響。另外，患者可服用針對其他疾病或病狀的藥物療法。其他藥物療法可在本發明之醫藥組合物給予患者的期間繼續進行，但在此類情況下特別合理的是以低劑量開始，以確定是否經歷有害的副作用。 組合
根據另一態樣，提供本文所述之至少一種化合物與本文所述之另一種化合物及/或另一種藥物的組合。 套組
根據本發明之另一態樣，提供一種套組，其包含本文所定義之化合物或上述組合物及使用其預防或治療心血管疾病的說明書。
在套組之一個特定實施例中，套組包含：(i)本文所述的至少一種化合物；(ii)用於預防或治療心血管疾病的另一種藥物；(iii)使用其預防或治療心血管疾病的說明書；或(iv) (i)至(iii)中之至少兩者的組合。 方法
本發明亦關於一種預防或治療有需要之個體之心血管疾病或其症狀的方法，其包含將有效量之式(I)及(II)中之任一者之化合物投與個體。
如本文所用，術語「心血管疾病」係指(不限於)心臟衰竭、肺動脈高血壓、敗血症中之心臟功能異常、心臟局部缺血及大腦局部缺血。
如本文所用，術語「個體」係指動物，諸如(但不限於)人類或寵物或其他動物(例如寵物，諸如貓、犬、馬等；及牛、魚、豬、家禽等)。
如本文所用，術語「有需要之個體」係指因接受有效量的本發明化合物或組合物而受益的個體。在預防或治療疼痛之方法的上下文中，其係指經歷心血管疾病或具有經歷心血管疾病之風險的個體。
除非本文中另有指示或與上下文明顯抵觸，否則在描述本發明的上下文中(尤其在以下申請專利範圍的上下文中)，術語「一(a)」及「一(an)」及「該(the)」及類似參考術語的使用應理解為涵蓋單數與複數。
除非另外指出，否則術語「包含(comprising)」、「具有(having)」、「包括(including)」及「含有(containing)」應理解為開放式術語(亦即，意謂「包括但不限於」)。
除非本文另有指示，否則本文中的值範圍敍述僅旨在充當個別提及屬於該範圍之每個各別值之簡寫方法，且每個各別值均併入本說明書中，如同其在本文中個別地敍述一般。該等範圍內之值之所有子集亦併入說明書中，如同其在本文中個別地敍述一般。
除非本文另外指明或與上下文另外明顯抵觸，否則本文所述之所有方法可以任何適合順序進行。
除非另外主張，否則使用本文所提供之任何及所有實例或示例性語言(例如「諸如」)僅意欲更好地闡明本發明而不對本發明之範圍造成限制。
說明書中之任何語言均不應解釋為表示任何未主張要素為實施本發明必不可少的。
在本文中，術語「約」具有其一般含義。在實施例中，其可意謂合格的數值加或減10%。
除非另外規定，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域之一般技術者通常所理解相同之含義。
在參看附圖、閱讀本發明特定實施例之以下非限制性描述後，本發明之其他目標、優勢及特徵將變得更顯而易見，本發明之特定實施例僅為了舉例而給出。
藉由以下非限制性實例進一步詳細說明本發明。 實例1：材料及方法 試劑及儀器
所有胺基酸、HATU、DEPBT、DIPEA、哌啶、DIAD及三苯膦係購自Chem-Impex (Illinois, USA)。Wang樹脂(容量0.4-0.7 mmol/g)係購自Rapp-polymer (德國Tuebingen)。Hoveyda-Grubbs第2代催化劑係獲自Sigma-Aldrich (加拿大Ontario)。其他溶劑及試劑係購自Fischer Scientific (加拿大Ontario)且按原樣使用。
對預塗矽膠60F254的玻璃板(德國Merck, Darmstadt)執行薄層層析(TLC)且使用UV光(254 nm)及KMnO 4噴霧劑可視化。使用Biotage Isolera One系統(Charlotte, North Carolina, US)、藉由急驟層析執行有機分子的純化。使用maXis ESI-Q-Tof設備(Billerica, USA)記錄高解析度電噴質譜(HRMS)資料。使用得自Waters (Milford, USA)的UPLC-MS系統(封裝有1.7 µm顆粒的管柱Acquity UPLC® CSH™ C18 (2.1×50 mm))執行分析型LC。 1H及 13C NMR頻譜(298 K)分別在Bruker Ascend 400上、在400 MHz及100 MHz下或在Bruker 600 MHz Varian INOVA頻譜儀上、在600 MHz下記錄。化學位移以百萬分率(ppm)列出。殘餘溶劑信號用作內標。 基於Fmoc之胺基酸合成 合成 N α -Fmoc-( N π -烯丙基)- L-組胺酸-OH.
N α-(((9H- 茀 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 )-N τ- 三苯甲基 -L- 組胺酸甲酯(Fmoc-L-His(Trt)-OMe 103) .向Fmoc-L-His(Trt)-OH (1當量，3.1 g，5 mmol)及1-羥基-苯并***單水合物(HOBt·H 2O，1.1當量，1.05 g，5.5 mmol)於30 mL DCM中之懸浮液中添加1-乙基-2-二胺基丙基-碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC·HCl，1.1當量，743 mg，5.5 mmol)。添加少量MgSO4 (約100 mg)以吸收水且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加甲醇(1 mL)且在室溫下反應隔夜。有機相用水洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，經MgSO 4乾燥且過濾。在真空下移除有機溶劑且使用DCM-MeOH (95:5)作為溶離劑、藉由急驟層析純化產物。獲得呈白色固體狀之產物2.33 g，產率73%。產物特徵與報導的相同(Ahn等人, 2013)。
N α-(((9H- 茀 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 )-N π- 烯丙基 -L- 組胺酸甲酯 (N α-Fmoc-(N π-烯丙基)- L-組胺酸-OMe 104). 將烯丙醇(1.1當量，278 μL，4.0 mmol)及二異丙基乙胺(DIPEA，1.2當量，855 μL，4.4 mmol)於18 mL DCM中之混合物添加(逐滴添加，歷時15分鐘)至剛蒸餾出之Tf 2O (1.1當量，686 μL，4.0 mmol)於26 mL DCM中的溶液(在-78℃下預冷卻)。在-78℃下攪拌反應混合物30分鐘且緩慢轉移至Fmoc-His(Trt)-OMe (1當量，2.32 g，3.7 mmol)溶解於30 mL DCM中之溶液(在-78℃下預冷卻)中。在10分鐘之後，使反應混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌隔夜。藉由與10 mL飽和NaHCO 3劇烈混合來中和殘餘酸。有機相用飽和NaHCO 3洗滌兩次，經MgSO 4乾燥，過濾且蒸發至乾燥。藉由在室溫下用TFA/TIPS (2 mL/0.5 mL)於20 mL DCM中之溶液處理粗物質2小時來使三苯甲基裂解。將混合物蒸發至乾，用40 mL飽和NaHCO 3中和殘餘酸且用EtOAc萃取產物。使用DCM-MeOH (在10 CV期間，梯度0→10% MeOH)、利用急驟層析執行純化。獲得呈白色泡沫狀之產物1.1 g，產率70%。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.58 (s, 1H), 7.74 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 7.38 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 7.29 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.09 (d, J= 7.2 Hz, 1H, 質子醯胺), 5.96 - 5.76 (m, 1H), 5.36 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 5.16 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 4.76 - 4.60 (m, 2H), 4.59 - 4.49 (m, 1H), 4.37 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 4.16 (t, J= 6.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.28 - 3.05 (m, 2H)。13C NMR (101 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 170.64, 156.16, 143.66, 143.59, 141.41, 135.31, 129.86, 129.78, 127.95, 127.25, 125.09, 121.37, 120.15, 119.42, 67.27, 53.21, 52.85, 49.13, 47.09, 26.35。HRMS [M+Na +]:454.1750 (計算值454.1737)。
N α-(((9H- 茀 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 )-N π- 烯丙基 -L- 組胺酸(N α-Fmoc-(N π-烯丙基)-L-組胺酸-OH 105). 向Nα-Fmoc-(Nπ-烯丙基)-L-組胺酸-OMe (602 mg，1.4 mmol)於27 mL二噁烷中之溶液中添加27 mL 2 M HCl且使混合物回流10小時。使用1 M NaOH將溶液中和至pH 6。此混合物用DCM萃取兩次。使用TLC監測萃取過程的完成。合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥且過濾。在真空下移除有機溶劑且使用DCM-MeOH作為溶離劑(在10 CV期間，梯度5%→20% MeOH + 1% AcOH)、藉由急驟層析純化粗產物。獲得450 mg產物，產率77%。 1H NMR (400 MHz, MeOD- d4) δ (ppm) 8.91 (s, 1H), 7.78 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.62 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 7.38 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 3H), 6.04 (ddd, J= 22.4, 10.8, 5.6 Hz, 1H), 5.40 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 5.24 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 4.87 (d, J= 4.5 Hz, 2H), 4.53 (dd, J= 9.4, 4.6 Hz, 1H), 4.37 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 4.18 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 3.10 (dd, J= 15.9, 9.6 Hz, 1H)。 13C NMR (101 MHz, MeOD- d4) δ (ppm) 173.27, 158.40, 145.16, 145.07, 142.60, 136.54, 132.85, 132.08, 128.83, 128.16, 126.12, 120.96, 119.36, 67.88, 53.63, 50.24, 48.36, 26.82。HRMS [M+Na +]:418.1759 (計算值418.1759)。 Tyr(OBn)類似物的合成及表徵
(S)-2- 胺基 -3-(3- 環戊基 -4- 羥基苯基 )- 丙酸(cypTyr 107). 向含有L-酪胺酸(1當量，4.0 g，22 mmol)的250 mL圓底燒瓶中添加85% H 3PO 4(7.8當量，20 mL，173 mmol)及3 mL環戊醇(1.5當量，2.9 g，33 mmol)且懸浮液在100℃下攪拌且加熱隔夜。在16小時之後，將反應混合物冷卻，在100 mL冰水中稀釋且酸用KOH (15.6當量，19.3 g，345 mmol)中和。添加NaHCO 3直至pH 5-7，以使產物沈澱。過濾沈澱物且用冷水洗滌。固體在通風櫥下乾燥1天，得到4.96 g粗產物(灰白色固體)，其為單烷基化酪胺酸與二烷基化酪胺酸之混合物，按原樣用於下一步驟中。
(S)-2- 胺基 -3-(3- 環戊基 -4- 羥基苯基 )- 丙酸甲酯(cypTyr-OMe，108). 在惰性氛圍下，在250 mL圓底燒瓶中，將化合物107之粗混合物(4.0 g)溶解於無水甲醇(73當量，45 mL，1.1 mol)中。將溶液冷卻至0℃，接著向燒瓶中緩慢添加亞硫醯氯(3當量，3.3 mL，46 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。15小時之後，在減壓下蒸發甲醇且用冷飽和NaHCO 3(15 mL)稀釋混合物。產物用三份乙酸乙酯(EtOAc，各20 mL)萃取。合併之有機相用一份鹽水(20 mL)洗滌，經無水MgSO 4乾燥且過濾。在減壓下蒸發EtOAc，獲得3.85 g橙褐色油狀物。所得產物在正相矽膠濾筒上、使用梯度溶離0→7% MeOH/DCM的急驟層析加以純化。單烷基化及二烷基化產物全部分離出來且獲得呈透明黏油狀之單烷基化產物15(1.2 g)，產率26% (2個步驟)。 1H NMR (400 MHz, MeOD- d4) δ (ppm) 6.93 (d, J =2.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J 1= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J =8.4 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.64 (t, J =6.4 Hz, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 2.92-2.81 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.86 - 1.50 (m, 6H)。 13C NMR (101 MHz, MeOD- d4) δ (ppm) 176.6, 155.4, 133.8, 128.9, 128.6, 128.4, 116.1, 56.9, 52.5, 41.2, 40.6, 34.2, 34.1, 26.6。
(S)-2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3-(3- 環戊基 -4- 羥基苯基 )- 丙酸甲酯(Boc-cypTyr-OMe 109). 在250 mL圓底燒瓶中，將化合物108 (1當量，1.2 g，0.7 mmol)溶解於THF/H 2O (1:1)之30 mL混合物中。將NaHCO 3(2當量，114 mg，1.4 mmol)添加至燒瓶中且攪拌直至完全溶解為止。添加二碳酸二-三級丁酯(1.5當量，223 mg，1.0 mmol)且在室溫下反應1小時。為了中和溶液，添加1 M HCl水溶液(1.4 mL，1.4 mmol)且真空蒸發THF。使用三份EtOAc (各20 mL)自水相中萃取最終產物。合併之有機相用一份鹽水(20 mL)洗滌且經無水硫酸鎂乾燥。過濾溶液且真空移除溶劑。使用20→30% EtOAc/己烷之梯度，藉由急驟層析純化產物，得到呈淺黃色油狀之16 (1.64 g)，產率84%。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 6.90 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.77 (dd, J= 8.1, 2.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.99 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.54 (dd, J= 13.7, 5.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.28 - 3.14 (m, 1H), 3.00 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 2.10 - 1.93 (m, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.61 - 1.51 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。 13C NMR (101 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 172.76, 155.33, 152.92, 132.27, 128.07, 127.56, 127.38, 115.41, 80.14, 54.64, 52.35, 38.94, 37.74, 33.07, 33.02, 28.43, 25.49。
(S)-3-(4-( 苯甲氧基 )-3- 環戊基苯基 )-2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )- 丙酸甲酯(Boc-cypTyr(OBn)-OMe 110). 將化合物109 (1當量，203 mg，559 μmol)溶解於無水乙腈(5 mL)中且將K 2CO 3(1.2當量，92.6 mg，670 μmol)添加至混合物中，隨後添加苯甲基溴(1.3當量，130 mg，760 μmol)。使混合物回流18小時。反應完成之後，真空蒸發乙腈。將粗物質再溶解於15 mL EtOAc中，用3份水(各15 mL)及20 mL鹽水洗滌。收集有機相，經MgSO 4乾燥，過濾且真空移除溶劑。使用己烷-EtOAc (8:2)作為等濃度溶離劑，藉由急驟層析純化粗物質，獲得透明黏性油狀物(158 mg)，產率58%。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.42 - 7.24 (m, 5H), 6.95 (d, J =1.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J =8.4 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.95 (d, J =8.1 Hz, 1H), 4.54 (q, J =7.7 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.38 (quint, J =8.4 Hz, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.79 - 1.50 (m, 6H), 1.42 (s, 9H)。 13C NMR (101 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 172.7, 155.8, 155.3, 137.7, 135.3, 128.7, 128.1, 128.0, 127.9, 127.8, 127.3, 111.9, 80.0, 70.3, 54.7, 52.4, 39.1, 37.8, 33.2, 28.5, 25.7。
(S)-2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3-(3- 環戊基 -4-( 環戊氧基 ) 苯基 )- 丙酸甲酯(Boc-cypTyr(OCyp)-OMe 111). 使用與110之合成類似的方案，自109 (1.00 g，2.77 mmol)獲得111 (640 mg，1.48 mmol，產率54%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 6.89 (s, 1H), 6.83 (d, J =7.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J =8.0 Hz, 1H), 5.05 - 4.84 (m, 1H), 4.82 - 4.64 (m, 1H), 4.60 - 4.41 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.21 (quint, J =7.6 Hz, 1H), 2.99 (d, J =4.4 Hz, 2H) 2.08 - 1.28 (m, 25H)。 13C NMR (101 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 172.7, 155.2, 155.0, 135.3, 128.1, 127.1, 126.9, 112.4, 79.9, 79.1, 54.6, 52.3, 39.5, 37.7, 33.0, 32.9, 28.5, 25.7, 24.2。
(S)-2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3-(3- 環戊基 -4- 丙氧基苯基 )- 丙酸甲酯(Boc-cypTyr (OPr)-OMe 112). 使用與110之合成類似的方案，自109 (900 mg，2.48 mmol)獲得112 (521 mg)，產率52%。1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 6.90 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.84 (dd, J= 8.4 Hz, 1.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J =8.4 Hz, 1H), 4.92 (d, J =7.8 Hz, 1H), 4.51 (q, J =7.8 Hz, 1H), 3.87 (t, J =5.4 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.28 (quint, J =8.4 Hz, 1H), 2.99 (d, J =6.6 Hz, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 2H), 1.79 (sext, J =6.0 Hz, 2H) 1.76 - 1.70 (m, 2H), 1.68 - 1.48 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.02 (t, J =7.2 Hz, 3H)。 13C NMR (101 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 172.7, 156.2, 155.3, 135.0, 128.0, 127.4, 127.3, 111.4, 80.0, 69.8, 54.7, 52.4, 39.3, 37.8, 33.1, 28.5, 25.8, 23.0, 11.0。
(S)-3-(4-( 苯甲氧基 )-3- 環戊基苯基 )-2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )- 丙酸(Boc-cypTyr(OBn)-OH 113). 將LiOH (583 mg，24.4 mmol，預溶解於10 mL水中)添加至化合物110 (921 mg，2.03 mmol)於10 mL THF中之溶液中。在室溫下攪拌混合物3小時。完成轉化(如根據TLC)後，用1 M HCl將pH調節至5且真空移除THF。將水相之pH調節至2，且用三份乙酸乙酯(各20 mL)萃取產物。合併之有機相經MgSO 4乾燥，過濾且真空移除溶劑，得到白色固體(860 mg)，產率96%。產物純度足以不經純化而繼續用於下一步驟。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3), δ (ppm) 7.46 - 7.36 (m, 4H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 6.95 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.95 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.60 (dd, J= 12.4, 5.6 Hz, 1H), 3.50 - 3.31 (m, 1H), 3.22 - 2.96 (m, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.84 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.55 (m, 4H), 1.49 - 1.28 (m, 10H)。 13C NMR (101 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 177.05, 155.80, 155.46, 137.61, 135.32, 128.63, 128.14, 127.84, 127.77, 127.34, 127.26, 111.92, 80.29, 77.48, 77.16, 76.84, 70.23, 54.46, 39.05, 37.23, 33.10, 28.42, 25.61。
(S)-2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3-(3- 環戊基 -4-( 環戊氧基 ) 苯基 )- 丙酸(Boc-cypTyr(OCyp)-OH 114). 使用與113之合成相同的方案，自111 (640 mg，1.48 mmol)得到114 (656 mg，1.57 mmol，100%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 6.98 (s, 1H), 6.92 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.91 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.74 (p, J= 4.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 3.32 - 3.17 (m, 1H), 3.16 - 2.91 (m, 2H), 1.95 (dd, J= 10.3, 5.3 Hz, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 4H), 1.81 - 1.71 (m, 4H), 1.70 - 1.59 (m, 4H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.48 - 1.28 (m, 9H)。 13C NMR (101 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 177.03, 155.52, 155.03, 135.42, 128.20, 127.13, 126.71, 112.48, 80.29, 79.11, 54.49, 39.56, 37.16, 33.03, 32.85, 28.42, 25.71, 24.16。
(S)-2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3-(3- 環戊基 -4- 丙氧基苯基 )- 丙酸(Boc-cypTyr(OPr)-OH 115). 使用與113之合成相同的方案，自112 (521 mg，1.28 mmol)獲得115 (467 mg，1.19 mmol，產率93%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 6.97 (s, 1H), 6.91 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J =8 Hz, 1H), 4.94 - 4.79 (m, 1H), 4.57 - 4.45 (m ,1H), 3.88 (t, J =6 Hz, 2H), 3.29 (quint, J =8 Hz, 1H), 3.13 - 2.91 (m, 2H), 2.05 - 1.89 (m, 2H), 1.85 - 1.46 (m, 8H), 1.40 (s, 9H), 1.02 (t, J =7.6 Hz, 3H)。 13C NMR (101 MHz, CDCl 3), δ (ppm) 177.0, 156.3, 155.6, 135.1, 128.2, 127.4, 127.2, 111.5, 80.4, 69.8, 54.6, 39.4, 37.3, 33.1, 28.5, 25.8, 23.0, 11.0。
(S)-2-((((9H- 茀 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-3-(4-( 苯甲氧基 )-3- 環戊基苯基 )- 丙酸(Fmoc-cypTyr(OBn)-OH 116). 將化合物113 (1當量，860 mg，1.96 mmol)溶解於20 mL混合物TFA-DCM (1:1)中且在室溫下攪拌2小時。真空蒸發TFA及DCM，得到褐綠色固體。殘餘酸用飽和NaHCO 3溶液中和且添加20 mL THF以將固體殘餘物溶解。將NaHCO 3(3當量，493 mg，5.87 mmol)溶解於10 mL水中且添加至混合物中，隨後添加Fmoc-Cl (1.1當量，607 mg，2.07 mmol)。在室溫下反應2小時。真空蒸發THF且水相用1 N HCl水溶液酸化直至pH 3，用3份EtOAc (15 mL)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌且經MgSO 4乾燥。真空蒸發有機物，得到粗產物。使用梯度0-30% EtOAc + 0.25% AcOH/己烷，藉由急驟層析純化產物，得到淺黃色油狀物(752 mg)，產率(68%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3), δ (ppm) 7.76 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.55 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 7.46 - 7.27 (m, 10H), 7.06 (s, 1H), 6.91 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.20 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.69 (dd, J= 13.5, 5.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.32 (m, 2H), 4.20 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 3.45 - 3.31 (m, 1H), 3.17 (dd, J= 14.1, 5.3 Hz, 1H), 3.09 (dd, J= 14.0, 6.1 Hz, 1H), 2.01 (s, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 2H), 1.68 - 1.51 (m, 5H)。 13C NMR (101 MHz, CDCl 3), δ (ppm) 176.67, 155.94, 143.89, 143.85, 141.42, 137.53, 135.49, 128.65, 127.99, 127.88, 127.42, 127.39, 127.29, 127.24, 127.20, 125.23, 120.13, 111.99, 70.22, 67.33, 54.81, 47.24, 39.13, 37.27, 33.13, 25.62, 25.60。HRMS [M+Na +]584.2405 (計算值584.2407)。
(S)-2-((((9H- 茀 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-3-(3- 環戊基 -4-( 環戊氧基 ) 苯基 )- 丙酸(Fmoc-cypTyr(OCyp)-OH 117). 使用與116之合成類似的方案，自114 (600 mg，1.44 mmol)得到117 (321 mg，593 μmol，產率41%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.76 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.56 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 7.40 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 7.30 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.90 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.22 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.79 - 4.64 (m, 2H), 4.38 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 4.21 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 3.30 - 2.93 (m, 3H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.85 (d, J= 4.6 Hz, 4H), 1.82 - 1.71 (m, 4H), 1.70 - 1.59 (m, 4H), 1.60 - 1.48 (m, 2H)。 13C NMR (101 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 176.79, 155.97, 155.15, 143.91, 141.41, 135.54, 128.06, 127.84, 127.19, 126.40, 125.25, 120.10, 112.52, 79.11, 67.33, 54.82, 47.24, 39.63, 37.23, 33.02, 32.86, 25.71, 25.68, 24.17。HRMS [M+H +]540.2762 (計算值540.2745)。
(S)-2-((((9H- 茀 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-3-(3- 環戊基 -4- 丙氧基苯基 )- 丙酸(Fmoc-cypTyr(OPr)-OH 118). 使用與116之合成類似的方案，自115 (467 mg，1.19 mmol)得到118 (438 mg，853 μmol，產率71%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.76 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.55 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 7.40 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 7.30 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.91 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.19 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.68 (dd, J= 13.6, 5.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 2H), 4.20 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 3.88 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.39 - 3.24 (m, 1H), 3.16 (dd, J= 14.1, 5.3 Hz, 1H), 3.08 (dd, J= 14.0, 6.2 Hz, 1H), 2.09 - 1.90 (m, 2H), 1.87 - 1.71 (m, 4H), 1.70 - 1.61 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.04 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。 13C NMR (101 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 176.65, 156.32, 155.97, 143.90, 141.41, 135.11, 127.91, 127.85, 127.34, 127.20, 126.78, 125.24, 120.11, 111.42, 69.65, 67.34, 54.83, 47.24, 39.33, 37.26, 33.02, 25.66, 25.63, 22.89, 10.94。HRMS [M+H +]514.2602 (計算值514.2588)。 用於固相合成之通用方案
依循實例2至4中提供的更特定方案，以下提供用於本文所揭示之類似物之固相合成的通用方案。
使用基於Fmoc的化學方法，以0.1 mmol規模固相合成肽。利用光延反應(Mitsunobu reaction)將第一個胺基酸負載於樹脂中。簡而言之，將胺基酸(0.3當量，0.3 mmol)、三苯膦(3當量，0.3 mmol，79 mg)及300 mg Wang樹脂一起混合於4 mL DCM中歷時5分鐘。逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD，3當量，0.3 mmol，59 μL)且將混合物振盪隔夜。藉由用5 mL DCM洗滌兩次來移除過量試劑。藉由量測因Fmoc保護基脫除而產生之二苯并富烯-哌啶加成物的UV吸光度來量化胺基酸負載量。負載量通常為0.25-0.35 mmol/g。當達成所需負載量時，用4 mL DCM-乙酸酐-DIPEA (4:1:0.2)溶液在1小時期間將樹脂封端。樹脂用DMF-DCM-iPrOH-DCM-iPrOH-DCM (各溶劑5 mL)洗滌3分鐘(亦稱為洗滌方案)。藉由2個步驟將下一個胺基酸添加至序列中：1/Fmoc保護基脫除及2/醯胺偶合。在兩個步驟之間始終使用前述洗滌方案洗滌樹脂。藉由用5 mL 20%哌啶/DMF處理樹脂10分鐘來達成Fmoc保護基脫除。就偶合步驟而言，將HATU (5 eq.，0.5 mmol，190 mg)及胺基酸(5當量，0.5 mmol)溶解於5 mL DMF中，轉移至樹脂上，接著添加DIPEA (5當量，0.5 mmol，87 μL)以起始偶合反應。反應30分鐘且藉由過濾移除過量試劑。重複執行保護基脫除及偶合步驟以合成線性前驅肽。利用洗滌方案洗滌樹脂，用***再次洗滌且真空乾燥隔夜，隨後進行環化步驟。
在樹脂上合成 Fmoc-N γ- 烯丙基 -N γ- 硝基苯磺醯基 -α,γ- 二胺基 - 丁酸 (Fmoc-Alnb-OH).藉由SPPS將Fmoc-L-Dab(Alloc)-OH引入His7位置且充當初始殘基用於合成含有Fmoc-Alnb的肽(圖5)。藉由在惰性氛圍下用Pd(PPh 3) 4(0.25當量，29 mg，0.025 mmol)、苯基矽烷(25當量，311 μL，2.5 mmol)於DCM中的溶液處理樹脂30分鐘來移除Alloc基團。樹脂用5 mL DCM洗滌，接著用5 mL DMF洗滌，各5分鐘。在20 mL小瓶中，將鄰硝基苯磺醯氯(NsCl，86 mg，0.4 mmol)溶解於5 mL NMP中且添加均三甲基吡啶(55 μL，0.4 mmol)。將此混合物轉移至樹脂上且在室溫下攪拌30分鐘。過濾樹脂且重複執行硝基苯磺醯化反應一次。樹脂用洗滌序列洗滌且真空乾燥，隨後執行烯丙基化步驟。藉由福山-光延反應(Fukuyama-Mitsunobu reaction)執行烯丙基化步驟。在12 mL濾筒中，用4 mL無水THF使充分乾燥的樹脂溶脹5分鐘且過濾。將烯丙醇(68 μL，1 mmol)、PPh 3(106 mg，0.4 mmol)於3 mL無水THF中的混合物傾倒於樹脂上且混合5分鐘，隨後逐滴添加DIAD (0.079 mL，0.4 mmol，在1 mL無水THF中稀釋)。在室溫下攪拌混合物20分鐘。過濾樹脂且重複執行烯丙基化反應一次。藉由UPLC-MS監測轉化。用洗滌方案洗滌樹脂，隨後藉由SPPS延長肽。
藉由閉環複分解達成巨環化 .複分解之前，在固相肽合成期間，將Fmoc- L-烯丙基甘胺酸-OH或Boc- L-烯丙基甘胺酸(截斷的類似物)併入Pro3位置，而含有烯丙基的殘基AA ( L-烯丙基甘胺酸，N π-烯丙基- L-組胺酸或N γ-烯丙基-N γ-硝基苯磺醯基-α,γ- L-二胺基丁酸)引入His7位置(圖3)。通用序列應為Fmoc/Boc-烯丙基甘胺酸-Arg(Pbf)-Leu-Ser(OtBu)-AA-Lys(Boc)-Gly-Pro-(C端)-樹脂。將乾燥的樹脂(0.1 mmol肽)及Hoveyda-Grubbs第2代催化劑(0.023 mmol，15 mg)添加至乾燥的10 mL微波管中。添加鐵氟龍蓋且在小真空室中、藉由真空及回填循環、經由針向管中填充氬氣。氬氣吹掃之後，添加4 mL二氯乙烷且在Discover SP微波烘箱(CEM, Matthews, USA)中、在120℃、300 W下加熱反應混合物10分鐘。藉由過濾移除溶劑及試劑。利用洗滌方案洗滌樹脂。藉由LC-MS監測反應進程。若環肽與線性肽之間的比率小於6，則重複執行複分解步驟直至環肽富集至所需的量(環肽/線性肽比率＞6)。樹脂在利用洗滌方案洗滌之後，用於下一步驟中(裂解成最終產物或添加Pyr-Arg)。
巨環內醯胺化 .在內醯胺化之前，將Lys(Alloc)或Dap(Alloc)引入Pro3位置且將Fmoc-Asp(OAll)-OH併入His7位置。在乾燥樹脂(0.1 mmol肽)上，藉由在氬氣氛圍下用Pd(PPh 3) 4(0.25當量，29 mg，0.025 mmol)及苯基矽烷(25當量，311 μL，2.5 mmol)在DCM中處理樹脂30分鐘來移除烯丙基及Alloc保護基團。樹脂用5 mL DCM及5 mL DMF洗滌，各5分鐘。使用DEPBT (5當量，150 mg，0.5 mmol)及DIPEA (5當量，0.5 mmol，87 μL)執行巨環化。將偶合試劑及DIPEA溶解於5 mL DMF中，隨後轉移至樹脂上且執行環化反應隔夜。樹脂用洗滌方案洗滌，隨後進行至下一步驟(Fmoc保護基脫除/肽延長)。
環化後修飾 .在樹脂上由巨環5合成巨環7及8。複分解步驟及在N端添加Pyr(Boc)-Arg(Pbf)-以得到5 (保護基團仍在)之後，藉由使用巰基乙醇(8當量，57 μL，0.8 mmol)、DBU (5當量，0.5 mmol，76 μL)之混合物15分鐘將鄰硝基苯磺醯基保護基脫除(重複一次以上以確保保護基完全脫除)來獲得巨環7。在最終裂解之前，用洗滌方案洗滌樹脂。在樹脂上由7 (有保護基團)如下合成巨環8：使用37%甲醛水溶液(40當量，324 μL，4 mmol)、NaBH(OAc) 3(20當量，423 mg，2 mmol)、在THF-TMOF (1:1)混合物中進行還原胺化隔夜。用3 mL MeOH淬滅過量NaBH(OAc) 3。在氣體逸出停止之後，用MeOH洗滌樹脂，隨後執行洗滌方案。應注意，一部分肽在還原胺化期間裂解，使得產率降低。
最終裂解及純化 .使用三氟乙酸(TFA)/三異丙基矽烷(TIPS)/水(95:2.5:2.5)之混合物達成自樹脂的最終裂解且同時達成保護基團移除。裂解反應進行2小時(若肽具有0-1個精胺酸)或4小時(若肽具有2個精胺酸)。經由玻璃羊毛塞過濾混合物以移除固體顆粒且將溶液緩慢滴入30 mL甲基第三丁基醚(在0℃下預先冷卻)中以使產物沈澱。藉由離心(3000 rpm，10分鐘)分離出粗肽，再懸浮於1 mL 10%乙酸(AcOH)中且靜置10分鐘。分離兩個層：殘餘醚層(頂部)相對於水層(底部)。分離水層且添加1 mL 10% AcOH以自醚層中萃取殘餘肽。此處理有助於進一步淨化混合物且容易純化。合併水性萃取物且過濾後純化。在得自Waters (Milford, USA)的HPLC-MS系統(裝填有5 µm顆粒的管柱XSELECT TMCSH TMPrep C18 (19×100 mm)，UV偵測器2998，MS SQ偵測器2，樣品管理器2767及二元梯度模組)上，使用二元溶劑系統(乙腈/水 + 0.1%甲酸)純化巨環肽。合併純片段(藉由UPLC-MS確認)且凍乾，得到白色固體。使用得自Waters (Milford, USA)的UPLC/MS系統，使用裝填有1.7 µm顆粒的Acquity UPLC® CSH™ C18管柱(2.1×50 mm)，利用以下梯度評價肽純度：乙腈及含有0.1% HCOOH的水(0→0.2 min：5%乙腈；0.2→1.5 min：5%→95%；1.5→1.8 min：95%；1.8→2.0 min：95%→5%；2.0→2.5 min：5%)。除21 (91%)、24 (93%)、32 (93%)及33 (90%)之外，所有肽皆具有純度＞95%。使用得自Bruker (Billerica, USA)的maXis ESI-Q-Tof儀器，利用電噴注入來獲得HRMS頻譜。 細胞培養
穩定表現YFP標記之人類APJ的HEK293細胞在補充有10% FBS的DMEM培養基中，在維持5% CO 2的潮濕氛圍下，在37℃下培養。添加抗生素G418 (400 µg/mL)以向表現APJ的細胞維持所選壓力，同時使用青黴素/鏈黴素(0.1%)防止細菌污染。 結合實驗
對穩定表現YFP標記之人類APJ受體的HEK293細胞膜執行結合實驗。細胞在-80℃下冷凍儲存且在即將實驗之前快速解凍(在37℃下1分鐘)。將解凍的細胞再懸浮於5 mL EDTA溶液(1 mM EDTA、50 mM Tris-HCl、pH 7.4)中，轉移至10 mL法爾康管(falcon tube)中且在4℃下以3500 g離心15分鐘，以萃取細胞膜。將沈澱物(細胞膜)懸浮於結合緩衝液(50 mM Tris-HCl、0.2% BSA、pH 7.4)中。在96孔盤中進行結合分析。將15 µg膜蛋白與0.2 nM放射性標記之[ 125I][Nle75, Tyr77][Pyr 1]-艾帕素-13 (820 Ci/mmol) 3及濃度在10 -5至10 -11M範圍內的測試配位體一起以200 µL之總體積在室溫下培育1小時。培育混合物經由玻璃纖維過濾器(Millipore，在4℃下預吸收0.5% PEI 2小時)過濾以移除未結合的配位體，且用170 µL冷結合緩衝液(4℃)洗滌濾膜三次。使用得自PerkinElmer (Waltham, USA)的1470 Wizard γ-計數器量測γ發射(80%效率)。非特異性結合不超過總信號的5% (藉由與10 -5M之未標記Ape13一起培育來測定)。使用GraphPad Prism 8，利用彼等結果測定IC 50值，IC 50值表示自受體置換50%放射性標記配位體之測試配位體的濃度。[Pyr 1]-艾帕素-13之 K D 為1.8 nM，如飽和結合分析所測定。使用Cheng-Prusoff方程式，自IC 50計算解離常數 K i 值且結果作為兩至三次獨立實驗的平均值±SEM顯示，各實驗雙重複完成(Yung-Chi等人, 1973)。 關於 Gα i1 活化及 β- 抑制蛋白 2 募集的 BRET 分析
HEK293細胞在具有10% FBS、100 U/mL青黴素/鏈黴素、2 mM麩醯胺酸及20 mM HEPES之高葡萄糖DMEM培養基中、在T175燒瓶中、在37℃下、在5% CO 2的加濕腔室中培養。在24小時之後，使用PEI、用編碼人類APJ、Gα i1-RlucII(91)、GFP10-Gγ 2及G β1的質體(用於基於BRET的Gα i1活化分析)或編碼APJ-GFP10及RlucII-β-抑制蛋白2的質體(用於基於BRET之β-抑制蛋白2募集分析)轉染細胞(Murza等人, 2015；Galès等人, 2006；Zimmerman等人, 2012)。在分析之前，將細胞以每孔50,000個細胞之濃度轉移至BD Bioscience (加拿大Mississauga)的白色96孔盤中維持24小時且在37℃下培育隔夜。接著用磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS)洗滌細胞且各孔添加90 µL漢克氏平衡鹽溶液。接著，細胞在37℃下用濃度在10 -5M至10 -11M範圍內的類似物刺激5分鐘(Gα i1)或在室溫下刺激30分鐘(β-抑制蛋白2)。刺激之後，將5 µM腔腸素400A添加至各孔中且使用GeniosPro讀盤器(Tecan, Austria)中的BRET 2濾波器組讀盤。BRET比率作為GFP10 em/RlucII em測定。將資料作圖且使用GraphPad Prism 8測定EC 50值。各資料點表示至少三次不同實驗之平均值±SEM，各實驗三重複進行。 大鼠血漿穩定性
藉由將血液收集於肝素管中且以13,000 rpm離心移除血細胞而自雄性史泊格多利大白鼠獲得血漿。分離的血漿在-80℃下儲存且在即將測試之前解凍。在96孔盤中，將6 μL的1 mM肽溶液與27 μL血漿一起在配備有定軌振盪器的烘箱中、在37℃下培育。使用緊密配合的蓋子密封各孔以避免在培育期間水蒸發。在0、1、2、4、6及24小時，血漿用140 μL含有0.25 mM N,N-二甲基苯甲醯胺(內標)之溶液ACN-EtOH (1:1)不活化且各孔再次用緊密配合的蓋密封。在第24小時，當所有血漿不活化時，移除蓋子且將混合物轉移至96孔過濾盤Impact™ Protein Precipitation (Phenomenex, California, US)中。將96孔UPLC盤置於底部以收集樣品。兩個培養盤在4℃下以500 g離心10分鐘以加速過濾。所收集的濾液用80 μL水稀釋且在Acquity UPLC-MS系統H類(管柱Acquity UPLC®蛋白質BEH C4 (2.1×50 mm)，具有300 Å孔隙的1.7 µm顆粒)中分析。使用GraphPad Prism 8，將殘餘肽的數量繪製成指數單相衰變曲線，該曲線允許計算肽半衰期。結果作為至少3次獨立實驗之平均值±SEM呈現，各實驗單重複進行。 活體內藥物動力學
在此研究中使用8至10週的雄性史泊格多利大白鼠。實驗之前的二十四小時，以手術方式***頸靜脈導管(Silastic® Laboratory導管；0.02 (I.D.)×0.037 (O.D.))用於靜脈內注射(靜脈內，3 mg/kg類似物42、43或Ape13於0.9%生理鹽水溶液中，≈350 µL)及用於收集血液。將動物置於密閉室中，隨後進行靜脈內注射以促進血液取樣。在靜脈內投與之後的第5、10、30、60、120及240分鐘(對於[Pyr 1]-艾帕素-13而言，1、2、5、10、15分鐘)，將血液樣品(0.2 mL，對應於離心之後的0.1 mL血漿)收集於K2-EDTA微量採血管(德國Sarstedt, Nümbrecht)中。將彼等樣品立即儲存於碎冰上，隨後在4℃下以13000 rpm離心5分鐘，以分離血漿(上層)。將所得血漿轉移至聚丙烯管中，且立即在-80℃下冷凍。 樣品製備
將蛋白質沈澱與固相萃取步驟組合用於萃取肽。血漿樣品在冰上解凍。渦旋攪動之後(60秒)，抽取100 µL樣品且添加300 µL冷乙腈以使血漿蛋白沈澱。樣品接著渦旋(60秒)且在4℃下以4500 rpm離心10分鐘。接著分離出上清液且直接通過HLB prime進行額外的淨化。濾液用0.1%甲酸/水稀釋10次且經由0.22 µm針筒過濾器過濾，隨後進行LC/MS/MS分析。 質譜分析
在配備有微流液相層析(Eksigient M3微流)及UPLC HSS-T3管柱(1 mm×100 mm，1.8 µm，配備有0.2 µm燒結預過濾器)的Sciex Qtrap 6500+上分析樣品。溶劑流量設定為50 µL/min，管柱溫度保持40℃且注射體積為3 µL。移動相為0.1%甲酸/水(A)及0.1%甲酸/乙腈(B)。溶離梯度始於2%溶離劑B，8分鐘內增加至95%，在95%下維持2分鐘且接著在2分鐘內恢復至初始條件，總運作時間為13分鐘。藉由直接注入100 ng/mL的Ape13、42及43分析型標準溶液來獲得肽片段化的最佳參數。分析係使用兩條子體跡線(躍遷)，其中，最大豐度用於定量且第二大豐度用於證實。 活體內血壓量測 動物
對8至10週齡的成年雄性史泊格多利大白鼠(Charles River Laboratories, St-Constant, Quebec, Canada)保持12小時亮/12小時暗循環，讓其自由取食及自由飲水。動物實驗方案經Université de Sherbrooke動物照護委員會批准且符合加拿大動物照護委員會政策及指引。 血壓測試
雄性史泊格多利大白鼠(8至10週齡)經由***/甲苯噻嗪(ketamine/xylazine)注射(87/13 mg/kg i.m.)麻醉且在恆溫墊上以仰臥姿勢置放。向其右側頸動脈中***導管PE 50 (裝填有肝素化生理鹽水)，連接至Micro-Med轉換器(型號TDX-300, Calabasas, USA)及Micro-Med血壓分析儀(型號BPA-100c)。藉由靜脈內彈丸注射來投與媒劑(等張性生理鹽水)，5分鐘後經由***左側頸靜脈中的另一導管(PE10)注射Ape13、化合物9、20、29、42或43 (以19.5及65 nmol/kg給予；體積0.25 mL，歷經10秒)。每次注射之後立即用生理鹽水(0.2 mL)沖洗此靜脈內導管。 超音波心動描記術
在皮下注射肽(0.2及2 μmol/kg)之前(基線)及之後的3、6及24小時，使用Vevo 3100超音波設備，使用MX250轉換器(FUJIFILM, VisualSonic, ON, Canada)，對處於異氟醚(2%；1.5 mL/min；Baxter)麻醉下的史泊格多利大白鼠執行經胸超音波心動描記術。在乳頭肌之水平面獲得LV的二維短軸視圖且記錄M模式示蹤。利用此等影像計算心率(HR)且根據美國超音波心動描記學會(American Society of Echocardiography)指導原則，藉由前沿方法量測LV收縮末期直徑(LVESd)。藉由下式計算縮短分數(FS)：FS=([LVEDd-LVESd/LVEDd] x 100%)。利用LV長軸視圖評估心輸出量(CO)。根據辛普森方法(Simpson method)，藉由追蹤收縮末期及舒張末期的心內膜邊界來計算心搏出量(SV)且依據CO = SV×HR獲得CO。 實例2：表I之艾帕素13類似物的合成
設計97之類似物且使用各種類型之巨環連接子合成，諸如飽和烴鏈(13)、內醯胺基團(14、17)、組胺酸模擬物(15)、磺醯胺(16)、二級胺(18)及三級胺(19)(圖2)。
使用經典的固相肽合成(SPPS)及Fmoc化學方法合成前驅線性肽。為了建構巨環，Pro3及His7殘基已被作為連接子之一部分的非天然胺基酸置換。對於化合物97而言，在兩個位置引入烯丙基甘胺酸殘基以準備好利用閉環複分解(RCM)達成環化(圖3)。使用10% Pd/C催化劑，由97經氫化而獲得化合物13 (Green等人, 2013)。根據先前描述的方案(Alcaro等人, 2004)，經由在Pro3位置分別引入Dap(Alloc)或Lys(Alloc)及在His7位置引入Asp(OAll)、藉由巨環內醯胺化來合成化合物14、17、46及47。亦使用RCM製備巨環15、16、18及19 (圖3)。出於此目的，將烯丙基甘胺酸引入Pro3位置且將 N π-烯丙基-組胺酸(15使用Alh)或N γ-烯丙基-N γ-硝基苯磺醯基-α,γ-二胺基-丁酸(16、17、18使用Alnb)置於His8位置。如吾人之先前著作(Trân等人, 2018)中所述，Pro3→烯丙基甘胺酸突變定位於Arg2與Arg4之間，此使得在Arg2引入之後，肽不可能環化，原因可能是空間位阻及催化劑被精胺酸殘基螯合。出於此原因，在Pyr1-Arg2部分之前進行環化(圖3)。
然而，RCM步驟的轉化率通常＞50%，在一些情況下，如化合物14，產率最多為約20-25%且由於存在 N π-烯丙基-組胺酸而需要較長時間的加熱(100℃，2小時)。可能的解釋是，組胺酸之咪唑環可充當螯合物，以致使Hoveyda-Grubbs催化劑中毒。
以三個步驟自Fmoc-L-His(Trt)-OH 102製備中間物Fmoc-L- N π-烯丙基-組胺酸-OH (Fmoc-Alh-OH) (圖4)。關鍵步驟為使用原位產生的三氟甲磺酸烯丙酯使咪唑環(103)之 N π位置發生烷基化，以得到104。空間位阻三苯甲基(Trt)保護基仍留在 N τ位置，從而允許 N π位置發生選擇性烯丙基化。在下一步驟中，使用含有2M HCl之二噁烷-水(1:1)、在回流條件下使甲酯104水解，得到Fmoc-L- N π-烯丙基-組胺酸-OH 105。
類似物16、18、19之合成需要殘基Fmoc-Alnb-OH (圖3)，該殘基容易由Fmoc-Dab(Alloc)-OH在固相上製備。使用Pd(PPh 3) 4及PheSiH 3作為清除劑，選擇性地移除Alloc保護基。使用鄰硝基苯磺醯氯及均三甲基吡啶對γ-胺基進行硝基苯磺醯化，隨後使用福山-光延反應進行烯丙基化，以得到含有Fmoc-Alnb的肽(圖5)。
為了減少Ape13類似物之尺寸，逐漸地截斷巨環類似物的N端及C端。使用與上述相同的方案合成截斷的肽(圖3)。在最後系列中，C端Nle11殘基被非天然胺基酸取代。在非天然殘基中，吾等已包括若干Tyr(OBn)類似物，諸如cypTyr(OBn)、dcypTyr(OBn)、cypTyr(OPr)及cypTyr(OCyp)，因為先前發現Tyr(OBn)的併入可增強對結合袋的親和力(Murza等人, 2015)。吾人之先前研究中發現環戊基(Cyp)可影響含有Tyr(OBn)之肽的結合及信號傳導特徵(Trân等人, 2021)。在回流條件下使用含有2當量環戊醇之85%磷酸將其引入酪胺酸(106)，以形成前驅物107 (圖6)。此中間物遵循一系列轉化(107之酯化、108之Boc保護、109之烷化、110-112之酯水解、113-115之Boc移除及Fmoc保護)，得到Fmoc-cypTyr(OBn)-OH (116)、Fmoc-cypTyr(OCyp)-OH (117)及Fmoc-cypTyr(OPr)-OH (118)，其適於SPPS。
使用與用於合成97之方法類似的方法製備化合物20-45、48-59。簡言之，利用光延反應(負載量0.3 mmol/g)將第一胺基酸負載於Wang樹脂中。利用基於Fmoc之化學方法合成線性肽且使用Hoveyda-Grubbs催化劑II (120℃，10分鐘)進行巨環化。利用與上述Fmoc-Alnb-OH之合成類似的化學方法，在樹脂上由Lys(Aloc)、Orn(Aloc)及Dab(Aloc)製備帶有末端烯烴的非天然胺基酸，諸如Lys(N-丁烯基)、Lys(N-All)、Orn(N-丁烯基)、Dab(N-丁烯基)。
為了在N端進行修飾，如在化合物21、23、4、47、49中，在環化之後移除Fmoc保護基，藉由乙醯化或胍基化(使用1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽，CAS：4023-02-3)將自由胺基衍生化。關於化合物15、16、20、28-29及34-45，參見圖7-8。 實例3：表II之艾帕素17類似物的合成
步驟1：將400 mg 2-氯三苯甲基負載於樹脂中(負載量0.35 mmol/g)。
首先，樹脂用DCM溶脹且洗滌。將胺基酸及DIPEA 2.5 eq.溶解於4 mL DCM中且將此溶液傾倒於樹脂上。將混合物混合隔夜。使用5 mL DCM-MeOH-DIPEA (7:2:1)混合物將未反應的2-氯三苯甲基氯封端。每次反應(封端、Fmoc保護基脫除、醯胺偶合)之後，樹脂用DMF-DCM-iPrOH-DCM-iPrOH-DCM洗滌，各溶劑3分鐘。 步驟2：胺基酸偶合
藉由用含有20%哌啶之DMF處理樹脂10分鐘來移除Fmoc。將樹脂瀝乾且脫除保護基的步驟重複一次以上。藉由使自由N端胺與5當量之對應Fmoc保護之胺基酸、5當量HATU及5當量DIPEA反應來添加下一個胺基酸。將Glu(OAll)及Lys(Alloc)併入其在肽序列上的對應位置。 步驟3：Alloc及烯丙基之保護基脫除
將乾燥樹脂轉移至10 mL微波管中且在5 mL DCM中溶脹。用蓋子封閉混合物且在氬氣下鼓泡10分鐘，隨後添加PheSiH3。稍微打開蓋子且增加氬氣流量的同時，將肆(三苯膦)鈀(Pd(Ph3)4)添加至反應混合物中。混合物在室溫下用氬氣鼓泡2分鐘且攪拌30分鐘。利用洗滌序列洗滌樹脂：DMF-DCM-MeOH-DCM-MeOH-DCM (5 mL各溶劑使用3分鐘)。 步驟4：肽環化
向5當量DEPBT於4 mL DMF中之溶液中添加DIPEA。將此溶液轉移至含有樹脂的反應器中且振盪混合物隔夜。 Ac-Lys(Boc)-Phe-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Pro-Arg(Pbf)-Leu-c[Glu-HIs(Trt)-Lys(Boc)-Lys]c-Pro-Nle-Pro-cypTyr(OBn)-樹脂 (類似物76之前驅物) 步驟5：最終裂解、脫除保護基及純化
製備TFA-TIPS-H2O (95:2.5:2.5)之5 mL裂解混合液且充分混合。將樹脂轉移至20 mL小瓶中且添加裂解混合液。攪拌此混合物5小時。濾出樹脂且將濾液逐滴添加至預冷卻之TBME中以使肽沈澱。將懸浮液離心以將固體拉下(3000 rpm×10 min，在4℃)。移除上清液，且在弱風量下蒸發殘餘醚30分鐘。將所得固體溶解於1900 μL 10%乙酸水溶液中且經由PTFE 0.22 μm過濾器過濾，置於LC-MS製備型小瓶(最大3 mL)中。使用梯度10-25% ACN (+0.1%甲酸)，在製備型HPLC-MS上純化肽15分鐘。將純溶離份凍乾，得到3 mg白色粉末(類似物76)。 實例4：表III之艾拉貝納類似物的合成 材料
經Fmoc保護之(L)-胺基酸、2-氯三苯甲基氯樹脂及[O-(7-氮雜苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基釒尿六氟磷酸鹽](HATU)係購自Matrix Innovation (加拿大)。 N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)及非天然胺基酸係購自Chem Impex (USA)。哌啶係購自ACP (加拿大)。所有其他溶劑係購自Sigma-Aldrich (加拿大)或Fisher Scientific (USA)且具有最高的市售純度。所有試劑及起始物質按原樣使用。使用得自Gyros Protein Technology (USA)的Symphony™ X肽合成儀執行肽延長。 步驟 1 ：負載 2- 氯三苯甲基氯樹脂
為了負載序列之第一胺基酸，2-氯三苯甲基氯樹脂(0.25 mmol/g，400 mg)用Fmoc保護之胺基酸(1當量)、 N,N-二異丙基乙胺(DIPEA，2當量)在二氯甲烷(DCM，4 mL)中處理。混合物在室溫下、在定軌振盪器上振盪2小時，接著樹脂依序用DCM (2×5 mL)、2-丙醇(1×5 mL)、DCM (1×5 mL)、2-丙醇(1×5 mL)、DCM (2×5 mL)洗滌3分鐘時段。接著添加封端溶液DCM/MeOH/DIPEA (7/2/1，5 mL)且混合物在室溫下振盪1小時且用上述溶劑序列洗滌。 步驟 2 ：肽延長
使用典型的Fmoc固相肽合成(SPPS)程序執行肽合成。將2-氯三苯甲基氯樹脂(0.25 mmol/g，400 mg，負載有序列之第一胺基酸)置於肽合成儀反應器中且用 N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(3×6 min，4.5 mL)溶脹。應注意，在偶合、脫除保護基及洗滌步驟期間，樹脂經由N 2鼓泡而混合。接著使用20%哌啶/DMF (2×5 min，4.5 mL)脫除Fmoc基團的保護基，接著在DMF/NMP (4.5 mL)中、在HATU (5當量)、DIPEA (10當量)存在下連接下一個經Fmoc保護之胺基酸(5當量)且進行反應30分鐘。接著在每個步驟使用哌啶(20%於DMF中)脫除Fmoc保護基。各偶合及Fmoc保護基脫除步驟之後，用DMF (4×1分鐘30秒，4.5 mL)洗滌樹脂。 步驟 3 ：烯丙基 /Aloc 保護基脫除
在典型程序中，在序列之最後一個胺基酸偶合之後，在氬氣除氣之DCM (5 mL)中使用肆(三苯膦)鈀(Pd(PPh 3) 4) (0.2當量)及苯基矽烷(PhSiH 3)(20當量)選擇性地脫除烯丙基/Aloc保護基且反應進行30分鐘)。樹脂接著用DMF (3×1分鐘30秒，4.5 mL)及DCM (5×6分鐘，4.5 mL)洗滌。 步驟 4 ：巨環內醯胺化 - 裂解 / 脫除保護基
接著，在DMF (5 mL)中使用3-(二乙氧基磷醯氧基)-1,2,3-苯并三-4(3H)-酮(DEPBT)(5當量)及DIPEA (5當量)執行巨環內醯胺化16小時。樹脂洗滌(DMF，5×1分鐘30秒，4.5 mL)之後，巨環自樹脂裂解且在室溫下，使用TFA (三氟乙酸)/H 2O/TIPS (三異丙基矽烷) 95/2.5/2.5之混合物v/v (2 mL/0.2 g樹脂)移除保護基團4小時。粗物質在0℃下、在第三丁基甲基醚(TBME)中沈澱，離心且移除上清液，或直接在真空下蒸發粗物質。接著將粗物質再溶解於7:3 H 2O/乙腈(ACN)中且在藉由逆相HPLC純化之前凍乾。 步驟 4 ：閉環複分解 (RCM)- 裂解 / 脫除保護基
接著，在CEM微波中，在50℃下，在DCE (4 mL)中使用Hoveyda Grubbs第2代催化劑(0.2當量)及苯醌(1當量)執行閉環複分解(RCM) 1小時。樹脂接著用DCM (3x)、MeOH (3x)及DCM (3x)洗滌且乾燥，隨後執行裂解步驟。在室溫下，使用TFA (三氟乙酸)/H 2O/TIPS (三異丙基矽烷) 95/2.5/2.5之混合物v/v (2 mL/0.2 g樹脂)移除樹脂及保護基團4小時。粗物質在0℃下、在第三丁基甲基醚(TBME)中沈澱，離心且移除上清液，或直接在真空下蒸發粗物質。接著將粗物質再溶解於7:3 H 2O/乙腈(ACN)中且在藉由逆相HPLC純化之前凍乾。 步驟 5 ：純化及表徵
將粗物質再懸浮於7:3 H 2O/乙腈(ACN)中且在得自Waters(Milford, USA)的製備型HPLC-MS系統(裝填有5 µm顆粒的管柱XSELECT TMCSH TMPrep C18 (19×100 mm)，UV偵測器2998，MS SQ偵測器2，樣品管理器2767及二元梯度模組)上使用乙腈及水 + 0.1%甲酸作為溶離劑加以純化。凍乾純溶離份，得到呈白色固體狀的最終產物。純度評估時，化合物在得自Waters (Milford, USA)的UPLC-MS系統(裝填有1.7 µm顆粒的管柱Acquity UPLC® CSH™ C18 (2.1×50 mm))上使用以下梯度分析：乙腈及含有0.1% HCOOH的水(0→0.2 min：5%乙腈；0.2→1.5 min：5%→95%；1.5→1.8 min：95%；1.8→2.0 min：95%→5%；2.0→2.5 min：5%)。
表III之化合物的合成流程亦呈現於圖9A-B、10及11中。 實例5：表I之艾帕素13類似物的表徵
3-KT01-016 分子量：1412.619 Da.化學式：C 66H 97N 19O 16.MS (ESI+):707.62 [M+2H] 2+(計算值:706.87).0.1 mmol規模.產量：18.5 mg.純度：100%.
4-KT01-017 分子量：1388.637 Da.化學式：C 66H 101N 17O 16.MS (ESI+):695.68 [M+2H] 2+(計算值:694.89).0.1 mmol規模.產量：6.1 mg.純度：100%.
9-KT02-98 分子量：1477.739 Da.化學式：C 67H 108N 22O 16.MS (ESI+):739.66 [M+2H] 2+(計算值:739.43).0.1 mmol規模.產量：4.8 mg.純度：100%.
10-KT03-32 分子量：1477.739 Da.化學式：C 67H 108N 22O 16.MS (ESI+):739.65 [M+2H] 2+(計算值:739.43).0.1 mmol規模.產量：4.7 mg.純度：100%.
11-KT02-136 分子量：1421.6310 Da.化學式：C 63H 100N 22O 16.MS (ESI+):711.47 [M+2H] 2+(計算值:711.39).0.1 mmol規模.產量：2 mg.純度：92%.
12-KT02-137 分子量：1421.6310 Da.化學式：C 63H 100N 22O 16.MS (ESI+):711.48 [M+2H] 2+(計算值:711.39).0.1 mmol規模.產量：2 mg.純度：98%.
13-KT01-125: 分子量：1449.69 Da.化學式：C 67H 108N 20O 16.MS (ESI+):725.4215 [M+2H] 2+(計算值:725.4199).0.1 mmol規模.產量：0.5 mg.純度：100%.
14-KT01-105: 分子量：1464.67 Da.化學式：C 66H 105N 21O 17.MS (ESI+):732.9084 [M+2H] 2+(計算值:732.9071).0.1 mmol規模.產量：3 mg.純度：97%.
15-KT01-98: 分子量：1527.77 Da.化學式：C 71H 110N 22O 16.MS (ESI+):764.4313 [M+2H] 2+(計算值:764.4308).0.1 mmol規模.產量：1.2 mg.純度：100%.
16-KT01-123: 分子量：1675.9 Da.化學式：C 75H 114N 22O 20S.MS (ESI+):838.4237 [M+2H] 2+(計算值:838.4130).0.1 mmol規模.產量：2.1 mg.純度：96%.
17-KT01-106: 分子量：1506.75 Da.化學式：C 69H 111N 21O 17.MS (ESI+):753.9311 [M+2H] 2+(計算值:753.9306).0.1 mmol規模.產量：4 mg.純度：100%.
18-KT01-126: 分子量：1490.75 Da.化學式：C 69H 111N 21O 16.MS (ESI+):745.9343 [M+2H] 2+(計算值:745.9332).0.1 mmol規模.產量：1.8 mg.純度：100%.
19-KT01-122: 分子量：1504.77 Da.化學式：C 70H 113N 21O 16.MS (ESI+):752.9419 [M+2H] 2+(計算值:752.9410).0.1 mmol規模.產量：1.3 mg.純度：100%.
20-KT01-100: 分子量：1180.4 Da.化學式：C 56H 89N 15O 13.MS (ESI+):590.8461 [M+2H] 2+(計算值:590.8455).0.1 mmol規模.產量：3.4 mg.純度：99%.
21-KT01-118: 分子量：1222.43 Da.化學式：C 58H 91N 15O 14.MS (ESI+):611.8519 [M+2H] 2+(計算值:611.8508).0.1 mmol規模.產量：1.5 mg.純度：91%.
22-KT01-110: 分子量：1165.38 Da.化學式：C 56H 88N 14O 13.MS (ESI+):583.3413 [M+2H] 2+(計算值:583.3400).0.1 mmol規模.產量：2 mg.純度：95%.
23-KT01-121: 分子量：1222.43 Da.化學式：C 57H 91N 17O 13.MS (ESI+):611.8573 [M+2H] 2+(計算值:611.8564).0.1 mmol規模.產量：4.3 mg.純度：100%.
24-KT01-133: 分子量：1137.37 Da.化學式：C 56H 88N 12O 13.MS (ESI+):1137.6684 [M+H] +(計算值:1137.6667).0.1 mmol規模.產量：0.4 mg.純度：93%.
25-KT01-127: 分子量：1260.48 Da.化學式：C 60H 93N 17O 13.MS (ESI+):630.8655 [M+2H] 2+(計算值:630.8642).0.1 mmol規模.產量：0.7 mg.純度：97%.
26-KT01-120 分子量：1123.3680 Da.化學式：C 54H 86N 14O 12.MS (ESI+):563.06 [M+2H] 2+(計算值:562.33).0.1 mmol規模.產量：0.1 mg.純度：98%.
27-KT01-111 分子量：1245.4950 Da.化學式：C 60H 92N 16O 13.MS (ESI+):624.02 [M+2H] 2+(計算值:623.36).0.1 mmol規模.產量：0.2 mg.純度：100%.
28-KT01-135: 分子量：1408.62 Da.化學式：C 64H 97N 17O 17S.MS (ESI+):704.8574 [M+2H] 2+(計算值:704.8557).0.1 mmol規模.產量：2 mg.純度：100%.
29-KT01-116: 分子量：936.11 Da.化學式：C 42H 73N 13O 11.MS (ESI+):958.5439 [M+Na] +(計算值:958.5445).0.1 mmol規模.產量：9 mg.純度：100%.
30-KT01-115: 分子量：668.78 Da.化學式：C 29H 52N 10O 8.MS (ESI+):669.4048 [M+H] +(計算值:669.4042).0.1 mmol規模.產量：2.4 mg.純度：100%.
31-KT03-29: 分子量：807.93 Da.化學式：C 36H 61N 11O 10.MS (ESI+):404.7372 [M+2H] 2+(計算值:404.7374).0.1 mmol規模.產量：1.6 mg.純度：100%.
32-KT03-50: 分子量：850.01 Da.化學式：C 39H 67N 11O 10.MS (ESI+):425.7615 [M+2H] 2+(計算值:425.7609).0.1 mmol規模.產量：2 mg.純度：96%.
34-KT03-65: 分子量：894.03 Da.化學式：C 39H 67N 13O 11.MS (ESI+):447.7625 [M+2H] 2+(計算值:447.7614).0.1 mmol規模.產量：0.8 mg.純度：100%.
35-KT03-57: 分子量：1020.18 Da.化學式：C 49H 73N 13O 11.MS (ESI+):510.7860 [M+2H] 2+(計算值:510.7849).0.1 mmol規模.產量：0.5 mg.純度：93%.
36-KT03-58: 分子量：1020.18 Da.化學式：C 49H 73N 13O 11.MS (ESI+):510.7859 [M+2H] 2+(計算值:510.7849).0.1 mmol規模.產量：0.8 mg.純度：90%.
37-KT03-51: 分子量：1076.24 Da.化學式：C 52H 77N 13O 12.MS (ESI+):538.7993 [M+2H] 2+(計算值:538.7980).0.1 mmol規模.產量：0.6 mg.純度：95%.
38-KT03-67: 分子量：1144.36 Da.化學式：C 57H 85N 13O 12.MS (ESI+):572.8315 [M+2H] 2+(計算值:572.8293).0.1 mmol規模.產量：2.6 mg.純度：100%.
39-KT03-68: 分子量：1212.48 Da.化學式：C 62H 93N 13O 12.MS (ESI+):606.8608 [M+2H] 2+(計算值:606.8606).0.1 mmol規模.產量：0.4 mg.純度：100%.
40-KT03-69: 分子量：1122.36 Da.化學式：C 55H 87N 13O 12.MS (ESI+):561.8373 [M+2H] 2+(計算值:561.8371).0.1 mmol規模.產量：1.8 mg.純度：100%.
41-KT03-70: 分子量：1096.32 Da.化學式：C 53H 85N 13O 12.MS (ESI+):548.8301 [M+2H] 2+(計算值:548.8293).0.1 mmol規模.產量：2.1 mg.純度：100%.
42-KT04-43: 分子量：1020.18 Da.化學式：C 49H 73N 13O 11.MS (ESI+):510.7867 [M+2H] 2+(計算值:510.7849).0.1 mmol規模.產量：6 mg.純度：100%.
43-KT04-44: 分子量：1020.18 Da.化學式：C 49H 73N 13O 11.MS (ESI+):510.7865 [M+2H] 2+(計算值:510.7849).0.1 mmol規模.產量：9.8 mg.純度：100%.
44-KT04-42F1: 分子量：1076.24 Da.化學式：C 52H 77N 13O 12.MS (ESI+):538.8000 [M+2H] 2+(計算值:538.7980).0.1 mmol規模.產量：2.7 mg.純度：100%.
45-KT04-42b: 分子量：986.12 Da.化學式：C 45H 71N 13O 12.MS (ESI+):493.7762 [M+2H] 2+(計算值:493.7745).0.1 mmol規模.產量：2.2 mg.純度：100%.
46-KT01-145 分子量：2045.3380 Da.化學式：C 95H 141N 27O 24.MS (ESI+):682.50 [M+3H] 3+(計算值:682.70).0.1 mmol規模.產量：1 mg.純度：100%.
實例6：表II之艾帕素17類似物的表徵
62-KT02-62: 分子量：2158.5540 Da.化學式：C 99H 156N 34O 21.MS (ESI+):541.16 [M+4H] 4+(計算值:540.56).0.1 mmol規模.產量：15.8 mg.純度：99%.
63-KT02-76: 分子量：2431.9740 Da.化學式：C 117H 183N 35O 22.MS (ESI+):609.49 [M+4H] 4+(計算值:608.87).0.1 mmol規模.產量：3 mg.純度：100%.
64-KT02-78: 分子量：2341.8490 Da.化學式：C 110H 177N 35O 22.MS (ESI+):586.72 [M+4H] 4+(計算值:586.35).0.1 mmol規模.產量：2.4 mg.純度：94%.
65-KT02-99: 分子量：2500.0930 Da.化學式：C 122H 191N 35O 22.MS (ESI+):625.84 [M+4H] 4+(計算值:625.88).0.1 mmol規模.產量：5.1 mg.純度：95%.
66-KT03-02: 分子量：2363.8550 Da.化學式：C 112H 175N 35O 22.MS (ESI+):592.46 [M+4H] 4+(計算值:591.84).0.1 mmol規模.產量：0.9 mg.純度：96%.
67-KT02-18: 分子量：2390.8810 Da.化學式：C 113H 176N 36O 22.MS (ESI+):598.61 [M+4H] 4+(計算值:598.60).0.1 mmol規模.產量：3.7 mg.純度：100%.
68-KT02-19: 分子量：2447.9510 Da.化學式：C 114H 175N 37O 22S.MS (ESI+):612.85 [M+4H] 4+(計算值:612.84).0.1 mmol規模.產量：2.8 mg.純度：100%.
69-KT02-20: 分子量：2390.8810 Da.化學式：C 113H 176N 36O 22.MS (ESI+):598.61 [M+4H] 4+(計算值:598.60).0.1 mmol規模.產量：6.7 mg.純度：100%.
70-KT02-21: 分子量：2447.9510 Da.化學式：C 114H 175N 37O 22S.MS (ESI+):612.87 [M+4H] 4+(計算值:612.84).0.1 mmol規模.產量：3.9 mg.純度：100%.
實例7：表III之艾拉貝納類似物的表徵
77-ABB01-106 分子量：1712.00 Da.化學式：C 78H 122N 26O 18.MS (ESI+):429.5 [M+4H] 4+(計算值:429.0), MS (ESI+):572.1 [M+3H] 3+(計算值:571.7).0.2 mmol規模.產量：8.9 mg.純度：100%.  
89-KT03-14 分子量：1783.90 Da.化學式：C 80H 120BrN 25O 17.MS (ESI+):595.44 [M+3H] 3+(計算值:594.96).0.2 mmol規模.產量：5.0 mg.純度：100%.  
90-KT03-16 分子量：1726.02 Da.化學式：C 79H 124N 26O 18.MS (ESI+):576.03 [M+3H] 3+(計算值:575.99).0.2 mmol規模.產量：36 mg.純度：95%.  
91-KT03-17 分子量：1726.02 Da.化學式：C 79H 124N 26O 18.MS (ESI+):576.15 [M+3H] 3+(計算值:575.99).0.2 mmol規模.產量：20 mg.純度：98%.  
92-KT03-15 分子量：1790.89 Da.化學式：C 78H 121BrN 26O 18.MS (ESI+):597.78 [M+3H] 3+(計算值:597.29).0.2 mmol規模.產量：31 mg.純度：100%.  
93-KT03-19 分子量：1818.12 Da.化學式：C 85H 128N 26O 19.MS (ESI+):606.86 [M+3H] 3+(計算值:606.67).0.2 mmol規模.產量：3.4 mg.純度：98%.  
74-AM03-38 分子量：1712.00 Da.化學式：C 78H 122N 26O 18.MS (ESI+):428.7 [M+4H] 4+(計算值:429.0), MS (ESI+):571.4 [M+3H] 3+(計算值:571.7) 0.2 mmol規模.產量：9.0 mg.純度：96.7%.  
75-ABB01-105 分子量：1712.00 Da.化學式：C 78H 122N 26O 18.MS (ESI+):429.5 [M+4H] 4+(計算值:429.0), MS (ESI+):572.1 [M+3H] 3+(計算值:571.7)0.2 mmol規模.產量：7.3 mg.純度：100%.  
76-AM03-40 分子量：1712.00 Da.化學式：C 78H 122N 26O 18.MS (ESI+):428.7 [M+4H] 4+(計算值:429.0), MS (ESI+):571.4 [M+3H] 3+(計算值:571.7) 0.2 mmol規模.產量：10.7 mg.純度：100%.  
78-AM03-67 分子量：1766.09 Da.化學式：C 82H 128N 26O 18.MS (ESI+):443.1 [M+4H] 4+(計算值:442.5), MS (ESI+):590.3 [M+3H] 3+(計算值:589.7) 0.2 mmol規模.產量：7.2mg.純度：100%.  
72-AM03-37 分子量：1714.06 Da.化學式：C 79H 128N 26O 17.MS (ESI+):429.3 [M+4H] 4+(計算值:429.5), MS (ESI+):572.1 [M+3H] 3+(計算值:572.4) 0.2 mmol規模.產量：8.6 mg.純度：100%.  
73-AM03-66 分子量：1768.15 Da.化學式：C 83H 134N 26O 17.MS (ESI+):443.7 [M+4H] 4+(計算值:443.0), MS (ESI+):591.0 [M+3H] 3+(計算值:590.4) 0.2 mmol規模.產量：5.2 mg.純度：100%.  
80-AM03-41: 分子量：1264.54 Da.化學式：C 61H 97N 15O 14.MS (ESI+):633.1 [M+2H] 2+(計算值:633.3), 422.2 [M+3H] 3+(計算值:422.5) 0.1 mmol規模.產量：8.9 mg.純度：98.2%.
81-ABB01-108: 分子量：1264.54 Da.化學式：C 61H 97N 15O 14.MS (ESI+):633.0 [M+2H] 2+(計算值:633.3), 422.3 [M+3H] 3+(計算值:422.5) 0.1 mmol規模.產量：5.6 mg.純度：97.0%.
87-AM03-42: 分子量：1217.49 Da.化學式：C 59H 92N 16O 12.MS (ESI+):609.4 [M+2H] 2+(計算值:609.7), 406.6 [M+3H] 3+(計算值:406.8) 0.1 mmol規模.產量：10.1 mg.純度：100%.
88-ABB01-110: 分子量：1217.49 Da.化學式：C 59H 92N 16O 12.MS (ESI+):609.4 [M+2H] 2+(計算值:609.7), 406.6 [M+3H] 3+(計算值:406.8) 0.1 mmol規模.產量：8.9 mg.純度：99%.
83-AM03-43: 分子量：1189.39 Da.化學式：C 56H 84N 16O 13.MS (ESI+):595.4 [M+2H] 2+(計算值:595.7), 397.2 [M+3H] 3+(計算值:397.5) 0.1 mmol規模.產量：5.1 mg.純度：100%.
84-ABB01-109: 分子量：1189.39 Da.化學式：C 56H 84N 16O 13.MS (ESI+):595.5 [M+2H] 2+(計算值:595.7), 397.3 [M+3H] 3+(計算值:397.5) 0.1 mmol規模.產量：7.6 mg.純度：98.6%.
85-AM03-63: 分子量：1401.68 Da.化學式：C 67H 104N 18O 15.MS (ESI+):702.3 [M+2H] 2+(計算值:701.8), 468.8 [M+3H] 3+(計算值:468.2) 0.1 mmol規模.產量：4.1 mg.純度：100%.
86-AM03-64: 分子量：1314.60 Da.化學式：C 64H 99N 17O 13.MS (ESI+):658.8 [M+2H] 2+(計算值:658.3), 439.8 [M+3H] 3+(計算值:439.2) 0.1 mmol規模.產量：7.3 mg.純度：100%.
82-AM03-65: 分子量：1217.49 Da.化學式：C 59H 92N 16O 12.MS (ESI+):610.2 [M+2H] 2+(計算值:609.7), 407.4 [M+3H] 3+(計算值:406.8) 0.1 mmol規模.產量：4.3 mg.純度：100%.
79-AM03-68: 分子量：1734.1250 Da.化學式：C 77H 124N 26O 16S 2.0.1 mmol規模 - 獲得26.5 mg.純度99%.
94-KT04-16 分子量：1862.7980 Da.化學式：C 80H 119Br 2N 25O 17.MS (ESI+):621.77 [M+3H] 3+(計算值:621.58), 466.51 [M+4H] 4+(計算值:466.45).0.1 mmol規模 - 獲得4.1 mg.純度100%.
實例8：艾帕素激導性化合物之結合親和力及其他生物特性
測定本發明之艾帕素激導性化合物的各種特性且呈現於下表I至III中。
解離常數K i反映了配位體對其受體之結合親和力(K i結合(nM))且對應於置換50%放射性標記pyr-艾帕素-13之配位體的濃度。使用[ 125I][Nle 75, Tyr 77][Pyr 1]-Ape13，藉由競爭性結合分析，在由穩定表現人類APJ (hAPJ)之HEK293細胞製備的膜上量測到配位體。
EC 50Gαi1量測值測定了在表現hAPJ受體之HEK293細胞中誘導Gα i1活化之50%最大反應(藉由基於BRET的生物感測器)的配位體濃度。
EC 50β-arr2量測值測定了在表現hAPJ受體之HEK293細胞中誘導β-抑制蛋白2募集之50%最大反應(藉由基於BRET的生物感測器)的配位體濃度。
活體外半衰期資料表示大鼠血漿在37℃下培育若干時間點直至24小時之後，類似物的蛋白水解穩定性。藉由計算化合物AU與內標AUC之間的比率來計算殘餘類似物的百分比。自曲線外推半衰期。 表I：艾帕素13類似物
化合物編號 (SEQ ID NO:) 名稱 結構 K i結合(nM) EC 50Gα i1(nM) EC 50β-arr2 (nM) 活體外半衰期(h)
60    (47) Ape13 Pyr-R-P-R-L-S-H-K-G-P-M-P-F 0.6 ± 0.1 0.8 ± 0.2 37 ± 8 0.4 ± 0.1
95    (82) Pyr-R-P-R-L-S-H-K-G-P-Nle-P-F 0.8 ± 0.2
97    (84)    Pyr-R-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-Nle-P-F 3.0 ± 0.2 3.7 ± 0.9 126 ± 26 4.0 ± 1.3
1      KT01-138                        Ac-NH-[B 1-P-Nle-P-X] ＞ 10 000 -- --
2      KT01-139                       Ac-NH-[B 2-P-Nle-P-dX] ＞ 10 000 -- --
3      (1) KT01-16 Pyr-c[X-P-R-X]c-S-H-K-G-P-Nle-P-F 1253 ± 284 -- --   
4      (2) KT01-17 Pyr-c[X-P-R-L-S-X]c-K-G-P-Nle-P-F 148 ± 21 -- --   
5      (3) KT01-30 Pyr-c[X-P-A-X]c-S-H-K-G-P-Nle-P-F ＞ 10 000 -- --
6      (4) KT01-31 Pyr-c[X-P-A-L-X]c-H-K-G-P-Nle-P-F ＞ 10 000 -- --
7      (5) KT01-32 Pyr-c[X-P-A-L-S-X]c-K-G-P-Nle-P-F ＞ 10 000 -- --
8      (6) KT01-33 Pyr-c[X-P-A-L-S-H-X]c-G-P-Nle-P-F ＞ 10 000 -- --
9      (7) KT02-98 Pyr-R-P-R-L-S-H-K-[dX-P-Nle-P-X] 52 ± 15 -- --
10    (8) KT03-32 Pyr-R-P-R-L-S-H-K-[X-P-Nle-P-dX] 187 ± 20 -- --
11    (9) KT02-136 Pyr-R-P-R-L-S-H-K-G-P-[X-P-X] 2.8 ± 2.1 -- --
12    (10) KT02-137 Pyr-R-P-R-L-S-H-K-G-P-[dX-P-X] 7.5 ± 0.6 -- --
13    (11) KT01-125 Pyr-R-c*[X-R-L-S-X]c-K-G-P-Nle-P-F 4.3 ± 0.3 3.3 ± 1.0 199 ± 65 4.7 ± 1.2
14    (12) KT01-105 Pyr-R-c[Dap-R-L-S-Asp]c-K-G-P-Nle-P-F 86 ± 8 -- -- 0.2 ± 0.1
15    (13) KT01-98 Pyr-R-c[X-R-L-S-Alh]c-K-G-P-Nle-P-F 0.9 ± 0.1 1.2 ± 0.1 33 ± 4 4.2 ± 1.3
16    (14) KT01-123 Pyr-R-c[X-R-L-S-Alnb]c-K-G-P-Nle-P-F 0.2 ± 0.1 3.6 ± 1.7 99 ± 29 4.3 ± 0.4
17    (15) KT01-106 Pyr-R-c[Lys-R-L-S-Asp]c-K-G-P-Nle-P-F 39 ± 2 -- -- 0.1 ± 0.0
18    (16) KT01-126 Pyr-R-c[X-R-L-S-Alb]c-K-G-P-Nle-P-F 2.5 ± 0.3 4.8 ± 2.3 237 ± 49 2.0 ± 0.1
19    (17) KT01-122 Pyr-R-c[X-R-L-S-Almb]c-K-G-P-Nle-P-F 1.7 ± 0.1 2.6 ± 0.7 157 ± 12 2.2 ± 0.7
20    (18) KT01-100 NH 2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-Nle-P-F 4.6 ± 0.3 6.7 ± 1.2 143 ± 33 3.0 ± 0.2
21    (19) KT01-118 Ac-NH-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-Nle-P-F 28 ± 9 -- -- --
22    (20) KT01-110 Ø-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-Nle-P-F 61 ± 28 -- -- 2.0 ± 0.2
23    (21) KT01-121 胍-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-Nle-P-F 1.7 ± 0.1 1.4 ± 0.3 110 ± 10 3.8 ± 0.7
24    (22) KT01-133 NH 2-c[X-Nle-L-S-X]c-K-G-P-Nle-P-F 343 ± 137 -- -- 3.8 ± 0.5
25    (23) KT01-127 NH 2-c[X-R-L-S-Alh]c-K-G-P-Nle-P-F 201 ± 113 -- -- 2.0 ± 0.3
26    (24) KT01-120 NH-c[Rx-R-L-S-AlH]-K-G-P-Nle-P-F 382 ± 224 -- -- --
27    (25) KT01-111 Ø-c[X-R-L-S-AlH]-K-G-P-Nle-P-F 380 ± 35 -- -- --
28    (26) KT01-135 NH 2-c[X-R-L-S-Alnb]c-K-G-P-Nle-P-F 8.6 ± 0.6 10 ± 3 403 ± 41 3.1 ± 0.3
29    (27) KT01-116 NH 2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-Nle 14 ± 4 5.4 ± 0.7 743 ± 108 0.9 ± 0.4
30    (28) KT01-115 NH 2-c[X-R-L-S-X]c-K ＞ 10000 -- -- --
31    (29) KT03-29 NH 2-c[X-R-L-S-X]c-G-P-Nle ＞ 10000 -- -- --
32    (30) KT03-50 NH 2-c[X-R-L-S-X]c-5Ava-P-Nle ＞ 10000 -- -- --
33    (31) KT03-30 NH 2-[X-R-L-S-X]-P-Nle ＞ 10000 -- -- --
34    (32) KT03-65 NH 2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-Ala ＞ 10000 -- -- 0.8 ± 0.3
35    (33) KT03-57 NH 2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-1Nal 109 ± 7 -- -- 0.3 ± 0.1
36    (34) KT03-58 NH 2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-2Nal 143 ± 45 -- -- 0.4 ± 0.1
37    (35) KT03-51 NH 2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-TyrOBn 2044 ± 3379 -- -- 0.5 ± 0.1
38    (36) KT03-67 NH 2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-cypTyr(OBn) 86 ± 21 -- -- 11.3 ± 1.0
39    (37) KT03-68 NH 2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-dcypTyr(OBn) 2670 ± 744 -- -- --
40    (38) KT03-69 NH 2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-cypTyr(OCyp) 396 ± 159 -- -- --
41    (39) KT03-70 NH 2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-cypTyr(OPr) 33 ± 1 -- -- --
42    (40) KT04-43 NH 2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-(D-1Nal) 0.6 ± 0.1 0.8 ± 0.1 31 ± 7 5.8 ± 1.9
43    (41) KT04-44 NH 2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-(D-2Nal) 5.7 ± 0.4 5.0 ± 0.6 232 ± 4 ＞ 24h
44    (42) KT04-42F1 NH 2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-(D-TyrOBn) 5.3 ± 1.6 5.3 ± 1.2 301 ± 38 6.6 ± 1.7
45    (43) KT04-42b NH 2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-(D-Tyr) 16 ± 7 9.3 ± 0.9 867 ± 84 2.4 ± 0.9
46    (44) KT01-145 Ac-c[E-N-T-N-(8-胺基辛酸)-R-P-R-L-K]-H-K-G-P-Nle-P-F 32 ± 3 -- --
47    (45) KT01-144 Ac-c[D-T-D-W-(8-胺基辛酸)-R-P-R-L-S-H-Dap]-G-P-Nle-P-F ＞ 5000 -- --
48    KT01-158 NH 2-c[X-O-X]-Oic-Nle ＞ 10000 -- --
49    KT01-160 胍-c[X-R-Hyp(Oall)]-Nle ＞ 10000 -- --
50    KT01-181 NH 2-R-c[K(N-丁烯基)-P-X]-Tyr(Obn) 7177 ± 1924 -- --
51    KT01-182 NH 2-c[X-R-Orn(N-丁烯基)]-P-Tyr(Obn) ＞ 10000 -- --
52    KT01-191b NH 2-c[K(N-All)-P-X]-Tyr(Obn) ＞ 10000 -- --
53    KT01-192b NH 2-c[Dab(N-丁烯基)-P-X]-Tyr(Obn) ＞ 10000 -- --
54    AMS01-05A NH 2-R-c[K(N-丁烯基)-Oic-X]-Tyr(Obn) 13349 -- --
55    AMS01-15A NH 2-R-c[K(N-丁烯基)-P-X]-(β-hPhe) ＞ 10000 -- --
56    AMS01-16 NH 2-R-c[K(N-丁烯基)-P-X]-Bpa ＞ 10000 -- --
57    AMS01-17A NH 2-R-c[K(N-丁烯基)-P-X]-(D-Tyr(Obn)) ＞ 10000 -- --
58    (46) AMS01-04 NH 2-R-c[K-P-E]-Tyr(Obn) ＞ 10000 -- --
59    AM02-88 NH 2-(CH2)4-NH-c[X-K-G-P-X]-Tyr(Obn) ＞ 10000 -- --
a (X) = 烯丙基甘胺酸，(Rx)表示Nα-烯丙基-精胺酸，(Sx)表示Nα-烯丙基-絲胺酸，(dX)表示D-烯丙基甘胺酸，(Nle)表示正白胺酸，(B1) 表示Nγ-硝基苯磺醯基-Nγ-烯丙基-α-胺基-丁酸，(B2)表示Nγ-烯丙基-α-胺基-丁酸，(Nle) = 正白胺酸，(Dap) = 二胺基丙酸，(Alh) = N π-烯丙基-組胺酸，(Alnb) = N γ-烯丙基- N γ-硝基苯磺醯基-α,γ-二胺基-丁酸，(Almb) = N γ-烯丙基- N γ-甲基-α,γ-二胺基-丁酸，(Alb) = N γ-烯丙基-α,γ-二胺基-丁酸，c[…]表示巨環位置，c*[…]表示連接子上之雙鍵氫化的巨環。Ø = 去胺基類似物 表II：艾帕素17類似物
化合物編號 (SEQ ID NO:) 名稱 序列 K i結合(nM) EC 50Gα i1(nM) EC 50β-arr2 (nM)
60    (47) Ape13 Pyr-R-P-R-L-S-H-K-G-P-M-P-F 0.6 ± 0.1 0.8 ± 0.2 37± 8
99 (86) Ape17 K-F-R-R-Q-R-P-R-L-S-H-K-G-P-M-P-F - - -
61    (48) Ac-Ape17- Met15Nle (KT03-12) Ac-K-F-R-R-Q-R-P-R-L-S-H-K-G-P-M-Nle-F 0.15 ± 0.02 2.876 34.86
62    (49) KT02-62 Ac-K-F-R-R-Q-R-P-R-L-[E-H-A-K]-P-A-P-F 11 ± 7 33.42 1255
63    (50) KT02-76 Ac-K-F-R-R-Q-R-P-R-L-[E-H-K-K]-P-Nle-P-cypTyrOBn 0.25 ± 0.01 5.475 63.55
64    (51) KT02-78 Ac-K-F-R-R-Q-R-P-R-L-[E-H-K-K]-P-Nle-P-cypY 0.77 ± 0.19 19.37
65    (52) KT02-99 Ac-K-F-R-R-Q-R-P-R-L-[E-H-K-K]-P-Nle-P-dcypTyrOBn 4.16 ± 0.68 72.96 ＞ 10000
66    (53) KT03-02 Ac-K-F-R-R-Q-R-P-R-L-[E-H-K-K]-P-Nle-P-TyrOBn 1.6 ± 0.1 21.67 333.5
67    (54) KT02-18 Ac-K-F-R-R-Q-R-P-R-L-[E-H-K-K]-P-Nle-P-B1 12 ± 3
68    (55) KT02-19 Ac-K-F-R-R-Q-R-P-R-L-[E-H-K-K]-P-Nle-P-B2 4 ± 1
69    (56) KT02-20 Ac-K-F-R-R-Q-R-P-R-L-[E-H-K-K]-P-Nle-P-B3 3 ± 1
70    (57) KT02-21 Ac-K-F-R-R-Q-R-P-R-L-[E-H-K-K]-P-Nle-P-B4 14 ± 5
B1、B2、B3、B4：參見圖2B 表III：艾拉貝納類似物
化合物編號 (SEQ ID NO:) 名稱 肽序列 a 結合K i(nM) EC 50Gαi 1(nM) EC 50β-arr2 (nM) 活體外半衰期(h)
60 (47) Ape13 Pyr-R-P-R-L-S-H-K-G-P-M-P-F 0.6 ± 0.1 0.8 ± 0.2 37 ± 8 0.4 ± 0.1
96 (83) ELA32 PyrRPVNLTMRRKLRKHNCLQRRCMPLHSRVPFP 0.19 ± 0,02 5.3 ± 2.5 45 ± 5   
98 (85) ELA (19-32) Pyr-R-R-C-M-P-L-H-S-R-V-P-F-P 0.93 ± 0.25 8.6 ± 1.2 166 ± 58   
71    (58) PM01-06 Pyr-R-R-C-Nle-P-L-H-S-R-V-P-F-P 0.14 ± 0.04 9.2 ± 2.7 167 ± 86   
72    (59) AM03-37 c[K-R-R-E]-Nle-P-L-H-S-R-V-P-F-P 0.87 ± 0.65 1.7 ± 0.4 47 ± 2   
73    (60) AM03-66 c[K-R-R-E]-Nle-P-L-H-S-R-V-Oic-F-P 11 ± 1 14 ± 5 401 ± 110   
74    (61) AM03-38 Pyr-R-R-c[K-Nle-P-E]-H-S-R-V-P-F-P 261 ± 129 -- --   
75    (62) ABB01-105 Pyr-R-R-c[E-Nle-P-K]-H-S-R-V-P-F-P 59 ± 29 19 ± 3 2017 ± 479   
76    (63) AM03-40 Pyr-R-R-S-c[K-P-L-H-E]-R-V-P-F-P 119 ± 55 -- --   
77    (64) ABB01-106 Pyr-R-R-S-c[E-P-L-H-K]-R-V-P-F-P 6.2 ± 2.3 6.1 ± 1.6 247 ± 62   
78    (65) AM03-67 Pyr-R-R-S-c[E-P-L-H-K]-R-V-Oic-F-P 173 ± 21 24 ± 12 1818 ± 255   
79    (66) AM03-68 c[K-R-R-E]-Nle-c[C-L-H-C]-R-V-P-F-P 0.61 ± 0.02 4.0 ± 0.8 51 ± 3 ＞ 17
80    (67) AM03-41 c[K-Nle-P-L-E]-S-R-V-P-F-P ＞ 5000   
81    (68) ABB01-108 c[E-Nle-P-L-K]-S-R-V-P-F-P ＞ 10000   
82    (69) AM03-65 Nle-c[E-L-H-K]-R-V-P-F-P ＞ 10000   
83    (70) AM03-43 Nle-P-c[K-H-S-R-E]-P-F-P ＞ 5000   
84    (71) ABB01-109 Nle-P-c[E-H-S-R-K]-P-F-P 274 ± 184   
85    (72) AM03-63 Nle-P-L-c[E-H-S-R-K]-V-P-F-P ＞ 10000   
86    (73) AM03-64 Nle-P-L-c[E-H-R-K]-V-P-F-P ＞ 10000   
87    (74) AM03-42 Nle-P-L-H-c[K-R-V-E]-F-P ＞ 10000   
88    (75) ABB01-110 Nle-P-L-H-c[E-R-V-K]-F-P ＞ 10000   
89    (76) KT03-14 4BrBz-R-R-S-[E-P-L-H-K]-R-V-P-F-P 2.3 ± 0.2 3.3 ± 0.6 50 ± 4   
90    (77) KT03-16 Pyr-hR-R-S-[E-P-L-H-K]-R-V-P-F-P 16 ± 1 15 ± 4 394 ± 47   
91    (78) KT03-17 Pyr-R-hR-S-[E-P-L-H-K]-R-V-P-F-P 9.4 ± 0.6 4.3 ± 1.1 173 ± 20   
92    (79) KT03-15 Pyr-R-R-S-[E-P-L-H-K]-R-V-P-4BrF-P 15 ± 2 16 ± 3 439 ± 91   
93    (80) KT03-19 Pyr-R-R-S-[E-P-L-H-K]-R-V-P-F-Hyp(OBn) 14 ± 7 47 ± 3 2199 ± 132   
94    (81) KT04-16 4BrBz-R-R-S-[E-P-L-H-K]-R-V-P-4BrF-P 0.29 ± 0.03   
4BrF：4-溴-***酸；4BrBz：4-溴苯甲醯基 實例9：艾帕素13類似物對突變型APJ受體的受體結合
APJ受體的胞外表面在其N端尾及胞外環上具有若干帶負電的殘基，諸如E20、D23、D92、D94、D172、E174、D184及E194 (Ma等人, 2017)。為了研究巨環類似物在受體結合方面的作用，測定化合物20 (N端乙醯化)、22 (N端胺缺失)、24 (Arg4Nle)對APJ E20A及D23A突變型受體的親和力，原因為此等突變先前證明為艾帕素之陽離子部分的潛在結合位點(表IV)。結果顯示，此等突變對20、22及24之親和力的影響(＜2.5倍變化)弱於Ape13 (減少2.4至7.7倍)，表明APJ之E20及D23在彼等巨環類似物之結合方面可能不起顯著作用，但其在向N端部分具有正電荷之化合物賦予較高親和力方面可具有重要作用。 表IV. 化合物20、22、24對APJ受體突變體的結合親和力
化合物 結合(nM)
K i APJ WT IC 50 APJ WT IC 50APJ E20A IC 50APJ D23A
[Pyr 1]-艾帕素-13 0.6 ± 0.1 2.2 ± 0.2 5.4 ± 0.2 17 ± 1
20 4.6 ± 0.3 15 ± 1 18 ± 1 38 ± 10
22 61 ± 28 198 ± 90 97 ± 4 164 ± 1
24 343 ± 137 1111 ± 445 1382 ± 167 2347 ± 604
K i 表示結合親和力，其利用Cheng-Prusoff方程式由實驗IC 50計算而得，實驗IC 50對應於置換50%放射性標記[ 125I][Nle 75, Tyr 77][Pyr 1]-Ape13之配位體的濃度。 K i 值表示2至3次實驗之平均值±SEM，各雙重複執行。
實例10：艾帕素13類似物之功能活性
測試 K i ＜20 nM之所有艾帕素13類似物活化APJ受體之下游信號傳導路徑的能力。為此目的，使用基於BRET的生物感測器監測G蛋白-(Gα i1)活化及β-抑制蛋白2募集。顯然，此分析揭露一些巨環化合物充當部分促效劑，而其他巨環化合物就所研究的一些路徑而言顯示偏離的信號傳導(圖12A-B，表V)。 表V. Ape13巨環類似物之親和力、功能活性及血漿穩定性
   肽序列 結合 K i (nM) Gα i1EC 50(nM) Emax (%) β-arr2 EC 50(nM) Emax (%) 半衰期t 1/2(h)
Ape13 Pyr-R-P-R-L-S-H-K-G-P-M-P-F 0.6 ± 0.1 0.8 ± 0.2 (100%) 37 ± 8 (100%) 0.4 ± 0.1
97 Pyr-R-c[X-R-L-S-X]-K-G-P-Nle-P-F 3.0 ± 0.2 3.7 ± 0.9 (101%) 126 ± 26 (98%) 4.0 ± 1.3
13 Pyr-R-c*[X-R-L-S-X]-K-G-P-Nle-P-F 4.3 ± 0.3 3.3 ± 1.0 (102%) 199 ± 65 (75%) 4.7 ± 1.2
15 Pyr-R-c[X-R-L-S-Alh]-K-G-P-Nle-P-F 0.9 ± 0.1 1.2 ± 0.1 (99%) 33 ± 4 (115%) 4.2 ± 1.3
16 Pyr-R-c[X-R-L-S-Alnb]-K-G-P-Nle-P-F 0.2 ± 0.1 3.6 ± 1.7 (102%) 99 ± 29 (98%) 4.3 ± 0.4
18 Pyr-R-c[X-R-L-S-Alb]-K-G-P-Nle-P-F 2.5 ± 0.3 4.8 ± 2.3 (100%) 237 ± 49 (86%) 2.0 ± 0.1
19 Pyr-R-c[X-R-L-S-Almb]-K-G-P-Nle-P-F 1.7 ± 0.1 2.6 ± 0.7 (102%) 157 ± 12 (90%) 2.2 ± 0.7
20 H 2N-c[X-R-L-S-X]-K-G-P-Nle-P-F 4.6 ± 0.3 6.7 ± 1.2 (100%) 143 ± 33 (98%) 3.0 ± 0.2
23 胍-c[X-R-L-S-X]-K-G-P-Nle-P-F 1.7 ± 0.1 1.4 ± 0.3 (103%) 110 ± 10 (92%) 3.8 ± 0.7
28 H 2N-c[X-R-L-S-Alnb]-K-G-P-Nle-P-F 8.6 ± 0.6 10 ± 3 (106%) 403 ± 41 (82%) 3.1 ± 0.3
29 H 2N-c[X-R-L-S-X]-K-G-P-Nle 14 ± 4 5.4 ± 0.7 (99%) 743 ± 108 (69%) 0.9 ± 0.4
42 H 2N-c[X-R-L-S-X]-K-G-P-(D-1Nal) 0.6 ± 0.1 0.8 ± 0.1 (103%) 31 ± 7 (70%) 5.8 ± 1.9
43 H 2N-c[X-R-L-S-X]-K-G-P-(D-2Nal) 5.7 ± 0.4 5.0 ± 0.6 (105%) 232 ± 4 (55%) ＞ 24
44 H 2N-c[X-R-L-S-X]-K-G-P-(D-TyrOBn) 5.3 ± 1.6 5.3 ± 1.2 (104%) 301 ± 38 (78%) 6.6 ± 1.7
45 H 2N-c[X-R-L-S-X]-K-G-P-(D-Tyr) 16 ± 7 9.3 ± 0.9 (100%) 867 ± 84 (54%) 2.4 ± 0.9
實例11：活體外血漿穩定性
評估對APJ受體之親和力小於20 nM之化合物的血漿穩定性(上表V)。第一代巨環類似物97、13、15、16、18及19在大鼠血漿中顯示良好穩定性，顯示2至5小時範圍內的t 1/2，遠高於Ape13 (t 1/20.4小時)。連接子上具有極性基團的肽(18、19 t 1/22.0-2.2小時)展現較低的半衰期(相對於97、13、15、16 t 1/24.0-4.7小時)，此表明連接子影響巨環化合物之穩定性。
與化合物97相比，N端尾(Pyr1-Arg2)之截斷使血漿穩定性稍微降低，此可歸因於N端胺之暴露，使得化合物更容易受到胺基肽酶的作用。然而，類似物20、23及28仍顯示逾3小時的半衰期。巨環類似物始終比其線性類似物更穩定。在某種程度上驚人的是C端截斷(Pro12-Phe13移除)的影響，其亦降低肽穩定性。實際上，C端與N端均已截斷之類似物29 (t 1/20.9小時)的穩定性比僅N端截斷的20低3倍，且穩定性比全長類似物13 (t 1/24.7小時)低5倍。已知Ape13之C端在倒數第二個位置被金屬蛋白酶(諸如ACE2及PRCP)裂解(Yang等人, 2017)。然而，在此等截斷類似物中，此裂解位點被移除。
藉由將D-胺基酸引入C端Nle11位置而改良類似物29之肽穩定性。D-胺基酸通常不被身體利用且蛋白酶未進化成能夠識別其(Feng等人, 2016)，此解釋了分別具有D-1Nal、D-2Nal、D-Tyr(OBn)及D-Tyr取代之巨環化合物42、43、44、45的穩定性為何比母化合物29大得多，半衰期在2.4至＞24小時範圍內。43為此系列中之最穩定化合物，其顯示半衰期＞24小時。 實例12：活體內藥物動力學
選擇最有效的截斷巨環(42)及最穩定類似物(43)進行活體內藥物動力學特徵分析。經由頸靜脈將3 mg/kg化合物靜脈內投與大鼠且在注射後的5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、30分鐘、60分鐘、120分鐘及240分鐘抽血，隨後進行LC/MS-MS分析(圖13)。正如所預期，42及43具有穩定性且在注射後長達2小時在大鼠血漿中偵測到，而Ape13在5分鐘之後完全消失。化合物42顯示24分鐘之半衰期及2.29 mL/min/kg之血漿清除率(表VII)。特定而言，類似物43具有220分鐘之活體內t1/2，在注射之後的4小時，循環濃度為8.6 μg/mL (相比之下，5分鐘時，循環濃度為36.1 μg/mL)。由於半衰期長且血漿清除率低(0.34 mL/min/kg)，因此此化合物揭示了使用Ape13類似物在單次彈丸注射的情況下作為心臟保護藥物的可能性。 表VII. 巨環化合物42及43之藥物動力學特徵曲線.
化合物 AUC min*(mg/mL) 半衰期(min) 清除率(mL/(min*kg))
Ape13 0.0002 ± 0.0001 ＜ 1 min ＞ 100
42 1.33 ± 0.18 24 ± 1 2.29 ± 0.33
43 8.80 ± 0.41 220 ± 1 0.34 ± 0.02
實例13：對血壓的影響
本發明人評估化合物15、20、29、42及43在大鼠血漿中調節血壓的能力。評估其在19.6及65 nmol/kg之兩種劑量下對血壓的影響。19.6 nmol/kg之劑量對應於Ape13之最大作用，而選擇65 nmol/kg之較高劑量來確定不太強效的類似物是否可產生作用。
截斷的類似物對血壓的作用以及其募集β-抑制蛋白2的能力隨著其尺寸減小而逐漸消失(Besserer-Offroy等人, 2018)。化合物15 (β-arr2 EC 5033 nM，Emax 115%)使血壓產生的降幅(ΔMABP - 40 mmHg)類似於Ape13且持續反應的時間稍微更長，原因可能是半衰期較長及募集β-抑制蛋白2之效力較高(圖14)。相比之下，N端尾截斷的類似物20 (β-arr2 EC 50143 nM，E max98%)即使在測試劑量高的情況下亦未達到與Ape13相同的反應量值(ΔMABP - 27 mmHg)(圖14)。類似地，N端與C端均截斷的類似物29 (β-arr2 EC 50743 nM，Emax 69%)對血壓顯示的影響極小(ΔMABP - 13 mmHg)，而43 (β-arr2 EC 50232 nM，Emax 55%)顯示無影響。化合物42誘導血壓的降幅(ΔMABP - 24 mmHg)小於Ape13，但在APJ結合(31， K i 0.6 nM相對於Ape13， K i 0.6 nM)及β-抑制蛋白2募集(42，EC 5031 nM相對於Ape13，EC 5037 nM)方面具有類似的效力。42對β-抑制蛋白2募集的較低最大功效(E max70%)可解釋此差異，表明其對此路徑的部分促效劑活性。同樣，化合物43對b-抑制蛋白2路徑僅具有部分功效(E max55%)及較低效力(43，EC 50232 nM)，此最大可能程度地解釋其對血壓缺乏功效。 實例14：對心臟效能之影響
本發明人利用超音波心動描記術研究展現小尺寸、對APJ展現良好親和力以及改良之活體外及活體內半衰期之巨環化合物42及43的心臟影響。亦應提醒吾人，兩種化合物均為對Gα i1具有良好效力的完全促效劑，同時其均為β-抑制蛋白的部分促效劑，但42對彼等路徑比43更強(6.2至7.5倍)。
為了證明穩定性較高的肽在單次彈丸注射投與之後是否能維持心血管作用，藉由皮下注射(s.c.)將Ape13及兩種巨環化合物42及43以兩種劑量投與大鼠：0.2 μmol/kg (低)及2 μmol/kg (高，對於巨環化合物而言，近似2 mg/kg)。監測左心室縮短分數(FS)(心臟收縮指標)以及顯示總體心臟效能的心輸出量(CO)(圖15A-B)。注射之後三小時，偵測到Ape13在0.2 μmol/kg下未出現可觀測的影響，而42僅在FS方面顯示顯著的增強且43在FS與CO兩方面均顯示顯著的增強，此與其較長半衰期一致。
在2 μmol/kg之最高測試劑量下，Ape13、42及43在注射後的3小時皆顯示FS及CO相對於基線顯著改善高達22-27%。相應地，先前研究證明，Ape13之極高劑量(50 mg/kg或約32 μmol/kg，皮下)可有助於克服其短半衰期且確保治療有效之濃度(Onorato等人, 2019)。然而，大部分測試化合物在注射後的6小時由於代謝及消除而失去其功效。僅43在最高劑量(2 μmol/kg)下、在第6小時仍對FS (增加17%)及CO (相對於基線增加16%)顯示顯著影響。此等結果與42 (活體內t 1/224分鐘)及43 (活體內t 1/2220分鐘)之藥物動力學特徵曲線一致。42即使在較高劑量(3 mg/kg或約3 μmol/kg)下，在第4小時亦自血漿中完全清除(表VII)，而43預期在第6小時下降小於3個半衰期且維持足以產生可觀測影響的濃度。因此，較長的活體內半衰期引起較長的心臟效應，尤其是巨環化合物43。
申請專利範圍之範疇不應侷限於實例中所述之實施例，而應以給予與總體描述一致的最寬泛解釋。
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無
在附圖中： [圖1]：Ape13及化合物97之結構. 環化位置Pro3及His7被指示且圈出。 [圖2A-B]：含有各種連接子(圖2A)及各種非天然殘基(圖2B)的巨環Ape13類似物。 [圖3A-B]：藉由閉環複分解達成巨環化，以產生97、16、18及19之前驅物。97 (SEQ ID NO: 87-89)(圖3A)及16、18及19 (SEQ ID NO: 90-92)(圖3B)之直鏈及環狀前驅物。 [圖4]：合成 N α -Fmoc-( N π -烯丙基)- L-組胺酸-OH. (a) MeOH、 HOBt、 EDC、 DCM、 rt 、 ovn 、 73%； (b) i.Tf 2O (1.1 當量 ) 、 DIPEA (1.2 當量 ) 、烯丙醇 (1.1 當量 ) 、 -78℃ 維持 10 分鐘及 rt ovn ； ii.TFA 、 TIPS 、 DCM 、 rt 、 2 h 、 70% (2 個步驟 ) ； (c) HCl 2M 、二噁烷 - 水、 回流、 ovn、 77%。 [圖5]：合成含有Fmoc-Alnb之肽。化合物15、18及19之直鏈前驅物。 [圖6]：合成 N α -Fmoc-cypTyr(OR)-OH類似物。 (a) 85% 磷酸、環戊醇、 100℃、 ovn ； (b) SOCl 2 、 MeOH 、 rt、 ovn、 26% (2 個步驟 a 及 b)； (c) Boc 2O 、 NaHCO 3 、 THF- 水 (1:1) 、 rt 、 1 h 、 84% ； (d) RBr 、 K 2CO 3 、 ACN 、回流、 ovn、 產率 17a (57%) 、 17b (54%) 、 17c (52%) ； (e) LiOH 、 THF- 水 (1:1) 、 rt 、 3 h 、產率 113 (96%) 、 114 ( 100%) 、 115 (93%) ； (f) i.TFA-DCM (1:1) 、 rt 、 2 h ； ii.Fmoc-Cl 、 NaHCO 3 、 THF- 水 (2:1) 、 rt 、 2 h 、產率 116 (68%) 、 117 (41%) 、 118 (71%) 。[圖7]：97、15及16之N端截斷類似物，亦即，化合物20-23及24-28。 [圖8]：Nle11 (化合物29)被天然及非天然胺基酸取代以產生化合物34-45。 [圖9A-B]：繪示性式VI化合物(例如表III之化合物79、AM03-68)之合成流程。 [圖10]：繪示性式VII化合物(例如表III之化合物75、77-78及89-93)的合成流程。 [圖11A-B]：繪示性式VIII化合物(例如表III之化合物72-73)的合成流程。 [圖12]：基於Gα i1、Gα 12及β-抑制蛋白2路徑之Ape13巨環類似物的濃度-反應曲線。(A)使用基於BRET之G蛋白解離分析(Galés等人, 2006)監測的配位體觸發之G蛋白Gα i1接合。(B)使用基於BRET之β-抑制蛋白2募集分析(Galés等人, 2006)監測的配位體誘導之β-抑制蛋白2募集。各集合表示至少三次獨立實驗之平均值且用平均值±SEM表示。 [圖13]：巨環化合物42及43於雄性史泊格多利大白鼠(Sprague-Dawley rats)(n=3)中的活體內藥物動力學曲線。靜脈內投與3 mg/kg化合物且藉由LC/MS-MS量化其於血液樣品中的濃度。 [圖14]：化合物15、20、29、42及43於麻醉之雄性史泊格多利大白鼠中的降血壓作用。示蹤描繪經由頸靜脈接受兩種劑量(65 nmol/kg及19.6 nmol/kg)之化合物15、20、29、39、42及43或Ape13之彈丸注射(靜脈內)後的血壓變化(n = 4-6/組)。 [圖15A-B]：巨環化合物42及43對左心室縮短分數(圖15A)及心輸出量(圖15B)的影響(所有組n=5)。使用單因子變異數分析檢驗，相對於時間匹配NS (未刺激)，*p＜0.05，**p＜0.01。
TW202327638A_111148227_SEQL.xml

Claims (10)

  1. 一種式(II)化合物： (II) 其中： X 1不存在，或為X 7-X 8，其中 X 7為-(CH 2)q-CH 3或-(CF 2)q-CF 3，其中q為0至11；天然胺基酸、合成胺基酸，其側鏈為H、-(C1-C12)烷基、-(CF 2)q-CF 3(其中q為0至11)、-(C3-C8)雜烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜芳基、-(CH 2)p-(C3-C8)環烷基或-(CH 2)p-(C3-C8)雜環烷基，其中p為0至5，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基、(C3-C8)雜芳基、(C3-C8)環烷基或-(C3-C8)雜環烷基稠合；且其中該烷基、雜芳基、芳基、環烷基及雜環烷基視情況經一個或多個取代基取代，其中各取代基獨立地為例如鹵素、胺、-OH、S、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-O-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-(C3-C8)環烷基或-O-(C3-C8)環烷基，且其中該雜烷基、雜芳基或雜環烷基中的雜原子為N、O或S；且 X 8不存在，或為天然或合成胺基酸，其側鏈為-CH 2-(CH 2)p-NH 2、-CH 2-(CH 2)p-胍、-(CH 2)p-(C3-C8)環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基或-(CH 2)p-(C3-C8)雜芳基，其中p為0至5，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經至少一個胺基或胍基取代；其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基、(C3-C8)雜芳基、(C3-C8)環烷基或-(C3-C8)雜環烷基稠合；且其中該雜烷基、雜芳基或雜環烷基中的雜原子為1、2或3個N、O或S； Y為不存在、-NH 2-、胍或H； A為-(CH 2)n-或-(CH 2)nNH=C(NH 2)N-CH 2-CH=CH- (較佳為烯丙基-甘胺酸或Nα-烯丙基-精胺酸)，其中n為2、3或4；或-CH=CH-(CH 2)m，其中m為0、1或2； B不存在或 其中R為鄰-、對-、間-烷基、鹵素或硝基且n為1、2或3； 其中R為H、C3-C7烷基、苯甲基或芳基烷基且n為1、2或3； 其中n為1、2、3或4且m為0或1；或 其中X 9為CH或N； X 2及X 3各自獨立地為不存在或天然或合成胺基酸，其側鏈為-CH 2-(CH 2)p-NH 2、--CH 2-(CH 2)p-胍、-(CH 2)p-(C3-C8)環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基或-(CH 2)p-(C3-C8)雜芳基，其中p為0至5，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經至少一個胺基或胍基取代；其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基、(C3-C8)雜芳基、(C3-C8)環烷基或-(C3-C8)雜環烷基稠合；且其中該雜烷基、雜芳基或雜環烷基中的雜原子為1、2或3個N、O或S； X 4為側鏈帶正電或不帶電之天然或非天然胺基酸； X 5為Gly、Phe、Leu、Ile、Ser、Aib、Pro、Sar、Oic、βAla、Hyp或Hyp(OBn)；且 X 6為X 9-X 10-X 11，其中 X 9為任何天然胺基酸；或合成胺基酸，其側鏈為H、-(CH 2)p-(C3-C8)烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜環烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-(CH 2)p-(C3-C8)雜芳基、-CH 2-(CH 2)p-NH 2、-CH 2-(CH 2)p-胍，其中p為0至5，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基經一個或多個取代基取代，其中各取代基獨立地為例如鹵素、胺基、胍基、-OH、S、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-O-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-(C3-C8)環烷基或-O-(C3-C8)環烷基；其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基、(C3-C8)雜芳基、(C3-C8)環烷基或-(C3-C8)雜環烷基稠合；且其中該雜烷基、雜芳基或雜環烷基中的雜原子為1、2或3個N、O或S；在一個特定實施例中，X 9為胺基酸，其側鏈為-(CH 2)p-(C3-C8)烷基或-(CH 2)p-(C3-C8)芳基，其中該芳基視情況與一個或兩個(C3-C8)芳基稠合，且其中該芳基視情況經一個或多個取代基取代，其中各取代基獨立地為O-(C1-C6)烷基、-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-O-(CH 2)p-(C3-C8)芳基、-(C3-C8)環烷基或-O-(C3-C8)環烷基；在一個特定實施例中，其不為Ala；在一個更特定實施例中，X 9為Nle、α-甲基白胺酸、環白胺酸、三級白胺酸、環己基丙胺酸(例如(3-環己基-L-丙胺酸)、α-甲基***酸、Phe、Tic ((S)-N-Fmoc-四氫異喹啉-3-甲酸)、Tyr、1Nal、2Nal、TyrOBn、cypTyr(OBn)、dcypTyr(OBn)、cypTyr(OCyp)、cypTyr(OPr)、D-1Nal、D-2Nal、D-TyrOBn或D-Tyr； X 10不存在或為Gly、Phe、Leu、Ile、Ser、Aib、Pro、Sar、Oic、βAla、Hyp或Hyp(OBn)；在一個特定實施例中，其不存在或為Pro；且 X 11不存在或為Phe， 或其立體異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、酯或溶劑合物。
  2. 一種式(I)至(VIII)中任一者之化合物，或其立體異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、酯或溶劑合物。
  3. 如請求項2之化合物，其為化合物3至4、9至29、35至46、62至70、72至79、84及89至94中之任一者： 化合物編號 名稱 結構 3 KT01-16 Pyr-c[X-P-R-X]c-S-H-K-G-P-Nle-P-F 4 KT01-17 Pyr-c[X-P-R-L-S-X]c-K-G-P-Nle-P-F 9 KT02-98 Pyr-R-P-R-L-S-H-K-[dX-P-Nle-P-X] 10 KT03-32 Pyr-R-P-R-L-S-H-K-[X-P-Nle-P-dX] 11 KT02-136 Pyr-R-P-R-L-S-H-K-G-P-[X-P-X] 12 KT02-137 Pyr-R-P-R-L-S-H-K-G-P-[dX-P-X] 13 KT01-125 Pyr-R-c*[X-R-L-S-X]c-K-G-P-Nle-P-F 14 KT01-105 Pyr-R-c[Dap-R-L-S-Asp]c-K-G-P-Nle-P-F 15 KT01-98 Pyr-R-c[X-R-L-S-Alh]c-K-G-P-Nle-P-F 16 KT01-123 Pyr-R-c[X-R-L-S-Alnb]c-K-G-P-Nle-P-F 17 KT01-106 Pyr-R-c[Lys-R-L-S-Asp]c-K-G-P-Nle-P-F 18 KT01-126 Pyr-R-c[X-R-L-S-Alb]c-K-G-P-Nle-P-F 19 KT01-122 Pyr-R-c[X-R-L-S-Almb]c-K-G-P-Nle-P-F 20 KT01-100 NH 2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-Nle-P-F 21 KT01-118 Ac-NH-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-Nle-P-F 22 KT01-110 Ø-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-Nle-P-F 23 KT01-121 胍-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-Nle-P-F 24 KT01-133 NH 2-c[X-Nle-L-S-X]c-K-G-P-Nle-P-F 25 KT01-127 NH 2-c[X-R-L-S-Alh]c-K-G-P-Nle-P-F 26 KT01-120 NH-c[Rx-R-L-S-AlH]-K-G-P-Nle-P-F 27 KT01-111 Ø-c[X-R-L-S-AlH]-K-G-P-Nle-P-F 28 KT01-135 NH 2-c[X-R-L-S-Alnb]c-K-G-P-Nle-P-F 29 KT01-116 NH 2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-Nle 35 KT03-57 NH 2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-1Nal 36 KT03-58 NH 2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-2Nal 37 KT03-51 NH 2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-TyrOBn 38 KT03-67 NH 2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-cypTyr(OBn) 39 KT03-68 NH 2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-dcypTyr(OBn) 40 KT03-69 NH 2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-cypTyr(OCyp) 41 KT03-70 NH 2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-cypTyr(OPr) 42 KT04-43 NH 2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-(D-1Nal) 43 KT04-44 NH 2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-(D-2Nal) 44 KT04-42F1 NH 2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-(D-TyrOBn) 45 KT04-42b NH 2-c[X-R-L-S-X]c-K-G-P-(D-Tyr) 46 KT01-145 Ac-c[E-N-T-N-(8-胺基辛酸)-R-P-R-L-K]-H-K-G-P-Nle-P-F 62 KT02-62 Ac-K-F-R-R-Q-R-P-R-L-[E-H-A-K]-P-A-P-F 63 KT02-76 Ac-K-F-R-R-Q-R-P-R-L-[E-H-K-K]-P-Nle-P-cypTyrOBn 64 KT02-78 Ac-K-F-R-R-Q-R-P-R-L-[E-H-K-K]-P-Nle-P-cypY 65 KT02-99 Ac-K-F-R-R-Q-R-P-R-L-[E-H-K-K]-P-Nle-P-dcypTyrOBn 66 KT03-02 Ac-K-F-R-R-Q-R-P-R-L-[E-H-K-K]-P-Nle-P-TyrOBn 67 KT02-18 Ac-K-F-R-R-Q-R-P-R-L-[E-H-K-K]-P-Nle-P-B1 68 KT02-19 Ac-K-F-R-R-Q-R-P-R-L-[E-H-K-K]-P-Nle-P-B2 69 KT02-20 Ac-K-F-R-R-Q-R-P-R-L-[E-H-K-K]-P-Nle-P-B3 70 KT02-21 Ac-K-F-R-R-Q-R-P-R-L-[E-H-K-K]-P-Nle-P-B4 72 AM03-37 c[K-R-R-E]-Nle-P-L-H-S-R-V-P-F-P 73 AM03-66 c[K-R-R-E]-Nle-P-L-H-S-R-V-Oic-F-P 74 AM03-38 Pyr-R-R-c[K-Nle-P-E]-H-S-R-V-P-F-P 75 ABB01-105 Pyr-R-R-c[E-Nle-P-K]-H-S-R-V-P-F-P 76 AM03-40 Pyr-R-R-S-c[K-P-L-H-E]-R-V-P-F-P 77 ABB01-106 Pyr-R-R-S-c[E-P-L-H-K]-R-V-P-F-P 78 AM03-67 Pyr-R-R-S-c[E-P-L-H-K]-R-V-Oic-F-P 79 AM03-68 c[K-R-R-E]-Nle-c[C-L-H-C]-R-V-P-F-P 84 ABB01-109 Nle-P-c[E-H-S-R-K]-P-F-P 89 KT03-14 4BrBz-R-R-S-[E-P-L-H-K]-R-V-P-F-P 90 KT03-16 Pyr-hR-R-S-[E-P-L-H-K]-R-V-P-F-P 91 KT03-17 Pyr-R-hR-S-[E-P-L-H-K]-R-V-P-F-P 92 KT03-15 Pyr-R-R-S-[E-P-L-H-K]-R-V-P-4BrF-P 93 KT03-19 Pyr-R-R-S-[E-P-L-H-K]-R-V-P-F-Hyp(OBn) 94 KT04-16 4BrBz-R-R-S-[E-P-L-H-K]-R-V-P-4BrF-P
    或其立體異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、酯或溶劑合物。
  4. 如請求項3之化合物，其為化合物13至25、27至29、35、36至37及42至45中之任一者，或其立體異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、酯或溶劑合物。
  5. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至4中任一項之化合物、立體異構體、混合物、醫藥學上可接受之鹽、酯或溶劑合物，及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  6. 一種使用式(I)至(IV)中任一者之化合物治療有需要之個體之心血管疾病的方法，其包含將有效量的該化合物投與該個體。
  7. 如請求項6之方法，其中該化合物為如請求項3中所定義之化合物3至4、9至29及35至46中的任一者，或其立體異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、酯或溶劑合物。
  8. 如請求項6之方法，其中該化合物具有如請求項1中所定義的式(II)。
  9. 如請求項8之方法，其中該化合物為如請求項3中所定義之化合物13至25、27至29、35、36至37及42至45中的任一者，或其立體異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、酯或溶劑合物。
  10. 如請求項9之方法，其中該化合物為化合物42或43，或其立體異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、酯或溶劑合物。
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